FI71128C - Foerfarande foer framstaellning av 2-(1-pyrrolyl)-4-aminobutan(eller 5-aminopentan) amidderivat vilka foerstaerker hjae rtuskeln samt foerhindrar rytmstoerningar och trombosytkoag ultion - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-(1-pyrrolyl)-4-aminobutan(eller 5-aminopentan) amidderivat vilka foerstaerker hjae rtuskeln samt foerhindrar rytmstoerningar och trombosytkoag ultion Download PDFInfo
- Publication number
- FI71128C FI71128C FI810149A FI810149A FI71128C FI 71128 C FI71128 C FI 71128C FI 810149 A FI810149 A FI 810149A FI 810149 A FI810149 A FI 810149A FI 71128 C FI71128 C FI 71128C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- ether
- iii
- Prior art date
Links
- ATRZVXQXIJNMSC-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrol-1-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCC(C)N1C=CC=C1 ATRZVXQXIJNMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 amine compound Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCl DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- FZBIGRYGYIOSOD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-bromobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)CCBr FZBIGRYGYIOSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUXDKMVCGSMPI-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-ethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)NC(C)=O OQUXDKMVCGSMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJRQCGZUPHJDA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[di(propan-2-yl)amino]butanamide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCC(N)C(N)=O DZJRQCGZUPHJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZLUVHVOUTCBS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[di(propan-2-yl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCC(N)C(O)=O SKZLUVHVOUTCBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNLLDBWAKFVRU-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-pyrrol-1-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=CN1C(C#N)C1=CC=CC=C1 MXNLLDBWAKFVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHANPKXLEKJBHO-UHFFFAOYSA-N 4-[di(propan-2-yl)amino]-2-phenyl-2-pyrrol-1-ylbutanenitrile Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C#N)(CCN(C(C)C)C(C)C)N1C=CC=C1 HHANPKXLEKJBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMXBWUKQJYTVPA-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CCC(C1=CC=CC=C1)(C(=O)N)N2C=CC=C2)C(C)C Chemical compound CC(C)N(CCC(C1=CC=CC=C1)(C(=O)N)N2C=CC=C2)C(C)C CMXBWUKQJYTVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSGLYJEOHLWDG-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CCC(C1=CC=CC=N1)(C(=O)N)N2C=CC=C2)C(C)C Chemical compound CC(C)N(CCC(C1=CC=CC=N1)(C(=O)N)N2C=CC=C2)C(C)C UKSGLYJEOHLWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXTWLXGZEATCOI-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(CCN(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=N1)N2C=CC=C2 Chemical compound CCOC(=O)C(CCN(C(C)C)C(C)C)(C1=CC=CC=N1)N2C=CC=C2 MXTWLXGZEATCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100532679 Caenorhabditis elegans scc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- OGSYCVCLXAFDNE-UHFFFAOYSA-N [cyano(phenyl)methyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].N#CC([NH3+])C1=CC=CC=C1 OGSYCVCLXAFDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- NAEPNWOYOBQMBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-pyridin-2-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C1=CC=CC=N1 NAEPNWOYOBQMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQUISJFHBNLTCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)[N+]#[C-] AQUISJFHBNLTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEUZXMDCDTZTQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-2-yl-2-pyrrol-1-ylacetate Chemical compound C(C)OC(C(N1C=CC=C1)C1=NC=CC=C1)=O ZEUZXMDCDTZTQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWQFKUTSYYUMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[di(propan-2-yl)amino]-2-isocyano-2-methylbutanoate Chemical compound C(C)OC(C(CCN(C(C)C)C(C)C)(C)[N+]#[C-])=O DPWQFKUTSYYUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AVXBFQNPKALZRU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-[di(propan-2-yl)amino]butanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CCN(C(C)C)C(C)C AVXBFQNPKALZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTGZDOSUOUPHC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound COC(C(CCBr)N1C(=CC=C1C)C)=O HBTGZDOSUOUPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
71128
Menetelmä 2-(1-pyrrolyyli)-4-aminobutaani (tai 5-aminopentaani) amidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka vahvistavat sydänlihasta sekä ehkäisevät rytmihäiriöitä ja verihiutaleiden kasaantumista .
5
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(1-pyrrolyyli)-4-aminobutaani (tai 5-aminopentaani) amidien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 10 /R2 ?=\ ?1 /*3 N—C-(CH_) —N (I) C0NH2 R4 R2 15 jossa R1 on vety, alempi alkyyli, fenyyli tai 2-pyridyyli, 1*2 on vety tai alempi alkyyli, R3 ja R4, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat alempaa alkyyliä tai sykloheksyyliä, tai R^ ja R4 muodostavat 20 sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, diatsa-1,4-bisyklo/^,3,07non-4-yyli-, morfolino- tai dimetyyli-2,6-piperi-dinoryhmän, ja n on 2 tai 3, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi.
"j Tässä keksinnössä alemmalla alkyyliryhmällä tarkoitetaan suoraketjuista tai haarautunutta 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää.
Yhdisteet (I) muodostavat mineraali- tai orgaanisten happojen kanssa Huokoisia suoloja. Tällaiset farmaseuttisesti 30 hyväksyttävien happojen avulla muodostetut suolat kuuluvat keksinnön piiriin.
2 71128
Pyrrolijohdannaisia on kuvattu varsinkin DE-patentissa 2 647 368 ja julkaisussa Chemical Abstracts 56679 k voi. 77, 1972. DE-patentissa kuvatut johdannaiset ovat insektisideja. Julkaisussa Chemical Abstracts kuvattu johdannainen on apto-5 kaiini, jonka kaava on
i y— NHCOCHN
W ch3\=J
10 CH3 ja jolla on rytmihäiriöitä vastustava vaikutus.
Substituentin luonteen mukaan yhdisteet (I) voidaan valmistaa jollakin seuraavista menetelmistä.
Kun R^ on vety, yhdisteet (I) voidaan valmistaa kahdella ^ menetelmällä.
Menetelmä A.j
Menetelmän eri vaiheet on esitetty seuraavassa reaktio-kaaviossa: 20 £ooc,h p / R3 / 3
CH^CONH C (CH0) -N -> H0N—CH-(CH0) -N
J \ in 2. , 2 n s.
cooh t00C2H5 4 K4 25 1 2 /¾ /3
-> H_N—CH-(CH,) "N -> H,N CH — (CH,) -N
30 COOCHj έθΝΗ2 \4 3 4 K! · 35 -> N-C-(CH2)n-N (I) (R1 = H) CONH, \R4 3 71128
Yhdiste 1 on valmistettu alkyloimalla asetamidoma-lonihapon etyyliesteri tunnetuilla menetelmillä. Saippuoimalla yhdiste 1 aikalisissä olosuhteissa, saadaan vastaava malonihappo, joka on helppo dekarboksyloida kuumentamalla 5 happamissa olosuhteissa, jolloin saadaan substituoitu voi-happo 2. Tämä esteröidään tunnetulla menetelmällä metyyli-esteriksi 3. Esteri 3 muutetaan vastaavaksi amidiksi 4 säattamalla se reagoimaan ammoniakin kanssa tunnetulla menetelmällä. Lopuksi amidi 4 muutetaan yhdisteeksi (I) kuulo mentamalla sitä Y-diketonin kanssa etikkaha- 0 pon läsnäollessa.
Siinä tapauksessa, että 1*2 = H, yhdiste (I) voidaan valmistaa kuumentamalla amidi 4 2,5-dimetoksi-tetrahydro-furaanin kanssa absoluuttisessa alkoholissa etikkahapon läsnäollessa.
Menetelmä
Menetelmän eri vaiheet on esitetty seuraavassa reak-tiokaaviossa: 20 R, rW ?
Br —(CH0) -CH - COOCH,, HC1 -* N — C — (CH.) -Br 25 NH2 \ C00CH3 R2 5 6 30 pK* H /R3 P=K2 h /3
-> N — C - (CH ) -N -} N — C — (CH ) -N
/ » 2 n / 1 2 n ^=-/ C00CH3 R4 CONH2 Λ X R2 2 7 (I) (Rx = h) 35 71128 4 2-amino-4-bromi-voihapon metyyliesterin hydrokloridi 5 /Tetrahedron, 25, 5971-81 (1969)J muutetaan vastaavaksi pyrrolijohdannaiseksi 6 joko saattamalla se reagoimaan Y-di-ketonin kanssa tai saattamalla se reagoimaan 2,5-dimetoksi-5 furaanin kanssa menetelmässä A^ esitetyllä tavalla.
^R3
Saattamalla amiini IINC reagoimaan yhdisteen 6 R4 kanssa, saadaan yhdiste 7, joka muutettuna amidiksi ammoniakilla antaa yhdisteet (I), (R. = H).
10 1
Menetelmä B
Kun on fenyyliryhmä tai 2-pyridyyliryhmä, yhdisteet (I) valmistetaan seuraavan reaktiokaavion mukaisesti käyttäen lähtöaineena tuotetta 8 R^CH-A, jossa R^ on fenyy- NH~ 15 z liryhmä tai 2-pyridyyliryhmä ja A on jokin haposta johdettu johdannainen paitsi -C=N nitriili tai esteriryhmä -COO-Alk (Alk merkitsee metyyli- tai etyyliryhmää).
20 z*2
R! — CH A ^ \l-CU — A
m2 U( 8 *2 2
25 K R
W 2 «3 1^/ 2 Rj κ*3 A 4 [S= \ c0NH2 \ R2 R2 30 10 (I) (R.^ = fenyyli tai 2-pyri- dyyli) li 35 71128 5
Kuten menetelmissä A^ ja A2 amiiniyhdiste 8 muutetaan vastaavaksi pyrroliyhdisteeksi 9 saattamalla se reagoimaan V-diketonin kanssa tai saattamalla se reagoimaan 2,5-dimetoksi-tetrahydrofuraanin kanssa.
R3 \
Yhdiste 9 alkyloidaan yhdisteellä ^ N-(CH2)n~Hal R4 (Hai tarkoittaa halogeenia) inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa jonkin emäksen, kuten natriumhydridin läsnäollessa ja tällöin saadaan yhdiste 10. Yhdisteessä 10 oleva ^ ryhmä A muutetaan amidiryhmäksi. Kun A on nitriiliryhmä, tämä hydrolysoidaan esimerkiksi kuumentamalla natriumhydr-oksidin läsnäollessa vettä ja alkoholia sisältävässä liuoksessa. Kun A on esteriryhmä, tämä muutetaan amidiksi reaktiolla ammoniakin kanssa tai mikäli kysymyksessä on suuren ^ tilan vaativa amiini, -reaktiolla alumiinihydridin ja ammoniakin kompleksisuolan kanssa tetrahydrofuraanissa.
Menetelmä C
Kun on alkyyliryhmä, synteesi tapahtuu seuraavas-sa reaktiokaaviossa esitettyjen eri vaiheiden mukaisesti.
20 N=C N=C R, 25 R, — CH — COOC Hc -* R.C — (CU.) -N.
1 2 5 1, 2 n COOC2H5 4 II. 12
™2 Λ h JS
30 -=» Rj - C - (CHj)^ -» \ - C - (CH2)n-N^ COOC2H5 4 L-C R COOC2H5 4 13 14 35 71128 6
R
(. Rj^ Rj -> N — C— (C!Vn“N>\R (Ri = alkyyli) L=-( CONH_ 4 5 Lähtöaineena käytettävä tuote 11 on OCrisosyanoesteri. Tämän tyyppiset tuotteet ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, etenkin fosgeenin reak- 10 tiolla vastaavien Od-formyyliaminoesterien kanssa. _ • /
Yhdiste 11 alkyloidaan yhdisteellä Hai-(C^)n”N ^ R4 jossakin sopivassa liuottimessa alkalisen aineen läsnäollessa, jolloin päästään yhdisteeseen 12. Tätä käsitellään ha-^5 polla. Käsittelemällä tätä hapolla orgaanisessa liuottimessa, saadaan amiini 13. Tämä puolestaan muutetaan pyrroli-johdannaiseksi 14 edellä esitetyllä tavalla.
Lopuksi yhdisteen esteriryhmä muutetaan amidiksi reaktiolla ammoniakin kanssa tai mieluummin litium-alumii-2Q ni-hydridin ja ammoniakin kompleksisuolan kanssa ja tetra-hydrofuraanissa.
Seuraavat esimerkit valaisevat yhdisteiden (I) valmistusta.
Esimerkki 1 25 Menetelmä 2-(2,5-dimetyyli-l-pyrrolyyli-4-di-isopropyyliamino-butyramidi (CM 7753)
.CH
(I) R. = H; R0 = CH,; R = R = -CH^ ; n = 2 30 1 z J J 4 ^ CH3 1) 2-amino-4-di-isopropyyliamino-voihappo
Keitettiin palautusjäähdyttäen kolmen tunnin ajan seosta, joka sisälsi 17,3 g 2-(2-di-isopropyyliamino-etyy-35 li)asetamidomalonihapon etyyliesteriä ja 4,4 g natriumhydr-oksidia 300 ml:ssa vettä ja 150 ml 96-%:ista etanolia.
7 71128
Haihdutettiin seos kuiviin ja otettiin jäännös talteen 200 ml:aan 2N kloorivetyhappoa ja keitettiin palautusjäähdyttäen viisi tuntia.
Seos jäähdytettiin ja neutraloitiin sitten säätäen 5 pH 7:ään lisäämällä natriumhydroksidiliuosta. Seos haihdutettiin jälleen kuiviin ja jäännös otettiin talteen kloroformiin. Liukenematon natriumkloridi poistettiin suodattamalla ja liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
10 Jäännös oli ruskehtava kiinteä aine (11,3 g) ja se käytettiin sellaisenaan seuraavassa toimenpiteessä.
2) 2-amino-4-di-isopropyyliamino-voihapon metyyli- esteri
Lisättiin 30 ml:aan metanolia 22 g tionyylikloridia 15 samalla jäähdyttäen siten, että lämpötila pysyi alle -5°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin pieninä annoksina 37,7 g edellä saatua happoa pitäen lämpötila koko ajan alle -5°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se kuumennettiin kah-20 deksi tunniksi 40°C:seen. Metanoli poistettiin haihduttamalla ja jäännös otettiin talteen mahdollisimman pieneen määrään vettä. Lisättiin 500 ml eetteriä ja koko ajan samalla sekoittaen kyllästettiin vesifaasi kaliumkarbonaatilla. Eetterifaasi erotettiin ja uutettiin vesifaasi eet-25 terillä. Eetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin ne natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännökseksi saatu keltainen neste (13 g) käytettiin sellaisenaan seuraavassa toimenpiteessä.
3) 2-amino-4-di-isopropyyliamino-butyramidi 20 Sijoitettiin jäähauteella jäähdytettyyn autoklaaviin liuos, joka sisälsi 3 g edellä saatua esteriä ja 20 ml absoluuttista etanolia ja annettiin ammoniakkikaasun kuplia siihen yhden tunnin ajan. Suljettiin autoklaavi ja kuumennettiin se 150°C:seen 36 tunniksi.
35 Alkoholi haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen ja kloroformiin. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin se vedellä. Vesifaasit haihdutettiin kuiviin ja jäännös 8 71128 uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten kuiviin.
Jäännökseksi saatu värillinen neste (1,54 g) käytet-5 tiin puhdistamattomana seuraavassa operaatiossa.
4) CM 7753
Liuotettiin edellä saatu öljy (1,54 g) ja 0,98 g heksaani-2,5-dionia 40 ml:aan etikkahappoa ja kuumennettiin liuos 100°C:seen kolmeksi tunniksi. Liuotin poistettiin 10 haihduttamalla ja jäännös tehtiin alkaliseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Seos uutettiin eetterillä, kuivattiin eetterifaasi natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten kuiviin. Näin saatiin jäykähkö tumma neste, joka puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylväällä eluoi-15 den heksaanin ja etyyliasetaatin 70:30-seoksella (tilavuus-suhde) .
Saatiin kellertävä kiinteä aine (1 g), joka kiteytettiin uudestaan isopropyylieetteristä. Lopuksi saatiin värittömiä kiteitä; sp. 71-72°C.
20 Esimerkki 2
Menetelmä Aj 2-(2,5-dimetyyli-l-pyrrolyyli)-4-(1,4-diatsa-bis-syklo/4.3.0/-4-nonyyli)-butyramidi (CM 40018) 25 /R3 (I) R. = H ; R - CH ; - N = N XN- ; n=2 r4 V_/ 1) 2-(2,5-dimetyyli-l-pyrrolyyli)-4-bromi-voihapon 30 metyyliesteri
Kuumennettiin 100°C:seen kolmeksi tunniksi seos, joka sisälsi 30 g 2-amino-4-bromi-voihapon metyyliesterin hydrokloridia, 17,7 g heksaani-2,5-dionia ja 10,6 g vedetöntä natriumasetaattia 500 ml:ssa etikkahappoa. Etikka-35 happo haihdutettiin tyhjössä ja otettiin jäännös sitten talteen veteen ja eetteriin. Eetterifaasi erotettiin ja 9 71128 pestiin peräkkäin vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella ja vielä uudelleen vedellä. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin sen jälkeen kuiviin.
Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikagee-5 lipylväällä eluoiden pentaanin ja etyyliasetaatin 9:i-seok-sella (tilavuussuhde). Haihduttamalla saatiin kiteinen kiinteä aine, joka pestiin petrolieetterillä. Paino 15,1 g; sp. 79°C.
2) 2-(2,5-dimetyyli-l-pyrrolyyli)-4-(1,4-diatsabi-10 syklo/4.3.0/-4-nonyyli) -voihapon metyyliesteri
Keitettiin palautusjäähdyttäen 48 tuntia seosta, joka sisälsi 11 g edellä saatua esteriä ja 10,1 g 1,4 diatsa-bisyklo/*4.3.0/-nonaania 150 ml:ssa tolueenia. Jäähdytyksen jälkeen orgaaninen liuos pestiin vedellä, kuivattiin nat-15 riumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin kuiviin tyhjössä.
Jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiiniok-sidipylväällä eluoiden pentaanin ja etyyliasetaatin 95:5-seoksella (tilavuussuhde).
Näin saatu öljy (9 g) käytettiin sellaisenaan seuraa-20 vassa toimenpiteessä.
3) CM 40018
Suspensioon, joka sisälsi 1,71 g litium-aluminium-hydridiä 100 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, annettiin kuplia ammoniakkikaasua niin kauan, kunnes saostuminen 25 päättyi. Sen jälkeen lisättiin Selmalla koko ajan sekoittaen 3,19 g edellä saatua esteriä liuotettuna 40 ml:aan tetra-hydrofuraania, ja kuumennettiin seos sitten 55-60°C:seen kolmeksi tunniksi ja 30 minuutiksi. Seos jäähdytettiin sitten jäähauteella ja hydrolysoitiin 40-%:isella natriumhydr-30 oksidiliuoksella. Suodatettiin ja haihdutettiin liuotin kuiviin. Jäännös otettiin talteen kloroformiin ja veteen. Orgaaninen faasi erotettiin ja uutettiin uudelleen kloroformilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin.
35 Kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliase taatista (1,7 g); sp. 166-167°C.
10 71 128
Esimerkki 3
Menetelmä B
2-fenyyli-2-(1-pyrrolyyli)-4-di-isopropyyliaminobutyr-amidi (CM 7611) 5
// \ CH
(I) R. = —v ) ; R0 = H ; R = R = -CH^ J ; X0 4 ^3 n = 2 1) 2-fenyyli-2-(1-pyrrolyyli)-asetonitriili
Kuumennettiin 100°C:seen kahdeksi tunniksi seos, 15 joka sisälsi 16,85 g 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilin hyd-rokloridia, 8,2 g sulaa natriumasetaattia ja 26,4 g 2,5-dimetoksi-tetrahydrofuraania 200 ml:ssa etikkahappoa. Haihdutettiin etikkahappo sitten kuiviin tyhjössä ja otettiin jäännös talteen eetteriin. Saostunut kiinteä aine erotet-20 tiin, minkä jälkeen eetteriliuos pestiin vedellä. Eetteri-liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin eetteri kuiviin.
Jäännös tislattiin erittäin alhaisessa paineessa, kp./0,03 mm Hg: 108,112°C. Tisle kiteytyi, se kiteytettiin 25 uudelleen heksaanista; paino 8 g; sp. 51°C.
2) 2-fenyyli-2-(1-pyrrolyyli)-4-di-isopropyyliamino-butyronitriili
Keitettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia seosta, joka sisälsi 5,16 g edellä saatua nitriiliä, 1,3 g natrium-30 amidia ja 5,1 g l-kloori-2-di-isopropyyliamino-etaania 150 ml:ssa tolueenia. Jäähdytyksen jälkeen orgaaninen liuos uutettiin laimealla kloorivetyhappoliuoksella. Hapan vesi-faasi erotettiin, tehtiin se alkaliseksi natriumhydroksidil-la ja uutettiin eetterillä. Eetteriliuos kuivattiin ja 35 haihdutettiin liuotin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesta silikageelipylväällä eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin 8:2-seoksella (tilavuussuhde).
7112 8
Saatiin 6,35 g haluttua tuotetta, mikä käytettiin sellaisenaan seuraavassa toimenpiteessä.
3) CM 7611
Keitettiin palautusjäähdyttäen viiden tunnin ajan 5 liuosta, joka sisälsi 6,07 g edellä saatua nitriiliä ja 22,5 g kaliumhydroksidia 180 ml:ssa 96-%:ista etanolia ja 45 ml vettä.
Alkoholin haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin talteen veteen ja kloroformiin. Orgaaninen faasi erotettiin, 10 kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiiniok-sidipylväällä. Eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin 8:2-seoksella (tilavuussuhde) eliminoitiin epäpuhtaus ja heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1-seoksella (tilavuussuhde) elu-15 oitiin itse tuote.
Kiteyttämällä uudelleen isopropyylieetteristä saatiin värittömiä kiteitä (4,5 g); sp. 103-104°C.
Esimerkki 4
Menetelmä B
20 2-(2-pyridyyli)-2-(1-pyrrolyyli)-4-di-isopropyyli- amino-butyramidi (CM 7954) Q^CH3 ; R2 = H; R3 = R4 = -CH ; n = 2 CH3 1) 2-(2-pyridyyli)-2-(1-pyrrolyyli)-etikkahapon etyy-liesteri
Keitettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia seosta, 30 joka sisälsi 22 g 2-amino-2-(2-pyridyyli)etikkahapon etyy-liesteriä ja 32,3 g 2,5-dimetoksi-tetrahydrofuraania 300 mlrssa absoluuttista etanolia ja 150 ml:ssa etikkahap-poa.
Liuottimet haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jään-35 nös otettiin talteen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen.
Tämä uutettiin eetterillä ja kuivattiin eetteriliuos nat-riumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös tislattiin alennetussa paineessa; kp/0,01 mm Hg: 115-122°C.
12 71128
Tisle kiteytyi; sp. 75-76°C; paino 11,3 g.
2) 2-(2-pyridyyli)-2-(1-pyrrolyyli)-4-di-isopropyyli-amino-voihapon etyyliesteri
Kuumennettiin 100°C:seen typpikaasukehässä yhdeksi 5 tunniksi ja 30 minuutiksi seos, joka sisälsi 15,65 g edellä saatua esteriä, 3,57 g natriumhydridiä ja 12,4 g 1-kloori- 2-di-isopropyyliamino-etaania 500 ml:ssa vedetöntä toluee-nia.
Jäähdytyksen jälkeen liuos pestiin vedellä, kuivat-10 tiin se natriumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksi-dipylväällä. Eluoimalla pentaanin ja etyyliasetaatin 95:5-seoksella (tilavuussuhde), saatiin 17,8 g haluttua tuotetta; sp. 45-47°C.
15 3) CM 7954
Suspensioon, joka sisälsi 1,14 g litiumin ja alumiinin kaksoishydridiä 60 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, annettiin kuplia ammoniakkikaasua, kunnes kompleksin saostuminen oli päättynyt. Seokseen lisättiin 7,14 g edellä 20 saatua esteriä liuotettuna 40 ml saan tetrahydrofuraania ja pidettiin seos huoneen lämpötilassa 24 tuntia koko ajan sekoittaen.
Hydrolysoitiin lisäämällä 40-%:ista natriumhydrok-sidiliuosta, suodatettiin liukenematon aineosa ja haihdu-25 tettiin tetrahydrofuraani kuiviin. Jäännös otettiin talteen eetteriin, pestiin orgaaninen liuos vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin se kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä.
Saatiin värittömiä kiteitä (3,35 g); sp. 128-129°C.
30 Esimerkki 5
Menetelmä C
2-metyyli-2-(1-pyrrolyyli)-4-di-isopropyyli-butyr-amidi (CM 40019) 35 / CH3 (I) R = CH^; R = H; R_ = R. = -CH^ ; n = 2 \ ch3 13 71128 1) 2-isosyano-2-metyyli-4-di-isopropyyliamino-voi-hapon etyyliesteri
Liuotettiin 14,54 g 2-isosyano-propionihapon etyyli-esteriä ja 19,75 g l-kloori-2-di-isopropyyliamino-etaania 5 300 raitaan vedetöntä eetteriä ja 120 raitaan dimetyylisulf- oksidia. Seos jäähdytettiin jäähauteella ja lisättiin pieninä erinä suspensio, joka sisälsi 5,73 g 55-60-%tista natriumhydridiä 90 mltssa vedetöntä eetteriä. Lisäyksen päätyttyä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen kaksi tun-10 tia. Seoksen jäähdyttyä se kaadettiin 300 raitaan jäävettä. Orgaaninen faasi erotettiin dekantoimalla ja uutettiin ve-sifaasi kolme kertaa eetterillä. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja pestiin vedellä. Ne kuivattiin natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin liuotin kuiviin.
15 Jäännös tislattiin alennetussa paineessa; kp/0,7 mm Hg: 102-106°C; paino 16 g.
2) 2-araino-2-raetyyli-4-di-isopropyyliamino-voihapon etyyliesteri 60 mlraan absoluuttista etanolia, johon oli lisätty 20 1,57 g vettä, annettiin kuplia kloorivetykaasua, kunnes kyllästyminen oli saavutettu.
Liuos jäähdytettiin alle -10°C:seen ja lisättiin siihen 16 g edellä saatua isosyanaattia liuotettuna 18 ml:aan absoluuttista etanolia, minkä jälkeen seoksen annettiin vä-25 hitellen lämmetä huoneen lämpötilaan ja jätettiin se sitten 20 tunniksi seisomaan tähän lämpötilaan. Haihdutettiin liuotin kuiviin tyhjössä ja otettiin jäännös talteen eetteriin. Eetteriliuos pestiin kaliumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Vesifaasi erotettiin ja se uutettiin eette-30 rillä. Eetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin liuotin kuiviin.
Saatu öljy (14,75 g) käytettiin sellaisenaan seuraa-vassa toimenpiteessä.
3) 2-metyyli-2-(1-pyrrolyyli)-4-di-isopropyyliamino-35 voihapon etyyliesteri
Keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia seosta, joka sisälsi 2 g edellä saatua aminoesteriä ja 2,17 g 2,5- i4 7112 8 dimetoksi tetrahydrofuraania 30 ml:ssa absoluuttista etanolia ja 15 mltssa etikkahappoa. Liuottimet haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen eetteriin. Eetteriliuos pestiin vedellä ja sitten natriumbikarbonaa-5 tin vesiliuoksella ja uudestaan vedellä. Se kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylvääl-lä.
Eluoimalla pentaanin ja etyyliasetaatin 98:2-seok-10 sella (tilavuussuhde), saatiin 1,1 g haluttua tuotetta.
4) CM 4 0019
Toimittiin esimerkissä 4 kohdassa 3 esitetyn menetelmän mukaisesti käyttäen edellä saatua esteriä ja muuttaen reaktioaika 24 tunnista yhdeksi tunniksi.
15 Samalla käsittelyllä saatiin haluttu amidi saannon ollessa 60 %; sp. 79-80°C /petrolieetteri (kp. 40-65°C)_7.
Esimerkit 6-11
Toimien kuten esimerkeissä 1-5, mutta vaihdellen reagensseja, saatiin alla olevassa taulukossa I esitetyt 20 tuotteet.
Kullekin tuotteelle (I) on ilmoitettu koodinumero, substituenttien luonne, käytetty valmistusmenetelmä ja lopuksi vielä sulamispiste ja kiteytysliuotin.
71128 15
Taulukko 1 _ no Mene- Sp. °C (ki- R1 R2 n R3 R4 telinä teytysliuo- 5______tin) Π /CU ^CH 106-107 (pet- -CH^ 2 -CH^ch -CH^ch B rolieetteri) 0124-125 A (etyyliasetaat ti) 40002 H -CH. 2. -C H, -C0H, A. 88-89 3 25 251 pyylieetteri) ^ CH CH 68-69 7921 H H 2 -CH\ J -CHtT „ A. (heksaani) CH^ CM3 1 ^ eristetty 4002n h -r h 2 » .. λ hydrokloridina, 40020 H C2H5 2 A1 122-124 (metyy- lietyyliketoni) eristetty CH hydrokloridina, 20 40021 -CH2-CH^ 3 H 2 " " C 184-186 (iso- CH^ propanoli) H3°_ eristetty to- 401O5 H -C„3 2 n{~> *, y—' propanoli
25 H3C
eristetty / \ / CH3 fumaraattina 40169 H - -CH3 2 -/ ) -Cl^ 165-166 '—' CH3 (etanoli) 4017 6 H -CH ' 2 -cA CH CH CH ch CH. A eristetty hyd- 110 2 2 3 1 rokloridina, 30 198-199 (iso- propanoli) H CH CH eristetty fu- ,„-,-,0 n ' 3 1 j maraattina, 40178 -C1I3 2 -CH-CH2CH3 -ch-CH2CH3 Αχ 147-148 (aset oni) 35 80-81 (iso- 11 di. ch propyylieet- 40201 -CH3 3 -ch ^ 3 _CH^ 3 A teci "ch3 'cHj 1 95-97 (pentaa- 40261 H -CH3 2 -<^J> 16 71 128
Keksinnön mukaiset tuotteet on tutkittu farmakologisesti eläimillä etenkin niiden ominaisuuksien osoittamiseksi .
Arytmiset ominaisuudet 5 Koemenettely Näiden molekyylien antiarytmistä kykyä on tutkittu ventrikulaarisen arytmian omaavalla mallieläimellä.
Sekarotuisia koiria nukutettiin ja niille asetettiin retrogradisen katetrin avulla metallikierukka sepelvaltimoon.
10 Samanaikaisesti eläimen selkään kiinnitettiin frekvenssiä moduloiva mikrolähetin ja kytkettiin se kahteen prekordi-aaliseen elektrodiin.
Häkkiinsä palautetulla eläimellä ilmenee sitten progressiivinen etummaisen interventrikulaarivaltimon tukos.
15 Näin muodostuu paikallinen ja toispuolinen sydänlihaksen infarkti, joka synnyttää epänormaalin, mutta toistuvan sähköisen vaikutuksen: ventrikulaarinen takykardia.
Lääkkeet annetaan tässä tilassa per os (P.O.) ja te-lemetrinen järjestelmä mahdollistaa distrymian kehittymisen 20 seurannan reaaliaikaisena.
Systolisten sinuskompleksien ja patologioiden laskenta varmistettiin pitävästi elektronisilla menetelmillä.
Näin voitiin kvantifioida tuotteen vaikutuksen laatu ja kesto.
25 Tulokset
Eri tuotteita koskevat tulokset on koottu alla olevaan taulukkoon II.
Ventrikulaarisen takykardian suhteen tutkittujen tuotteiden vaikutus on ilmaistu joko sinusrytmin palautu- 30 misena tai suhteen: epänormaalien kompleksien lukumäärä sinuskompleksien lukumäärä 35 merkittävänä parantumisena.
17 71 1 28
Taulukko II
Tuotteet Annos, mg/kg Eläinten Vaikutus ventrikulaari-nro CM P.O. lukumäärä seen takykardiaan CM 7611 50 3 Sinusrytmin palautuminen 5 tai 70-90-%:inen parantuminen 3-4 tunnissa CM 7753 50 4 Sinusrytmin palautuminen tai 90-%:inen parantuminen 1 h 30 min - 5 h 10 CM 7640 50 1 Sinusrytmin palautuminen tai 90-%:inen parantuminen 90 min aikana
Verihiutaleiden kasaantumista vastustava vaikutus Koemenettely
Verihiutaleiden kasaantumista vastustava vaikutus tutkittiin in vitro ja ex vivo käyttäen Bornin turbidiuret-rista tekniikkaa.
In vitro-kokeissa käytettiin runsaasti verihiutaleita sisältävää plasmaa (PRP), joka oli valmistettu ihmi-20 sen laskimoverestä.
Tutkittavien tuotteiden eri liuokset valmistettiin juuri ennen kokeita. Tuotteita CM 7753, 7611, 7640, 7921, 7954, 40018, 40020 liuotettiin asetoniin pitoisuudella 2 x 10-2M.
25 Tuotteista CM 40169 ja 40178 valmistettiin vesiliuok- . , -3 set, joiden pitoisuus oli 2 x 10 M. 2 yul tuotteiden aset-oniliuosta tai 40 ,ul vesiliuosta inkuboitiin 10 minuutin O ' ajan 37 C:ssa vastaavasti 388 ja 350 ^ul:n kanssa PRP:tä. Tämän inkubointivaiheen jälkeen lisättiin 10 ^ul kollagee-30 niliuosta, jonka pitoisuus oli 40 ^,ul/ml. Vertailunäyttei-siin lisättiin joko 2 ^ul asetonia tai 40 ^ul tislattua vettä.
Ex vivo kokeita suoritettiin paviaanilla ainoastaan tuotteen CM 7753 verihiutaleiden kasaantumista vastustavan 35 vaikutuksen tutkimiseksi. Tässä tapauksessa tuotetta CM
7753 annettiin suun kautta 50 mg/kg/vuorokausi viiden vuorokauden jakson ajan.
ie 71128
Verinäytteet verihiutaleiden kasaantumisen tutkimista varten otettiin ennen tuotteen antamista, kaksi tuntia jakson ensimmäisenä vuorokautena annetun annoksen 50 mg/kg antamisen jälkeen ja kaksi tuntia viidentenä vuorokautena 5 annetun viimeisen annoksen jälkeen.
Verihiutaleiden kasaantuminen kvantitioitiin määrittämällä graafisesti kasaantumisen maksimiamplitudi (AM).
Tulokset on ilmaistu tämän parametrin inhibitiopro-sentteina verrattuna vertailunäytteeseen (100-%:inen kasaan-10 tuminen).
Tulokset
In vitro-tutkimus
Tutkituista tuotteita kahden todettiin erityisen aktiivisesti vastustavan kollageenilla aiheutettua verihiu-15 taleiden kasaantumista. Nämä olivat CM 7640 ja CM 7611 (IC50-arvo arviolta pitoisuudella 30 ^um).
Tuotteet CM 7753 ja 7954 estävät 50 % verihiutaleiden kasaantumisesta suunnilleen 100 ^um:n pitoisuudella. Muista tuotteista CM 40018, 40020, 40169, 40178 ja 7921 20 estävät heikoimmin kasaantumisilmiötä (20-30 %:n inhibitio pitoisuudella 100 ^,um) .
Ex vivo-tutkimus
Ex vivo-olosuhteissa suoritetuissa kokeissa tuote CM 7753 esti erityisen hyvin kollageenillä aiheutettua ve-25 rihiutaleiden kasaantumista.
Neljällä kokeeseen käytetyllä paviaanilla saavutettiin annostuksella 50 mg/kg/vuorokausi suoritetun viiden vuorokauden käsittelyn jälkeen 100 %:n inhibitio. Merkittävä kasaantumista vastustava vaikutus todettiin myös ADP:n 30 suhteen.
Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla tuotteilla on voimakas vaikutus kokeellisesti aiheutettuun disrytmiaan ja niillä on merkittävä verihiutaleiden kasaantumista vastustava vaikutus. Tästä syystä tuotteita (I) 35 voidaan käyttää tautien hoidossa ihmisillä sydänlihasta suojaavina aineina iskiasperäisten rytmihäiriöiden ja verihiutaleiden kasaantumisesta aiheutuvien vaivojen hoitoon.
Claims (4)
19 n . 7112 8 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(1-pyrro-lyyli)-4-aminobutaani (tai 5-aminopentaani) amidien valmista-5 miseksi, joiden kaava on (I) R2 u—c-(CH2)n-u <I) 1° —CONH2 \ *2 jossa on vety, alempi alkyyli, fenyyli tai 2-pyridyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli,
15 R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tar koittavat alempaa alkyyliä tai sykloheksyyliä, tai R^ ja R4 muodostavat sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, diatsa-1,4-bisyklo/4,3,O/non-4-yyli-, morfolino- tai dimetyyli- 2,6-piperidinoryhmän, ja 20. on 2 tai 3, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttä vien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on (II) /R3
25 H.N—CH-(CH-) — (II) 2 , 2 n CONH2 ^R4 jossa R^, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan V-diketonin kanssa, jonka kaava on (III) 30 r2—-cch2ch2-r2 (III) Ö jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 2,5-dimetoksi-tetrahydrofuraanin kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on (IV) 35 20 71128 _/R2 C \ ?1 /R3 k-C-iG^in-N. UV) 5 ^==Xr A R4 R2 jossa R1, R2, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on karboksyylihappojohdannainen, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai alumiinihydridin ja mmoniakin kompleksisuolan 10 kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on (V) =\ ?1 /R3 15 i,_c—(CH2)n-B (V) (=^ CN R4 R2 jossa R^, R2, R3, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan; 20 ja että saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 21 71128 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2-(1-pyrrolyl)-4-aminobutan (eller 5-aminopentan) amider, 5 med formeln (I) R2 R1 /R3 N-C-<CH2)n-N (D 10 conh2 väri är väte, lägre alkyl, fenyl eller 2-pyridyl, R2 är väte eller lägre alkyl, R^ och R^, vilka kan vara lika eller olika, betecknar lägre alkyl eller cyklohexyl, eller R och 15 R^ bildar med den kväveatom som de är bundna vid, en diaza- 1,4-bicyklo^4,3,0/non-4-yl-, morfolino- eller dimetyl-2,6-piperidinogrupp och n är 2 eller 3, samt deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (II)
20 R, H2N-CH-(CH2)n~NC (II) CONH2 ^R4 väri R^, R^ och n har ovan angiven betydelse, omsätts med en 25 '^'diketon med formeln (III) R2-CCH2CH2-R2 (III) O väri R2 har ovan angiven betydelse, eller med 2,5-dimetoxitet-2q hydrofuran, eller b) en förening med formeln (IV) /¾ \ ?1 /*3 N—C—(CH2)n-N (IV) A Ε,> R2
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI810149A FI71128C (fi) | 1981-01-20 | 1981-01-20 | Foerfarande foer framstaellning av 2-(1-pyrrolyl)-4-aminobutan(eller 5-aminopentan) amidderivat vilka foerstaerker hjae rtuskeln samt foerhindrar rytmstoerningar och trombosytkoag ultion |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI810149A FI71128C (fi) | 1981-01-20 | 1981-01-20 | Foerfarande foer framstaellning av 2-(1-pyrrolyl)-4-aminobutan(eller 5-aminopentan) amidderivat vilka foerstaerker hjae rtuskeln samt foerhindrar rytmstoerningar och trombosytkoag ultion |
| FI810149 | 1981-01-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810149L FI810149L (fi) | 1982-07-21 |
| FI71128B FI71128B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71128C true FI71128C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=8514054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810149A FI71128C (fi) | 1981-01-20 | 1981-01-20 | Foerfarande foer framstaellning av 2-(1-pyrrolyl)-4-aminobutan(eller 5-aminopentan) amidderivat vilka foerstaerker hjae rtuskeln samt foerhindrar rytmstoerningar och trombosytkoag ultion |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI71128C (fi) |
-
1981
- 1981-01-20 FI FI810149A patent/FI71128C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI71128B (fi) | 1986-08-14 |
| FI810149L (fi) | 1982-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3008632C2 (fi) | ||
| EP0934273A1 (de) | Neue piperidin-ketocarbonsäure-derivate, deren herstellung und anwendung | |
| US4785008A (en) | N-substituted 2-amino-thiazoles, process for their preparation and their therapeutic application | |
| CN111548320B (zh) | 一类1，3，4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用 | |
| EP1080083A1 (de) | Neue heterocyclisch substituierte amide mit cystein-protease hemmender wirkung | |
| DD259866A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen thiozdiolin-4(s)-carbonsaeure-derivaten | |
| US3895026A (en) | Substituted 1-benzyl-1h-indazole-3-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| JPWO2007086354A1 (ja) | 新規ヒスチジン誘導体 | |
| FR2556343A1 (fr) | Nouveaux derives d'aminoguanidine, procede pour leur preparation et medicaments les contenant | |
| DE69002338T2 (de) | Pyrrolidin-Derivate und ihre pharmazeutische Verwendung. | |
| EP0283857B1 (de) | Benzylidenamino-, benzylamino- und benzoylamino-imidazolderivate | |
| DE69605975T2 (de) | Arylalkyl(thio)carboxamidverbindungen mit Affinität für Melatoninrezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE3306146A1 (de) | Pyridin-derivate und ihre verwendung als arzneimittel | |
| FI71128C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(1-pyrrolyl)-4-aminobutan(eller 5-aminopentan) amidderivat vilka foerstaerker hjae rtuskeln samt foerhindrar rytmstoerningar och trombosytkoag ultion | |
| DE69402004T2 (de) | Beta-mercapto-propanamidderivate verwendbar zur Behandlung kardiovaskularer Krankheiten oder Erkrankungen | |
| DD277071A5 (de) | Hydrozimtsaeurederivate | |
| US4483870A (en) | α-Difluoromethyl amino acids and hypertension treating compositions thereof | |
| EP0017543B1 (fr) | Dérivés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| EP0007600B1 (en) | Alpha-difluoromethyl amino acids and pharmaceutical composition containing the same | |
| FI93725C (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten, oikealle kiertävien okso-isoindolinyylijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4563477A (en) | Process for the preparation of alpha-(N-pyrrolyl)-derivative acids, the salts and esters thereof; alpha-(N-pyrrolyl)-phenylacetic acids, the esters thereof, pharmaceutical compositions containing them and therapeutical applications thereof | |
| JP5121018B2 (ja) | 新規ヒスチジン誘導体 | |
| US4329343A (en) | Pyrrole amides and therapeutic use thereof | |
| FI81782C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat. | |
| JPH0115501B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |