JPS6150984A - 新規なカンプトテシン誘導体 - Google Patents
新規なカンプトテシン誘導体Info
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- JPS6150984A JPS6150984A JP14588785A JP14588785A JPS6150984A JP S6150984 A JPS6150984 A JP S6150984A JP 14588785 A JP14588785 A JP 14588785A JP 14588785 A JP14588785 A JP 14588785A JP S6150984 A JPS6150984 A JP S6150984A
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- Japan
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- formula
- water
- chloroform
- atom
- chlorocarbonyloxy
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なカンプトテシン誘導体に関する。更に詳
しく言えば１本発明は、一般式（式中 Ｒ１は水素原子
もしくは炭素原子１〜４を有する低級アルキル基でｓｂ
、ｘは、塩素原子もしくは式 ＋ＨＨ２Ｂ３で表わされ
る非置換又は置換のアミノ基でめシ、Ｒ２およびＲ５は
、それそ ゛れ水素原子、置換又は非置換のアル
キル基であシ、また Ｂ２とＲ３とは一緒になってそれ
らが結合しているＮ原子とともに複素環を形成していて
もよく、その複素環は、該Ｎ原子の他に、異種原子を含
んでいてもよい）で振わされる新規なカンプトテシン誘
導体ならびにそのアンモニウム塩を提供するものである
。
しく言えば１本発明は、一般式（式中 Ｒ１は水素原子
もしくは炭素原子１〜４を有する低級アルキル基でｓｂ
、ｘは、塩素原子もしくは式 ＋ＨＨ２Ｂ３で表わされ
る非置換又は置換のアミノ基でめシ、Ｒ２およびＲ５は
、それそ ゛れ水素原子、置換又は非置換のアル
キル基であシ、また Ｂ２とＲ３とは一緒になってそれ
らが結合しているＮ原子とともに複素環を形成していて
もよく、その複素環は、該Ｎ原子の他に、異種原子を含
んでいてもよい）で振わされる新規なカンプトテシン誘
導体ならびにそのアンモニウム塩を提供するものである
。
カンプトテシンは落葉喬木喜樹（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃ
ａａｃｕｍｌｎａｔ、ａ Ｎｙｓｓａｃｅａｅ ）等か
ら抽出・単離されるアルカロイｈ’で１強力な核酸合成
阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示すこと
が特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ抗肚瘍性物質であシ。
ａａｃｕｍｌｎａｔ、ａ Ｎｙｓｓａｃｅａｅ ）等か
ら抽出・単離されるアルカロイｈ’で１強力な核酸合成
阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示すこと
が特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ抗肚瘍性物質であシ。
マウス白血病Ｌ １２１０． ラットウォーカー２５６
肉肚など実験移植癌に対して１強力な制ガン効果を示す
ことが認められているが、毒性作用を有するために、医
薬品としての有用性がおのずから制限されている現状に
ある。
肉肚など実験移植癌に対して１強力な制ガン効果を示す
ことが認められているが、毒性作用を有するために、医
薬品としての有用性がおのずから制限されている現状に
ある。
本発明者らは、これまでに、天然のカンブトチアンに化
学的修飾を施すことにより、その薬理学的活性及び毒性
が改善された新しいカンプトテシン誘導体を得ようとす
る多数の試みを行ってきた。その結果１７位へのアルキ
ル基の導入により活性の増強が達成されることを見出し
た（％開昭５６−１５８７８６ 号および特開昭５７
−１１６０１５号参照）。
学的修飾を施すことにより、その薬理学的活性及び毒性
が改善された新しいカンプトテシン誘導体を得ようとす
る多数の試みを行ってきた。その結果１７位へのアルキ
ル基の導入により活性の増強が達成されることを見出し
た（％開昭５６−１５８７８６ 号および特開昭５７
−１１６０１５号参照）。
また１本発明者らは、先に１９−ニトロカンプトテシン
を経て９−ヒドロキシカンブトテノンを含む９−置換−
カンプトテシン誘導体を合成することに成功した（％開
昭５９−５１２８９号参照）。
を経て９−ヒドロキシカンブトテノンを含む９−置換−
カンプトテシン誘導体を合成することに成功した（％開
昭５９−５１２８９号参照）。
本発明者らは、さらに、７−低級アルキルカンプトテシ
ン誘導体を出発物質として、その９位へヒドロキシル基
を導入することに成功し４また。この９−ヒドロキシル
体が水に難溶なため、医薬としての適用を考慮して、そ
の９位のヒドロキシル基をカルバモイ゛ロキン基に変換
し。
ン誘導体を出発物質として、その９位へヒドロキシル基
を導入することに成功し４また。この９−ヒドロキシル
体が水に難溶なため、医薬としての適用を考慮して、そ
の９位のヒドロキシル基をカルバモイ゛ロキン基に変換
し。
水溶性の誘導体を得ることに成功した。
したがって１本発明は、新規なカンプトテシン誘導体と
して、７−低級アルキルカンプトテシンの９位のカルバ
モイロキシ誘導体ならびにその中間体としての９位のク
ロロカルボニロキシ誘導体を提供するものである。
して、７−低級アルキルカンプトテシンの９位のカルバ
モイロキシ誘導体ならびにその中間体としての９位のク
ロロカルボニロキシ誘導体を提供するものである。
本発明の新規なカンプトテシン誘導体は、以下の如くし
て製造することができる。
て製造することができる。
９−ヒドロキシカンプトテシン又は７−低級アルキル−
９−ヒドロキシカンプトテシンをホスケ゛ン（ｃｏｃｚ
２）で処理することにより、それらを９−クロロカルボ
ニロキシ誘導体（前記一般式のＸが塩素原子である化合
物）に変換し。
９−ヒドロキシカンプトテシンをホスケ゛ン（ｃｏｃｚ
２）で処理することにより、それらを９−クロロカルボ
ニロキシ誘導体（前記一般式のＸが塩素原子である化合
物）に変換し。
その９−クロロカルボニロキシ誘導体−４−次ニ一般式
ＨＮｒ（２Ｒ’、（式中のＲ２、Ｒ３は前述の定義を有
する）で表＝ｂされる各独アミンと反応させることによ
り製造する。また、この９−アミノカルポニロキン誘導
体は、１）１１述の７−低級アルキル−９−ヒドロキシ
カンブトテノンまたは９−ヒドロキンカンプトテシンを
対応する上記のアミンのクロルキ敵アミド誘心体（一般
式Ｃｔｃ ０ＮＲ２Ｒ’ ）で処理することによっても
合成することができろう 特に、 ｆ＋−＋１掲の一般式において、ｌ（２および
（又は） Ｒ５が置換アルキル基である場合に、その置
換アルキル基がアミノ基を有するものは、そのアミノ基
のＮ原子において、無機酸又は有機酸とのアンモニウム
塩を形成させることができ、そのようなアンモニウム塩
は、水浴性であるので、医薬として投与する場合に、著
しく有用な利点を有する。
ＨＮｒ（２Ｒ’、（式中のＲ２、Ｒ３は前述の定義を有
する）で表＝ｂされる各独アミンと反応させることによ
り製造する。また、この９−アミノカルポニロキン誘導
体は、１）１１述の７−低級アルキル−９−ヒドロキシ
カンブトテノンまたは９−ヒドロキンカンプトテシンを
対応する上記のアミンのクロルキ敵アミド誘心体（一般
式Ｃｔｃ ０ＮＲ２Ｒ’ ）で処理することによっても
合成することができろう 特に、 ｆ＋−＋１掲の一般式において、ｌ（２および
（又は） Ｒ５が置換アルキル基である場合に、その置
換アルキル基がアミノ基を有するものは、そのアミノ基
のＮ原子において、無機酸又は有機酸とのアンモニウム
塩を形成させることができ、そのようなアンモニウム塩
は、水浴性であるので、医薬として投与する場合に、著
しく有用な利点を有する。
従来、カンプトテシン誘導体を水溶性化する方法の一つ
として、Ｅ環（ラクトン環）の開環によるカルボン酸の
ナトリウム塩とする方法が知られているが、このものは
、薬理活性の点で。
として、Ｅ環（ラクトン環）の開環によるカルボン酸の
ナトリウム塩とする方法が知られているが、このものは
、薬理活性の点で。
それが、数分の−に減弱してしまうという欠点を有する
。 − １Ｙ１記のアンモニウム塩としての水陽性塩は。
。 − １Ｙ１記のアンモニウム塩としての水陽性塩は。
Ｅ環の構造は、開環せずにそのまま維持しているもので
あるが、このものは、生体内において。
あるが、このものは、生体内において。
カルボキシアミダーゼ等の酵素の作用により。
容易に９−ヒドロキシ（遊離形）体にＫ 換され得るも
のと考えられる。
のと考えられる。
本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体およびその製
造法につき、以下に詳細に説明する。
造法につき、以下に詳細に説明する。
本発明の新規なカンプトテシン誘導体は、９−ヒドロキ
シカンプトテシン又は７−低級アルキル−９−ヒドロキ
シカンブトデフ／をホステンで処理することにより１そ
れらの９−クロロカルボニロキシ誘導体（ｉ’ｉｉｒ記
一般式のＸが塩素原子である化合物）に変換し、その９
−クロロカルボニロキシ誘導体を次に各種のアミンと反
応させることにより製造することができるが。
シカンプトテシン又は７−低級アルキル−９−ヒドロキ
シカンブトデフ／をホステンで処理することにより１そ
れらの９−クロロカルボニロキシ誘導体（ｉ’ｉｉｒ記
一般式のＸが塩素原子である化合物）に変換し、その９
−クロロカルボニロキシ誘導体を次に各種のアミンと反
応させることにより製造することができるが。
出発物質の９−とドロキシカンプトテシン又は７−低級
アルキル−９−ヒドロキシカンプトテシンは以下の如く
して製造することができる。
アルキル−９−ヒドロキシカンプトテシンは以下の如く
して製造することができる。
カンプトテシン又は７−低級アルキルガンゾドテシンを
ｋｆ−酸に溶解し、水冷下に、これにカンプトテシン又
は７−低級アルキルカンプトテシンに対して数倍当量の
濃硝酸をゆっくりと加え、その後、室温で攪拌すると、
２４〜７２時間で反応が終了する。反応液を数倍量の水
にあけ。
ｋｆ−酸に溶解し、水冷下に、これにカンプトテシン又
は７−低級アルキルカンプトテシンに対して数倍当量の
濃硝酸をゆっくりと加え、その後、室温で攪拌すると、
２４〜７２時間で反応が終了する。反応液を数倍量の水
にあけ。
クロロホルムで数回抽出する。このクロロホルム島を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧乾固し、
残留物を約１００倍量のシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）で分離精製すると、３０〜４０
チの収率で９−二トロカ／プトテシン又は７−低級アル
キル−９−二トロ力ンプトテシンが得られる。これらの
９−ニドｏ体を、塩酸中で鉄、又は錫等の金値を用い還
元又は接触還元を行うことにより、その・ニトロ基をア
ミノ基に変換する。これにより。
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧乾固し、
残留物を約１００倍量のシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）で分離精製すると、３０〜４０
チの収率で９−二トロカ／プトテシン又は７−低級アル
キル−９−二トロ力ンプトテシンが得られる。これらの
９−ニドｏ体を、塩酸中で鉄、又は錫等の金値を用い還
元又は接触還元を行うことにより、その・ニトロ基をア
ミノ基に変換する。これにより。
定量的に対応する９−アミノ体を得ることができる。こ
れらの９−アミノ体を硫酸水浴液中でジアゾ化し、１次
い・で加温することにより１９−ヒドロキシ体すなわち
９−ヒドロキシカンプトテシン又は７−低級アルキル−
９−ヒドロキシカンプトテシンを製造することができる
（特開昭５９−５１２８７号、特開昭５９−５１２８９
号参照）。
れらの９−アミノ体を硫酸水浴液中でジアゾ化し、１次
い・で加温することにより１９−ヒドロキシ体すなわち
９−ヒドロキシカンプトテシン又は７−低級アルキル−
９−ヒドロキシカンプトテシンを製造することができる
（特開昭５９−５１２８７号、特開昭５９−５１２８９
号参照）。
この出発物゛質、９−ヒドロキシカンプトテシン又は７
−低級アルキル−？−ヒドロキシカンプトテシンを用い
て以下の如く１反応操作を行う。
−低級アルキル−？−ヒドロキシカンプトテシンを用い
て以下の如く１反応操作を行う。
まず、これらの９−ヒドロキシカンプトテシン体を乾燥
した溶媒（例えばジオキサン、アセトン等）に懸濁し室
温下撹拌しながらこれに小過剰のホスゲンガスを導入す
る。この時季過剰のトリエチルアミンを加えると反応は
速かに進行する。Ｔ、 Ｌ、 Ｃ，等を用いて原料の消
失を確認した後、不溶物を濾過により除いて、涙液を減
圧上乾固すると定量的に９−クロロカルボニロキシ体が
淡黄白色粉末として得られる。
した溶媒（例えばジオキサン、アセトン等）に懸濁し室
温下撹拌しながらこれに小過剰のホスゲンガスを導入す
る。この時季過剰のトリエチルアミンを加えると反応は
速かに進行する。Ｔ、 Ｌ、 Ｃ，等を用いて原料の消
失を確認した後、不溶物を濾過により除いて、涙液を減
圧上乾固すると定量的に９−クロロカルボニロキシ体が
淡黄白色粉末として得られる。
次ニコのクロロカルボニロキシ体を溶媒（例えばジオキ
サン、アセトン、クロロホルム、メタノール）に懸濁し
、これに一般式、 ＨＮＲ２Ｒ’（式中Ｒ２，Ｐ、’は
前記の一般式における定義を有する）で表わされる各種
アミンを加え、非加熱下もしくは加熱下に反応させ１反
応混合物をクロマトグラフィー等で精製する。かくして
９−アミノカルボニロキシ体が得られる。
サン、アセトン、クロロホルム、メタノール）に懸濁し
、これに一般式、 ＨＮＲ２Ｒ’（式中Ｒ２，Ｐ、’は
前記の一般式における定義を有する）で表わされる各種
アミンを加え、非加熱下もしくは加熱下に反応させ１反
応混合物をクロマトグラフィー等で精製する。かくして
９−アミノカルボニロキシ体が得られる。
こうして得られる９−アミノカルボニロキシ体のうち９
位側鎖Ｒ２，Ｒ５にアミノ基を有するものについては、
これを等量の叡（塩酸、酢酸など）で処理することによ
り水溶性のアンモニウム塩とすることができる。
位側鎖Ｒ２，Ｒ５にアミノ基を有するものについては、
これを等量の叡（塩酸、酢酸など）で処理することによ
り水溶性のアンモニウム塩とすることができる。
また、前記の合成法で得た９−アミノカルボニロキシ体
のうち例えば９−ピベラジノ力ルポニロキ７体などは更
に適当なアルキル化剤で処理することにより、９−（４
−アルキル−１−ピペラジノ）カルボニロキシ体に導び
くことかできる。
のうち例えば９−ピベラジノ力ルポニロキ７体などは更
に適当なアルキル化剤で処理することにより、９−（４
−アルキル−１−ピペラジノ）カルボニロキシ体に導び
くことかできる。
本発明により提供される新規なカンプトテシン誘導体は
、抗Ｌｉｉ！瘍性物質として、医薬ならびにその中間体
の用途に、有用な化合物である。
、抗Ｌｉｉ！瘍性物質として、医薬ならびにその中間体
の用途に、有用な化合物である。
以下に本発明の実施例を掲げる。
実施例 １
９−クロ凸カルボニロキシ−７−ブロビルカン
゛プトテシン （Ａ）９−メトキシカンプトテシン（１，００，１９゜
２．６５ ｔｉｌｍｏｔ）を水（２０ｍｌ）に懸濁し、
濃硫酸（約１０−）をメトキシカンプトテシンが溶解す
るまで加え、水浴中で冷却後、ブチリルアルデヒド（０
，５ａｔ、 ５： ２ ｍｍｏｔ）とＦｅ５Ｏ４Ｈ７
Ｒ２０（２００ｍ９，０．７ｍｍｏｔ）を加え、さらに
３０チ過酸化水素水（１，２５ｖｎｌ、 ９．３ ｍｍ
ｏｔ）を水浴中冷却下攪拌しながら滴下した。さらに室
温にて１２時間攪拌した後、該反応液を冷水（１ｔ）中
に流し込んだ。生じた不溶物ヲクロロホルムにて抽出し
、クロロホルム層を分収し、水で洗ｆｐ怒・、無水硫酸
マクネシウムで乾燥し、 Ｉ、Ｆ−過し、減圧乾固した
。残留物をエタノールでｌ′Ｉ）結晶化し、 ５２０
ｍ９ （４６，７％）の９−メトキノ−７−プロピルカ
ンプトテシンの淡Ｊ１１〔針状結晶を得た。
゛プトテシン （Ａ）９−メトキシカンプトテシン（１，００，１９゜
２．６５ ｔｉｌｍｏｔ）を水（２０ｍｌ）に懸濁し、
濃硫酸（約１０−）をメトキシカンプトテシンが溶解す
るまで加え、水浴中で冷却後、ブチリルアルデヒド（０
，５ａｔ、 ５： ２ ｍｍｏｔ）とＦｅ５Ｏ４Ｈ７
Ｒ２０（２００ｍ９，０．７ｍｍｏｔ）を加え、さらに
３０チ過酸化水素水（１，２５ｖｎｌ、 ９．３ ｍｍ
ｏｔ）を水浴中冷却下攪拌しながら滴下した。さらに室
温にて１２時間攪拌した後、該反応液を冷水（１ｔ）中
に流し込んだ。生じた不溶物ヲクロロホルムにて抽出し
、クロロホルム層を分収し、水で洗ｆｐ怒・、無水硫酸
マクネシウムで乾燥し、 Ｉ、Ｆ−過し、減圧乾固した
。残留物をエタノールでｌ′Ｉ）結晶化し、 ５２０
ｍ９ （４６，７％）の９−メトキノ−７−プロピルカ
ンプトテシンの淡Ｊ１１〔針状結晶を得た。
Ｍ、Ｐ、２７６〜２７８℃（分解） ［Ｅｔ、ＯＪ（］
ト、イｓ ｍ／ｅ ： ４２０ ＣＭ ）元
素分析値（Ｃ２ａ８２４Ｎ２０５として）計算値 Ｃ，
６８，５６，Ｈ５，７５，Ｎ ６．６６実測値 Ｃ６８
，４６，Ｈ５，７０、Ｎ６．８０（Ｂ）９−メトギシ−
７−プロビルカンプトテシン（５００ｍ９．１．２ ｍ
ｍｏｔ）？： ４７％臭化水紫水（５ｉ）ｚこ溶解し、
攪拌しながら１４０℃に８時間加熱した。この反応液を
冷水（１ｔ）に流し込み。
ト、イｓ ｍ／ｅ ： ４２０ ＣＭ ）元
素分析値（Ｃ２ａ８２４Ｎ２０５として）計算値 Ｃ，
６８，５６，Ｈ５，７５，Ｎ ６．６６実測値 Ｃ６８
，４６，Ｈ５，７０、Ｎ６．８０（Ｂ）９−メトギシ−
７−プロビルカンプトテシン（５００ｍ９．１．２ ｍ
ｍｏｔ）？： ４７％臭化水紫水（５ｉ）ｚこ溶解し、
攪拌しながら１４０℃に８時間加熱した。この反応液を
冷水（１ｔ）に流し込み。
沈澱物を吸引濾過により集め、エタノールにて再結晶化
して２００ｍ９（４１，１％）の９−ヒドロキシ−７−
プロピルカンプトテシンの淡黄針状結晶を得た。
して２００ｍ９（４１，１％）の９−ヒドロキシ−７−
プロピルカンプトテシンの淡黄針状結晶を得た。
Ｍ、 Ｐ、 ２８０℃
元素分析値（Ｃ＋５ｌｈ２Ｎ２０ｓとして）計算値 Ｃ
６７，９６，Ｈ５，４６，ｊ寸６８９実訓値 Ｃ６７，
７７、Ｈ５，３０，Ｎ ６．９９（Ｃ） ９−ヒドロ
キ／−７−プロピルカンプトテシン（１００ｍ９ 、０
．２４６ ｍｍｏＡ）を乾燥／オキサン（１ｓＯ＋ｙ）
に懸濁し、トリエチルアミン（４００μｔ）を加えおだ
やかに加温し溶解した。これを室＠まで冷やした後、ホ
スケ゛ンニ量化体（トリクロロメトキ／りロロホルメー
ト） （１００μｔ）を活性炭触媒下で分解することに
より用時調製したホスゲンを導入しながら室温下に６０
５＋間撹拌した。原料の消失をＴＬＣ（１０％メタノー
ルークロロホルム、 ３６５ｎｍ）により確認した後
、不溶物を炉去し、溶媒を強圧下で留去し、少量の乾燥
ジオキサンで洗浄し、再度減圧下で辺縁させて、標記化
合物の白色粉末（１０８１１１９，９４％二・が得られ
た。
６７，９６，Ｈ５，４６，ｊ寸６８９実訓値 Ｃ６７，
７７、Ｈ５，３０，Ｎ ６．９９（Ｃ） ９−ヒドロ
キ／−７−プロピルカンプトテシン（１００ｍ９ 、０
．２４６ ｍｍｏＡ）を乾燥／オキサン（１ｓＯ＋ｙ）
に懸濁し、トリエチルアミン（４００μｔ）を加えおだ
やかに加温し溶解した。これを室＠まで冷やした後、ホ
スケ゛ンニ量化体（トリクロロメトキ／りロロホルメー
ト） （１００μｔ）を活性炭触媒下で分解することに
より用時調製したホスゲンを導入しながら室温下に６０
５＋間撹拌した。原料の消失をＴＬＣ（１０％メタノー
ルークロロホルム、 ３６５ｎｍ）により確認した後
、不溶物を炉去し、溶媒を強圧下で留去し、少量の乾燥
ジオキサンで洗浄し、再度減圧下で辺縁させて、標記化
合物の白色粉末（１０８１１１９，９４％二・が得られ
た。
ＩＲｖＫ８ｒｌ−” ： ２９７０，２９２０，１７７
０．１６５５゜ｎａｘ １５９０、１５００．１２２’０．１１７０実施例 ２ ９−１：４−（インプロピルカルバモイルメチル）−１
−ヒＡ２ランノ〕−力ルホニロキンカンブトテシ／ ９−ヒドロキンカンプトテシン（１９０ｍ９．０．５２
１ｍｍｏｊ） ト１−クロロカルボニル−４−（インプ
ロピルカルバモイルメチル）ビＲランン（２５７”９．
１．０４ ｍｍｏｔ ）を無水ピリジン（１２ｍｊ）に
溶解し、室偲で４５時間攪拌した。その後溶媒を減圧下
に留去し、残留物をクロロホルム（１００ｍ１）に溶解
した。このクロロホルム浴故を７矛炭酸水素ナトリウム
水溶液（１ｏｏ＋ｙ）、次いで飽和食塩水で洗浄した汝
、無水制を収マクネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に
乾固し、シリカケ゛ルカラムクロマトグラフイー（２％
メタノール−クロロホルム）で精製し、標記化合物（２
９０ｍ９゜９６．９％）が侍られた。これをエタノール
により再結晶化して１６０ｍ９の淡黄針状結晶ケ得た。
０．１６５５゜ｎａｘ １５９０、１５００．１２２’０．１１７０実施例 ２ ９−１：４−（インプロピルカルバモイルメチル）−１
−ヒＡ２ランノ〕−力ルホニロキンカンブトテシ／ ９−ヒドロキンカンプトテシン（１９０ｍ９．０．５２
１ｍｍｏｊ） ト１−クロロカルボニル−４−（インプ
ロピルカルバモイルメチル）ビＲランン（２５７”９．
１．０４ ｍｍｏｔ ）を無水ピリジン（１２ｍｊ）に
溶解し、室偲で４５時間攪拌した。その後溶媒を減圧下
に留去し、残留物をクロロホルム（１００ｍ１）に溶解
した。このクロロホルム浴故を７矛炭酸水素ナトリウム
水溶液（１ｏｏ＋ｙ）、次いで飽和食塩水で洗浄した汝
、無水制を収マクネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に
乾固し、シリカケ゛ルカラムクロマトグラフイー（２％
メタノール−クロロホルム）で精製し、標記化合物（２
９０ｍ９゜９６．９％）が侍られた。これをエタノール
により再結晶化して１６０ｍ９の淡黄針状結晶ケ得た。
’ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δｐｐｍ ：
０．８４（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）。
０．８４（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）。
１．１０（６Ｈ’、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２．８４（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
２．４５−２．８０（５Ｈ，ｍ）、 ３．０４（２Ｈ
，ｓ）、 ５．４０−４．００（４Ｈ，ｂｒ）、５．
３２（２Ｈ，ｓ）、６．５０（ＩＨ，Ｓ、、Ｄ２０−交
換可能）、 ７．４０−８．１０（４Ｈ，ｍ）、
８．５６（ＩＨ，ｓ）実施例 ６ ツーメチル−９−〔４−（イノプロピルカル／パモイル
メチル）−１−ピー＜ラジノ〕カルボ二口キンカンプト
テシン （Ａ） ９−ヒドロキンカンプトテシン（１００ｍｇ
。
，ｓ）、 ５．４０−４．００（４Ｈ，ｂｒ）、５．
３２（２Ｈ，ｓ）、６．５０（ＩＨ，Ｓ、、Ｄ２０−交
換可能）、 ７．４０−８．１０（４Ｈ，ｍ）、
８．５６（ＩＨ，ｓ）実施例 ６ ツーメチル−９−〔４−（イノプロピルカル／パモイル
メチル）−１−ピー＜ラジノ〕カルボ二口キンカンプト
テシン （Ａ） ９−ヒドロキンカンプトテシン（１００ｍｇ
。
０、２７５ ｍｍｏＡ）と、硫酸第１鉄・７水和物（１
００ｍ９．０．３５ ｍｍｏＡ）を濃硫酸−水（３，ｄ
−５，ｄ）に溶解し、水冷下８０係−ｔ−フチルヒドロ
パーオキシド（ｔ −ＢｕＯＯＨ）（０，２＋＋ｄ、
０．１８ｍｏ／Ｌ）を１０．５時間かけて滴下する。そ
の後、室温で、ｏ、５時間攪拌し１氷水（１ｏｏ ｍｔ
）で希釈し、析出した結晶を戸数し、ピリジン−メタ
、ｌ−ルより再結晶することによシ、９−ヒドロキシ−
７−メチルカンプトテシン（４ｑｍｑ、 ４７．１％）
力胃停られる。
００ｍ９．０．３５ ｍｍｏＡ）を濃硫酸−水（３，ｄ
−５，ｄ）に溶解し、水冷下８０係−ｔ−フチルヒドロ
パーオキシド（ｔ −ＢｕＯＯＨ）（０，２＋＋ｄ、
０．１８ｍｏ／Ｌ）を１０．５時間かけて滴下する。そ
の後、室温で、ｏ、５時間攪拌し１氷水（１ｏｏ ｍｔ
）で希釈し、析出した結晶を戸数し、ピリジン−メタ
、ｌ−ルより再結晶することによシ、９−ヒドロキシ−
７−メチルカンプトテシン（４ｑｍｑ、 ４７．１％）
力胃停られる。
Ｍ、Ｐ、 ２５５〜２５８℃（分解）
Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６中）δｐｐｍ ：
０．８９ （３Ｅ（、ｔ、 Ｊ ＝７Ｈｚ 。
０．８９ （３Ｅ（、ｔ、 Ｊ ＝７Ｈｚ 。
−ＣＨ２０Ｈ５）、１．８７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、
−ＣＨ２ＣＨ３）、 ２．７９（３Ｈ＋ｓ＋７−Ｍｅ
）、 ５．２５（２Ｈ，Ｓ、Ｃ５−Ｈ２）、 ５．
４２（２Ｈ。
−ＣＨ２ＣＨ３）、 ２．７９（３Ｈ＋ｓ＋７−Ｍｅ
）、 ５．２５（２Ｈ，Ｓ、Ｃ５−Ｈ２）、 ５．
４２（２Ｈ。
ｓ、Ｃ４７−Ｈ２）、 ６．４９（ＩＩ（、ｓ、２Ｏ
−Ｏｉ（）、 ７．１０−７．１９（１）ｉ、ｍ、Ｃ
””−Ｈ）、 ７．３２（ＩＨ，ｓ、Ｃ”−Ｈ入 ７
．７３−７．７６（２Ｈ，ｍ、ＣＩＯ，ＣＩ２−１−１
）、 １０．６９（ＩＨ，ｓ、Ｃ９−０Ｈ）、 ！ｙｆｓ ： ｍ／ｚ３７８ ＣＭ℃ （Ｂ）９−ヒドロキシ−７−メチルカンプトテシン（１
００ｍ９． ０．２６４ ｍｍｏりのピリジン（５−）
溶液に１−クロロカルボニル−４−（インプロピルカル
バモイルメチル）ピはリジン（１２Ｃ１１９゜Ｑ、 ５
ｍｍｏｔ）を加え１室温にて１８時間攪拌した。
−Ｏｉ（）、 ７．１０−７．１９（１）ｉ、ｍ、Ｃ
””−Ｈ）、 ７．３２（ＩＨ，ｓ、Ｃ”−Ｈ入 ７
．７３−７．７６（２Ｈ，ｍ、ＣＩＯ，ＣＩ２−１−１
）、 １０．６９（ＩＨ，ｓ、Ｃ９−０Ｈ）、 ！ｙｆｓ ： ｍ／ｚ３７８ ＣＭ℃ （Ｂ）９−ヒドロキシ−７−メチルカンプトテシン（１
００ｍ９． ０．２６４ ｍｍｏりのピリジン（５−）
溶液に１−クロロカルボニル−４−（インプロピルカル
バモイルメチル）ピはリジン（１２Ｃ１１９゜Ｑ、 ５
ｍｍｏｔ）を加え１室温にて１８時間攪拌した。
反応混合物を減圧乾固し、残留物をクロロホルム（３０
０，４）と７％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｉ
）の混合液で混合した後１クロロホルム層を分取し、飽
和食塩水（３ＤＯｍｔ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し。
０，４）と７％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｉ
）の混合液で混合した後１クロロホルム層を分取し、飽
和食塩水（３ＤＯｍｔ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し。
減圧乾固した後１ シリカゲ′ルカラムクロマトグラフ
イー（２０％メタノール−クロロホルム）で哨製し、エ
タノールで再結晶化して標記化合物の淡黄針状結晶（９
３ｒｎ９，６ｓ％）を得た。
イー（２０％メタノール−クロロホルム）で哨製し、エ
タノールで再結晶化して標記化合物の淡黄針状結晶（９
３ｒｎ９，６ｓ％）を得た。
実施例 ４
７−ニチルー９−（４−（１−ピはリジン）ピばリジノ
〕カルボニロキ／カンプトテ／ン （Ａ）９−メトキシ力ンプトテ／ン（３００１１１９゜
０、７９ ｍｍｏｔ）を水（６，Ｉ４） ＫＭ濁し、濃
硫酸（３−）を滴下して蔓解した。該溶液を水浴にて冷
却１−た後、プロピオンアルデヒド（０，１３ｍｌ、
１．６ ｍｒｏｏｔ）とＦｅ５０． ・７Ｈ２０（６０
ｍ９．０．２１５ ｍｍｏｔ）を加え、さらに３０％過
酸化水素水（０，３５，ｄ、２．’ ７７ ｍｍｏｔ）
を氷浴中冷却下攪拌しながら滴下した。さらに室温にて
３０分間攪拌した後接反応液を冷水（１ｔ）中に流し込
んだ。生じた不溶物をクロロホルムにて抽出し、クロロ
ホルム層を水で洗浄し。
〕カルボニロキ／カンプトテ／ン （Ａ）９−メトキシ力ンプトテ／ン（３００１１１９゜
０、７９ ｍｍｏｔ）を水（６，Ｉ４） ＫＭ濁し、濃
硫酸（３−）を滴下して蔓解した。該溶液を水浴にて冷
却１−た後、プロピオンアルデヒド（０，１３ｍｌ、
１．６ ｍｒｏｏｔ）とＦｅ５０． ・７Ｈ２０（６０
ｍ９．０．２１５ ｍｍｏｔ）を加え、さらに３０％過
酸化水素水（０，３５，ｄ、２．’ ７７ ｍｍｏｔ）
を氷浴中冷却下攪拌しながら滴下した。さらに室温にて
３０分間攪拌した後接反応液を冷水（１ｔ）中に流し込
んだ。生じた不溶物をクロロホルムにて抽出し、クロロ
ホルム層を水で洗浄し。
無水硫酸マグネシウムで乾燥り、濾過し、減圧乾固した
。残留物をエタノールで再結晶化して２５６ｍ９（７９
，８％）の７−エチル−９−メトキンカンプトテシンの
淡黄針状結晶を得た。
。残留物をエタノールで再結晶化して２５６ｍ９（７９
，８％）の７−エチル−９−メトキンカンプトテシンの
淡黄針状結晶を得た。
Ｍ、Ｐ、 ２７４〜２７６℃（分触） （ＥｔＯＨ〕＋
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４，中）δｐｐｍ ： １．０２
（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４，中）δｐｐｍ ： １．０２
（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）。
１．３３（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 １．９２（
２Ｈ，ｑ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．０６−３．７７（２
Ｈ，ｍ）、 ４．０３（３Ｈ，ｓ）、 ５．Ｃ１７
（２Ｈ，ｓ）、 ５．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）
、 ５．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、 ６．
８７−７．１０（１Ｈ，ｍ）、 ７．２０−７．８３
（３Ｈ，ｍ）１ｖｒｓ ｍ／ｅ ： ４０６ ＣＭ
’：］元素分析値（Ｃ２３Ｈ７６Ｎ２０５として）
計算値 Ｃ６７，９７，Ｈ５，４６、Ｎ６．８９実測４
ＩｉＩＣ６７，７９，Ｈ５，３８，Ｎ ６．８２（Ｂ）
７−エチル−９−メトキシカンプトテシン（２５０ｍ９
．０．６２ ｒｎｍｏｔ）を４７％臭化水素水（５−）
に磐解し、攪拌しながら１４０℃に８時間加熱した。こ
の反応液を冷水（１ｔ）に流し込み沈澱物を吸引濾過に
より集め、エタノールにて再結晶化して１ｏｏｍ９（４
４％）の７−ニチルー９−とドロキンカンブトテシ／の
淡黄針状結晶を得た。
２Ｈ，ｑ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．０６−３．７７（２
Ｈ，ｍ）、 ４．０３（３Ｈ，ｓ）、 ５．Ｃ１７
（２Ｈ，ｓ）、 ５．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）
、 ５．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、 ６．
８７−７．１０（１Ｈ，ｍ）、 ７．２０−７．８３
（３Ｈ，ｍ）１ｖｒｓ ｍ／ｅ ： ４０６ ＣＭ
’：］元素分析値（Ｃ２３Ｈ７６Ｎ２０５として）
計算値 Ｃ６７，９７，Ｈ５，４６、Ｎ６．８９実測４
ＩｉＩＣ６７，７９，Ｈ５，３８，Ｎ ６．８２（Ｂ）
７−エチル−９−メトキシカンプトテシン（２５０ｍ９
．０．６２ ｒｎｍｏｔ）を４７％臭化水素水（５−）
に磐解し、攪拌しながら１４０℃に８時間加熱した。こ
の反応液を冷水（１ｔ）に流し込み沈澱物を吸引濾過に
より集め、エタノールにて再結晶化して１ｏｏｍ９（４
４％）の７−ニチルー９−とドロキンカンブトテシ／の
淡黄針状結晶を得た。
Ｍ、Ｐ、 ２７０〜２７２℃（分解） （ｚｔｏＨ：
ＩＭＳ ｍ／ｅ ： ３９２（Ｍ ） 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２ｏＮ２０５として）計算値 Ｃ
６７，３３，Ｈ５，１４，Ｎ ７．１４実測１直 Ｃ６
７，１３，Ｈ５，１０，Ｎ７．３３（Ｃ４７−エチル−
９−ヒドロキシカンプトテシ７ （１００１１１９，０
，２７ｍｍｏｔ）を乾燥ピリジ／（６−）に溶解し、１
−クロロカル系二ロキシー４−ピはリジノピはリジン（
２００ｍ９．０．８７ ｍｍｏｔ）を加え、室温下に１
時間攪拌した。反応混合物を減圧乾固し、残留物をシリ
カゲ゛ルカラムクコマ小グラフィー（２チメタノール−
クロロホルム）で精製し、エタノールで再結晶化して標
記化合物の淡黄針状結晶（８０ｒｎ９．５０％）を得た
。
ＩＭＳ ｍ／ｅ ： ３９２（Ｍ ） 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２ｏＮ２０５として）計算値 Ｃ
６７，３３，Ｈ５，１４，Ｎ ７．１４実測１直 Ｃ６
７，１３，Ｈ５，１０，Ｎ７．３３（Ｃ４７−エチル−
９−ヒドロキシカンプトテシ７ （１００１１１９，０
，２７ｍｍｏｔ）を乾燥ピリジ／（６−）に溶解し、１
−クロロカル系二ロキシー４−ピはリジノピはリジン（
２００ｍ９．０．８７ ｍｍｏｔ）を加え、室温下に１
時間攪拌した。反応混合物を減圧乾固し、残留物をシリ
カゲ゛ルカラムクコマ小グラフィー（２チメタノール−
クロロホルム）で精製し、エタノールで再結晶化して標
記化合物の淡黄針状結晶（８０ｒｎ９．５０％）を得た
。
Ｍ、Ｐ、 ２１０〜２１２℃（分解） （ＥｔｏＨ：）
ｉＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中）δｐｐｍ ： １．００
（３Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝３Ｈｚ）、１．１７−２．２０
（１５Ｈ，ｍ）、 ２．２０−２．７７（５Ｈ，ｍ）
、 ２．７７−３．３０（４Ｈ，ｍ）、 ４．２０
−４．６７（２Ｈ，ｂｒ）、 ５．２０（２Ｈ。
ｉＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中）δｐｐｍ ： １．００
（３Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝３Ｈｚ）、１．１７−２．２０
（１５Ｈ，ｍ）、 ２．２０−２．７７（５Ｈ，ｍ）
、 ２．７７−３．３０（４Ｈ，ｍ）、 ４．２０
−４．６７（２Ｈ，ｂｒ）、 ５．２０（２Ｈ。
Ｓ）、５．２２（ＩＨ，ｄ、 １６Ｈｚ）、５．７０（
ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１６Ｈｚ）。
ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１６Ｈｚ）。
７．４０−７．６２（ＩＨ，ｍ）、 ７．６２−８．
１０（４Ｈ，ｍ）元素分析値ＣＣｓ５ＨｓｓＮａＯ６・
Ｈ２Ｏとして）計算値 Ｃ６５，５４、Ｈ６，６７、Ｎ
９．２ン実測値 Ｃ６５，３４，Ｈ６，５０，Ｎ ９
．５０実施例 ５ ９−（１−ピはリジン）カルボニロキシ−７−プロピル
カンプトテシン 実施例１（Ｂ）で得られた９−ヒドロキシ−７−プロピ
ルカンプトテシン（２２０ｍ９．０．５４ ｍｍａｌ
）をトリエチルアミン０．５−を含む乾燥ンオキサン（
５００，４）に溶解し、ホスケンカス（ホスゲ゛ンニ量
体Ｑ、ｉｍ！、、１．６ ｍｍｏ４ ）を室温下撹拌シ
ナがら導入（−だ。さらに室温下６時間攪拌し、沈澱物
をＦ去し、Ｐ液を減圧乾固した。残留物（９−クロロ力
ルポニロキ７−７−フロビルカンプトテシン）をトリエ
チルアミン０．３４を含む２０係メタノール−クロロホ
ルムＣ１ｏｏ ｍｔ ） Ｋ溶解し、この混合液に無水
ピはラジン（５ｉ９．０．６５ｍｍｏｔ）を加え１室温
下で１８時間攪拌した。以下実施例４（Ｃ）と同様にし
て２８ｍり（１０％）の標記化合物の淡黄針状結晶を得
た。
１０（４Ｈ，ｍ）元素分析値ＣＣｓ５ＨｓｓＮａＯ６・
Ｈ２Ｏとして）計算値 Ｃ６５，５４、Ｈ６，６７、Ｎ
９．２ン実測値 Ｃ６５，３４，Ｈ６，５０，Ｎ ９
．５０実施例 ５ ９−（１−ピはリジン）カルボニロキシ−７−プロピル
カンプトテシン 実施例１（Ｂ）で得られた９−ヒドロキシ−７−プロピ
ルカンプトテシン（２２０ｍ９．０．５４ ｍｍａｌ
）をトリエチルアミン０．５−を含む乾燥ンオキサン（
５００，４）に溶解し、ホスケンカス（ホスゲ゛ンニ量
体Ｑ、ｉｍ！、、１．６ ｍｍｏ４ ）を室温下撹拌シ
ナがら導入（−だ。さらに室温下６時間攪拌し、沈澱物
をＦ去し、Ｐ液を減圧乾固した。残留物（９−クロロ力
ルポニロキ７−７−フロビルカンプトテシン）をトリエ
チルアミン０．３４を含む２０係メタノール−クロロホ
ルムＣ１ｏｏ ｍｔ ） Ｋ溶解し、この混合液に無水
ピはラジン（５ｉ９．０．６５ｍｍｏｔ）を加え１室温
下で１８時間攪拌した。以下実施例４（Ｃ）と同様にし
て２８ｍり（１０％）の標記化合物の淡黄針状結晶を得
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子もしくは炭素原子１〜４を有
する低級アルキル基であり、Ｘは、塩素原子もしくは式
、ＮＲ＾２Ｒ＾３で表わされる非置換又は置換のアミノ
基であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれ水素原子、
置換又は非置換のアルキル基であり、また、Ｒ＾２とＲ
＾３とは一緒になってそれらが結合しているＮ原子とと
もに複素環を形成していてもよく、その複素環は、該Ｎ
原子の他に、異種原子を含んでいてもよい）で表わされ
る新規なカンプトテシン誘導体ならびにそのアンモニウ
ム塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US627980 | 1984-07-05 | ||
| US06/627,980 US4604463A (en) | 1983-07-14 | 1984-07-05 | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6150984A true JPS6150984A (ja) | 1986-03-13 |
| JPH0368033B2 JPH0368033B2 (ja) | 1991-10-25 |
Family
ID=24516910
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14588785A Granted JPS6150984A (ja) | 1984-07-05 | 1985-07-04 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| JP14588885A Granted JPS6150985A (ja) | 1984-07-05 | 1985-07-04 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14588885A Granted JPS6150985A (ja) | 1984-07-05 | 1985-07-04 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS6150984A (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5227380A (en) * | 1987-03-31 | 1993-07-13 | Research Triangle Institute | Pharmaceutical compositions and methods employing camptothecins |
| US5244903A (en) * | 1987-03-31 | 1993-09-14 | Research Triangle Institute | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US4981968A (en) * | 1987-03-31 | 1991-01-01 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| US5122526A (en) * | 1987-03-31 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | Camptothecin and analogs thereof and pharmaceutical compositions and method using them |
| US5053512A (en) * | 1987-04-14 | 1991-10-01 | Research Triangle Institute | Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives |
| US5364858A (en) * | 1987-03-31 | 1994-11-15 | Research Triangle Institute | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US5049668A (en) * | 1989-09-15 | 1991-09-17 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin analogs |
| US5180722A (en) * | 1987-04-14 | 1993-01-19 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs |
| US5122606A (en) * | 1987-04-14 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy camptothecins |
| US5340817A (en) * | 1987-04-14 | 1994-08-23 | Research Triangle Institute | Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds |
| US5552154A (en) | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
| US5646159A (en) * | 1994-07-20 | 1997-07-08 | Research Triangle Institute | Water-soluble esters of camptothecin compounds |
| US5614529A (en) * | 1994-09-22 | 1997-03-25 | Research Triangle Institute | Inhibition of plasmodia parasites by camptothecin compounds |
| JP3046258B2 (ja) * | 1997-04-11 | 2000-05-29 | 株式会社ヤクルト本社 | １−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩の製造方法 |
| CZ299329B6 (cs) * | 2003-08-26 | 2008-06-18 | Pliva-Lachema A.S. | Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu |
-
1985
- 1985-07-04 JP JP14588785A patent/JPS6150984A/ja active Granted
- 1985-07-04 JP JP14588885A patent/JPS6150985A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6150985A (ja) | 1986-03-13 |
| JPH0368033B2 (ja) | 1991-10-25 |
| JPH0372228B2 (ja) | 1991-11-18 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |