RU2174118C2 - Способ получения фторсодержащих производных 3-азабицикло/3.3.1/нонана - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новому способу получения производных 3-азабицикло[3.3.1] нонана общей формулы (I), где Х = H, F; Y = OH, Cl, Br, СООН, С₆Н₅; n = 1-8; m = 1-2, с использованием реакции Манниха, исходные фторалкиловые эфиры 3,5-динитрофенола восстанавливают с помощью NaBH₄ до динатриевых солей 1-полифторалкокси-3,5-6ис(ацинитро)циклогекс-1-ена формулы (II), где Х= Н, F; n = 1-8, на которую действуют смесью формальдегида и первичного амина с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6. Технический результат: способ открывает возможность широкой химической модификации заместителей и функциональных групп в них с целью улучшения их свойств.

Description

Изобретение относится к области органической химии, в частности способу получения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана, содержащих полифторалкоксильные группы.

Гетероаналоги бицикло[3.3.1] нонана являются ценными промежуточными продуктами органического синтеза, служат удобными моделями для конформационного анализа, входят в состав природных терпеноидных алкалоидов и находят применение в качестве биологически активных веществ (Зефиров Н.С., Рогозина С.В. // Успехи химии, 1973, Т. 42, Вып. 3, С. 413-444; Zefirov N.S., Palylin V. A. // Topics in Stereochemistry, Vol. 20 / Ed/ E.L. Eliel, S.H. Wilen, 1991, p. 171-230). С другой стороны, введение фторалкильных групп в гетероциклические соединения в ряде случаев существенным образом повышает биологическую активность таких систем, что составляет базу для создания нового поколения препаратов для сельского хозяйства и медицины (Studies in Organic Chemistry, 1993, 48. Organofluorine Compounds in Medical Chemistry and Biomedical Applications. Eds. R. Filles, Y. Kobauashi, and L.M. Yagupolskii. Elseiver, Amsterdam, 1993, 386 p.). Такие полупродукты получают либо прямым введением фторалкильной группы в гетероцикллическое кольцо, либо конструированием гетероциклической системы, например, путем конденсации непредельных соединений, содержащих фторалкильные группы, с бифункциональными реагентами. В основу предлагаемого метода синтеза производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана положен описанный в литературе способ (Атрощенко Ю.М., Никифорова Е.Г., Гитис С.С., Шахкельдян И.В., Субботин В.А. Способ получения производных 3-азабицикло[3.3.1] нонана. Патент N 2132846 (RU). Бюл. Изобр. N 19, 1999), основанный на конденсации по Манниху с формальдегидом и первичными аминами 3,5-динитроциклогекс-1-ена, получаемого, в свою очередь, восстановлением тетрагидридоборатом калия 1,3-динитробензола. В заявляемом способе получения фторсодержащих производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана в качестве исходных соединений предлагается использовать полифторалкиловые эфиры 3,5-динитрофенола (схема). Состав и строение полученных оснований Манниха (II) подтверждены данными ИК и ¹H- и ¹⁹F-ЯМР спектроскопии, а также результатами элементного анализа.

R¹ = OCH₂(CF₂)_nX, где X = H, F; n = 1-8
R² = Alk, (CH₂)_mY, где Y = OH, Cl, Br, COOH, C₆H₅; m = 1-2
Отличительной особенностью предлагаемого метода синтеза является введение в реакцию Манниха с формальдегидом и первичными аминами в качестве кислотной компоненты 1-полифторалкокси-бис(ацинитро)циклогекс-1-енов (I), получаемых селективным восстановлением соответствующих O-полифторалкильных производных 3,5-динитрофенола действием NaBH₄. К достоинствам рассматриваемого метода следует отнести простую схему синтеза и мягкие условия проведения реакций (5...20^oC, 40 мин). Полифункциональность полученных соединений открывает возможности широкой химической модификации заместителей и функциональных групп в них с целью улучшения их свойств. Таким образом, предлагаемый метод получения фторсодержащих азабициклононановых структур открывает принципиально новые возможности для синтеза биологически активных веществ.

Сущность метода заключается в следующем. К раствору соответствующего 1-полифторалкокси-3,5-динитробензола в смеси ТГФ-H₂O (1:1 по объему) при перемешивании и охлаждении в течение 10...15 мин добавляют 2,5-кратный избыток твердого NaBH₄ и перемешивают еще 5...10 мин. Температуру реакционной смеси все время поддерживают в пределах +10...+20^oC. Затем приливают охлажденную смесь водных растворов формальдегида и первичного амина (или его гидрохлорида), после чего реакционный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Продукт экстрагируют толуолом или дихлорэтаном, экстракт промывают водой и сушат над хлоридом кальция, после чего растворитель отгоняют в вакууме, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем.

Суть изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-Метил-7-(2,2,2-трифторэтокси)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен
1.06 г (0.004 моль) 1-(2,2,2-трифторэтокси)-3,5-динитробензола растворяют в 10 мл смеси ТГФ-H₂O (1:1). При перемешивании и охлаждении ледяной водой добавляют 1.08 г (0.020 моль) NaBH₄ в течение 10...15 мин, затем перемешивают еще 5...10 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах +10...+20^oC. После окончания восстановления приливают охлажденный раствор 2.3 мл 30% формалина (0.024 моль) и 0.81 г (0.012 моль) гидрохлорида метиламина в 20 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Продукт экстрагируют толуолом, экстракт сушат безводным хлоридом кальция, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (АСКГ) (элюент - толуол), затем кристаллизуют из этанола.

Выход 55%. Т. пл. 107^oC. R_f 0.68. Найдено, %: C 40.57, 40.51; H 4.39, 4.32; N 12.85, 12.89; F. C₁₁H₁₄F₃N₃O₅. Вычислено, %: C 40.62; H 4.34, N 12.92, F 17.52. ИК спектр, см^-1: ν (CH_алиф) 2975, 2938, 2880, 2830, ν (C=C) 1645, ν_as (NO₂) 1550, ν_s (NO₂) 1370, ν (COC) 1160, ν (CF) 980. Спектр ¹H ЯМР в CD₃CN, δ, м. д. (J, Гц): 5.23 с (H⁶), 4.32 дк и 4.24 дк ( CH $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{α,β}}{\text{2}}$ CF₃,J_αβ 11.1, ³J_HF 8.3), 3.30 д (H_e ⁴, J_ea 10.6), 3.05 д (H_e ², J_ea 10.4), 2.48 д (H_a ², J_ae 10.4), 2.49 д (H_e ⁴, J_ae 10.6), 2.92 д (H_e ⁸, J_ea 17.9), 2.82 д (H_a ⁸, J_ae 17.9), 2.81 д (H_e ⁹, J_ea 11.2), 2.68 д (H_a ⁹, J_ae 11.2).

Пример 2. 2-[7-(2,,2,2-трифторэтокси)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1] нон-6-ен-3-ил]этанол
1.06 г (0.004 моль) 1-(2,2,2-трифторэтокси)-3,5-динитробензола растворяют в 10 мл смеси ТГФ-H₂O (1:1). При перемешивании и охлаждении ледяной водой добавляли 1.08 г (0.020 моль) NaBH₄ в течение 10...15 мин, затем перемешивают еще 5...10 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах +10...+20^oC. После окончания восстановления приливают охлажденный раствор 2.3 мл 30% формалина (0.024 моль) и 1.17 г (0.012 моль) гидрохлорида 2-аминоэтанола в 20 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Продукт экстрагируют дихлорэтаном, экстракт сушат безводным хлоридом кальция, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (АСКГ) (элюент - толуол-ацетон, 20:1), затем растворяют в этаноле, раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. Продукт высаждают из фильтрата путем добавления воды.

Выход 40%. Т. пл. 77^oC. R_f 0.33. Найдено, %: C 40.80, 40.31, H 4.26, 4.40, N 11.91, 11.89. C₁₂H₁₆F₃N₃O₆. Вычислено, %: C 40.57, H 4.54, N 11.83. ИК спектр, см^-1: ν (OH) 3300...2500, ν (CH_алиф) 2950, 2928, 2900, 2850, ν (C=O) 1725, ν (C=C) 1675, ν_as (NO₂) 1555, ν₃ (NO₂) 1377, ν (COC) 1285, 1210, ν (C-F) 1180. Спектр ¹H ЯМР в CD₃CN, δ м.д. (J, Гц): 5.24 с (H⁶), 4.35 дк и 4.25 дк ( CH $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{α,β}}{\text{2}}$ CF₃,J_αβ 11.0, ³J_HF 8.5), 3.39 д (H_e ⁴, J_ea 10.3), 3.14 д (H_e ², J_ea 10.3), 2.75 д (H_a ², J_ae 10.3), 2.77 д (H_a ⁴, J_ae 10.3), 2.94 д (H_e ⁸, J_ea 17.8), 2.80 д (H_a ⁸, J_ae 17.8), 2.82 д (H_e ⁹, J_ea 11.0), 2.71 д (H_a ⁹, J_ae 11.0), 2.55 т (OH, 7.0), 3.58 к (CH₂CH₂OH, 7.0), 2.75 т (CH₂CH₂OH, 7.0).

Пример 3. [7-(2,2,2-трифторэтокси)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил]уксусная кислота
1.06 г (0.004 моль) 1-(2,2,2-трифторэтокси)-3,5-динитробензола растворяют в 10 мл смеси ТГФ-H₂O (1:1). При перемешивании и охлаждении ледяной водой добавляли 1.08 г (0.020 моль) NaBH₄ в течение 10...15 мин, затем перемешивают еще 5...10 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах +10...+20^oC. После окончания восстановления приливают охлажденный раствор 2.3 мл 30% формалина (0.024 моль) и 0.90 г (0.012 моль) аминоуксусной кислоты в 20 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Продукт экстрагируют дихлорэтаном, экстракт сушат безводным хлоридом кальция, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (АСКГ) (элюент - толуол-ацетон, 10:1), затем растворяют в этаноле, раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. Продукт высаждают из фильтрата путем добавления воды.

Выход 45%. Т. пл. 138^oC, R_f 0.36. Найдено, %: C 39.06, 38.92; H 4.01, 3.93; N 11.44, 11.40; F. C₁₂H₁₄F₃N₃O₇. Вычислено, %: C 39.03, H 3.82, N 11.38, F 15.44. ИК спектр, см^-1: ν (OH) 3500...3300, ν (CH_алиф) 2970, 2890, 2830, ν (C=C) 1678, ν_as (NO₂) 1545, ν_s (NO₂) 1370, ν (COC) 1155, ν (CF) 980. Спектр ¹H ЯМР в CD₃CN, δ м.д. (J, Гц): 9.50 с (COOH), 5.22 с (H⁶), 4.33 дк и 4.25 дк ( CH $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{α,β}}{\text{2}}$ CF₃,J_αβ 9.6, ³J_HF 9.5), 3.52 д и 3.44 д ( CΗ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{χ,δ}}{\text{2}}$ COOH,J_χ,δ 9.6), 3.37 д (H_e ⁴, J_ea 10.5), 3.10 д (H_e ², J_ea 10.5), 3.06 д (H_a ², J_ae 10.5), 3.05 д (H_a ⁴, J_ae 10.5), 2.92 д (H_e ⁸, J_ea 17.7), 2.83 д (H_a ⁸, J_ae 17.7), 2.82 д (H_e ⁹, J_ea 11.3), 2.71 д (H_a ⁹, J_ae 11.3).

Claims (1)

1. Способ получения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана общей формулы (I)
   

   

   
   где X=H, F;
   Y=OH, Cl, Br, COOH, C₆H₅;
   n=1-8;
   m=1-2,
   c использованием реакции Манниха, отличающийся тем, что исходные фторалкиловые эфиры 3,5-динитрофенола восстанавливают с помощью NaBH₄ до динатриевых солей 1-полифторалкокси-3,5-бис(ацинитро)циклогекс-1-ена формулы (II)
   

   

   
   где X=H, F;
   n=1-8;
   на которую действуют смесью формальдегида и первичного амина с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислоты до pH 6.