HU196399B - Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU196399B HU196399B HU84463A HU46384A HU196399B HU 196399 B HU196399 B HU 196399B HU 84463 A HU84463 A HU 84463A HU 46384 A HU46384 A HU 46384A HU 196399 B HU196399 B HU 196399B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- formula
- preparation
- acid addition
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000012021 ethylating agents Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 2
- ARTRTLXKTHJPRW-UHFFFAOYSA-N 9-(diethylsulfamoylamino)-4-ethyl-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC(C2CC(CN(C)C2C2)NS(=O)(=O)N(CC)CC)=C3C2=CN(CC)C3=C1 ARTRTLXKTHJPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001263 anti-prolactin effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007433 nerve pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- -1 sulfamoylamino Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új ergolin-származékok és azok savaddíciós sói, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány különösen az (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
R jelentése etil- vagy izopropilcsoport és azok savaddíciós sóinak az előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk eló, hogy a (II) képletű vegyületet alkilezzük, és az igy kapott terméket valamilyen savval savaddiciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást az indol-nitrogén alkilezésének szokásos módszereivel hajthatjuk végre. Eljárhatunk például úgy, hogy a (II) képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése savmaradék, előnyösen halogénatom vagy valamilyen szerves szulfonsavniaradék ismert módon reagáltatjuk.
E reakciót előnyösen valamilyen közömbös szerves oldószerben, -40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen bázis jelenlétében hajtjuk végre.
Az igy kapott (I) képletű vegyületeket a reakcióelegyből ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk.
A szabad bázisokat ismert módon alakíthatjuk savaddíciós sóikká és viszont.
A (II) képletű kiinduló anyag ismert.
Az (I) általános képletű vegyületek a 2 656 344 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat oltalmi körébe tartoznak, azonban az ezen közrebocsátási iratban előnyösnek jelzett és konkrétan ismertetett vegyületek 1-es helyzetben metilcsoportot tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületeket eddig konkrétan nem írták le.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik állatkísérletben - a 2 656 344 számú német szövetségi köztársaségbeli közrebocsátási iratból ismert vegyületekkel összehasonlítva - kitűnnek különösen érdekes farmakológiai hatásprofiljukkal, s így gyógyszerként alkalmazhatók.
E vegyületek elsősorban dopamin-receptort stimuláló hatást mutatnak. E dopaminerg jelleget olyan patkányokon, amelyek nigro-neostriatalís dopaminpályáját 6-hidroxi-dipaminnak a substantia nigra-ba való befecskendezésével unilaterálisan (az agyveló egyik oldalán) megbénítottuk, az (I) képletű vegyületek orálisan adagolt 3-30 mg/kg adagjaival igazolni tudtuk [U. Ungerstedt módszere, Acta Physiol. Scand. Suppl. 387, 69 (1973)]. A találmány szerinti hatóanyagok adagolása után jelentős aktiválást figyeltünk meg: a patkányok az ép idegpályát tartalmazó oldal irányában végeztek forgómozgást. A találmány szerinti vegyületek hatása késleltetett és különösen tartós.
A találmány szerinti vegyületek dopaminerg sajátságaik alapján a parkinsonizmus kezelésére alkalmazhatók.
A tatálmány szerinti vegyületek a prolaktin-elválasztást is gátolják: így patkányon 0,03-3 mg/kg adagok szubkután alkalmazása megakadályozza az implantációt [Experientia 34, 1330 (1978)1, és 0,05-5 mg/kg orálisan adott dózisuk a him patkányon gátolja a prolaktin-elválasztást [Flückiger és munkatársai, Postgraduate Med. Journal 52, Suppl. 1, 57 (1978)].
Prolaktin-elválasztást gátló sajátságaik alapján a találmány szerinti vegyületek a kórosan magas prolaktin-vérszint (hyperprolactinaemia) kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek továbbá depresszió elleni hatással is rendelkeznek. Patkányon a rezerpinnel vagy tetrabenazinnal kiváltott ptózist és katalepsziát [J. M. Vigouret és munkatársai módszere, Pharmacology 16, Suppl. 1, 156 (1978)] körülbelül
0,5 mg/kg és 10 mg/kg közötti dózisokban gátolják. E tulajdonságaik alapján a találmány szerinti vegyületek a depresszió kezelésére alkalmazhatók.
A fentebb említett alkalmazások céljára a napi dózis célszerűen körülbelül 0,5-100 mg találmány szerinti hatóanyag. Orális alkalmazás céljára a megfelelő adagolási formák például általában kőrülbelüld 0,1-50 mg hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy cseppfolyós vivő- vagy higitószerekkel együtt.
A találmány szerinti vegyületek kitűnnek meglepően jó tolerabilitásukkal. igy ha kutyáknak naponta orálisan 0,3 mg/kg hatóanyagot adagoltunk, akkor lényeges hánytató hatás nem jelentkezett. Macskán például körülbelül 37 ug/kg intravénás infúziójuk sem a vérnyomásra, sem a pulzusszámra nem fejtett ki lényeges hatást. Ezek az eredmények azt mutaják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatása erősen szelektív, ami különösen előnyös akkor, ha azokat parkinsonizmus kezelésére kívánjuk alkalmazni.
A találmány szerinti vegyületeket a 2 656 344 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett, szerkezeti szempontból legközelebb álló vegyületekkel összehasonlítva meglepően jól tűrhetók: például váratlanul jól tolerálhatok a szív- és az érrendszer szempontjából, igy például az 1. példa szerinti vegyület altatott macskán (infúzióval kezelt macskán), genetikailag hipertóniás patkányokon és selyemmajom - mint standard vizsgálati modelleken a kardiovaszkuláris rendszerre kevésbé kifejezett hatásokat fejt ki, mint az idézett német közrebocsátási irat 1. példája szerinti vegyület, kémiailag l,6-dimetil-8alfa-(N,N-dímetil-szulfamoii-amino)-ergolin, másként N,ti-dimetil-N’-[ (8alfa)-l,6-dimetil-ergolin-8-il]-szulfamid. Ez utóbbi vegyület, amelyet előnyös vegyületnek jelölnek meg, viszonylag alacsony adagokban vérnyomáscsökkentést idéz elő.
Ennek megfelően például a találmány 1. példája szerinti vegyület 16 mg/kg-ig terjedő, intravénásán adagolt kumulatív dózisokban nem idéz elő változást az altatott macska vérnyomásban a kontrollértékekhez képest; ezzel szemben a fentebb említett német közrebocsátási irat 1. példájában leirt vegyület dózisfüggő vérnyomáscsökkenést vált ki, amely 18,7 mg/kg intravénásán adagolt kumulatív dózis hatására 30%-ot ér el.
Ezen eredmények alapján feltételezhető, hogy a találmány 1. példája szerint előállított vegyület kevésbé jelentős dopaminoraimetikus hatásokat fejt ki a kardiovaszkuláris kontroll mechanizmusokra, és ennek következtében várható, hogy emberen - különösen a kezelés megkezdésekor - hipotenzió és hányinger kevésbé gyakran jelentkezik.
A találmány szerinti vegyületek kedvezőbb tűrhetősége valójában a farmakológiai profilban fennálló, további alapvető különbséggel kapcsolatos.
A találmány szerinti vegyületek bifázisos befolyást fejtenek ki a dopamin-receptorokra, amit az ismert homológjaik esetében nem figyeltek meg.
Azok a dopamin-agonísták, amelyek bifázisos hatásuk következtében dopaminerg hatásukat késleltetett módon fejtik ki, különösen figyelemre méltók, mert ez a tulajdonságuk arra utal, hogy jobban tolerálhatok (minthogy elkerülhető a hányingert okozó, kezdeti erős dopaminerg hatás).
A jelen bejelentés 1. példája szerinti vegyület és a fentebb említett német közrebocsátási irat 2. példája szerinti vegyület dopaminerg hatásának késleltetett fellépését a ^-butirolakton (GBL) vizsgálattal igazoltuk. (A német bejelentés 2. példája szerinti vegyület a jelen találmány 1. példája szerinti vegyülettől abban különbözik, hogy 1-es helyzetében metilcsoport helyett etilcsoportot tartalmaz.)
Dopamin-agonísták megakadályozzák az L-DOPA felhalmozódását a csikóit testben (a striatumban) GBL adagolása után, a preszinaptikus dopamin-receptorok stimulálása utján. A jelen bejelentés 1. példája szerinti vegyület a GBL hatását csak egy bizonyos idő eltelte után antagonizálja; igy 25 pmól/kg orális adagolás után 1 órával az 1. példa szerinti vegyület még nem fordítja meg a GBL hatását, tehát nem fejt ki dopamin-agonista hatást, míg a német szabadalmi bejelentés 2. példája szerinti vegyület a maximális érték 50%-ában megfordítja a GBL hatását.
A találmány azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák. E gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkészitésben használatos vivő- és segédanyagok alkalmazásával állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. E példákban a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg, s ezek az értékek nem korrigáltak.
1. példa
N,N-Dietil-N’-[ {8oC)- l-etil-6-metil-ergolinil]-szulfonsavamid előállítása mg (0,22 mmól) vasflID-triklorid,
7.52 ml (80 mmól) tercier-butanol és 40 ml cseppfolyós ammónia elegyéhez keverés és szárazjéggel való hűtés közben összesen 1,61 g (70 milliatom) fémnátriumot és utána
7.53 g (20 mmól) N,N-dietil-N’-((8alfa)-6-metil-8-ergolinil]-szulfonamidot adagolunk. Ezt követően 4 óra alatt visszafolyató hűtő alatt való forralás közben 1,938 ml (24 mmól) etil-jodidot csepegtetünk hozzá, s utána 3 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az ammóniát éjszakán át keverés közben elpárologtatjuk, és közben a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. A maradékot 80 ml 2 mólos vizes ammórium-szulfát-oldat és diklór-metán között megoszlatjuk, diklór-metánnal ismételten extrahálunk, a szerves fázist mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szerves fázis bepárlása után kapott maradékot 170 g kovasavgélből készült oszlopon toluol és metanol 98:2 arányú elegyéből kromatografáljuk, és az igy kapott terméket toluol és hexán 1:1 arányú elegyével átkristályosítva jutunk a cim szerinti vegyülethez, o.p.: 101-102 °C, [oí]2°d = -64,6° (c = 1,018% kloroformban ).
Kiegészítés az 1. példához:
Hidroklorid-só előállítása:
4,046 g (10 mmól) bázist 20 ml 2-propanol és 0,826 ml 37%-os vizes sósav elegyével 16 órán át keverünk, majd a képződött hidroklorid-kristályokat szűrjük. Az így kapott só 195 °C-on bomlás közben olvad.
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületet is:
2. példa
N,N-Dietil-N’-[ (8cé)-izopropil-6-metil-8-ergolinili-szulfonsavamid, o.p.: 108-110 °C, [oC]2ud = -63,5° (c = 1,038% kloroformban).
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletbenR jelentése etil- vagy izopropilcsoport -3196399 és azok savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet alkilezöszerrel reagáltatjuk, és az így kapott terméket kívánt esetben valamilyen savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet etilezőszerrel kezeljük.
- 3. Eljárás parkinsonizmus, kórosan magas prolaktin-vérszint és depresszió kezelésére alkalmas, dopaminerg hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1, igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyű5 letet - ahol R jelentése etil- vagy izopropilcsoport - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerké10 szitménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH86383A CH652720A5 (en) | 1983-02-16 | 1983-02-16 | Ergoline derivatives, their preparation and use |
| CH862/83A CH652719A5 (en) | 1983-02-16 | 1983-02-16 | Ergoline derivatives, their preparation and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34474A HUT34474A (en) | 1985-03-28 |
| HU196399B true HU196399B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=25685928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84463A HU196399B (en) | 1983-02-16 | 1984-02-03 | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4791116A (hu) |
| AT (1) | AT386410B (hu) |
| AU (1) | AU572822B2 (hu) |
| CA (1) | CA1208630A (hu) |
| DE (1) | DE3404400A1 (hu) |
| DK (1) | DK67284A (hu) |
| ES (1) | ES8505252A1 (hu) |
| FI (1) | FI80034C (hu) |
| FR (1) | FR2540874B1 (hu) |
| GB (1) | GB2135307B (hu) |
| GR (1) | GR81770B (hu) |
| HU (1) | HU196399B (hu) |
| IE (1) | IE56871B1 (hu) |
| IL (1) | IL70954A (hu) |
| IT (1) | IT1199062B (hu) |
| MY (1) | MY8700270A (hu) |
| NL (1) | NL8400333A (hu) |
| NZ (1) | NZ207145A (hu) |
| PH (1) | PH24707A (hu) |
| PL (1) | PL246230A1 (hu) |
| PT (1) | PT78101B (hu) |
| SE (1) | SE459970B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3915950A1 (de) * | 1989-05-12 | 1990-11-15 | Schering Ag | 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1573621A (en) * | 1976-01-02 | 1980-08-28 | Sandoz Ltd | Acylated 6-methyl-8a-amino-ergoline i compounds |
| US4348392A (en) * | 1974-07-19 | 1982-09-07 | Sandoz Ltd. | 8α-Substituted ergoline-I derivatives |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| CH622518A5 (en) * | 1976-12-14 | 1981-04-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| DE3127845A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-04-22 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung bei der therapeutischen behandlung |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
-
1984
- 1984-02-03 HU HU84463A patent/HU196399B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-03 NL NL8400333A patent/NL8400333A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-02-08 DE DE19843404400 patent/DE3404400A1/de not_active Withdrawn
- 1984-02-09 FR FR8402128A patent/FR2540874B1/fr not_active Expired
- 1984-02-13 GB GB08403723A patent/GB2135307B/en not_active Expired
- 1984-02-13 PL PL24623084A patent/PL246230A1/xx unknown
- 1984-02-14 IT IT47681/84A patent/IT1199062B/it active
- 1984-02-14 DK DK67284A patent/DK67284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-14 NZ NZ207145A patent/NZ207145A/en unknown
- 1984-02-14 FI FI840587A patent/FI80034C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 GR GR73799A patent/GR81770B/el unknown
- 1984-02-14 PT PT78101A patent/PT78101B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 CA CA000447409A patent/CA1208630A/en not_active Expired
- 1984-02-14 PH PH30239A patent/PH24707A/en unknown
- 1984-02-14 SE SE8400782A patent/SE459970B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 IL IL70954A patent/IL70954A/xx unknown
- 1984-02-15 IE IE353/84A patent/IE56871B1/xx unknown
- 1984-02-15 ES ES529759A patent/ES8505252A1/es not_active Expired
- 1984-02-15 AT AT0047984A patent/AT386410B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 AU AU24625/84A patent/AU572822B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-12-01 US US06/936,204 patent/US4791116A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-30 MY MY270/87A patent/MY8700270A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2011301856C1 (en) | Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol | |
| SK63294A3 (en) | Organic salts of n,n'-diacetylcystine | |
| KR890000991B1 (ko) | 심장병 치료제의 제조방법 | |
| EA009413B1 (ru) | Полиморфные формы габоксадола, агониста gaba | |
| DE2943877A1 (de) | 3'-substituierte 4- eckige klammer auf (4'-methoxyphenyl)-methyl eckige klammer zu -imidazolidin-2-onderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
| US3803324A (en) | Amino-guanidine derivatives useful for regulating blood pressure | |
| DE3880022T2 (de) | Cycloalkylamide von (8beta)-1-alkyl-6-(substituierten) ergolinen. | |
| HUE028159T2 (hu) | Risperidon savaddiciós sói és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| HU196399B (en) | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4859665A (en) | Antihypertensive combination products containing a dihydropyridine and a pyridazodiazepine | |
| KR100476606B1 (ko) | 결정질 아자비시클로(2,2,2)옥탄-3-아민 시트레이트의다형체 및 그의 제약 조성물 | |
| CS227012B2 (en) | Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| HU182645B (en) | Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine | |
| EP0168245B1 (en) | Basic oxime ethers, pharmaceutical compositions possessing antianginal activityand the use of basic oxime ethers for manufactoring medicaments for the treatment of angina | |
| HU208077B (en) | Process for producting pharmaceutical compositions against vomiting and nausea, comprising ergoline derivatives | |
| HU189562B (en) | Process for production of n-allil-5-chlor-n/4,5-dihydro-1/1-imidazol-2-il/-2,1-3-benzotiadiazol-4-amin | |
| AU781333B2 (en) | 3-phenyl-3, 7-diazabicyclo (3.3.1) nonane compounds and process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| US4263300A (en) | Substituted 2-phenylamino-1,3-tetrahydro-2-pyrimidines and salts thereof | |
| IE880243L (en) | Ergolinyl heterocycles | |
| JPS6197274A (ja) | 中枢神経系に作用するチアジアゾール誘導体、その製造方法及びこの薬理上許容し得る塩 | |
| KR900008563B1 (ko) | 에르고트 유도체의 제조방법 | |
| EP4157266B1 (en) | Crystalline forms of solvates of tryptophan derivatives, compositions comprising them and uses thereof | |
| HU186417B (en) | Process for preparing ergolina derivatives | |
| JP2002501912A (ja) | ジアリール１、３、４−オキサジアゾロンのベンゾエート誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |