DE2035419A1 - Neue Arzneimittel mit antineoplasüscher Wirksamkeit - Google Patents
Neue Arzneimittel mit antineoplasüscher WirksamkeitInfo
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
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Description
J.R.GeigyA.a,GH-4000Basel2i Case: 4-3103"
Dr. F. Zumetein sen. - Dr. E. Assmann OfIiR/ 1 Q
Dr. R. Koenigsberger - Dipl. Phys. R. Holzhauer L U O 0 "t I α
Dr. F. Zumstein jun.
8 München 2/ Bräuhausstraßo 4/III
Neue Arzneimittel mit antineoplastischer Wirksamkeit
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Arzneimittel
mit antineoplastischer Wirksamkeit sowie die Anwendung dieser Mittel.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass das
3-Allyl-5-meth3i--2,4-thiazolidindion-2-(4'allyl-3-thiosemicarbazon)
der Formel I ·
= N - NH - C - NH-CH2- CH = CH3
'-.'■ : ■ ■:■■■ ■ '"■■ (D ::
CH2 - CH = CH2
das Wachstum von Tumoren zu hemmen vermag, wie in Tierversuchen bei oraler und subcutaner Applikation, z.B. am W
durch Dimethylbenzanthracen induzierten Mammacarcinom der Ratte und am Walker-Carcinom der Ratte, festgestellt werden kann. Ferner eignet sich die erfindungsgemäss anwendbare
Verbindung der Formel I wegen ihrer immunsuppressiven Wirksamkeit beispielsweise zur Verlängerung der Ueberlebensfähigkeit
von transplantierten Organen und zur Behandlung
von Autoimmunkrankheiten.
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Beispielsweise bewirkt das erfindungsgemäss verwendete 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(4-allyl-3-thiosemicarbazon)
bei . peroraler Verabreichung in insgesamt 15 Dosen von je 100 mg/kg
innerhalb 3 Wochen eine Hemmung des Tumorwachstums von 7.5-99% im erstgenannten Tierversuch, der wie folgt ausgeführt wird: Als
Tiere werden 50 Tage alte, weibliche Ratten (Stamm "Sprague Dawley") verwendet. Der Tumor wird durch eine einmalige Verabreichung
einer Lösung von 15 mg DimethyIbenzanthracen in 1 ml Sesamöl per os mit der Schlundsonde induziert, dies führt nach
P ungefähr 8 Wochen zur Ausbildung eines Mammaearcinoms. FUr den.
Test werden nur Ratten verwendet, deren Tumoren einen Durchmesser von 8-12 mm haben. Diese Ratten werden unter Vermeidung jeder
Selektion in Gruppen von je 7 Tieren aufgeteilt -. Zur Behandlung
wird einer Tiergruppe während drei aufeinanderfolgenden Wochen, an je 5 aufeinanderfolgenden Wochentagen eine bestimmte Dose
der Versuchssubstanz entweder per os oder subeutan unter der
Haut auf der rechten Seite verabreicht. Die Tiere werden 10
Tage nach BehandlungsabSchluss getötet und die Tumorgrösse gemessen.
Das Resultat wird in % Hemmung des Tumorwachstums (Durchmesser) verglichen mit demjenigen bei unbehandelten Kontrolltieren
ausgedrückt.
Beim Walker-Careinom der Ratte bewirkt das 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(4-allyl-3-thiosemicarbazon)z.B.bei
subeutaner Verabreichung von je 25 mg/kg an 4 aufeinanderfolgenden
Tagen eine Hemmung des Tumorwachstums von 43%s wobei die
Versuche wie folgt durchgeführt werden: Als Tiere werden männliche
Ratten (Stämme Wistar oder "Sprague Dawley") von 100-120 g
Gewicht verwendet. Zur Tumortransplantation wird 1 ml einer Sus-
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pension eines Tumorzellbreis mit Ringer- oder Hanks-Lösung im Verhältnis
Ig: 1 ml intramuskulär in den linken Schenkel injiziert.
Mit der Behandlung wird 20 Stunden nach der Transplantation begonnen. Täglich, an 4 aufeinanderfolgenden Tagen werden bestimmte
Dosen der Versuchssubstanz entweder subcutan unter der Haut der rechten Seite oder per os appliziert. Die Tiere werden 10-12 Tage
nach der Transplantation getötet und das Tumorgewicht bestimmt. Das Resultat wird in % Hemmung des Tumorwachstums (Gewicht) gegenüber
unbehandelten Kontrolltieren ausgedrückt. Pro Versuch wird das Mittel von 8 Tieren genommen.
Man kann das als Wirkstoff verwendete Thiosemicarbazon der
Formel I in einer technisch vorteilhaften Reaktionsfolge ausgehend von A-Allyl-l-alkanoyl-S-thiosemicarbaziden der allgemeinen Formeln
CH2 = CH - CH2 - NH - C - NH - NH - CO - R1 . (II)
in welcher
R, . Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe bedeutet, herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind aus dem 4-Allyl-3-thic
semicarbazid durch Erhitzen mit wasserfreier Ameisensäure bzw. mit Acetanhydrid oder Anhydriden von weiteren niederen Alkansäuren
herstellbar. Durch Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit 2-Halogenpropionsäuren der allgemeinen
Formel III
CH- - CH - CO - OH /TT_.
3 ι (III)
Hai
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in welcher
Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit Hilfe von Natriumacetat
in einem niederen Alkanol, insbesondere Aethanol, bei dessen Siedetemperatur erhält man substituierte N'-Alkanoyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazone
der allgemeinen Formel IV S "
-,.Vn -NH-CO-R1 (iv)
0= C— N - CH2 - CH = CH2
in welcher R1 die unter Formel II angegebene Bedeutung hat.
Anstelle von 4-Allyl-l-alkanoyl-3-thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel II kann man auch l-Alkanoyl-3-thiosemicarbazide
einsetzen und in die in diesem Fall erhaltenen Kondensationsprodukte der allgemeinen Formel,V
EL - CH C = N - NH - CO - R1
in welcher R1 die unter Formel II angegebene Bedeutung hat, den
3-Substituenten. Allyl nachtraglich einführen, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel V in ihre Alkalimetallverbindungen
überführt und letztere mit reaktionsfähigen Estern des Allylalkohols der Formel IV
CH2= CH-CH2-OH (VI)
umsetzt.
Die Alkalimetallverbindungen werden beispielsweise durch Einwirkung von Natriumhydrid, Lithium- oder Natriumamid
in Dimethylformamid bei 0° bis Raumtemperatur erhalten und im gleichen Medium bei Raumtemperatur oder massig erhöhter mit
reaktionsfähigen Estern des Allylalkohols, z.B. Halogeniden,
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wie Allyljodid, Allylbromid oder auch Allylchlorid umsetzt. Ferner
können auch die entsprechenden Alkansulfonsäure- oder Arensulfonsäureester
des Allylalkohols verwendet werden.
Die nach der einen oder andern Verfahrensvariante erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden zur Abspaltung
der Alkanoylgruppe in einem niederen Alkanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff und gegebenenfalls Wasser erwärmt, wobei man das
3-Allyl-5~methyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazon der Formel VII
CH3-GH C= N- NH2
(VII)
O=G--N - CH2- CH = CH2
erhält. Beispielsweise kocht man einen Ausgangsstoff der Formel
IV ca. eine bis 15 Stunden im Gemisch aus einem wasserfreien niederen Alkanol, insbesondere Aethanol, ferner Methanol oder Propanol,
und abs. ätherischer Chlorwasserstofflösung, deren Chlorwasserstoff gehalt mindestens zur Salzbildung mit dem freigesetzten Hydrazon
ausreicht, unter Rückfluss. Im genannten Reaktionsmedium kristallisiert das gewünschte Hydrazon der Formel VII allmählich
in Form seines Hydrochloride aus und kann nach beendigter Reaktion,
Abkühlen und gegebenenfalls Zufügen einer organischen Flüssigkeit,
die die Löslichkeit des Hydrochloride im Reaktionsmedium herabsetzt,
wie z.B. von Petroläther oder weiterem DiMthyläther, abfiltriert werden. Anstelle von Chlorwasserstoff kann man auch
eine entsprechende, d.h. zur eingesetzten Verbindung der Formel VI
mindestens äquivalente Menge konz. Salzsäure verwenden, womit dem Reaktionsmedium auch ein entsprechender Wassergehalt verliehen
wird. In diesem Fall wird die Reaktion vorzugsweise in einem
- niederen Alkanol, ζ .B. Aethanol, bei dessen Siedetemperatur -durch-.
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geführt. Das entstandene Hydrochlorid des Hydrazone der/Formel VII
ist in diesem Reaktionsmedium mindestens teilweise gelöst und
wird z.B. durch Eindampfen im Vakuum isoliert. Die Freisetzung des
Hydrazons aus dem Hydrochlorid kann in. üblicher Weise z.B. durch
Lösen in Wasser, Zufügen der berechneten Menge einer Base, z.B. Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, und Aufnehmen des als OeI
abgeschiedenen Hydrazons in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. in
Methylenchlorid und/oder Petroläther, erfolgen.
Aus dem Hydrazon der Formel VII erhält man 'Schliesslich
durch Umsetzung mit Allylvisothiocyanat der Formel VIII,
S - C = N - CH2 - CH = CH2 (VIII)
das 3-Allyl-5~methyl»2,4-thiazolidindion-2-(4-allyl-3-thiosemicarbazon)
der Formel I. "
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem gegenüber Hydrazinen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem
niederen Alkanol, wie Methanol, Aethanol, Propanol oder Isopropanol,
einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthylather, Dibutyläther,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Kohlenwasserstoff, wie
Benzol, Toluol oder Hexan, oder einem Halogenkohlenwasserstoff wie
Chloroform, bei Raumtemperaturen oder massig erhöhten Temperaturen
bis ca. 100° bzw.Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktionsdauer liegt, je nach Reaktionstemperatur zwischen
ca. einer halben und 24 Stunden. ' . -
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Die zur Behandlung von Neoplasien geeigneten täglichen
Dosen vom Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel I liegen für
Säugetiere zwischen 1 mg und 100 mg pro kg Körpergewicht und innerhalb
dieses Bereiches bei parenteraler, insbesondere intramuskulärer
oder subcutaner Applikation im allgemeinen niedriger als
bei oraler Applikation. Das Thiosemicarbazon der Formel I wird oral
oder rektal vorzugsweise in Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees oder Kapselnbzw. Suppositorien, und parenteral als Injektionslösungen angewendet.
Doseneinheitsformen für die orale Anwendung enthalten als Wirkstoffe vorzugsweise zwischen 10% und 90% des Thiosemicarbazone "
der Formel I. Zu ihrer Herstellung vermischt man den Wirkstoff
z.B. mit festen, pulverförmiger! Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose,
Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver,·
Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von
Gleitmitteln, Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen,
und presst die Mischung zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen.
Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder ■ ■
Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtfluchtigen
organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B.
zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen
z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination des Thiosemicarbazons
der Formel I mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder
auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.
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Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, intravenösen oder subcutanen· Verabreichung enthalten das-ThIpr
semicarbazon der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise
0,5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, als wässrige, mittels geeigneter
Lösungsvermittler und/oder Emulgatoren hergestellte Dispersion.
Das nachfolgende Beispiel 1 erläutert die Herstellung des Thiosemicarbazons der Formel I und von bisher nicht bekannten
Zwischenprodukten, wobei die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind. Die weiteren Beispiele beschreiben die Herstellung
von verschiedenen Applikationsformen, sollen jedoch den Umfang der
Erfindung in keiner Weise beschränken.
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a) 474,1g (3,612 Mol)^-Allyl-S-thiosemicarbazid, hergestellt
nach G. PuIv ermacher und H. Hempel, Ber.27, 625 (1894),
werden in 3500 ml Chloroform suspendiert und unter Rühren und Kühlen bei 25-30° mit 442,5 g (4,334 Mol) Acetanhydrid versetzt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemische Stunden unter Rühren
und Rückfluss gekocht. Hierauf wird es in einem Eisbad auf 5° abgekühlt. Das ausgefallene l-Acetyl-4-al"lyl-3-thiosemicarbazid
wird abgenutseht, rait Aether gewaschen und 20 Stunden im Wasserstrahlvakuum bei 70° getrocknet . Die Ausbeute beträgt 586,6 g
(93,7% der Theorie) vom Smp. 131-132°.
b) 155,9 g (0,900 Mol) l-Acetyl-A-allyl-S-thiosemicarbazid,
158,4 g (1,035 Mol) 2-Brompropionsäure und 184,6 g (2,26 Mol)
wasserfreies Natriumacetat werden in 1090ml abs. Aethanol unter
Rühren 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend lässt man auf 20° abkühlen und filtriert von den ausgefallenen anorganischen
Salzen ab. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Die zurückbleibende Schmiere wird in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen
und mit 2-n.Natronlauge versetzt, bis der pH-Wert 8 beträgt.
Das Gemisch wird gut geschüttelt, dann die Methylenchloridlösung
abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen
werden über 30 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses wird anschliessend abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum
eingedampfe. Man erhält 141,7 g (69,2% d.Th.) 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(2-acetyl-hydrazon)
vom Smp.108-110°.
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c) 141,7 g (0,623 MoI) 3-Allyl-5-methyl-2, 4-thia:zolidindion-2-.(2-acetyl-hydrazon)
werden in 500 ml abs. Methanol gelöst und unter Rühren bei 35° mit 285 ml einer 0,67-n. ätherischen Salzsäurelösung
versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch ;
3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei*nach anderthalb Stunden
ein ziemlich dicker Kristallbrei auszufallen beginnt. Dann wird das Gemisch mittels eines Eisbades auf 5° abgekühlt und 500 ml
Petroläther (Kp. 40-60°) zulaufen gelassen. Das ausgefallene 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion -2-hydrazon-hydrochlorid
wird abgenutscht und mit 200 ml Aether nachgewaschen. Die Ausbeute
beträgt 108 g (87,5% d.Th.) vom Smp. 167,5-169°.
d) Zur Freisetzung der Base werden 108 g (0,486 Mol) 3-Allyl-5-methyl-2,4-thia2olidindion-2-hydrazon-hydrochlorid
in 300 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Eiskühlung und Rühren mit Kaliumcarbonat gesättigt. Das sich abscheidende OeI wird in einem
Gemisch von 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Petroläther (Kp. 40-60°) aufgenommen, von der wässrigen Phase abgetrennt und
mit einer Lösung von 50 g'Kaliumcarbonat in 150 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und im
Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 88,4 g (97,5 % d.Th.)
3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazon als OeI, das beim
Stehen kristallisiert, Smp. 47-48°.
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e) 13,1 g(O,071 MoI) 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazori
und 7,4 g (0,075 MoI) Allylisothiocyanat werden in
400 ml Methanol gelöst und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, Anschliessend wird das Methanol im Wasserstrahlvakuum abgedampft.
Der Rtickstand wird zweimal aus Chloroform-Hexan umkristallisiert. Man erhält 16,5 g (82,5 % d.Th.) 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion-^-iA-allyl-S-thiosemicarbazon) von Smp.106-108°.
400 ml Methanol gelöst und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, Anschliessend wird das Methanol im Wasserstrahlvakuum abgedampft.
Der Rtickstand wird zweimal aus Chloroform-Hexan umkristallisiert. Man erhält 16,5 g (82,5 % d.Th.) 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion-^-iA-allyl-S-thiosemicarbazon) von Smp.106-108°.
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1000 g S-Allyl-S-methyl-Z^-thiazolidindion-a-CA-aliyl-3-thiosemicarbazon)
werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von
8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und lO g
Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg Gewicht
und 100 mg Wirkstoff gehalt, die gewtinschtenfalls mit Teilkerben
zur feineren Anpassung der Dosierung versehen .sein können.
- ■ " ■■■·-;■■- -■"' "'"; ; ..<6:■■-■ ■ : ■.'.- ".
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100 g 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(4-allyl-3-thiosemicarbazon)
werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung
von 2 g Stearinsäure, 6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.HeIv.V)
granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb H-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke,
16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu g 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten
Sirup von 2 g Lacca, 7,5 arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen
und· getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 260 mg
und enthalten je 100 mg Wirkstoff .
und enthalten je 100 mg Wirkstoff .
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Um 1000 Kapseln mit je 75 mg Wirkstoffgehalt herzustellen,
mischt man 75 g 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(A-allyl-3-thiosemicarbazon)
mit 198,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 20 g Gelatine und
granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.
HeIv.V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grosse 1.
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Claims (1)
- Patentansprüche1. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Neoplasien und zur Minderung von Immünreaktionen, gekennzeichnet durch den Gehalt von 3-Allyl-5-methyl-2,^thiasolidindion-(4-allyl-3-thiosemicarbason) der Formel I CHV ■ ■ S / V "O-GH C= N - NH - G - NH-CH9 - CH = '
3 , Yo =6--NCH0 -'CH-*-"in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.durch orale, rektale oder parentera(Xa«-V€T*äDreichung einer
therapeutisch^jsiiii4csam^n Menge eines Thiosemicarbazons der im12.6.70 HFO/rak009885/2118
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