JPH06172345A - キノロンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体 - Google Patents
キノロンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体Info
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- JPH06172345A JPH06172345A JP4330683A JP33068392A JPH06172345A JP H06172345 A JPH06172345 A JP H06172345A JP 4330683 A JP4330683 A JP 4330683A JP 33068392 A JP33068392 A JP 33068392A JP H06172345 A JPH06172345 A JP H06172345A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記、化合物（６）を塩基性触媒下閉環し、
化合物（７）とし、これを加水分解することを特徴とす
るキノロンカルボン酸誘導体（８）の製造法。 【化１】 【効果】 抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸誘導
体（８）を高収率、高純度で得ることができる。
化合物（７）とし、これを加水分解することを特徴とす
るキノロンカルボン酸誘導体（８）の製造法。 【化１】 【効果】 抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸誘導
体（８）を高収率、高純度で得ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌剤として有用な次
の一般式（８）
の一般式（８）
【０００２】
【化１９】
【０００３】〔式中、Ｒ1 は水素原子又は１個若しくは
２個のアルキル基が置換していてもよいアミノ基を示
し、Ｘはメチレン基、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ
2又はＮ−Ｒ2 （Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を
示す）を示し、Ｙは酸素原子又は２個の水素原子を示
す〕で表わされるキノロンカルボンを高収率で得ること
のできる製造法及びこの製造法に用いる中間体に関す
る。
２個のアルキル基が置換していてもよいアミノ基を示
し、Ｘはメチレン基、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ
2又はＮ−Ｒ2 （Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を
示す）を示し、Ｙは酸素原子又は２個の水素原子を示
す〕で表わされるキノロンカルボンを高収率で得ること
のできる製造法及びこの製造法に用いる中間体に関す
る。
【０００４】
【従来の技術】従来、上記式（８）で表わされるキノロ
ンカルボン酸を製造する方法としては、次の反応式に示
される方法が採用されている（ＷＯ９２／０１６７
６）。
ンカルボン酸を製造する方法としては、次の反応式に示
される方法が採用されている（ＷＯ９２／０１６７
６）。
【０００５】
【化２０】
【０００６】（式中、Ｒ1、Ｘ及びＹは前記と同じもの
を示す）すなわち、化合物（９）にアゼピン誘導体を反
応せしめる方法によりキノロンカルボン酸（８）が製造
されていた。
を示す）すなわち、化合物（９）にアゼピン誘導体を反
応せしめる方法によりキノロンカルボン酸（８）が製造
されていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この方
法によるとアゼピンの種類により反応が不十分であった
り、また後処理により収率が低下してしまうという欠点
があった。
法によるとアゼピンの種類により反応が不十分であった
り、また後処理により収率が低下してしまうという欠点
があった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み本発明
者らは鋭意研究を行なった結果、下記一般式（２）で表
わされる化合物に２，４，５−トリフルオロベンゼン−
１−カルボニトリル（１）を反応せしめれば選択的にベ
ンゾニトリル誘導体（３）が得られ、これよりキノロン
カルボン酸誘導体（８）へ導けば、上記の欠点がなく、
工業的に有利であることを見出し、本発明を完成した。
者らは鋭意研究を行なった結果、下記一般式（２）で表
わされる化合物に２，４，５−トリフルオロベンゼン−
１−カルボニトリル（１）を反応せしめれば選択的にベ
ンゾニトリル誘導体（３）が得られ、これよりキノロン
カルボン酸誘導体（８）へ導けば、上記の欠点がなく、
工業的に有利であることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】本発明の製造法は次の反応式で示される。
【００１０】
【化２１】
【００１１】
【化２２】
【００１２】〔式中、Ｒ1 は水素原子又は１個若しくは
２個のアルキル基が置換していてもよいアミノ基を示
し、Ｒは低級アルキル基、アラルキル基又は生体内で加
水分解されうるエステル残基を示し、Ｒ3 は水素原子又
はＮ−Ｒ4Ｒ5 （Ｒ4、Ｒ5 は同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基又はアミノ基の保護基を示すか、Ｒ
4、Ｒ5 が一緒になってアミノ基の保護基を形成しても
よい）を示し、Ｘはメチレン基、酸素原子、硫黄原子、
ＳＯ、ＳＯ2又はＮ−Ｒ2 （Ｒ2 は水素原子又は低級ア
ルキル基を示す）を示し、Ｙは酸素原子又は２個の水素
原子を示す〕
２個のアルキル基が置換していてもよいアミノ基を示
し、Ｒは低級アルキル基、アラルキル基又は生体内で加
水分解されうるエステル残基を示し、Ｒ3 は水素原子又
はＮ−Ｒ4Ｒ5 （Ｒ4、Ｒ5 は同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基又はアミノ基の保護基を示すか、Ｒ
4、Ｒ5 が一緒になってアミノ基の保護基を形成しても
よい）を示し、Ｘはメチレン基、酸素原子、硫黄原子、
ＳＯ、ＳＯ2又はＮ−Ｒ2 （Ｒ2 は水素原子又は低級ア
ルキル基を示す）を示し、Ｙは酸素原子又は２個の水素
原子を示す〕
【００１３】すなわち、２，４，５−トリフルオロベン
ゼン−１−カルボニトリル（１）にアゼピン誘導体
（２）を反応せしめ、ベンゾニトリル誘導体（３）を
得、これを加水分解し、更に必要によりアミノ基を保護
し安息香酸誘導体（４）とし、これにクロル化剤を作用
させ酸クロライドに導くか、クロル炭酸アルキルを作用
させ混合酸無水物に導き、次いでアルコキシマグネシウ
ムジアルキルマロネートを作用させてマロン酸誘導体と
し、次いで酸又は無機塩を作用させてβ−ケトエステル
誘導体（５）とし、これにオルト蟻酸エステルと無水酢
酸、又はジメチルホルムアミドアルキルアセタールを反
応せしめ、得られた化合物にシクロプロピルアミンを作
用させ、アクリル酸誘導体（６）とし、これを塩基性触
媒下閉環し、キノロンカルボン酸エステル（７）とし、
これのエステル部分を加水分解し、必要により、Ｒ3 の
アミノ基の保護基の除去を行なうことにより、目的物た
るキノロンカルボン酸誘導体（８）を得ることができ
る。
ゼン−１−カルボニトリル（１）にアゼピン誘導体
（２）を反応せしめ、ベンゾニトリル誘導体（３）を
得、これを加水分解し、更に必要によりアミノ基を保護
し安息香酸誘導体（４）とし、これにクロル化剤を作用
させ酸クロライドに導くか、クロル炭酸アルキルを作用
させ混合酸無水物に導き、次いでアルコキシマグネシウ
ムジアルキルマロネートを作用させてマロン酸誘導体と
し、次いで酸又は無機塩を作用させてβ−ケトエステル
誘導体（５）とし、これにオルト蟻酸エステルと無水酢
酸、又はジメチルホルムアミドアルキルアセタールを反
応せしめ、得られた化合物にシクロプロピルアミンを作
用させ、アクリル酸誘導体（６）とし、これを塩基性触
媒下閉環し、キノロンカルボン酸エステル（７）とし、
これのエステル部分を加水分解し、必要により、Ｒ3 の
アミノ基の保護基の除去を行なうことにより、目的物た
るキノロンカルボン酸誘導体（８）を得ることができ
る。
【００１４】本発明方法の第一段階で、化合物（３）を
得る反応は、２，４，５−トリフルオロベンゼン−１−
カルボニトリル（１）を極性溶媒、例えばアセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチレンホスホリックトリ
アミド（ＨＭＰＡ）、アルコール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、水あるいはこれら溶媒の混合
液中で少なくとも等モルから５モル当量のアゼピン誘導
体（２）と０℃から溶媒の沸点までの温度範囲内で処理
することにより容易に実施することができる。また、こ
の反応において際塩基触媒、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウ
ム、フッ化セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、
ジメチルアニリン、ジアザビシクロ塩基等の有機塩基あ
るいは一般式（２）で示されるアゼピン誘導体を過剰に
用いて行なうことができる。
得る反応は、２，４，５−トリフルオロベンゼン−１−
カルボニトリル（１）を極性溶媒、例えばアセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチレンホスホリックトリ
アミド（ＨＭＰＡ）、アルコール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、水あるいはこれら溶媒の混合
液中で少なくとも等モルから５モル当量のアゼピン誘導
体（２）と０℃から溶媒の沸点までの温度範囲内で処理
することにより容易に実施することができる。また、こ
の反応において際塩基触媒、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウ
ム、フッ化セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、
ジメチルアニリン、ジアザビシクロ塩基等の有機塩基あ
るいは一般式（２）で示されるアゼピン誘導体を過剰に
用いて行なうことができる。
【００１５】次に、得られた化合物（３）をアルコール
溶液中水酸化アルカリ水溶液を用いて加水分解し、安息
香酸誘導体とし、必要によりアミノ基を保護して化合物
（４）とする。前段の反応は、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水溶液をアルコール中、室温か
ら溶媒の沸点までの温度範囲内で実施することができ
る。後段のアミノ基の保護は、酸無水物、塩化アシル、
塩化ベンゾイル等を作用してアミド基としてもよいし、
塩化ベンジル等を作用させてベンジル基としてもよい
し、塩化ベンゾキシカルボニル等を作用させてアルコキ
シカルボニル基としてもよい。
溶液中水酸化アルカリ水溶液を用いて加水分解し、安息
香酸誘導体とし、必要によりアミノ基を保護して化合物
（４）とする。前段の反応は、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水溶液をアルコール中、室温か
ら溶媒の沸点までの温度範囲内で実施することができ
る。後段のアミノ基の保護は、酸無水物、塩化アシル、
塩化ベンゾイル等を作用してアミド基としてもよいし、
塩化ベンジル等を作用させてベンジル基としてもよい
し、塩化ベンゾキシカルボニル等を作用させてアルコキ
シカルボニル基としてもよい。
【００１６】ここに得られた安息香酸誘導体（４）を塩
素化剤を用いて酸クロライドとするか、クロル炭酸エス
テルを用いて混合酸物とし、これらにアルコキシマグネ
シウムジアルキルマロネートを作用して得られたマロン
酸誘導体に酸又は無機塩を用いて作用させて、一般式
（５）で示されるβ−ケトエステル誘導体を製造するこ
とができる。本反応は、例えばオギザリルクロライド、
塩化チオニル、五塩化りん、三塩化りん等のクロル化剤
を用い、メチレンクロライド、クロロホルム等の溶媒中
で室温から溶媒の沸点までの温度範囲内で実施すること
ができる。また、混合酸無水物にする方法は、例えばク
ロル炭酸エチル等を用い、溶媒にベンゼン、トルエン、
ＴＨＦ、ＤＭＦ等を用い、−２０℃から室温の温度範囲
内で処理することにより実施することができる。ここに
得られた酸クロライド又は混合酸無水物からβ−ケトエ
ステルを製造する方法は、例えばこれらにエーテル中エ
トキシマグネシウムジエチルマロネートを作用させ得ら
れたマロン酸誘導体に、例えば酢酸、パラトルエンスル
ホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、又は塩化リ
チウム、塩化マグネシウム等の無機物を、ジオキサン、
ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、アルコール、水又はこれ
らの混合物中にて室温から溶媒の沸点までの温度範囲内
で反応させ、加水分解、脱炭酸することによって実施す
ることができる。次いでこの化合物（５）にオルト蟻酸
エステルと無水酢酸あるいはジメチルホルムアミドジア
ルキルアセタールと反応させ、その生成物をシクロプロ
ピルアミンと反応させることによりシクロプロピルアミ
ノアクリル酸誘導体（６）に導くことができる。本反応
は、例えば等モル以上のオルト蟻酸エチルと無水酢酸中
で加熱するか、等モル以上のジメチルホルムアミドジメ
チルアセタールとをトルエン、ベンゼン、ヘキサン等不
活性溶媒中で加熱し、反応液を濃縮後得られる残渣をエ
タノール中で等モル以上のシクロプロピルアミンと０℃
から室温の温度範囲内で処理することにより容易に実施
することができる。
素化剤を用いて酸クロライドとするか、クロル炭酸エス
テルを用いて混合酸物とし、これらにアルコキシマグネ
シウムジアルキルマロネートを作用して得られたマロン
酸誘導体に酸又は無機塩を用いて作用させて、一般式
（５）で示されるβ−ケトエステル誘導体を製造するこ
とができる。本反応は、例えばオギザリルクロライド、
塩化チオニル、五塩化りん、三塩化りん等のクロル化剤
を用い、メチレンクロライド、クロロホルム等の溶媒中
で室温から溶媒の沸点までの温度範囲内で実施すること
ができる。また、混合酸無水物にする方法は、例えばク
ロル炭酸エチル等を用い、溶媒にベンゼン、トルエン、
ＴＨＦ、ＤＭＦ等を用い、−２０℃から室温の温度範囲
内で処理することにより実施することができる。ここに
得られた酸クロライド又は混合酸無水物からβ−ケトエ
ステルを製造する方法は、例えばこれらにエーテル中エ
トキシマグネシウムジエチルマロネートを作用させ得ら
れたマロン酸誘導体に、例えば酢酸、パラトルエンスル
ホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、又は塩化リ
チウム、塩化マグネシウム等の無機物を、ジオキサン、
ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、アルコール、水又はこれ
らの混合物中にて室温から溶媒の沸点までの温度範囲内
で反応させ、加水分解、脱炭酸することによって実施す
ることができる。次いでこの化合物（５）にオルト蟻酸
エステルと無水酢酸あるいはジメチルホルムアミドジア
ルキルアセタールと反応させ、その生成物をシクロプロ
ピルアミンと反応させることによりシクロプロピルアミ
ノアクリル酸誘導体（６）に導くことができる。本反応
は、例えば等モル以上のオルト蟻酸エチルと無水酢酸中
で加熱するか、等モル以上のジメチルホルムアミドジメ
チルアセタールとをトルエン、ベンゼン、ヘキサン等不
活性溶媒中で加熱し、反応液を濃縮後得られる残渣をエ
タノール中で等モル以上のシクロプロピルアミンと０℃
から室温の温度範囲内で処理することにより容易に実施
することができる。
【００１７】なお、一般式（３）、（４）、（５）及び
（６）で表わされる化合物は文献未記載の新規化合物で
あり、本発明者らによって初めて合成されたものであ
る。
（６）で表わされる化合物は文献未記載の新規化合物で
あり、本発明者らによって初めて合成されたものであ
る。
【００１８】化合物（６）を塩基性触媒下閉環すれば一
般式（７）で表わされるキノロンカルボン酸エステルを
得ることができる。閉環時の触媒としては、例えば炭酸
アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金
属、アルカリ金属アルコラート、フッ化アルカリ金属等
が使用できる。この反応は、例えばＴＨＦ、ＤＭＳＯ、
ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、ジオキサン、水
あるいはこれらの溶媒の混合物中、等モルから２０モル
当量の上記塩基性触媒下、０℃から溶媒の沸点までの温
度範囲内で実施することができる。このキノロンカルボ
ン酸エステル（７）をアミノ保護基の脱保護及びカルボ
ン酸エステルの加水分解を行なうことにより式（８）で
表わされるキノロンカルボン酸誘導体が製造される。こ
の反応は、アシル基等の場合は加水分解にて、またベン
ジル基、カルボベンゾキシ基等の場合は還元反応にて行
なうことができる。
般式（７）で表わされるキノロンカルボン酸エステルを
得ることができる。閉環時の触媒としては、例えば炭酸
アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金
属、アルカリ金属アルコラート、フッ化アルカリ金属等
が使用できる。この反応は、例えばＴＨＦ、ＤＭＳＯ、
ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、ジオキサン、水
あるいはこれらの溶媒の混合物中、等モルから２０モル
当量の上記塩基性触媒下、０℃から溶媒の沸点までの温
度範囲内で実施することができる。このキノロンカルボ
ン酸エステル（７）をアミノ保護基の脱保護及びカルボ
ン酸エステルの加水分解を行なうことにより式（８）で
表わされるキノロンカルボン酸誘導体が製造される。こ
の反応は、アシル基等の場合は加水分解にて、またベン
ジル基、カルボベンゾキシ基等の場合は還元反応にて行
なうことができる。
【００１９】このようにして得られたキノロンカルボン
酸（８）は抗菌剤として有用である。
酸（８）は抗菌剤として有用である。
【００２０】
【発明の効果】本発明方法によれば、キノロンカルボン
酸誘導体（８）を高収率、高純度で、工業的に有利に製
造することができる。
酸誘導体（８）を高収率、高純度で、工業的に有利に製
造することができる。
【００２１】
【実施例】以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳細に
説明するが、本発明は、これらに限定されるものではな
い。
説明するが、本発明は、これらに限定されるものではな
い。
【００２２】実施例１ ４−（３−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，５−ジフルオ
ロベンゼン−１−カルボニトリルの合成：２，４，５−
トリフルオロベンゼン−１−カルボニトリル１５ｇ（９
５．５mmol）のアセトニトリル（２００ml）溶液に３−
アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−アゼピン３３ｇ（２８９．５mmol）を加え、２時間加
熱還流した。次いで反応溶媒を減圧下留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム：メタノール＝５０：１（Ｖ／Ｖ）溶出部よ
り表記化合物を無色油状物として２２ｇ（収率９２％）
得た。
ドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，５−ジフルオ
ロベンゼン−１−カルボニトリルの合成：２，４，５−
トリフルオロベンゼン−１−カルボニトリル１５ｇ（９
５．５mmol）のアセトニトリル（２００ml）溶液に３−
アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−アゼピン３３ｇ（２８９．５mmol）を加え、２時間加
熱還流した。次いで反応溶媒を減圧下留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム：メタノール＝５０：１（Ｖ／Ｖ）溶出部よ
り表記化合物を無色油状物として２２ｇ（収率９２％）
得た。
【００２３】IR(Neat)cm-1；3350, 2300, 16201 H-NMR(CDCl3)δ；1.1-2.2(6H,m), 1.8-2.9(5H,m), 6.5
2(1H,dd,J=14.1,6.4Hz),7.18(1H,dd,J=14.1,6.4Hz).
2(1H,dd,J=14.1,6.4Hz),7.18(1H,dd,J=14.1,6.4Hz).
【００２４】実施例２ ２，５−ジフルオロ−４−（２，３，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オン−
１−イル）ベンゼン−１−カルボニトリルの合成：２，
４，５−トリフルオロベンゼン−１−カルボニトリル１
ｇ（６．４mmol）のアセトニトリル（２０ml）溶液に
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン−５−オン２．２ｇ（１９．３mmol）を加
え、４時間加熱還流した。次いで反応溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１（Ｖ／
Ｖ）溶出部より表記化合物を無色プリズム晶として１．
３ｇ（収率８１％）得た。
ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オン−
１−イル）ベンゼン−１−カルボニトリルの合成：２，
４，５−トリフルオロベンゼン−１−カルボニトリル１
ｇ（６．４mmol）のアセトニトリル（２０ml）溶液に
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン−５−オン２．２ｇ（１９．３mmol）を加
え、４時間加熱還流した。次いで反応溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１（Ｖ／
Ｖ）溶出部より表記化合物を無色プリズム晶として１．
３ｇ（収率８１％）得た。
【００２５】融点 155-156℃ IR(Nujol)cm-1；3200, 2300, 1660, 16201 H-NMR(CDCl3)δ；2.6-3.0(2H,m), 3.2-3.8(6H,m), 6.6
5(1H,dd,J=11.3,7.0Hz),6.90(1H,br.s), 7.23(1H,dd,J=
11.3,7.0Hz).
5(1H,dd,J=11.3,7.0Hz),6.90(1H,br.s), 7.23(1H,dd,J=
11.3,7.0Hz).
【００２６】実施例３ ４−（３−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，５−ジフルオ
ロ安息香酸の合成：４−（３−アミノ−２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イ
ル）−２，５−ジフルオロベンゼン−１−カルボニトリ
ル２２ｇ（８７．６mmol）のエタノール（４００ml）溶
液に６０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）を加
え、３２時間加熱還流した。冷後、反応液を水に注下し
濃塩酸にて中和した。析出した結晶を濾取し、減圧下乾
燥して表記化合物を無色プリズム晶として２２．６ｇ
（収率９５％）得た。
ドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，５−ジフルオ
ロ安息香酸の合成：４−（３−アミノ−２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イ
ル）−２，５−ジフルオロベンゼン−１−カルボニトリ
ル２２ｇ（８７．６mmol）のエタノール（４００ml）溶
液に６０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）を加
え、３２時間加熱還流した。冷後、反応液を水に注下し
濃塩酸にて中和した。析出した結晶を濾取し、減圧下乾
燥して表記化合物を無色プリズム晶として２２．６ｇ
（収率９５％）得た。
【００２７】融点 283-285℃ IR(Nujol)cm-1；3350, 1660, 16201 H-NMR(D2O+NaOD)δ；1.1-2.4(6H,m), 2.6-3.9(5H,m),
6.80(1H,dd,J=15.9,7.7Hz),7.60(1H,dd,J=15.9,7.7Hz).
6.80(1H,dd,J=15.9,7.7Hz),7.60(1H,dd,J=15.9,7.7Hz).
【００２８】実施例４ ４−（３−アセタミド−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，５−ジフ
ルオロ安息香酸の合成：４−（３−アミノ−２，３，
４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−
イル）−２，５−ジフルオロ安息香酸２２ｇ（８１．５
mmol）のピリジン（１０００ml）溶液に無水酢酸１１０
ｇ（１０７８．４mmol）を加え、室温にて一夜攪拌し
た。反応溶液を減圧下留去し、得られた結晶をエーテル
にて洗浄し、目的物を無色プリズム晶として２０．３ｇ
（収率８０％）得た。
サヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，５−ジフ
ルオロ安息香酸の合成：４−（３−アミノ−２，３，
４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−
イル）−２，５−ジフルオロ安息香酸２２ｇ（８１．５
mmol）のピリジン（１０００ml）溶液に無水酢酸１１０
ｇ（１０７８．４mmol）を加え、室温にて一夜攪拌し
た。反応溶液を減圧下留去し、得られた結晶をエーテル
にて洗浄し、目的物を無色プリズム晶として２０．３ｇ
（収率８０％）得た。
【００２９】融点 257-258℃ IR(Nujol)cm-1；3300, 1680, 1620, 15501 H-NMR(CD3OD)δ；1.3-1.9(6H,m), 1.95(3H,s), 2.1-3.
0(5H,m), 6.88(1H,dd,J=14.9,6.7Hz),7.50(1H,dd,J=14.
9,6.7Hz).
0(5H,m), 6.88(1H,dd,J=14.9,6.7Hz),7.50(1H,dd,J=14.
9,6.7Hz).
【００３０】実施例５ ［４−（３−アセタミド−２，３，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，５−ジ
フルオロベンゾイル］酢酸エチルの合成：４−（３−ア
セタミド−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，５−ジフルオロ安息香
酸９ｇ（２８．８mmol）のＤＭＦ（１００ml）溶液にト
リエチルアミン３．３ｇ（３２．７mmol）加え、氷冷下
クロル炭酸エチル３．５ｇ（３２．３mmol）を滴下し、
１時間攪拌した。この溶液に氷冷下エトキシマグネシウ
ムジエチルマロネートのエーテル溶液［マロン酸ジエチ
ル５．５ｇ（３４．４mmol）及びマグネシウムエーテラ
ート４．０ｇ（３５mmol）のエーテル（１００ml）溶液
を２時間加熱還流したもの］を加え、室温にて２時間攪
拌した。反応液を２Ｎ塩酸水溶液にて酸性としエーテル
にて抽出し、エーテル層を水洗後無水硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧下留去し、マロン酸誘導体を得た。マロン酸
誘導体のジオキサン（２００ml）溶液に塩化リチウム
２．７ｇ（６３．７mmol）及び水０．５７ｇ（３１．７
mmol）を加え２５時間加熱還流した。冷後、反応液を濾
過し、不溶物を除き濾液を減圧下留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム：メタノール＝３０：１（Ｖ／Ｖ）溶出部より表
記化合物を無色油状物として７．７ｇ（収率６４％）得
た。
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，５−ジ
フルオロベンゾイル］酢酸エチルの合成：４−（３−ア
セタミド−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，５−ジフルオロ安息香
酸９ｇ（２８．８mmol）のＤＭＦ（１００ml）溶液にト
リエチルアミン３．３ｇ（３２．７mmol）加え、氷冷下
クロル炭酸エチル３．５ｇ（３２．３mmol）を滴下し、
１時間攪拌した。この溶液に氷冷下エトキシマグネシウ
ムジエチルマロネートのエーテル溶液［マロン酸ジエチ
ル５．５ｇ（３４．４mmol）及びマグネシウムエーテラ
ート４．０ｇ（３５mmol）のエーテル（１００ml）溶液
を２時間加熱還流したもの］を加え、室温にて２時間攪
拌した。反応液を２Ｎ塩酸水溶液にて酸性としエーテル
にて抽出し、エーテル層を水洗後無水硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧下留去し、マロン酸誘導体を得た。マロン酸
誘導体のジオキサン（２００ml）溶液に塩化リチウム
２．７ｇ（６３．７mmol）及び水０．５７ｇ（３１．７
mmol）を加え２５時間加熱還流した。冷後、反応液を濾
過し、不溶物を除き濾液を減圧下留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム：メタノール＝３０：１（Ｖ／Ｖ）溶出部より表
記化合物を無色油状物として７．７ｇ（収率６４％）得
た。
【００３１】IR(Nujol)cm-1；3280, 1735, 1660, 16101 H-NMR(CDCl3)δ；1.2-1.5(6H,m), 1.28(3H,t,J=7.7H
z), 2.00(3H,s), 3.1-3.8(4H,m),3.90(1H,m), 4.0-4.4
(1H,m), 4.22(2H,q,J=7.7Hz), 5.5-5.8(1H,m),6.88(1H,
dd,J=15.4,7.7Hz), 7.60(1H,dd,J=15.4,7.7Hz).
z), 2.00(3H,s), 3.1-3.8(4H,m),3.90(1H,m), 4.0-4.4
(1H,m), 4.22(2H,q,J=7.7Hz), 5.5-5.8(1H,m),6.88(1H,
dd,J=15.4,7.7Hz), 7.60(1H,dd,J=15.4,7.7Hz).
【００３２】実施例６ ２−［４−（３−アセタミド−２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，５
−ジフルオロベンゾイル］−３−シクロプロピルアミノ
アクリル酸エチルの合成：［４−（３−アセタミド−
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−イル）−２，５−ジフルオロベンゾイル］酢酸
エチル５．７ｇ（１５mmol）のトルエン（６０ml）溶液
にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
６．３５ｇ（３１mmol）を加え３時間加熱還流した。冷
後、反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出
部よりジメチルアミノアクリル酸エチル誘導体を無色油
状物として得た。ジメチルアミノアクリル酸エチル誘導
体のエタノール（８０ml）溶液に氷冷下、シクロプロピ
ルアミン１．７１ｇ（３０mmol）のエタノール（４０m
l）を滴下し、氷冷下１時間攪拌した。反応溶媒を減圧
下留去し、表記化合物を無色油状物として４．４ｇ（収
率６７．７％）得た。
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，５
−ジフルオロベンゾイル］−３−シクロプロピルアミノ
アクリル酸エチルの合成：［４−（３−アセタミド−
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−イル）−２，５−ジフルオロベンゾイル］酢酸
エチル５．７ｇ（１５mmol）のトルエン（６０ml）溶液
にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
６．３５ｇ（３１mmol）を加え３時間加熱還流した。冷
後、反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出
部よりジメチルアミノアクリル酸エチル誘導体を無色油
状物として得た。ジメチルアミノアクリル酸エチル誘導
体のエタノール（８０ml）溶液に氷冷下、シクロプロピ
ルアミン１．７１ｇ（３０mmol）のエタノール（４０m
l）を滴下し、氷冷下１時間攪拌した。反応溶媒を減圧
下留去し、表記化合物を無色油状物として４．４ｇ（収
率６７．７％）得た。
【００３３】IR(CHCl3)cm-1；3450, 1680, 16201 H-NMR(CDCl3)δ；0.7-1.0(4H,m), 1.10(3H,t,J=7.7H
z), 1.4-2.2(6H,m), 1.96(3H,s),2.7-3.1(1H,m), 3.2-
3.8(4H,m), 4.10(2H,q,J=7.7Hz), 4.0-4.4(1H,m),5.5-
5.8(1H,m), 6.64(1H,dd,J=12.9,7.7Hz), 7.16(1H,dd,J=
14.1,7.2Hz),8.03(3/10H,d,J=14.1Hz), 8.16(7/10H,d,J
=14.1Hz).
z), 1.4-2.2(6H,m), 1.96(3H,s),2.7-3.1(1H,m), 3.2-
3.8(4H,m), 4.10(2H,q,J=7.7Hz), 4.0-4.4(1H,m),5.5-
5.8(1H,m), 6.64(1H,dd,J=12.9,7.7Hz), 7.16(1H,dd,J=
14.1,7.2Hz),8.03(3/10H,d,J=14.1Hz), 8.16(7/10H,d,J
=14.1Hz).
【００３４】実施例７ ７−（３−アセタミド−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルの合成：２−［４−
（３−アセタミド−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，５−ジフルオ
ロベンゾイル］−３−シクロプロピルアミノアクリル酸
エチル２．２ｇのＴＨＦ（４０ml）溶液に氷冷下ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカリウム１．６８ｇを加え、室温にて０．
５時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶
液に加え、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥し、留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム：メタノール＝５０：１（Ｖ／Ｖ）溶出部より表記
化合物を淡黄色プリズム晶として１．６ｇ（収率７５
％）得た。
サヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルの合成：２−［４−
（３−アセタミド−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，５−ジフルオ
ロベンゾイル］−３−シクロプロピルアミノアクリル酸
エチル２．２ｇのＴＨＦ（４０ml）溶液に氷冷下ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカリウム１．６８ｇを加え、室温にて０．
５時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶
液に加え、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥し、留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム：メタノール＝５０：１（Ｖ／Ｖ）溶出部より表記
化合物を淡黄色プリズム晶として１．６ｇ（収率７５
％）得た。
【００３５】融点 125-127℃ IR(KBr)cm-1；3420, 1720, 16201 H-NMR(CDCl3)δ；0.9-2.2(10H,m), 1.40(3H,t,J=7.7H
z), 2.00(3H,s), 3.1-3.7(2H,m),3.7-4.1(2H,m), 4.36
(2H,q,J=7.2Hz), 5.9-6.2(1H,m),7.45(1H,d,J=7.7Hz),
7.95(1H,d,J=15.4Hz), 8.52(1H,s).
z), 2.00(3H,s), 3.1-3.7(2H,m),3.7-4.1(2H,m), 4.36
(2H,q,J=7.2Hz), 5.9-6.2(1H,m),7.45(1H,d,J=7.7Hz),
7.95(1H,d,J=15.4Hz), 8.52(1H,s).
【００３６】実施例８ ７−（３−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸の合成：７−（３−アセタミド−
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチル１．６ｇ（３．７mmol）に２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（６０ml）を加え７時間加熱還流した。冷後、
反応液を酢酸にて中和し、クロロホルム−エタノールに
て抽出した。抽出溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
留去して目的物を淡黄色結晶として０．７２ｇ（収率５
４％）得た。本物質、はＷＯ９２／０１６７６に記載さ
れた化合物とＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲのデータが完全に一致
した。
ドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸の合成：７−（３−アセタミド−
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチル１．６ｇ（３．７mmol）に２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（６０ml）を加え７時間加熱還流した。冷後、
反応液を酢酸にて中和し、クロロホルム−エタノールに
て抽出した。抽出溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
留去して目的物を淡黄色結晶として０．７２ｇ（収率５
４％）得た。本物質、はＷＯ９２／０１６７６に記載さ
れた化合物とＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲのデータが完全に一致
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 243/08 267/10 413/04 8829−4Ｃ 417/04 9051−4Ｃ (72)発明者 松田 秀明 千葉県我孫子市東我孫子２−29−８ (72)発明者 倉石 忠幸 千葉県習志野市香澄２−５−４
Claims (7)
- 【請求項１】 次の一般式（６） 【化１】 〔式中、Ｒは低級アルキル基、アラルキル基又は生体内
で加水分解されうるエステル残基を示し、Ｒ3 は水素原
子又はＮ−Ｒ4Ｒ5 （Ｒ4、Ｒ5 は同一又は異なって、水
素原子、低級アルキル基又はアミノ基の保護基を示す
か、Ｒ4、Ｒ5 が一緒になってアミノ基の保護基を形成
してもよい）を示し、Ｘはメチレン基、酸素原子、硫黄
原子、ＳＯ、ＳＯ2又はＮ−Ｒ2 （Ｒ2 は水素原子又は
低級アルキル基を示す）を示し、Ｙは酸素原子又は２個
の水素原子を示す〕で表わされる化合物を塩基性触媒下
閉環し、次の一般式（７） 【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ3、Ｘ及びＹは前記と同じものを示す）
で表わされるキノロンカルボン酸エステルとし、当該カ
ルボン酸エステルの加水分解及び必要によりＲ3 のアミ
ノ基の保護基の除去を行なうことを特徴とする次の一般
式（８） 【化３】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は１個若しくは２個のアルキ
ル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ及びＹは
前記と同じものを示す）で表わされるキノロンカルボン
酸誘導体の製造法。 - 【請求項２】 次の式（１） 【化４】 で表わされる２，４，５−トリフルオロベンゼン−１−
カルボニトリルに次の一般式（２） 【化５】 〔式中、Ｒ1 は水素原子又は１個若しくは２個のアルキ
ル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘはメチレ
ン基、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2又はＮ−Ｒ2
（Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、
Ｙは酸素原子又は２個の水素原子を示す〕で表わされる
アゼピン誘導体を反応せしめ、一般式（３） 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｘ及びＹは前記と同じものを示す）で表
わされる化合物とし、これを加水分解し、必要によりア
ミノ基を保護し、次の一般式（４） 【化７】 〔式中、Ｒ3 は水素原子又はＮ−Ｒ4Ｒ5 （Ｒ4、Ｒ5 は
同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はアミ
ノ基の保護基を示すか、Ｒ4、Ｒ5 が一緒になってアミ
ノ基の保護基を形成してもよい）を示し、Ｘ及びＹは前
記と同じものを示す〕で表わされる化合物とし、これに
クロル化剤を作用させ酸クロライドに導くか、クロル炭
酸アルキルを作用させ混合酸無水物に導き、更にアルコ
キシマグネシウムジアルキルマロネートを作用させ、マ
ロン酸誘導体とし、次いで酸又は無機塩を作用させて一
般式（５） 【化８】 （式中、Ｒは低級アルキル基、アラルキル基又は生体内
で加水分解されうるエステル残基を示し、Ｒ3、Ｘ及び
Ｙは前記と同じものを示す）で表わされるβ−ケトエス
テル誘導体とし、これとオルト蟻酸エステルと無水酢
酸、又はジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと
の反応から得られる化合物にシクロプロピルアミンを作
用させ、一般式（６） 【化９】 （式中、Ｒ、Ｒ3、Ｘ及びＹは前記と同じものを示す）
で示される化合物とし、次いで塩基性触媒下閉環し一般
式（７） 【化１０】 （式中、Ｒ、Ｒ3、Ｘ及びＹは前記と同じものを示す）
で表わされるキノロンカルボン酸エステルとし、当該カ
ルボン酸エステルの加水分解及び必要によりＲ3 のアミ
ノ基の保護基の除去を行なうことを特徴とする次の一般
式（８） 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｘ及びＹは前記と同じものを示す）で表
わされるキノロンカルボン酸誘導体の製造法。 - 【請求項３】 次の式（１） 【化１２】 で表わされる２，４，５−トリフルオロベンゼン−１−
カルボニトリルに次の一般式（２） 【化１３】 〔式中、Ｒ1 は水素原子又は１個若しくは２個のアルキ
ル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘはメチレ
ン基、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2又はＮ−Ｒ2
（Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、
Ｙは酸素原子又は２個の水素原子を示す〕で表わされる
アゼピン誘導体を反応せしめることを特徴とする次の一
般式（３） 【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｘ及びＹは前記と同じものを示す）で表
わされるベンゾニトリル誘導体の製造法。 - 【請求項４】 次の一般式（３） 【化１５】 〔式中、Ｒ1 は水素原子又は１個若しくは２個のアルキ
ル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘはメチレ
ン基、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2又はＮ−Ｒ2
（Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、
Ｙは酸素原子又は２個の水素原子を示す〕で表わされる
ベンゾニトリル誘導体。 - 【請求項５】 一般式（４） 【化１６】 〔式中、Ｒ3 は水素原子又はＮ−Ｒ4Ｒ5 （Ｒ4、Ｒ5 は
同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はアミ
ノ基の保護基を示すか、Ｒ4、Ｒ5 が一緒になってアミ
ノ基の保護基を形成してもよい）を示し、Ｘはメチレン
基、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2又はＮ−Ｒ
2 （Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示
し、Ｙは酸素原子又は２個の水素原子を示す〕で表わさ
れる安息香酸誘導体。 - 【請求項６】 一般式（５） 【化１７】 〔式中、Ｒは低級アルキル基、アラルキル基又は生体内
で加水分解されうるエステル残基を示し、Ｒ3 は水素原
子又はＮ−Ｒ4Ｒ5 （Ｒ4、Ｒ5 は同一又は異なって、水
素原子、低級アルキル基又はアミノ基の保護基を示す
か、Ｒ4、Ｒ5 が一緒になってアミノ基の保護基を形成
してもよい）を示し、Ｘはメチレン基、酸素原子、硫黄
原子、ＳＯ、ＳＯ2又はＮ−Ｒ2 （Ｒ2 は水素原子又は
低級アルキル基を示す）を示し、Ｙは酸素原子又は２個
の水素原子を示す〕で表わされるβ−ケトエステル誘導
体。 - 【請求項７】 一般式（６） 【化１８】 〔式中、Ｒは低級アルキル基、アラルキル基又は生体内
で加水分解されうるエステル残基を示し、Ｒ3 は水素原
子又はＮ−Ｒ4Ｒ5 （Ｒ4、Ｒ5 は同一又は異なって、水
素原子、低級アルキル基又はアミノ基の保護基を示す
か、Ｒ4、Ｒ5 が一緒になってアミノ基の保護基を形成
してもよい）を示し、Ｘはメチレン基、酸素原子、硫黄
原子、ＳＯ、ＳＯ2又はＮ−Ｒ2 （Ｒ2 は水素原子又は
低級アルキル基を示す）を示し、Ｙは酸素原子又は２個
の水素原子を示す〕で表わされるアクリル酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4330683A JPH06172345A (ja) | 1992-12-10 | 1992-12-10 | キノロンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4330683A JPH06172345A (ja) | 1992-12-10 | 1992-12-10 | キノロンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172345A true JPH06172345A (ja) | 1994-06-21 |
Family
ID=18235415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4330683A Pending JPH06172345A (ja) | 1992-12-10 | 1992-12-10 | キノロンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06172345A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003097634A1 (fr) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinoloneprocede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinolone |
-
1992
- 1992-12-10 JP JP4330683A patent/JPH06172345A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003097634A1 (fr) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinoloneprocede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinolone |
| JPWO2003097634A1 (ja) * | 2002-05-17 | 2005-09-15 | 第一製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法 |
| CN100422170C (zh) * | 2002-05-17 | 2008-10-01 | 第一制药株式会社 | 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法 |
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| A02 | Decision of refusal |
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