SE436880B - Ergol-8-en- och ergolinforeningar, sett for deras framstellning och farmaceutisk beredning - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 enosazs-1 2 Enligt förevarande uppfinning avses fram- ställning av nya ergo1-8-en- och ergolinderivat av sul- fonsyraester-, sulfonamid- eller azidotypen, vilka har signifikanta fysiologiska aktiviteter.

Uppfinningen är baserad på upptäckten att derivaten som faller under den ovan definierade allmän- na formeln I, har värdefulla terapeutiska egenskaper.

Vidare har det visat sig, att dessa derivat kan fram- ställas ur föreningar med den allmänna formeln CHg -NH"CH2 'CH g-ÛH êry___\§-CHa (II) där åhy och R har ovan angivna betydelser.

De nya ergol-8-en och ergolinderivaten I, där §»ç, R, Rl, R2 och R3 har ovan angivna betydelser, och syra- additionssalter därav, kan framställas genom att man om- sätter en förening med den ovan definierade allmänna formeln II med minst tvâ ekvivalenter av en lägre alkylsul- fonylklorid, varpå man, om man så önskar, omsätter den så _ erhållna föreningen med en alkalimetallazid, och eventuellt omvandlar den så erhållna föreningen till ett 2-halogener- at derviat genom att omsätta den med ett halogenerings- medel och eventuellt omvandla en så erhållen förening I till ett terapeutiskt godtagbart syraadditionssalt därav genom att omsätta den med en lämplig syra, eller frigöra den fria basen ur ett salt.

Föreningar som faller under den ovan definierade allmänna formeln II som användes som utgàngsmaterial vid sättet enligt uppfinningen kan-framställas på sätt som I 15 20 25 30 35 aoos12s-1 b) angives i HU-PS l70.27l.

Enligt en föredragen utföringsform av sättet enligt uppfinningen löses en förening II i pyridin och två ek- vivalenter metansulfonylklorid sättes till lösningen vid 0-506. Därefter omröres reaktionsblandningen vid rumstemperaturen. Reaktionens fortskridande övervakas med hjälp av tunnskiktskromatografering. Sedan reaktionen avslutats avskiljes produkten och omvandlas eventuellt till ett syraadditionssalt. Som saltbildande medel före- drages maleinsyra, vinsyra och saltsyra.

Enligt en annan utföringsform av sättet enligt upp- finningen löses en förening med den ovan angivna all- männa formeln I, där kkš, R ochRl har ovan angivna be- tydelser och R2 och R3 representerar en lägre alkylsul- fonyloxigrupp respektive lägre alkylsulfonylgrupp. Som lösningsmedel användes utspädd metylcellosolv (2-metoxi- etanol), karbitol (2-[Ü-etoxi-etoxi7-etanol), etanol metanol, dixoan eller dimetylformamid, varpà natriumazid inblandas i reaktionsblandningen. Denna uppvärmes i flera timmar, varvid reaktionen övervakas med hjälp av tunnskiktskromatografering. Sedan reaktionen avklingat avskiijes produkten och omvandlas eventuellt till ett syra- additionssalt.

Vid ytterligare en utföringsform av sättet enligt uppfinningen löser man en förening med den ovan angivna allmänna formeln I, där R1 representerar väte, i vatten- fri dioxan och omsätter nämnda förning med N-brom-succin- imid vid rumstemperaturen. Den så erhållna produkten renas genom kolonnkromatografering. Eventuellt omvandlas pro-- dukten därefter till ett syraadditionssalt.

Några av föreningarna I har serotoninreceptoranta- goniserande egenskaper, under det att andrautövar anti- depressiv, dopaminreceptorstimulerande eller hypotensiv verkan. Den serotoninantagoniserande effekten kan fast- ställas både in vitro och in vivo. I preparat av glatt muskulatur kan föreningarna i mycket låga koncentrationer motverka serotoninets sammandragande effekt. Dessa för- eningar är vid parenteral eller oral administration hög- effektiva med avseende pà förmågan att motverka serotoni- nets ödeminducerande effekt in vivo. 15 20 30 35 40 âßßšiâß-'ë 4 Följande föreningar har uppvisat anmärk- ningsvärd antiserotoninaktivitet vid ödemprov: 1,6-dimetyl-8[(N-metansulíonyl-N-azidoetyl)- -aminomety1}-ergol-B-en-tartrat (exempel 4), 6-metyl-8-[(N-metansulfonyl-N-azidoetyl)- -aminometylj-ergolinvätemaleat (exempel 7); 1,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl-N-metansul- fonyloxi-etyl)-aminometyl]-ergolinvätemaleat (exempelg ); 1,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl-N-azidoetyl)- -aminometyl]-ergolinvätemaleat (exempel 9 ); 2-brom-1,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl-N- -azidoetyl)-aminometyl]-ergolintartrat (exempel 10).

Några av dessa derivat har lika kraftig el- ler till och med kraftigare aktivitet än referenssubstan- sen "Methysergide", nämligen 1-metyl-d-lysergsyra-(+)-bu- tanolamid-2-vätemaleat. Av dessa aktiva derivat har den i exempel specificerade föreningen, nämligen 1,6-dimetyl- -8-[(N-metansulfenyl-N-azidoetyl)-aminometyl]-ergolin-väte- maleat kraftigare verkan än "Methysergide“ vid oral admi- nistration. Farmakologiska data är sammanställda i tabell 1.

Tabell 1 Antiserotoninaktivitet Förening, Prov in vitro, Prov in vivo, ED5g (mg/kg) exempel nr ED50 (g/ml) 50% inhibition av serotonin- inducerat ödem s.c. p.o. 4 5 X 10'1° 0,22 3,7 7 1 X 10'° 0,29 1,7 8 5 X 10"° 0,002 1,0 g 1 x 10'@ 0,042 0,47 10 5 X 10'° 0,3 2,0 5 X 10'9 0,026 0,64 Methysergide * Antiserctoninaktiviteten in vitro bestämdes i preparat av livmodershorn från råtta enligt den metod som beskrives av J.H. Gaddum och L.A. Hammed (Brit. J. Phar- macol. 9, 240 /1954/). För studium in vivo tillämpades tassödemprovet på råtta på sätt som beskrivas av I.L. Bonta (Arch. int. Pharmacodyn. 132, 147 /1961/).

Några representativa föreningar som faller under den ovan definierades allmänna formeln I uppvisar 10 15 20 25 30 40 5 aoos12e-1 anmärkningsvärd antidepressiv effekt. Sålunda har för- eningen enligt exempel 1, nämligen 6-metyl-8[-(N-metan- sulfonyl-N-metansulfonyloxietyl)-aminometyl]-ergol-8-en- -vätemaleat lika hög effekt som “Imipramine“, dvs 5-(3- -dimetylamino-propyl)-10,11-dihydro-SH-dibenso(b,f)-aze- pin och föreningen som beskrivas i exempel 2, nämligen 5-metyl-8-[(N-metansulfonyl-N-azidoetyl)-aminometyl]-er- gol-8-en-vätemaleat uppvisar ännu högre effekt. Förening- arna är effektiva även vid oral administration. Dessutom är de icke toxiska och deras antidepressiva effekt är dosberoende. Resultaten är sammanställda i tabell 2. lsäszlll Antidepressiv aktivitet Förening, Dos (mg/kg) At OC LD50, mg/kg exempel nr p.o. i.p. p.o. 1 10 + 4,1 100 100 2 10 + 6,5 100 100 Imipramine 10 + 5,2 115 666 Den antidepressiva aktiviteten bedömdes ge- nom mätning av antagoniseringen av reserpininducerad hypo- termi hos möss. Kroppstemperatursförändringen (At) bestäm- des i jämförelse med temperaturen hos kontrolldjur (B.M.

Askew, Life Sci. 19, 725 /1963/). Data för den akuta toxi- citeten (LDSQ) bestämdes på möss. Utvärderingen genomför- des 24 timmar efter administrationen av föreningarna (J.T.

Ditchfield och F, Wilcoxon, J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 /1949/).

Bland de nya föreningarna som faller under den ovan definierade allmänna formeln I har det i exempel 2 specificerade derivatet, nämligen 6-metyl-8[(N-metansul- fonyl-N-azidoetyl)-aminometyl]-ergol-8-en-vätemaleat dop- aminreceptorstimulerande aktivitet. In vitro är föreningens effektivitet nästan densamma som effektiviteten hos “Bromo- cryptine", dvs 2-brom-u-ergokryptin, då däremot under be- tingelser in vivo dess effektivitet är högre än referens- substansens. De nya derivatens farmakodynamiska effekter kan också fastställas vid oral administration. Resultaten av sådana försök är sammanställda i tabell 3. 10 15 20 25 30 ß005126-1 6 Tabell 3 Dopaminreceptorstimulerande aktivitet Förening, Prov in vitro, Haloperidols antagonism exempel nr Ductus deferens vid prov in vivo, från möss effekt på råttor :D50 (M/l) Dos Inhibition % (mg/kg) s.c. p.o. z 5 x 1o'“ 3,0 68,7 - 10,0 92,2 38,9 30,0 - 48,2 Bromocryp- :ine 2 x 10"” 10,0 26,2 25,9 30,0 34,2 54,8 Den dopaminreceptorstimulerande aktiviteten in vitro bestämdes på elektriskt stimulerade preparat av Ductus deferens från möss (J. Hughes och medarbetare, Brit.

J. Pharmacol. 53, 371-381 /1975/).

Mätningar in vivo genomfördes på råttor. Ha- loperidolens (5 mg/kg i.p.) antagoniserande effekt på den narkospotentierande hos Hexobarbital (Na, 50 mg/kg i.v.) bestämdes enligt Borsy och medarbetare (Acta Physiol. 27, 65-89 /1965/).

En grupp av de nya föreningarna enligt upp- finningen utövar i smâ doserhypotensiveffekt på anesteti- serade djur. Både omfattningen och varaktigheten hos ef- fekten av de nya, undersökta derivaten är bättre än refe- renssubstansens (Dihydroergotamine). Föreningarnas hypo- tensiva effekt beledsagas av bradykardi. De inhiberar de vasomotoriska reflexerna och verkar både mot centrala och perifera målstrukturer. Den hypotensiva effektens mekanism skiljer sig i vissa avseenden från de hydrerade ergotalka- loidernas effektmekanism. Sålunda har de nya derivaten ingen eller endast försumbar adrenolytisk aktivitet. Den hypotensiva effekten beror huvudsakligen på en verkan som utövas på vasomotoriskt centrum. Dessa derivat sänker blodtrycket även hos hypotensiva försöksdjur vid oral ad- ministration. Föreningen enligt exempel 2, nämligen 6-me- tyl-8[(N-metansulfonyl-N-azidoetyl)-aminoetyl]-ergol-8-en- -vätemaleat ger sålunda vid oral administration i doser om 10 15 20 40 7 80051264 1,0 - 2,5 mg/kg på vakna, spontant hypertensiva råttor blodtryckssänkning under flera timmar. Föreningarna en- ligt uppfinningen utövar kraftig hypotensiv verkan ock- så vid administration på kattor. Försöksdata erhållna med dessa sistnämnda försöksdjur är sammanställda i ta- bell 4.

Tabell 4 Hypotensiv aktivitet på kattor Förening, Dos Blodtryckssänkning Verkans exmpel nr (mg/kg) (A mm Hg) varaktighet, i.v. timmar 1 0,5 - 35 1,5 - 2 2 0,5 - 50 2 0,1 - 25 2 3 0,5 - 35 1,5 0,1 - 20 1,5 4 0,5 - 50 2 0,1 - 20 1,5 7 0,5 - 40 1 0,5 - 45 1 0,5 - 40 1,5 10 0,5 - 50 2 0,25 - 35 2 Dihydroergo- tamin 0,2 - 25 0,5 Mätningarna genomfördes på kattor anesteti- serade med 30 mg/kg "Pentothal", dvs 5-etyl-5-(1-metyl- -butyl)-2-tiobarbitursyra-natriumsalt. Den vänstra lärar- tären kanylerades. Artärblodtrycket mättes med hjälp av en tryckgivare (Statham P 23) och registrerades med hjälp av en polygraf (Hellige). Testföreningarna injicierades i den högra lârvenen (enligt Mc Leod L.J., Pharmacological Experiments on Intact Preparations, E.S. Livingstone, Edin- burgh and London, 1970, pp. 65-66).

De nya föreningarna I och farmaceutiskt god- tagbara syraadditionssalter därav kan administreras an- tingen som sådana eller i form av farmaceutiska beredning- ar, såsom tabletter, dragëer, kapslar, suppositorier, in- jicerbara lösningar etc lämpliga för enteral eller parente- U1 10 15 20 25 30 35 40 8ÛÜ5i26=-1 a ral administration. Av salterna föredrages de vattenlös- liga. De farmaceutiska beredningarna framställes enligt konventionella metoder med användning av konventionella inerta organiska eller oorganiska bärare, såsom laktos, stärkelse, talk, stearinsyra, vatten, alkoholer, naturli- ga och härdade oljor, vaxer etc och/eller hjälpmedel, så- som konserveringsmedel, stabilisatorer, vätmedel, upplös- ningshjälpmedel, sötningsmedel, färgämnen, smakämnen etc.

Uppfinningen skall i närmare detalj belysas i följande icke begränsande exempel.

Exempel 1 6-metyl-8-f(N-metansulfonlyl-N-metansulfo- nyloxietyl)-aminometyl}-ergol-8-en-vätemaleat 2,97 g 6-metyl-8[(2-hydroxietyl)-aminome- tyl]-ergol-8-en löstes under omrörning i 700 ml vatten- fritt pyridin. Lösningen kyldes till 0 - 5°C, varpå man efter 10 minuter tillsatte 2,29 g metansulfonsyraklorid löst i 5 ml acetonitril. Reaktionsblandningen omrördes i en timme vid ovan angiven temperatur och därefter i tre timmar vid rumstemperaturen. Reaktionens fortskridande övervakades genom tunnskiktskromatografering med använd- ning av kiseldioxidgel (DC-Alufolien Kieselgel 60 (5553) från Merck, Darmstadt, FRG) och en blandning av kloroform, vatten och etanol i förhållandet 100;0,75:20. Kromatogram- men bearbetades med reagens enligt van Urk. Sedan reak- tionen avklingat hälldes reaktionsblandningen innehållan- de pyridin i 200 ml isvatten och 500 ml kloroform tillsat- tes. Sedan blandningen skakats injusterades vattenlösning- ens pH på 7,5 med en 2% vattenlösning av natriumbikarbonat.

Efter upprepad skakning avskildes den organiska fasen och den vattenhaltiga fasen extraherades med kloroform (3 x 100 ml). Kloroformfraktionerna kombinerades, torkades över natriumsulfat och indunstades till torrhet i vakuum. In- dunstningsåterstoden löstes i en blandning av kloroform, vatten och etanol i förhållandet 100:0,3:12, varpå kolonn- kromatografering genomfördes. Man använde 60 g kiseldioxid- gel (Woelm, 63-200) som adsorptionsmedel och kolonnen elue- rades med samma lösningsmedelsblandning. Effluenten analy- serades genom tunnskiktskromatografering. De fraktioner som innehöll en substans med ett Rf-värde av 0,75 kombine- 10 15 20 25 30 35 40 9 8005126-'1 rades, indunstades i vakuum och återstoden behandlades med en alkohollösning av maleinsyra, varigenom man erhöll 4,55 g av saltet, nämligen 6-metyl~8-Ä(N-metansnlfonyl-N-metan- sulfonyloxietyl)-aminometyl]~ergol-8-en-vätemaleat. Utbyte 71%. smäll-punkt 158 - 160%. Må” = -33,s° (c = 0,5, i 50% vattenhaltig etanol).

Exemgel 2 6-metyl-8-[(N-metansulfonyl-N-azidoetyl)- -aminometyl]-ergol-8-en-vätemaleat 4,43 g fri bas frigjord ur orodukten enligt exempel 1 löstes under omrörning i en blandning av 70 ml metylcellosolv och 7 ml vatten. Lösningen försattes med 2,34 g natriumazid, varpå blandningen kokades under åter- flöde i två timmar. Reaktionens fortskridande övervakades medelst tunnskiktskromatografering på sätt som angives i exempel 1. Sedan reaktionen avklingat indunstades lösning- en till torrhet i vakuum. Återstoden löstes i en blandning av 150 ml vatten och 100 ml kloroform. Blandningen skaka- des, kloroformfasen avskildes och den vattenhaltiga fasen extraherades med kloroform (4 x 100 ml). Kloroformfraktio- nerna kombinerades, torkades, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet i vakuum.

Ràprodukten löstes i det nedan angivna elue- ringsmedlet och lösningen underkastades kolonnkromatogra- fering på 60 g kiseldioxidgel som adsorptionsmedel. Kolon- nen eluerades med en blandning av kloroform, vatten och etanol (100:0,75:20). De fraktioner som innehöll en sub- stans med ett Rf-värde av 0,85 kombinerades och indunsta- des i vakuum. Indunstningsâterstoden behandlades med en alkohollösning av maleinsyra, varigenom man erhöll 4,23 g 6-metyl-8-[(N-metansulfonyl-N-azidoetyl)-aminometyl]-er- gol-8-en-vätemaleat. Utbyte 82,0%. Smältpunkt 158 - 160OC. [a]É° = -39,6° (c = 0,5, i 50% vattenhaltig etanol).

Exemgel 3 2-bronró-metyl-8-f(N-metansulfonyl-N-azido- etyl)-aminometyl]-ergol-8-en-vätemaleat 4,0 g fri bas frigjord ur produkten enligt exempel 2 löstes i 140 ml vattenfri, peroxidfri dioxan under omrörning vid rumstemperaturen och 1,8 g N-brom- succinimid löst i 10 ml dioxan tillsattes långsamt inom 10 15 20 25 30 35 40 $0Ü5126=1 10 30 minuter. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstempe- raturen i 3 timmar. Reaktionens fortskridande övervakades medelst tunnskiktskromatografering på sätt som angives i exempel 1. Kromatogrammen behandlades med jodånga. Sedan reaktionen avklingat utspäddes reaktionsblandningen med 210 ml vatten, skakades med 500 ml kloroform, varpå blandningens pH injusterades med en vattenlösning av am- moniak på 8,0. Efter upprepad skakning avskildes kloro- formfasen och den vattenhaltiga fasen extraherades med kloroform (4 x 100 ml) vid pH 8,0. Kloroformfraktioner- na kombinerades, torkades över natriumsulfat, filtrera- des och indunstades till torrhet i vakuum, Återstoden löstes i den nedan som elueringsmedel angivna lösnings- medelsblandningen och lösningen kolonnkromatograferades på 60 g kiseldioxidgel. Kolonnen eluerades med 2% etanol i kloroform. Effluenten analyserades medelst tunnskikts- kromatografering och de fraktioner som innehöll en sub- stans med ett Rf-värde av 0,45 kombinerades, indunsta- des i vakuum och återstoden behandlades med en alkohol- lösning av maleinsyra. Man erhöll 3,76 g 2-brom-6-metyl- -8{(N-metansulfonyl-N-azidoetyl)-aminometyl]-ergol-8-en- -vaæ-.emaieaa utbyte 63,o%. smaltpunkt 161 - 163%. [u]§° bas = -155,s° (a = 0,1, i pyriain).

Exempel 4 1,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl-N-azido- etyl)-aminometyl]-ergol-8-en-tartrat Man förfor på sätt som angives i exempel 2 med den ändringen, att 4,6 g 1,6-dimetyl-8-[(N-metan- sulfonyl-N-metansulfonyloxi-etyl)-aminometyl]-ergol-8-en användes som utgângsmaterial. Den så erhållna basen be- handlades med en metanollösning av vinsyra och man erhöll 3,3 g 1,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl-N-azidoetyl)-amino- metyl]-ergol-8-en-tartrat. Utbyte 59%. Smältpunkt 168 - 170%. [u]§° = -so,2° (c = 0,1, i pyriain).

Exempel 5 2-brom-1,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl-N- -azidoetyl)-aminometyl]-ergol-8-en-tartrat Man förfor på sätt som angives i exempel 3 med den ändringen, att 4,14 g 1,6-dimetyl-8-[(N-metan- sulfonyl-N-azidoetyl)-aminometyl]-ergol-8-en användes som 10 15 20 25 30 40 11 ÛÛÛ5126'1 utgångsmaterial. Den så erhållna basen behandlades med en metanollösning av vinsyra och man erhöll 4,37 g 2- -brom-1,6-dimetyl-8~[(N-metansulfonyl-N-azidoetyl)-ami- nometyl]-ergol-8-en-tartrat. Utbyte 68,0%. Smältpunkt 111 - 113°c. [e]§° = -93,75° (e = 0,1, 1 pyriain).

Exempel 6 6-metyl-8-[(N-metansulfonyl-N-metansulfo- nyloxietyl)-aminometyl]-ergolin-vätemaleat Man förtur på sätt som angives i exempel 1 med den ändringen, att 3,0 g 6-metyl-8-[(2-hydroxi- etyl)-aminometylš-ergolin användes som utgångsmaterial.

Man erhöll 4,11 g 6-metyl-8-[(N-metansulfonyl-N-metan- sulfonyloxi-etyl)-aminometyl]-ergolin-vätemaleatf Utby- te 12%. smältpuekt 138 - 14o°c. [e}§° = -31,o° (e = 0,5, i 50% vattenhaltig etanol).

Exemgel 7 6-metyl-8-[(N-metansulfonyl~N~azidoetyl)- -aminometyl}-ergolin-vätemaleat Man förfor på sätt som angives i exempel 2 med den ändringen, att 4,55 g 6-metyl-8-[(N-metansulfo- nyl-N-metansulfonyloxi-etyl)-aminometyl]-ergolin användes som utgångsmaterial. Man erhöll 3,1 g 6-metyl-8-[(N-metan- sulfonyl-N-azidoetyl)-aminometyl¶-ergolin-vätemaleat. Ut- byte 60%. smältpunkt 160 - 1e2°c. [e]2° = -3s,94° (e = D 0,5, i 50% vattenhaltig etanol).

EEEÉLÉ 1,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl-N-metan- sulfonyloxi~ety1)-aminometyl]-ergolin-vätemaleat Man förfor på sätt som angives i exempel 1 med den ändringen, ett 3,15 g 1,s-aimety1-s-[(2-hyd- roxi-etyl)-aminometyl]-ergolin användes som utgångsma- terial. Man erhöll 3,7 g 1,6-dimetyl-8-[(N-metansulfo- nyl-N-metansulfonyloxi-etyl)-aminometyl]-ergolin-väte- meleet. utbyte 64,o%. smältpunkc 112 - 114°c. [e]§° = -3a,42° (C = 0,5, 1 50% vettenheltig etanol).

Exemgel 9 1,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl-N-azido- etyl)-aminometyl]-ergolin-vätemaleat Man förfor på sätt som angives i exempel 2 med den ändringen, att 4,6 g 1,6-dimetyl-8-[(N-metan- 10 15 20 25 30 35 40 8055126-1 12 sulfonyl-N-metansulfonyloxi-etyl)-aminometyl]-ergolin användes som utgångsmaterial. Man erhöll 3,08 g 1,6-di- metyl-8-[(N-metansulfonyl-N-azidoetyl)-aminometyl]-er- golin-vätemaleat. Utbyte ss,o%. smältpunkt 155 - 1s7°c. [a]É° = -47,4° (c = 0,5, i 50% vattenhaltig etanol).

Exempel 10 2-brom-1,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl- -N-azidoetyl)-aminometyl]-ergolintartrat Man förför på sätt som angives i exempel 3 med den ändringen, att 4,16 g 1,6-dimetyl-8-[(N-metan- sulfonyl-N-azidoetyl)-aminometyl]-ergolin användes som utgângsmaterial. Den så erhållna basen behandlades med en metanollösning av vinsyra och man erhöll 3,05 g 2- -brom-1,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl-N-azidoetyl)-ami- nometyl]-ergolintartrat. Utbyte 47,0%. Smältpunkt 213 - z1s°c. im] = -6o,1° (C = 0,1, 1 pyxiain).

Exemgel 11 6-metyl-8-f(etansulfonyl-N-etansulfonyl- 20 D oxi-etyl)-aminometyl]-ergol-8-en 2,97 g 6-metyl-8-[(2-hydroxietyl)-aminome- tyl]-ergol-8-en löstes under omrörning i 700 ml vatten- fritt pyriain. Lösningen kyides till o - s°c och försat- tes efter 10 minuter droppvis med en lösning av 2,56 g etansulfonsyraklorid i 5 ml acetonitril. För övrigt för- for man på sätt som angives i exempel 1 med den ändring- en, att produkten avskildes i form av en bas. Man erhöll 2,35 g 6-metyl-8-[(N-etansulfonyl-N-etansulfonyloxi-etyl)- -aminometyll-ergol-8-en. Utbyte 49,0%. Smältpunkt 95 - 97°c. [u]§° = -s4,9° (C = 0,1, igpyriain).

Exemgel 12 6-metyl-8-[(N-etansulfonyl-N-etansulfonyl- oxi-etyl)-aminometyl]-ergolin Man förfor på sätt som angives i exempel 11 med den ändringen, att 3,0 g 6-metyl-8-[(2-hydroxi- etyl)-aminometyl]-ergolin användes som utgångsmaterial.

Man erhöll 2,55 g 6-metyl-8-[(N-etansulfonyl-N-etansul- fonyloxi-etyl)-aminometyl]-ergolin. Utbyte 53,0%. Smält- punkt 153 - 1s4°c. {a]§° = -s3,9° (C = o,s, 1 pyriain).

Claims (6)

10 15 25 30 IS 8905126-1 PA TEN TK ILAV

1. Nya ergol-8-en- och ergolinderivat med den allmänna formeln 33 cnz-N-Cflz-Cflz-Rfl l -Ãíyflø-xx-CHs (I) \R1 li där ÅLÉ representerar -CH=C= eller -CH2-CH=; R represen- terar väte eller metyl; R1 representerar väte eller halo- gen; H2 representerar lägre alkylsulfonyloxi eller en azidogruPP; Och R3 representerar lägre alkylsulfonyl; och syraadditionssalter därav.

2. Förening enligt krav 1, n ä m l i g e n 2-metyl- -8-[TN-metansulfonyl-N-metansulfonyloxi-etyl)-aminonetyl]- -ergol-8-en och syraadditionssalter därav.

3. Förening enligt krav 1, n ä m l i g e n 6-metyl- -8~[TN-metansulfonyl-N~azidoetyl)-amino-metyl]-ergol-8- en och syraadditionssalter därav.

4. Förening enligt krav 1, n ä m l i g e n 2-brom- -1,6-dimetyl-8-[TN-metansulfonyl-N-azido-etyl)-aminometyl]- ergolin och syraadditionssalter därav.

5. Farmaceutisk beredning med serotoninreceptorantagoni- serande, antidepressiv, dopaminreceptorstimulerande eller hypotensiv verkan innehållande som aktiv beståndsdel minst en förening enligt krav 1 med den allmänna formeln (I) 10 15 20 25 30 35 8305126- 'i H Ra cnz-N-CHZ-Cflz-Rz ZfY"”_\\ . _ ¿ N-CH3 (I) där Åàš representerar -CH=C; eller -CÉ2-CH=; R represen- terar väte eller metyl; R1 representerar väte eller halo- gen; R? representerar lägre alkylsulfonyloxi eller en azidogrupp; och R3 representerar lägre alkylsulfonyl; eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, tillsammans med en bärare eller ett utspädnings- medel.

6. Sätt att framställa de nya ergol-8-en- och ergolinde- rivaten enligt krav 1 med den allmänna formeln Ra cH2-N-CH2-Cï1rR2 1 ZX! :IW-cm (I) 10 15 20 25 IS eoos12e-1 där š$§ representerar -CH=C= eller -CH2-CH=; R represen- terar väte elller metyl; R representerar väte eller ha- 1 logen; RQ representerar lägre alkylsulfonyloxi eller en azídogruppï och R3 representerar lägre alkylsulfonyl; och syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t a v att en förening med den allmänna formeln CHZ-NH-cnz-Cfhæfl \. (Ü N-CH: (II) Û \ N \ R där x y och R har ovan angivna betydelser, omsättes med minst två ekvivalenter av en lägre alkylsulfonylklorid varpå man, om man så önskar, omsätter den så erhållna föreningen med en alkalimetallazid och eventuellt behand- lar den så erhållna föreningen med ett halogeneringsmedel, så att det bildas ett 2-halogenerat derivat, varpå man eventuellt behandlar en så erhållen förening med den all- männa formeln (I) med en syra för framställning av ett terapeutiskt godtagbart syraadditionssalt, eller frigör den fria basen ur ett salt.