CS277411B6 - Novel esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 - Google Patents
Novel esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 Download PDFInfo
- Publication number
- CS277411B6 CS277411B6 CS869386A CS938686A CS277411B6 CS 277411 B6 CS277411 B6 CS 277411B6 CS 869386 A CS869386 A CS 869386A CS 938686 A CS938686 A CS 938686A CS 277411 B6 CS277411 B6 CS 277411B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carboline
- substituted
- formula
- group
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Non-Alcoholic Beverages (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká nových, v poloze 5 nebo 6 substituovaných esterů kyselin p-karbolin-3-karboxylových obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až .4 atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinu, přičemž fenylový zbytek je substituován substituentem R1 jednou nebo dvakrát a *5
R představuje rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 az 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou.
Vynález se také týká způsobu výroby těchto nových esterů.
Předmětem patentových nároků jsou jak sloučeniny jako takové, tak způsob jejich výroby.
Pod atomem halogenu se rozumí například atom fluoru, chloru nebo bromu, přičemž atom fluoru a chloru mají přednost.
Jako vhodné alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu R1 přicházejí v úvahu methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 2-butyl a terč. butyl, přičemž alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku maj í přednost.
Substituent R1 může být na fenylovém zbytku v poloze 2, 3 nebo 4. Fenylový zbytek muže být substituován jednou nebo několikrát, přednostně jednou nebo dvakrát.
Jako rozvětvené alkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku R3 je možno příkladně jmenovat sekundární a terciární alkylové skupiny, jako je isopropyl, terč. butyl, isobutyl, 2-butyl, neopentyl a jiné. Zvlášť vhodné substituenty R3 jsou rozvětvené alkylové skupiny se 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Jako cykloalkylóvé skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku R3', které popřípadě mohou být substituované methylem, je možno příkladně jmenovat cyklopropyl, methylkcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, methylcyklopentyl, cyklohexyl a další.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I se podle vynálezu provádí tím, že se sloučenina obecného vzorce II
RJ
H (II) ve kterém R1 má dříve uvedený význam, nechá reagovat s. příslušným esterem glyciniminu obecného vzorce III
ve kterém
R3 má dříve uvedený význam, r5 znamená fenylovou skupinu., která je popřípadě substituována
4-methoxyskupinou,
R značí vodík nebo popřípadě aromát, potom se imin hydrolyticky štěpí na amin obecného vzorce IV
OCH°JO
CH,
co2r3 (IV)
o , , kde R a R mají dříve uvedeny význam, cyklizuje se formaldehydem nebo kyselinou glyoxylovou, přičemž cyklizace také může být spojena s kyselým štěpením iminu jako reakce v jedné nádobě, potom se aromatizuje a popřípadě se benzylová skupina odštěpí a takto získaná volná hydroxyskupina se pak etherifikuje sloučeninou obecného vzorce V
ve kterém
R1 má dříve uvedený význam,
X značí odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo tosylovou nebo mesylovu skupinu.
Substituce podle vynálezu se provádí například tím, že. se sloučenina obecného vzorce II v polárním rozpouštědle, výhodně aprotickém, jako například v dimethylformamidu nebo v N-methylpyrrolidonu, popřípadě za přídavku jiného rozpouštědla, jako například toluenu, vnese do směsi iminu obecného vzorce III ve stejném rozpouštědle s bází, výhodně uhličitanem draselným, při zvýšené teplotě, zejména při 90 až 105 °C a při stejné teplotě se nechá reagovat.
Následné štěpení vznikajícího iminu na amin se může provést hydrolysou, zejména v kyselém rozmezí.
Cyklizace se provádí například tím, že se sloučenina obecného vzorce IV rozpustí v intertním, s vodou neutišitelném rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu, xylenu, chlorbenzenu, anisolu, mesitylenu a při zvýšené teplotě, až k varu rozpouštědla se nechá reagovat s paraformaldehydem. Reakce s formaldehydem se také může provádět ve vodném roztoku při teplotě místnosti a při hodnotě pH 2 až 7, když se napřed paraformaldehyd ve vodném roztoku v přítomnosti kyselin, při zvýšené teplotě štěpí na formaldehyd.
Cyklizace se také může provádět kyselinou glyoxylovou. Přitom se účelně k aminu rozpuštěnému ve vodě nebo v inertním organickém rozpouštědle, při hodnotě pH 0 až 7, výhodně 4, přidá vodný roztok kyseliny glyoxylové. Následná dekarbolisace se provádí při zvýšené teplotě, popřípadě při teplotě varu některého z výše jmenovaných inertních rozpouštědel, například toluenu nebo xylenu.
Při cyklizaci vzniká derivát l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]indolu, který se pak v obou případech dehydrogenuje.
Dehydrogenace se provádí tím způsobem, že se výchozí materiál rozpustí nebo suspenduje v inertním rozpouštědle, přidá se elementární síra, jejíž množství se odměří asi tak, že se pro dvojnou vazbu použije molekvivalent síry. Reakčni směs se několik hodin vaří pod zpětným chladičem, přičemž se průběh reakce sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Pro dehydrogénaci jsou vhodná všechna aprotická rozpouštědla jejichž teplota varu leží nad 100 °C a které jsou vůči výchozímu materiálu inertní, jako je například xylen, mesitylen, anisol, toluen, chlorbenzen a difenylether.
Další methodou je dehydrogenace s katalyzátory vzácných kovů, jako je platina v jemné formě, palladiová čerň nebo'palladium na uhlí v xylenu, mesitylenu nebo kumolu při teplotě 120 až 180 °C a při reakčních dobách 2 až 6 hodin.
Jinou výhodnou methodou je dehydrogenace terc-butylhypochloritanem a terciárními bázemi výhodně v rozmezí teplot -15 ’C až teplota místnosti (viz zveřejněná německá patentová přihláška č. 3.5 04 045.9) .
Odštěpení benzylové skupiny se provádí například hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru, například vzácného kovu, jako palladia na vhodném nosiči, jako na uhlí nebo Reneyovým niklem v aprotických rozpouštědlech, jako například v alkoholech, při normálním nebo při zvýšeném tlaku vodíku.
Reakčni teploty jsou od teploty místnosti až do teploty varu rozpouštědla. Obvykle je reakce ukončena po 2 až 10 hodinách.
Etherifikace derivátů 5- nebo 6-hydroxy-B-karbolinu se provádí například v přítomnosti bází benzylderivátem obecného vzorce V, který obsahuje odštěpitelnou skupinu, jako je například atom halogenu, tosylová nebo mesylová skupina, v polárním rozpouštědle, jako například v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo ethanolu při teplotách až do teploty varu rozpouštědla.
Jako báze jsou vhodné například sloučeniny alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo draselný, fluorid draselný, uhličitan sodný nebo draselný, alkoxid sodný nebo draselný nebo hybrid sodný nebo draselný, l,5-diazabicyklo[5,3,0]undec-5-en, 1,4-diazabicyklo-[2,2,2]oktan nebo Hónigova báze. Popřípadě se také může pracovat v přítomnosti fázového přenosu jako například korunového etheru, aliguatu, tetrabutylamoniumhydrogensulfátu nebo 2,2,2-kryptandu.
Účelně se reakce provádí pod inertní atmosférou například pod argonem nebo dusíkem.
Při vznikajících racemátech se může provést štěpení racemátů použitelnými methodami, které jsou jako takové známé.
Výroba výchozích sloučenin je známa nebo se provádí známými postupy.
Estery kyselin B-karbolin-3-karboxylových 5-nebo 6-substituované byly popsány v mnoha patentech, jako například v EP patentu č 30 254, US patentu 4 435 403 a německém spisu DOS 33 22 895. Z těchto patentových spisů vyplývá, že estery kyselin
B-karbolin-3-karboxylových ovlivňují centrální nervový systém a jsou vhodné jako psychofarmaka.
Estery kyselin B-karbolin-3-karboxylových se vhodnými enzymy relativně lehce štěpí v příslušné kyseliny, které nemají žádnou, nebo mají jen malou afinitu k benzodiazepinovým receptorům. Nyní bylo překvapivě nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu tuto nevýhodu nemají, ale že mají zvýšenou stabilitu vůči esterázám.
Účinek sloučenin obecného vzorce I na centrální nervový systém a stabilita vůči esterázám byl stanoven zkouškami o sobě známými methodami.
Jak vyplývá z následující tabulky na příkladu isopropylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové (B) ve srovnání s ethylesterem kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové (A) ukazují sloučeniny podle vynálezu silnější účinky při vazebném testu in vivo, Kamin-testu a při biopoužitelnosti
| EDc0 mg/kg in vivo | Kamin-test ED50(mg/kg) i.p. | Biopoužitelnost krysy % |
| A 5,6 | 12,1 | 17 |
| B 0,4 | > 50 | 32 |
Hodnota ED50 představuje dávku zkoušené substance, která působí redukci specifické vazby flunitrazepamu na benzodiazepinovém recceptoru v živém mozku na 50 % kontrolní hodnoty.
Kamin-test byl prováděn methodou Poissiera Jr. et. al. Med. exp. 2 1960, str. 81 - 84.
Shora jmenované isopropylestery kyseliny B-karbolin-3-karboxylové mají ve srovnání se sloučeninami podle vynálezu podstatně horší vázací schopnost na benzodiazepinové receptory.
Sloučeniny obecného vzorce I ukazují při farmakologickém testu silné psychotropní vlastnosti a zejména silné anxiolytické vlastnosti, přičemž se může zjistit menší sedativní účinek.
Sloučeniny podle vynálezu jsou na základě sých cenných farmakologických vlastností, zejména svého účinku na centrální nervový systém vhodné jako psychofarmaka v humánní medicíně.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat zvláště k léčení úzkosti, epilepsie a poruch spánku.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou způsoby o sobě známými v galenice používat k přípravě farmaceutických přípravků, například pro orální a parenterální použití.
Jako pomocné látky k přípravě farmaceutických přípravků jsou vhodné takové fysiologicky nezávadné organické a anorganické nosCS 277411 B6 né substance vhodné pro enterální a parenterální použití, které jsou vůči sloučeninám podle vynálezu inertní.
Jako nosné substance je možné příkladně jmenovat vodu, solné roztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, želatinu, laktosu, amylosu, stearát hořečnatý,. mastek, kyselinu křemičitou, monoglyceřidy a diglyceridy mastných kyselin, estery pentaerythritolmsatných kyselin, hydroxymethylcelulosu a polyvinylpyrrolidon.
Farmaceutické přípravky se mohou sterilovat a/nebo·se k nim mohou přidávat pomocné látky jako maziva, konzervační látky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, puffrování prostředky a barvivá.
Pro parenterální použití jsou vhodné zejména injekční roztoky nebo suspenze, zejména vodné roztoky aktivných sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém oleji. Mohou se však také jako nosné systémy používat fysiologicky.snášenlivé povrchově aktivní pomocné látky jako sole kyseliny žlučové, nebo zvířecí a rostlinné fosfolipidy, ale i jejich směsi, jakož i liposony nebo jejich součásti.
Pro orální použití jsou zejména vhodné tablety, dražé nebo kapsle s mastkem a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako například laktosou, kukuřičným nebo bramborovým škrobem. Použití je možné i v kapalné formě, jako například jako šťáva, ke které se popřípadě může přidat sladidlo.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají v dávkovači jednotce 0,05 až 100 mg aktivní substance ve fysiologicky snášenlivém nosiči.
Sloučeniny podle vynálezu se používají v dávce 0,1 až 300 mg/den, zejména 1 až 30 mg/den.
Následující příklady blíže vysvětlují způsob podle vynálezu.
Příklad 1
A) g (43,5 nM) jemně práškového uhličitanu draselného se při 95 ’C pod dusíkem 10 minut míchá ve 25 ml absolutního dimethylformamidu. Potom se za tepla přidá 10 g (29,6 mM) 5-benzyloxy3(l-isopropylamino-2-methoxyethyl)indolu a asi 10 minut se míchá při 95 °C až do jeho rozpuštění. Potom se rovněž při 95 °C po kapkách přidá roztok 34,5 mM glycinanisaldehydisopropylesteru ve 25 ml dimethylformamidu během 30 minut. Roztok se míchá tak dlouho, 'až ychozí - indol není dokazatelný chromatografií na tenké vrstvě. Po ochlazení se uhličitan draselný odsaje a promyje se toluenem. Po přidání 100 ml toluenu se přidá 200 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a 3 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Toluenová fáze se oddělí a vodná kyselá fáze se vytřepe 100 ml toluenu. Organická fáze se odstraní. Kyselá fáze se ochladí na 5 °C, přidá se 100 ml toluenu a 4 N louhem sodným se upraví pH na 10 až
12. Po vytřepání se ještě vytřepe 100 ml toluenu a spojené organické fáze se promyji 50 ml vody, suší se, filtruje a zahustí se.
Získá se 70 % isopropylester kyseliny 2-amino-3-(5-benzyloxyindol-3-yl)-4-methoxymáselné jako olej.
' B)
3,8 g Isopropylesteru kyseliny 2-amino-3-(5-benzyloxyindol-3-yl) methoxymáselné (10 ml mol) se rozpustí v 80 ml xylenu a přikape se k suspenzi 360 mg paraformaldehydu v 60 ml xylenu zahřívané 45 minut na 100 °C. Směs se pak na odlučovači vody zahřívá 2 hodiny k varu. Po zahuštění se zbytek chromatografuje na silikagelu směsí methylenchlorid - aceton =1:1 jako eluačním prostředkem. Získá se 2,5. g isopropylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxy~ methyl-1,2,3,4-tetrahydro-B-karbolin-3-karboxylové (65% výtěžek jako olej), nebo se suspenze 2,56 g paraformaldehydu v 8 ml vody a 0,8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové hodinu vaří při 80 °C. 1/10 čirého roztoku se po ochlazení na teplotu místnosti přikape k roztoku
3,8 g (10 mM) isopropylesteru kyseliny 2-amino-3-(5-benzyloxyindol-3-yl)-4-methoxymáselné v 500 ml vody a 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (pH = 3). Po 1/2 hodině míchání se chromatografií na tenké vrstvě odhadne kolik je ještě přítomno aminosloučeniny a podle toho se přidá roztok formaldehydu. Nato se ještě 1 hodinu míchá a potom dakrát 50 ml toluenu vytřepe. Organická fáze se odstraní. Vodná fáze se po přidání 100 ml toluenu 27% louhem sodným upraví na pH 5,3. Po vytřepání se ještě dvakrát vytřepe 50 ml toluenu, tyto 3 organické fáze se spojí, suší síranem sodným, filtrují se a zahustí. Získá se 3,3 g (85%) isopropylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-B-karbolin-3-karboxylové jako olej.
C)
3,3 g (8,5 mM) Isopropylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-B-karbolin-3-karboxylové se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu, pod argonem se přidá 3,9 ml triethylaminu a ochladí se na -15 ’C. K tomuto roztoku se při téže teplotě rázem přikape roztok 3,2 ml (25,6 mM) t-butylhypochloritanu v 50 ml methylenchloridu. Po ukončeném přidávání se ještě 10 minut míchá, přidá se 2,6 ml triethylaminu a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se zahustí na polovinu a jednou se vytřepe zředěným roztokem amoniaku. Organická fáze se suší, filtruje a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí methylenchlorid - aceton =4 : 1 jako eluačním prostředkem. Po překrystalování z acetátu se získá 1,1 g (35% výtěžek) isopropylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 150 - 151 ’C.
Příklad 2 g (18 mM) isopropylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl
-fi-karbolin-3-karboxylové se v 600 ml ethanolu hydrogenuje se 7 g palladium/uhlí (10%) jakož i vodíkem 8,5 hodiny při teplotě místnosti a normálním tlaku. Po odfiltrování katalysatoru se zahustí.
Získá se 4,8 g (výtěžek 90 %) isopropylesteru kyseliny 6-hydroxyCS 277411 B6
-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové, který může dále reagovat bez dalšího čištění.
B)
0500 mg (1,5 mM) Isopropylesteru kyseliny 6-hydroxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové se rozpustí v 50 ml isopropanolu, přidá se 500 mg (3,6 mM) bezvodého, práškvého uhličitanu draselného a pod argonem se 10 minut míchá. Potom se přidá 0,25 ml (1,99 mM) 2-chlorbenzylchloridu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu. Po odsátí uhličitanu draselného se filtrát zahustí a přes silikagel se dělí směsí methylenchlorid-aceton =3:1 jako eluačním prostředkem. Získá se 172 mg isopropylesteru kyseliny 6-(2-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 135 - 141 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové o Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové o Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové o Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové o Isopropylester kyseliny B-karbolin-3-karboxylové Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové. Isopropylester kyseliny karbolin-3-karboxylové.
6-(4-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-Bteplotě tání 184 - 185 °C.
6-(3-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-fiteplotě tání 180 - 183 ’C.
6-(2-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-fi6-(3-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-Bteplotě tání 168 - 170 ’C.
6-(4-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-Bteplotě tání 160 - 163 °C.
6-(2,4-dichlorbenzyloxy)-4-methoxymethyΙο teplotě tání 156 - 159 °C.
6-(4-methylbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B6-(3-methylbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B6-(2-methylbenzyloxy)-4-methoxymethy1-β6-(3-methoxybenzyloxy) Teplota tání 160 - 163 6-(4-kyanobenzyloxy)-4 Teplota tání 218 - 222 6-(4-brombenzyloxy)-4Teplota tání 180 - 190 6-(3-kyanobenzyloxy)-4 Teplota tání 194 - 200 6-(2-kyanobenzyloxy)-4 Teplota tání 168 - 172 6-(2-brombenzyloxy) -4Teplota tání 148 - 151
-4-methoxymethyl-B’C.
-methoxymethyl-β°C.
methoxymethyl-B•c.
-methoxymethyl-β°C.
-methoxymethyl-β’C.
methoxymethyl-βC.
Příklad 3
1,4 g (3,6 mM) ethylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-J3-karbolin-3-karboxylové se ve 100 ml i-propanolu 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem s 0,7 ml (2,2 mM) titantetraisopropoxidu. Po zahuštění se vyjme do 80 ml kyseliny chlorovodíkové a vytřepe se 250 ml acetátu. Acetátová fáze se promyje malým množstvím vody, suší se, filtruje a zahustí. Po chromatografii na silikagelu směsí methylechlosid-aceton =4 : 1 jako eluačním prostředkem se získá v 80% výtěžku isopropylester kyseliny 6-benzyloxy-4metho-xymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 150 - 151 °C.
Zásadně stejným způsobem, pouze za použití odpovídajících alkoholů se vyrobí:
Cyklopentylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové,
Methylcyklopropylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové,
Cyklohexylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 177 °C,
2-Butylester-kyseliny 6-(3-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-fi-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 145 ’C,
Neopentylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymetyl-B-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 132 °C,
Isobutylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 157 - 161 °C,
2-Butylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 119 - 123 °C.
Příklad 4 g kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové se v 10 ml aminalesteru 3,5 hodin zahřívá na teplotu lázně 120 ’C. Po odpaření se zbytek chromatografuje na silikagelu směsí hexan-aceton = 13 : 7 jako eluačním prostředkem. Získá se 300 mg t-butylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové.
Analogickým způsobem se vyrobí t-Butylester kyseliny 6-(4-fluor-benzyloxy)-4-methoxymethyl-Bkarbolin-3-karboxylové, teplota tání 160 - 167 °C.
Příklad 5
78,1 g ethylesteru kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové se pod argonem suspenduje v 1 litru isopropanolu, přidá se 28 ml titantetraisoproxidu 4 hodiny se pod zpětným chladičem zahřívá. Po ochlazení, odpaření a chromatografií na silikagelu směsí hexan-aceton =1 : 2 jako eluačním prostředkem se oddělí nečistoty. Při přechodu na směs hexan-aceton 1 : 3 a hexan-i-propanol = 3,5 : 1 se isoluje 56,1 g isopropylesteru kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o tepote tání 208 - 209 ’C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
Isopropylester kyseliny 5-(3-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 173 - 174 ’C, Isopropylester kyseliny 5-(3-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 181 - 182 “C, Isopropylester kyseliny 5-(2-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 145 - 146 °C,
Isopropylester kyseliny 5-(4-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 212 - 213 °C, Isopropylester kyseliny 5-(2-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 198 - 199 °C,
Isopropylester kyseliny 5-(4-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové,
Isopropylester kyseliny 5-(3-methylbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové,
Způsobem zásadně analogickým A) se za použití příslušných alkoholů vyrobí:
Cyklohexylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-fi-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 143 - 145 °C,
Hexafluorisopropylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové,
Methylcyklopropylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-fi-karbolin-3-karboxylové,
Isobutylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové,
Cyklopentylester kyseliny 5-(4-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové.
B)
740 mg (2mM) kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3 -karboxylové se v 50 ml ethanolu a 20 ml vody 2 hodiny míchá s 977 mg uhličitanu česného při 80 °C. Po zahuštění na rotační odparce a sušení v exikátoru se vyjme 50 ml DMF, přidá se 0,2 ml
2-brompropanu a 8 hodin se zahřívá na 60 - 70 °C. Po zahuštění se chromatografuje na silikagelu směsí hexan-aceton =1 : 1 jako eluačním prostředkem a získá se 340 mg isopropylesteru kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové.
Analogickým způsobem se vyrobí:
Cyklobutylester kyseliny 5-(3-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 166 - 167 C, Cyklopropylester kyseliny 5-(3-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-Bkarbolin-3-karboxylové o teplotě tání 167 - 178 °C,
Isobutylester kyseliny 5-(3-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové.
Příklad 6
500 mg kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové se 3,5 hodin zahřívá na 120 ’C teploty lázně s 5 ml aminalesteru. Po odpaření k suchu se zbytek chromatografuje na silikagelu směsí hexan-aceton = 13 : 7 jako eluačním prostředkem. Získá se 190 mg t-butylesteru kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-B-karbolín-3-karboxylové o teplotě tání 180 až 181 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
t-Butylester kyseliny 5-(3-chloorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-B-karbolin-3-karboxylové.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Estery kyseliny B-karbolin-3-karboxylových substituovanýchC02RR' (I) ve kterém . R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo. nitrilovou skupinu, přičemž fenylový zbytek je substituován substituentem R1 jednou nebo dvakrát aR3 představuje rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou.Způsob výroby nových esterů kyselin B-karbolin-3-karboxylových substituovaných v poloze 5 nebo 6, obecného vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterémR1 má význam uvedený v nároku 1, přičemž fenylový zbytek je substituován substituentem R1 jednou nebo dvakrát, nechá reagovat s esterem glyciniminu obecného vzorce III rB(III)Nve kterémR3 má význam uvedený v nároku 1,R5 znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována4-methyoxyskupinou,R6 značí vodík nebo popřípadě aromát, potom se imin hydrolyticky štěpí na amin obecného vzorce IV (IV) ve kterém η o xRx az R mají význam uveený v nároku 1, přičemž fenylový zbytek je substituován substituentem R1 jednou nebo dvakrát, cyklizuje se formaldehydem nebo kyselinou glyoxylovou, přičemž cyklizace také může být spojena s kyselým štěpením iminu jako reakce v jedné nádobě, potom se aromatizuje a popřípadě se benzylová skupina odštěpí a takto získaná volná hydroxyskupina se pak etherifikuje sloučeninou obecného vzorce V ch2-X (V) ve kterémR1 má význam uvedený v nároku 1, přičemž fenylový zbytek je substituován substituentem R1 jednou nebo dvakrát aX značí odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo tosylovou nebo mesylovou skupinu.Způsob podle nároku 2, provýrobu nových esterů kyseliny B-karbolin-3-karboxyloých, substituovaných v poloze 5 nebo 6 obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R má význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R1 má význam uvedený v tomto nároku, nechá reagovat s esterem glyciniminu obecného vzorce III, ve kterém R3, R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1, potom se imin hydrolyticky štěpí na amin obecného vzorce IV, ve kterém R1 má význam uvedený v tomto nároku a R3 má význam uvedený v nároku 1, cyklizuje se formaldehydem nebo kyselinou glyoxylovou, přičemž cyklizace také může být spojena s kyselým štěpením iminu, jako reakce v jedné nádobě, potom se aromatizuje a popřípadě se benzylová skupina odštěpí a takto získaná volná hydroxyskupina se potom etherifikuje sloučeninou obecného vzorce V, ve kterémR1 má význam uvedený v tomto nároku a X má význam uvedený v nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863609699 DE3609699A1 (de) | 1986-03-20 | 1986-03-20 | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS938686A3 CS938686A3 (en) | 1992-11-18 |
| CS277411B6 true CS277411B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=6297016
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS869386A CS277411B6 (en) | 1986-03-20 | 1986-12-16 | Novel esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 |
| CS903634A CS277498B6 (en) | 1986-03-20 | 1986-12-16 | Process for preparing esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903634A CS277498B6 (en) | 1986-03-20 | 1986-12-16 | Process for preparing esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5414002A (cs) |
| EP (1) | EP0239667B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0670053B2 (cs) |
| AT (1) | ATE63119T1 (cs) |
| AU (1) | AU596385B2 (cs) |
| CA (1) | CA1332837C (cs) |
| CS (2) | CS277411B6 (cs) |
| DD (1) | DD260068A5 (cs) |
| DE (2) | DE3609699A1 (cs) |
| DK (1) | DK168953B1 (cs) |
| ES (1) | ES2039346T3 (cs) |
| FI (2) | FI864498A0 (cs) |
| GR (1) | GR3002085T3 (cs) |
| HU (1) | HU195218B (cs) |
| IE (1) | IE59344B1 (cs) |
| IL (1) | IL80667A (cs) |
| MX (1) | MX9203701A (cs) |
| NO (2) | NO864362D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ218482A (cs) |
| PH (1) | PH25100A (cs) |
| PT (1) | PT83763B (cs) |
| RU (2) | RU1771475C (cs) |
| UA (2) | UA13475A (cs) |
| ZA (1) | ZA872072B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4122722A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von indol-derivaten |
| DE19502753A1 (de) * | 1995-01-23 | 1996-07-25 | Schering Ag | Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate |
| DE10136842A1 (de) * | 2001-07-23 | 2003-02-13 | Schering Ag | GABA¶A¶-Rezeptor-Modulatoren mit NMDA-antagonistischer Aktivität |
| US20030045541A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-03-06 | Christopher Bruckner | GABA-Receptor modulators with NMDA-Antagonistic activity |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-03-20 DE DE19863609699 patent/DE3609699A1/de not_active Withdrawn
- 1986-10-29 AT AT86115006T patent/ATE63119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-29 ES ES198686115006T patent/ES2039346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 DE DE8686115006T patent/DE3679059D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 EP EP86115006A patent/EP0239667B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-31 NO NO864362A patent/NO864362D0/no unknown
- 1986-11-05 FI FI864498A patent/FI864498A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-11-10 DK DK536386A patent/DK168953B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 AU AU65168/86A patent/AU596385B2/en not_active Expired
- 1986-11-17 HU HU864740A patent/HU195218B/hu unknown
- 1986-11-17 IL IL80667A patent/IL80667A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-18 PT PT83763A patent/PT83763B/pt unknown
- 1986-11-25 IE IE309486A patent/IE59344B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 NZ NZ218482A patent/NZ218482A/en unknown
- 1986-12-11 FI FI865058A patent/FI83321C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 CS CS869386A patent/CS277411B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 CS CS903634A patent/CS277498B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 NO NO865121A patent/NO163737C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 PH PH34618A patent/PH25100A/en unknown
- 1986-12-26 JP JP61308969A patent/JPH0670053B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-30 DD DD86298773A patent/DD260068A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-06 CA CA000526775A patent/CA1332837C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-30 UA UA4028879A patent/UA13475A/uk unknown
- 1987-01-30 RU SU874028879A patent/RU1771475C/ru active
- 1987-03-20 ZA ZA872072A patent/ZA872072B/xx unknown
-
1989
- 1989-10-03 US US07/416,629 patent/US5414002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-07 GR GR91400757T patent/GR3002085T3/el unknown
- 1991-07-30 RU SU915001115A patent/RU2034845C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 UA UA5001115A patent/UA26390A/uk unknown
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203701A patent/MX9203701A/es unknown
-
1994
- 1994-05-18 US US08/245,278 patent/US5700808A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0174752B1 (ko) | 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| CA2172472C (en) | Pyrido[3,2-e]pyrazinones with anti-asthmatic action and processes for their manufacture | |
| HU189628B (en) | Process for preparing 3-amino/1/benzazepin-2-one-alkanecarboxylic acid derivatives with pharmaceutical activity and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| HU198208B (en) | Process for production of new derivatives of beta carboline and medical compositions containg them | |
| US6451809B2 (en) | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands | |
| SK7482000A3 (en) | Method for producing 3-quinoline carboxylic acids derivatives | |
| HU215394B (hu) | 3-Fenil-izokinolin-1(2H)-on-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPH0311067A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| JP4231107B2 (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
| CS277411B6 (en) | Novel esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 | |
| US4734501A (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| AU6328399A (en) | Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative (methanesulfonate sesquihydrate) | |
| IL112364A (en) | Pharmaceutical preparations containing 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo [1.3.3] nonanan compounds for the treatment of heart rhythm disorders and certain new compounds and their preparation | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| AU623266B2 (en) | Pyridobenzoindole compounds, their preparation and compositions containing them | |
| EP0136198B1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0635458B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| Cannon et al. | 4‐(2‐di‐n‐propylaminoethyl)‐7‐methoxyindole | |
| HU196201B (en) | Process for producing terc-butyl-ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2022199045A1 (zh) | 双环杂环fgfr4抑制剂，包含其的药物组合物和制剂，及其应用 | |
| KR100282153B1 (ko) | 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체 | |
| KR100359151B1 (ko) | 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민 | |
| GB2080290A (en) | Indolo[2',3',;3,4]pyrido[2,1- b]quinazolin-5-ones | |
| IL113309A (en) | Esters of acid history 5- Alkanoil-2-alkyl-H) -2 '] -13 Tetrazol-5-yl (biphenyl-4-yl [methyltetrahydroimidazo] -C-4,5 [-pyridine-4 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20061216 |