HU195218B - Process for production of derivatives of substituated in position 5 or 6 beta-carbolin-3-carbonic acid esther and containing them medical preparatives - Google Patents

Process for production of derivatives of substituated in position 5 or 6 beta-carbolin-3-carbonic acid esther and containing them medical preparatives Download PDF

Info

Publication number
HU195218B
HU195218B HU864740A HU474086A HU195218B HU 195218 B HU195218 B HU 195218B HU 864740 A HU864740 A HU 864740A HU 474086 A HU474086 A HU 474086A HU 195218 B HU195218 B HU 195218B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
beta
carboline
carboxylic acid
methoxymethyl
ester
Prior art date
Application number
HU864740A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT41787A (en
Inventor
Helmut Biere
Andreas Huth
Dieter Rahtz
Ralph Schmiechen
Dieter Seidellmann
Wolfgang Kehr
Herbert Schneider
Mogens Engelstoff
Bondo J Hansen
Frank Watjen
Tage Honore
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT41787A publication Critical patent/HUT41787A/hu
Publication of HU195218B publication Critical patent/HU195218B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Non-Alcoholic Beverages (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új 5- vagy 6-szubsztituált p-karbolin-3-karbonsav-észter-származékok előállítási eljárása.
Számos szabadalomban leírtak 5- vagy
6-szubsztituált p-karbolin-3-karbonsav-észte- 5 reket, így például a 30 254 számú európai szabadalmi leírásban, a 4 435 403 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 3 322 895 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali 10 iratban. E leírásokból kitűnik, hogy a béta-karbolin-3-karbonsav-észterek hatnak a központi idegrendszerre és pszichofarmakonokként alkalmazhatók.
A béta-karbolin-3-karbonsav etil-észtereit 15 megfelelő enzimek viszonylag könnyen hasítják a megfelelő savakká, melyek egyáltalán nem, vagy csak csekély affinitást mutatnak benzo-diazepin-receptorokkal szemben. Most méglepő módon azt találtuk, hogy a találmány 20 szerinti eljárással előállított vegyületek nem rendelkeznek ezzel a hátránnyal, minthogy fokozott stabilitással rendelkeznek észterázokkal szemben. Az észterázokkal szembeni stabilitást a farmakológiai vizsgálatok igazol- 25 ják.
A találmány szerinti 5- vagy 6-szubsztituált a béta-karbolin-3-karbonsav-észterek (I) általános képletüek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, nitrilcsoport, rö- 30 vidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport és egy vagy két halogénatom,
R3 jelentése elágazó láncú, 3-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos ciklo- 35 alkilcsoport.
Halogénatom alatt például fluor-, klórvagy brómatom értendő; előnyben részesítjük a fluor- és klóratomot.
EDg0 mg/kg Kamin-teszt in vivő ED50 ' iP'
Az R1 szubsztituens jelentésének megfelelő rövidszénláncú alkil- és rövidszénláncú alkoxi csoport 1-4 szénatomos csoport, mint például metil-, etil-, propil-, izopropíl-, butil-, 2-butil-, terc-butil-csoport; előnyösek az 1-2 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportok.
Az R1 szubsztituens a fenilcsoport 2-, 3vagy 4-helyzetét foglalhatja el.
Az R3 szubsztituens jelentésének megfelelő
3-6 szénatomos elágazó alkilcsoport szekunder vagy tercier alkilcsoport, mint izopropíl-, terc-butil-, izobutil-, 2-butil-, neopentil-csoport és hasonló lehet.
Különösen előnyösek a 3-4 szénatomos elágazó láncú alkilcsoportok.
Az R3 szubsztituens jelentésének megfelelő, adott esetben metilcsoporftal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport például ciklopropil-, metil-ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, metil-ciklopentil-, ciklohexil-csoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a központi idegrendszerre gyakorolt hatását és észterázokkal szembeni stabilitását önmagukban ismert módszerekkel vizsgáltuk.
Amint a következő táblázatban a 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter (B) és az ismert 6-benzil-oxi-4-m etoxi-metil-béta-karból in-3-kar bon sav-etil-észter (A) összehasonlításából látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az in vivő kötődési próbában, a „Kamin“-tesztben és a biológiai hasznosíthatóság tekintetében felülmúlják az összehasonlítási vegyületet.
Biológiai hasznosíthatóság patkánynál, %
A 5,6
12,1
B 0,4
A ED50-érték a kísérleti anyag azon dózisát jelenti, amely élő agyszövetben a flunitrazepam specifikus kötődését a benzo-diazepin-receptorokhoz 50%-kal csökkenti a kontroliértékhez viszonyítva.
A „Kamin“-tesztet Poissier Jr. és munkatársai szerint (Med. exp. 3. 81—84 (1960) hajtjuk végre.
A fent említett ismert béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtereknek — összehasonlítva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel — lényegesen kisebb a kötődési képességük a benzo-diazcpin-reccptorokhoz.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai próbában kitűnő pszichotrop tulajdonságokat, különösen anxiolitikus tulaj2 donságokat mutatnak, ugyanakkor kisebb fokú szedatív hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságaik, különösen a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk alapján a humán gyógyászatban pszichofarmakonokként alkalmazhatók.
A vegyületek különösen szorongás, epilepszia és alvászavarok kezelésére használhatók, θθ A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek például orálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerkészítményekké formulálhatók a galenusi eljárások segítségével.
A gyógyszerkészítmények formulálásához segédanyagokként olyan fiziológiailag elvisel-2195218 hető szerves és szervetlen hordozók használhatók az enterális és parenterális alkalmazás számára, melyek a találmány szerinti vegyületekkel szemben közömbösek.
Hordozóanyagokként példaképpen megemlíthetők a következők: víz, sóoldatok, alkoholok, polietilén-glikol, polihidroxilezett ricinusolaj, zselatinok, amiláz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, mono- és digliceridek, pentaeritrit-zsírsav-észterek, hidroxi-metil-cellulóz és polivinil pirrolidon.
A gyógyszerkészítményeket sterilezhetjük és/vagy segédanyagokat, mint kenő-, konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, puffereket és színezőanyagokat adhatunk hozzájuk.
Parenterális alkalmazásra különösen injekcióoldatok vagy -szuszpenziók, különösen a hatóanyag vizes oldatainak polihidroxilezett ricinusolajjal készült szuszpenziói alkalmasak. Hordozókként azonban fiziológiailag elfogadható felületaktív segédanyagok, mint epesavas sók vagy állati és növényi foszfolipidek vagy ezek keverékei, továbbá liposzómák vagy ezek alkotórészei is használhatók.
Orális -alkalmazásra különösen tebletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak talkummal és/vagy szénhidrát-hordozóval vagy -kötőanyaggal, mint például laktózzal, kukoricavagy burgonya-keményítővel elkeverve. Az alkalmazás folyékony formában, mint oldat, emulzió vagy szuszpenzió alakjában is lehetséges, melyekhez adott esetben édesítőszert is adunk.
A találmány szerinti vegyületeket fiziológiailag elfogadható hordozóval összekeverve 0,05—100 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységben alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületek napi dózisa 0,1—300 mg, előnyösen 1—30 mg.
A találmány szerinti vegyületeket az alábbiakban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő: a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol
R' jelentése a fenti — valamely glicinimin megfelelő, (III) általános képletű észterével — melyben R3 jelentése a fenti,
R5 jelentése adott esetben 4-metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és
R6 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport — reagáltatjuk, majd az imint hidrolízis útján (IV) általános képletű aininná — ahol R1 és R3 jelentése a fenti — hasítjuk, formaldehiddel vagy glioxilsavval ciklizáljuk, amikor is a ciklizálást elvileg az imin savas hasításával is összeköthetjük egy-edényes reakció formájában, majd aromatizálást végzünk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R3 jelentése a fenti, hidrogénezzük, valamely nemesfém katalizátor jelenlétében, majd egy (V) általános képletű vegyülettel — ahol R' jelentése a fenti és
X jelentése halogénatom vagy tozilcsoport — reagáltatjuk, vagy • b) egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol
R' jelentése a fenti — átészterezünk.
Az a) eljárás szerint a szubsztitúciót például úgy hajtjuk végre, hogy a (11) .általános képletű vegyületet poláris, előnyösen nem protonált oldószerben, például dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, adott esetben más oldószer, mint például toluol hozzáadása mellett az azonos oldószerben oldott (III) általános képletű imin és egy bázis, előnyösen kálium-karbonát keverékéhez adjuk magasabb hőmérsékleten, előnyösen 90—105°C-on, és ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk.
A képződött imint hidrolízis útján, előnyösen a savas tartományban hasítjuk aminná.
Az a) eljárás szerint a ciklizálását például úgy hajtjuk végre, hogy a (IV) általános képletű vegyületet közömbös, vízzel nem elegyedő oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, klór-benzolban, anizolban, mezitilénben oldjuk és paraformaldehiddel reagáltatjuk magasabb hőmérsékleten, esetleg az. oldószer forráspontján. A farmaldehiddel való reagáltatás vizes oldatban szobahőmérsékleten és 2-7 pH-η is végrehajtható, ha a paraformaldehidet előzőleg sav jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, vizes oldatban formaldehiddé hasítottuk
A ciklizálás glioxilsavval is elvégezhető. Ekkor a vízben vagy közömbös szerves oldószerben, mint etil-acetátban oldott aminhoz célszerűen vizes glioxilsav-oldatot adunk pH 0—7, előnyösen pH 4-nél. Utána a dekarboxilezést magasabb hőmérsékleten, adott esetben a fenti közömbös oldószerek, például toluol vagy xilol forráspontján hajtjuk végre.
A ciklizálásnál 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido [3,4-b] indol-származékok képződnek, melyeket azután dehidrogénezünk.
A dehidrogénezés például úgy történhet, hogy a kiindulási anyagot közömbös oldószerben oldjuk, illetve szuszpendáljuk és elemi ként adunk hozzá olyan mennyiségben, hogy kettőskötésenként 1 mólekvivalens ként alkalmazzuk. A reakciókeveréket néhány órán át visszafolyatás közben forraljuk és közben a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A dehidrogénezéshez minden olyan nem protonált oldószer .használható, melyeknek forráspontja 100°C felett van és a kiindulási anyaggal szemben közömbösek; ilyen oldószer például a xilol, mezitilén, anizoltoluol, klór-benzol és difenil-éter.
Egy másik eljárás szerint a dehidrogénezést nemesfém-katalizátorok, mint finom eloszlású platina, palládiumkorom vagy palládium/szén katalizátor jelenlétében xilolban, niezititénben vagy kumolban hajtjuk végre 120—180°C hőmérsékleten, 2—6 óra reakcióidőt alkalmazva.
-3195218
További előnyös módszer a terc-butil-hipoklorittal és tercier bázisokkal történő dehidrogénezés —15°C és szobahőmérséklet közötti tartományban (3504045.9 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás).
A benzilcsoportot hidrogénezés útján hasítjuk le katalizátor, például nemesfém-katalizátor, mint alkalmas hordozóra lecsapott palládium, vagy Raney-nikkel jelenlétében, protonált oldószerekben, mint például alkoholokban, normál vagy nagyobb nyomású hidrogéngázt alkalmazva.
A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja között hajtjuk végre. A reakció 2—10 óra alatt általában lezajlik.
Az 5- vagy 6-hidroxi-béta-karbolin-származékok éterezését például bázis jelenlétében, távozócsoportot, mint például halogenidet, tozilátot vagy mezilátot tartalmazó (V) általános képletű benzilszármazékokkal hajtjuk végre poláris oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy etanolban, adott esetben az oldószer forráspont-hőmérsékletén.
Bázisként például a következők alkalmazhatók: alkáliszármazékok, mint például nátrium- vagy kálium-hidroxid, -karbonát, -alkoholét vagy -hidrid, kálium-fluorid, DBU (2,6-di-terc-butil-p-krezol), DABCO (1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktán vagy Hünig-bázis (N-etil-diizopropil-amin). Adott esetben fázisátvivő katalizátort, mint koronaétert, aliquatot (trikaprilil-metil-ammónium-klorid), tetrabutil-ammónium-szulfátot vagy 2,2,2-kriptandot is alkalmazhatunk.
A reakciót célszerűen közömbös gáz-, mint argon- vagy nitrogénatmoszférában hajtjuk végre.
A b) eljárás szerinti átészter ezéshez minden szokásos eljárás alkalmazható, így például a megfelelő alkohollal vagy alkáli-alkoholáttal való reagáltatás, adott esetben titán-tetraizopropilát katalizátor, vagy ekvimolekuláris, illetve fölös mennyiségű megfelelő vízmentes alkohol hozzáadása mellet. Az átészterezést általában 60—120°C-on hajtjuk végre a reakció mintegy 2—6 óra alatt végbemegy.
Az átészterezés elvileg más reagensekkel is elvégezhető; ezek közé tartozik a trifenil-foszfin/azodikarbonsav-észter, vagy bróm-tribromid/alkohol vagy rézsó/alkohol.
A terc-butil-észter-csoport bevezetése céljából például a karbonsavat terc-butoxi-bisz(dimetil-amino-metán)-nal reagáltatjuk. A reakciót általában közömbös gáz-, mint argonvagy nitrogénatmoszférában, a nedvesség kizárásával, magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az észtercsoportot savas vagy lúgos körülmények között szappanosíthatjuk el; előnyösen lúgos elszappanosítási végzünk, amikor is az észtert vizes alkáli-lúggal, mint nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, protonált oldószerben, például metanolban, etanolban, vagy etilén-glikolban a reakciókeverék vissza4
Folyatási hőmérsékletéig terjedő tartományban melegítjük.
Racemátok képződésekor a racemát hasítása szokásos eljárásokkal hajtható végre.
A kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
A következő példák ismertetik a találmány szerinti vegyületek előállítását.
1. példa
A) g (43,5 millimól) finoman elporított kálium-karbonátot 25 ml dimetil-formamidban 95°C-on, nitrogénatmoszférában 10 percig keverünk. Ezután a meleg keverékhez 10 g (29,6 millimól) 5-benzil-oxi-3-(1-izopropil-amino-2-metoxi-etil)-indolt adunk és ennek feloldódásáig mintegy 10 percig 95°C-on keverjük. Utána ugyancsak 95°C-on 25 ml dimetil-formamidban oldott 34,5 millimól glicinánizs-aldehid-izopropil-észtert csepegtetünk az oldathoz 30 perc alatt. Az oldatot addig keverjük, amíg vékonyréteg-kromatográfiával a kiindulási indol már nem mutatható ki. Lehűlés után a kálium-karbonátot leszivatjuk és toluollal átmossuk. A szűrlethez 100 ml toluol hozzáadása után 200 ml In sósavoldatot adunk és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A toluolos fázist elválasztjuk és a vizes savas fázist 100 ml toluollal kirázzuk. A szerves fázist elöntjük. A savas fázist lehűtjük 5°C-ra, 100 ml toluolt adunk hozzá és 4n nátrium-hidroxid-oldattal pH 10—12-re állítjuk be. 100 ml toluollal még egyszer kirázzuk, és az egyesített szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
70% kitermeléssel 2-amino-3-(5-benzil-oxi-indol-3-il) -4-metoxi-vajsav-izopropil-észtert kapunk olaj formájában.
B)
3,8 g 2-amino-3-(5-benzi!-oxi-indol-3-il)-4-metoxi-vajsav-izopropil-észtert (100 millimól) 80 ml xilolban oldunk és az oldatot 360 mg paraformaldehid és 60 ml xilol 45 percig 100°C-on melegített szuszpenziójához adjuk. Utána a keveréket vízleválasztó alkalmazása mellett 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/aceton (1:1) elegyet használva. Olaj alakjában 2,5 g 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karból in-3-ka rbonsav-izopropil-észtert kapunk (65% kitermelés) , vagy
2,56 g paraformaldehid, 8 ml víz és 0,8 ml tömény sósavoldat szuszpenzióját 80°C-on 1 órán melegítjük. Az áttetszővé vált oldat 1/10 részét szobahőmérsékletre való lehűtés után 3,8 g (10 millimól) 2-amino-3-(5-benzil-oxi-in dol-3-i 1) -4-metoxi-vajsav-izopropil-észter 500 ml vízzel és 10 ml tömény sósavoldattal készült oldatához csepegtetjük (pH= =3). 1/2 órás keverés után vékonyréteg-kromatográfia segítségével megbecsüljük, mennyi aminovegyület van még jelen és meg-4195218 felelő mennyiségű formaldehid-oldatot adunk az elegyhez. Ezután 1 órán át keverjük, majd kétszer 50 ml toluollal kirázzuk. A szerves fázisokat elöntjük. 100 ml toluol hozzáadása után a vizes fázis pH-ját 27%-os nátron-lúg-oldattal pH 5,3-ra állítjuk be. 2x5 ml toluollal ismét kirázva a 3 szerves fázist egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3,3 g (85%) 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk olaj formájában.
C)
3,3 g (8,5 millimól) 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert 150 ml metilén-kloridban oldunk, argongáz alatt 3,9 ml trietil-amint adunk hozzá és lehűtjük — 15°C-ra. Ezen a hőmérsékleten a kapott oldathoz 50 ml metilén-kloridban oldott 3,2 ml (25,6millimól) terc-butil-hipokloridot csepegtetünk. 10 percig tovább keverjük, 2,6 ml trietil-amint adunk hozzá és 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet térfogatának felére bepároljuk és egyszer híg ammóniaoldattal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A marradékot szilíkagélen kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/aceton (4:1) elegyet használva. Etil-acetátból átkristályosítva 1,1 g (35% kitermelés) 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-ka rbon sav-izopropil-észtert kapunk; olvadáspont 150 — 151°C.
2. példa
A) g (18 millimól) 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert 600 ml etanolban, 7 g palládium/szén (10%) katalizátorral és hidrogéngázzal 8,5 órán át szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezünk. A katalizátor leszűrése után az elegyet bepároljuk. 4,8 g (90% kitermelés) 6-hidroxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk, melyet további tisztítás nélkül tovább reagáltatunk.
B)
500 mg (1,6 millimól) 6-hidroxi-4-metoxi-met il-bét a-karból in-3-karbonsav-izopropil-észtert 50 ml izopropanolban oldunk, 500 mg (3,6 millimól) vízmentes, elporított kálium-karbonátot adunk hozzá és argongáz alatt 10 percig ‘ keverjük. Ezután 0,25 ml (1,99 millimól) 2-kiór-benzil-kloridot adunk hozzá és a keveréket 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kálium-karbonát leszivatása után a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilíkagélen kromatografáljuk metilén-klorid/aceton (3:1) eluenst használva. 172 mg 6-(2-klór-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk; olvadáspont 135—141°C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
6- (4-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 184—185°C.
6- (3-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 180—183°C,
6- (2-fluor-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
6- (3-fluor-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 168—170°C,
6- (3-metoxi-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 160—163°C;
6-(4-ciano-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 218—222°C,
6- (4-bróm-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 180—190°C,
6- (3-ciano-benzil-oxí) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 194—200°C;
6- (2-ciano-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 168—172°C,
6- (2-bróm-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karboIin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 148—151°C,
6-(4-fluor-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbol in-3-karbonsa v-izopropil-észter; olvadáspont 160—163°C,
6- (2,4-diklór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil- béta-karból in-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 156—159°C,
6-(4-metil-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsa v-izopropil-észter, op.. 146— I47°C.
6-(3-metil-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-bétakarbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, Op.: 158—164 °C
6-(2-metil-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsa v-izopropil-észter. Op.: 144—145°C.
3. példa
1,4 g (3,6 millimól) 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert (amelynek előállítását az EP—A 54 507 számú leírás ismerteti) 100 ml izopropanolban 0,7 ml (2,2 millimól) titán-tetraizoprop-oxiddal 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. Bepárlás után a maradékhoz 80 ml ln sósavoldatot adunk és 250 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos fázist kevés vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Szilikagél-kromatográfia után (eluens: metilén-klorid/aceton 4:1) 80% kitermeléssel kapunk 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert; olvadáspont 150—151°C.
Elvileg azonos módon, de a megfelelő alkoholt használva állítjuk elő a következő vegyületeket:
6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-ciklopentil-észter, op.: 155— 157°C.
-5195218
6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-metil-ciklopropil-észter, op.: 154—156°C.
6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-ciklohexil-észter; olvadáspont 177°C.
6- (3-fluor-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-2-butil-észter; olvadáspont 145°C,
6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-neopentil-észter; - olvadáspont 192°C,
6-benzil-oxi-4-metoxi-metiI-béta-karboIín-3-karbonsav-izobutil-észter; olvadáspont 157—161 °C,
6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-kar bonsav -2 -butil-észter; olvadáspont 119—123°C.
4. példa g 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsavat 10 ml aminalészterben 120°C-os vízfürdőn 3,5 órán át melegítünk. Bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán/aceton (13:7) eluenst használva. 300 mg 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karból in-3-karbonsav-terc-bu til-észtert kapunk.
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületet:
6- (4-fluor-benziI-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-terc-butil-észter; Olvadáspont 160—167°C.
5. példa
A)
78,1 g 5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert argongáz alatt 1 liter izopropanolban szuszpendálunk, 28 ml titán-tetraizoprop-oxidot adunk hozzá és 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés, bepárlás és szilikagél-kromatográfia után- hexán/aceton (1:2) eluenst használva — a szennyezéseket elválasztjuk. Hexán/ /aceton (1:3) és hexán/izopropanol (3,5:1) eluenssel 56,1 g 5-benzil-oxi-4-metoxi-metil- bét a-ka rbolin-3-karbon sav-izopropil-ész tért izolálunk; olvadáspont 208—209°C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
5- (3-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-kar bonsav-izopropil-észter; olvadáspont 173—174°C,
6- (3-fluor-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-ka rbonsav-izop ropil-észter; olvadáspont 181 — 182°C,
5- (2-fluor-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 145—146°C,
5- (4-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta- karból in-3-ka rbonsav-izop ropil-észter; olvadáspont 212—213°C,
5- (2-klór-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-ka rbonsav-izop ropi)-ész tér; op.: 198— 199°C,
5- (4-fluor-benzil-oxi)-4-tnetoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op.: 170—171 °C,
Elvileg azonos módon, de a megfelelő alkoholokat használva állítjuk elő a következő vegyületeket:
5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-ciklohexil-észter; op.: 143— 145°C,
B)
740 mg (2 mmól) 5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-p-karbolin-3-karbonsavat 50 ml etanol és 20 ml víz elegyében 977 mg cézium-karbonáttal keverünk 2 órán át 80°C-on. Ezt követően forgóbepárlóban bepároljuk, exszikkátorban szárítjuk és 50 ml dimetíl-formamiddal felvesszük. 0,2 ml 2-bróm-propánt adunk az elegyhez és 8 órán keresztül 60—70°C-on tartjuk. Az elegyet betöményítjük és kovasavgélen kromatografáljuk hexán-aceton 1:1 arányú elegyét használva eluálószerként. 340 mg 5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-P-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 208—209°C. Hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
5- (3-klór-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta- karból in-3-karbonsav-ciklobutil-észter; olvadáspontja 166—167°C,
5- (3-klór-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta- karból in-3-karbon sav-ciklopropil - észter; olvadáspont 167—178°C,
5- (3-klór-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta- karbolin-3-karbonsav-izobutil-észter, op.: :61 —162°C.
6. példa
500 mg 5-benziI-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsavat 5 ml aminal-észterrel 120°C-os vízfürdőn 3,5 órán át melegítünk. Szárazra párolás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/aceton (13:7) elegyet használva. 190 mg 5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karholin-3-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk; olvadáspont 180—181°C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
5- (3-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-terc-butil-észter, op.: 194—195 °C.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás új, (I) általános kúpletű 5vagy 6-szubsztituált béta-karbolin-3-karbonsav-észterek előállítására, a képletben R1 jelentése hidrogénatom, nitrilcsoport, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxiesoport, egy vagy két halogénatom,
    R3 jelentése elágazó láncú, 3-6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport — azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol
    -6195218
    R1 jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű glicinmin-észterrel — melyben R3 jelentése a tárgyi kör szerinti,
    R5 jelentése adott esetben 4-metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és
    R6 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport — reagáltatunk, majd a kapott imint hidrolízis útján (IV) általános képletű aminná — ahol R1 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti — hasítjuk, a (IV) általános képletű amint formaldehiddel vagy glioxilsavval ciklizáljuk, majd aromatizálást hajtunk végre, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
    R1 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti hidrogénezzük, valamely katalizátor jelenlétében, majd egy (V) általános képletű vegyügyülettel — ahol
    R1 jelentése e tárgyi kör szerinti, de a fenti R1 jelentésétől eltérő, és X jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom vagy tozilcsoport — reagáltatunk, vagy
    b) egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol
    R1 jelentése a tárgyi kör szerinti — átészterezünk.
    (Elsőbbsége: 1986.11.17.)
  2. 2.Eljárás új, (I) általános képletű 5- vagy 6-szubsztituált béta-karbolin-3-karbonsavészterek előállítására, a képletben R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- tagy rövidszénláncú alkoxicsoport egy vagy két halogénatom
    R3 jelentése elágazó láncú, 3-6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport — azzal jellemezve, hogy aj egy (II) általános képletű vegyületet — ahol
    R1 jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű glicinimin-észterrel — melyben R3 jelentése a tárgyi kör szerinti.
    R5 jelentése adott esetben 4-metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és
    R6 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport — reagáltatunk, majd a kapott imint hidrolízis útján (IV) általános képletű aminná — ahol R! és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti hasítjuk, a (IV) általános képletű amint formaldehiddel vagy glioxilsavval ciklizáljuk, majd aromatizálást hajtunk végre, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
    R1 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti hidrogénezzük, valamely katalizátor jelenlétében, majd egy (V) általános képletű vegyülettel — ahol
    R1 jelentése a tárgyi kör szerinti, de a fenti R1 jelentésétől eltérő és
    X jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom vagy tozilcsoport — reagáltatunk, vagy
    b) egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol
    R’ jelentése a tárgyi kör szerinti — átészterezünk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.20.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás,
    6- (2-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-m.etil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
    6- (4-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
    6- (3-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
    6 (2-fluor-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
    6 (3-fluor-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
    6- (4-f luor-benzil-oxi)-4-metoxi-meti I-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
    6 (2,4-diklór-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta-ka rbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
    6- (4-metil· benzil-oxi)-4-metoxi-meti l-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
    6- (3-metil-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-bét a-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
    6- (2-metil-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbönsav-izopropil-észter,
    6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karból in -3-karbonsav-izopropil-észter,
    6-benzil-oxi-4-metoxi-met il-béta-karból in 3-karbonsav-ciklopentil-észter,
    6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-metil-ciklopropil-észter,
    6-benzi]-oxi-4-metoxi-met il-béta-karból in -3-karbonsav-2-butil-észter,
    6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karból in-3-karbonsav-terc-butil-észter,
    5-benzil-oxi-4-metoxi-metil· béta-karbolín-3-karbonsav-izopropil-észter,
    5- (4-klór-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta- karból in-3-karbonsav-izopropil-észter,
    5- (2-klór-benzil-oxi) -úmetoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
    5- (4-íluor-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
    5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-ciklohexil-észter,
    5- (3-klór-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta-karbolin-4-karbonsav-ciklobutil-észter,
    5- (3-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-ciklopropil-észter,
    5- (3-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izobutil észter,
    5- (3-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta -karbe lin-3-karbonsav-terc-butil-észter,
    5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karboIin-3-karbonsav-terc-butil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.20.)
  4. 4. Eljárás pszichofarmakonokként alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszer7
    -7195218 technológiában szokásosan használt segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1986.11.17.)
  5. 5. Eljárás pszichoíarmakonokként alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyü* letet — ahol R1 és R3 jelentése a 2. igénypontban megadott — a gyógyszertechnológiában szokásosan használt segédanyagokkal össze5 keverve gyógyszerkészítménnyé alkakítunk.
HU864740A 1986-03-20 1986-11-17 Process for production of derivatives of substituated in position 5 or 6 beta-carbolin-3-carbonic acid esther and containing them medical preparatives HU195218B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863609699 DE3609699A1 (de) 1986-03-20 1986-03-20 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41787A HUT41787A (en) 1987-05-28
HU195218B true HU195218B (en) 1988-04-28

Family

ID=6297016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864740A HU195218B (en) 1986-03-20 1986-11-17 Process for production of derivatives of substituated in position 5 or 6 beta-carbolin-3-carbonic acid esther and containing them medical preparatives

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5414002A (hu)
EP (1) EP0239667B1 (hu)
JP (1) JPH0670053B2 (hu)
AT (1) ATE63119T1 (hu)
AU (1) AU596385B2 (hu)
CA (1) CA1332837C (hu)
CS (2) CS277411B6 (hu)
DD (1) DD260068A5 (hu)
DE (2) DE3609699A1 (hu)
DK (1) DK168953B1 (hu)
ES (1) ES2039346T3 (hu)
FI (2) FI864498A0 (hu)
GR (1) GR3002085T3 (hu)
HU (1) HU195218B (hu)
IE (1) IE59344B1 (hu)
IL (1) IL80667A (hu)
MX (1) MX9203701A (hu)
NO (2) NO864362D0 (hu)
NZ (1) NZ218482A (hu)
PH (1) PH25100A (hu)
PT (1) PT83763B (hu)
RU (2) RU1771475C (hu)
UA (2) UA13475A (hu)
ZA (1) ZA872072B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4122722A1 (de) * 1991-07-06 1993-01-07 Schering Ag Verfahren zur herstellung von indol-derivaten
DE19502753A1 (de) * 1995-01-23 1996-07-25 Schering Ag Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate
DE10136842A1 (de) * 2001-07-23 2003-02-13 Schering Ag GABA¶A¶-Rezeptor-Modulatoren mit NMDA-antagonistischer Aktivität
US20030045541A1 (en) * 2001-07-23 2003-03-06 Christopher Bruckner GABA-Receptor modulators with NMDA-Antagonistic activity

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3240511A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten
DE3322895A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s)
DE3335323A1 (de) * 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DK240184D0 (da) * 1984-05-15 1984-05-15 Ferrosan As Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
DE3504045A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung
DE3540653A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3545776A1 (de) * 1985-12-20 1987-06-25 Schering Ag 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DD260068A5 (de) 1988-09-14
DE3609699A1 (de) 1987-09-24
HUT41787A (en) 1987-05-28
DK536386A (da) 1987-09-21
NO865121D0 (no) 1986-12-17
ATE63119T1 (de) 1991-05-15
NO864362D0 (no) 1986-10-31
FI83321B (fi) 1991-03-15
AU596385B2 (en) 1990-05-03
US5414002A (en) 1995-05-09
MX9203701A (es) 1992-09-01
IL80667A (en) 1991-04-15
PT83763A (de) 1986-12-01
IE59344B1 (en) 1994-02-09
EP0239667A1 (de) 1987-10-07
DE3679059D1 (de) 1991-06-06
CA1332837C (en) 1994-11-01
EP0239667B1 (de) 1991-05-02
ZA872072B (en) 1987-09-14
NO163737C (no) 1990-07-11
IE863094L (en) 1987-09-20
GR3002085T3 (en) 1992-12-30
JPS62221684A (ja) 1987-09-29
RU1771475C (ru) 1992-10-23
PT83763B (pt) 1989-07-31
FI83321C (fi) 1991-06-25
DK168953B1 (da) 1994-07-18
CS363490A3 (en) 1992-11-18
CS277411B6 (en) 1993-03-17
JPH0670053B2 (ja) 1994-09-07
FI865058A (fi) 1987-09-21
RU2034845C1 (ru) 1995-05-10
DK536386D0 (da) 1986-11-10
PH25100A (en) 1991-02-19
AU6516886A (en) 1987-09-24
NO163737B (no) 1990-04-02
FI864498A0 (fi) 1986-11-05
FI865058A0 (fi) 1986-12-11
CS277498B6 (en) 1993-02-17
NZ218482A (en) 1990-01-29
UA26390A (uk) 1999-08-30
US5700808A (en) 1997-12-23
UA13475A (uk) 1997-04-25
CS938686A3 (en) 1992-11-18
IL80667A0 (en) 1987-02-27
ES2039346T3 (es) 1993-10-01
NO865121L (no) 1987-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU1081700A (en) Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence
IE48814B1 (en) New benzimidazoles,their preparation and their use as pharmaceutical compositions
HU189628B (en) Process for preparing 3-amino/1/benzazepin-2-one-alkanecarboxylic acid derivatives with pharmaceutical activity and pharmaceutical compositions containing such compounds
NO851862L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler
NZ205949A (en) Beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions
FI86425C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-benzoxazinyl- och 6-benzotiazinyl-2,3,4,5- tetrahydropyridazin-3-oner.
KR20010049859A (ko) β-카르볼린 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
JP2008537725A (ja) 部分的ドーパミン−ｄ２受容体作動性とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示すフェニルピペラジン誘導体
BG64532B1 (bg) Метод за получаване на 8-алкокси- и 8-бензокси-хинолонкарбоксилни киселини
CA2503995A1 (fr) Nouveaux composes de pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
NZ527741A (en) Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
FR2751649A1 (fr) Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4734501A (en) N-alkylation of dihydrolysergic acid
JP4231107B2 (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
HU195218B (en) Process for production of derivatives of substituated in position 5 or 6 beta-carbolin-3-carbonic acid esther and containing them medical preparatives
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
US5698555A (en) Hetaryloxy-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents
EP0682023B1 (en) Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
EP0449346B1 (en) 4-Piperidinyl-ergoline derivatives
US5753672A (en) Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
GB2080290A (en) Indolo[2',3',;3,4]pyrido[2,1- b]quinazolin-5-ones
HU187798B (en) Process for producing n-pyrazinile- or n-oxodo-pyrazinele-ergoline- and 9-10-didehydro-ergoline-8-carboxamide- and 8-aminomethyl-derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628