KR20040007572A - 나프토티아진 양성 알로스테릭 ａｍｐａ 수용체변조인자(ｐａａｒｍ) - Google Patents

나프토티아진 양성 알로스테릭 ａｍｐａ 수용체변조인자(ｐａａｒｍ) Download PDF

Info

Publication number
KR20040007572A
KR20040007572A KR10-2003-7014965A KR20037014965A KR20040007572A KR 20040007572 A KR20040007572 A KR 20040007572A KR 20037014965 A KR20037014965 A KR 20037014965A KR 20040007572 A KR20040007572 A KR 20040007572A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
different
same
halogen
formula
Prior art date
Application number
KR10-2003-7014965A
Other languages
English (en)
Inventor
안젤로 세시
클라우스 클린더
토마스 바이저
카린 빈터
Original Assignee
베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 filed Critical 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Publication of KR20040007572A publication Critical patent/KR20040007572A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 변조인자, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.

Description

나프토티아진 양성 알로스테릭 ＡＭＰＡ 수용체 변조인자(ＰＡＡＲＭ) {Naphtothiazine positive allosteric AMPA receptor modulators(PAARM)}
본 발명은 신규한 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 변조인자, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물과 구조적으로 유사한 화합물로서, 제WO 9967242호에는 항균 활성을 갖는 카바페넴 유도체가 기재되어 있으며, 여기서, 나프토[1,8-de]-2,3-디하이드로-1,1-디옥사이드-1,2-티아진이 합성 성분으로서 사용된다.
본 발명에 따르는 화합물은 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 각종 에난티오머 및 부분입체이성체 형태 및 약리학적으로 허용되는 이의 염이며, 여기서, 나프토[1,8-de]-2,3-디하이드로-1,1-디옥사이드-1,2-티아진은 제외된다.
위의 화학식 I에서,
R1은 수소, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, -SO2H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -CO-C1-C6알킬, -O, 페닐-C1-C4알킬, -C1-C4알킬-NR6R7, -C1-C4알킬-O-C1-C4알킬 및 C3-C6사이클로알킬로부터 선택된 그룹이고,
R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -NO2, -SO2H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -CO-C1-C6알킬, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -C1-C4알킬-NR6R7, -C1-C4알킬-O-C1-C4알킬 및 C3-C6사이클로알킬로부터 선택된 그룹이거나,
R1과 R2는 함께 C4-C6알킬렌 브릿지를 형성하며,
R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 페닐-C1-C4알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6알킬, -O-CO-C1-C4알킬, -CO-O-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -NR6R7, 및 할로겐 원자, -NO2, -SO2H 또는 C1-C4알킬로 임의로 일치환 또는 다치환된 아릴 그룹으로부터 선택된 그룹이며,
R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 페닐-C1-C4알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6알킬, -O-CO-C1-C4알킬, -CO-O-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -NR6R7, 및 할로겐 원자, -NO2, -SO2H 또는 C1-C4알킬로 임의로 일치환 또는 다치환된 아릴 그룹으로부터 선택된 그룹이며,
R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4알킬 또는 -CO-C1-C4알킬이며,
n 및 m은 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1, 2 또는 3이다.
바람직한 화합물은, R1이 수소, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, -SO2H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -CO-C1-C6알킬, -O, -C1-C4알킬-NR7R8, -C1-C4알킬-O-C1-C4알킬 및 벤질로부터 선택된 그룹이고,
R2및 R3이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -NO2, -SO2H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -CO-C1-C6알킬, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -C1-C4알킬-NR6R7및 -C1-C4알킬-O-C1-C4알킬로부터 선택된 그룹이거나,
R1과 R2가 함께 C4-C6알킬렌 브릿지를 형성하며,
R4가 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -COOH, -CO-C1-C6알킬, -O-CO-C1-C4알킬, -CO-O-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 및 -NR6R7로부터 선택된 그룹이며,
R5가 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -COOH, -CO-C1-C6알킬, -O-CO-C1-C4알킬, -CO-O-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 및 -NR6R7로부터 선택된 그룹이며,
R6및 R7이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4알킬 또는 -CO-C1-C2알킬이며,
n 및 m은 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 각종 에난티오머 및 부분입체이성체 형태 및 약리학적으로 허용되는 이의 염이다.
R1이 수소, C1-C4알킬 또는 벤질이고,
R2및 R3이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C4알킬이거나,
R1및 R2가 함께 부틸렌 브릿지를 형성하며,
R4가 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -CN, -NO2, -COOH, -CO-C1-C6알킬, -O-CO-C1-C4알킬, -CO-O-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 및 -NR6R7로부터 선택된 그룹이며,
R5가 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -CN, -NO2, -COOH, -CO-C1-C6알킬, -O-CO-C1-C4알킬, -CO-O-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 및 -NR6R7로부터 선택된 그룹이며,
n 및 m이 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 각종 에난티오머 및 부분입체이성체 형태 및 약리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
또한, R1, R2및 R3이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C4알킬이고,
R4가 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -NO2, -O-CO-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -O-C1-C6알킬 및 -NR6R7로부터 선택된 그룹이며,
R5가 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -NO2, -O-CO-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -O-C1-C6알킬 및 -NR6R7로부터 선택된 그룹이며,
n 및 m이 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 각종 에난티오머 및 부분입체이성체 형태 및 약리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
R1이 메틸, 에틸, i-프로필, n-부틸 또는 벤질인 화학식 I의 화합물, 이의임의의 각종 에난티오머 및 부분입체이성체 형태 및 약리학적으로 허용되는 이의 염이 본 발명에 따라 특히 중요하다.
R1이 메틸인 임의로 약리학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R1이 메틸이고,
R2및 R3이 수소이며,
R4및 R5가 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 가장 바람직하게는 불소 또는 염소이고,
n 및 m이 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1인 임의로 약리학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
사용되는 알킬 그룹은, 달리 명시되지 않더라도, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹이다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다. 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 그룹은 임의로 Me, Et, Pr 또는 Bu라는 약자로 나타낼 수도 있다. 달리 언급하지 않는 한, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고, 부틸은 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸 등을 포함한다.
상기한 알킬 그룹에서, 하나 이상의 수소원자가 임의로 할로겐 원자인 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환될 수 있다. 불소 및 염소 치환체가 바람직하다. 불소 치환체가 특히 바람직하다. 경우에 따라, 알킬 그룹의 모든 수소원자가 치환될 수 있다.
페닐-C1-C4알킬 그룹에 명시된 알킬 그룹은 측쇄 형태이거나 비측쇄 형태일 수 있다. 달리 명시하지 않더라도, 벤질 및 페닐에틸이 바람직한 페닐-C1-C4알킬 그룹이다. 벤질이 특히 바람직하다.
-SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -CO-C1-C6알킬, -CO-C1-C4알킬, -C1-C4알킬-NR6R7, -C1-C4알킬-O-C1-C4알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -O-CO-C1-C4알킬, -CO-O-C1-C4알킬 또는 -O-CO-O-C1-C4알킬 그룹에 명시된 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 3, 가장 바람직하게는 탄소수 1 또는 2의 측쇄 형태 또는 비측쇄 형태일 수 있다.
C4-C6알킬렌 브릿지는, 달리 명시하지 않는 한, 탄소수 4 내지 6의 측쇄 및 비측쇄 알킬렌 그룹, 예를 들면, n-부틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌 등일 수 있다. n-부틸렌 브릿지가 특히 바람직하다.
아릴 그룹은 탄소수 6 내지 10의 방향족 환 시스템, 바람직하게는 페닐이다.상기한 아릴 그룹에서, 하나 이상의 수소원자가 할로겐 원자, -NO2, -SO2H 또는 -C1-C4알킬, 바람직하게는 불소, 염소, -NO2, 에틸 또는 메틸, 가장 바람직하게는 불소 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
C3-C6사이클로알킬이라는 용어는 탄소수 3 내지 6의 포화 사이클릭 탄화수소 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
할로겐이라는 용어는, 달리 명시하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬, 가장 바람직하게는 불소 및 염소, 가장 바람직하게는 불소를 나타낸다.
이미 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 각종 에난티오머 및 부분입체이성체를 이의 염, 특히 약제학적 용도를 위해 이의 생리학적 및 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 염은 한편으로는 무기 산 또는 유기 산과 함께 화학식 I의 화합물의 생리학적 및 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 형태를 취할 수 있다. 다른 한편으로, R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 무기 염기와 반응시켜 짝이온으로서 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온을 갖는 생리학적 및 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 산 부가염은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 사용하여 제조할 수 있다. 상기한 산들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. R1이 수소인 화학식 I의 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속 염을 제조하기 위해서는, 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물 및 수소화물, 알칼리 금속, 특히 나트륨 및 칼륨의 수산화물 및 수소화물을 사용하는 것이 바람직하고, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 화합물은 자체에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 하기 반응식 1 및 반응식 2에 도시되어 있는 다음의 일반적인 합성방법 1 및 2는 이러한 내용으로 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
방법 1
화학식 II의 화합물로부터 출발하여, 설폰화에 이은 염소화에 의해 화학식III의 화합물을 수득한다. 아미노아세트산 유도체와 축합시킨 후 수득한 화학식 IV의 화합물에 다가인산을 가하여 폐환시킴으로써 화학식 I의 표적 화합물을 수득한다.
반응식 1에 따른 본 발명에 따르는 화합물의 일반적인 제조방법을 하기에 상세하게 설명한다.
나프탈렌(II)의 설폰화
나프탈렌 유도체(II) 약 10mmol을 아세트산 무수물 2 내지 100㎖, 바람직하게는 3 내지 80㎖, 가장 바람직하게는 약 4㎖에 흡수시키고, 진한 황산 10 내지 100mmol, 바람직하게는 11 내지 80mmol, 특히 바람직하게는 11mmol을 0 내지 50℃, 바람직하게는 5 내지 20℃, 특히 바람직하게는 약 18℃에서 가한다. 20 내지 100℃, 바람직하게는 약 25℃에서 2 내지 16시간, 바람직하게는 약 5시간 교반한 후, 혼합물을 포화 NaCl 용액에 붓는다. 형성된 결정을 분리한다. 아세트산 무수물 대신에 메틸렌 클로라이드, 디이소프로필에테르, 에틸 아세테이트, 트리클로로메탄, 톨루엔, 벤젠 또는 1,4-디옥신을 사용할 수 있고, 반면에 열분해 황산, 삼산화황, 황산염소 또는 이들의 배합물을 진한 황산에 대한 대체물로서 사용할 수 있다.
나프탈렌-1-설폰산 클로라이드(III)의 합성
나프탈렌-1-설폰산 약 10mmol을 옥시삼염화인 10 내지 500mmol, 바람직하게는 약 90mmol 및 오염화인 8 내지 50mmol, 바람직하게는 약 10mmol와 연속적으로 합하여 20 내지 100℃에서, 바람직하게는 환류하에 2 내지 16시간, 바람직하게는 약 5시간 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고 물과 배합한다. 유기 희석제로 추출한 후, 합한 유기 추출물을 건조시키고 용매를 제거한다. 수득한 조 생성물을 정제하지 않은 채로 후속 단계에 사용한다. 옥시삼염화인/오염화인 혼합물 대신에, 티오닐 클로라이드, 오염화인, 인산/염소 혼합물 또는 포스겐을 사용할 수 있다. 또는, 반응을 희석제인 에틸 아세테이트, 물, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 설폴란, DMF, 헥산 또는 디클로로에탄 속에서 수행할 수도 있다.
나프탈렌-1-설포닐-아미노-아세트산의 합성
클로로설포닐-나프탈렌 약 10mmol, 아미노아세트산 10 내지 100mmol, 바람직하게는 11 내지 30mmol, 가장 바람직하게는 약 12mmol 및 수산화나트륨 10 내지 100mmol, 바람직하게는 11 내지 30mmol, 가장 바람직하게는 약 12mmol을 물과 톨루엔에 용해시킨다. 반응 혼합물을 0 내지 110℃, 바람직하게는 약 65℃에서 2 내지 16시간 동안 교반한 다음 상을 분리한다. 수성 상을 산성화시켜 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 증발시킨다. 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수산화나트륨 대신에 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 수소화나트륨을 사용할 수 있고, 반면에 톨루엔 대신에 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 디옥신, 아세톤, 벤젠, 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴을 사용할 수 있다.
나프탈렌-1-설포닐-아미노-아세트산(IV)의 폐환
나프탈렌-1-설포닐-아미노-아세트산 약 10mmol을 다가인산 10 내지 200g, 바람직하게는 약 40g과 합하여 20 내지 110℃, 바람직하게는 75 내지 95℃, 가장 바람직하게는 약 80℃에서 2 내지 16시간, 바람직하게는 약 5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 부어 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 정제한다.
방법 2
방법 1에서 중간체 화합물로서 수득된 화학식 III의 화합물을 1급 아민과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고, 이어서, 강산의 존재하에서 화학식 R2R3C=O의 화합물을 첨가하여 폐환시킴으로써 화학식 I의 표적 화합물을 수득한다.
R1과 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 파라포름알데히드, 트리옥산 또는 포르말린을 사용할 수 있으며, 강산으로서 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 황산, 인산 또는 다가인산을 사용할 수 있다.
반응식 2에 따른 본 발명에 따르는 화합물의 일반적인 제조방법을 하기에 상세하게 설명한다.
나프탈렌-설폰아미드(V)의 합성
클로로설포닐-나프탈렌(III) 약 10mmol을 1급 아민의 알콜 용액(에탄올 5 내지 200㎖ 중의 10 내지 1000mmol, 예를 들면, 에탄올 50㎖ 중의 200mmol)과 합하고, 이어서, 0 내지 100℃로 되도록 2 내지 16시간, 바람직하게는 약 5시간 동안, 바람직하게는 환류에 의해 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켜 정제한다.
알콜 용매 대신에 톨루엔, 벤젠, 트리클로로메탄, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 물, 아세토니트릴, 아세트산 무수물, 아세톤, 피리딘, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디옥신 또는 헥산을 사용하는 것도 가능하다.
표적 화합물(I)을 형성하기 위한 나프탈렌-1-설폰아미드(V)의 폐환
나프탈렌-1-설폰아미드 약 10mmol을 메탄설폰산 0 내지 100㎖, 바람직하게는 20 내지 80㎖, 가장 바람직하게는 약 40㎖에 가하고, 트리플루오로아세트산 0 내지 100㎖, 바람직하게는 약 12㎖ 중의 트리옥산 3 내지 50mmol, 바람직하게는 4 내지 30mmol, 가장 바람직하게는 5mmol의 용액과 배합한다. 반응 혼합물을 20 내지 100℃, 바람직하게는 30 내지 80℃, 가장 바람직하게는 약 35℃에서 2 내지 16시간, 바람직하게는 5시간 동안 교반한 다음 빙수에 붓는다. 합한 유기 추출물을 추출하고 건조시킨 후, 용액을 증발시킨다. 조 생성물을 정제한다.
트리옥산 대신에, 파라포름알데히드 또는 포르말린을 사용하는 것도 가능하며, 반면에 트리플루오로아세트산 대신에 붕소 트리플루오라이드 디에틸에테르, 아세트산, 다가인산, 인산 또는 황산을 사용하는 것도 가능하다. 가능한 희석제로서 아세트산 무수물 또는 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
신규한 화학식 I의 화합물은 하기의 합성 실시예와 유사하게 합성할 수 있다. 그러나, 이러한 실시예는 단지 본 발명을 이러한 주제로 한정하지 않으면서 더욱 예시하기 위한 과정의 예를 나타낸다.
2-메틸-2,3-디하이드로-나프토[1,8-de][1,3]티아진-1,1-디옥사이드(실시예 1)의 합성
N-메틸-1-나프탈렌설폰산 아미드 2.21g을 35℃에서 메탄설폰산 25㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 8㎖ 중의 트리옥산 0.30g의 용액과 배합한다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 300㎖에 붓는다. 형성된 교체를 여과에 의해 분리 제거하고, 물 100㎖로 세척하여 밤새 건조시킨다. 메틸사이클로헥산으로부터 결정화한 후, 생성물을 백색 고체로서 분리한다. 수율 : 2.20g, M.p. : 136℃.
6-클로로-2-메틸-2,3-디하이드로-나프토[1,8-de][1,3]티아진-1,1-디옥사이드(실시예 2)의 합성
5-클로로-나프탈렌-1-설폰산-N-메틸아미드 0.45g을 35℃에서 메탄설폰산 6.8㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2㎖ 중의 트리옥산 0.07g의 용액과 배합한다. 35℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 100㎖에 붓고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수거한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시킨 다음 크로마토그래피로 정제한다. 수율 : 0.41g, M.p. : 150℃.
그중에서도, 하기의 화학식 IA의 화합물이 앞서 기재된 과정과 유사하게 수득된다.
화학식 I의 화합물은 치료 분야에서 광범위하게 작용됨을 특징으로 하는 것으로 밝혀졌다. AMPA 수용체의 양성 변조인자가 역할을 하는 용도에 이용됨을 특히 언급할 수 있다.
AMPA 수용체 변조인자로서의 본 발명에 따르는 화합물의 효과는 기능적 AMPA수용체를 발현하는 세포에서 전기생리학적으로 측정된다. 시험 성분이 효능제-유도된 전류에 양성 알로스테릭 영향을 미치는지를 알아보기 위해 평가를 수행한다.
시험은 0.3 내지 300μmol의 농도에서 수행한다.
효능제-유도된 전류의 증강(+ 양호한 활성, ++ 매우 양호한 활성)
실시예 활성
1 +
2 ++
또한, 신규한 화합물은 작용하기 위해 AMPA 수용체를 필요로 하는 신경세포 네트워크가 손상되거나 기능이 제한된 질환 또는 상태를 치료하는 데에도 사용될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 치매, 신경변성 질환 또는 정신병성 질환 및 각종 기원의 신경변성 장애 및 뇌허혈, 바람직하게는 알츠하이머병 또는 학습 장애 및 기억 장애에 사용될 수 있다.
또한, 다음이 포함될 수 있다: 간질, 저혈당증, 저산소증, 무산소증, 대뇌 외상, 뇌 부종, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 성기능 장애, 감각/운동 기능 장애, 기억 발달, 운동과다 행동 변화(특히 어린이에서), 저혈압, 심근경색, 대뇌압(두개내압 증가), 허혈성 및 출혈성 발작, 심장 정지시의 전체 뇌허혈, 급성 및 만성 신경병증 동통, 당뇨병성 다발신경병증, 이명, 출생전후 질식, 정신병, 파킨슨병 및 우울증과 관련 불안 상태.
또한, 신규한 화합물은 동일한 징후에 사용되는 것과 같은 기타의 활성 성분, 예를 들면, 신경이완제, 뇌보약, 정신자극제 등과 함께 제공될 수도 있다. 이들은 국소투여, 경구투여, 경피투여, 비강투여, 비경구투여 또는 흡입투여될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 다른 종류의 활성 성분과 배합될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 자체로 제공되거나 본 발명에 따르는 기타의 활성 성분과 함께 제공되며, 기타의 약리학적으로 허용되는 성분과 함께 제공되는 것도 가능하다. 적합한 제제에는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌제, 액제-특히 주사(s.c., i.v., i.m.) 및 주입용 액제, 엘릭서제, 에멀젼제 또는 분산성 산제가 포함된다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 대체로 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량%이며, 즉, 앞서 명시한 용량 범위를 성취하기에 충분한 양이다. 적합한 정제는, 예를 들면, 활성 성분(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 윤활제 및/또는 방출을 지연시키는 제제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합함으로써 수득할 수 있다. 정제는 수 개의 층을 포함할 수도 있다.
이에 따라, 피복 정제는 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피막에 통상적으로 사용되는 성분, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복시킴으로써 제조할 수 있다. 방출을 지연시키거나 비-상용성을 방지하기 위해, 코어도 수 개의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게, 정제 피막은 가능하게는 정제에 대하여 앞서 명시한 부형제를 사용하여, 지연 방출을 성취하기 위한 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 성분 또는 이의 배합물을 함유하는 시럽제 및 앨릭서제는 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미제 및 풍미 증강제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 방향제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 습윤제, 예를 들면, 지방산과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물 또는 방부제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
주사 및 주입용 액제는 통상의 방법으로, 예를 들면, 등장화제, p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 첨가하고, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조할 수 있으며, 반면에, 물이 희석제로서 사용되는 경우에는, 예를 들면, 유기 용매를 용매화제 또는 용해 보조제로서 임의로 사용하여 주사 바이알 또는 앰플 또는 주입병으로 이동시킬 수 있다.
하나 이상의 활성 성분 및 이의 배합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 성분을 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 소르비톨과 혼합하여 이들을 젤라틴 캡슐로 포장함으로써 제조할 수 있다. 적합한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공된 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제에는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획), 식물성 오일(예를 들면, 낙화생유 또는 호마유), 일작용성 또는 다작용성 알콜(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 활석, 백악), 합성 미네랄 분말(예를 들면, 고도로 분산된 규산 및 실리케이트), 당(예를 들면, 자당, 락토즈 및 글루코즈), 유화제(예를 들면, 리그닌, 스펜 설파이트 액, 메틸셀룰로즈, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)가 포함된다.
제제는 통상의 방법으로 투여하며, 예를 들면, 경구투여 또는 경피투여 경로, 특히 경구투여한다. 경구투여의 경우, 정제는 물론, 상기한 담체외에도, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제와 함께 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 정제화 공정을 위해 동시에 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 성분을 상기한 부형제 이외에 각종 풍미 증강제 또는 착색제와 배합할 수 있다.
비경구 사용을 위해서는, 활성 성분과 적합한 액체 담체와의 용액을 사용할 수 있다.
정맥내 사용을 위한 용량은 1시간당 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1시간당 5 내지 500mg이다.
그러나, 때때로, 체중, 투여경로, 약제의 개별적인 반응, 제형의 특성 및 약제가 투여되는 시간 또는 간격에 따라, 명시된 양을 벗어나는 것이 필요할 수도 있다. 따라서, 몇몇 경우에는 앞서 주어진 최소 용량보다 적은 양을 사용하는 것이 충분할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 상한치를 초과할 수도 있다. 다량을 투여하는 경우에는 하루에 걸쳐 소량씩 나누어 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
하기의 제형 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 이를 예시한다.
약제학적 제형의 실시예
A) 정제 정제 1개당
활성 성분 100mg
락토즈 140mg
옥수수 전분 240mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
마그네슘 스테아레이트5mg
500mg
미분된 활성 성분, 락토즈, 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 선별한 다음 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤화시켜 혼련하고 습식-과립화하여 건조시킨다. 과립, 나머지 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 선별하여 함께 혼합한다. 혼합물을 압축시켜 적당한 형태와 크기의 정제를 제조한다.
B) 정제 정제 1개당
활성 성분 80mg
락토즈 55mg
옥수수 전분 190mg
미세결정성 셀룰로즈 30mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨-카복시메틸 전분 23mg
마그네슘 스테아레이트2mg
400mg
미분된 활성 성분, 옥수수 전분의 일부, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 이들 혼합물을 선별하며, 나머지 옥수수 전분 및 물과 함께 작업하여 과립을 형성하여 이를 건조시킨 다음 선별한다. 나트륨카복시메틸 전분과 마그네슘 스테아레이트를 가하여 혼합하고, 이들 혼합물을 압축시켜 적당한 크기의 정제를 제조한다.
C) 앰풀 용액
활성 성분 50mg
염화나트륨 50mg
주입용액 5㎖
활성 성분을 자체 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 가하여 등장성으로 되게 한다. 수득한 용액을 피로겐이 함유되지 않도록 여과하고, 여액을 무균 상태에서 앰풀로 옮긴 다음 멸균시키고 융해에 의해 밀봉시킨다. 앰플은 활성 성분을 5mg, 25mg 및 50mg 함유한다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 각종 에난티오머 및 부분입체이성체 형태 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 수소, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, -SO2H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -CO-C1-C6알킬, -O, 페닐-C1-C4알킬, -C1-C4알킬-NR6R7, -C1-C4알킬-O-C1-C4알킬 및 C3-C6사이클로알킬로부터 선택된 그룹이고,
    R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -NO2, -SO2H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -CO-C1-C6알킬, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -C1-C4알킬-NR6R7, -C1-C4알킬-O-C1-C4알킬 및 C3-C6사이클로알킬로부터 선택된 그룹이거나,
    R1과 R2는 함께 C4-C6알킬렌 브릿지를 형성하며,
    R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 페닐-C1-C4알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6알킬, -O-CO-C1-C4알킬, -CO-O-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -NR6R7, 및 할로겐 원자, -NO2, -SO2H 또는 C1-C4알킬로 임의로 일치환 또는 다치환된 아릴 그룹으로부터 선택된 그룹이며,
    R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 페닐-C1-C4알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6알킬, -O-CO-C1-C4알킬, -CO-O-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -NR6R7, 및 할로겐 원자, -NO2, -SO2H 또는 C1-C4알킬로 임의로 일치환 또는 다치환된 아릴 그룹으로부터 선택된 그룹이며,
    R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4알킬 또는 -CO-C1-C4알킬이며,
    n 및 m은 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1, 2 또는 3이며,
    단 나프토[1,8-de]-2,3-디하이드로-1,1-디옥사이드-1,2-티아진은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, -SO2H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -CO-C1-C6알킬, -O, -C1-C4알킬-NR7R8, -C1-C4알킬-O-C1-C4알킬 및 벤질로부터 선택된 그룹이고,
    R2및 R3이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -NO2, -SO2H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -CO-C1-C6알킬, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -C1-C4알킬-NR6R7및 -C1-C4알킬-O-C1-C4알킬로부터 선택된 그룹이거나,
    R1과 R2가 함께 C4-C6알킬렌 브릿지를 형성하며,
    R4가 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -COOH, -CO-C1-C6알킬, -O-CO-C1-C4알킬, -CO-O-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 및 -NR6R7로부터 선택된 그룹이며,
    R5가 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -COOH, -CO-C1-C6알킬, -O-CO-C1-C4알킬, -CO-O-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 및 -NR6R7로부터 선택된 그룹이며,
    R6및 R7이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4알킬 또는 -CO-C1-C2알킬이며,
    n 및 m은 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 각종 에난티오머 및 부분입체이성체 형태 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소, C1-C4알킬 또는 벤질이고,
    R2및 R3이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C4알킬이거나,
    R1및 R2가 함께 부틸렌 브릿지를 형성하며,
    R4가 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -CN, -NO2, -COOH, -CO-C1-C6알킬, -O-CO-C1-C4알킬, -CO-O-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 및 -NR6R7로부터 선택된 그룹이며,
    R5가 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -CN, -NO2, -COOH, -CO-C1-C6알킬, -O-CO-C1-C4알킬, -CO-O-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 및 -NR6R7로부터 선택된 그룹이며,
    n 및 m이 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 각종 에난티오머 및 부분입체이성체 형태 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2및 R3이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    R4가 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -NO2, -O-CO-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -O-C1-C6알킬 및 -NR6R7로부터 선택된 그룹이며,
    R5가 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -NO2, -O-CO-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -O-C1-C6알킬 및 -NR6R7로부터 선택된 그룹이며,
    n 및 m이 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 각종 에난티오머 및 부분입체이성체 형태 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, i-프로필, n-부틸 또는 벤질인 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 각종 에난티오머 및 부분입체이성체 형태 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 임의로 약리학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸이고,
    R2및 R3이 수소이며,
    R4및 R5가 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐이고,
    n 및 m이 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1 또는 2인 임의로 약리학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  8. 약제학적 조성물로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 각종 에난티오머 및 부분입체이성체 형태 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 수소, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, -SO2H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -CO-C1-C6알킬, -O, 페닐-C1-C4알킬, -C1-C4알킬-NR6R7, -C1-C4알킬-O-C1-C4알킬 및 C3-C6사이클로알킬로부터 선택된 그룹이고,
    R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 할로겐, -NO2, -SO2H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -CO-C1-C6알킬, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -C1-C4알킬-NR6R7, -C1-C4알킬-O-C1-C4알킬 및 C3-C6사이클로알킬로부터 선택된 그룹이거나,
    R1과 R2는 함께 C4-C6알킬렌 브릿지를 형성하며,
    R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 페닐-C1-C4알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6알킬, -O-CO-C1-C4알킬, -CO-O-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -NR6R7, 및 할로겐 원자, -NO2, -SO2H 또는 C1-C4알킬로 임의로 일치환 또는 다치환된 아릴 그룹으로부터 선택된 그룹이며,
    R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹, 페닐-C1-C4알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6알킬, -SO-C1-C6알킬, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6알킬, -O-CO-C1-C4알킬, -CO-O-C1-C4알킬, -O-CO-O-C1-C4알킬, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -NR6R7, 및 할로겐 원자, -NO2, -SO2H 또는 C1-C4알킬로 임의로 일치환 또는 다치환된 아릴 그룹으로부터 선택된 그룹이며,
    R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4알킬 또는 -CO-C1-C4알킬이며,
    n 및 m은 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1, 2 또는 3이다.
  9. 제8항에 있어서, 신경보호 효과를 갖는 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  10. 각종 기원의 신경변성 질환 및/또는 뇌허혈의 치료 및/또는 예방용 약제학적조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 정신분열증 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 기억 장애의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 치매 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 환자에게 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물을 유효량 제공함을 특징으로 하여, 각종 기원의 신경변성 질환 및/또는 뇌허혈을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  15. 환자에게 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물을 유효량 제공함을 특징으로 하여, 기억 장애 및/또는 치매를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  16. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 임의로 통상의 부형제 및/또는 담체와 함께 함유하는 약제학적 제제.
KR10-2003-7014965A 2001-05-17 2002-05-15 나프토티아진 양성 알로스테릭 ａｍｐａ 수용체변조인자(ｐａａｒｍ) KR20040007572A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10123952A DE10123952A1 (de) 2001-05-17 2001-05-17 Neue positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren (PAARM), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10123952.1 2001-05-17
PCT/EP2002/005338 WO2002100411A1 (en) 2001-05-17 2002-05-15 Naphtothiazine positive allosteric ampa receptor modulators (paarm)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040007572A true KR20040007572A (ko) 2004-01-24

Family

ID=7685080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7014965A KR20040007572A (ko) 2001-05-17 2002-05-15 나프토티아진 양성 알로스테릭 ａｍｐａ 수용체변조인자(ｐａａｒｍ)

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1404340A1 (ko)
JP (1) JP2004529980A (ko)
KR (1) KR20040007572A (ko)
CN (1) CN1533278A (ko)
AR (1) AR036332A1 (ko)
BG (1) BG108324A (ko)
BR (1) BR0209796A (ko)
CA (1) CA2449189A1 (ko)
CO (1) CO5550460A2 (ko)
CZ (1) CZ20033112A3 (ko)
DE (1) DE10123952A1 (ko)
EA (1) EA006608B1 (ko)
EC (1) ECSP034852A (ko)
EE (1) EE200300566A (ko)
HR (1) HRP20030933A2 (ko)
HU (1) HUP0401273A3 (ko)
IL (1) IL158642A0 (ko)
MX (1) MXPA03010373A (ko)
NO (1) NO20035088L (ko)
NZ (1) NZ530154A (ko)
PL (1) PL364053A1 (ko)
SK (1) SK14222003A3 (ko)
UY (1) UY27290A1 (ko)
WO (1) WO2002100411A1 (ko)
YU (1) YU90403A (ko)
ZA (1) ZA200308466B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090047534A (ko) * 2006-08-31 2009-05-12 더 거버너스 오브 더 유니버시티 오브 앨버타 양성 알로스테릭 ａｍｐａ 수용체 조절인자를 사용하여 호흡 저하를 억제하는 방법
CN111518058B (zh) * 2020-05-29 2021-03-09 四川大学华西医院 一种噁噻嗪类化合物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4345297A (en) * 1996-09-17 1998-04-14 Regents Of The University Of California, The Benzothiadiazide derivatives and their use as allosteric up-modulators of the ampa receptor
JP2002518498A (ja) * 1998-06-25 2002-06-25 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ナフト［１，８−ｄｅ］チアジン−２−イルメチルカルバペネム抗菌物質
DE10004572A1 (de) * 2000-02-02 2001-08-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren (PAARM), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CN1533278A (zh) 2004-09-29
SK14222003A3 (sk) 2004-05-04
AR036332A1 (es) 2004-09-01
NZ530154A (en) 2005-09-30
ZA200308466B (en) 2004-05-24
MXPA03010373A (es) 2004-03-16
CZ20033112A3 (en) 2004-03-17
CO5550460A2 (es) 2005-08-31
BG108324A (bg) 2004-12-30
HUP0401273A2 (hu) 2004-10-28
IL158642A0 (en) 2004-05-12
CA2449189A1 (en) 2002-12-19
HRP20030933A2 (en) 2004-04-30
ECSP034852A (es) 2003-12-24
PL364053A1 (en) 2004-12-13
JP2004529980A (ja) 2004-09-30
NO20035088D0 (no) 2003-11-14
NO20035088L (no) 2003-11-14
UY27290A1 (es) 2002-12-31
EA200301167A1 (ru) 2004-06-24
BR0209796A (pt) 2004-06-01
EP1404340A1 (en) 2004-04-07
DE10123952A1 (de) 2002-11-21
EE200300566A (et) 2004-02-16
WO2002100411A1 (en) 2002-12-19
HUP0401273A3 (en) 2006-11-28
EA006608B1 (ru) 2006-02-24
YU90403A (sh) 2006-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004255191A1 (en) Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2005087767A1 (en) Hiv integrase inhibitors
ES2963614T3 (es) Derivado de p-fenilendiamina como regulador del canal de potasio y método de preparación y aplicación médica del mismo
EP1265904B1 (de) Neue positive allosterische ampa-rezeptor modulatoren (paarm), verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
KR20040007572A (ko) 나프토티아진 양성 알로스테릭 ａｍｐａ 수용체변조인자(ｐａａｒｍ)
RU2155766C2 (ru) Тиенопиридоны, способ их получения, фармацевтическая композиция
SK278012B6 (en) Thienopyrane derivatives, method of their production and their use
US7026475B2 (en) Positive allosteric AMPA receptor modulators (PAARM), processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
WO1994017075A1 (en) Diazepin derivatives and antiviral compositions
JP4826983B2 (ja) シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬品
JP2005002114A (ja) 新規なベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物、それらの製造方法、ならびにそれらを含む医薬組成物
DE60013607T2 (de) Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten
AU762526B2 (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
AU2002345759A1 (en) Naphtothiazine positive allosteric AMPA receptor modulators (PAARM)
JP2003081978A (ja) スピロ環式化合物およびその医薬用途
EP0668276A1 (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof
US6500837B2 (en) Fused ring system containing indole as M4 selective aza-anthracene muscarinic receptor antagonists
JPH05506654A (ja) １，５―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途
KR101086961B1 (ko) 퀴놀린 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN102796075B (zh) 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途
SI21067A2 (sl) Amlodipin hemimaleat
NL8002538A (nl) Nieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten, die de nieuwe isochinolinederivaten bevatten.

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid