JPH10218864A - ジヒドロフェナジンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は次の一般式（Ｉ）、 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル
基などを表し、Ｒ²及びＲ³は水素原子、３−メチル−２
−ブテニル基などを表し、そしてＲ⁴及びＲ⁵は水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラル
キル基、アリ−ル基、水酸基、アルコキシ基、アリ−ル
オキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、アルキルスルホニル基、アリ−ルスルホ
ニル基、アルキルカルボニル基、アリ−ルカルボニル基
などを表す。但し、Ｒ⁴及びＲ⁵が共に水素原子の場合を
除く。）で表されるジヒドロフェナジンカルボン酸誘導
体に関する。 【効果】上記のジヒドロフェナジンカルボン酸誘導体は
優れたグルタミン酸毒性の抑制作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はジヒドロフェナジン
カルボン酸誘導体に関し、詳細には下記の一般式（Ｉ）
又は（III）で表されるジヒドロフェナジンカルボン酸
誘導体及び下記の一般式（Ｉ）、（III）又は（Ｖ）で
表されるジヒドロフェナジンカルボン酸誘導体を有効成
分として含有するグルタミン酸毒性の抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】天然のアミノ酸の一種であるグルタミン
酸が神経細胞に対する毒性を有していることは知られて
いる（赤池昭紀，日本薬理学雑誌，１０３，１９３−２
０１頁（１９９４年）他）。この神経細胞に対するグル
タミン酸毒性を抑制する物質は、脳代謝賦活剤、脳代謝
改善剤等として利用することができる。

【０００３】ところで、瀬戸らはストレプトマイセス属
に属する放線菌から単離した下記の式（Ａ）及び（Ｂ）
で表される糖鎖を有するジヒドロフェナジンカルボン酸
誘導体（ａｅｓｔｉｖｏｐｈｏｅｎｉｎｓ Ａ及びＢ）
が優れたグルタミン酸毒性の抑制作用及び抗酸化作用を
有することを見い出している。（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ，４８，１３７８（１９９５）及びＰＣＴ ＷＯ
９６／２２９９６）

【化７】

【化８】

【０００４】一方、糖鎖を有しないジヒドロフェナジン
カルボン酸誘導体としては下記式（Ｃ）、

【化９】 で表される化合物（Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．［１３］，１，
１１５（１９５６））、フリ−ラジカルスカベンジャ−
（抗酸化剤）としての用途をもつ下記式（Ｄ）、

【化１０】 で表される化合物（ｂｅｎｔｈｏｐｈｏｅｎｉｎ）及び
そのメチルエステル体（Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，５
６，１２５５（１９９３））、下記式（Ｅ）、

【化１１】 （式中、Ｒは水素原子、メチル基又はニトロ基を示
す。）で表される化合物（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ
ａ，５２，３２２（１９６９））及び下記式（Ｆ）、

【化１２】 で表される化合物（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏ
ｌ．，１０４、２９９（１９７８））などが知られてい
る。

【０００５】しかしながら、これらの糖鎖を有しないジ
ヒドロフェナジンカルボン酸誘導体については前記の各
文献の何れにもグルタミン酸毒性の抑制作用の記載はな
されていない。更に、上記の式（Ｄ）で表される化合物
はストレプトマイセス属菌株からしか得られていない。
また、グルタミン酸毒性の抑制作用を有することが報告
されている上記式（Ａ）及び（Ｂ）で表される化合物は
何れも天然物であり、培養法でのこれらの産生量は低
く、α−Ｌ−ラムノ−ス残基を有することなどから有機
合成法による合成についても困難が予想され、これまで
これらの全合成や周辺化合物に関する報告はなされてい
ない。従って、グルタミン酸毒性の抑制作用を示す、よ
り合成容易なジヒドロフェナジンカルボン酸誘導体の開
発が望まれている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、グルタ
ミン酸毒性の抑制作用を有する化合物に関して鋭意研究
を行った結果、糖鎖を有しない下記一般式（Ｉ）、（II
I）又は（Ｖ）で表されるジヒドロフェナジンカルボン
酸誘導体が優れたグルタミン酸毒性の抑制作用を有する
ことを見い出し本発明を完成した。

【０００７】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は次の一般
式（Ｉ）、

【化１３】 （式中、Ｒ¹は水素原子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル
基、アラルキル基又はアリ−ル基を表し、Ｒ²及びＲ³は
同一又は異なり水素原子、炭素数２〜５のアルケニル
基、アルキル基、アラルキル基、アリ−ル基、又は次の
一般式（ＩＩ）、

【化１４】 （式中、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一又は異なり水素原子、直鎖若
しくは分枝鎖アルキル基、アラルキル基、アリ−ル基を
表すか、又はＲ⁶とＲ⁷はＲ⁶及びＲ⁷が結合している窒素
原子と一緒になって５〜７員環を形成し、そしてｍは
２、３又は４を表す。）で表される基を表し、Ｒ⁴及び
Ｒ⁵は同一又は異なり水素原子、直鎖若しくは分枝鎖ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル
基、アリ−ル基、水酸基、アルコキシ基、アリ−ルオキ
シ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基、アルキルスルホニル基、アリ−ルスルホニル
基、アルキルカルボニル基、アリ−ルカルボニル基、ア
ラルキルカルボニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキ
シ基，Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）又はＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）
を表す。ここで、Ｒ⁸及びＲ⁹は同一又は異なり水素原
子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキル基又は
アリ−ル基を表し、そしてＲ¹⁰及びＲ¹¹は同一又は異な
り水素原子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキ
ル基又はアリ−ル基を表す。但し、Ｒ⁴及びＲ⁵が共に水
素原子の場合を除く。）で表されるジヒドロフェナジン
カルボン酸誘導体に関する。

【０００８】また本発明は次の一般式（III）、

【化１５】 （式中、Ｒ²¹は水素原子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル
基、アラルキル基又はアリ−ル基を表し、Ｒ²²及びＲ²³
は同一又は異なり水素原子、炭素数２〜５のアルケニル
基、アルキル基、アラルキル基、アリ−ル基、又は次の
一般式（IV）、

【化１６】 （式中、Ｒ²⁶及びＲ²⁷は同一又は異なり水素原子、直鎖
若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキル基、アリ−ル基
を表すか、又はＲ²⁶とＲ²⁷はＲ²⁶及びＲ²⁷が結合してい
る窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成し、そして
ｎは２、３又は４を表す。）で表される基を表し、
Ｒ²⁰、Ｒ²⁴及びＲ²⁵は同一又は異なり水素原子、直鎖若
しくは分枝鎖アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アラルキル基、アリール基、水酸基、アルコキシ
基、アリ−ルオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン
原子、ニトロ基、シアノ基、アルキルスルホニル基、ア
リ−ルスルホニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ
基，Ｎ（Ｒ²⁸）（Ｒ²⁹）又はＳＯ₂Ｎ（Ｒ³⁰）（Ｒ³¹）
を表す。ここで、Ｒ²⁸及びＲ²⁹は同一又は異なり水素原
子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキル基又は
アリ−ル基を表し、そしてＲ³⁰及びＲ³¹は同一又は異な
り水素原子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキ
ル基又はアリ−ル基を表す。）で表されるジヒドロフェ
ナジンカルボン酸誘導体に関する。更に、本発明は上記
一般式（Ｉ）又は上記一般式（III）で表されるジヒド
ロフェナジンカルボン酸誘導体を有効成分として含有す
るグルタミン酸毒性の抑制剤に関する。

【０００９】更にまた本発明は次の一般式（Ｖ）、

【化１７】 （式中、Ｒ⁴¹は水素原子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル
基、アラルキル基又はアリ−ル基を表し、Ｒ⁴²及びＲ⁴³
は同一又は異なり水素原子、アルキル基、アラルキル
基、アリ−ル基、炭素数２〜５のアルケニル基、又は次
の一般式（ＶＩ）、

【化１８】 （式中、Ｒ⁴⁶及びＲ⁴⁷は同一又は異なり水素原子、直鎖
若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキル基、アリ−ル基
を表すか、又はＲ⁴⁶とＲ⁴⁷はＲ⁴⁶及びＲ⁴⁷が結合してい
る窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成し、そして
ｐは２、３又は４を表す。）で表される基を表し、Ｒ⁴⁴
及びＲ⁴⁵は同一または異なり水素原子、直鎖若しくは分
枝鎖アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラル
キル基、アリ−ル基、水酸基、アルコキシ基、アリ−ル
オキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、アルキルスルホニル基、アリ−ルスルホ
ニル基、アルキルカルボニル基、アリ−ルカルボニル
基、アラルキルカルボニル基、ハロアルキル基、ハロア
ルコキシ基，カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、Ｎ
（Ｒ⁴⁸）（Ｒ⁴⁹）又はＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵⁰）（Ｒ⁵¹）を表
す。ここで、Ｒ⁴⁸及びＲ⁴⁹は同一又は異なり水素原子、
直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキル基又はアリ
−ル基を表し、そしてＲ⁵⁰及びＲ⁵¹は同一又は異なり水
素原子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキル基
又はアリ−ル基を表す。）で表されるジヒドロフェナジ
ンカルボン酸誘導体を有効成分として含有するグルタミ
ン酸毒性の抑制剤に関する。

【００１０】次に一般式（Ｉ）で表されるジヒドロフェ
ナジンカルボン酸誘導体の記号について述べる。上記一
般式（Ｉ）で、Ｒ¹としては水素原子、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｉ−ブ
チル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖若しくは分枝鎖
の炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、フェネチル
基等の炭素数１〜４のアルキレン部分を有するアラルキ
ル基又はフェニル基、ナフチル基等のアリ−ル基が挙げ
られる。

【００１１】Ｒ²及びＲ³としては同一又は異なり水素原
子、アリル基、３−メチル−２−ブテニル基等の炭素数
２〜５のアルケニル基、メチル基、エチル基、プロピル
基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基又はｔｅ
ｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜８のアルキル基、ベンジ
ル基、フェネチル基等の炭素数１〜４のアルキレン部分
を有するアラルキル基、フェニル基、ナフチル基等のア
リール基、又は次の一般式（ＩＩ）、

【化１９】 （式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びｍは前記と同じ。）で表される基
が挙げられる。上記一般式（ＩＩ）で表される基で、Ｒ
⁶及びＲ⁷としては同一又は異なり水素原子、メチル基、
エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基又は
ｉ−ブチル基等の直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜８の
アルキル基、ベンジル基、フェネチル基等の炭素数１〜
４のアルキレン部分を有するアラルキル基、フェニル
基、ナフチル基等のアリ−ル基が挙げられ、又はＲ⁶と
Ｒ⁷はＲ⁶及びＲ⁷が結合している窒素原子と一緒になっ
てピロリジン、ピペリジン等の５〜７員環を形成しても
良い。そしてｍは２、３又は４である。

【００１２】Ｒ⁴及びＲ⁵としては同一又は異なり水素原
子、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル
基、ブチル基、ｉ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等
の直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜８のアルキル基、ビ
ニル基、アリル基、３−メチル−２−ブテニル基等の炭
素数２〜８のアルケニル基、プロピニル基等の炭素数２
〜８のアルキニル基、ベンジル基、フェネチル基等の炭
素数１〜４のアルキレン部分を有するアラルキル基、フ
ェニル基、ナフチル基等のアリ−ル基、水酸基、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ等の炭素数１〜８のアル
コキシ基、フェニルオキシ基等のアリ−ルオキシ基、ベ
ンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等の炭素数１〜４
のアルキレン部分を有するアラルキルオキシ基、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、メチルスルホニル基等の炭素数１〜８の
アルキル部分を有するアルキルスルホニル基、ベンゼン
スルホニル基等のアリ−ルスルホニル基、アセチル基、
プロピオニル基等の炭素数１〜８のアルキル部分を有す
るアルキルカルボニル基、ベンゾイル基等のアリ−ルカ
ルボニル基、ベンジルカルボニル基等のアラルキルカル
ボニル基、クロロメチル基、クロロエチル基、トリフル
オロメチル基等の塩素原子、フッ素原子、臭素原子等の
ハロゲン原子を１〜３個有する炭素数１〜８のハロアル
キル基、２−クロロエトキシ基、トリフルオロメトキシ
基等の塩素原子、フッ素原子、臭素原子等のハロゲン原
子を１〜３個有する炭素数１〜８のハロアルコキシ基，
Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）又はＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）などが
挙げられる。

【００１３】ここで、Ｒ⁸及びＲ⁹としては同一又は異な
り水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プ
ロピル基、ブチル基又はｉ−ブチル基等の直鎖若しくは
分枝鎖の炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、フェ
ネチル基等の炭素数１〜４のアルキレン部分を有するア
ラルキル基、フェニル基又はナフチル基等のアリ−ル基
が挙げられる。そしてＲ¹⁰及びＲ¹¹としては同一又は異
なり水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−
プロピル基、ブチル基又はｉ−ブチル基等の直鎖若しく
は分枝鎖の炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、フ
ェネチル基等の炭素数１〜４のアルキレン部分を有する
アラルキル基、フェニル基又はナフチル基等のアリ−ル
基が挙げられる。

【００１４】次に一般式（III）で表されるジヒドロフ
ェナジンカルボン酸誘導体の記号について述べる。一般
式（III）のＲ²¹は一般式（Ｉ）のＲ¹、一般式（III）
のＲ²²及びＲ²³は一般式（Ｉ）のＲ²又はＲ³、一般式
（III）［一般式（ＩＶ）］のＲ²⁶及びＲ²⁷は一般式
（Ｉ）［一般式（ＩＩ）］のＲ⁶又はＲ⁷、一般式（II
I）のＲ²⁸及びＲ²⁹は一般式（Ｉ）のＲ⁸又はＲ⁹、そし
て一般式（III）のＲ³⁰及びＲ³¹は一般式（Ｉ）のＲ¹⁰
又はＲ¹¹と同様な原子又は基が挙げられる。また、一般
式（III）のＲ²⁰、Ｒ²⁴及びＲ²⁵は一般式（Ｉ）のＲ⁴又
はＲ⁵からアルキルカルボニル基、アリ−ルカルボニル
基及びアラルキルカルボニル基を除いたものが挙げられ
る。

【００１５】次に一般式（Ｖ）で表されるジヒドロフェ
ナジンカルボン酸誘導体の記号について述べる。一般式
（Ｖ）のＲ⁴¹としては一般式（Ｉ）のＲ¹と同様な原子
又は基が挙げられる。一般式（Ｖ）のＲ⁴²及びＲ⁴³とし
ては一般式（Ｉ）のＲ²又はＲ³と同様な原子又は基が挙
げられる。一般式（Ｖ）のＲ⁴⁴及びＲ⁴⁵としては一般式
（Ｉ）のＲ⁴又はＲ⁵と同様な原子又は基の他、カルボキ
シル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
等の炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル
基、ホルミル基等が挙げられる。一般式（Ｖ）［一般式
（ＶＩ）］のＲ⁴⁶及びＲ⁴⁷は一般式（Ｉ）［一般式（Ｉ
Ｉ）］のＲ⁶又はＲ⁷、一般式（Ｖ）のＲ⁴⁸及びＲ⁴⁹は一
般式（Ｉ）のＲ⁸又はＲ⁹、そして一般式（Ｖ）のＲ⁵⁰及
びＲ⁵¹は一般式（Ｉ）のＲ¹⁰又はＲ¹¹と同様な原子又は
基が挙げられる。また、上記一般式（Ｉ）のＲ⁴及び
Ｒ⁵、上記一般式（III）のＲ²⁰、Ｒ²⁴及びＲ²⁵そして上
記一般式（Ｖ）のＲ⁴⁴及びＲ⁴⁵は複数個有っても良い。

【００１６】ところで、一般式（Ｉ）で表されるジヒド
ロフェナジンカルボン酸誘導体のうち、Ｒ⁴及びＲ⁵が共
に水素原子である化合物は空気中で酸化を受け易いこと
から、不安定である。例えば５，１０−ジヒドロ−１−
フェナジンカルボン酸エチルが室温で不安定であること
は本発明者らにより確認されている。従って、ジヒドロ
フェナジンカルボン酸誘導体の化学的な安定性を高める
為、一般式（Ｉ）のＲ⁴及びＲ⁵並びに一般式（Ｖ）のＲ
⁴⁴及びＲ⁴⁵としてはニトロ基、ベンゾイル基などの電子
吸引性基であることが望ましい。更に、上記一般式
（Ｉ）のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及
びＲ¹¹におけるアラルキル基及びアリ−ル基、Ｒ⁴及び
Ｒ⁵におけるアラルキル基、アリ−ル基、アリ−ルオキ
シ基、アラルキルオキシ基、アリ−ルスルホニル基、ア
リ−ルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、上記一
般式（III）のＲ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、
Ｒ²⁹、Ｒ³⁰及びＲ³¹におけるアラルキル基及びアリ−ル
基、Ｒ²⁰、Ｒ²⁴及びＲ²⁵におけるアラルキル基、アリ−
ル基、アリ−ルオキシ基、アラルキルオキシ基、アリ−
ルスルホニル基、そして一般式（Ｖ）のＲ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ
⁴³、Ｒ⁴⁶、Ｒ⁴⁷、Ｒ⁴⁸、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰及びＲ⁵¹におけるア
ラルキル基及びアリ−ル基、Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵におけるアラ
ルキル基、アリ−ル基、アリ−ルオキシ基、アラルキル
オキシ基、アリ−ルスルホニル基、アリ−ルカルボニル
基、アラルキルカルボニル基、アラルキルオキシカルボ
ニル基の芳香環は、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基、メトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数１〜６の低級アル
コキシ基、塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基等の１〜３個のハロゲン原子で置換
された炭素数１〜６の低級アルキル基、トリフルオロメ
トキシ基等の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素
数１〜６の低級アルコキシ基等で置換されていても良
い。また、上記一般式（Ｉ）のＲ¹、上記一般式（III）
のＲ²¹及び上記一般式（Ｖ）のＲ⁴¹の直鎖若しくは分鎖
アルキル基はアミノ基（ＮＨ₂）、エチルアミノ基等の
炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ベンジルアミノ基等
のアラルキルアミノ基（アルキル部分の炭素数は１〜
４）、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジ（炭
素数１〜６のアルキル）アミノ基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基等の環状アミノ基、ジベンジルアミノ基等のジ
アラルキルアミノ基（アルキル部分の炭素数は１〜４）
を有していても良い。

【００１７】次に、一般式（Ｉ）で表されるジヒドロフ
ェナジンカルボン酸誘導体の合成ル−トを示す。

【化２０】 （式中、Ｘ¹及びＸ²は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、メシルオキシ基、又はトシルオキシ基等の脱離基を
表し、そしてＲ¹，Ｒ²，Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同
じ。但し、Ｒ²及びＲ³が共に水素原子の場合を除く。）

【００１８】ここで一般式（ｂ）の化合物は一般式
（ａ）又は一般式（ａ’）の化合物をエタノ−ル−水か
らなる混合溶媒などの反応に関与しない溶媒中、室温〜
溶媒の沸点の反応温度で、ナトリウムハイドロサルファ
イト等の還元剤の存在下還元反応に付すことにより得る
ことができる。一般式（ａ’）の化合物を出発原料とす
る場合には、エタノ−ル、メタノ−ル、アセトン又は塩
化メチレンなどの反応に関与しない溶媒中、ラネ−ニッ
ケル、パラジウム−炭素又はロジウム系触媒などを触媒
とした接触水素添加によっても一般式（ｂ）の化合物を
得ることができる。また一般式（ｂ）の化合物は一般式
（ａ’）の化合物をメタノ−ル、エタノ−ルなどの反応
に関与しない溶媒中、ヒドラジン及びパラジウム−炭素
で還元することによっても得ることができる。次に、一
般式（ｃ）の化合物は上記で得られた一般式（ｂ）の化
合物と一般式、 Ｒ³Ｘ¹ （Ｒ³及びＸ¹は前記と同じ）で表される化合物（例え
ば、アルキルハライドなど）をアセトン、２−ブタノ
ン、４−メチル−２−ペンタノン、テトラヒドロフラン
等の反応に関与しない溶媒中、無水炭酸カリウム、無水
炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で
反応させることにより得ることができる。また、一般式
（ｄ）の化合物は上記の一般式（ｂ）の化合物から一般
式（ｃ）の化合物への反応と同様な方法により得ること
ができる。更に、上記一般式（ｂ）、上記一般式（ｃ）
又は上記一般式（ｄ）の化合物をエステル交換反応に付
すことにより異なるアルキルエステル等を得ることがで
きる。

【００１９】原料である一般式（ａ）の化合物は例えば
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．
１，１３５４（１９７４）あるいは米国特許第３６１５
４９４号などに記載の合成法と同様な方法を用いて得る
ことができる。また、上記一般式（ａ’）の化合物は例
えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，８４３（１９８
７）あるいはＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７，１１
７１（１９８７）などに記載の合成法と同様な合成方法
を用いて得ることができる。更に一般式（III）又は一
般式（Ｖ）で表されるジヒドロフェナジンカルボン酸誘
導体も上記の一般式（Ｉ）で表されるジヒドロフェナジ
ンカルボン酸誘導体の合成ル−トと同様な方法を用いて
得ることができる。

【００２０】尚、上記一般式（Ｉ）、（III）及び
（Ｖ）で表されるジヒドロフェナジンカルボン酸誘導体
は場合により薬理学的に許容しうる塩として用いること
ができ、塩基の塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、メチルアミン塩等の有機アミン塩等
が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩
等の鉱酸塩、フマル酸塩、酢酸塩等の有機酸塩等が挙げ
られる。

【００２１】次に上記一般式（III）で表されるジヒド
ロフェナジンカルボン酸誘導体の代表化合物例を表１及
び表２に示す。

【表１】

【表２】

【００２２】上記一般式（Ｉ）で表されるジヒドロフェ
ナジンカルボン酸誘導体の代表化合物例（上記の表１及
び表２記載の化合物例を除く）を表３及び表４に示す。

【表３】

【表４】

【００２３】上記一般式（Ｖ）で表されるジヒドロフェ
ナジンカルボン酸誘導体の代表化合物例（上記の表１〜
４記載の化合物例を除く）を表５に示す。

【表５】

【００２４】次に本発明の薬理実験結果について述べ
る。上記一般式（Ｉ）、（III）及び（Ｖ）で表される
ジヒドロフェナジンカルボン酸誘導体及びその塩は、後
記実施例１０で示すように神経細胞（Ｎ１８−ＲＥ−１
０５細胞）及びラット胎児由来初代海馬細胞に対するグ
ルタミン酸毒性の抑制試験並びに神経細胞（Ｎ１８−Ｒ
Ｅ−１０５細胞）に対するＢＳＯ毒性の抑制試験におい
て優れた細胞保護作用を示した。公知のグルタミン酸毒
性の抑制作用を示す化合物は、軽度の脳虚血による神経
細胞死を抑制し、脳代謝を賦活する。従って、一般式
（Ｉ）、（III）及び（Ｖ）で表されるジヒドロフェナ
ジンカルボン酸誘導体も脳梗塞や脳血管性痴呆症のよう
な脳血管障害に対する治療薬の有効成分として有用であ
る。

【００２５】また、一般式（Ｉ）、（III）及び（Ｖ）
で表されるジヒドロフェナジンカルボン酸誘導体及びそ
の塩は後記実施例１０で示すようにラット全脳ホモジネ
ートを用いた過酸化脂質生成の抑制実験において、優れ
た過酸化脂質生成抑制作用を示した。活性酸素が関与す
ると考えられる疾患には、炎症、関節リウマチ、自己免
疫疾患などがある。従って、上記一般式（Ｉ）、（II
I）及び（Ｖ）で表されるジヒドロフェナジンカルボン
酸誘導体もこれらの疾患の治療薬として有用である。

【００２６】上記一般式（Ｉ）、（III）及び（Ｖ）で
表されるジヒドロフェナジンカルボン酸誘導体を有効成
分として含有するグルタミン酸毒性の抑制剤は錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤等の経口剤として又は注射剤、坐剤等
の非経口投与剤として使用できる。これらの調剤には、
医薬品製剤の通常の製造の際用いられるブドウ糖、乳糖
等の賦形剤、デンプン、カルボキシメチルセルロ−ス
カルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）等の崩壊剤、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン
（ＰＶＰ）等の結合剤、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム等の滑沢剤、希釈剤、色素等が用いられる。

【００２７】投与量は、通常成人において、上記一般式
（Ｉ）、（III）及び（Ｖ）で表されるジヒドロフェナ
ジンカルボン酸誘導体を、注射剤では１日約０．００１
ｍｇ〜１００ｍｇ、経口投与では１日約０．０１ｍｇ〜
１．０ｇであるが、年令、症状等により増減することが
できる。

【００２８】次に、参考例及び実施例により本発明を更
に詳細に説明する。

【参考例１】 （１） Ｎ−（４−ベンゾイル−２−ニトロフェニル）
アントラニル酸 アントラニル酸（１．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、４−ク
ロロ−３−ニトロベンゾフェノン（２．８８ｇ，１１ｍ
ｍｏｌ）、粉末の無水炭酸カリウム（２．７７ｇ，２０
ｍｍｏｌ）、銅粉（５０ｍｇ）、およびイソアミルアル
コール（２５ｍｌ）の混合物を撹拌しながら１時間加熱
還流した。室温まで冷却後、反応混合物に水（３０ｍ
ｌ）およびエ−テル（３０ｍｌ）を加えて１５分間撹拌
し、不溶の赤褐色固体を濾取し、水およびエ−テルで洗
浄した。この赤褐色固体は主に目的物のカリウム塩であ
り、これを集めて水（４０ｍｌ）に懸濁し、溶液部分の
ｐＨが約２になるまで２Ｎ塩酸を加えた。室温で激しく
１時間撹拌後、結晶を濾取し、水およびエーテルで数回
洗浄した。６０℃で３時間減圧乾燥し、黄橙色結晶とし
て標題化合物２．３４ｇ（６５％）を得た。

【００２９】¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ／ＣＤＣｌ₃＝１／１） δ： ７．２５ （１Ｈ，ｂｒ） ７．５３−７．８０ （８Ｈ，ｍ） ７．９７ （１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１２ （１Ｈ，ｂｒ） ８．６８ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００３０】（２） Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−ベンゾ
イル−２−ニトロフェニル）アントラニル酸 上記化合物（８．７０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）をピリジ
ン（１００ｍｌ）に懸濁し、無水酢酸（１２．３ｇ，
０．１２ｍｏｌ）を加えて室温で１日間撹拌した。減圧
下に溶媒を留去し、残留物に水（５０ｍｌ）を加え、次
に溶液部分のｐＨが約２になるまで２Ｎ塩酸を加えた。
析出物が粉末状になるように室温で撹拌した後、結晶を
濾取し、水で洗浄した。６０℃で５時間減圧乾燥し、淡
黄色粉末として標題化合物９．５０ｇ（９８％）を得
た。

【００３１】¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ／ＣＤＣｌ₃＝２／１） δ： １．９８ （３Ｈ，ｓ） ７．３０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５１ − ７．８４ （８Ｈ，ｍ） ７．９４ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ） ８．２３ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ） ８．３３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００３２】（３） Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−ベンゾ
イル−２−ニトロフェニル）アントラニル酸エチル 窒素雰囲気下、上記化合物（１０．１ｇ，２５．０ｍｍ
ｏｌ）を無水塩化メチレン（８０ｍｌ）に懸濁し、４−
ジメチルアミノピリジン（３．３６ｇ，２７．５ｍｍｏ
ｌ）および無水エタノール（１．８２ｍｌ，３１．２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。次にこの混合物を氷冷し、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（５．２７ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を加え、５
℃で１時間、室温で１６時間撹拌した。減圧下溶媒留去
し、残留物に水および酢酸エチルを加えて有機層を分取
した後、１Ｎ塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒留去後、
残留物をエタノール（１８０ｍｌ）から再結晶し、標題
化合物を黄色結晶として８．８８ｇ（８２％）得た。ま
た、母液から二次晶を０．３１ｇ（３％）得た。

【００３３】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ： １．３２ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．９６ （３Ｈ，ｓ） ４．４０ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．１８ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４８ − ７．５８ （３Ｈ，ｍ） ７．６０ − ７．６８ （３Ｈ，ｍ） ７．７７ − ７．８２ （２Ｈ，ｍ） ７．９２ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ） ８．１４ （１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．３２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３３ （ＭＨ⁺）

【００３４】（４） ７−ベンゾイル−１−エトキシカ
ルボニルフェナジン ５−オキシド 上記化合物（８．７５ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）をアセト
ニトリル（２．０Ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下パイレッ
クスフィルターを通して４００Ｗ高圧水銀灯で１０時間
光照射した。減圧下に溶媒留去し、残留物を中圧カラム
クロマトグラフィー（クロロホルム、クロロホルム／メ
タノ−ル＝１００／１）で精製し、得られた粗製の標題
化合物をエタノ−ル（２０ｍｌ）に加熱溶解した。室温
で一晩放置し、析出した結晶を濾取し、エタノ−ルおよ
びエ−テルで洗浄した。減圧乾燥後、黄色結晶として標
題化合物 ４．１８ｇ（５５％）を得た。

【００３５】ｍｐ １３６ − １３９℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ： １．５２ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６０ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．５３ − ７．５８ （２Ｈ，ｍ） ７．６８ （１Ｈ，ｍ） ７．７９ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，７Ｈｚ） ７．８８ − ７．９２ （２Ｈ，ｍ） ８．１９ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ） ８．３１ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ） ８．３８ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ８．８０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１Ｈｚ） ８．９９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７３ （ＭＨ⁺） ＩＲ （ＫＢｒ）νｃｍ^-1 １７２０，１６５０，１４３０，１３５０，１２９５，
１２８０，１１９０， １１３５，７２５

【００３６】

【実施例１】 ７−ベンゾイル−５，１０−ジヒドロ−１−フェナジン
カルボン酸エチル 参考例１で得た７−ベンゾイルー１−エトキシカルボニ
ルフェナジン ５−オキシド（４．００ｇ，１０．７ｍ
ｍｏｌ）の沸騰エタノール溶液（３００ｍｌ）に、窒素
雰囲気下、８５％ナトリウムハイドロサルファイト
（８．８６ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍ
ｌ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１０
分間加熱還流を続け、室温まで冷却し、水（１５０ｍ
ｌ）を加えた。析出した結晶を濾取し、水で洗浄し、五
酸化二リン存在下に４０℃で１６時間減圧乾燥し、茶紫
色結晶として標題化合物３．１０ｇ（８１％）を得た。

【００３７】ｍｐ １７５ − １７７℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ／ＣＤＣｌ₃＝１／１） δ： １．３７ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２９ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ６．１０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．１２ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ） ６．３４ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ） ６．５４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ６．８３ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ） ６．９５ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ） ７．４３−７．４９ （２Ｈ，ｍ） ７．５６ （１Ｈ，ｍ） ７．６４−７．６８ （２Ｈ，ｍ） ８．９７ （１Ｈ，ｂｒ ｓ）

【００３８】ＩＲ （ＫＢｒ）νｃｍ^-1 ３３１０，１６５５，１６３０，１６０５，１５９０，
１５６０，１４７０， １４４０，１３１５，１２９
０，１２５０，１２２０，１１５５，１１２０， １
０７５，１０００，７４０，７０５

【００３９】

【実施例２】 ７−ベンゾイル−５，１０−ジヒドロ−５−（３−メチ
ル−２−ブテニル）−１−フェナジンカルボン酸エチル 実施例１で得た化合物（３５９ｍｇ，１．００ｍｍｏ
ｌ）の２−ブタノン（６ｍｌ）懸濁液に、粉末の無水炭
酸カリウム（０．８３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）および４−
ブロモ−２−メチル−２−ブテン（０．４４ｇ，３．０
ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下に激しく撹拌しながら
７時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物に水およ
び酢酸エチルを加えて有機層を分取し、水層を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残
留物を中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／
ヘキサン＝２／１）で精製し、不純物を含んだ標題化合
物を３３７ｍｇ得た。このものはさらに少量の酢酸エチ
ルを含むヘキサンから再結晶することにより精製し、赤
色針状晶として標題化合物を２２１ｍｇ（５２％）得
た。

【００４０】ｍｐ：１０７−１０８℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ： １．３６ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．７０ （３Ｈ，ｂｒ ｓ） １．７４ （３Ｈ，ｂｒ ｓ） ３．９７ （２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ４．３０ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．０６ （１Ｈ，ｍ） ６．１７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．１９ （１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．４６ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ） ６．７２ （１Ｈ，ｂｒ ｓ） ６．９６ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ） ７．０８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ） ７．４０−７．４６ （２Ｈ，ｍ） ７．５２ （１Ｈ，ｍ） ７．６７−７．７１ （２Ｈ，ｍ） ９．４５ （１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２６ （Ｍ⁺） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1 ３２５０，１６７５，１６４０，１５８５，１５００，
１４７０，１４４５，１２７０，１２５０，１２４０，
１１３５，７３５

【００４１】

【実施例３】 ７−ベンゾイル−５，１０−ジヒドロ−５，１０−ビス
（３−メチル−２−ブテニル）−１−フェナジンカルボ
ン酸エチル 実施例２で得た化合物（４３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷し
ながら６０％水素化ナトリウム（６ｍｇ，０．１５ｍｍ
ｏｌ）、続いて５分間後に４−ブロモ−２−メチル−２
−ブテン（１８μｌ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。５
℃で１時間、室温で４０分間撹拌後、１０％クエン酸水
溶液（１ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を合わせて飽和重層水および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
溶媒留去した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、赤色油状
物として標題化合物を５０ｍｇ（１００％）得た。

【００４２】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ： １．３８ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．６３ （３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） １．６４ （３Ｈ，ｂｒ ｓ） １．６９ （３Ｈ，ｂｒ ｓ） １．７２ （３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ４．０５ （２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ４．２０ （２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ４．３３ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．０９−５．１９ （２Ｈ，ｍ） ６．４１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．４８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ） ６．７４ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ） ６．９１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．０８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ） ７．１８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ） ７．４１−７．４７ （２Ｈ，ｍ） ７．５３ （１Ｈ，ｍ） ７．７０−７．７５ （２Ｈ，ｍ）

【００４３】

【実施例４】 ７−ベンゾイル−５−ベンジル−５，１０−ジヒドロ−
１−フェナジンカルボン酸エチル 実施例１で得た化合物（１８０ｍｇ，０．５０２ｍｍｏ
ｌ）の２−ブタノン（４ｍｌ）懸濁液に、粉末の無水炭
酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびベン
ジルブロミド（２５７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、
窒素雰囲気下に激しく撹拌しながら１０時間還流した。
室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加
えて有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有
機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残留物を中圧カラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン＝２／
１）で精製し、橙色結晶として標題化合物を１４１ｍｇ
（６３％）得た。

【００４４】ｍｐ：１３４−１３６℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ： １．３７ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．３１ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６２ （２Ｈ，ｂｒ ｓ） ６．０８ （１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．２２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．３５ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ） ６．６２ （１Ｈ，ｂｒ ｓ） ６．９９ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ） ７．０９ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ） ７．２５−７．３８ （７Ｈ，ｍ） ７．４５ （１Ｈ，ｍ） ７．５６−７．６１ （２Ｈ，ｍ） ９．５３ （１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1 ３２８０，１６７０，１６３５，１６１０，１５８５，
１５２０，１４９５， １４７０，１４４０，１３１
５，１２７０，１２５０，１１４０，７５０， ７０
５

【００４５】

【実施例５】 ７−ベンゾイル−５，１０−ジヒドロ−５−メチル−１
−フェナジンカルボン酸エチル 実施例１で得た化合物（１８０ｍｇ，０．５０２ｍｍｏ
ｌ）のアセトン（４ｍｌ）懸濁液に、粉末の無水炭酸カ
リウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メ
チル（０．１９ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰
囲気下に激しく撹拌しながら加熱還流した。４時間後、
再度ヨウ化メチル（０．１９ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を
加えて１６時間還流を続けた。室温まで冷却し、反応混
合物に水および酢酸エチルを加えて有機層を分取し、水
層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒
留去した。残留物は中圧カラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／ヘキサン＝２／１）で精製し、橙色結晶と
して標題化合物を５０ｍｇ（２７％）得た。

【００４６】ｍｐ：１３９ − １４１℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ： １．３７ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．９４ （３Ｈ，ｓ） ４．３１ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ６．２０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．２８ （１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．５３ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ） ６．８５ （１Ｈ，ｂｒ ｓ） ６．９６ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ） ７．１３ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ） ７．４２−７．４７ （２Ｈ，ｍ） ７．５３ （１Ｈ，ｍ） ７．６８−７．７２ （２Ｈ，ｍ） ９．４９ （１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1 ３２６０，１６８０，１６４０，１５９０，１５５０，
１５００，１４７５， １４４０，１４２０，１３
２０，１２７５，１２５０，１２４０，１１７０，
１１４０，７５０，７４０，７１０

【００４７】

【実施例６】 ７ーベンゾイルー５，１０ージヒドロー１ーフェナジン
カルボン酸３ー（ジメチルアミノ）プロピルエステル （１）７−ベンゾイル−１−フェナジンカルボン酸エチ
ル 参考例１で得られた７−ベンゾイル−１−エトキシカル
ボニルフェナジン ５−オキシド（５６ｍｇ，０．１５
ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）懸濁液に、ナトリウ
ムハイドロサルファイト（８５％，１３１ｍｇ，０．６
４ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）溶液を滴下した。室温で１
時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物を
分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝
１／１）で精製し、黄色結晶として標題化合物を得た。

【００４８】ｍｐ：１１５ − １１６℃¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ： １．５３ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６２ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．５３ − ７．５９ （２Ｈ，ｍ） ７．６７ （１Ｈ，ｍ） ７．８９ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，７Ｈｚ） ７．９１ − ７．９６ （２Ｈ，ｍ） ８．２７ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ） ８．３４ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ） ８．３７ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１Ｈｚ） ８．４４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ８．６０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００４９】（２）７−ベンゾイル−１−フェナジンカ
ルボン酸 上記で得られた７−ベンゾイル−１−フェナジンカルボ
ン酸エチル（３６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のエタノー
ル（０．８ｍｌ）懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（０．２０ｍｌ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で
４時間撹拌した。反応混合物に水（２ｍｌ）および０．
５Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加えて０．５時間撹拌後、結晶を
濾取し、水で洗浄した。４０℃で１６時間減圧乾燥し、
標題化合物を黄色結晶として３３ｍｇ（１００％）を得
た。

【００５０】ｍｐ：２３６−２３７℃¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ： ７．５５ − ７．６２ （２Ｈ，ｍ） ７．７０ （１Ｈ，ｍ） ７．９２ − ７．９７ （２Ｈ，ｍ） ８．０９ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，７Ｈｚ） ８．４２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ８．４８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１Ｈｚ） ８．５５ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１Ｈｚ） ８．７０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ９．０６ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ） ＩＲ （ＫＢｒ）νｃｍ^-1 ３０５０，１７４０，１６５０，１５９０，１４０５，
１３１５，１２８５， １２４０，１１７０，８５
５，７６０，７３５，７２０，７０５

【００５１】（３）７−ベンゾイル−１−フェナジンカ
ルボン酸３−（ジメチルアミノ）プロピルエステル 上記で得られた７−ベンゾイル−１−フェナジンカルボ
ン酸（６６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメ
タン（３ｍｌ）懸濁液に、４−ジメチルアミノピリジン
（２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および３−ジメチルア
ミノ−１−プロパノール（２８μｌ，０．２４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この混合物を氷冷し、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（４３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、５℃で１時
間、室温で２１時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残
留物を酢酸エチルおよび５％炭酸水素ナトリウム水溶液
で希釈した。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し
た。得られた残留物は分取薄層クロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール＝５／１）で精製し、標題化合
物を淡黄色固体として７３ｍｇ（８８％）得た。

【００５２】¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ： ２．１０ （２Ｈ，ｍ ） ２．３４ （６Ｈ，ｓ） ２．６３ （２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６１ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．５４−７．５９ （２Ｈ，ｍ） ７．６７ （１Ｈ，ｍ） ７．９０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝９，７Ｈｚ） ７．９０−７．９６ （２Ｈ，ｍ） ８．２８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ） ８．３５ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ） ８．３８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１Ｈｚ） ８．４４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ８．６０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００５３】（４）７ーベンゾイルー５，１０ージヒド
ロー１ーフェナジンカルボン酸３ー（ジメチルアミノ）
プロピルエステル 上記で得られた７−ベンゾイル−１−フェナジンカルボ
ン酸３−（ジメチルアミノ）プロピルエステル（４０６
ｍｇ，０．６０１ｍｍｏｌ）を用いて，実施例１記載の
方法と同様にして，標題化合物を得た（３５０ｍｇ，８
６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ： １．９０ （２Ｈ，ｍ） ２．２５ （６Ｈ，ｓ） ２．４１ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２９ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．１４ （１Ｈ，ｓ） ６．０９ （１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ６．１２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．３６ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ） ６．６１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ６．９０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ） ７．０１ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ） ７．４２−７．６９ （５Ｈ，ｍ） ９．０４ （ｓ，１Ｈ）

【００５４】

【実施例７】 ７−ベンゾイルー５，１０ージヒドロ−１−フェナジン
カルボン酸３−（１ーピペリジニル）プロピルエステル （１）７−ベンゾイル−１−フェナジンカルボン酸３−
（１ーピペリジニル）プロピルエステル 実施例６（２）で得た７−ベンゾイル−１−フェナジン
カルボン酸（７００ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）および３
−（１ーピペリジニル）ー１ープロパノール（３６６ｍ
ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を用い，実施例６（３）に記載
の方法と同様にして，標題化合物を得た（６６５ｍｇ，
６９％）。

【００５５】¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ） δ： １．４３−１．６３ （６Ｈ，ｍ） ２．１０ （２Ｈ，ｍ ） ２．４６ （４Ｈ，ｂｓ） ２．６１ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６０ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．５４−７．６９ （３Ｈ，ｍ） ７．８９ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝９，７Ｈｚ） ７．９２−７．９５ （２Ｈ，ｍ） ８．２７ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ） ８．３５ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ） ８．３８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１Ｈｚ） ８．４４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ８．６０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００５６】（２）７−ベンゾイルー５，１０ージヒド
ロ−１−フェナジンカルボン酸３−（１ーピペリジニ
ル）プロピルエステル 上記で得られた７−ベンゾイル−１−フェナジンカルボ
ン酸３−（１ーピペリジニル）プロピルエステル（６０
０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を用い，実施例１記載の方
法と同様にして，標題化合物を得た（３７０ｍｇ，６１
％）。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ： １．４２−２．０２ （１０Ｈ，ｍ） ２．１０ （２Ｈ，ｍ） ２．５５ （４Ｈ，ｂｓ） ４．２７ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．０６ （１Ｈ，ｓ） ６．０７ （１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ６．１１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．３５ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．６０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ６．９０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ） ６．９９ （１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４１−７．６９ （５Ｈ，ｍ） ９．００ （１Ｈ，ｓ）

【００５７】

【実施例８】 ７−ベンゾイル−５，１０−ジヒドロ−５−（３−メチ
ル−２−ブテニル）−１−フェナジンカルボン酸３−
（ジメチルアミノ）プロピルエステル 実施例２で得た７−ベンゾイル−５，１０−ジヒドロ−
５−（３−メチル−２−ブテニル）−１−フェナジンカ
ルボン酸エチル（１．２６ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）をト
ルエン（１２ｍｌ）に溶解し、３−（ジメチルアミノ）
−１−プロパノール（３．５０ｍｌ，２９．５ｍｍｏ
ｌ）およびテトラ−ｎ−ブチル−１−イソチオシアナー
ト−３−ヒドロキシジスタノキサン（ＳＣＮ（ｎ−Ｂ
ｕ）₂ＳｎＯＳｎ（ｎ−Ｂｕ）₂ＯＨ；３２９ｍｇ，０．
５９１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下に１００℃で２
４時間攪拌後，さらに、３−（ジメチルアミノ）−１−
プロパノール（１．５０ｍｌ）および前記スズ化合物
（３２９ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）を追加し、１００
℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、
飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合
わせて飽和食塩水で２回洗浄し，無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に溶媒留去した。残渣を中圧カラムクロ
マトグラフィー（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝１／０→９５
／５）で精製して標題化合物を得た（１４２ｍｇ，１０
％）。

【００５８】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ： １．７０（３Ｈ，ｂｓ） １．７５（３Ｈ，ｂｓ） １．９１（２Ｈ，ｍ） ２．２５（６Ｈ，ｓ） ２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．９７（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．０６（１Ｈ，ｍ） ６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．１９（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ） ７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ） ７．４２−７．７０（５Ｈ，ｍ） ９．４４（１Ｈ，ｓ）

【００５９】

【実施例９】 ７−ベンゾイル−５，１０−ジヒドロ−５ー（３ーメチ
ルー２ーブテニル）ー１−フェナジンカルボン酸３−
（ジメチルアミノ）プロピルエステル塩酸塩 実施例８で得られた７−ベンゾイル−５，１０−ジヒド
ロ−５ー（３ーメチルー２ーブテニル）ー１−フェナジ
ンカルボン酸３−（ジメチルアミノ）プロピルエステル
（１３５ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）のエタノール（２
ｍｌ）溶液に、塩化水素／エーテル（１Ｍ溶液；０．４
２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を
減圧下に濃縮乾固し，赤紫色アモルファスとして標題化
合物（１３５ｍｇ，９３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ： １．６２（３Ｈ，ｂｓ） １．７１（３Ｈ，ｂｓ） ２．１０（２Ｈ，ｍ） ２．７８（３Ｈ，ｓ） ２．８０（３Ｈ，ｓ） ３．１８（２Ｈ，ｍ） ３．９８（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．００（１Ｈ，ｍ） ６．３４（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．５０−６．５８（３Ｈ，ｍ） ６．９２（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．０６（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４９−７．６２（５Ｈ，ｍ） ９．２７（１Ｈ，ｓ） １０．０ （１Ｈ，ｂｓ）

【００６０】

【参考例２】 ７−ベンゾイル−５，１０−ジヒドロ−５−メトキシカ
ルボニル−１−フェナジンカルボン酸エチル 実施例１で得た化合物（３５９ｍｇ，１．００ｍｍｏ
ｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、
氷冷しながら６０％水素化ナトリウム（４０ｍｇ，１．
００ｍｍｏｌ）、続いて５分間後にクロロ炭酸エチル
（１２０μｌ，１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。５℃で１
時間、室温で２０時間撹拌後、１Ｎ塩酸（１ｍｌ）およ
び水（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下溶媒留去した。残留物を中圧カラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、標題化合
物を黄色結晶として１６６ｍｇ（４０％）得た。

【００６１】ｍｐ：１１２ − １１５℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ： １．４２ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．８２ （３Ｈ，ｓ） ４．３９ （２Ｈ，ｑ） ６．８７ （１Ｈ，ｄ） ６．９６ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ） ７．４６−７．５２ （２Ｈ，ｍ） ７．５２−７．６０ （２Ｈ，ｍ） ７．６６ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ） ７．７７−７．８２ （３Ｈ，ｍ） ７．８６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ２Ｈｚ） ９．９４ （１Ｈ，ｂｒ ｓ）

【００６２】

【実施例１０】 （試験方法） 神経細胞に対するグルタミン酸毒性の抑制試験 グルタミン酸毒性の抑制試験は、マウス神経芽細胞腫と
ラット網膜神経細胞とのハイブリド−マ（Ｎ１８−ＲＥ
−１０５細胞）を用いて行った。ハイブリド−マに高濃
度のグルタミン酸（１〜１０ｍＭ）を添加するとシスチ
ンの細胞内取り込み阻害による酸化的ストレスによる細
胞死が認められる（Ｎｅｕｒｏｎ ２，１５４７（１９
８９）及びＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ，２５０、１１３２（１９８９）参照）。このグルタ
ミン酸誘発細胞死に対する本発明のジヒドロフェナジン
カルボン酸誘導体の作用を調べた。対照として、本発明
化合物と構造類似の７−ベンゾイル−５，１０−ジヒド
ロ−５−メトキシカルボニル−１−フェナジンカルボン
酸エチル並びに公知の抗酸化剤であるニカラベン及びエ
ブセレンを用いた。

【００６３】１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）及びＨＡＴ
（ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ ０．１ｍＭ，ａｍｉｎｏ
ｐｔｅｒｉｎ ４０ｎＭ、ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ０．１
４ｍＭ、シグマ社製）を含むダルベッコ変法ＭＥＭ培地
を入れた９６穴マイクロプレートに６．２５×１０³ｃ
ｅｌｌｓ／ｃｍ²となるようにハイブリド−マ細胞を接
種した。２４時間後、１０ｍＭグルタミン酸と試験物質
を添加した。グルタミン酸添加後、さらに２４時間培養
したのち、細胞および培地中に含まれている乳酸脱水素
酵素（ＬＤＨ）活性を測定した。下記からＬＤＨ放出率
を計算して、グルタミン酸毒性を評価した。 ＬＤＨ放出率＝［培地内ＬＤＨ活性／（細胞内＋培地内
ＬＤＨ活性）］×１００

【００６４】神経細胞に対するＢＳＯ毒性の抑制試験 （細胞内グルタチオン量の低下に伴う細胞毒性に対する
神経細胞保護作用）神経細胞Ｎ１８−ＲＥ−１０５細胞
のグルタミン酸による細胞死は、シスチン／グルタミン
酸交換輸送系を介するシスチンの取り込みが阻害され、
細胞内グルタチオンが枯渇し、酸化的ストレスを消去で
きなくなることによって惹起されることが示唆されてい
る（Ｎｅｕｒｏｎ ２，１５４７（１９８９）および実
験医学，１１，２４１２（１９９３））。そこで、グル
タチオン合成酵素阻害剤であるＤ，Ｌ−ブチオニン
（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（Ｄ，Ｌ−Ｂｕｔｉｏｎｉ
ｎｅ （Ｓ，Ｒ）−Ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ：ＢＳＯ）
による細胞毒性について検討した。神経細胞Ｎ１８−Ｒ
Ｅ−１０５細胞の培養、試験物質の添加および乳酸脱水
素酵素（ＬＤＨ）の測定は、上記のグルタミン酸毒性
試験と同様に行った。ＢＳＯは５００μＭになるように
添加した。

【００６５】初代海馬細胞に対するグルタミン酸毒性
の抑制試験 （１） ラット胎児由来初代海馬細胞の調製方法 妊娠１８日齢のラットをペントバルビタールナトリウム
にて麻酔した後、腹部を８３％エタノールにて消毒し、
胎児を摘出した。実体顕微鏡下にて胎児より全脳を取り
出し、さらに海馬領域を切り出した。海馬はさらにメス
を用いて小片に切断した。以上、胎児から海馬の摘出お
よびその細断操作は、全てＣａ²⁺とＭｇ²⁺を除去したＨ
ａｎｋｓ緩衝液中（４℃）にて行なった。海馬の小片を
０．２５％トリプシン−０．０１％ＤＮａｓｅ Ｉ溶液
中にて３７℃、３０分間処理した。透析ＦＢＳを２０％
になるように添加した後、遠心分離により小片を回収
し、ＧＩＢＣＯ社製ＧＭＳ−Ａを含むＤＭＥＭ培地（Ｓ
１培地）に懸濁した。小片をピペットを用いて緩やかに
ピペッティングし、細胞懸濁液を得た。この細胞浮遊液
を予めポリ−Ｌ−リジンでコーティングした４８穴マル
チプレートに１．０×１０⁵ ｃｅｌｌｓ／ｃｍ²となる
よう播種した。３時間後、透析ＦＢＳを最終濃度１０％
となるよう添加した。細胞は４日間３７℃、５％ＣＯ₂
下にて培養した。

【００６６】（２） 活性評価法 （乳酸脱水素酵素
（ＬＤＨ）法） 試験物質の細胞保護効果は、死細胞より細胞外へ流出し
た乳酸脱水素酵素および生細胞内の乳酸脱水素酵素の活
性をそれぞれ測定することにより求めた。海馬細胞を４
日間培養後、１ｍＭグルタミン酸および試験物質を含む
Ｓ１培地（ＦＢＳ 無添加）に交換し、さらに４８時間
培養を行った。培養終了後、上記と同様に乳酸脱水素
酵素の測定を行った。

【００６７】ラット全脳ホモジネートにおける過酸化
脂質生成の抑制試験 ビタミンＥ欠乏餌で１１週間飼育したラットより全脳を
取り出し、液体窒素にて凍結した。凍結全脳は破砕して
粉末化したのち、ダウンス型ホモジナイザーにてホモジ
ネートした。次いで、１８０ｇにて、１０分間遠心を行
い、上清を回収後、これを全脳ホモジネートとして試験
に用いた。脂質の過酸化反応は鉄−アスコルビン酸刺激
により開始させ、生成した過酸化脂質をチオバルビツー
ル酸（ＴＢＡ）法により定量した。すなわち、０．２Ｍ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ 緩衝液 １００μｌ中に、全脳ホ
モジネート（タンパク量１２．５ｍｇ／ｍｌ）２００μ
ｌ、２ｍｇ／ｍｌ ＡＤＰ５０μｌ、０．５ｍＭ Ｆｅ
ＳＯ₄ ５０μｌ、１２ｍＭアスコルビン酸５０μｌお
よび試験物質５０μｌを添加し、３７℃で１時間インキ
ュベーションした。反応終了後、０．５％ブチルヒドロ
キシトルエン−エタノール溶液５０μｌ、８．１％ Ｓ
ＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）２５０μｌ、２０％酢
酸１７５０μｌおよび０．８％ＴＢＡ溶液１５００μｌ
を加え、１時間煮沸した。反応終了後、冷却し、１５０
０ｇにて１０分間遠心分離を行い、上清の５３５ｎｍに
おける吸光度を測定した。

【００６８】（実験結果）上記の及びの薬理実
験結果を下記の表６に示す。

【表６】

【００６９】化合物１：７−ベンゾイル−５，１０−ジ
ヒドロ−１−フェナジンカルボン酸エチル 化合物２：７−ベンゾイル−５，１０−ジヒドロ−５−
（３−メチル−２−ブテニル）−１−フェナジンカルボ
ン酸エチル 化合物３：７−ベンゾイル−５−ベンジル−５，１０−
ジヒドロ−１−フェナジンカルボン酸エチル 化合物４：７−ベンゾイル−５，１０−ジヒドロ−５−
メチル−１−フェナジンカルボン酸エチル 化合物５：７−ベンゾイル−５，１０−ジヒドロ−５ー
（３ーメチルー２ーブテニル）ー１−フェナジンカルボ
ン酸３−（ジメチルアミノ）プロピルエステル塩酸塩 比較化合物：７−ベンゾイル−５，１０−ジヒドロ−５
−メトキシカルボニル−１−フェナジンカルボン酸エチ
ル

【００７０】表６から本発明化合物が、神経細胞（Ｎ１
８−ＲＥ−１０５細胞）及びラット胎児由来初代海馬細
胞におけるグルタミン酸毒性に対して優れた細胞保護作
用を有することが明らかになった。また、神経細胞（Ｎ
１８−ＲＥ−１０５細胞）におけるＢＳＯ毒性に対して
も優れた細胞保護作用を有することが明らかになった。
一方、比較化合物及び公知の抗酸化剤であるニカラベ
ン、エルセレンは神経細胞に対するグルタミン酸毒性及
びＢＳＯ毒性に対する保護作用を示さなかった。更に、
同じく表６で示すように本発明化合物が、ラット全脳ホ
モジネート用いた過酸化脂質生成の抑制実験において、
優れた過酸化脂質生成抑制作用を有することが明らかに
なった。

【００７１】

【実施例１１】 急性毒性試験 体重２３ｇから２７ｇのｄｄＹ系雄マウスに実施例１
（７−ベンゾイル−５，１０−ジヒドロ−１−フェナジ
ンカルボン酸エチル）で得られた本発明化合物５ｍｇを
静脈内投与したが、死亡例は認められなかった。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）、 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル
   基、アラルキル基又はアリ−ル基を表し、Ｒ²及びＲ³は
   同一又は異なり水素原子、炭素数２〜５のアルケニル
   基、アルキル基、アラルキル基、アリ−ル基、又は次の
   一般式（ＩＩ）、 【化２】 （式中、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一又は異なり水素原子、直鎖若
   しくは分枝鎖アルキル基、アラルキル基、アリ−ル基を
   表すか、又はＲ⁶とＲ⁷はＲ⁶及びＲ⁷が結合している窒素
   原子と一緒になって５〜７員環を形成し、そしてｍは
   ２、３又は４を表す。）で表される基を表し、Ｒ⁴及び
   Ｒ⁵は同一又は異なり水素原子、直鎖若しくは分枝鎖ア
   ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル
   基、アリ−ル基、水酸基、アルコキシ基、アリ−ルオキ
   シ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、
   シアノ基、アルキルスルホニル基、アリ−ルスルホニル
   基、アルキルカルボニル基、アリ−ルカルボニル基、ア
   ラルキルカルボニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキ
   シ基，Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）又はＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）
   を表す。ここで、Ｒ⁸及びＲ⁹は同一又は異なり水素原
   子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキル基又は
   アリ−ル基を表し、そしてＲ¹⁰及びＲ¹¹は同一又は異な
   り水素原子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキ
   ル基又はアリール基を表す。但し、Ｒ⁴及びＲ⁵が共に水
   素原子の場合を除く。）で表されるジヒドロフェナジン
   カルボン酸誘導体。
2. 【請求項２】Ｒ⁴、Ｒ⁵の少なくとも１つが電子吸引性基
   である請求項１記載のジヒドロフェナジンカルボン酸誘
   導体。
3. 【請求項３】請求項１又は２記載のジヒドロフェナジン
   カルボン酸誘導体を有効成分として含有するグルタミン
   酸毒性の抑制剤。
4. 【請求項４】一般式（III）、 【化３】 （式中、Ｒ²¹は水素原子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル
   基、アラルキル基又はアリ−ル基を表し、Ｒ²²及びＲ²³
   は同一若しくは異なり水素原子、炭素数２〜５のアルケ
   ニル基、アルキル基、アラルキル基、アリ−ル基、又は
   次の一般式（IV）、 【化４】 （式中、Ｒ²⁶及びＲ²⁷は同一又は異なり水素原子、直鎖
   若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキル基、アリ−ル基
   を表すか、又はＲ²⁶とＲ²⁷はＲ²⁶及びＲ²⁷が結合してい
   る窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成し、そして
   ｎは２、３又は４を表す。）で表される基を表し、
   Ｒ²⁰、Ｒ²⁴及びＲ²⁵は同一又は異なり水素原子、直鎖若
   しくは分枝鎖アルキル基、アルケニル基、アルキニル
   基、アラルキル基、アリ−ル基、水酸基、アルコキシ
   基、アリ−ルオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン
   原子、ニトロ基、シアノ基、アルキルスルホニル基、ア
   リ−ルスルホニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ
   基，Ｎ（Ｒ²⁸）（Ｒ²⁹）又はＳＯ₂Ｎ（Ｒ³⁰）（Ｒ³¹）
   を表す。ここで、Ｒ²⁸及びＲ²⁹は同一又は異なり水素原
   子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキル基又は
   アリ−ル基を表し、そしてＲ³⁰及びＲ³¹は同一又は異な
   り水素原子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキ
   ル基、又はアリ−ル基を表す。）で表されるジヒドロフ
   ェナジンカルボン酸誘導体。
5. 【請求項５】請求項４記載の一般式（III）で表される
   ジヒドロフェナジンカルボン酸誘導体を有効成分として
   含有するグルタミン酸毒性の抑制剤。
6. 【請求項６】一般式（Ｖ）、 【化５】 （式中、Ｒ⁴¹は水素原子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル
   基、アラルキル基又はアリ−ル基を表し、Ｒ⁴²及びＲ⁴³
   は同一又は異なり水素原子、アルキル基、アラルキル
   基、アリ−ル基、炭素数２〜５のアルケニル基、又は次
   の一般式（ＶＩ）、 【化６】 （式中、Ｒ⁴⁶及びＲ⁴⁷は同一又は異なり水素原子、直鎖
   若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキル基、アリ−ル基
   を表すか、又はＲ⁴⁶とＲ⁴⁷はＲ⁴⁶及びＲ⁴⁷が結合してい
   る窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成し、そして
   ｐは２、３又は４を表す。）で表される基を表し、Ｒ⁴⁴
   及びＲ⁴⁵は同一又は異なり水素原子、直鎖若しくは分枝
   鎖アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキ
   ル基、アリ−ル基、水酸基、アルコキシ基、アリ−ルオ
   キシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
   基、シアノ基、アルキルスルホニル基、アリ−ルスルホ
   ニル基、アルキルカルボニル基、アリ−ルカルボニル
   基、アラルキルカルボニル基、ハロアルキル基、ハロア
   ルコキシ基，カルボキシル基、アルコキシカルボニル
   基、アラルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、Ｎ
   （Ｒ⁴⁸）（Ｒ⁴⁹）又はＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵⁰）（Ｒ⁵¹）を表
   す。ここで、Ｒ⁴⁸及びＲ⁴⁹は同一又は異なり水素原子、
   直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキル基、アリ−
   ル基を表し、そしてＲ⁵⁰及びＲ⁵¹は同一又は異なり水素
   原子、直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、アラルキル基又
   はアリ−ル基を表す。）で表されるジヒドロフェナジン
   カルボン酸誘導体を有効成分として含有するグルタミン
   酸毒性の抑制剤。
7. 【請求項７】Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵の少なくとも１つが電子吸引性
   基である請求項６記載のジヒドロフェナジンカルボン酸
   誘導体を有効成分として含有するグルタミン酸毒性の抑
   制剤。