KR20000010913A

KR20000010913A - 인돌릴-피롤리덴메틸피롤 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20000010913A
Application number: KR1019980709060A
Authority: KR
Inventors: 로베르토 달레시오; 마르셀리노 티볼라; 알베르토 바르기오띠; 안나 마리아 이세따; 마리오 페라리; 프란세스코 콜로따
Original assignee: 메텔리 라파엘라; 파머시아 앤 업잔 에스.피.에이.
Priority date: 1997-03-11
Filing date: 1998-02-27
Publication date: 2000-02-25
Also published as: IL126839A; JP2000510873A; WO1998040380A1; NO985248D0; PL329808A1; AR011964A1; AU6828398A; IL126839A0; ATE206118T1; DE69801795T2; GB9705035D0; HUP0003614A2; CN1089763C; ES2165150T3; TW568911B; NO316754B1; AU740583B2; DE69801795D1; PT909271E; CN1222911A

Abstract

하기 화학식 (I) 의 2-(1H-인돌-2-일)-5[(2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤 인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 면역 조절제로서, 및 성인-T-세포 백혈병-림프종을 치료하는데 유용하다:

(상기 식에서, R¹, R², R³및 R⁴각각은 독립적으로 수소, C₁- C₆알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 페닐로 비치환되거나 치환된 C₁- C₆알콕시, C₁- C₆알킬-카르보닐옥시 또는 아미노를 나타내고; R⁵는 할로겐, 히드록시 또는 페닐로 비치환되거나 치환된 C₁- C₁₁알콕시를 나타내며; R⁶는 수소, C₂- C₂₀알카노일, C₃- C₂₀알케노일, 페닐, C₁- C₂₀알킬 또는 C₂- C₂₀알케닐을 나타내고, 여기서 알카노일, 알케노일, 및 알킬기는 비치환되거나 치환된다).

Description

인돌릴-피롤리덴메틸피롤 유도체 및 그의 제조 방법

본 발명은 신규 인돌릴-피롤리덴메틸피롤 유도체 및 치료제, 예를 들어 면역 조절제, 특히 면역 억제제로서 그의 용도, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

최근, 아자티오프린 및 코르티코스테로이드와 같은 다른 부속 치료와 연합하여 사용되는 시클로스포린 A, 면역 억제제는 장기 이식 거부 반응을 예방하는 치료에 선택된다.

FK506, 미코페놀레이트 모페틸 (mycophenolate mofetil), 및 라파마이신과 같은 다른 면역 억제제가 장기 이식 거부 반응의 치료 및/또는 예방에 사용되어 왔거나 또는 유용하다고 제안되었다.

단독으로 사용하든 또는 혼합하여 사용하든, 이러한 공지의 면역 억제 화합물을 사용하는 것은 신장 독성 및/또는 간 독성과 같은 높은 빈도의 부작용 발현과 관련되어 있다. 그리하여, 최근 건선 및 류마티스성 관절염을 포함하는 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 장기 이식 거부 반응, 이식편대숙주 질환, 자가 면역 질환, 및 만성 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에, 시클로스포린 또는 다른 통상적으로 알려진 면역 억제 약물을 대체하거나 혼합하여 사용하는 개선된 치료에 대한 필요성이 상존한다.

본 발명의 인돌릴-피롤리덴메틸피롤 화합물은 단독 요법제로서 뿐만이 아니라 시클로스포린과 같은 이러한 임상 요법에서 통상적으로 사용되는 다른 화합물과 혼합하여 사용하여도 유용하다. 그의 생물학적 특성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 그와 혼합하여 사용되는 다른 면역 억제제의 용량을 감소시켜 투여하여, 이러한 약제의 부작용을 감소시키는 것을 허용하는데 유용해야만 한다.

본 발명의 목적은 하기 화학식 (I) 의 신규의 2-(1H-인돌-2-일)-5[(2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

(상기 식에서, R¹, R², R³및 R⁴각각은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C₁- C₆알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 페닐로 비치환되거나 치환된 C₁- C₆알콕시, C₁- C₆알킬-카르보닐옥시, R_a및 R_b각각이 독립적으로 수소 또는 C₁- C₆알킬인 -NR_aR_b, C₁- C₆알킬-카르보닐아미노, 카르복시, (C₁- C₆알콕시)카르보닐, 아랄킬-카르바모일, 아릴카르바모일, 또는 R_c및 R_d각각이 독립적으로 수소 또는 C₁- C₆알킬이거나 R_c및 R_d가 그들이 연결된 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 피페리디노 고리를 형성하는 -CONR_cR_d를 나타내고;

R⁵는 할로겐, 히드록시 또는 페닐로 비치환되거나 치환된 C₁- C₁₁알콕시를 나타내며; 및

R⁶는 수소, C₂- C₂₀알카노일, C₃- C₂₀알케노일, 페닐, C₁- C₂₀알킬 또는 C₂- C₂₀알케닐을 나타내고, 여기서 알카노일, 알케노일, 알킬 및 알케닐기는 할로겐, C₁- C₆알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 카르복시, (C₁- C₆알콕시)카르보닐, (C₃- C₄알케닐)카르바모일, 아랄킬-카르바모일, 아릴카르바모일 및, R_c및 R_d가 상기에서 정의한 바와 같은 -CONR_cR_d로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 비치환되거나 치환된다).

본 발명은 그의 범주 안에, 모든 가능한 이성질체, 입체 이성질체 및 광학 이성질체 및 그의 혼합물, 그리고 대사체 및 대사 전구체 또는 화학식 (I) 화합물의 생전구체를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 하기 호변이성 화학식 (Ia) 로 나타낼 수 있다:

(상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 상기에서 정의한 바와 같다).

따라서, 본 발명에 의해 제공되는 화학 화합물은 당업자에 의해 확인된 구조적 근거를 바탕으로, 화학식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물에 대해 제공되는 화학 명명법에 따른 본 발명의 기술을 통해 명명된다.

할로겐 원자는 염소 또는 불소가 바람직하다.

알킬, 알콕시, 알케닐, 알카노일, 알케노일, 알카디에노일 및 알킬리덴 기는 측쇄 또는 직쇄 기일 수 있다.

치환체로서 뿐만 아니라 아릴옥시, 아랄킬 또는 아릴카르바모일 기의 부분으로서 아릴 기는 예를 들어, 방향족 C₆- C₂₀모노- 또는 다핵 부분, 통상적으로는 할로겐, 히드록시, C₁- C₆알킬 및 C₁- C₆알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 비치환되거나 치환된 페닐이다.

따라서, 아랄킬 기는 예를 들어, 벤질 또는 페네틸이며, 여기서 페닐 고리는 할로겐, 히드록시, C₁- C₆알킬 및 C₁- C₆알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의적으로 치환된다.

C₃- C₄또는 C₃- C₆알케닐 기는 알릴 기가 바람직하다.

C₁- C₆알킬 기는 바람직하게는 C₁- C₄알킬 기이고, 특히 메틸 또는 에틸 기이다.

비치환된 C₁- C₁₁알콕시 기는 바람직하게는 C₁- C₄알콕시 또는 C₈- C₁₁알콕시 기이고, 전형적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 운데실옥시이다.

페닐로 치환된 C₁- C₆알콕시 기는 바람직하게는 페닐- C₁- C₄알콕시 기이고, 전형적으로는 벤질옥시 또는 페닐에톡시이다.

C₁- C₆알킬-카르보닐옥시 및 C₁- C₆알킬-카르보닐아미노 기의 아실 부분은 예를 들면, C₂- C₅알카노일이고, 전형적으로는 아세틸이다.

C₁- C₂₀알킬 기는 바람직하게는 C₁- C₁₄알킬 기이고, 특히 운데실 기이다.

C₂- C₂₀알케닐 기는 바람직하게는 C₅- C₁₄알케닐 기이고, 특히 운데세닐 기이다.

C₂- C₂₀알카노일 기는 바람직하게는 C₅- C₁₄알카노일 기이고, 특히 운데카노일 기이다.

C₃- C₂₀알케노일 기는 바람직하게는 C₅- C₁₄알케노일 기이고, 특히 운데세노일 기이다.

(C₁- C₆알콕시)카르보닐 기는 바람직하게는 (C₁- C₄알콕시)카르보닐 기이고, 전형적으로 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐이다

C₁- C₆알킬-카르보닐아미노 기는 예를 들면 C₁- C₄알킬-카르보닐아미노 기이고, 전형적으로 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노이다.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 무기 염기 (예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘 및 수산화 알루미늄) 와의 염, 또는 유기 염기 (예를 들면, 라이신, 아르기닌, N-메틸-글루카민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 디벤질아민, 메틸벤질아민, 디-(2-에틸-헥실)-아민, 피페리딘, N-에틸피페리딘, N,N-디에틸아미노에틸아민, N-에틸모르폴린, β-페네틸아민, N-벤질-β-페네틸아민, N-벤질-N,N-디메틸아민) 및 다른 허용가능한 유기 아민과의 염 뿐만 아니라 무기 산 (예를 들면, 염산, 브롬산 및 황산) 과의 염, 및 유기 산 (예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 말산, 푸마르산, 메탄술폰산 및 에탄술폰산) 과의 염이다.

상기에서 언급했듯이, 본 발명은 또한 그의 범주 안에, 화학식 (I) 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 생전구체 (약물 전구체로 알려짐), 즉 상기 화학식 (I) 과는 다른 화학식을 갖지만 그럼에도 불구하고 인간에게 투여했을 때 생체 내에서 직접적 또는 간접적으로 화학식 (I) 의 화합물로 전환되는 화합물을 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 (I) 에서,

R¹, R², R³및 R⁴각각은 독립적으로 수소, C₁- C₄알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 페닐로 비치환되거나 치환된 C₁- C₄알콕시, 아미노, 카르복시, (C₁- C₄알콕시)카르보닐, 또는 R_c및 R_d각각이 독립적으로 수소 또는 C₁- C₄알킬이거나 R_c및 R_d가 그들이 연결된 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 피페리디노 고리를 형성하는 -CONR_cR_d를 나타내고;

R⁵는 히드록시 또는 페닐로 비치환되거나 치환된 C₁- C₁₁알콕시를 나타내며; 및

R⁶는 수소, C₁- C₁₄알킬 또는 C₃- C₁₄알케닐을 나타내고, 여기서 알킬 및 알케닐기는 할로겐, C₁- C₄알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 카르복시, (C₁- C₄알콕시)카르보닐, 아랄킬카르바모일, 아릴카르바모일 및 R_c및 R_d각각이 독립적으로 수소 또는 C₁- C₄알킬이거나 R_c및 R_d가 그들이 연결된 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 피페리디노 고리를 형성하는 -CONR_cR_d에서 선택된 치환체로 비치환되거나 치환되는 것이다.

본 발명의 특별히 바람직한 화합물의 예는 하기와 같다:

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-에틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-프로필-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-이소프로필-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-부틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-에틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-프로필-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-이소프로필-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-부틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-시아노-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-시아노-1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-아미노-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-아미노-1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-카르복시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-카르바모일-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(6-카르복시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(6-카르바모일-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(6-니트로-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(7-에틸-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤; 및 그의 C₁-C₆알킬 에스테르, 특히 메틸 및 에틸 에스테르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 염산염, 브롬산염 및 메탄-술폰산염.

본 발명의 다른 목적은 상기에서 정의한 바와 같이, 치료 요법에 의해서, 특히 면역 조절제로서, 특별하게는 면역 억제제로서 인간 또는 동물의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위해 화학식 (I) 의 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및 여기서 정의한 바와 같이, 활성 성분으로서 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 또한 면역 조절, 특히 면역 억제 활성을 갖는 약제의 제조에서, 상기에서 정의한 바와 같이, 화학식 (I) 의 화합물의 사용을 제공한다.

본 발명은 또한 인간을 포함해서 면역 조절제를 필요로 하는 포유 동물을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 여기서 정의한 바와 같이, 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.

화학식 (I) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 유사 방법에 의해 수득할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따라서, 화학식 (I) 의 화합물 및 그의 염은 하기 화학식 (II) 의 화합물을 하기 화학식 (III) 의 화합물로 처리하는 것:

(상기 식에서, R⁵및 R⁶은 상기에서 정의한 바와 같고, X 는 이탈기이다)

(상기 식에서, R¹, R², R³및 R⁴는 상기에서 정의한 바와 같고 R⁷은 수소 또는 저급 알킬쇄이다)

및, 원한다면, 화학식 (I) 의 화합물을 화학식 (I) 의 다른 화합물로 전환하는 것 및/또는 원한다면, 화학식 (I) 의 화합물을 염화시키는 것 및/또는 원한다면, 화학식 (I) 의 화합물의 염을 자유 화합물로 전환하는 것 및/또는 원한다면, 화학식 (I) 의 화합물의 이성질체 혼합물을 단일 이성질체로 분리하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

R⁷이 저급 알킬쇄인 경우, 그것은 C₁- C₄알킬쇄, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 이소프로필이 바람직하다.

일반식 (II) 의 화합물에서, 이탈기 X 는 예를 들면 트리플루오로메탄-술포네이트기 또는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐일 수 있다.

화학식 (II) 의 화합물과 화학식 (III) 의 화합물 사이의 반응은 적합한 유기 용매 (예를 들면, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, DMF, 톨루엔, 메탄올, 에탄올 수 또는 그의 혼합물) 내에서, 적합한 팔라듐 (0) 촉매의 존재하, 염기제 (예를 들면 K₂CO₃, Na₂CO₃, NaHCO₃, K₃PO₄, NaOAc, KOH, NaOH, Ba(OH)₂, EtONa, Bu₄NF, Et₃N) 존재하에서, 약 60 ℃ 내지 약 120 ℃ 사이의 다양한 온도에서, 약 1 시간 내지 약 3 일 간의 시간동안 수행될 수 있다.

광범위한 팔라듐 (0) 촉매로는 예를 들어, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(OAc)₂플러스 PPh₃또는 Chem. Rev. 95, 2457 (1995) 에서 기술한 바와 같은 다른 리간드를 사용할 수 있다.

임의로, 촉매를 안정화하기 위해 LiCl, LiBr, KCl, KBr 과 같은 염을 가할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따라서, 화학식 (II) 의 화합물에서 이탈기 X 가 트리플루오로메탄술포네이트인 경우, 바람직한 촉매는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨의 존재 하에서 Pd(PPh₃)₄이고, 반응은 디옥산 또는 톨루엔 중, 약 65 ℃ 내지 약 90 ℃ 사이의 다양한 온도에서, 약 5 시간 내지 약 24 시간 동안 수행할 수 있다.

화학식 (I) 의 화합물은 상기에서 언급한 바와 같이 공지된 방법에 의해 화학식 (I) 의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I) 의 화합물에서 카르복시기가, 적합한 카르보디이미드 (예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸-카르보디이미드) 존재하, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서, 약 0 ℃ 내지 약 30 ℃ 사이의 다양한 온도에서, 각각 적합한 C₁- C₆알킬아민 또는 아릴아민과의 반응에 의해서 상응하는 (C₁- C₆알킬)- 또는 아릴카르바모일기로 전환될 수 있다.

또한 화학식 (I) 의 화합물의 임의 염화 뿐만 아니라 염을 자유 화합물로 전환하는 것 및 이성질체 혼합물을 단일 이성질체로 분리하는 것은 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 광학 이성질체의 분리는 임의의 활성 염기 또는 산과의 염화 반응 및 그 이후의 부분입체 이성질체 염의 분별 결정, 그리고 나서 임의로 활성 이성질체 산 또는 염기를 각각 회수하는 것에 의해서 수행될 수 있다.

화학식 (II) 의 화합물은 신규 화합물이고 본 발명의 목적이다. 화학식 (II) 의 화합물은 하기 화학식 (IV) 의 화합물로부터 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매 중에서, 임의로 Et₃N 또는 피리딘과 같은 유기 염기 존재하, 약 -20 ℃ 내지 약 50 ℃ 의 다양한 온도에서, 트리플루오로메탄-술폰산 무수물과 같은 적당한 시약 또는 POCl₃, POBr₃, POCl(OEt)₂/TMSI 와 같은 할로겐화제를 사용하여 수득할 수 있다:

(상기 식에서, R⁵및 R⁶는 상기에서 정의한 바와 같다).

화학식 (III) 의 화합물은 신규이고, 본 발명의 또 다른 목적이다. 이는 예를 들어 J. Org. Chem. 46, 157 (1981) 및 Synthesis, 613 (1991) 에서 공보된 방법에서 기술한 바와 같이 적합한 치환된 인돌로부터 출발하여 제조될 수 있다.

화학식 (IV) 의 화합물은 신규 화합물이며 본 발명의 또 다른 목적이다. 이는 하기 화학식 (V) 의 화합물을 하기 화학식 (VI) 의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

(상기 식에서, R⁶는 상기에서 정의한 바와 같다)

(상기 식에서, R⁵는 상기에서 정의한 바와 같다).

화학식 (V) 의 화합물 및 화학식 (VI) 의 화합물 사이의 축합 반응은 산성 또는 염기성 촉매에 의해, 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산, THF, DMF, DMSO 또는 그의 혼합물과 같은 용매 중, 약 25 ℃ 내지 120 ℃ 의 다양한 온도에서, 약 1 시간 내지 약 24 시간 동안 수행될 수 있다.

산성 촉매는 예를 들면, HCl, HBr, H₂SO₄, H₂NO₃와 같은 무기산 또는 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄-술폰산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산일 수 있다.

또한, 염기성 촉매는 예를 들면, NaOH, KOH, K₂CO₃, Ba(OH)₂, NaH 와 같은 무기 염기 또는 t-BuOK, MeLi, BuLi, LDA 와 같은 유기 염기일 수 있다.

화학식 (IV) 의 화합물은 또한 유기 에스테르의 전이 에스테르화 반응에 통상적으로 사용되는 공지의 화학적 방법을 사용하여 다른 R³알콕시 기를 가지는 화학식 (IV) 의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 (V) 의 화합물은 예를 들어, 공지의 화학적 방법에 따라 하기 화학식 (VII) 의 화합물의 빌스메이어 (Vilsmeier) 포르밀화 반응에 의해 제조될 수 있다:

(상기 식에서, R⁶는 상기에서 정의한 바와 같다).

화학식 (VII) 의 화합물은 공지의 화합물이거나 또는 공보된 방법, 예를 들어 하기의 화학 문헌에 보고된 방법의 단순한 변형을 사용하여 제조될 수 있다: Tetrahedron 32, 1851 (1976); J. Org. Chem. 53, 1410 (1988); J. Org. Chem. 28, 857 (1963); J. Am. Chem. Soc. 84, 4655 (1962); Ann. 450, 181 (1926); Ber. 99, 1414 (1966).

화학식 (VI) 의 화합물은 상업적으로 유용하거나 또는 예를 들어 Synthesis, 391 (1992) 및 Tetrahedron Letter 25, 1871 (1984) 에서 기술한 바와 같이 합성될 수 있다.

화학식 (VI) 의 화합물은 유기 에스테르의 전이 에스테르화 반응에 통상적으로 사용되는 공지의 화학적 방법을 사용하여 다른 R³알콕시 기를 가지는 화학식 (IV) 의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 (I) 의 화합물 및 그의 중간 산물에, COOH 및/또는 OH 와 같은, 상기에 설명한 반응을 수행하기 전에 보호될 필요가 있는 기 (groups) 가 존재하는 경우, 유기 화학에서 공지된 방법에 따라 반응이 일어나기 전에 그들을 보호하고, 그리고 나서 탈보호할 수 있다.

화학식 (I) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 여기에서 "본 발명의 화합물", "발명의 화합물" 및/또는 "발명의 약제학적 조성물의 활성 성분" 으로서 정의되어 있다.

약리학

본 발명의 화합물은 몇 가지의 생물학적 시험에서 발견된 바와 같이 면역 조절, 특히 면역 억제 활성을 가진다.

예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 시험에서 평가되었으며:

1. 분열유발인자 콘카나발린 A 에 의해 유도되는 쥐 비세포의 증식;

2. 방사선 조사된 동종이계의 쥐 비장 세포 (MLR) 에 의해 유도되는 쥐 비세포의 증식

3. 암 세포 라인 (인간 적백혈병 K562, 쥐 흑색종 B16) 의 증식;

4. "지연형 과민증 반응" 검사;

5. 경구 투여후 생체 이용율;

매우 활성이 있고 특이한 면역 억제제인 것으로 나타났다.

시험 1 및 2 는 T-세포 성장 인자 (예를 들어, IL-2) 에 의해 매개되는 증식 모델 상의 화합물의 연구를 한 것이고, 면역학적으로 특이한 것으로 여겨진다.

시험 3 은 면역 특이성 성장 인자에 독립적인, 일반적 증식 경로에서, 본 화합물의 억제 효과를 연구하는 것이다.

시험 4 는 T-림프구 매개 활성을 나타낸다.

시험은 하기와 같이 수행된다:

시험 1

비장은 C57B1/6 쥐로부터 무균적으로 제거되고 셀 현탁액은 완전한 배지에서 제조된다. 셀 생존 능력은 트리판 블루 배제 (exclusion) 에 의해 평가한다.

비장 세포 (4 × 10⁵) 는 0.15 ml 부피, 평평한 바닥의 미세 배양 플레이트에서, 최적 농도의 ConA (1.7 microgr/ml) 및 상이한 농도의 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에서 세 배로 배양한다. 배양 세포는 72 시간 동안 37 ℃ 에서, 습윤한 5 % CO₂항온기에서 배양한다; 배양 종료 18 시간 전에, 0.2 microCi 의 [메틸-³H]티미딘을 각 웰에 가한다. 셀을 유리 섬유 필터 상에서 수확하고, [³H]TdR 수송 (uptake) (cpm) 을 액체 섬광 계수기로 정량한다.

시험 2

C57B1/6 쥐 (반응자: responders) 및 Balb/c 쥐 (자극자: stimulators) 로부터 비장을 무균적으로 제거하고, 셀 현탁액을 완전한 배지에서 제조한다. 반응자 셀 (1 × 10⁶) 을 방사선이 조사된 (1500R) 자극자 셀 (5 × 10⁵) 과 함께 상이한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에서, 0.15 ml 부피, 평평한 바닥의 미세 배양 플레이트에서 세 배로 공동 배양한다. 배양 세포는 96 시간 동안 37 ℃ 에서, 습윤한 5 % CO₂항온기에서 배양한다; 마지막 18 시간은 0.2 microCi 의³H-TdR 존재하에 둔다. 셀을 유리 섬유 필터 상에서 수확하고,³H-TdR 수송 (uptake) (cpm) 을 액체 섬광 계수기로 정량한다.

시험 3

암 세포를 성장 대수기에 수집하고, 상이한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에서, 평평한 바닥의 미세 배양 플레이트에 1 × 10⁴의 농도로 세 배로 시드 (seed) 한다. 5 % CO₂, 37 ℃ 에서 48 시간 배양한 후, Ferrari et al., J. Immunol. Method (1990) 131, 165-72 에 따라, MTT 비색계 방법에 의해 셀 생존 능력을 평가한다.

시험 4

DTH 검사에 의한 생체내 비교 활성 평가

본 발명의 화합물의 면역 억제 활성은 DTH (지연형 과민증 반응: Delayed-Type Hypersensitivity) 검사에 의해 생체 내에서 평가된다. 시험에 따라, 500 mcL 의 식염수에 현탁된 양의 적혈구 (SRBC) (1 × 10⁵셀) 를 암컷 C57 B1/6 쥐 (8-9 주령) 의 꼬리 정맥에 정맥 투여한다. 5 일 후에 50 mcL 의 식염수에 현탁된 1 × 10⁸SRBC 를 좌측 족후부에 투여한다. 항원 투여 24 시간 후에 다리부 두께의 증가를 다이알 마이크로미터로 측정한다. 시험 화합물을 첫 날 시작한 것과 상이한 용량으로 6 일 동안 매일 투여한다. 활성도를 ED30 으로 표현한다 (대조군과 비교하여 두께 증가를 30 % 만큼 감소시킬 수 있는 용량).

시험 5

생체내 생체 이용율 평가

본 연구의 목적은 쥐에 있어서 본 화합물의 약물 동력학 및 경구 투여 생체 이용율을 규명하는 것이다.

·종/계/성: 쥐/루이스 (Lewis)/수컷

·No. 제형: 1 경구; 1 정맥 투여

·No. 동물/제형: 3 + 2 대조군 (+ iv 제형으로 처리된 차후의 쥐); 총 9

·용량: iv: 1 mg salt/kg; 경구: 10 mg salt/kg

·부형제: iv: PEG 400/트윈 (Tween) 80 (6:1 v:v) 에 5 mg/ml 농도의 용액을 제조하고 나서, 덱스트로스로 희석하여 최종 농도를 0.5 mg/ml 로 한다; 경구: 크레모퍼 (Cremopor) ELP/EtOH abs (6.5:3.5 v:v) 에 5 mg/ml 농도의 용액을 제조하고 나서, 식염수로 희석하여 최종 농도를 1 mg/ml 로 한다.

·실험: 캐뉼라를 삽입한 세 쥐/제형을 처리한다. 하나의 쥐/제형은 기본 샘플로서 단지 부형제로만 처리한다. 볼러스 (bolus) 로서 꼬리 정맥으로 정맥 투여한다; 용액으로서 위를 통해 강제로 먹게 하여 경구 투여한다. 각 쥐에서 상대정맥으로부터 혈액을 채취하고, 헤파린 처리된 튜브에 하기의 시간 대에 수집한다: 투여 후 2´ (iv 경로인 경우에 한함), 5´, 15´, 30´; 1, 2, 4, 6, 8, 24 및 32 시간. 원심 분리 (3 분 간 10000 rpm) 로 플라스마를 즉시 수득하고, 분석할 때까지 -30 ℃ 에서 표지되어 있는 튜브에 저장한다.

·분석적 검사: 25 mcl 의 플라스마에 100 mcl 의 아세토니트릴을 가하여 단백질 침전 반응을 함으로써 본 화합물을 추출한다. 플라스마 내의 화합물 (자유 염기로서) 의 농도는 LC-MS 법으로 측정한다. 칼럼: APEX CN RP 5 mc, 10 × 4 mm (존스 크로마토그래피: Jones chromatography); 이동상: 70 % 아세토니트릴/30 % 1 mM 암모늄 포르메이트 + 포름산으로 pH 를 2.0 으로 조절한 0.01 % 트리에틸아민; 유동 속도: 1 ml/min; 주입 부피: 10 mcL; 오븐 온도: 45 ℃; MRM 양이온을 사용하는 APCI 에 의한 MS 검출; MRM 전이: 330 m/z > 239 m/z, 정체 시간: 1.4 분; LLOQ: 5.03 ng/ml; ULOQ: 10060 ng/ml. 생체 이용율은 F % 로서 하기의 표 1 에서 나타낸다.

하기의 표 1 은 예를 들어 시험 4 및 5 에서 본 발명의 네 개의 대표적인 화합물에 대해 수득된 결과를 나타낸다

.

화합물	R₂	R₃	DTH ED30(mg/kg)os	F %
PNU 190364	CH₃O	C₁	6.6	82
PNU 190192	CH₃O	C₅	7.1	38
PNU 190537	BzO	C₁	11.9	20
PNU 166823	CH₃O	C₁₁	8.8	5

표 1 에서:

PNU 190364 는 2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염을 의미한다;

PNU 190192 는 2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염을 의미한다;

PNU 190537 은 2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염을 의미한다; 그리고

PNU 166823 은 2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염을 의미한다.

그의 귀중한 생물학적 특성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 조직 및 장기 이식과 관련한 거부 반응 현상, 이식편대숙주 질환 및 자가 면역 질환의 예방 및 치료에 면역 억제제로서, 인간을 포함한 포유 동물에게 유용할 수 있다. 그러므로, 면역 조절제, 특히 면역 억제제를 필요로 하는, 인간을 포함하는 포유 동물은, 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량만큼 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 치료될 수 있다. 그리하여, 인간 또는 동물 환자의 상태가 향상된다.

상기에서 기술한, 본 발명의 화합물에 의해 성공적으로 치료될 수 있는 바람직한 장기 및 조직 이식 경우는 예를 들면, 심장, 신장, 골수, 폐, 간, 및 복수 장기 이식의 경우이다.

상기에서 기술한, 본 발명의 화합물에 의해 성공적으로 치료될 수 있는 자가 면역 질환의 바람직한 경우는 예를 들면, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 연소성 당뇨병, 자가 면역성 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 건선, 궤양성 대장염, 특발성 혈소판 감소증성 자반, 활성 만성 간염, 사구체 신염, 특발성 백혈구 감소증, 일차성 담즙성 간경변, 갑상선염, 갑상선 기능 항진증, 피부근염, 원판상 홍반성 루푸스, 건선성 관절염, 국한성 장염, 신장증, 신염성 루푸스, 루포이드 간염, 쇼그렌 증후군, 굿파스튜어 증후군, 베게너 육아종증, 경피증, 세자리 증후군, 포도막염 및 유행성 이하선염 고환염 이다. 전형적으로는 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 연소성 당뇨병, 중증 근무력증, 다발성 경화증 및 건선이다.

다른 임상 증후군에 대한 치료 요법은 통상 병리 형태에 적합해야만 하며, 또한 투여 경로, 화합물의 투여되는 형태 및 나이, 체중 및 관련된 개체의 상태를 고려해야만 한다.

경구 투여 경로는 일반적으로 그러한 화합물을 필요로 하는 모든 상태에 대해서 사용된다. 급성적인 치료에 있어서는 정맥 주사 또는 주입 (infusion) 을 하는 게 바람직하다.

유지 요법에 있어서, 경구 또는 비경구, 근육내 또는 피하 경로가 바람직하다.

이러한 목적을 위해, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화합물 PNU 190364 는 성인에게 하루당 예를 들어, 약 0.5 내지 약 10 mg/체중 kg 범위의 용량으로 경구 투여할 수 있다.

성인에게 비경구적 투여용 및 정맥 주사 또는 주입용으로 예를 들어, 하루당 약 0.25 내지 약 5 mg/체중 kg 범위 용량의 활성 화합물을 사용할 수 있다. 물론, 이러한 용량 섭생은 적절한 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다.

물론, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 희석제와 함께 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 성질은 원하는 투여 경로에 의존한다.

조성물은 통상의 성분들과 함께 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 수성 또는 유성 용액, 또는 현탁제, 정제, 환제, 젤라틴 캅셀제, 시럽제, 적제 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다.

그리하여, 경구 투여에 있어서, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 정제, 환제 또는 젤라틴 캅셀제가 바람직하며, 이들은 하기 성분과 함께 활성물질을 함유한다: 희석제, 예를 들면 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스; 활택제, 예를 들면 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘 또는 스테아린산 칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 또는 이들은 또한 하기의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈; 분리제, 예를 들면 전분, 알긴산, 알기네이트, 글리콜산 전분 나트륨; 비등 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제, 예를 들면 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴술페이트 및 일반적으로 약제학적 제형에 사용되는 무독성 및 약제학적으로 불활성인 물질.

상기 약제학적 제형은 공지의 방법, 예를 들면 혼합, 과립화, 정제화, 당 코팅, 또는 필름 코팅 방법에 의해서 제조될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 분산제는 예를 들면, 시럽제, 유제 및 현탁제가 될 수 있다.

시럽제는 담체로서, 예를 들면 사카로오스 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 함께하는 사카로오스를 함유할 수 있다.

현탁제 및 유제는 담체로서, 예를 들면 천연 고무, 한천, 알긴산 나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다.

근육내 주사용 현탁제 또는 용액은 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용가능한 담체 (예를 들면 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올리에이트, 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜) 및 원한다면, 적절한 양의 리도카인 히드로클로라이드를 함유할 수 있다.

정맥내 주사 또는 주입용 용액은 담체로서, 예를 들면 멸균수를 함유할 수 있고, 또는 바람직하게 그들은 멸균 수성 등장 식염수 용액의 형태일 수 있다.

좌제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들면 코코아버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면 활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.

본 발명은 또한 포유 동물에 대한 면역 억제 요법에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 동시, 개별 또는 차후 사용하기 위한 혼합 제제로서 추가되는 약물을 함유하는 제품을 제공한다.

그러한 추가 약물은 예를 들면 코르티코스테로이드, 면역 억제제 또는 항암제, 또는 그 둘 이상의 혼합물이 될 수 있다.

"항암제" 라는 용어는 단일 항암 약물 및 "칵테일 (cocktails)", 즉 임상적인 실행에 따른 그러한 약물의 혼합물, 둘 다를 포함하는 의미를 가진다.

화학식 (I) 의 화합물로 제형화될 수 있는 항암제의 예에는 메토트렉세이트 (methotrexate) 및 시클로포스파미드 (cyclophosphamide) 및 그의 혼합물이 포함된다.

"면역 억제제" 라는 용어는 단일 면역 억제 약물 및 "칵테일", 즉 임상적인 실행에 따른 그러한 약물의 혼합물, 둘 다를 포함하는 의미를 가진다.

화학식 (I) 의 화합물로 제형화될 수 있는 면역 억제제의 예에는, 예를 들면 하기 중 하나가 포함된다:

시클로스포린 A 또는 시클로스포린 C, 비극성 고리형 올리고펩티드; FK506, 진균성 마크롤라이드 면역 억제제; 아자티오프린, 또는 6-[(1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-5-일)-티오]1H-푸린; 메토트렉세이트; 라파마이신, 진균성 마크롤라이드 면역 억제제; 미코페놀레이트 모페틸, 또는 6-(4-히드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4-메틸-4-(E)-헥세노산 2-(4-모르폴리닐)-에틸 에스테르; 면역 억제성 글루코코르티코이드, 예를 들면 프레드니손 또는 덱사메타손; 및/또는 다클론성, 예를 들면 항 인간 흉선세포 항체 또는 단일 클론성, 예를 들면 항 인간 CD₃항체; 또는 그 둘 이상의 혼합물.

상기에서 정의한 바와 같은 면역 억제제 및 화학식 (I) 의 화합물 하나 이상, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 공동으로 투여하면 상승 작용으로 강화된 면역 억제 활성을 나타내고, 그리하여 추가된 면역 억제 효과, 즉, 개개 성분의 작용을 합한 것보다 더 큰 효과를 가져온다는 것을 주목해야만 한다. 당업자는 그러한 추가 면역 억제 효과가 면역 억제제를 더 낮은 용량으로 투여할 수 있게 하여, 통상 사용되는 면역 억제제에 의해 발생하는 부작용을 낮출 수 있다는 것에 가치를 둔다.

따라서, 본 발명은 또한 인간을 포함한 포유 동물의 면역 억제 치료에 사용하는 약제학적 조성물을 제공하며, 하기의 것을 포함한다:

(a) 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 내 면역 억제제, 및

(b) 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 하나 이상 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 내 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로, 추가 면역 억제 효과를 낼 수 있는 양.

본 발명의 또 다른 측면은 면역 억제 치료를 필요로 하는, 인간을 포함한 포유 동물에 사용하는 면역 억제 치료 방법인데, 그 방법은 상기의 포유 동물에게 상기에서 정의한 바와 같은 (a) 면역 억제제 및 (b) 화학식 (I) 의 화합물 하나 이상, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가 면역 억제 효과를 나타내기 위한 유효량만큼 투여하는 것을 포함한다.

그리하여, 그러한 혼합 제제에 의해 얻어질 수 있는 혼합 치료 효과의 관점에서, 더 낮은 용량의 면역 억제제를 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 치료가 필요한, 인간을 포함한 포유 동물에 있어 면역 억제 치료에 의해 발생하는 부작용을 낮추기 위한 방법에 사용하기 위해, 상기에서 정의한 바와 같은 (a) 면역 억제제 및 (b) 화학식 (I) 의 화합물 하나 이상, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가 면역 억제 효과를 나타내기 위한 유효량만큼 함유하는 혼합 제제를 제공한다.

본 발명에 따른 혼합 제제, 약제학적 조성물 및 치료 방법에 있어서, 상기에서 정의한 바와 같은, 단지 하나의 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 혼합 제제에는 또한 혼합 팩 또는 구성 성분을 나란히 두어 인간을 포함한 동일한 포유 동물에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여할 수 있도록 한 조성물이 포함된다.

화학식 (I) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한, 인간을 포함한 포유 동물에서 특히 HTLV-I 감염에 의해 초래된 성인-T-세포 백혈병-림프종을 치료하는데 활성을 가진다고 알려졌다. 본 발명의 화합물의 그러한 치료 활성은 예를 들면, 그 화합물이 쥐 및 인간 T-세포의 IL-2 유도 활성 및 팽창을 선택적으로 억제하는데 활성을 가지며, 그리하여 IL-2 의존성 ATL 의 치료와 일치하는 약리 프로필을 나타낸다는 것이 밝혀졌다는 사실에 의해 증명된다.

IL-2 증식 유도 활성의 억제

Th₂쥐 세포 D10-G4.1 (ATCC TIB 224) 는 성장에 있어서, IL-2 의존적이다. 세포는 rhIL-2 (6 ng/ml) 및 ConA (6 ng/ml) 가 풍부한 완전한 RPMI 1640 배지에서 배양한다.

IL-2 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 시험하기 위해, D 10 세포를 완전한 배지로 두 번 세척하고, 같은 배지에서 10⁵세포/ml 로 재현탁하고, 평평한 바닥의 96 웰 플레이트에 세 배로 분포시킨다 (10⁴세포/웰). 50 ml 의 rhIL-2 및 50 ml 의 상이한 농도의 시험 화합물을 세포에 동시에 가한다. 그리고 나서, 배양 세포는 48 시간 동안 37 ℃ 에서, 습윤한 5 % CO₂항온기에서 배양하고, 마지막 18 시간은 0.2 μCi 의³H-TdR 존재하에 둔다.

셀 (cpm) 내³H-TdR 수송은 세포 증식을 측정하여 얻는다.

예를 들면, 본 발명의 대표적인 화합물인 2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤 (내부 코드 PNU 190192) 에 대해 하기의 활성 데이터를 얻었다.

화합물	ng/ml	³H-TdR 수송^*	부형제에 대한억제 %
PNU 190192	100	1388 (62)	98
	30	29681 (1528)	52
	10	57325 (1280)	6
부형제	- - -	61231 (1193)	- - -
^*는 세 배로 한 웰 (SE) 의 cpm 을 의미한다.

성인-T-세포 백혈병-림프종을 치료하는 데 있어서, 상기에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 단독으로, 또는 항암제와 함께 투여할 수 있다. 바람직하게는 단일한 화학식 (I) 의 화합물을 사용한다.

따라서, 본 발명은 여기에서 정의한 바와 같이, 성인-T-세포 백혈병-림프종을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

본 발명의 또 다른 목적은 성인-T-세포 백혈병-림프종을 앓고 있는 인간을 포함한 포유 동물을 치료하는 방법으로, 상기 방법은 여기에서 정의한 바와 같이 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적으로 유효한 양만큼 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 목적은 또한 여기서 정의한 바와 같이, 활성 성분으로서 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는, 성인-T-세포 백혈병-림프종에 대한 활성을 갖는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 그러한 치료를 필요로 하는, 인간을 포함한 포유 동물에 있어 성인-T-세포 백혈병-림프종을 치료하는 복합 방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 항암제를 치료학적으로 유용한 효과를 나타내기에 충분한 양과 시간만큼 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 성인-T-세포 백혈병-림프종 치료 요법에 있어서 동시 사용, 개별적 사용, 또는 순차적 사용을 위한 혼합 제제로서 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 항암제를 함유하는 제품을 제공한다.

"항암제" 라는 용어는 단일 항종양제 및 "칵테일", 즉 임상적인 실행에 따른 그러한 약물의 혼합물 둘 다를 포함하는 의미를 가진다.

성인-T-세포 백혈병-림프종을 치료하는데 있어 항종양제는 예를 들면, 하기로 구성된 군에서 선택된 약제일 수 있다: 항종양성 빈카 알칼로이드, 항종양성 항생제, 항종양성 항대사제, 항종양성 플래티눔 공조 복합체, 항종양성 택산 화합물, 항종양성 세라마이드 화합물, 항종양성 디스타마이신 화합물, 항종양성 에피도필로톡신 화합물 및 항종양성 토포이소머라제 I 저해제.

본 발명에 따른, 화학식 (I) 의 화합물을 투여하는 특이 항종양제의 예는 하기와 같다: 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 탈리무스틴아미독심, 3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(4,N,N-비스(2-클로로에틸)아미노벤젠-1-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미독심, (2S-RR-4E)-1,3-디히드록시-2-테트라데카노일아미도-4-옥타데센, 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-에피탁솔, 7-에피탁소테르, 에피루비신, 독소루비신, 시클로포스파미드, 이다루비신, 4´-요오독소루비신, 다우노루비신, 액티노마이신 D, 블레오마이신, 플리카마이신, 마이토마이신, 캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 캄프토테신 11 (CPT 11), 토포테칸, 메토트렉세이트, 시타라빈, 아자우리딘, 아자라빈, 플루오로데옥시우리딘, 데옥시코포르마이신, 메르캅토푸린, 시스플라틴 및 카르보플라틴.

특히 이들은 에피루비신, 독소루비신, 시클로포스파미드, 9-아미노캄프토테신 및 캄프토테신 11 이다.

성인-T-세포 백혈병-림프종, 특히 HTLV-I 의 감염에 의해 초래된 이 질환을 앓고 있는 환자에게 투여되는 본 발명의 화합물의 용량은 치료를 받는 상태의 정확한 특징 및 치료의 수혜자에 따라 다양할 것이다.

화학식 (I) 의 화합물, 예를 들어 화합물 2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염 (PNU 190192) 의 치료학적 유효 용량은 정맥 투여의 경우, 약 0.03 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 바람직하게는 약 0.06 mg/kg 내지 0.7 mg/kg 의 범위이고, 반면에 같은 화합물을 성인에게 경구 투여할 경우 용량은 일반적으로 약 0.3 mg/kg/일 내지 15 mg/kg/일이 된다.

물론, 복합 요법의 경우, 사용하는 화학식 (I) 의 화합물 및 항암제의 용량은 하기와 같은 다양한 인자에 의존한다: 치료받는 개체 (예를 들면, 인간 또는 동물, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태), 증상의 심각도, 다른 약물과의 치료를 수반하는 이상증, 또는 치료의 빈도. 투약은 일반적으로 하루에 여러번, 바람직하게는 하루에 한 번 내지 세 번 한다. 항암제의 유효량은 일반적으로 당업자에게 공지된 바와 같이, 치료 요법에서 통상적으로 사용하는 양이다. 그러나, 개개의 활성 화합물의 양은 상기의 범위, 예를 들면 치료받는 개체에 있어 견딜수 있고, 유효한 용량 범위 안에 있어야만 한다.

일반적으로, 경구 투여는 본 발명의 화합물을 필요로 하는 모든 상태에 대해 이루어질 수 있다. 급성적인 치료에 대해서는 정맥 주사 또는 주입이 바람직하다. 유지 요법으로는 경구 또는 비경구, 예를 들어 근육내 또는 피하 경로가 바람직하다.

물론, 본 발명에 따른 약제학적 제제 및 조성물의 성질은 원하는 투여 경로에 의존할 것이다.

조성물은 예를 들면 상기에서 기술한 바와 같은 통상의 성분과 함께 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다.

하기의 예는 본 발명을 설명하지만 그에 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 화합물 (IV)

DMSO (53 ml) 내 2-포밀-5-운데실피롤 (4 g; 16.03 mmoles) 및 4-메톡시-3-피롤린-2-온 (3.63 g; 32.06 mmoles) 의 용액에 2N 수산화 나트륨 (45 ml) 을 질소 대기 하에서 가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 8 시간 동안 교반한다. 물 (200 ml) 로 희석한 후에, 황색 현탁액을 디클로로메탄 (600 ml) 로 추출한다. 유기상을 물 및 소금물로 흔들어 섞고, 무수 황산 나트륨으로 무수화하고, 증발시켜 건조물로 한다. 헥산에서 천연 물질을 취하고 여과하여 4-메톡시-5-(5-운데실-1H-피롤-2-일-메틸렌)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (4.86 g; 14.11 mmols) 을 황색 결정 고체로 수득한다. 수득율: 88 %

¹NMR (400 mhz, CDCl₃), ppm:

0.87 (3H, m), 1.2 ~ 1.5 (16H, m), 1.72 (2H, m), 2.73 (2H, m), 3.89 (3H, s), 5.08 (1H, d, J=1.7 Hz), 5.97 (1H, dd, J=2.4 및 3.2 Hz), 6.31 (1H, s), 6.36 (1H, t, J=3.2 Hz), 10.25 (1H, bs), 10.74 (1H, bs).

실시예 2: 화합물 (II)

0 내지 5 ℃ 에서, 디클로로메탄 (50 ml) 내 4-메톡시-5-(5-운데실-1H-피롤-2-일-메틸렌)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (1 g; 2.90 mmoles) 의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.586 ml; 3.48 mmols) 을 질소 대기 하에서 적가한다. 이 온도에서 30 초 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2 % NaHCO₃용액에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트 (2 × 50 ml) 로 추출한다. 수집된 유성 추출물을 소금물로 흔들어 섞고, 무수 황산 나트륨으로 무수화하고, 증발시켜 건조물로 한다. 헥산/에틸 아세테이트 85/15 를 용리액으로 짧은 실리카겔 칼럼에서 천연 물질을 크로마토그래피하여, 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-4-메톡시-5-[5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤 (980 mg; 2.06 mmols) 을 황색 고체로 수득한다. 수득율: 71 %

¹NMR (400 mhz, CDCl₃), ppm:

0.88 (3H, m), 1.1 ~ 1.6 (16H, m), 1.68 (2H, m), 2.70 (2H, m), 3.88 (3H, s), 5.45 (1H, s), 6.08 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.70 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.05 (1H, s), 10.9 (1H, bs).

실시예 3: 화합물 (VI) 사이의 상호 변환

완전한 에탄올 (60 ml) 내 4-메톡시-3-피롤린-2-온 (3 g; 26.52 mmols) 의 용액을 질소 대기 하에서 소듐 에톡시드 (2.17 g; 31.82 mmols) 로 처리한다. 용액을 2 시간 동안 교반하고 나서, 30 % NaH₂PO₄용액 (200 ml) 에 쏟아 붓는다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 150 ml) 로 추출하고 유상을 소금물로 흔들어 섞고, 황산 나트륨 상에서 건조, 증발시켜 건조물로 하여 4-에톡시-3-피롤린-2-온 (2.19 g; 17.24 mmols) 을 수득한다. 수득율: 65 %

¹NMR (400 mhz, CDCl₃), ppm:

1.38 (3H, t), 3.89 (2H, s), 4.01 (2H, q), 5.03 (1H, s), 6.15 (1H, bs).

실시예 4: 화합물 (IV) 사이의 상호 변환

아밀 알코올 (4.75 ml) 및 디옥산 (4.75 ml) 내 4-메톡시-5-(5-운도셀-1H-피롤-2-일-메틸렌)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (190 mg; 1 mmol) 의 용액을 디옥산 (1 ml) 내 0.25 N 메탄술폰산으로 처리하고, 실온, 질소 대기 하에서 6 시간 동안 교반한다. 그리고 나서 혼합물을 물 (50 ml) 에 쏟아 붓고 에틸 아세테이트 (3 × 30 ml) 로 추출한다. 유상을 소금물로 흔들어 섞고, 황산 나트륨 상에서 건조, 증발시켜 건조물로 한다. 천연 물질을 에틸 아세테이트/메탄올 98/2 을 용리액으로 실리카겔 상에서 정제하여 4-아밀옥시-5-(5-운데실-1H-피롤-2-일-메틸렌)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (110 mg; 0.45 mmols) 을 수득한다. 수득율: 45 %

¹NMR (400 mhz, CDCl₃), ppm:

0.91 (6H, m), 1.2 ~ 1.5 (20H, m), 1.72 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.73 (2H, m), 4.01 (2H, t), 5.08 (1H, d, J=1.7 Hz), 5.99 (1H, dd, J=2.4 및 3.2 Hz), 6.30 (1H, s), 6.36 (1H, t, J=3.2 Hz), 10.30 (1H, bs), 10.75 (1H, bs).

실시예 5: 화합물 (III)

-78 ℃, 질소 하에서, THF (170 ml) 내 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (11.0 g; 78 mmols) 의 용액에 헥산 내 BuLi (56.1 ml; 89.7 mmols) 의 1.6 M 용액을 -65 ℃ 아래의 온도를 유지하기 위해 천천히 가한다. 혼합물을 -75 ℃ 에서 10 분간 교반하고 30 분 안에 0 ℃ 로 가온한다. 다시 -78 ℃ 로 냉각시킨 후, THF (300 ml) 내 1-tert-부톡시카르보닐인돌 (15.6 g; 72 mmols) 의 용액을 -65 ℃ 의 온도를 유지하면서 가한다. 혼합물을 -75 ℃ 에서 1 시간 교반하고 THF (200 ml) 내 트리메틸 보레이트 (7.5 g; 72 mmols) 의 용액을 적가한다. 반응 온도는 밤새 실온까지 가온되도록 한다. 0.25 N HCl 용액 (200 ml) 을 가하고 THF 를 진공 하에서 제거한다. 잔류물을 에틸 에테르 (3 × 150 ml) 로 추출하고 혼합 유기상을 물 (2 × 100 ml) 로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 그 후, 용액을 농축하고, 0 ℃ 로 냉각시키고 여과하여 결정 (1-tert-부톡시카르보닐인돌-2-일)붕산 (6.95 g; 26.6 mmols) 을 수득한다. 수득율: 37 %

¹NMR (400 mhz, CDCl₃), ppm:

1.73 (9H, s), 7.31 (2H, m), 7.56 (2H, m), 7.57 (2H, bs), 8.01 (1H, bd, J=8.2 Hz).

실시예 6: 화합물 (I)

디옥산 (30 ml) 내 산소가 없는, 2-트리플루오로메탄-술포닐옥시-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤 (418 mg; 0.877 mmols) 을 아르곤 대기 하에서, 순차적으로 (1-t-부톡시카르보닐-인돌-2-일)붕산 (916 mg; 3.51 mmols), 탄산 칼륨 (969 mg; 7.02 mmols), 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (50 mg; 0.044 mmols) 으로 처리하고, 교반하에서 6 시간 동안 90 ℃ 로 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수 (100 ml) 에 쏟아 붓고 에틸 아세테이트 (3 × 50 ml) 로 추출한다. 유상을 물 및 소금물로 흔들어 섞고, 무수 황산 나트륨 상에서 무수화하고, 진공에서 증발시켜 건조물로 한다. 잔류물을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 4/1 을 사용하여 짧은 Al₂O₃칼럼 (활성도 II-III) 상에서 정제한다. 수집된 분획을 농축하고, 이소프로필 에테르 내 염산 용액으로 처라하고, 진공, 실온에서 증발, 건조하여 2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염 (295 mg; 0.612 mmols) 을 수득한다, m.p. 92 ~ 95 ℃. 수득율: 70 %.

¹NMR (400 mhz, CDCl₃), ppm:

0.87 (3H, m), 1.1 ~ 1.9 (18H, m), 3.00 (2H, m), 4.06 (3H, s), 6.29 (1H, dd, J=1.7 및 4.1 Hz), 6.32 (1H, d, J=2 Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.4 및 4.1 Hz), 7.0 ~ 7.4 (3H, m), 7.13 (1H, s), 7.61 (2H, m), 12.4 (1H, bs) 13.2 (1H, bs), 13.3 (1H, bs)

유사한 방법에 의해 하기 화합물을 합성할 수 있다:

2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염

¹NMR (400 mhz, CDCl₃), ppm:

0.85 (3H, m), 1.1 ~ 1.9 (18H, m), 2.97 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.26 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J=2.4 및 4.0 Hz), 6.97 (2H, m), 7.07 (2H, m), 7.47 (1H, m), 12.3 (1H, bs), 13.1 (1H, bs), 13.2 (1H, bs).

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염 (PNU 190364)

¹NMR (400 mhz, CDCl₃), ppm:

2.65 (3H, s), 4.04 (3H, s), 6.23 (1H, dd, J= 1.5, 4.0 Hz), 6.28 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J=4, 2.5), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, m), 7.16 (1H, d, 1.5 Hz), 7.31 (1H, m), 7.58 (2H, m), 12.33 (1H, bs), 13.05 (1H, bs), 13.15 (1H, bs).

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염 (PNU 190537)

¹NMR (400 mhz, CDCl₃), ppm:

2.66 (1H, s), 5.25 (2H, s), 6.25 (1H, dd, J= 1.7, 3.9 Hz), 6.37 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J=3.9, 2.5), 7.11 (1H, m) , 7.16 (1H, s), 7.19 (1H, d, 1.7 Hz) , 7.31 (1H, m) 7.4 ~ 7.5 (5H, m), 7.60 (2H, m).

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염 (PNU 190192)

¹NMR (400 mhz, CDCl₃), ppm:

0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.40 (4H, m), 1.81 (2H, m), 3.00 (2H, t, J=7.7 Hz), 4.05 (3H, s), 6.29 (1H, dd, J=1.8, 4.0 Hz), 6.30 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J= 2.6, 4.0 Hz), 7.11 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.31 (1H, m), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 12.39 (1H, bs), 13.14 (1H, bs), 13.22 (1H, bs).

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염 (PNU 169819)

¹NMR (400 mhz, CDCl₃), ppm:

0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.40 (4H, m), 1.81 (2H, m), 3.00 (2H, t, J=7.7 Hz) , 5.26 (2H, s) , 6.29 (1H, dd, J=1.8, 4.0 Hz), 6.37 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.5, 4.0 Hz), 7.11 (1H, m), 7.18 (2H, s), 7.31 (1H, m), 7.4 ~ 7.5 (5H, m), 7.60 (2H, m), 12.41 (1H, bs), 13.19 (1H, bs), 13.27 (1H, bs).

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-에틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-프로필-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-이소프로필-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-부틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-에틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-프로필-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-이소프로필-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-부틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(S-메톡시-1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염 (PNU 169683)

¹NMR (400 mhz, CDCl₃), ppm:

0.87 (3H, t, J=7 Hz) , 1.2 ~ 1.5 (16H, m), 1.8 (2H, m), 3.00 (2H, t, J=7.7 HZ), 4.05 (3H, s), 6.31 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J=2.6, 4.0 Hz), 7.09 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.2 Hz), 12.50 (1H, bs), 13.14 (1H, bs), 13.21 (1H, bs).

2-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(5-시아노-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(5-시아노-1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(5-아미노-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 이염산염;

2-(5-아미노-1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 이염산염;

2-(5-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염,

2-(5-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(5-카르복시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(5-카르복시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 메틸 에스테르, 염산염;

2-(5-카르바모일-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(6-카르복시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(6-카르복시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 메틸 에스테르, 염산염;

2-(6-카르바모일-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염;

2-(6-니트로-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염; 및

2-(7-에틸-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염.

실시예 7

제형: 캅셀제 (150 mg).

각각의 무게가 400 mg 이고 150 mg 의 활성 물질을 함유하는 캅셀제를 하기와 같이 제조한다.

조성물:

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[5-운데실-2H-피롤-2--일리덴)메틸]-1H-피롤, 염산염 150 mg

락토오스 198 mg

옥수수 전분 50 mg

스테아린산 마그네슘 2 mg

총 400 mg

두 피스의 경질 젤라틴 캅셀에 캡슐화한다.

Claims

하기 화학식 (I) 의 (1H-인돌-2-일)-5[(2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤 유도체인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:

(상기 식에서, R¹, R², R³및 R⁴각각은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C₁- C₆알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 페닐로 비치환되거나 치환된 C₁- C₆알콕시, C₁- C₆알킬-카르보닐옥시, R_a및 R_b각각이 독립적으로 수소 또는 C₁- C₆알킬인 -NR_aR_b, C₁- C₆알킬-카르보닐아미노, 카르복시, (C₁- C₆알콕시)카르보닐, 아랄킬-카르바모일, 아릴카르바모일, 또는 R_c및 R_d각각이 독립적으로 수소 또는 C₁- C₆알킬이거나 또는 R_c및 R_d가 그들이 연결된 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 피페리디노 고리를 형성하는 -CONR_cR_d를 나타내고;

R⁵는 할로겐, 히드록시 또는 페닐로 비치환되거나 치환된 C₁- C₁₁알콕시를 나타내며; 및

R⁶는 수소, C₂- C₂₀알카노일, C₃- C₂₀알케노일, 페닐, C₁- C₂₀알킬 또는 C₂- C₂₀알케닐을 나타내고, 여기서 알카노일, 알케노일, 알킬 및 알케닐기는 할로겐, C₁- C₆알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 카르복시, (C₁- C₆알콕시)카르보닐, (C₃- C₄알케닐)카르바모일, 아랄킬-카르바모일, 아릴카르바모일 및, R_c및 R_d가 상기에서 정의한 바와 같은 -CONR_cR_d로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 비치환되거나 치환된다).
제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:

R¹, R², R³및 R⁴각각은 독립적으로 수소, C₁- C₄알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 페닐로 비치환되거나 치환된 C₁- C₄알콕시, 아미노, 카르복시, (C₁- C₄알콕시)카르보닐, 또는 R_c및 R_d각각이 독립적으로 수소 또는 C₁- C₄알킬이거나 R_c및 R_d가 그들이 연결된 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 피페리디노 고리를 형성하는 -CONR_cR_d를 나타내고;

R⁵는 히드록시 또는 페닐로 비치환되거나 치환된 C₁- C₁₁알콕시를 나타내며; 및

R⁶는 수소, C₁- C₁₄알킬 또는 C₃- C₁₄알케닐을 나타내고, 여기서 알킬 및 알케닐기는 할로겐, C₁- C₄알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 카르복시, (C₁- C₄알콕시)카르보닐, 아랄킬카르바모일, 아릴카르바모일 및 R_c및 R_d각각이 독립적으로 수소 또는 C₁- C₄알킬이거나 R_c및 R_d가 그들이 연결된 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 피페리디노 고리를 형성하는 -CONR_cR_d에서 선택된 치환체로 비치환되거나 치환되는 것이다.
하기에서 선택된 화합물 및 그의 C₁- C₆알킬 에스테르 및 약제학적으로 허용가능한 염:

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-에틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-프로필-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-이소프로필-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-부틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-에틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-프로필-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-이소프로필-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-부틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-시아노-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-시아노-1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-아미노-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-아미노-1H-인돌-2-일)-4-벤질옥시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-카르복시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(5-카르바모일-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(6-카르복시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(6-카르바모일-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(6-니트로-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤;

2-(7-에틸-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤.
제 3 항에 있어서, 염산염, 브롬산염 또는 메탄술포네이트 염의 형태인 화합물.
약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및 활성 성분으로서 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
인간 또는 동물의 신체를 치료 요법에 의해 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
면역 조절제로서 또는 성인-T-세포 백혈병-림프종의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항에서 청구한 바와 같은 화합물.
면역 조절 활성을 갖는 약물의 조제 및 성인-T-세포 백혈병-림프종의 치료에서 사용하기 위한, 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물의 용도.
포유 동물의 면역 억제 요법에서, 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 및 동시 사용, 개별적 사용, 순차적 사용을 위해 혼합된 조제로서 추가되는 약물을 함유하는 제품.
제 9 항에 있어서, 추가되는 약물이 하기에서 선택된 면역 억제제인 제품:

시클로스포린 A 또는 시클로스포린 C, 비극성 고리형 올리고펩티드; FK506, 진균성 마크롤라이드 면역 억제제; 아자티오프린, 또는 6-[(1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-5-일)-티오]1H-푸린; 메토트렉세이트; 라파마이신, 진균성 마크롤라이드 면역 억제제; 미코페놀레이트 모페틸, 또는 6-(4-히드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1 ,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4-메틸-4-(E)-헥세노산 2-(4-모르폴리닐)-에틸 에스테르; 면역 억제성 글루코코르티코이드, 예를 들면 프레드니손 또는 덱사메타손; 및/또는 다클론성, 예를 들면 항 인간 흉선세포 항체 또는 단일 클론성, 예를 들면 항 인간 CD₃항체; 또는 그 둘 이상의 혼합물.
인간을 포함하는 포유 동물의 면역 억제 치료 요법에 사용되며, 하기를 포함하는 약제학적 조성물:

(a) 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 내의 면역 억제제, 및

(b) 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 내, 추가 면역 억제 효과를 나타내기 위한 양만큼의, 제 1 항에서 정의한 바와 같은 1 종 이상의 화합물.
치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유 동물의 면역 억제 치료 요법에 의해 발생하는 부작용을 줄이기 위한 방법용의, 추가의 면역 억제 효과를 나타내기 위한 유효량만큼의 (a) 면역 억제제, 및 상기에서 정의한 바와 같은, (b) 화학식 (I) 의 1 종 이상의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 복합 제제.
성인-T-세포 백혈병-림프종 치료 요법에서, 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물 및 동시 사용, 개별적 사용 또는 순차적 사용을 위한 혼합 제제로서 항암제를 함유하는 제품.
면역 조절제를 필요로 하는, 인간을 포함한 포유 동물을 치료하는 방법으로, 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물의 유효량을 상기 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
성인-T-세포 백혈병-림프종을 앓고 있는, 인간을 포함한 포유 동물을 치료하는 방법으로, 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물의 치료학적 유효량을 상기 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
치료가 필요한, 인간을 포함하는 포유 동물에게 사용하기 위한 면역 억제 치료 방법으로, 포유 동물에게 (a) 면역 억제제 및 (b) 제 1 항에서 정의한 바와 같은 1 종 이상의 화합물을 추가의 면역 억제 효과를 나타내기 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 16 항에 있어서, 면억 억제제 (a) 를 하기에서 선택한 방법:

시클로스포린 A 또는 시클로스포린 C, 비극성 고리형 올리고펩티드; FK506, 진균성 마크롤라이드 면역 억제제; 아자티오프린, 또는 6-[(1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-5-일)-티오]1H-푸린; 메토트렉세이트; 라파마이신, 진균성 마크롤라이드 면역 억제제; 미코페놀레이트 모페틸, 또는 6-(4-히드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1 ,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4-메틸-4-(E)-헥세노산 2-(4-모르폴리닐)-에틸 에스테르; 면역 억제성 글루코코르티코이드, 예를 들면 프레드니손 또는 덱사메타손; 및/또는 다클론성, 예를 들면 항 인간 흉선세포 항체 또는 단일 클론성, 예를 들면 항 인간 CD₃항체; 또는 그 둘 이상의 혼합물.
치료를 필요로 하는, 인간을 포함한 포유 동물에서 성인-T-세포 백혈병-림프종을 치료하는 혼합된 방법으로, 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물, 및 항암제를 치료학적으로 유용한 효과를 나타내기에 충분한 양과 시간으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조하는 방법으로, 하기 화학식 (II) 의 화합물을 하기 화학식 (III) 의 화합물로 처리하고, 원한다면 화학식 (I) 의 화합물을 화학식 (I) 의 또 다른 화합물로 전환시키고, 및/또는 원한다면 화학식 (I) 의 화합물을 염화시키고, 및/또는 원한다면 화학식 (I) 의 화합물의 염을 자유 화합물로 전환시키고, 및/또는 원한다면 화학식 (I) 의 화합물의 이성질체 혼합물을 단일 이성질체로 분리시키는 것을 포함하는 방법:

(상기 식에서, R⁵및 R⁶는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, X 는 이탈기이다)

(상기 식에서, R¹, R², R³및 R⁴는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R⁷은 수소 또는 저급 알킬쇄이다).
화학식 (III) 의 화합물:

(상기 식에서, R¹, R², R³및 R⁴는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R⁷은 수소 또는 저급 알킬쇄이고, Boc 는 1-tert-부톡시카르보닐기이다).