JPH066592B2 - マイトマイシン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗腫瘍活性を有する新規なマイトマイシン誘導
体に関する。

従来の技術及び問題点 マイトマイシン類は一般に抗菌活性、抗腫瘍活性を有す
る抗生物質として知られている。代表的なマイトマイシ
ン類としては、マイトマイシンＡ，Ｂ，Ｃ及びポルフィ
ロマイシン（メルクインデックス１０版）、マイトマイ
シンＤ及びＥ（特開昭５４−１２２７９７）、マイトマ
イシンＦ及びＪ（特開昭５５−４５３２２）等が挙げら
れる。これらのマイトマイシン類は以下第１表に示す化
学構造を有し、ストレプトミセス・ケスピトーサスの菌
株を培養することによって得ることができる。

なお、立体構造はジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティー，105, 7199(1983)による。

又、１０位デカルバモイルマイトマイシン類がジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー，14,109(1971)
に記載されている。

これらのマイトマイシン類中、マイトマイシンＣは抗腫
瘍活性が特に強く、広く臨床に供せられている。しかし
ながら、毒性、骨髄毒性が強く、抗腫瘍活性の増強及び
／又は副作用の軽減を目的に従来マイトマイシン類の種
々の誘導体がつくられている。

これらの誘導体のうち、７位アミノ基が置換されたマイ
トマイシン類も種々知られているが、該アミノ基の窒素
原子に隣接して炭素以外の原子が配置される基で、置換
されたマイトマイシン誘導体としては、特開昭６０−１
６９４８１に記載されているものが知られているのみで
ある。すなわち、該文献には７位がメタンスルホニルア
ミノ（実施例５），ジエチルチオホスホリルアミノ
〔（Ｃ_２Ｈ_５）_２Ｐ（＝Ｓ）ＮＨ−〕（実施例１４）等
であるマイトマイシン誘導体が開示されている。しかし
ながら、７位アミノ基がその窒素原子に隣接して酸素原
子が配置した基で置換されたマイトマイシン誘導体は知
られていない。

新規かつ有用なマイトマイシン誘導体は常に求められて
いる。新規なマイトマイシン誘導体について研究した結
果、７位が窒素原子に隣接して酸素原子を有する置換ア
ミノ基、例えば、アルコキシアミノ基やアラルキルオキ
シアミノ基等である化合物は、その構造においてマイト
マイシン類のキノン環が、７−アルコキシイミノ−、又
は７−アラルキルオキシイミノ−６，７−ジヒドロキノ
ン環に変換した全く新規な化合物であることを見出し
た。又、これら化合物はすぐれた抗腫瘍活性を有する。

問題点を解決するための手段 本発明の優れた抗腫瘍活性を有するマイトマイシン誘導
体は次の式（Ｉ）で表される。

（式中、Ｒは低級アルキル、シクロアルキル又は非置換
もしくは置換アラルキルであり、Ｘは水素原子、又はカ
ルバモイルであり、Ｙ，Ｚは水素原子又はメチルであ
る。

はα又はβ結合を表す）。式（Ｉ）で表される化合物を
以下化合物（Ｉ）という（他の式番号の化合物について
も同様）。

式（Ｉ）のＲの定義中、低級アルキルは炭素数１〜６の
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等を包含する。シクロアル
キルは、炭素数３〜６のシクロアルキル、例えばシクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含す
る。非置換もしくは置換アラルキルはベンジル、フェネ
チル、ジフェニルメチル、トリチル、置換ベンジル等を
包含する。ここで置換ベンジルとしてはベンゼン環が１
又は２の同一もしくは異なったヒドロキシ、メトキシ、
ハロゲン原子、アミノ、ニトロ又は低級アルキル〔ここ
で低級アルキルは式（Ｉ）のＲの定義にいう低級アルキ
ルと同義である〕で置換したベンジルがあげられる。

化合物（Ｉ）は式(II) （式中、Ｘ，Ｙ及びＺは式（Ｉ）におけると同義であ
る）で表されるマイトマイシン類と式(III) ＲＯＮＨ_２ (III) 〔式中、Ｒは式（Ｉ）におけると同義である）で表され
る化合物又はその酸付加塩とを不活性溶媒中、必要に応
じ塩基の存在下、反応させることにより製造することが
できる。

化合物(III)の酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩等が用いられる。化合物(III)又は、その酸付加塩の
使用量は化合物(II)に対し１〜３当量が適当である。化
合物(III)の酸付加塩を用いる場合には、化合物(III)を
遊離させるに必要な量の塩基を使用する。かかる塩基と
しては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム等の無機塩基、ピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
等の第３級アミン、ソジウムメトキシド、ソジウムエト
キシド、ポタシウムメトキシド、ポタシウムエトキシド
等のアルカリ金属アルコキシド等が用いられる。

不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級アルカノール、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒ
ドロフラン、水等が単独もしくは組合わせて用いられ
る。

反応は０℃から室温で行うのが好ましく、通常数時間か
ら数十時間で完了する。

反応終了後、通常用いられる処理操作、例えば抽出、ク
ロマトグラフィー、再結晶等の分離、精製法によって化
合物（Ｉ）を得ることができる。

化合物（Ｉ）は前記の従来知られているマイトマイシン
類及びその誘導体とは構造を全く異にする新規なマイト
マイシン誘導体である。もっとも化合物（Ｉ）は式
（Ｉ）以外に次の式(IV)又は（Ｖ）の構造も互変異性に
よりとりうるものと考えられる。

（両式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，Ｚ及び は式（Ｉ）におけると同義である）。

例えば、実施例１で得られる化合物のＣＤＣｌ_３中での
^１Ｈ−及び^１３Ｃ−ＮＭＲの値は該化合物が式（Ｉ）に
対応する構造をとっていることを示している。ところ
が、^１Ｈ−ＮＭＲをｄ_６ジメチルスルホキシド中で測定
すると、アリール位メチルのピークがδ２．０１に１２
％（積分強度比）観測され、一部式(IV)又は（Ｖ）に対
応する構造で存在していることが確認された。一般には
化合物の種類、ＮＭＲの測定条件等により互変異性体の
生成比は異なってくる。

従って、本発明は式（Ｉ）で表されるマイトマイシン誘
導体に関するものであるが、その互変異性体である式(I
V)及び（Ｖ）で表される化合物も包含するものである。

化合物（Ｉ）は優れた抗腫瘍活性を示す。以下、代表的
な化合物（Ｉ）の薬理作用を実験例で示す。

実験例１． 代表的な化合物（Ｉ）のHela Ｓ_３培養細胞に対する効
果を第２表に示す。表中ＩＣ_５０は薬剤非投与の細胞数
に対し５０％の細胞数を与える試験化合物の濃度であ
る。

この試験方法は以下の通りである。

培養Hela Ｓ_３細胞を１０％(V/V)牛胎児血清および２
９２mg／mlグルタミンを含有するＭＥＭ培地で３×１０
^４個／mlの浮遊細胞液に調整した。２４穴マルチプレー
トに１mlずつ分注し、炭酸ガス培養器（５％炭酸ガス、
９５％空気）中３７℃で培養した。２４時間後にＰＢＳ
又は、エタノール又はジメチルスルホキシドに溶解又は
懸濁した薬剤を種々の濃度で添加した。添加後、３７℃
炭酸ガス培養器中（５％炭酸ガス、９５％空気）で、７
２時間培養した。各穴の培養液をアスピレーターで吸引
除去し、１mlのＰＢＳを添加して細胞表面を穏やかに洗
浄後、吸引除去した。０．０５％トリプシンおよび０．
０２％ＥＤＴＡ含有ＰＢＳを１mlずつ各穴に分注し、ピ
ペッティングののち、ミクロセルカウンター（東亜医用
電子製）で各細胞浮遊液の細胞数をカウントした。薬剤
非投与のコントロールの細胞数に対し、５０％の細胞数
を示す濃度（ＩＣ_５０）を濃度依存曲線よりもとめた。

実験例２． 化合物（Ｉ）のサルコーマ１８０固形腫瘍に対する効果
を第３表に示す。表中Ｃ．Ｉ．とは化学療法係数を意味
し、 で表される。

ここで、ＬＤ_５０は急性毒性値を、又ＥＤ_５０はサルコ
ーマ１８０固型腫瘍体積を、非投与対称群の腫瘍体積の
５０％に低下させる投与量を示す。表中 の値は末梢白血球数４０００を与える投与量とＥＤ_５０
の比を示し、末梢白血球数に対する影響を表すものであ
る。

ＬＤ_５０、ＥＤ_５０、ＷＢＣ_４０００の値は、それぞれ
以下に述べる方法により求められた。

(1) ＬＤ_５０ ｄｄｙマウスに薬剤を１回腹腔内に投与し、１群５匹
のマウスの投与後１４日間の生死を観察し、各投与群の
死亡率より、ベーレンス・ケルバー法に従いＬＤ_５０を
算出した。

(2) ＥＤ_５０ ５×１０^６個のサルコーマ１８０細胞をｄｄｙマウスの
腹腔内に移植し、７日目の腹水から細胞を採取し、滅菌
生理食塩水で１回洗浄後、滅菌生理食塩水で５×１０^７
個／mlの細胞浮遊液を作製した。この０．１mlを体重２
０±２ｇのｄｄｙ雄性マウスの右腋窩部皮下に移植し
た。薬剤は、生理食塩水、又はツイーン８０含有生理食
塩水に溶解し、腫瘍移植後２４時間目に１群５匹のマウ
ス尾静脈より０．１〜０．２mlを投与した。移植後７日
目に腫瘍の長径（ａ）と短径（ｂ）を測定し、腫瘍体積
に相当するａ×ｂ^２/2の値を求めた。薬剤非投与の対照
群の体積（Ｃ）に対する薬物投与群の体積（Ｔ）の比
（Ｔ／Ｃ）によって抗腫瘍効果をあらわした。

縦軸に通常目盛でＴ／Ｃ、横軸に対数目盛で投与量を表
したグラフに、各投与量におけるＴ／Ｃをプロットし、
投与量とＴ／Ｃの関係を最小二乗法により直線としても
とめた。得られた直線の回帰式より、Ｔ／Ｃが０．５を
示す投与量（ＥＤ_５０）を算出した。

(3) ＷＢＣ_４０００ ５×１０^６個のサルコーマ１８０細胞を１群５匹の体重
２０±２ｇのｄｄｙ雄性マウスの右腋窩部皮下に移植
し、２４時間後に薬剤を腹腔内に投与した。薬物投与後
４日目に担癌マウスの眼窩静脈叢より血液を０．０２ml
採取し、９．９８mlのセルキットセブン液に分散させ
た。サポニン液を１滴加え赤血球を溶解させた後、ミク
ロセルカウンターで白血球数を測定した。縦軸に通常目
盛で、末梢白血球数を、横軸に対数目盛で投与量を示し
たグラフに各投与量における白血球数をプロットし、投
与量と末梢白血球数の関係をもとめ、末梢白血球数４０
００／mm³（正常マウスにおける末梢白血球数のほぼ1/
2）を与える投与量（ＷＢＣ_４０００）を算出した。

上記のごとく化合物（Ｉ）は一般に優れた抗腫瘍活性を
有する。化合物（Ｉ）のいくつかはＣ．Ｉ．値がマイト
マイシンより大であり、このことは投与可能量域がマイ
トマイシンＣより広いことを意味する。又、多くの化合
物（Ｉ）はＷＢＣ_４０００／ＥＤ_５０値がマイトマイシ
ンＣより大であり、このことは同等のＥＤ_５０を与える
投与量での骨髄毒性がマイトマイシンＣより軽減されて
いることを意味する。

従って、化合物（Ｉ）はこれを含有してなる抗腫瘍剤、
特に化合物（Ｉ）の有効量と医薬補助剤とを含有してな
る抗腫瘍剤として用いることができる。ここに医薬補助
剤は常用される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、基剤等を包含する。

化合物（Ｉ）は各種の投与形態で用いることができる。
注射剤として用いる場合には、希釈剤としてこの分野で
常用されているもの、例えばエタノールに化合物（Ｉ）
を溶解後（必要に応じ界面活性剤、可溶化剤を併用）、
エタノールを吸引除去するか又はせずに、注射用蒸留
水、生理食塩水；ブドウ糖、フラクトース、マンニット
等の注射用蒸留水への溶液と混合して製する。

又、エタノール溶液を凍結乾燥した注射剤や化合物
（Ｉ）と塩化ナトリウムとを混合した粉末注射剤として
もよく、これらの場合は用時溶解している。これらの注
射剤は例えば、静脈内投与に供せられるが、筋肉内投
与、動脈内投与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能であ
る。

経口投与用製剤は、化合物（Ｉ）及び適当な賦形剤、崩
壊剤、結合剤、滑沢剤等を常法により混合成型して錠
剤、粒剤、粉剤とすることにより製造する。

坐剤用製剤は、化合物（Ｉ）及び常用の担体を常法によ
り混合成型して製する。

投与量は投与方法、化合物（Ｉ）の種類、年齢、症状等
により異なるが、一般的には人を含む哺乳動物に対し、
１日あたり化合物（Ｉ）として０．５〜７５mg／６０kg
が適当である。

実施例 以下、本発明の実施例及び参考例を示す。なおＭＡＳＳ
スペクトルは、ＦＡＢ（Fast Atom Bombardment）法に
よるものである。

各実施例における目的化合物の命名は第１表におけると
異なっている。例えば実施例１の化合物は以下の構造と
名称で表される。

〔１ａＳ−１ａα，８β，８ａα，８ｂα）〕−８−
｛〔（アミノカルボニル）オキシ〕メチル｝−８ａ−メ
トキシ−６−〔（メトキシ）イミノ〕−５−メチル−
１，１a,2,5,6,8,8a,８ｂ−オクタヒドロ−アジリノ
〔２′，３′：３，４〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドー
ル−4,7−ジオン 実施例１． 〔１ａＳ−（１ａα，８β，８ａα，８ｂα）〕−８−
｛〔（アミノカルボニル）オキシ〕メチル｝−８ａ−メ
トキシ−６−〔（メトキシ）イミノ〕−５−メチル−
１，1a,2,5,6,8,8a,８ｂ−オクタヒドロ−アジリノ
〔２′，３′：３，４〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドー
ル−4,7−ジオンの製造 ナトリウムメトキシド０．０９７ｇをメタノール３mlに
懸濁させた液にメトキシアミン塩酸塩０．１５４ｇを加
え室温で１０分間攪拌する。そこへメタノール９mlとマ
イトマイシンＡ０．３０ｇを加え、さらに室温で１７時
間攪拌する。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーにより、クロロホルム−メタノール
（１５：１；V/V）を展開溶媒として分離精製し、標記
化合物０．１７ｇを得る（収率５４．２％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ；1.40,1.41(3H,共に
d)，2.84(1H,m),2.93(1H,m),3.21,3.24(3H,共にs)，3.4
5(1H,m),3.73,3.77(1H,共にdd)，3.88,4.24(1H,共に
d)，4.09(3H,s),4.16(1H,m),4.59,4.65(1H,共にdd)，4.
75,4.79(1H,共にdd)，4.89,(2H,br)^１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ；17.5,18.1,32.4,32.
6,36.6,43.3,43.9,44.0,49.1,49.2,49.9,61.8,62.2,63.
6,105.7,105.8,125.8,126.0,152.2,152.7,152.9,154.3,
156.7,156.8,176.4,176.8,190.7,191.1 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；3450,2940,1705,1640,1565,1450,
1340,1070,1020 ＭＡＳＳ 365（Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_６分子量364.37） 実施例２． 〔１ａＳ−（１ａα，８β，８ａα，８ｂα）〕−８−
｛〔（アミノカルボニル）オキシ〕メチル｝−６−
〔（イソブチルオキシ）イミノ〕−８ａ−メトキシ−５
−メチル−1,1a,2,5,6,8,8a,８ｂ−オクタヒドロ−アジ
リノ〔２′，３′：３，４〕ピロロ〔１，２−ａ〕イン
ドール−4,7−ジオンの製造 マイトマイシンＡ０．３０ｇをメタノール３０mlに溶解
した液にイソブチルオキシアミノ塩酸塩０．２４ｇを加
え、さらにトリエチルアミン０．５０mlを加え室温で１
８時間攪拌する。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、クロロホルム−メタノ
ール（２０：１；V/V）を展開溶媒として分離精製し、
標記化合物０．１１ｇを得る（収率２９．６％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ；1.01,1.03(6H,共に
d)，1.45,1.49(3H,共にd)，2.12(1H,m),2.95,(1H,m),3.
06(1H,m),3.30,3.33(3H,共にs),3.74(1H,m),3.77,3.85
(1H,共にdd)，3.98,4.29(1H,共にd)，4.08(1H,m),4.12,
4.14(2H,共にd),4.70(1H,m),4.80(1H,m) ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；3400,2950,1710,1640,1570,1460,
1340,1070,1020 ＭＡＳＳ 407（Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_６分子量406.45） 実施例３． 〔１ａＳ−（１ａα，８β，８ａα，８ｂα）〕−８−
｛〔（アミノカルボニル）オキシ〕メチル｝−６−
〔（ｓｅｃ−ブチルオキシ）イミノ〕−８ａ−メトキシ
−５−メチル−1,1a,2,5,6,8,8a,8b−オクタヒドロ−ア
ジリノ〔２′，３′：３，４〕ピロロ〔１，２−ａ〕イ
ンドール−4,7−ジオンの製造 実施例２と同様の方法で、マイトマイシンＡ０．５０ｇ
およびｓｅｃ−ブチルオキシアミン塩酸塩０．４１ｇお
よびトリエチルアミン０．８３mlから標記化合物０．１
２ｇを得る（収率２０．８％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ；0.90,0.94(3H,共に
t)，1.25,1.28(3H,共にd)，1.40,1.42(3H,共にd),1.70,
(2H,m),2.86(1H,m),2.93,(1H,m),3.21,3.24(3H,共にs),
3.45(1H,m),3.73,3.78(1H,共にdd)，3.90,4.24(1H,共に
d)，4.10(1H,m),4.45,(1H,m),4.70(1H,m),4.76(1H,m),
4.80(2H,br) ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；3400,2950,1710,1640,1570,1460,
1340,1070,1020 ＭＡＳＳ 407（Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_６分子量406.45） 実施例４． 〔１ａＳ−（１ａα，８β，８ａα，８ｂα）〕−８−
｛〔（アミノカルボニル）オキシ〕メチル｝−６−
〔（ｎ−ブチルオキシ）イミノ〕−８ａ−メトキシ−５
−メチル−1,1a,2,5,6,8,8a,8b−オクタヒドロ−アジリ
ノ〔２′，３′：３，４〕ピロロ〔１，２−ａ〕インド
ール−4,7−ジオンの製造 実施例２と同様の方法で、マイトマイシンＡ０．４２
ｇ、ｎ−ブチルオキシアミン塩酸塩０．３０ｇおよびト
リエチルアミン０．６１mlから標記化合物０．１２ｇを
得る（収率２４．４％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ；0.95,0.96(3H,共に
t)，1.14(2H,m),1.70,(2H,m),2.88(1H,m),2.99(1H,m),
3.22,3.25(3H,共にs),3.47(1H,m),3.70,3.78(1H,共にd
d)，3.93,4.21(1H,共にd)，4.24(1H,m),4.27,4.28(2H,
共にt),4.72(1H,m),4.78(1H,m) ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；3400,2940,1710,1640,1570,1460,
1340,1070,1020 ＭＡＳＳ 407（Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_６分子量406.45） 実施例５． 〔１ａＳ−（１ａα，８β，８ａα，８ｂα）〕−８−
｛〔（アミノカルボニル）オキシ〕メチル｝−１，５−
ジメチル−６−〔（イソブチルオキシ）イミノ〕−８ａ
−メトキシ−1,1a,2,5,6,8,8a,8b−オクタヒドロ−アジ
リノ〔２′，３′：３，４〕ピロロ〔１，２−ａ〕イン
ドール−4,7−ジオンの製造 イソブチルオキシアミン塩酸塩０．３１ｇを水１．５ml
に溶解し、攪拌しながら無水炭酸ナトリウム０．１６ｇ
を少しずつ加える。この溶液をマイトマイシンＦ０．４
５ｇをメタノール２５mlに溶かした液に加え室温で１８
時間攪拌する。減圧下溶媒を留去し、残留物にクロロホ
ルム−メタノール（９：１；V/V）溶液１００mlを加え
２０分間攪拌した後、過する。液を濃縮して得られ
る油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、クロ
ロホルム−メタノール（２０：１；V/V）を展開溶媒と
して分離精製し標記化合物０．４０ｇを得る（収率７
６．８％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ；0.92,0.95(6H,共に
d)，1.40,1.43(3H,共にd)，2.05(1H,m),2.23(1H,m),2.2
6(3H,s),2.32(1H,m),3.18,3.22(3H,共にs),3.40,(1H,
m),3.70,3.75(1H,共にdd)，3.86,4.22(1H,共にd)，4.0
8,4.10(2H,共にd)，4.16(1H,m),4.42,4.46(1H,共にd
d)，4.74,4.80(1H,共にdd)，4.86(2H,br) ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；3450,2960,1710,1640,1570,1450,
1340,1070,1020 ＭＡＳＳ 421（Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_６分子量420.46） 実施例６． 〔１ａＳ−（１ａα，８β，８ａα，８ｂα）〕−８−
｛〔（アミノカルボニル）オキシ〕メチル｝−１，５−
ジメチル−８ａ−ヒドロキシ−６−〔（イソブチルオキ
シ）イミノ〕−1,1a,2,5,6,8,8a,8b−オクタヒドロ−ア
ジリノ〔２′，３′：３，４〕ピロロ〔１，２−ａ〕イ
ンドール−4,7−ジオンの製造 実施例５と同様の方法で、マイトマイシンＢ０．５２
ｇ、イソブチルオキシアミン塩酸塩０．３１ｇおよび無
水炭酸ナトリウム０．３９ｇから標記化合物０．２０ｇ
を得る（収率３９．７％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ；0.93,0.94(6H,共に
d)，1.40(3H,d),2.05(1H,m),2.23(1H,m),2.26(3H,s),2.
73(1H,m),3.41(1H,m),3.74,3.84(1H,共にdd),3.95,4.24
(1H,共にd),4.07,4.09(2H,共にd),4.13(1H,m),4.70,4.7
3(1H,共にdd),4.80,4.81(1H,共にdd),4.86(2H,br) ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；3400,2960,1700,1640,1570,1460,
1340,1020 ＭＡＳＳ 407（Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_６分子量406.45） 実施例７． 〔１ａＳ−（１ａα，８β，８ａα，８ｂα）〕−８−
ヒドロキシメチル−６−〔（イソブチルオキシ）イミ
ノ〕−８ａ−メトキシ−５−メチル−1,1a,2,5,6,8,8a,
８ｂ−オクタヒドロ−アジリノ〔２′，３′：３，４〕
ピロロ〔１，２−ａ〕インドール−4,7−ジオンの製造 実施例５と同様の方法で、デカルバモイルマイトマイシ
ンＡ０．１７ｇ、イソブチルオキシアミン塩酸塩０．１
４ｇおよび無水炭酸ナトリウム０．０７ｇから標記化合
物０．０２５ｇを得る（収率１２．５％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ；0.94(6H,d),1.44,1.45
(3H,共にd),2.09(1H,m),2.89(2H,m),3.21,3.23(3H,共に
s),3.40(1H,m),3.48(1H,m),3.91,4.28(1H,共にd),4.03,
(1H,共にd),4.03(1H,m),4.09(1H,m),4.11,4.14(2H,共に
d),4.16(1H,m) ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；3450,2960,1635,1570,1460,1020 ＭＡＳＳ 364（Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５分子量363.41） 参考例１． 注射用製剤例 実施例１で得られる化合物１０mgを１０ml用無菌褐色バ
イアルに分注し、無菌粉末製剤とする。これを用時滅菌
５０％エタノール水５mlを加え充分振とう攪拌して溶解
し、注射液を調製する。

参考例２． 錠剤製剤例 実施例２の化合物２０mg、ラクトース１７０mg、ポテト
スターチ２０mg、ヒドロキシプロピルセルロース４mg、
ステアリン酸マグネシウム１mgの配合割合で常法により
錠剤を調製する。

参考例３． 坐剤製剤例 実施例３の化合物２０mg、ウィテプゾールＨ−15 ７５
０mg、ウィテプゾールＥ−75 ３２０mgの配合割合で常
法により坐剤を調製する。

発明の効果 化合物（Ｉ）はすぐれた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤の
活性成分として、又さらに有用な抗腫瘍活性を有する化
合物製造のための中間体として用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 佐野 整博

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （式中、Ｒは低級アルキル、シクロアルキル又は非置換
   もしくは置換アラルキルであり、Ｘは水素原子、又はカ
   ルバモイルであり、Ｙ，Ｚは水素原子又はメチルであ
   る。 はα又はβ結合を表す）で表されるマイトマイシン誘導
   体。