JPH0372228B2

JPH0372228B2 -

Info

Publication number: JPH0372228B2
Application number: JP14588885A
Authority: JP
Inventors: Sada Myasaka; Seigo Sawada; Kenichiro Nogata; Eiichi Sugino; Masahiko Mutai
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1984-07-05
Filing date: 1985-07-04
Publication date: 1991-11-18
Also published as: JPS6150984A; JPS6150985A; JPH0368033B2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なカンプトテシン誘導体に関す
る。更に詳しく言えば、本発明は、一般式（式中、R¹は水素原子、もしくは炭素原子１
〜４を有する低級アルキル基であり、Ｘは、置換
又は非置換のピペリジン環、または、置換又は非
置換のピペラジン環を表わす）で表わされる新規なカンプトテシン誘導体あるい
はそのアンモニウム塩を提供するものである。

カンプトテシンは落葉喬木喜樹
（Camptotheca acuminata Nyssaceae）等から
抽出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合
成阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を
示すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示
さないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質
であり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー
256肉腫など実験移植癌に対して、強力な制ガン
効果を示すことが認められているが、毒性作用を
有するために、医薬品としての有用性がおのずか
ら、制限されている現状にある。

本発明者らは、これまでに、天然のカンプトテ
シンに化学的修飾を施すことより、その薬理学的
活性及び毒性が改善された新しいカンプトテシン
誘導体を得ようとする多数の試みを行つた来た。
その結果、７位へのアルキル基の導入により活性
の増強が達成されることを発見した（特開昭57−
116015号公報参照）。

本発明者らは、別途、天然には極微量にしか存
在しない11−ヒドロキシカンプトテシンをカンプ
トテシンを出発物質とする半合成法により、合成
することに成功し（特開昭59−51287号公報参
照）、さらに、11位ヒドロキシルと７位低級アル
キル基とを有するカンプトテシン誘導体を合成す
ることにつき検討し、７−低級アルキルカンプト
テシン誘導体を出発物質として、その11位へヒド
ロキシル基を導入することに成功し、また、この
11−ヒドロキシル体が水に難溶なため、医薬とし
て応用し難い点を解決する目的で、その11位のヒ
ドロキシル基をカルバモイロキシ基に変換し、水
溶性の誘導体を得ることにも成功した。

すなわち、その11位のヒドロキシル基をホスゲ
ン（COCl₂）で処理することにより、11−クロロ
カルボニロキシ基に変換し、この11−クロロカル
ボニロキシ誘導体を一般式HNR¹R²（式中、R¹，
R²は前述の定義を有する）で表わされる各種ア
ミンと反応させることにより種々の11−アミノカ
ルボニロキシ誘導体を合成した。この11−アミノ
カルボニロキシ誘導体は、先の７−低級アルキル
体もしくは７−非置換体の11位ヒドロキシル基を
対応するアミンのクロルギ酸アミド誘導体（一般
式、ClCONR¹R²）で処理することによつても合
成することができる。

本発明の化合物は、無機酸又は有機酸とアンモ
ニウム塩を形成させることができ、そのようなア
ンモニウム塩は、水溶性であるので、医薬として
投与する場合に、著しく有用な利点を有する。

従来、カンプトテシン誘導体を水溶性化する方
法の一つとして、Ｅ環（ラクトン環）の開環によ
るカルボン酸のナトリウム塩とする方法が知られ
ているが、このものは、薬理活性の点で、それ
が、数分の一に減弱してしまうという欠点を有す
る。

前記のアンモニウム塩としての水溶性塩は、Ｅ
環の構造は、開環せずにそのまま維持しているも
のであるが、このものは、生体内において、カル
ボキシアミダーゼ等の酵素の作用により、容易に
11−ヒドロキシ（遊離形）体に変換され得るもの
と考えられる。

本発明に係る化合物の製造に関し述べると以下
の如くである。

本発明の新規なカンプトテシン誘導体は、11−
ヒドロキシカンプトテシン又は７−低級アルキル
−11−ヒドロキシカンプトテシンを各種の複素環
アミンと反応させることにより製造することがで
きる。前記の出発物質、11−ヒドロキシカンプト
テシン又は７−低級アルキル−11−ヒドロキシカ
ンプトテシンの製造は以下の如くして行われる。

カンプトテシン又は７−低級アルキルカンプト
テシンを酢酸中又はジオキサン−酢酸中におい
て、白金触媒の存在下に、常温、常圧で水素添加
することによる接触還元によりＢ環の還元体、す
なわち、１，２，６，７−テトラヒドロ体に変換
せしめ、次いで、この１，２，６，７−テトラヒ
ドロ体を濃硫酸中硝酸を用いて、選択的に11位を
ニトロ化し、これを通常の酸化法、例えば、
DDQ酸化、空気酸化又は硝酸酸化等の方法によ
り、11−ニトロカンプトテシン又は７−低級アル
キル−11−ニトロカンプトテシンに変換し、次い
で、塩酸中で鉄、又は錫等の金属を用いて還元又
は接触還元の操作を行うことにより定量的にその
11位のニトロ基を対応するアミノ基に変換し、得
られた11−アミノ体を硫酸水溶液中でジアゾ化
し、次いで加温することにより、11−ヒドロキシ
置換体を製造する。

上記した出発物質、11−ヒドロキシカンプトテ
シン又は７−低級アルキル−11−ヒドロキシカン
プトテシンに対して、ピリジン、DMFなどの溶
媒中で対応する複素環アミンのクロルギ酸アミド
体を作用させることにより、高収率で11−アミノ
カルボニロキシ体が得られる（実施例１〜４参
照）。

こうして得られる11−アミノカルボニロキシ体
は、これを等量の酸（塩酸、硫酸、酢酸など）で
処理することにより水溶性のアンモニウム塩とす
ることができる。

本発明により提供される新規なカンプトテシン
誘導体は、抗腫瘍性物質として、医薬ならびにそ
の中間体の用途に、有用な化合物である。

以下に本発明の実施例を掲げる。

実施例１ 11−〔４−（１−ピペリジノ〕−１−ピペリジノ〕
カルボニロキシカンプトテシン 11−ヒドロキシカンプトテシン（35mg、
0.096mmol）と１−クロロカルボニル−４−ピペ
リジノピペリジン（45mg、0.195mmol）を無水ピ
ペリジン（２ml）に溶解し、室温で45分間撹拌す
る。その後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（10％メタノ
ール−クロロホルム）により精製すると標記化合
物（27mg、50.4％）が得られる。

¹H−NMR（CDCl₃中）δppm：1.03（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz）、1.60−2.50（18H，ｍ）、4.43
（1H，br.s）、5.29（2H，ｓ）、5.54（2H，ｄ，
ｄ，Ｊ＝15Hz）、7.52（1H，ｄ，ｄ，２Hz，
８Hz）、7.65（1H，ｓ）、7.84−7.95（2H，
ｍ）、8.38（1H，ｓ） Ms ｍ／ｅ：558〔M⁺〕実施例２ 11−〔４−（イソプロピルカルバモイルメチル）
−１−ピペラジノ〕−カルボニロキシカンプト
テシン 11−ヒドロキシカンプトテシン（35mg、
0.096mmol）と１−クロロカルボニル−４−（イ
ソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン（50
mg、0.202mmol）を乾燥ピリジン（２ml）に溶解
し、室温で16時間撹拌する。その後、溶媒を減圧
下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（10％メタノール−クロロホルム）に
より精製すると標記化合物（37mg、68％）が得ら
れる。

実施例３７−エチル−11−〔４−（１−ピペリジノ）−１
−ピペリジノ〕カルボニロキシカンプトテシン (A) 11−ヒドロキシカンプトテシン（100mg、
0.275mmol）と硫酸第１鉄・７水和物（100mg、
0.35mmol）を濃硫酸−水（３ml−５ml）に溶
解し、それにプロピオンアルデヒド（0.1ml、
1.7mmol）を加え、次に氷冷下30％過酸化水素
水（0.1ml、0.74mmol）を、0.5時間かけて滴下
する。その後、室温で0.5時間撹拌し、氷水
（100ml）で希釈し、クロロホルム抽出（100ml
×５回）する。クロロホルム層は無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下乾固し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り、精製することにより、７−エチル−11−ヒ
ドロキシカンプトテシン（63mg、58.3％）を得
る。

m.p.243〜245℃（分解） MS：ｍ／z392〔M⁺〕 (B) ７−エチル−11−ヒドロキシカンプトテシン
（45mg、0114mmol）と１−クロロカルボニル
−４−ピペリジノピペリジン（53mg、
0.228mmol）を乾燥ピリジン（３ml）に溶解
し、室温で１時間撹拌する。その後、溶媒を減
圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（10％メタノール−クロロホル
ム）により精製すると標記化合物（36mg、53.8
％）が得られる。

¹H−NMR（CDCl₃中）δppm：1.30（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz）、1.41（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.55
−2.55（20H，ｍ）、3.15（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、4.40（1H，br，ｓ）、5.26（2H，ｓ）、
5.53（2H，dxd，16Hz）、7.50（1H，ｍ）、7.65
（1H，ｓ）、7.92（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、8.12
（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）実施例４ 11−（４−エチル−１−ピペラジノ）カルボニ
ロキシカンプトテシン 11−ヒドロキシカンプトテシン（82mg、
0.0225mmol）と１−クロロカルボニル−４−エ
チルピペラジン（65mg、0.369mmol）を乾燥ピリ
ジン（５ml）に溶解し、室温で２時間撹拌した
後、反応混合物を減圧乾固し、残留物をクロロホ
ルム（25ml）に溶解する。そのクロロホルム溶液
を７％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）、次い
で、飽和食塩水で洗つた後、無水酢酸マグネシウ
ムで乾燥し、過し、減圧で乾固し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（２％メタノール−ク
ロロホルム）精製すると標記化合物（73mg、64
％）が得られる。

¹H−NMR（CDCl₃中）δppm：1.04（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz）、1.21（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.98
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、2.40（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz）、3.25−3.45（8H，ｍ）、5.28（2H，
ｓ）、5.52（2H，dxd，Ｊ＝15Hz）、7.50（1H，
dxd，Ｊ＝２Hz，９Hz）、7.56（1H，ｓ）、
7.85−7.95（2H，ｍ）、8.35（1H，ｓ） Ms ｍ／ｅ：504〔M⁺〕 IRν^KBr _naxcm^-1：3380、2920、1715、1652、1600、
1403、1210、1192、1150、1040、900

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹は水素原子、もしくは炭素原子１
〜４を有する低級アルキル基であり、Ｘは、置換
又は非置換のピペリジン環、または、置換又は非
置換のピペラジン環を表わす）で表わされる新規なカンプトテシン誘導体あるい
はそのアンモニウム塩。