CS277411B6 - Novel esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 - Google Patents
Novel esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 Download PDFInfo
- Publication number
- CS277411B6 CS277411B6 CS869386A CS938686A CS277411B6 CS 277411 B6 CS277411 B6 CS 277411B6 CS 869386 A CS869386 A CS 869386A CS 938686 A CS938686 A CS 938686A CS 277411 B6 CS277411 B6 CS 277411B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carboline
- substituted
- formula
- group
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 6-substituted B-carboline-3-carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002648 azanetriyl group Chemical group *N(*)* 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLFKILXOLJVUNF-UHFFFAOYSA-N abecarnil Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RLFKILXOLJVUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- UYUGGQIQSKWNPH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)C(C(=O)OC(C)C)NCC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UYUGGQIQSKWNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- BIEJGCQUCUJKMA-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-5-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(O)=O)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 BIEJGCQUCUJKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALBKMJDFBZVHAK-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound C1=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ALBKMJDFBZVHAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RCHIKXODKNSKOP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-amino-4-methoxy-3-(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)butanoate Chemical compound C1=C2C(C(C(N)C(=O)OC(C)C)COC)=CNC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RCHIKXODKNSKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZLUWFXCBWVBNH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(methoxymethyl)-5-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 NZLUWFXCBWVBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNXSLYJEOTTWOT-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclopropyl) 4-(methoxymethyl)-5-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC4(C)CC4)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 FNXSLYJEOTTWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNWIREHWZVNSSO-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclopropyl) 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC4(C)CC4)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RNWIREHWZVNSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRLMQMMIFKXAG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 4-(methoxymethyl)-5-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C(F)(F)F)C(F)(F)F)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 SXRLMQMMIFKXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXNMIHZTBNLAJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OCC(C)(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CVXNMIHZTBNLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSWAFBDFAJCXOU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-(methoxymethyl)-5-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OCC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 XSWAFBDFAJCXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARKGJKRWLEPNR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OCC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JARKGJKRWLEPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGFLOVMHQRWNE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 5-[(3-chlorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OCC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 SNGFLOVMHQRWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBNBOFMDLSZRX-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(O)=O)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WPBNBOFMDLSZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFQROWBHQUHHK-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indol-6-ol Chemical class N1=CC=C2C3=CC(O)=CC=C3NC2=C1 ZJFQROWBHQUHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- XYTMVIPWJDPNPP-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(COC)C(C(=O)OC(C)CC)=NC=C3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XYTMVIPWJDPNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- WRXMXPTXVONGHW-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl 5-[(3-chlorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC4CCC4)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 WRXMXPTXVONGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLEJPKQBJLOJNQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC4CCCCC4)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VLEJPKQBJLOJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCMVASZYBSBBDV-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC4CCCC4)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HCMVASZYBSBBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDOLVUIPFSOKCR-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 5-[(4-chlorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC4CCCC4)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 UDOLVUIPFSOKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- WFPXOWCKXUEKCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methoxymethyl)-5-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 WFPXOWCKXUEKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZGSWHKOALXRBBT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-1-ol Chemical compound CCCO.CCCCCC ZGSWHKOALXRBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- KDOWIUUDFVGBNK-UHFFFAOYSA-N n-[2-methoxy-1-(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]propan-2-amine Chemical compound C1=C2C(C(NC(C)C)COC)=CNC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KDOWIUUDFVGBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- PZWQHZUYLSEBGX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(methoxymethyl)-5-[(3-methylphenyl)methoxy]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC(C)=C1 PZWQHZUYLSEBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDNWEOSDCAIBD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[(2-fluorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1F PKDNWEOSDCAIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDJBZCWHONSET-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[(3-chlorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 LDDJBZCWHONSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTTIPAIGGZYMOS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[(4-chlorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 UTTIPAIGGZYMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWENJHRYFXRMJZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 PWENJHRYFXRMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMHBYDKLAWXSKH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-[(2-chlorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl KMHBYDKLAWXSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONWPTGPJQMCHBT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-hydroxy-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(O)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2COC ONWPTGPJQMCHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRSXYRJUXHUJY-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2 SJRSXYRJUXHUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound CCCCCC=CCCCC NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Non-Alcoholic Beverages (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
Description
Vynález se týká nových, v poloze 5 nebo 6 substituovaných esterů kyselin p-karbolin-3-karboxylových obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až .4 atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinu, přičemž fenylový zbytek je substituován substituentem R1 jednou nebo dvakrát a *5
R představuje rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 az 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou.
Vynález se také týká způsobu výroby těchto nových esterů.
Předmětem patentových nároků jsou jak sloučeniny jako takové, tak způsob jejich výroby.
Pod atomem halogenu se rozumí například atom fluoru, chloru nebo bromu, přičemž atom fluoru a chloru mají přednost.
Jako vhodné alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu R1 přicházejí v úvahu methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 2-butyl a terč. butyl, přičemž alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku maj í přednost.
Substituent R1 může být na fenylovém zbytku v poloze 2, 3 nebo 4. Fenylový zbytek muže být substituován jednou nebo několikrát, přednostně jednou nebo dvakrát.
Jako rozvětvené alkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku R3 je možno příkladně jmenovat sekundární a terciární alkylové skupiny, jako je isopropyl, terč. butyl, isobutyl, 2-butyl, neopentyl a jiné. Zvlášť vhodné substituenty R3 jsou rozvětvené alkylové skupiny se 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Jako cykloalkylóvé skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku R3', které popřípadě mohou být substituované methylem, je možno příkladně jmenovat cyklopropyl, methylkcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, methylcyklopentyl, cyklohexyl a další.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I se podle vynálezu provádí tím, že se sloučenina obecného vzorce II
RJ
H (II) ve kterém R1 má dříve uvedený význam, nechá reagovat s. příslušným esterem glyciniminu obecného vzorce III
ve kterém
R3 má dříve uvedený význam, r5 znamená fenylovou skupinu., která je popřípadě substituována
4-methoxyskupinou,
R značí vodík nebo popřípadě aromát, potom se imin hydrolyticky štěpí na amin obecného vzorce IV
OCH°JO
CH,
co2r3 (IV)
o , , kde R a R mají dříve uvedeny význam, cyklizuje se formaldehydem nebo kyselinou glyoxylovou, přičemž cyklizace také může být spojena s kyselým štěpením iminu jako reakce v jedné nádobě, potom se aromatizuje a popřípadě se benzylová skupina odštěpí a takto získaná volná hydroxyskupina se pak etherifikuje sloučeninou obecného vzorce V
ve kterém
R1 má dříve uvedený význam,
X značí odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo tosylovou nebo mesylovu skupinu.
Substituce podle vynálezu se provádí například tím, že. se sloučenina obecného vzorce II v polárním rozpouštědle, výhodně aprotickém, jako například v dimethylformamidu nebo v N-methylpyrrolidonu, popřípadě za přídavku jiného rozpouštědla, jako například toluenu, vnese do směsi iminu obecného vzorce III ve stejném rozpouštědle s bází, výhodně uhličitanem draselným, při zvýšené teplotě, zejména při 90 až 105 °C a při stejné teplotě se nechá reagovat.
Následné štěpení vznikajícího iminu na amin se může provést hydrolysou, zejména v kyselém rozmezí.
Cyklizace se provádí například tím, že se sloučenina obecného vzorce IV rozpustí v intertním, s vodou neutišitelném rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu, xylenu, chlorbenzenu, anisolu, mesitylenu a při zvýšené teplotě, až k varu rozpouštědla se nechá reagovat s paraformaldehydem. Reakce s formaldehydem se také může provádět ve vodném roztoku při teplotě místnosti a při hodnotě pH 2 až 7, když se napřed paraformaldehyd ve vodném roztoku v přítomnosti kyselin, při zvýšené teplotě štěpí na formaldehyd.
Cyklizace se také může provádět kyselinou glyoxylovou. Přitom se účelně k aminu rozpuštěnému ve vodě nebo v inertním organickém rozpouštědle, při hodnotě pH 0 až 7, výhodně 4, přidá vodný roztok kyseliny glyoxylové. Následná dekarbolisace se provádí při zvýšené teplotě, popřípadě při teplotě varu některého z výše jmenovaných inertních rozpouštědel, například toluenu nebo xylenu.
Při cyklizaci vzniká derivát l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]indolu, který se pak v obou případech dehydrogenuje.
Dehydrogenace se provádí tím způsobem, že se výchozí materiál rozpustí nebo suspenduje v inertním rozpouštědle, přidá se elementární síra, jejíž množství se odměří asi tak, že se pro dvojnou vazbu použije molekvivalent síry. Reakčni směs se několik hodin vaří pod zpětným chladičem, přičemž se průběh reakce sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Pro dehydrogénaci jsou vhodná všechna aprotická rozpouštědla jejichž teplota varu leží nad 100 °C a které jsou vůči výchozímu materiálu inertní, jako je například xylen, mesitylen, anisol, toluen, chlorbenzen a difenylether.
Další methodou je dehydrogenace s katalyzátory vzácných kovů, jako je platina v jemné formě, palladiová čerň nebo'palladium na uhlí v xylenu, mesitylenu nebo kumolu při teplotě 120 až 180 °C a při reakčních dobách 2 až 6 hodin.
Jinou výhodnou methodou je dehydrogenace terc-butylhypochloritanem a terciárními bázemi výhodně v rozmezí teplot -15 ’C až teplota místnosti (viz zveřejněná německá patentová přihláška č. 3.5 04 045.9) .
Odštěpení benzylové skupiny se provádí například hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru, například vzácného kovu, jako palladia na vhodném nosiči, jako na uhlí nebo Reneyovým niklem v aprotických rozpouštědlech, jako například v alkoholech, při normálním nebo při zvýšeném tlaku vodíku.
Reakčni teploty jsou od teploty místnosti až do teploty varu rozpouštědla. Obvykle je reakce ukončena po 2 až 10 hodinách.
Etherifikace derivátů 5- nebo 6-hydroxy-B-karbolinu se provádí například v přítomnosti bází benzylderivátem obecného vzorce V, který obsahuje odštěpitelnou skupinu, jako je například atom halogenu, tosylová nebo mesylová skupina, v polárním rozpouštědle, jako například v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo ethanolu při teplotách až do teploty varu rozpouštědla.
Jako báze jsou vhodné například sloučeniny alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo draselný, fluorid draselný, uhličitan sodný nebo draselný, alkoxid sodný nebo draselný nebo hybrid sodný nebo draselný, l,5-diazabicyklo[5,3,0]undec-5-en, 1,4-diazabicyklo-[2,2,2]oktan nebo Hónigova báze. Popřípadě se také může pracovat v přítomnosti fázového přenosu jako například korunového etheru, aliguatu, tetrabutylamoniumhydrogensulfátu nebo 2,2,2-kryptandu.
Účelně se reakce provádí pod inertní atmosférou například pod argonem nebo dusíkem.
Při vznikajících racemátech se může provést štěpení racemátů použitelnými methodami, které jsou jako takové známé.
Výroba výchozích sloučenin je známa nebo se provádí známými postupy.
Estery kyselin B-karbolin-3-karboxylových 5-nebo 6-substituované byly popsány v mnoha patentech, jako například v EP patentu č 30 254, US patentu 4 435 403 a německém spisu DOS 33 22 895. Z těchto patentových spisů vyplývá, že estery kyselin
B-karbolin-3-karboxylových ovlivňují centrální nervový systém a jsou vhodné jako psychofarmaka.
Estery kyselin B-karbolin-3-karboxylových se vhodnými enzymy relativně lehce štěpí v příslušné kyseliny, které nemají žádnou, nebo mají jen malou afinitu k benzodiazepinovým receptorům. Nyní bylo překvapivě nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu tuto nevýhodu nemají, ale že mají zvýšenou stabilitu vůči esterázám.
Účinek sloučenin obecného vzorce I na centrální nervový systém a stabilita vůči esterázám byl stanoven zkouškami o sobě známými methodami.
Jak vyplývá z následující tabulky na příkladu isopropylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové (B) ve srovnání s ethylesterem kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové (A) ukazují sloučeniny podle vynálezu silnější účinky při vazebném testu in vivo, Kamin-testu a při biopoužitelnosti
| EDc0 mg/kg in vivo | Kamin-test ED50(mg/kg) i.p. | Biopoužitelnost krysy % |
| A 5,6 | 12,1 | 17 |
| B 0,4 | > 50 | 32 |
Hodnota ED50 představuje dávku zkoušené substance, která působí redukci specifické vazby flunitrazepamu na benzodiazepinovém recceptoru v živém mozku na 50 % kontrolní hodnoty.
Kamin-test byl prováděn methodou Poissiera Jr. et. al. Med. exp. 2 1960, str. 81 - 84.
Shora jmenované isopropylestery kyseliny B-karbolin-3-karboxylové mají ve srovnání se sloučeninami podle vynálezu podstatně horší vázací schopnost na benzodiazepinové receptory.
Sloučeniny obecného vzorce I ukazují při farmakologickém testu silné psychotropní vlastnosti a zejména silné anxiolytické vlastnosti, přičemž se může zjistit menší sedativní účinek.
Sloučeniny podle vynálezu jsou na základě sých cenných farmakologických vlastností, zejména svého účinku na centrální nervový systém vhodné jako psychofarmaka v humánní medicíně.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat zvláště k léčení úzkosti, epilepsie a poruch spánku.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou způsoby o sobě známými v galenice používat k přípravě farmaceutických přípravků, například pro orální a parenterální použití.
Jako pomocné látky k přípravě farmaceutických přípravků jsou vhodné takové fysiologicky nezávadné organické a anorganické nosCS 277411 B6 né substance vhodné pro enterální a parenterální použití, které jsou vůči sloučeninám podle vynálezu inertní.
Jako nosné substance je možné příkladně jmenovat vodu, solné roztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, želatinu, laktosu, amylosu, stearát hořečnatý,. mastek, kyselinu křemičitou, monoglyceřidy a diglyceridy mastných kyselin, estery pentaerythritolmsatných kyselin, hydroxymethylcelulosu a polyvinylpyrrolidon.
Farmaceutické přípravky se mohou sterilovat a/nebo·se k nim mohou přidávat pomocné látky jako maziva, konzervační látky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, puffrování prostředky a barvivá.
Pro parenterální použití jsou vhodné zejména injekční roztoky nebo suspenze, zejména vodné roztoky aktivných sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém oleji. Mohou se však také jako nosné systémy používat fysiologicky.snášenlivé povrchově aktivní pomocné látky jako sole kyseliny žlučové, nebo zvířecí a rostlinné fosfolipidy, ale i jejich směsi, jakož i liposony nebo jejich součásti.
Pro orální použití jsou zejména vhodné tablety, dražé nebo kapsle s mastkem a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako například laktosou, kukuřičným nebo bramborovým škrobem. Použití je možné i v kapalné formě, jako například jako šťáva, ke které se popřípadě může přidat sladidlo.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají v dávkovači jednotce 0,05 až 100 mg aktivní substance ve fysiologicky snášenlivém nosiči.
Sloučeniny podle vynálezu se používají v dávce 0,1 až 300 mg/den, zejména 1 až 30 mg/den.
Následující příklady blíže vysvětlují způsob podle vynálezu.
Příklad 1
A) g (43,5 nM) jemně práškového uhličitanu draselného se při 95 ’C pod dusíkem 10 minut míchá ve 25 ml absolutního dimethylformamidu. Potom se za tepla přidá 10 g (29,6 mM) 5-benzyloxy3(l-isopropylamino-2-methoxyethyl)indolu a asi 10 minut se míchá při 95 °C až do jeho rozpuštění. Potom se rovněž při 95 °C po kapkách přidá roztok 34,5 mM glycinanisaldehydisopropylesteru ve 25 ml dimethylformamidu během 30 minut. Roztok se míchá tak dlouho, 'až ychozí - indol není dokazatelný chromatografií na tenké vrstvě. Po ochlazení se uhličitan draselný odsaje a promyje se toluenem. Po přidání 100 ml toluenu se přidá 200 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a 3 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Toluenová fáze se oddělí a vodná kyselá fáze se vytřepe 100 ml toluenu. Organická fáze se odstraní. Kyselá fáze se ochladí na 5 °C, přidá se 100 ml toluenu a 4 N louhem sodným se upraví pH na 10 až
12. Po vytřepání se ještě vytřepe 100 ml toluenu a spojené organické fáze se promyji 50 ml vody, suší se, filtruje a zahustí se.
Získá se 70 % isopropylester kyseliny 2-amino-3-(5-benzyloxyindol-3-yl)-4-methoxymáselné jako olej.
' B)
3,8 g Isopropylesteru kyseliny 2-amino-3-(5-benzyloxyindol-3-yl) methoxymáselné (10 ml mol) se rozpustí v 80 ml xylenu a přikape se k suspenzi 360 mg paraformaldehydu v 60 ml xylenu zahřívané 45 minut na 100 °C. Směs se pak na odlučovači vody zahřívá 2 hodiny k varu. Po zahuštění se zbytek chromatografuje na silikagelu směsí methylenchlorid - aceton =1:1 jako eluačním prostředkem. Získá se 2,5. g isopropylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxy~ methyl-1,2,3,4-tetrahydro-B-karbolin-3-karboxylové (65% výtěžek jako olej), nebo se suspenze 2,56 g paraformaldehydu v 8 ml vody a 0,8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové hodinu vaří při 80 °C. 1/10 čirého roztoku se po ochlazení na teplotu místnosti přikape k roztoku
3,8 g (10 mM) isopropylesteru kyseliny 2-amino-3-(5-benzyloxyindol-3-yl)-4-methoxymáselné v 500 ml vody a 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (pH = 3). Po 1/2 hodině míchání se chromatografií na tenké vrstvě odhadne kolik je ještě přítomno aminosloučeniny a podle toho se přidá roztok formaldehydu. Nato se ještě 1 hodinu míchá a potom dakrát 50 ml toluenu vytřepe. Organická fáze se odstraní. Vodná fáze se po přidání 100 ml toluenu 27% louhem sodným upraví na pH 5,3. Po vytřepání se ještě dvakrát vytřepe 50 ml toluenu, tyto 3 organické fáze se spojí, suší síranem sodným, filtrují se a zahustí. Získá se 3,3 g (85%) isopropylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-B-karbolin-3-karboxylové jako olej.
C)
3,3 g (8,5 mM) Isopropylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-B-karbolin-3-karboxylové se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu, pod argonem se přidá 3,9 ml triethylaminu a ochladí se na -15 ’C. K tomuto roztoku se při téže teplotě rázem přikape roztok 3,2 ml (25,6 mM) t-butylhypochloritanu v 50 ml methylenchloridu. Po ukončeném přidávání se ještě 10 minut míchá, přidá se 2,6 ml triethylaminu a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se zahustí na polovinu a jednou se vytřepe zředěným roztokem amoniaku. Organická fáze se suší, filtruje a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí methylenchlorid - aceton =4 : 1 jako eluačním prostředkem. Po překrystalování z acetátu se získá 1,1 g (35% výtěžek) isopropylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 150 - 151 ’C.
Příklad 2 g (18 mM) isopropylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl
-fi-karbolin-3-karboxylové se v 600 ml ethanolu hydrogenuje se 7 g palladium/uhlí (10%) jakož i vodíkem 8,5 hodiny při teplotě místnosti a normálním tlaku. Po odfiltrování katalysatoru se zahustí.
Získá se 4,8 g (výtěžek 90 %) isopropylesteru kyseliny 6-hydroxyCS 277411 B6
-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové, který může dále reagovat bez dalšího čištění.
B)
0500 mg (1,5 mM) Isopropylesteru kyseliny 6-hydroxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové se rozpustí v 50 ml isopropanolu, přidá se 500 mg (3,6 mM) bezvodého, práškvého uhličitanu draselného a pod argonem se 10 minut míchá. Potom se přidá 0,25 ml (1,99 mM) 2-chlorbenzylchloridu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu. Po odsátí uhličitanu draselného se filtrát zahustí a přes silikagel se dělí směsí methylenchlorid-aceton =3:1 jako eluačním prostředkem. Získá se 172 mg isopropylesteru kyseliny 6-(2-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 135 - 141 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové o Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové o Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové o Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové o Isopropylester kyseliny B-karbolin-3-karboxylové Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové.
6-(4-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-Bteplotě tání 184 - 185 °C.
6-(3-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-fiteplotě tání 180 - 183 ’C.
6-(2-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-fi6-(3-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-Bteplotě tání 168 - 170 ’C.
6-(4-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-Bteplotě tání 160 - 163 °C.
6-(2,4-dichlorbenzyloxy)-4-methoxymethyΙο teplotě tání 156 - 159 °C.
6-(4-methylbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B6-(3-methylbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B6-(2-methylbenzyloxy)-4-methoxymethy1-β6-(3-methoxybenzyloxy) Teplota tání 160 - 163 6-(4-kyanobenzyloxy)-4 Teplota tání 218 - 222 6-(4-brombenzyloxy)-4Teplota tání 180 - 190 6-(3-kyanobenzyloxy)-4 Teplota tání 194 - 200 6-(2-kyanobenzyloxy)-4 Teplota tání 168 - 172 6-(2-brombenzyloxy) -4Teplota tání 148 - 151
-4-methoxymethyl-B’C.
-methoxymethyl-β°C.
methoxymethyl-B•c.
-methoxymethyl-β°C.
-methoxymethyl-β’C.
methoxymethyl-βC.
Příklad 3
1,4 g (3,6 mM) ethylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-J3-karbolin-3-karboxylové se ve 100 ml i-propanolu 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem s 0,7 ml (2,2 mM) titantetraisopropoxidu. Po zahuštění se vyjme do 80 ml kyseliny chlorovodíkové a vytřepe se 250 ml acetátu. Acetátová fáze se promyje malým množstvím vody, suší se, filtruje a zahustí. Po chromatografii na silikagelu směsí methylechlosid-aceton =4 : 1 jako eluačním prostředkem se získá v 80% výtěžku isopropylester kyseliny 6-benzyloxy-4metho-xymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 150 - 151 °C.
Zásadně stejným způsobem, pouze za použití odpovídajících alkoholů se vyrobí:
Cyklopentylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové,
Methylcyklopropylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové,
Cyklohexylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 177 °C,
2-Butylester-kyseliny 6-(3-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-fi-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 145 ’C,
Neopentylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymetyl-B-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 132 °C,
Isobutylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 157 - 161 °C,
2-Butylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 119 - 123 °C.
Příklad 4 g kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové se v 10 ml aminalesteru 3,5 hodin zahřívá na teplotu lázně 120 ’C. Po odpaření se zbytek chromatografuje na silikagelu směsí hexan-aceton = 13 : 7 jako eluačním prostředkem. Získá se 300 mg t-butylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové.
Analogickým způsobem se vyrobí t-Butylester kyseliny 6-(4-fluor-benzyloxy)-4-methoxymethyl-Bkarbolin-3-karboxylové, teplota tání 160 - 167 °C.
Příklad 5
78,1 g ethylesteru kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové se pod argonem suspenduje v 1 litru isopropanolu, přidá se 28 ml titantetraisoproxidu 4 hodiny se pod zpětným chladičem zahřívá. Po ochlazení, odpaření a chromatografií na silikagelu směsí hexan-aceton =1 : 2 jako eluačním prostředkem se oddělí nečistoty. Při přechodu na směs hexan-aceton 1 : 3 a hexan-i-propanol = 3,5 : 1 se isoluje 56,1 g isopropylesteru kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o tepote tání 208 - 209 ’C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
Isopropylester kyseliny 5-(3-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 173 - 174 ’C, Isopropylester kyseliny 5-(3-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 181 - 182 “C, Isopropylester kyseliny 5-(2-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 145 - 146 °C,
Isopropylester kyseliny 5-(4-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 212 - 213 °C, Isopropylester kyseliny 5-(2-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 198 - 199 °C,
Isopropylester kyseliny 5-(4-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové,
Isopropylester kyseliny 5-(3-methylbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové,
Způsobem zásadně analogickým A) se za použití příslušných alkoholů vyrobí:
Cyklohexylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-fi-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 143 - 145 °C,
Hexafluorisopropylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové,
Methylcyklopropylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-fi-karbolin-3-karboxylové,
Isobutylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové,
Cyklopentylester kyseliny 5-(4-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové.
B)
740 mg (2mM) kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3 -karboxylové se v 50 ml ethanolu a 20 ml vody 2 hodiny míchá s 977 mg uhličitanu česného při 80 °C. Po zahuštění na rotační odparce a sušení v exikátoru se vyjme 50 ml DMF, přidá se 0,2 ml
2-brompropanu a 8 hodin se zahřívá na 60 - 70 °C. Po zahuštění se chromatografuje na silikagelu směsí hexan-aceton =1 : 1 jako eluačním prostředkem a získá se 340 mg isopropylesteru kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové.
Analogickým způsobem se vyrobí:
Cyklobutylester kyseliny 5-(3-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 166 - 167 C, Cyklopropylester kyseliny 5-(3-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-Bkarbolin-3-karboxylové o teplotě tání 167 - 178 °C,
Isobutylester kyseliny 5-(3-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové.
Příklad 6
500 mg kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové se 3,5 hodin zahřívá na 120 ’C teploty lázně s 5 ml aminalesteru. Po odpaření k suchu se zbytek chromatografuje na silikagelu směsí hexan-aceton = 13 : 7 jako eluačním prostředkem. Získá se 190 mg t-butylesteru kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolín-3-karboxylové o teplotě tání 180 až 181 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
t-Butylester kyseliny 5-(3-chloorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Estery kyseliny B-karbolin-3-karboxylových substituovanýchC02RR' (I) ve kterém . R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo. nitrilovou skupinu, přičemž fenylový zbytek je substituován substituentem R1 jednou nebo dvakrát aR3 představuje rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou.Způsob výroby nových esterů kyselin B-karbolin-3-karboxylových substituovaných v poloze 5 nebo 6, obecného vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterémR1 má význam uvedený v nároku 1, přičemž fenylový zbytek je substituován substituentem R1 jednou nebo dvakrát, nechá reagovat s esterem glyciniminu obecného vzorce III rB(III)Nve kterémR3 má význam uvedený v nároku 1,R5 znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována4-methyoxyskupinou,R6 značí vodík nebo popřípadě aromát, potom se imin hydrolyticky štěpí na amin obecného vzorce IV (IV) ve kterém η o xRx az R mají význam uveený v nároku 1, přičemž fenylový zbytek je substituován substituentem R1 jednou nebo dvakrát, cyklizuje se formaldehydem nebo kyselinou glyoxylovou, přičemž cyklizace také může být spojena s kyselým štěpením iminu jako reakce v jedné nádobě, potom se aromatizuje a popřípadě se benzylová skupina odštěpí a takto získaná volná hydroxyskupina se pak etherifikuje sloučeninou obecného vzorce V ch2-X (V) ve kterémR1 má význam uvedený v nároku 1, přičemž fenylový zbytek je substituován substituentem R1 jednou nebo dvakrát aX značí odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo tosylovou nebo mesylovou skupinu.Způsob podle nároku 2, provýrobu nových esterů kyseliny B-karbolin-3-karboxyloých, substituovaných v poloze 5 nebo 6 obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R má význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R1 má význam uvedený v tomto nároku, nechá reagovat s esterem glyciniminu obecného vzorce III, ve kterém R3, R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1, potom se imin hydrolyticky štěpí na amin obecného vzorce IV, ve kterém R1 má význam uvedený v tomto nároku a R3 má význam uvedený v nároku 1, cyklizuje se formaldehydem nebo kyselinou glyoxylovou, přičemž cyklizace také může být spojena s kyselým štěpením iminu, jako reakce v jedné nádobě, potom se aromatizuje a popřípadě se benzylová skupina odštěpí a takto získaná volná hydroxyskupina se potom etherifikuje sloučeninou obecného vzorce V, ve kterémR1 má význam uvedený v tomto nároku a X má význam uvedený v nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863609699 DE3609699A1 (de) | 1986-03-20 | 1986-03-20 | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS938686A3 CS938686A3 (en) | 1992-11-18 |
| CS277411B6 true CS277411B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=6297016
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS869386A CS277411B6 (en) | 1986-03-20 | 1986-12-16 | Novel esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 |
| CS903634A CS277498B6 (en) | 1986-03-20 | 1986-12-16 | Process for preparing esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903634A CS277498B6 (en) | 1986-03-20 | 1986-12-16 | Process for preparing esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5414002A (cs) |
| EP (1) | EP0239667B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0670053B2 (cs) |
| AT (1) | ATE63119T1 (cs) |
| AU (1) | AU596385B2 (cs) |
| CA (1) | CA1332837C (cs) |
| CS (2) | CS277411B6 (cs) |
| DD (1) | DD260068A5 (cs) |
| DE (2) | DE3609699A1 (cs) |
| DK (1) | DK168953B1 (cs) |
| ES (1) | ES2039346T3 (cs) |
| FI (2) | FI864498A0 (cs) |
| GR (1) | GR3002085T3 (cs) |
| HU (1) | HU195218B (cs) |
| IE (1) | IE59344B1 (cs) |
| IL (1) | IL80667A (cs) |
| MX (1) | MX9203701A (cs) |
| NO (2) | NO864362D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ218482A (cs) |
| PH (1) | PH25100A (cs) |
| PT (1) | PT83763B (cs) |
| RU (2) | RU1771475C (cs) |
| UA (2) | UA13475A (cs) |
| ZA (1) | ZA872072B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4122722A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von indol-derivaten |
| DE19502753A1 (de) * | 1995-01-23 | 1996-07-25 | Schering Ag | Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate |
| DE10136842A1 (de) * | 2001-07-23 | 2003-02-13 | Schering Ag | GABA¶A¶-Rezeptor-Modulatoren mit NMDA-antagonistischer Aktivität |
| US20030045541A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-03-06 | Christopher Bruckner | GABA-Receptor modulators with NMDA-Antagonistic activity |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-03-20 DE DE19863609699 patent/DE3609699A1/de not_active Withdrawn
- 1986-10-29 AT AT86115006T patent/ATE63119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-29 EP EP86115006A patent/EP0239667B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 DE DE8686115006T patent/DE3679059D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 ES ES198686115006T patent/ES2039346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-31 NO NO864362A patent/NO864362D0/no unknown
- 1986-11-05 FI FI864498A patent/FI864498A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-11-10 DK DK536386A patent/DK168953B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 AU AU65168/86A patent/AU596385B2/en not_active Expired
- 1986-11-17 IL IL80667A patent/IL80667A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-17 HU HU864740A patent/HU195218B/hu unknown
- 1986-11-18 PT PT83763A patent/PT83763B/pt unknown
- 1986-11-25 IE IE309486A patent/IE59344B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 NZ NZ218482A patent/NZ218482A/en unknown
- 1986-12-11 FI FI865058A patent/FI83321C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 CS CS869386A patent/CS277411B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 CS CS903634A patent/CS277498B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 NO NO865121A patent/NO163737C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 PH PH34618A patent/PH25100A/en unknown
- 1986-12-26 JP JP61308969A patent/JPH0670053B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-30 DD DD86298773A patent/DD260068A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-06 CA CA000526775A patent/CA1332837C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-30 RU SU874028879A patent/RU1771475C/ru active
- 1987-01-30 UA UA4028879A patent/UA13475A/uk unknown
- 1987-03-20 ZA ZA872072A patent/ZA872072B/xx unknown
-
1989
- 1989-10-03 US US07/416,629 patent/US5414002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-07 GR GR91400757T patent/GR3002085T3/el unknown
- 1991-07-30 UA UA5001115A patent/UA26390A/uk unknown
- 1991-07-30 RU SU915001115A patent/RU2034845C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203701A patent/MX9203701A/es unknown
-
1994
- 1994-05-18 US US08/245,278 patent/US5700808A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2172472C (en) | Pyrido[3,2-e]pyrazinones with anti-asthmatic action and processes for their manufacture | |
| HU189628B (en) | Process for preparing 3-amino/1/benzazepin-2-one-alkanecarboxylic acid derivatives with pharmaceutical activity and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| HU198208B (en) | Process for production of new derivatives of beta carboline and medical compositions containg them | |
| HU215394B (hu) | 3-Fenil-izokinolin-1(2H)-on-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JP4231107B2 (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
| US6198000B1 (en) | Intermediates useful in the synthesis of quinoline antibiotics | |
| EP0136198B1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| EP0531876B1 (en) | Imidazoindolizine derivatives and process for preparation thereof | |
| EP0768311A1 (en) | Pyrrolocarbazole derivatives | |
| US4734501A (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| CS277411B6 (en) | Novel esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| IL112364A (en) | Pharmaceutical compositions containing 3-phenylsulphonyl-3, 7-diazabicyclo £3.3.1| nonane compounds for the treatment of cardiac arrhythmias, some new such compounds and their preparation | |
| AU6328399A (en) | Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative (methanesulfonate sesquihydrate) | |
| CZ280490A3 (en) | Pyridobenzoindole derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical containing thereof | |
| HU194563B (en) | Process for preparing beta-carboline derivatives | |
| HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0115920A2 (en) | Pyrazino(2',3'-3,4)pyrido(1,2-a) indole derivatives | |
| Cannon et al. | 4‐(2‐di‐n‐propylaminoethyl)‐7‐methoxyindole | |
| EP0682023B1 (en) | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same | |
| CN101454290A (zh) | 2-烷氧基-3,4,5-三羟基-烷基酰胺-苯并吖庚因，它们的制备，含有它们的组合物和用途 | |
| KR100282153B1 (ko) | 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체 | |
| KR100359151B1 (ko) | 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민 | |
| WO2022199045A1 (zh) | 双环杂环fgfr4抑制剂，包含其的药物组合物和制剂，及其应用 | |
| GB2080290A (en) | Indolo[2',3',;3,4]pyrido[2,1- b]quinazolin-5-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20061216 |