DE3404400A1 - Mutterkornalkoloide, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
- 3 - 100-5959
Mutterkornalkaloide, ihre Herstellung und Verwendung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Mutterkornalkaloide, ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen,
die diese Mutterkornalkaloide enthalten, sowie die Anwendung dieser Mutterkornalkaloide bei der therapeutischen
Behandlung.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I,
worin R eine Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, in Form der
freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und
ihren Salzen, indem man die Verbindung der Formel II
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CH9-CH
II
alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen
oder in Form von Säureadditionssalzen gewinnt.
Das erfindungsgemasse Verfahren kann nach an sich zur Alkylierung
des Indoi-Stickstoffs üblichen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise
kann die Verbindung der Formel II mit Verbindungen der Formel III,
R-X III
worin R obige Bedeutung besitzt und X für einen Säurerest, vorzugsweise für Halogen oder einen organischen Suifonsäurerest
steht, auf an sich bekannte Weise umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen ca. - 40 und + 100 ° C,
in Gegenwart einer Base.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt
werden.
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Die freien Basen können in bekannter Weise in Säureadditionssalze umgewandelt werden und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindung der Formel II ist bekannt.
Die Verbindungen der Formel I fallen unter den allgemeinen Schutzumfang der Deutschen Offenlegungsschrift 26 56 344. Alle
bevorzugten und spezifisch beschriebenen Verbindungen dieser DOS tragen aber eine Methylgruppe in Stellung 1. Die Verbindungen der
Formel I sind bisher noch nicht spezifisch beschrieben worden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich im Tierversuch im Vergleich zu den bekannten Verbindungen
der Deutschen Offenlegungsschrift 26 56 344 durch ein besonders interessantes pharmakologisches Wirkungsprofil aus und
können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine Dopaminrezeptorenstimulierende
Wirkung. Die dopaminergen Eigenschaften konnten an Ratten, bei den durch eine 6-Hydroxydopamin-Injektion in die
substantia nigra eine unilaterale Verletzung der nigroneostriatalen
Dopaminbahn erzeugt wurde, mit Dosen zwischen etwa 3 bis 30 mg/kg p.o. festgestellt werden [Methode nach
U. Ungerstedt, Acta physiol. scand. Suppl. 3a7_, 69 - 93 (1973)].
Nach Verabreichung des Wirkstoffes war eine deutliche Aktivierung dadurch erkennbar, dass die Ratten in Richtung der nicht denervierten
Seite rotierten. Die Verbindungen zeichnen sich hier durch eine retardierte, aber besonders langanhaltende Wirkung
aus.
Die Verbindungen können aufgrund ihrer dopaminergen Eigenschaften zur Behandlung von Parkinsonismus Anwendung finden.
- 6 - 100-5959
Ferner besitzen die Verbindungen eine Prolaktinsekretionshemmende
Wirkung. So hemmen sie bei der Ratte die Implantationen nach subkutaner Applikation von Dosen zwischen 0,03 und 3 mg/kg
[Lit.: Experientia 34^ 1330 (1978)] und bei der männlichen Ratte
die Prolaktinsekretion mit Dosen von 0,05 bis 5 mg/kg p.o. [Lit.: FTuckiger et al., Postgraduate Med. Journal,.52 Suppl. 1, 57
(1976)].
Die Verbindungen können aufgrund ihrer Prolaktinsekretionshemmenden
Wirkung zur Behandlung der Hyperprolactin'ämie Anwendung
finden.
Ausserdem besitzen die Verbindungen antidepressive Eigenschaften.
So hemmen sie bei der Ratte die durch Reserpin oder Tetrabenazin ausgelöste Ptosis und Katalepsie
[J.M. Vigouret et al., Pharmacology 16 (Suppl. 1), 156 - 193
(1978)], mit DOsen zwischen ca. 0,5 und 10 mg/kg p.o. Aufgrund dieser Eigenschaften können sie als Antidepressiva verwendet
werden.
Für die oben genannten Anwendungen liegt die Tagesdosis zweckmässigerweise
im Bereich von etwa 0,5 bis 100 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Anwendungen enthalten
im allgemeinen ungefähr 0,1 bis 50 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die Verbindungen zeichnen sich durch eine überraschend gute Verträglichkeit
aus. So wurde z.B. mit 0,3 mg/kg p.o. täglich beim Hund keine nennenswerte emetische Wirkung festgestellt. Ferner
bleiben sie im Infusionsversuch bei der Katze, z.B. mit ca. 37 ng/kg i.v. ohne wesentlichen Einfluss auf den Blutdruck
und die Herzfrequenz. Diese Ergebnisse deuten auf eine hohe
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Selektivität der Wirkung, die insbesondere für die Anwendung als Antiparkinsonika vorteilhaft ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen
HiIfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
Ferner betrifft die Erfindung die Anwendung der erfindungsgemässen
Verbindungen als Pharmazeutika, beispielsweise bei der therapeutischen Behandlung, z.B. zur Behandlung des Parkinsonismus
oder als Prolaktinsekretionshemmer.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern,
erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
- 8 - 100-5959
Beispiel 1: N,N-Di ethyl-N'-C(8α)
-!-ethyl
-6-methy1-ergoli n-8-yi ]-sulfamid
Zu einem Gemisch von 35 mg (0,22 rnrnol) Eisentrichlorid, 7,52 ml
(80 mmol) Tertiärbutylalkohol und 40 ml flüssigem Ammoniak wurden
unter Rühren und Trockeneiskühlung portionenweise insgesamt
1,61 g (70 rtiA) Natriummetall und anschliessend 7,53 g (20 mmol)
N,N-Diethyl-N'-[(8a)-6-methyl-ergolin-8-yl]-sulfamid gegeben.
Unter Rückfluss wurden innert 4 Stunden 1,938 ml (24 mmol) Aethyljodid zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend
3 Stunden unter Rückfluss weitergerührt.
Ueber Nacht Iiess man unter Rühren das Ammoniak abdampfen und das
Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur aufwärmen. Nach Verteilung zwischen 80 ml 2 M wässeriger Ammoniumsulfat-Lösung und Methylenchlorid,
Nachextrahieren, Waschen und Trocknen mit Natriumsulfat, Eindampfen der organischen Phasen und Chromatographie an 170 g
Kieselgel mit Toluol/Methanol (98/2) wurde aus Toluol/Hexan
(50/50) kristallisiert.
Smp.: 101 - 102 °; [a]2° = - 64,6 ° (1,018 % in Chloroform).
Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird folgende Verbindung hergestellt:
Beispiel 2: N,N-Diethyl-N'-[(8oQ-l-isopropyl-6-methyl-ergolin-8-yl]sulfamid
Smp.: 108 - 110 °; [a]20 = - 63,5 ° (1,038 % in Chloroform).
Claims (5)
- Case 100-5959 SANDOZ-PATENT-GMBH7850 LörrachMutterkornalkaloide, ihre Herstellung und VerwendungPatentansprüche:
1.J Eine Verbindung der Formel I,worin R eine Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes. - 2. Das N,N-Diethyl-Nl-[(8a)-l-ethyl-6-methyl-ergolin-8-yl] sulfamid in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.100-5959
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II^CH2-CH3N-CH,IIalkyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von Säureadditionssalzen gewinnt.
- 4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 und 2, zusammen mit pharmakologisch indifferenten Stoffen.
- 5. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 und 2, zur Anwendung als Pharmazeutikum.
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