HU204795B - Process for producing calcium antagonist cyclic quanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing calcium antagonist cyclic quanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU204795B
HU204795B HU90728A HU72890A HU204795B HU 204795 B HU204795 B HU 204795B HU 90728 A HU90728 A HU 90728A HU 72890 A HU72890 A HU 72890A HU 204795 B HU204795 B HU 204795B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methanol
compounds
solution
dissolved
Prior art date
Application number
HU90728A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53089A (en
HU900728D0 (en
Inventor
Albert Anthony Carr
John Michael Kane
Hsien Chang Cheng
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/457,997 external-priority patent/US5106845A/en
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU900728D0 publication Critical patent/HU900728D0/hu
Publication of HUT53089A publication Critical patent/HUT53089A/hu
Publication of HU204795B publication Critical patent/HU204795B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Details Of Resistors (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új ciklikus guanidin-száimazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kalcium antagonista hatással rendelkeznek. 5
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű ciklikus guanidin-származékok - ahol Q jelentése -(CH^-csoport - amelyben n értéke 2,3, vagy 5 (a) vagy (b) képletű csoport;
A jelentése-NH-(CH2)m-csoport-amelyben mér- 10 tékel, 2,3,4 vagy 5-;
R R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport;
Hí jelentése fenilcsoport, kivéve azokat az (I) általános képletű vegyületeket 15 melyeknél A jelentése -NHCCH^-, Q jelentése (CHfiz-, R jelentése hidrogénatom, Ph jelentése fenilcsoport, és azzal a további feltétellel, hogy ha Q jelentése -(CH^-, és R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, A jelentése -NH-íCH^-cso- 20 porttól eltérő
- optikai izomerjeik és tautomeqeik, valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására.
(I) általános képletű vegyületekhez hasonló, de A jelentésében -NH-csoportot tartalmazó vegyületek ta- 25 láthatók az alábbi irodalmi közleményekben:
76125284 sz. Japanese Patent specifícation (C. A.
87P 53287b),
83 559 sz. Japanese Patent specifícation (C. A. 88P50 856w), 30
76125283 sz. Japanese Patent specifícation (C. A. 87P23272a),
C.A.86P 55483e,
C. A. 91569101,
C. A. 92P111014b és a 35
C. A. 9215 226b.
Ezek mint hipoglikémiás szerek ismertek. Ezek az ismert vegyületek felismerésünk szerint kalcium antagonista hatást mutatnak.
A 2355498 számú francia szabadalmi leírásban - 40 többek között - a jelen bejelentés szerinti eljárással előállított olyan (I) általános képletnek megfelelő guanidin-származékokat ismertetnek, melyek képletében A jelentése-NH-CCH-jj-csoport,
Q jelentése-(CH^j-csoport, 45
R jelentése hidrogénatom, és Ph jelentése fenilcsoport, mely adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált
AMagyar Kémiai Folyóirat 1973.79(3) 109-113. és 50 az Acta Chim. (Budapest) 1973 77 (3) 333-340. közlemények azt az (I) képletű guanidin-vegyületet írják le, amelynél
A jelentése -NHÍCH^-csoport,
Q jelentése -{CH^-csoport, 55
R jelentése hidrogénatom, és
Ph jelentése fenilcsoport
E vegyületet difenil-propil-izocianátból állítják elő.
A kalcium antagonisták különféle betegségi állapotok, így a szívaritmiák, angina, depresszió, magas vér- 60 nyomás, epilepszia és mánia kezelésére alkalmazhatók.
Ezek a vegyületek értágító hatást is muttnak, így a pangásos szívelégtelenség kezelésére is használhatók. A legújabb kutatások szerint pedig a reperfúziós terápiával kapcsolatos kalcium túltelítődéses jelenségének megelőzésében is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek mindezen terápiás indikációs területen használhatók
A leírásban használt kifejezések jelentése a következő: az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoportot, így metil-, etil-, n-propil, izopropil-, η-butil-, izobutil- és t-butil-csoportot jelent;
a „fenilcsoport” és „fenilgyűrű” kifejezés az (e) képletű csoportot jelenti.
A „gyógyászatilag alkalmazható savaddícíós só” kifejezés az (I) általános képletű bázisok vagy intermedierjeik bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddícíós sóit jelenti. A megfelelő sókat képző szervetlen savak például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, a savas fémsók, mint a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és kalcium-hidrogénszulfáL A megfelelő sókat képző szerves savak a mono-, di- és trikarbonsavak, ilyen például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borkősav, glutársav, fumársav, malonsav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenilecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, p-toluol-szulfonsav, valamint egyéb szulfonsavak, így ametánszulfonsav és 2-hidroxi-etán-szulfonsav. Mono- és di-savas sók egyaránt képezhetők, s ezek a sók hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában egyaránt létezhetnek. Általában ezeknek a vegyületeknek a savaddícíós sói vízben és különféle hidrofil szerves oldószerekben oldódnak és a szabad bázis formákkal összehasonlítva általában magasabb olvadáspontnak.
Az (I) általános képletű vegyületek némelyike aszimmetrikus centrumokat tartalmaz. A leírásban, így az (I) általános képlet oltalmi körébe eső vegyületek említésekor, azok jelenthetnek egy speciális optikai izomert vagy jelenthetik az enantiomerek keverékét Az optikai izomereket ismert módon, kromatográfiával vagy rezolválással választhatjuk szét.
Minden (I) általános képletű vegyület tartalmaz guanidin-csoportot. Ez a csoport a következő tautomer formákban létezhet:
ZN ZN
N-C vagy N=C vagy N-C.
XN XN
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése -(CH^-, -(CH2)5- vagy (b) képletű csoport;
A jelentése -NH-CHjj-, -NH-ICH^- vagy -NH(CH2)3_ képletű csoport, és R jelentése hidrogénatom.
Ezek az előnyös vegyületek a (II) és (lla) általános képletekkel jellemezhetők.
A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű 2-metil-tio-l ,3-diaza-cikloalkán-szár2
HU 204 795 Β mazékot- ahol Q és R jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamilyen (IV) általános képletű ahol A és Ph jelentése az 0) általános képletnél megadott- difenil-alkil-aminnal reagáltatunk helyettesítési reakcióban. A (IH) általános képletű vegyület általában savaddíciós só, azaz (IH)xHZ formában van jelen. így Z jelentése bármilyen anion, például J, Br, CT, CF3SO3 _, vagy CH3SO3 lehet Általában Z jelentése J~ anion.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a (III) és (IV) általános képletű vegyületek nem-reagáló szubsztituensei azonosak a végtermék megfelelő szubsztituenseivel.
Például, ha az előállítani kívánt ciklikus guanidin 2-(2,2-difenil-etil-amino)-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin, azt helyettesítési reakcióban valamilyen 2-metil-tio1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-savaddíciós só és 2,2-difenil-etilamin reagáltatásával állíthatjuk elő.
A helyettesítési reakciót általában 100 °C és 170 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő általában 10-90 perc közötti. A reakciót valamilyen szerves oldószerben, így például etanolban vagy izopropanolban hajtjuk végre, általában ekvimoláris mennyiségű reakciópartnerek részvételével. A kiindulási vegyületek bármelyikének kis mólfeleslege nem befolyásolja a reakciót.
A reakció lejátszódása után kapott 0) általános képletű ciklikus guanidin-származékot valamilyen ismert módszerrel nyerjük ki a rekcióelegyből, majd tisztítjuk. Általában úgy járunk el, hogy a helyettesítési reakció termékét valamilyen alkoholban, így metanolban vagy izopropanolban feloldjuk. Az így kapott oldatot koncentráljuk, A kapott szilárd anyagot valamilyen oldószerben, így metanolban vagy diklór-metánban újra feloldjuk, és bázissal, így nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, s megkapjuk a ciklikus guanidin-származék szabad bázis formáját.
Ezt követően a ciklikus-guanidin-számiazékot hidroklorid savaddíciós sója formájában nyerhetjük ki. A hidroklorid sót úgy állíthatjuk elő, hogy az előbb említett semlegesített oldathoz metanolos sósav oldatát adunk. A sót ismert módszerekkel, így például 2-buta: non vagy izopropanol jelenlétében végzett azeotróp desztillációval nyerhetjük ki az oldatból. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd tovább tisztítjuk valamilyen oldószerből, így izopropanolból vagy metanol/2butanonból végzett átkristályosítással. Adott esetben kromatográfiás tisztítási eljárást is végezhetünk.
A (IV) általános képletű dífenil-alkíl-amin vegyületek és előállítási eljárásaik az irodalomban ismertek.
A (III) általános képletű 2-metil-tio-l,3-diaza-cikloalkán-származékokat ismert módokon állíthatjuk elő. Egy ilyen eljárás szerint az (V) általános képletű ciklikus tiokarbamid - ahol Q és R jelentése az (I) általános képletnél megadott - metilezésével juthatunk a kívánt vegyülethez. A szakember számára nyilvánvaló, hogy előnyös módon az (V) általános képletű ciklikus tiokarbamid-származék néni reagáló szubsztituensei azonosak a 011) általános képletű 2-metil-tio-l,3-diaza-cikloalkán-származék megfelelő szubsztituenseivel.
Az (V) általános képletű vegyület metilezését általában úgy hajtjuk végre, hogy az (V) általános képletű ciklikus tiokarbamidotmetil-jodiddal reagáltatjuk, közelítőleg ekvimoláris mennyiségben. Ezt a metilezési reakciót általában metanolban, körülbelül 10 °C és körülbelül 65 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő körülbelül 15 perc és körülbelül 2 óra között van.
Az ilyen módon kapott 2-metil-tio-l,3-diaza-cikloalkán savaddíciós sóját a reakcióelegyből dietil-éter hozzáadásával és a kicsapódott tennék kiszűrésével különíthetjük el. A terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk például metanol dietil-éter oldószerrendszerből való átkristályosítással.
Az (V) általános képletű ciklikus tiokarbamid-származékok, valamint előállítási eljárásuk az irodalomból jól ismert A ciklikus tiokarbamid-származékok egy előállítási eljárását ismertetjük a következőkben.
Először széndiszulfidot reagáltatunk valamilyen (VI) általános képletű diaminnal - amely képletben R és Q jelentése az (I) általános képletnél megadott. Ebben a reakcióban a (VII) általános képlettel jellemzett ditiokarbamát belső sőt kapjuk. A (VII) általános képletben Q és R jelentése az (I) általános képletnél megadott. A (VII) ditiokarbamát belső sót ezután termolízissel az (V) általános képletű ciklikus karbamid származékká alakítjuk.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a (VI) általános képletű kiindulási vegyület nem reagáló szubsztituensei meg kell feleljenek a (VII) általános képletű ditiokarbamát belső só szubsztituenseinek.
A (VI) diamin kiindulási vegyület és a széndiszulfid közti reakciót általában 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen alkoholos oldószerben, így etanolban hajtjuk végre. A reakcióidő körülbelül 0,5 óra és körülbelül 3 óra között van. A diamin és a széndiszulfid általában ekvimoláris mennyiségben van jelen a reakcióközegben. A képződött ditiokarbamát belső só tisztítására nincs szükség a temiolízises reakcióban való felhasználás előtt.
A (VII) ditiokarbamát belső sót termolízises reakcióban alakítjuk át az (V) ciklikus tio-karbamid-származékká. A termolízises reakciót adott esetben valamilyen oldószerben, így vízben hajtjuk végre. Előnyös az oldószer nélküli kiviteli mód. A termolízist úgy hajtjuk végre, hogy a ditiokarbamátot körülbelül 100 °C és 200 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen 130 °C és 160 °C közötti hőmérsékletre hevítjük, a reakcióidő körülbelül 10 perc és 60 perc közötti.
A temiolízises reakcióban keletkezett (V) általános képletű ciklikus tiokarbamátot valamilyen ismert módszerrel nyerhetjük ki és tisztíthatjuk. Egy megfelelő módszer szerint úgy járunk el, hogy valamilyen szerves oldószerrel extraháljuk a reakcióelegyet, és ezt követően vizet adunk hozzá. Az így kapott szerves fázist koncentráljuk és a kapott koncentrátumot valamilyen oldószerből, így például etanolból átkristályosítjuk.
A (III), (IV) és (V) képletű vegyületek előállítását például a Jerry March, Advanced Organic Chemistry. 3. Ed. John Wiley and Sons (1985) kézikönyv részletesen ismerteti.
Alternatív módon az (I) általános képletű ciklikus guanidin-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy az előzőekben ismertetett (IV) difenil-alkií-amint és valamilyen (VEI) általános képletű, 1,3-diaza-cikloalkántahol Q és R jelentése az (I) általános képletnél meg- 5 adott és X klóratomot vagy -OCH3-csoportot jelenthet - reagáltatjuk helyettesítési reakcióban.
Ezt a helyettesítési reakciót az előzőekben ismertetett, a (ΙΠ) általános képletű metil -tio-l,3-diaza-eikloalkán és a (TV) képletű diaril-alkil-amin közötti helyettesítési re- 10 akcióval analóg módon hajthatjuk végre. A termék kinyerése és tisztítása már nem analóg módon történik, ezt a műveletet a következőképpen módosítjuk.
Ha a helyettesítési reakciót olyan (VHI) általános képletű vegyülettel hajtjuk végre, ahol X=OCH3, a 15 keletkezett ciklikus ^uanidin-származék szabad bázis formában van jelen. így a kinyerést és tisztítást a semlegesítési lépés kihagyásával hajtjuk végre. A reakciótermék alkoholban, így metanolban való feloldása után a ciklikus guanidin-hidroklorid sót állítjuk elő és csap- 20 juk ki az oldatból, az előzőekben ismertetettek szerint eljárva. A csapadékot összegyűjtjük és az előzőekben ismertetettek szerint átkristályosítással tisztítjuk.
Ha a helyettesítési reakciót olyan (VEI) általános képletű 1,3-diaza-cikloalkán vegyülettel hajtjuk végre, ahol 25 X=C1, a vegyületeket az alábbiak szerint nyerjük ki és tisztítjuk. Ebben a helyettesítési reakcióban a ciklikus guanidin hidroklorid sója keletkezik. így a reakcióteiméket feloldjuk valamilyen alkoholban és a guanidin hidroklorid sóját az előzőekben ismertetettek szerint kicsapjuk az 30 oldatból. A csapadékot elkülönítjük és az ismertetett módon átkristályosítással tisztítjuk.
A (VIE) általános képletű, 1,3-diaza-cikloalkánokat a kővetkező módon állítjuk elő. Először valamilyen (IX) általános képletű hidroxil-amint - ahol Q és R 35 jelentése az (I) általános képletnél megadott - Lossen átrendeződési reakcióban a (X) általános képletű ciklikus guanidinná alakítjuk. A (X) vegyületben Q és R jelentése szintén a fentiekben megadott.
A Lossen átrendeződési reakciót ismert módszerek- 40 kel hajthatjuk végre. Általában úgy járunk el, hogy a hidroxil-amint feleslegben vett polifoszforsavval reagáltatjuk, a reakcióidő körülbelül 10 perc és körülbelül 3 óra közötti. Az átrendeződési reakciót körülbelül 100 °C és körülbelül 200 °C közötti hőmérsékleten 45 hajtjuk végre.
Az így kapott (X) általános képletű ciklikus karbamid-származékot valamilyen irodalomban ismert módon nyeljük ki és tisztítjuk. Általában valamilyen szerves oldószeres extrakciós kinyerés után szerves oldó- 50 szeres, így etanolos átkristályosítással jutunk a kívánt termékhez.
Az X helyén -OCH3 képletű szubsztituenst tartalmazó (VEI) 1,3-diaza-cikloalkán-származékokat a következő módon állítjuk elő a (X) általános képletű 55 i vegyületekből. A (X) képletű ciklikus karbamidot ekvi- I moláris mennyiségű dimetil-szulfáttal reagáltatjuk. A i reakciót körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti j hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő körülbelül 2 óra és körülbelül 14 óra között van. 60
A (VEI) általános képletű, X helyén klóralomot viselő, 1,3-diaza-cikloalkán-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen (X) általános képletű ciklikus karbamid származékot körülbelül ekvimoláris mennyiségű foszforoxikloriddal (POC13) reagáltatunk. A reakciót körülbelül 20 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 2 és 14 óra közötti reakcióidővel hajtjuk végre.
A (VEI) általános képletű, 1,3-diazacikloalkánokat ) ismert módon nyerhetjük ki és tisztíthatjuk. Kinyerhetjük szerves oldószeres extrakcióvai, miután vizet adtunk a reakcióelegyhez. A kapott szerves fázist koncentráljuk és a kapott koncentrátumot valamilyen oldószerrendszerből, így például acetát/hexán rendszerből í átkristályosítjuk.
Az (V) általános képletű ciklikus tiokaibamid származékokat, ahol Q és R jelentése az (I) általános képletnél megadott, szintén előállítjuk a (X) általános képletű ciklikus karbamid-száimazékokból. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (X) képletű ciklikus karbamidszáimazékot valamilyen kén-bevivő szerrel így Lawesson reagenssel reagáltatjuk körülbelül 0,5 óra és körülbelül 14 óra közötti ideig, körülbelül 20 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen oldószerben, mint amilyen a tetrahidrofurán vagy toluol. A keletkezett (V) általános képletű tiokarbamid-száimazékot az előzőekben ismertetett módon nyerjük ki és tisztítjuk. A vegyületből ezután az előzőekben ismertetett módon állíthatjuk elő a (III) általános képletű 2metil-tio-1,3-diazocikloaIkán-száimazékokaL
Az (I) általános képletű vegyületek kalcium antagonista hatásúak.
A vegyületek kalcium antagonista hatását a következő módszerrel bizonyítottuk. A módszer azon a tényen alapul, hogy a kalcium-ionok megnövelik a simaizom szálak összehúzó erejét így a vegyületeket egy szövetfürdőbe tettük, ahol simaizom szálak és kalcium-ionok egyaránt voltak és mértük a vegyületeknek a simaizom összehúzó erőre gyakorolt hatását
Az alábbi hatástani példa a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kalcium antagonista hatását mutatja.
280-500 g-os hím tengerimalacokat leöltünk, s az állatokból származó 2 cm hosszú ileumdarabokat Ca** ion mentes K+ Tyrode oldatban (NaCl: 137 mM, KC1: 40 mM, NaH2PO4: 0,4 mM, NaHCO3: 11,9 mM, glükóz: 5,5 mM) helyeztünk, majd 37 °C-on 95%-os oxigéngázt, 5%-os CO2 gázt vezettünk át az oldaton. A szövet-összehúzódásokat izomettikus transzduktorokkai (Grass-FTO3C) mértük 1 gramm termeléssel és egy Grass-poligráffal regisztráltuk. Felvettük a kumulatív kalcium dózis reakció-válasz görbéket a vizsgálandó vegyűletekkel való kezelés előtt és után (20 perces inkubálás). A dózisarányokat grafikusan határoztuk meg az ED50 értéknél a Ca** dózis-reakcióváiasz görbéből, majd a pA2 érték meghatározása céljából inverz regressziós vonal analízissel (Finney, D. J. Statistical methods in biological assays, Hafner Press, New Yoric, 1964) Shild-diagramokat vettünk fel.
Bizonyos kísértetekben a pA2 értékeket Rossum
HU 204 795 Β módszerével becsültük meg, mely módszer a következő összefüggéseket használja:
pA2=-log [(B) dózis arány1] ahol B az alkalmazott antagonisták mól-koncentrációjára vonatkozik.
A vizsgálandó vegyületeket etanolban oldottuk. A használt hordozóanyag mennyisége (0,1% térf/térf) elhanyagolható hatású.
Az alábbi táblázat tartalmazza a fentiek szerint vizsgált néhány találmány szerinti vegyület pA2 értékét
(I) általános képlet savad- díciós só pA2 Konc.
Q R A
-(CH2)3- CH3 -NH-CH2- - 5,96+0,10 íoAi
-(CH2)3- H -NH-CH2- HC1 6,11+0,17 10Ά1
—(CH2)2” H -NH-(CH2)2- hq 7,24+0,11 1θΆΐ
-(CH2)4- H -NH-CH2- Ha 6,26+0,04 ÍO^M
(a) csoport H -NH-(CH2)2- Ha 6,88+0,04 ÍO^M
-(CH2)5- H -NH-CH2- Ha 6,60+0,02 10 Ad
(b) csoport H -NH-(CH2)2- Ha 7,30+0,09 1O6M
* referenciavegyület
Az (I általános képleté vegyüíetek kalcium antagonista hatásuk következtében jól alkalmazhatók számos betegség kezelésében. Használhatók az angina, magas vérnyomás, mánia, epilepszia, depresszió, primer tüdőeredeté magas vérnyomás, hiperurecémia, záróizomgörcs, asztma, Rasnaud-féle jelenség és szívizom-aritmiák kezelésében. A vegyüíetek értágító hatást is mutatnak, így jól használhatók például pangásos szívelégtelenség kezelésében is.
Napjaink megfigyelése, hogy a sejten belüli kalcium-ionok magas szintjei az iszkémiás szövetekben megnövekedett mértékű sejthalállal és károsodással járnak együtt, bizonyos trombolitikus szerek, így TPA sztreptokináz kezelés eredményeképpen.
Ez a jelenség a kalcium-túlterhelés jelensége. Az (I) általános képleté vegyüíetek a kalcium-túlterhelés kezelése esetén is hatásosak.
A dózistartomány, amelynél ezek a vegyüíetek kifejtik kalcium antagonista hatásukat igen széles értékek között változhat, ez függ a szóban forgó betegségtől, annak komolyságától, függ a pácienstől, egyéb betegségeitől, a beadás útjától, az esetleg együtt szedett egyéb gyógyszerektől. Általában a vegyüíetek a 0,01 mg/testtömeg kg/nap-100 mg/kg/nap dózistartományban fejtik ki a kalcium antagonista hatásukat.
Atalálmány oltalmi körébe eső vegyületeket különböző utakon adhatjuk be. Hatásosak orálisan beadva, de beadhatók parenterálisan (azaz szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoriálisan) is.
Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények, így kapszulák, pirulák, tabletták, ömledékek, porok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetjük ki. Szilárd egységdózis forma lehet zselatin típusú kapszula, ezek például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és ismert töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazhatnak vagy lehetnek késleltetett hatóanyag-leadású készítmények. Az (I) általános képleté vegyületeket közönséges tablettaalapanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, és kukoricakeményítővel vagy zselatinnal; szétesést elősegítő anyagokkal, így burgonyakeményítővel vagy alginsavval, továbbá lubrikánsokkal, így sztearinsavval vagy magnézíum-sztearáttal tablettákká sajtolhatjuk. A folyékony készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen vizes vagy nem vizes gyógyászatilag alkalmazható oldószerben feloldjuk, amely oldószer tartalmazhat még szuszpendálószereket, édesítőszereket és ízesítőszereket és konzerválószereket is.
Parenterális beadás céljára a vegyületeket valamilyen fiziológiásán elfogadható hordozóanyagban feloldjuk oldat vagy szuszpenzió formájában. Megfelelő, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag a víz, NaCl-sóoldat, dextróz oldatok, fruktóz oldatok, etanol, állati olajok, növényi olajok, szintetikus eredeté olajok. A hordozóanyag a hatóanyagon kívül tartalmazhat még konzerválószereket, puffereket, stb. a szokásos módon.
A vegyületeket bármilyen inért hordozóanyagba beépíthetjük, így azok az irodalomban jól ismert módszerek szerint rutin szérumvizsgálatokban is alkalmazhatók.
A leírásban használt kifejezések:
a) a „páciens” kifejezés meleg vérű állatot, így például patkányokat, egereket, kutyákat, macskákat, tengerimalacokat és főemlősöket - beleértve az embereket is - jelent;
b) a „kezel” és „kezelés” kifejezés a páciens betegségének vagy állapotának könnyítését jelenti;
c) az „angina” kifejezés variant anginát vagy exertionális anginát jelent (Goodman and Gilman’s, the Pharmacoligical Basis of therapentics, Ith Edition);
d) az „epilepszia, mánia, magas vérnyomás, depresszió, achalasia, asztma és pangásos szívelégtelenség” kifejezések a Merck Manual 13. kiadásában jelölteket jelentik;
e) az „értágító” kifejezés a Dorland’s Illustrated Medical Dictionary 27. kiadásában leírtakat jelenti;
f) az „aritmia” kifejezés bármely, a normális szívritmustól való eltérést jelenti;
g) a „primer tüdőeredetű magas vérnyomás” olyan állapotot jelent, amelyben magasabb artériás nyomás van a kis tüdőartériákban.
A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
2-(l,l-difeml-metil-amino)-imidazolin, ismert ciklikus guanidin (referenciapélda)
7,40 g (3,00xl0~2 mól) 2-metil-tio-imidazolin-hidrojodidot és 5,50 g (3,30xl0-2 mól) 1,1-difenil-metilamint tartalmazó lombikot egy - előzőleg körülbelül 155 °C-ra előmelegített - olajfürdőbe teszünk. A lombikban lévő keveréket 150-160 °C hőmérsékleten 30 percig keveqük. A kapott sárga üvegszerű anyagot minimális mennyiségű metanolban feloldjuk. Ezt követően 2-butanont adunk hozzá, és az oldatot koncentráljuk. Miután a koncentrátumot néhány napig fagyasztóban tartottuk, 5,70 g (50%) anyagot különítünk el szű- 5 réssel, amely a cím szerinti vegyület hidrojodidja. Ezt az anyagot 32 ml metanolban feloldjuk és az oldatot 16 ml (3,2xl0~2mól) 2 n nátrium-hidroxíd hozzáadásával meglúgosítjuk. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítve 3,19 g (42%) szabad bázist kapunk. Ezt 50 ml 10 metanolban feloldjuk, és a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük, ezalatt metanolos sósav oldatot adunk hozzá. 5-10 perc után a metanolt elpárologtatjuk és izopropanolt adunk a maradékhoz. A terméket kristályosítjuk és szűréssel elkülönítjük. Izopropanolból való átkristályosí- 15 tás után 2,64 g (31%) 2-(l,l-difenil-metiI-amino)imidazolin-hidrokloridot kapunk finom színtelen tűs kristályok formájában. Olvadáspont 210-212 °C (irodalmi érték: 207-209 °C)·
Elemanahzis-eiedmények a C16H17N3xHa képletre: 20 számított C 66,78; H6.30; N 14,60% talált C 66,59; H6.24; N 14,67%
2. példa
2-(2,2-difenil-etil-amirto)-l-melil-imidazolin, is- 25 mert ciklikus guanidin (referenciapélda)
2,58 g (Ι,ΟΟχίΟ-2 mól) I-metil-2-metil-tio-inúdazolin-hidrokloridotés 1,97 g (Ι,ΟΟχίΟ-2 mól) 2,2-difeniIetil-amint tartalmazó lombikot egy - előzőleg körűibe- 30 iül 155 °C-ra előmelegített - olajfűrdőbe helyezünk. A lombik tartalmát 150-155 °C-on körülbelül 20 percig keverjük. A kapott sárga üvegszerű anyagot izopropanollal kezeljük, majd szűréssel elkülönítjük, így színtelen port kapunk, amelyet 20 ml metanolban feloldunk. 35 20 ml (4.0X10-2 mól) 2 n vizes nátrium-hidroxid lassú hozzáadásával való meglúgosítás után színtelen szilárd anyagot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk. Ezt a szilárd anyagot metanolban feloldjuk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd metanolos sósav oldattal kezeljük. 40 A metanolt lepároljuk, és a kapott szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk, így fehéres kristályos anyag formájában 2,15 g (83%) 2-2,2-difeniI-etil-amino)-l-metil-imidazolin-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont 238-241 °C (bomlás) (irodalmi olva- 45 dáspont 235-237 °C).
Elemanalízis-eredmények a CIgH2IN3 HCI képletre: számított C 68,45; H7.02; N 13,30% talált C 68,35; H7,19; N 13,29%
3. példa
2-(2,2-difenil-etil-amino)-imidazolin, (I) képletű vegyület (referenciapélda)
3,66 g (l,50xl0-2 mól) 2-metil-tío-ímidazolin-hidra- 55 jodid és 2,96 g (l,50xl02 mól) 2,2-difenil-etil-amin keverékét egy lombikban - előzőleg körülbelül 155 °C-ra 1 előmelegített - olajfűrdőbe tesszük. A lombik tartalmát 150-160 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük. A j kapott sárga üvegszerű anyagot metanolban feloldjuk. A 60 1 metanol elpárologtatása után sárga olajat kapunk, amelyet etil-acetátban feloldunk. Az oldatot átöntjük egy elválasztótölcsérbe, ahol 2 n nátrium-hidroxiddal és telített vizes nátrium-kloriddal mossuk. Vízmentes nátrium5 szulfátfelettvaló szárítás után azoldatotmetanolos sósav oldattal kezeljük Az oldószer elpárologtatása után viszszamaradt habot minimálj.·; mennyiségű metanolban oldjuk Ezt követően az oldathoz 2-butanont adunk, és koncentráljuk, Néhány napos fagyasztóban való tárolás után 10 a terméket szűréssel elkülönítjük Izopropanolból való átkristályosítás után 1,97 g (44%) 2-(2,2-difenil-etil-amino)-imidazolin-hidrokloridot kapunk színtelen sziláid anyag formájában.
Olvadáspont: 162-164 °C.
Elemanalízis-eredmények a C17H19N3xHCi képletre:
számított: C 67,65; H6,68; N 13,92% talált· C 67,54; H6.71; N 13,80%
4. példa
2-(3,3-difenil-propil-amino)-imidazolin, (I) képletű ciklikus guanidin-száimazék (referenciapélda)
3,66 g (1,50x1ο-2 mól) 2-metil-tio-imidazolin-hidrojodid és 20 ml izopropanol elegyét visszafolyató hű25 tő alatt forraljuk, és ehhez az oldathoz 3,17 g (l,50x 10-2 mól) 3,3-difenil-propil-amin 10 ml izopropanolban készült oldatát adjuk. Az elegyet 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a melegítést megszakítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk 30 lehűlni. Két nap után a csapadékot szűréssel elkülönítjük, visszamarad a guanidin-hidrojodid színtelen por formában. Ezt a hidrojodidot körülbelül 17 órán át keverjük 63 ml diklór-metán és 69 ml 5 m vizes nátrium-hidroxid kétfázisú elegyében. A diklór-metános fá35 zist elkülönítjük, és telített vizes nátrium-kloriddal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett való szárítás után a diklór-metánt elpárologtatjuk, a visszamaradó színtelen habot 48 ml metanolban feloldjuk. A metanolos oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd metanolos sósav oldat40 tál kezeljük. 30 perc után a metanolt elpárologtatjuk, és a kapott habot etil-acetáttal iszaposítjuk körülbelül 17 óra hosszat A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, s a visszamaradt fehéres pont metanol/2-butanon elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon 1,61 g (50%) 45 2-(3,3-difeniI-propil-amino)-imidazolin-hidrokloridot kapunk színtelen kristályos anyag formájában. Olvadáspont 119-120 °C.
ElemanalízÍs-eredmények a C18H21N3xHC1 képletre: számított: C 68,45; H7,02; N 13,30% talált: C 68,14; H7.14; N 13,17%
5. példa
2-(3,3-difenil-propU-amino)-l-metil-imidazolimi), új ciklikus guanidin
2,11 g (Ι,ΟΟχίΟ-2 mól) 3,3-difenil-propil-amin és
2,58 g (Ι,ΟΟχίΟ-2 mól) l-metil-2-metil-tio-imidazolinbidrojodid keverékét egy lombikban - előzőleg 155 °C-ra előmelegített - olajfürdőbe tesszük. Az elegyet 150-160 °C-on körülbelül 30 percig keverjük. A kapott sárga üvegszerű anyagot metanolban feloldjuk.
HU 204795 Β
A metanol legnagyobb részének elpárologtatósa és izopropanol hozzáadása után színtelen kristályos anyagot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk. Ezt az anyagot 20 ml metanolban feloldjuk, és az oldatot 20 ml (4,0xl0-2 mól) 2 n vizes nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk. A kapott színtelen sziláid anyagot szűréssel elkülönítjük és szívatással szárítjuk. A szabad bázist 35 ml metanolban feloldjuk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd metanolos sósavoldattal kezeljük. 15-20 perc eltelte után a metanolt elpárologtatjuk. Izopropanol hozzáadása után színtelen szilárd anyagot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk. Izopropanolból való átkristályosítás után 2,00 g (74%) 2-(3,3-difenil-propil-amino)-l-metil-imidazolin-hidroldoiidot kapunk fehéres szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 202-204 °C.
Elemanalízis-eredmények a C^H^r^xHCl képletre: számított: C 69,18; H7.33; N 12,74% talált C 69,11; H 7,41; - N 12,72%
6. példa
2-(2,2-dife7iil-elil-amÍno)-l,4,5,6-tetrahidropirimi· din (I) új vegyület
5,92 g (3,00χ10”2 mól) 2,2-difenil-etil-amin és 7,74 g (3,00xl0~2 mól) 2-metil-tio-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-hidrojodid elegyét egy lombikban - előzőleg körülbelül 155 °C-ra előmelegített - olajfürdőbe teszszük. A reakcióelegyet 150-168 °C-on 1,5 óra hosszat keveq'ük. A kapott sárga üvegszerű anyagot metanolban feloldjuk. A metanolt lepároljuk és a kapott sárga olajat diklór-metánban feloldjuk. Ezt az oldatot áttöltjükegy elválasztótölcsérbe, ahol 2 n vizes nátrium-hidroxiddal és telített vizes nátrium-kloriddal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett való szárítás után a diklór-metánt elpárologtatjuk, és a visszamaradt habot 125 ml metanolban feloldjuk. A kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük, és metanolos sósav oldattól kezeljük. 10-15 perc után a metanol legnagyobb részét elpárologtatjuk és 2-butamont adunk hozzá. Néhány nap után a kristályokat átszűréssel elkülönítjük. Izopropanolból való átkristályosítás után 3,80 g (40%) 2-(2-difenil-etil-amino)-l,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-hidrokloridot kapunk fehéres kristályos anyag formájában.
Olvadáspont: 180-182 °C.
Elemanalízis eredmények a CIgH2!N3xHCl képletre: számított: C 68,45; H7.02; N 13,30% talált C 68,17; H7,01; N 13,16%
7. példa
2-(3,3-difenil-propil-amino)-l-metil-l,4,5,6-ietra· hidropirimidin (I), új ciklikus guanidin-származék. 6,00 g (2,20xl0~2 mól) l-metil-2-metil-tio-l,4,5,6tetrahidropirimidin-hidrojodid és 4,91 g (2,20x10^2 mól) 3,3-difenil-propil-amin keverékét egy lombikban - előzőleg 155 °C-ra melegített - olajfürdőbe tesszük. Az elegyet 150-165 °C között 50 percig keveq'ük. A kapott sárga üvegszerű anyagot metanolban feloldjuk. A metanolt csökkentett nyomáson részlegesen elpárologtatjuk, és izopropanolt adunk hozzá. A bepárlást a kis részletekben történő izopropanol-beadáskor abbahagyjuk, majd mindig tovább folytatjuk. Egy szilárd anyagot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk. Ezt az anyagot 100 ml 5 mólos nátrium-hidroxid és 100 ml diklór-metán kétfázisú keverékében feloldjuk. Egy éjszakán át tartó keverés után a diklór-metános fázist elkülönítjük. A vizes-lúgos fázist kétszer extraháljuk diklór-metánnal. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, kétszer vízzel, majd egyszer telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószert szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva a visszamaradt színtelen habot 50 ml metanolban feloldjuk. Az oldatot 0° C-ra hűtjük, majd metanolos sósav oldattal kezeljük. A metanolt fokozatosan elpárologtatjuk csökkentett nyomáson.
Ezt követően 2-butanont adunk hozzá, és a bepárlást tovább folytatjuk a vízfürdőn, amíg az oldat hőmérséklete a 78-79 °C-ot eléri. Szobahőmérsékletre való lehűtés után sziláid anyag válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk. A terméket metanol (2-butanon elegyböl átkristályosítva 3,44 g (45%) 2-(3,3-difenil-propil-amino)-1 -metil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-hidrokloridot kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
Olvadáspont 178-180 °C.
Elemanalízis eredmények a G^H^N^HCl képletre: számított: C 69,85; H7.62; N 12,22;% talált: C 69,63; H7.68; N 19%
8. példa
2-(2,2-difenil-elil-amino)-l ,4,5,6,7-peniahidro-l ,3diazepin (I), új ciklikus guanidin-származék 5,44 g (2,00xl0~2 mól) 2-metil-tio-1,4,5,6,7-pentóhidro-1,3-diazepin-hÍdrojodid és 3,94 g (2,00xl0“2 mól) 2,2difenil-etil-amin keverékét egy lombikban - előzőleg körülbelül 155 °C-ra előmelegített - olajfürdőbe tesszük. A reakcióelegyet 150-155 °C közötti hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keveq'ük. A kapott sárga üvegszerű anyagot metanolban feloldjuk. A metanolt részletekben elpárologtatjuk, és izopropanolt adunk hozzá. A bepárlást az izopropanol-iészletek beadagolásakor megállítjuk, majd mindig tovább folytatjuk. Akeletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ezt az anyagot 100 ml 5 mólos nátriumhidroxid oldat és 100 ml diklór-metán kétfázisú rendszerében feloldjuk. Egy éjszakán át tartó keverés után a diklór-metános fázist elválasztjuk. A vizes-lúgos fázist kétszer extraháljuk diklór-metánnal, majd egyesítjük a diklór-metános fázisokat, vízzel, telített nátrium-kloriddal mossuk, és vízmentesen nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószert szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva a visszamaradt színtelen habot 55 ml metanolban feloldjuk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd metanolos sósav oldattal kezeljük. A metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatva olajat kapunk, amely lassan kristályosodik. A terméket izopropanol és butanon elegyével trituráljuk, majd szűréssel elkülönítjük. Izopropanolból való kristályosítás után 3,75 g (57%) 2-(2,2-difenil-etil-amino)-1,4,5,6,7-pentóhidro-1,3-diazepin-hidrokloridot kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
HU 204795 Β
Olvadáspont 173-175 °C.
Elemanalízis-eredmények a Q9H23N3XHG képletre: számított C 69,18; H7.33; N 12,74% talált C 68,95; H7,44; N 12,69%
9. példa
2-(2,2-difeml-etil-amino)-l,4,5,6,7,8-hexahidro-l,3diazocin (I), új ciklikus guanidín-származék 3,3 g (l,05xl0“2 mól) 2-metiI-tío-l,4,5,6,7,8-hexahidro-l,3,-diazocrn-hidrojodid és 2,08 g (l,05xl02 10 mól) 2,2-difeniI-etil-amin keverékét egy lombikban előzőleg körülbelül 155 °C-ra előmelegített - olajfürdőbe tesszük. A reakcióelegyet 150-160 °C között körülbelül 1 óra hosszat keveguk. A kapott sárga üvegszerű anyagot metanolban feloldjuk. A metanolt elpá- 15 rologtatjuk, a visszamaradó habot 65 ml 5 mólos vizes nátrium-hidroxid oldat és 60 ml diklór-metán kétfázisú elegyében feloldjuk. Egy éjszakán át tartó keverés után a diüór-metános fázist elkülönítjük. A vizes-lúgos fázist kétszer exíraháljuk diklór-metánnal. A diklór-metá- 20 nos fázisokat egyesítjük, kétszer mossuk vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószert szűréssel elkülönítjük és a szűrletet bepárolva habot kapunk, amelyet 15 ml metanolban feloldunk és 25 az oldatot 0 °C-ra lehűtjük. Ezt az oldatot először sósav metanolos oldatával, majd aktív szénnel kezeljük, amelyet Celite-en való átszűréssel elkülönítünk. A szűrletet gőzfürdőn koncentráljuk, és részletekben 2-butanont adunk hozzá, amíg az oldat hőmérséklete eléri a körül- 30 belül 80 °C-ot Az oldat lehűtésével szilárd anyagot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk. Ezt az anyagot kétszer átkristályosítjuk mefanol/2-butanon elegyből, ilyen módon 0,80 g (22%) 2-(2,2-difenil-etil-amino)l,4,5,6,7,8-hexahidro-l,3-diazocin-hidrokloridot ka- 35 púnk fehéres szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 195-197 °C.
Elemanaiízis eredmények a C^Has^xHCl összegképletre;
számított C 69,85; H7,62; N 12,22% 40 talált C 69,74; H7.74; N 12,21% lO.példa
2-(3,3-difeml-propil-ammo)-l,4,5,6,7,8-hexalúdro1,3-diazocin (I), új ciklikus guanidin-származék 45 2,82 g (9,86xl0-3 möl) 2-metiI-tio-l,4,5,6,7,8-hexahidro-l,3-diazocin-hidrojodid és 2,09 g (9,86xl03 mól) 3,3-difenil-propil-amin keverékét egy lombikban - előzőleg körülbelül 155 °C-ra előmelegített - olajfürdőbe tesszük. A reakcióelegyet 150-160 °C hőmérsék- 50 létén körülbelül 1 óra hosszatkeveguk, a kapott sárga üvegszerű anyagot metanolban feloldjuk. A metanolt ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a koncentrátumot 66 ml 5 mólos vizes nátrium-hidroxid oldat és 62 ml diklór-metán kétfázisú elegyében felold- 55 juk. Egy éjszakán át tartó keverés után a diklór-metános fázist elkülönítjük, és a vizes fázist kétszer mossuk diklór-metánnal. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, kétszer mossuk vízzel és egyszer telített vizes nátrium-kloriddal, majd vízmentes nátrium-szulfát fe- 60 lett szárítjuk. A száritőszert szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva sárga habot kapunk. Ezt a habot 45 ml metanolban feloldjuk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Az oldatot ezután metanolos 5 sósav oldattal, majd aktív szénnel kezeljük, amelyet aztán Celite-en való átszűréssel eltávolítunk. A szflrietet gőzfürdőn bepároljuk, és 2-butanont adunk hozzá részletekben, amíg az oldat hőmérséklete a körülbelül 80 °C-ot el nem éri. Ezt kővetően az oldatot lehűtjük, 10 így szilárd anyagot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk. Ezt a kapott anyagot kétszer átkristályosítjuk metanol/2-butanon elegyből, ilyen módon 0,58 g (16%) 2-(3,3-difenil-propil-amino)-l,4,5,6,7,8-hexahidro-l,3-diazocin-hidrokloridot kapunk fehéres szi15 lárd anyag formájában.
Olvadáspont 160-162 °C.
Elemanaiízis eredmények a Ο2ΙΗ27Ν3χΗα összegképletre:
számított: C 70,47; H7,88; N 11,74% talált: C 70,27; H8,0l; N 11,58%
11. példa
2-(3,3-difenil-propil-amino)-l,4,5,6,7-pentahidro1,3-diazepin (I), új ciklikus guanidin-származék 25 2,72g (l,00xl0-2mól) 2-metil-tio-l,4,5,6,7-pentahidro-l,3-diazepin-hidrojodidés2,ll g(l,00xl02mól) 3,3difenil-propil-amin keverékét egy lombikban - előzőleg körülbelül 155 °C-ra előmelegített-olajfürdöbe tesszük. A reakcióelegyet 155-160 °C között körülbelül 1,5 óra 30 hosszat keveg’ük. A kapott sárga üvegszerű anyagot metanolban feloldjuk. A metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a visszamaradt babot 57 ml 5 mólos vizes nátrium-hidroxid és 53 ml diklór-metán kétfázisú elegyben feloldjuk. Egy éjszakán át tartó keverés után a diklór35 metános fázist elkülönítjük. A vizes-lúgos fázist kétszer extraháljuk diklór-metánnal. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, kétszer vízzel és egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószert szűréssel elkülönítjük, és a 40 szűríetet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ilyen módon egy habhoz jutunk, amelyet 39 ml metanolban feloldunk. Akapott oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd metanolos sósav oldattal kezeljük. Az oldatot ezután aktív szénnel kezeljük, amelyet ezután Celite-en való átszűréssel elkülönítünk. A 45 szűríetet koncentráljuk, és 2-butanont adunk hozzá részletekben, amíg az oldat hőmérséklete a 80 °C-ot el nem éri. Az oldat lehűtése után szilárd anyagot kapunk, amelyetkiszurünk, majd metanol/2-butanon elegyből való átkristályosítás után, 1,78 g 2-(3,3-difeniI-propil-amino)50 l,4,5,6,7-pentahidro-l,3-diazepin-hidrokloridot kapunk fehéres szilárd anyag formájában.
Olvadáspont 151-152 °C.
Elemanalízis eredmények a C20H25N3XHCI összegképletre:
számított: C 69,85; H7,62; N 12,22% talált: C 69,73; H7.72; N 12,14%
12. példa
2-(2,2-difenil-etil-amino)-l-melil-l,4,5,6-ieirahidropirimidin (I), új ciklikus guanidin
HU 204795 Β
9,80 g (3,60xl0“2 mól) l-metil-2-metil-tio-l,4,5,6tetrahidro-pirimidin-hidrojodid és 7,49 g (3,80xl0“2 mól) 2,2-difenil-etil-amin keverékét egy lombikban előzőleg körülbelül 155 °C-ra előmelegített - olajfürdőbe helyezzük. A reakcióelegyet 150-170 °C között 45 percig keveqük. A kapott sárga üvegszerü anyagot metanolban feloldjuk. A metanol nagy részét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és izopropanolt adunk hozzá. A bepárlást mindig folytatjuk az izopropanol kis részletekben való beadagolása után. Szilárd anyag keletkezik, amelyet szűréssel elkülönítünk, s az így kapott színtelen szilárd anyagot 60 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid és 100 ml diklór-metán kétfázisú elegyében feloldjuk. Egy éjszakán át tartó keverés után a diklór-metános fázist elkülönítjük. A vizes lúgos fázist kétszer extraháljuk diklór-metánnal. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, kétszer mossuk vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal, végül vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószert szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva habot kapunk, amelyet 40 ml metanolban feloldunk. Ezt az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd metanolos sósav oldattal kezeljük. A metanolt részletekben elpárologtatjuk, és izopropanolt adunk hozzá. A bepárlást abbahagyjuk, majd mindig tovább folytatjuk az izopropanol kis részletekben való beadagolása után. Szilárd csapadék képződik, a lombikot hűtőszekrénybe helyezzük. Néhány óra eltelte után a terméket szűréssel elkülönítjük. Izopropanolból való átkristályosítással 2,66 g (22%) 2-(2,2-difenil-etil-amino)-l-metíl1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-hidrokloridot kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 155-157 °C.
Elemanalízis eredmények a Ci9H23N3xHC1 képletre: számított C 69,18; H7.33; N 12,74% talált C 69,11; H7.35; N 12,95%
13. példa
2-(3,3-difenil-propil-amino)-l,4,5,6-ietrahiáro-pirimidin-(l), új ciklikus guanidin-származék
3,87 g (l,50xl0-2 mól) 2-metil-tio-l,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-hidrojodid és 20 ml izopropanol keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alatt hevítjük. Ehhez az oldathoz 3,17 g (l,50xl0'2 mól) 3,3-difenil-propil-amin és 10 ml izopropanol oldatát adjuk. 27 órán át tartó visszafolyató hűtő alatti forralás után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott olajat etil-acetáttal feliszaposítjuk 2 napig, és a kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ezt az anyagot 48 ml 5 mólos vizes nátrium-hidroxid és 44 ml diklór-metán kétfázisú elegyében feloldjuk. Egy éjszakán át tartó keverés után a diklór-metános fázist elkülönítjük. A vizes-lúgos fázist kétszer extraháljuk diklór-metánnal. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, kétszer mossuk vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-kloriddal, végül vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószert szűréssel elkülönítjük, és a szűrietet csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot 60 ml metanolban feloldjuk, és a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjűk, majd metanolos sósav oldattal kezeljük. A metanolt csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott habot etil-acetáttal iszaposítjuk. Egy éjszakán át tartó keverés után a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ezt az anyagot metanolban oldjuk, és az oldatot aktív szénnel kezeljük. Az aktív szenet celiten való átszűréssel elkülönítjük és a bepárlást gőzfürdőn részletekben tovább folytatjuk. Amíg az oldat hőmérséklete eléri a 79-80 °C-ot, időnként 2-butanont adunk az oldathoz. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a csapadékot szűréssel elkülönítjük. Metanol/2-butanon elegyből való átkristályosítás után 1,44 g (29%) 2-(3,3-difenii-propil-amino)-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-hidrokloridot kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
Olvadáspont 144-146 °C.
Elemanalízis-eredmények a C^^N^HCl képletre: számított: C 69,18; H7.33; N 12,74% talált: C 69,25; H7,36; N 12,80%
14. példa
2-(4,4-difenil-butil-amino)-l-metU-imidazol (I), új ciklikus guanidin-származék
2,8 g (Ι,ΟΟχίΟ-2 mól) l-metil-2-metil-tio-imxdazolin-hidrojodid és 2,25 g (Ι,ΟΟχίΟ'2 mól) 4,4-difenil-butil-amin keverékét egy lombikban - előzőleg körülbelül 155 °C-ra előmelegítet - olajfürdőbe tesszük. A reakcióelegyet 150—160 °C-ra melegítjük, 1 óra hoszszat A kapott sárga üvegszerű anyagot metanolban feloldjuk. A metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és részletekben izopropanolt adunk hozzá, majd mindig tovább folytatjuk a bepárlást, amíg az oldat zavarossá nem válik. Állás után a keletkezett színtelen szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ezt az anyagot 56 ml 5 mólos vizes nátrium-hidroxid és 51 ml diklóretán kétfázisú elegyében keverés közben feloldjuk. Egy éjszakán át tartó keverés után a diklór-metános fázist elválasztjuk, A vizes-lúgos fázist kétszer extraháljuk diklór-metánnal. Ezt követően egyesítjük a diklór-metános fázisokat, kétszer mossuk vízzel és egyszer telített NaCl-oldaltal, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A szárítószert szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet bepárolva habot kapunk, amelyet 40 ml metanolban feloldunk. Ezt az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük, majd metanolos sósav oldattal kezeljük.
A metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a koncentrátumot kétszer átkristályosítjuk metanol/2-butanon elegyből. Ilyen módon 1,07 g (31%) 2-(4,4-difeníl-butil-amino)-1 -metil-imidazolin-hidrokloridot kapunk színtelen szilárd anyag formában.
Olvadáspont: 158-159 °C.
Elemanalízis eredmények a C^H^N^HCl képletre: számított: C 69,85; H7.62; N 12,22% talált: C 69,92; H7.71; N 12,26%
15. példa
2-(2-2-difenil-etil-amino)-transz-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro IH-benzimidazol, (I), líj ciklikus guanidinszármazék
4,39 g (1,47x1ο-2 mól) 2-metil-tio-transz-3a, 4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-benziniidazol-hidrojodid és 2,90 g (l,47xl0-2 mól) 2,2-difenil-etil-amin keverékét
HU 204795 Β egy lombikban - előzőleg körülbelül 155 °C-ra előmelegített - olajfürdőbe tesszük. A reakcióelegyet 155165 ’C-on 40 percig keverjük. A kapott sárga üvegszerű anyagot metanolban feloldjuk. Ametanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és részletekben izopro- 5 panolt adunk hozzá. Amikor az oldat térfogata körülbelül 20 ml-re csökken, hagyjuk lehűlni. 4 nap után a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ezt a guanidin-hidrojodidot 100 ml 5 mólos NaOH és 100 ml dildór-metán kétfázisú rendszerében feloldjuk. Egy 10 éjszakán át tartó keverés után a diklór-metános fázist elkülönítjük. A vizes-lúgos fázist kétszer exíraháljuk diklór-metánnal. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, kétszer mossuk vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-kloriddal, végül vízmentes nátrium-szulfát fe- 15 lett szárítjuk. A szárítószert szűréssel elkülönítjük és a szűrietet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ilyen módon színtelen habot kapunk, amelyet 50 ml metanolban feloldunk. Az oldatot 0 ’C-ra hűtjűk, majd metanolos sósavoldattal kezeljük. A metanolt csökkentett nyomá- 20 són elpárologtatjuk, s így habot kapunk. Ezt a habot 10-15 ml metanolban feloldjuk, és 2-butanont adunk hozzá. Ezután az oldatot gőzfürdőn koncentráljuk. Amikor az oldat hőmérséklete eléri a körülbelül 75 °Cot, szilárd anyag kezd kiválni, és a bepárlást leállítjuk. 25 2 óra állás után a csapadékot szűréssel elkülönítjük. A kapott szilárd anyagot 2-butanon/metanol elegyből átkristályosítva 3,86 g (74%) 2-(2,2-difenil-etiI-amino)transz-3a,4,5,6,7a-hexahidro-lH-benzimidazoI-hidrokloridot kapunk színtelen szilárd anyag formában. 30 Olvadáspont 216-218 °C.
Elemanalízis-eredmények a C^H^NjXHCl képletre: számított C 70,87; H7,36; N 11,81% talált C 70,74; H7.5I; N 11,71%
16. példa
2-(3,3-difenii-propol-amino)-transz-3a,43,6,7,7ahexahidro-lH-benzimidazol (I), új ciklikus guanidin származék
3,00 g (Ι,ΟΙχΙΟ-2 mól) 2-metil-tio-transz- 40 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-benzimidazol-hidrojodid és 2,13 g (Ι,ΟΙχΙΟ-2 mól) 3,3-difenil-propil-amin keverékét egy lombikban - előzőleg körülbelül 155 ’C-ra előmelegített - olajfürdőre tesszük. A reakcióelegyet 150-160 °C-on 10 óra hosszat keverjük. A kapott sárga 45 üvegszerű anyagot metanolban feloldjuk.
Az oldatot aktív szénnel kezeljük, ezt azután celiten való átszűréssel elkülönítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljnk, a kapott habot 70 ml 5 mólos vizes nátrium-hidroxid és 65 ml diklór-metán kétfázisú 50 rendszerében keverés közben feloldjuk. Egy hétvégén át tartó keverés után a diklór-metános fázist elkülönítjük. A vizes-lúgos fázist kétszer exíraháljuk diklór-metánnal. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, kétszer vízzel és egyszer telített NaCI-oldattal mossuk, majd 55 vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószert szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva olajat kapunk, amelyet 43 ml metanolban feloldunk. Ezt az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, majd metanolos sósav oldattal kezeljük. Ezt az oldatot aktív 60 szénnel kezeljük, majd celiten való átszűréssel eltávolítjuk a szenet. A szűrletet gőzfürdőn bepároljuk, és részletekben 2-butanont adunk hozzá, amíg a hőmérséklet a 80 °C-ot eléri. Ezután az oldatot hűtőszekrénybe tesszük. 3 nap múlva a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ezt az anyagot metanoI/2-butanon rendszerből kétszer átkristályosítva 1,18 g (32%)
2- (3,3-difeniI-propiI-amino)-transz-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-benzimidazol-hidrokloridot kapunk színtelen szilárd anyag formában.
Olvadáspont 155-157 ’C.
Elemanalízis-eredméfiyek a C22H37N3xHCl képletre: számított C 71,43; H7,63; N 11,36% talált C71,50; H7,69; N 11,34%
17. példa
3-(2-2-difenil-etil-amino)-2,5-dihidro-lH-2,4-benzodiazepin (I), új ciklikus guanidin származék
3,20 g (l,00xl0“2mól) 2-rretil-tio-2^-dihidro-lH-2,4benzodiazepin-hídrojodid és 5,91 g (3,00xl0~2 mól) 2,2difenil-etil-amin keverékét egy lombikban - előzőleg körülbelül 155 ’C-ra előmelegített - olajfürdőbe tesszük. A reakcióelegyet 150-160 ’C-on körülbelül 30 percig keveguk. A kapott szilárd anyagot izopropanollal kezeljük és az oldhataflanul maradt részt szűréssel elkülönítjük. Ezt a guanidin-hidrojodidot 80 ml 5 mólos vizes nátrium-hidroxid és 80 ml diklór-metán kétfázisú rendszerében feloldjuk. Egy éjszakán át tartó keverés után a diklór-metános fázist elválasztjuk. A vizes-lúgos fázist kétszer extraháljuk diklór-metánnal. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, kétszer vízzel, majd egyszer telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk,· végül vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószert szűréssel elkülönítjük, és a szűrietet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó habot 35 ml metanolban feloldjuk. Az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, és metanolos sósavoldattal kezeljük. Az oldatot körülbelül 10-15 ml-re koncentráljuk, ekkor megindul a kristályosodás. Körülbelül 30 percig tartó keverés után izopropanolt adunk a reakcióelegyhez, és a lombikot hűtőszekrénybe tesszük. 1-1,5 óra elmúltával a terméket szűréssel elkülönítjük. Metanol/izopropanol rendszerből való átkristályosítás után 2,53 g (67%) 3-(2,2-difenil-etiIamino)-2,5-dihidro-lH-2,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont 243-245 ’C
ElemanalízÍs-eredmények a CyH^N^xHCl képletre: számított: C73,10; H6,40; N 11,12% talált C 73,24; H6.41; N 11,19%
18. példa
3- (3,3-difenil-propil-amino)-2,5-dihidro-lH-2,4benzodiazepin (Γ), új ciklikus guanidin-származék 2,0607 g (6,4357xl0-3 mól) 3-melil-tio-2,5-dihidrolH-2,4-benzodiazepin-hidrojodid és 1,3599 g (6,4356x1ο-3 mól) 3,3-difenil-propil-amin keverékét egy lombikban előzőleg körülbelül 155 ’C-ra melegített olajfürdőbe tesszük. A reakcióelegyet 155-160 ’Cra körülbelül 1 óra hosszat keveguk. A kapott sárga üvegszerű anyagot metanolban feloldjuk. A metanol legnagyobb részét elpárologtatjuk, majd izopropanolt
HU 204 795 Β adunk a maradékhoz. Tovább folytatjuk a bepárlást, majd az izopropauol hozzáadását egészen addig, amíg az oldat zavarossá nem válik. Ekkor dietil-étert adunk az oldathoz, így lassan kiválik egy szilárd anyag. Kétnapos állás után a csapadékot kiszűijük, s megkapjuk a kíván guanidin-hidrojodidot színtelen szilán! anyag formájában. Ezt az anyagot 50 ml diklór-metán és 40 ml (2.0X10-1 mól) 5 mólos vizes nátrium-hidroxid kétfázisú elegyében feloldjuk. Egy éjszakán át tartó keverés után a reakcióelegyet áttesszük egy elválasztó tölcsérbe, ahol a diklór-metános fázist elkülönítjük. A vizes fázist kétszer extraháljuk diklór-metánnal. Ezután egyesítjük a diklór-metános fázisokat, vízzel, majd telített NaCl-oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószert szűréssel elkülönítjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott színtelen habot 20 ml metanolban feloldjuk, és a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük, keverés közben. Ehhez az oldathoz metanolos sósav-oldatot adunk.
Körülbelül 1 óra múlva a metanolt elpárologtatjuk. A kapott olajat 2-butanonban feloldjuk és dietil-étert adunk hozzá addig, amíg az oldat zavarossá nem válik. Kétnapos állás után a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. Metanol/2-butanon elegyből való átkristályosítás után színtelen tűs kristályokat kapunk.
Termelés: 1,47 g (58%).
Olvadáspont: 178-180 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények a ^H^NjXHCl képletre: számított C 73,55; H6.69; N 10,72% talált C 73,32; H6,69; N 10,75%

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol Q jelentése -(CH2)n-, (a) vagy (b) csoport, n értéke 2, .3,4, vagy 5,
    A jelentése -NH-(CH2)m-csoporí, amelyben m értéke 1,2,3,4 vagy 5,
    Ph jelentése fenilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport-, kivéve azokat az (I) általános képletű vegyiileteket, amelyeknél A jelentése -NH(CH2)m- csoport, Q jelentése -(CH^j- csoport, R jelentése hidrogénatom és Ph jelentése fenilcsoport, és azzal a további feltétellel, hogy ha Q jelentése -(CH2)2-, és R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, A jelentése -NH-tCBJ- csoporttól eltérő, valamint tautomeqeik, optikai izomerjeik és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (ΙΠ) általános képletű, ahol Q és R jelentése a tárgyi körben megadott, 2-metil-tio-l,3-diaza-cikloalkánt vagy egy savaddíciós sóját egy (IV) általános képletű, ahol A és Ph jelentése a tárgyi körben megadott, difenil-alkil-aminnal reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a (ΠΙ) általános képletű vegyület HJ, HBr vagy HC1 sóját alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése (a) csoport, továbbá A, R és Ph jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése (b) csoport, továbbá A, R és Ph jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése (CH^s- csoport, továbbá A, R és Ph jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése -NHCH2-, -NH-(CH2)2- vagy -NH-jCH^- csoport, továbbá Q, R és Ph jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Eljárás kalcium antagonista gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol Q, A, R és Ph jelentése az 1. igénypontban megadott -, valamint az (1) általános képletű vegyület tautomeijét, optikai izomerjét és/vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddícíós sóját a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU90728A 1989-02-10 1990-02-08 Process for producing calcium antagonist cyclic quanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU204795B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30975089A 1989-02-10 1989-02-10
US07/457,997 US5106845A (en) 1990-01-10 1990-01-10 Calcium antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900728D0 HU900728D0 (en) 1990-04-28
HUT53089A HUT53089A (en) 1990-09-28
HU204795B true HU204795B (en) 1992-02-28

Family

ID=26976983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90728A HU204795B (en) 1989-02-10 1990-02-08 Process for producing calcium antagonist cyclic quanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0389765B1 (hu)
JP (1) JP2879918B2 (hu)
KR (1) KR0149165B1 (hu)
CN (1) CN1044813A (hu)
AT (1) ATE110367T1 (hu)
AU (1) AU621193B2 (hu)
CA (1) CA2009542C (hu)
DE (1) DE69011714T2 (hu)
ES (1) ES2063177T3 (hu)
FI (1) FI900650A0 (hu)
HU (1) HU204795B (hu)
NO (1) NO900646L (hu)
NZ (1) NZ232396A (hu)
PT (1) PT93106A (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW245719B (hu) * 1990-09-10 1995-04-21 Sterling Winthrop Inc
US5380721A (en) * 1990-09-10 1995-01-10 Sterling Winthrop Inc. Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
US5314903A (en) * 1991-12-03 1994-05-24 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds useful as calcium channel blockers
CA2104060A1 (en) * 1992-11-10 1994-05-11 Robert Ed Johnson Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4136188A (en) * 1976-06-25 1979-01-23 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Treatment of diabetes with 2-substituted-1,3-diazacyclic compounds
US4093726A (en) * 1976-12-02 1978-06-06 Abbott Laboratories N-(2-benzimidazolyl)-piperazines
US4174401A (en) * 1977-07-13 1979-11-13 Mcneil Laboratories, Incorporated 2-Benzhydrylimino-imidazolidines
US4243667A (en) * 1979-01-30 1981-01-06 Mcneil Laboratories, Incorporated 2-Benzhydrylimino-1,3-diazacarbocyclic compounds as inhibitors of gastric secretion
US4235894A (en) * 1979-01-30 1980-11-25 Mcneilab, Inc. 2-Benzhydrylimino-1,3-diazacarbocyclic compounds, compositions and methods of use
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
FR2658823B1 (fr) * 1990-02-27 1992-04-30 Adir Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent .

Also Published As

Publication number Publication date
HUT53089A (en) 1990-09-28
NO900646D0 (no) 1990-02-09
CA2009542C (en) 2000-03-14
KR900012918A (ko) 1990-09-03
ES2063177T3 (es) 1995-01-01
EP0389765A1 (en) 1990-10-03
DE69011714T2 (de) 1994-12-15
PT93106A (pt) 1990-08-31
AU4932590A (en) 1990-08-16
KR0149165B1 (ko) 1998-10-15
HU900728D0 (en) 1990-04-28
JP2879918B2 (ja) 1999-04-05
EP0389765B1 (en) 1994-08-24
NZ232396A (en) 1991-07-26
AU621193B2 (en) 1992-03-05
NO900646L (no) 1990-08-13
CA2009542A1 (en) 1990-08-10
DE69011714D1 (de) 1994-09-29
CN1044813A (zh) 1990-08-22
FI900650A0 (fi) 1990-02-09
JPH02282368A (ja) 1990-11-19
ATE110367T1 (de) 1994-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2483065C2 (ru) Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида
PL141830B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine
EP0257850B1 (en) Pyrimidine derivatives
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
EP0629622A1 (en) s-TRIAZINE DERIVATIVE AND REMEDY FOR ESTROGEN-DEPENDENT DISEASES CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
CA2040235A1 (en) Benzimidazolinone derivatives
US3272824A (en) 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
NZ243959A (en) Substituted pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
HU220592B1 (hu) Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
DK148688B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
EP0023350A1 (en) Theophylline derivatives, a process for the preparation of the same and a therapeutical composition
US3480630A (en) 2-arylhydrazino-imidazolines-(2) and salts thereof
HU204795B (en) Process for producing calcium antagonist cyclic quanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
US4100286A (en) 2-(Substituted heterocyclic amine)benzoic acids
HU176110B (en) Process for producing thiourea- and guanidine derivatives
US4242352A (en) 3-Amino-5-benzyl-1,2,4-oxadiazoles and anti-hypertensive compositions thereof
US3530137A (en) Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof
US4221798A (en) Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines
EP0066799B1 (en) Nicotinic acid derivatives
US5106845A (en) Calcium antagonists
PL79758B1 (en) Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a]
US3247202A (en) 3-hydrocarbon-4-aminoalkylene-5-mono-carbocyclic aryl-1, 2, 4-triazoles
JPS6410512B2 (hu)
CA1041098A (en) 1-(3-(naphthyl-1-yl-oxy)-propyl)-piperazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee