JP2009502767A - Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリールアルキル−１ｈ−インドール−２−カルボキサミド誘導体、その調製およびその使用 - Google Patents

Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリールアルキル−１ｈ−インドール−２−カルボキサミド誘導体、その調製およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態にある、一般式（Ｉ）
Figure 2009502767

［式中、：Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５もしくはアリール基（このアリール基は置換されていてもよい。）を表し；Ｗは、窒素原子に位置１、２、３または４で結合している式（ＩＩ）
Figure 2009502767

の縮合二環式基を表し；Ａは、Ｏ、ＳまたはＮの中から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５または７員へテロ環を表し；Ａの炭素原子（複数も）は置換されていてもよく；ｎは、１、２または３であり；Ｙは、置換されていてもよいヘテロアリールを表す。］の化合物に関する。本発明はまた、該化合物の調製方法およびその治療での使用にも関する。

Description

本発明は、Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリールアルキル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドから誘導される化合物に関する。この化合物は、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）型の受容体に対してインビトロおよびインビボで拮抗活性を示す。
本発明の第１の主題は、以下の一般式（Ｉ）に一致する化合物に関する。
本発明のもう１つの主題は、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
本発明のもう１つの主題は、一般式（Ｉ）の化合物の特に薬剤または医薬組成物における使用に関する。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）
Figure 2009502767
 ［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５もしくはアリール基（このアリールは、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。）を表し；
Ｗは、窒素原子に位置１、２、３または４で結合している式
Figure 2009502767
 の縮合二環式基を表し；
Ａは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環を表し；
Ａの炭素原子（複数も）は、水素原子およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、オキソまたはチオ基から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
Ａの窒素原子（複数も）は、この窒素が、オキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合はＲ６で、またはその他の場合はＲ７で置換されていてもよく；
ｎは、１、２または３であり；
Ｙは、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ６−チオアルキル、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンまたはアリール基（このアリールおよびアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンは、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい。）から選択される１個または複数個の基で置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンまたはアリール基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合されている窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基を形成しており、この基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンまたはアリール基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンまたはアリール基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−（ＣＯ）−、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−もしくはアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−もしくはアリール基を表す。］
に一致する。
一般式（Ｉ）の化合物において、
ヘテロ環Ａまたはヘテロ環Ｙのイオウ原子（複数も）は、酸化形（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）であってもよく；
ヘテロ環Ａまたはヘテロ環Ｙの窒素原子（複数も）は、酸化形（Ｎ−オキシド）であってもよい。
本発明に関連して、言及することができる基Ｗの例としては、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサアゼピニルまたはテトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピニル基が挙げられる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子（例えばフッ素原子）またはＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばｔ−ブチル基）またはＣ１〜Ｃ６−フルオロアルキル基（例えばトリフルオロメチル基）を表す
化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子（例えばフッ素原子）またはＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばｔ−ブチル基）、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル基（例えばトリフルオロメチル基）もしくは基ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は一般式（Ｉ）で定義したと同じである（例えばジメチルアミン基）
化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第３のサブグループは、Ｘ２が、水素原子以外である化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第４のサブグループは、Ｗが、窒素原子に位置１、２、３または４で結合している式
Figure 2009502767
 の縮合二環式基を表し；および
Ｗが、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサアゼピニルまたはテトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピニル基から選択され；
該基Ｗの炭素および／または窒素原子（複数も）は、一般式（Ｉ）で定義したと同じに置換されていてもよい
化合物からなる。
第４のサブグループの化合物の中で、化合物の第５のサブグループは：
Ｗが、窒素原子に位置１、２、３または４で結合している式
Figure 2009502767
 の縮合二環式基を表し；および
Ｗが、ベンズイミダゾリルおよびインドリル基から選択され；および／または
Ａの炭素原子（複数も）は、１個または複数個のＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチル）で置換されていてもよく；および／または
Ａの窒素原子（複数も）は、Ｒ７で置換されていてもよく、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチル）を表している
化合物からなる。
第５のサブグループの化合物の中で、化合物の第６のサブグループは：
Ｗが、ベンズイミダゾール−５−イルおよびインドール−５−イル基から選択され；および／または
Ａの炭素原子（複数も）は、１個または複数個のＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチル）で置換されていてもよく；および／または
Ａの窒素原子（複数も）は、Ｒ７で置換されていてもよく、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチル）を表している
化合物からなる。
第４のサブグループの化合物の中で、化合物の第７のサブグループは：
Ｗが、窒素原子に位置２または３で結合している式：
Figure 2009502767
 の縮合二環式基を表し；および
Ｗが、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリルおよびベンゾオキサジニル基から選択され；および／または
Ａの炭素原子（複数も）は、１個または複数個のＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチルまたはイソプロピル）、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル基（例えばトリフルオロメチル基）、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基（例えばシクロプロピル）またはオキソ基で置換されていてもよく；および／または
Ａの窒素原子（複数も）は、この窒素が、オキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合はＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチル）を表しており；またはその他の場合はＲ７で置換されていてもよく、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチル）またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基（例えばシクロプロピルメチル）を表している
化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第８のサブグループは：
ｎが、１または２である
化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第９のサブグループは：
Ｙが、ヘテロアリール、例えばピリジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリルまたはキノリルを表し、このヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチル）、ＮＲ１Ｒ２またはアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン（例えばベンジル）から選択される１個または複数個の基で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ２は、これらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成している
化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１０のサブグループは：
Ｙが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、フリル、キノリル、イソキノリルおよびキノキサリニル基から選択されるヘテロアリールを表し、このヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチル）、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル基（例えばトリフルオロメチル基）、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基（例えばベンジル）またはＮＲ１Ｒ２から選択される１個または複数個の基で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ２は、これらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成している
化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１１のサブグループは：
Ｗが、ベンズイミダゾリル基を表し、該基Ｗの炭素および／または窒素原子（複数も）は、一般式（Ｉ）で定義したと同じに置換されていてもよく；
Ｙが、一般式（Ｉ）で定義したと同じに置換されていてもよいピリジル基を表す
化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１２のサブグループは：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立して、水素またはハロゲン原子（例えばフッ素原子）またはＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばｔ−ブチル基）、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル基（例えばトリフルオロメチル基）もしくはＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は一般式（Ｉ）で定義したと同じ（例えばジメチルアミン基）であり；
Ｗが、窒素原子に位置２または３で結合している式：
Figure 2009502767
 の縮合二環式基を表し；およびＷが、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリルおよびベンゾオキサジニル基から選択され；
Ａの炭素原子（複数も）は、１個または複数個のＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチルまたはイソプロピル）、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル基（例えばトリフルオロメチル基）、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基（例えばシクロプロピル）またはオキソ基で置換されていてもよく；および／または
Ａの窒素原子（複数も）は、この窒素が、オキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合はＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチル）を表しており；またはその他の場合はＲ７で置換されていてもよく、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチル）またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基（例えばシクロプロピルメチル）を表しており；および／または
ｎが、１または２であり；および／または
Ｙが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、フリル、キノリル、イソキノリルおよびキノキサリニル基から選択されるヘテロアリールを表し、このヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチル）、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル基（例えばトリフルオロメチル基）、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基（例えばベンジル）またはＮＲ１Ｒ２から選択される１個または複数個の基で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ２は、これらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成している
化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１３のサブグループは：
Ｘ１およびＸ４が、それぞれ、水素原子を表し；
Ｘ２およびＸ３が、この２つのうち一方が水素原子を表し、他方が、ハロゲン原子（例えばフッ素原子）またはＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばｔ−ブチル基）、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル基）もしくはＮＲ１Ｒ２から選択される基を表し、Ｒ１およびＲ２は一般式（Ｉ）で定義したと同じ（例えばジメチルアミン基）であり；
Ｗが、窒素原子に位置２または３で結合している式
Figure 2009502767
 の縮合二環式基を表し；およびＷが、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル基から選択され；
Ａの炭素原子（複数も）は、１個または複数個のＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチル）で置換されていてもよく；および／または
Ａの窒素原子（複数も）は、Ｒ７で置換されていてもよく、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチル）を表しており；
ｎが、１であり；
Ｙが、ヘテロアリール、例えばピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリルまたはキノキサリニル基を表し；このヘテロアリールは、１個または複数個のＣ１〜Ｃ６−アルキル基（例えばメチル）またはＮＲ１Ｒ２で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成している
化合物からなる。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｗ、ｎおよびＹが、すべて、上記化合物のサブグループで定義したと同じである化合物は第１４のサブグループを形成する。
本発明に関連して、以下の定義が適用される：
Ｃｔ〜Ｃｚ（ここでｔおよびｚは１から７の値をとり得る。）：ｔからｚ個の炭素原子を含むことがある炭素系鎖で、例えば、Ｃ１〜Ｃ３は、１から３個の炭素原子を含むことがある炭素系鎖であり；
アルキル：飽和直鎖もしくは分枝脂肪族基。言及することができる例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどの基が挙げられ；
アルキレン：飽和直鎖もしくは分枝二価アルキル基で、例えば、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基は１から３個の炭素原子の直鎖もしくは分枝の二価炭素系鎖を表し、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレン；
シクロアルキル：環式炭素系基。言及することができる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基が挙げられ；
フルオロアルキル：１個以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基；
アルコキシ：基−Ｏ−アルキルで、このアルキル基は上記で定義したと同じであり；
フルオロアルコキシ：１個以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシル基；
チオアルキル：基−Ｓ−アルキルで、このアルキル基は上記で定義したと同じであり；
アリール：６から１０個の炭素原子を含む環式芳香族基。言及することができるアリール基の例としては、フェニルおよびナフチル基が挙げられ；
ヘテロアリール：Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族環式基。言及することができる例としては、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、チオフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリルおよびキノキサリニル基が挙げられる；
ヘテロ環：Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個から３個までのヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または芳香族５〜７員環式基；
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素；
「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味し；
「チオ」は、「＝Ｓ」を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数個の不斉炭素原子を含み得る。したがって、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物も含めたこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。そのような付加塩は、本発明の一部を形成する。
これらの塩は、医薬的に許容される酸により有利に調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するのに有用であるその他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１個または複数個の水分子との、または溶媒との会合または化合の形態にあり得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
本明細書のここ以降では、用語「脱離基」とは、ヘテロ結合が破られて、電子対を失うことにより分子から容易に開裂され得る基を意味する。したがって、この基は、例えば、置換反応の間に、別の基で容易に置換することができる。このような脱離基は、例えば、ハロゲンや活性化されたヒドロキシル基、例えば、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、アセタートなどである。脱離基の例とその調製についての参考文献は、“Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１に記載されている。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に図示されている方法によって調製することができる。
Figure 2009502767
スキーム１によれば、一般式（ＩＶ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が一般式（Ｉ）で定義したと同じであり、ＢがＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基を表す一般式（ＩＩ）の化合物と、Ｙおよびｎが一般式（Ｉ）で定義したと同じであり、ＧＰが脱離基またはヒドロキシル基を表す一般式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって得ることができる。
一般式（ＩＩ）の化合物は市販されており、または文献（例えばＤ．Ｋｎｉｔｔｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８５，２，１８６；Ｔ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６（９），１２９１；ＪＰ ２００１１５１７７１Ａ２）に記載されている数多くある方法によって調製される。
一般式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが１、２または３であり、ＧＰが脱離基、例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子を表すと定義される場合は、反応は、塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で、極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中で行うことができる（ｎ＝１：Ｋｏｌａｓａ Ｔ．，Ｂｉｏｏｒｇ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，５（３）５０７、ｎ＝２：Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ Ｒ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，２５（１），１）。
一般式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが１、２または３であり、ＧＰがヒドロキシル基を表すと定義される場合は、一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物とを、ジクロロメタンやテトラヒドロフランのような溶媒中の溶液状態にあるホスフィン例えば、トリフェニルホスフィンおよび試薬、例えば、ジエチルアゾジカルボキシラートの存在下で反応させることによって得ることができる（Ｑ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１〜２８）。
一般式（Ｉ）の化合物は、この後、上記で得た一般式（ＩＶ）の化合物と、一般式（Ｖ）（Ｗは一般式（Ｉ）で定義したと同じである。）の化合物のアミドとを還流溶媒、例えばトルエン中で反応させることによって得られる。一般式（Ｖ）の化合物のアミドは、一般式（Ｖ）のアミンにトリメチルアルミニウムを先行して作用させることによって調製される。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がシアノ基またはアリールを表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が脱離基、例えば、臭素原子を表す対応の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に対して行われる金属例えば、パラジウムで触媒されるカップリング反応によって、または文献に記載されているもしくは当業者には知られている他のいずれかの方法によって得ることができる。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が基Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がシアノ基を表す対応の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、文献に記載されている方法または当業者には知られている方法に従って得ることができる。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が基−Ｓ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がＣ１〜Ｃ６−チオアルキル基を表す対応の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、文献に記載されている方法または当業者には知られている方法に従って酸化することによって得ることができる。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が基ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４またはＮＲ３ＳＯ２Ｒ５を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がニトロ基を表す対応の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物から、文献に記載されている方法または当業者には知られている方法に従って、例えば、還元、次いでアシル化またはスルホニル化することによって得ることができる。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が基ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４またはＮＲ３ＳＯ２Ｒ５を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が例えば臭素原子を表す対応の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物から、文献に記載されている方法または当業者には知られている方法に従って、塩基、ホスフィンおよびパラジウム系触媒の存在下で、それぞれアミン、アミドまたはスルホンアミドとカップリング反応させることによって得ることができる。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が基ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９９０，４５，３４６に記載されているのと同じような方法によって、または文献に記載されている方法または当業者には知られている方法に従って得ることができる。
Ｒ７が水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｒ７がフェニルメチル基を表す一般式（Ｉ）の化合物から、パラジウム系触媒の存在下での水素化によって、または文献に記載されている方法または当業者には知られている方法によって得ることができる。
本明細書中では、式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献（Ｃａｒｌｉｎｇ Ｒ．Ｗ．ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４（４７），１８０７〜１８２２またはＲｕｓｓｅｌ Ｍ．Ｇ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５（４８），１３６７〜１３８３）に記載されているか、または当業者には知られている方法を用いることによって入手可能である。化合物（Ｖ）およびその他の試薬は、その調製の方法が記載されていないときは市販されているか、または文献（例えばＷＯ０３／０４９ ７０２やＷＯ０３／０６８ ７４９）に記載されている。
本発明の別の態様によれば、式（ＩＶ１〜３５）または（Ｖ１〜６）の化合物もまた本発明の主題である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として（より一般的には治療用化合物を調製する上で）有用である。
Figure 2009502767
表１に掲載されているインドール（ＩＶ１〜３５）は、すべて、スキーム１に記載した方法のうちの１つによって調製した。
以下の表１は、本発明による一般式（ＩＶ１〜３５）の選択された化合物の化学構造および物理的特性を示すものである。この表では：
「ｍ．ｐ．」列は、生成物の融点を摂氏（℃）で記載しており；
生成物が非晶質固形物または油状物の形態で単離された場合は、以下に列挙されているその質量（［ＭＨ］＋）またはそのＮＭＲデータ（ＮＭＲ）によってそれらはこの列で特性付けされており；
ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表している。
表１
Figure 2009502767
Figure 2009502767
＊ 生成物ＩＶ２１は、３つの異性体の混合物の形態で得られた。これを、さらに精製することなくスキーム１に記載されている（Ｉ）の合成の残りの部分で用いて、クロマトグラフィーによる分離の後、生成物９４、９５および９６を得る（実験のセクションを参照されたい。）。
表１の選択された化合物についてのＮＭＲデータを以下に記載する。
化合物ＩＶ４：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ，３Ｈ）；４．２（ｑ，２Ｈ）；５．７９（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，２Ｈ）；７．０７（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；８．４１（ｄ，２Ｈ）。
化合物ＩＶ２４：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｔ，３Ｈ）；２．６（ｓ，３Ｈ）；４．３２（ｑ，２Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；６．３９（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，４Ｈ）。
化合物ＩＶ２５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｔ，３Ｈ）；４．５１（ｑ，２Ｈ）；６．１（ｓ，２Ｈ）；６．９７（ｍ，１Ｈ）；７．２９（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．６（ｍ，６Ｈ）；８．０６（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）。
化合物ＩＶ２６：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｓ，９Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；５．９０（ｓ，２Ｈ）；６．９６（ｄ×ｄ，２Ｈ）；７．２７（ｄ×ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，１Ｈ）；８．４５（ｄ×ｄ，２Ｈ）。
化合物ＩＶ２７：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，３Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；６．９３（ｄ，２Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ×ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ×ｄ，２Ｈ）。
化合物ＩＶ２８：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｔ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，６Ｈ）；４．２（ｑ，２Ｈ）；５．７９（ｓ，２Ｈ）；６．５６（ｓ，１Ｈ）；６．８（ｄ×ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｄ×ｄ，２Ｈ）；７．２６（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；８．４５（ｄ×ｄ，２Ｈ）。
化合物ＩＶ２９：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．８２（ｓ，３Ｈ）；６（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｄ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ×ｄ，２Ｈ）。
化合物ＩＶ３０：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｍ，１２Ｈ）；４．３５（ｑ，２Ｈ）；５．８１（ｓ，２Ｈ）；６．９７（ｄ，２Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．７４（ｍ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，２Ｈ）。
化合物ＩＶ３１：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．３２（ｓ，９Ｈ）；４．２５（ｑ，２Ｈ）；５．８８（ｓ，２Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；８．４６（ｍ，１Ｈ）。
化合物ＩＶ３２：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，３Ｈ）；１．３２（ｓ，９Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ）；５．８５（ｓ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，１Ｈ）。
アミン（Ｖ１〜６）は、スキーム２に記載されている合成経路により調製することができる。
このスキームでは、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を表す。
４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（ＶＩ）および試薬、例えば式Ｚ２−ＣＯ２Ｈ（式中、Ｚ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を表す。）のカルボン酸を用いて環化を行うことによりベンズイミダゾール（ＶＩＩ）を生成させることができる。この生成物は、次に、式Ｚ１−ＧＰ（式中、ＧＰはスキーム１におけると同じに定義され、Ｚ１はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を表す。）の化合物と、例えば溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で反応させることによって基Ｚ１で置換することができる。次に、得られるベンズイミダゾール（ＶＩＩＩ）の混合物を、還元によって、例えば触媒例えば活性炭担持パラジウムの存在下での触媒水素化によって、あるいは当業者には知られている、ニトロ基をアミンに変換させるための任意の他の方法によって、アミン（Ｖ１〜６）に変換させる。
Figure 2009502767
アミン（Ｖ１〜６）は、表２ａおよび２ｂに掲載されている。これらのアミンのうちの１つの調製の方法についての説明は、実験のセクションで詳述されている。
表２ａ
Figure 2009502767
Figure 2009502767
表２ｂ
Figure 2009502767
Figure 2009502767
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の調製を説明するものである。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に本発明を説明しようとするものである。実施例として記載されている化合物の番号は、表３に記載されているものを指している。元素の微量分析すなわちＬＣ−ＭＳ分析（質量分析に連結された液体クロマトグラフィー）、ＩＲスペクトルまたはＮＭＲスペクトルにより、得られた化合物の構造が確認される。
（化合物３）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
１．１．エチル５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
エチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート１ｇ（４．７３ミリモル）の溶液を６０％水素化ナトリウム０．３８ｇ（９．４５ミリモル）のジメチルホルムアミド懸濁液１０ｍＬに滴下で加え、アルゴン下０℃にて攪拌する。混合物を０℃にて３０分間、次いで２０℃にて３０分間攪拌する。反応混合物を冷却し、４−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩１．２４ｇ（４．２ミリモル）を少しずつ加える。混合物を０℃にて３０分間、次いで２０℃にて３０分間攪拌する。反応混合物を再び０℃まで冷却し、さらなるジメチルホルムアミド１０ｍＬ中６０％水素化ナトリウム０．３８ｇ（９．４５ミリモル）を加える。０℃にて３０分後、４−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩１．２４ｇ（４．２ミリモル）を少しずつ加える。反応混合物を次に２０℃にて２０時間攪拌する。この時間の後、混合物を氷水１００ｍＬおよびエチルエーテル１００ｍＬの溶液に注ぐ。有機相を分離し、水相をエチルエーテル１００ｍＬで再抽出する。有機相を合わせ、水５０ｍＬで洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから減圧下で濃縮する。残留物を分取クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／アセトン）により精製する。所望生成物０．６５ｇを油状物の形態で得、これは、さらに精製することなく次の合成で用いる。
１．２ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）（化合物３）
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）１．２６ｍＬをアルゴン下で５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール０．１８ｇ（１．２１ミリモル）（Ｉ．Ｔ．Ｆｏｒｂｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６（８），１１０４）の乾燥トルエン溶液１０ｍＬに加える。１５分後、ステップ１．１で得たエチル５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．３ｇ（１．０１ミリモル）を加える。反応媒体を４時間還流させ、次いで室温にて一晩攪拌する。これを氷に注ぎ、ジクロロメタン３０ｍＬで２回抽出する。有機相を合わせ、水５０ｍＬで洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから減圧下で濃縮する。残留物を分取クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／アセトン）により精製する。固形物０．３５ｇを得、これを減圧下で乾燥させる。
融点（塩基）：２０４〜２０５℃。
得られた固形物をジクロロメタン３０ｍＬ中に取り込み、４Ｎ塩化水素０．２６ｍＬのジオキサン溶液を加える。溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物をイソプロパノールとメタノールの混合物により再結晶させる。所望生成物０．３３ｇを、このようにして、塩酸塩の形態で得る。
融点（１ＨＣｌ）：２５８〜２６０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．７６（ｓ，３Ｈ）；６．１（ｓ，２Ｈ）；６．３３（ｄ，１Ｈ）；７．１１（ｄ×ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｍ，５Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｄ，２Ｈ）。
（化合物４）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：２）
２．１．エチル５−フルオロ−１−［（ピリド−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
１ｇ（４．７３ミリモル）のエチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートの溶液を６０％水素化ナトリウム０．３８ｇ（９．４５ミリモル）のジメチルホルムアミド懸濁液１０ｍＬに滴下で加え、アルゴン下０℃にて攪拌する。混合物を０℃にて３０分間、次いで２０℃にて３０分間攪拌する。反応混合物を冷却し、３−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩１．２４ｇ（４．８ミリモル）を少しずつ加える。混合物を０℃にて３０分間、次いで２０℃にて３０分間攪拌する。反応混合物を再び０℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中６０％水素化ナトリウム０．３８ｇ（９．４５ミリモル）をさらに加える。０℃にて３０分後、３−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩１．２４ｇ（４．８ミリモル）を少しずつ加える。反応混合物を次に２０℃にて５８時間攪拌する。混合物をこの後氷水１００ｍＬおよびエチルエーテル１００ｍＬの溶液に注ぐ。有機相を分離し、水相をエチルエーテル１００ｍＬで再抽出する。有機相を合わせ、水５０ｍＬで洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから減圧下で濃縮する。残留物を分取クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／アセトン）により精製する。所望生成物０．５ｇを固形物の形態で得、これは、さらに精製することなく次の合成で用いる。
融点＝１０４〜１０５℃。
２．２ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：２）（化合物４）
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）４．１ｍＬをアルゴン下で５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール０．４１４ｇ（２．８２ミリモル）の乾燥トルエン溶液１０ｍＬに加える。１５分後、ステップ２．１で得たエチル５−フルオロ−１−［（ピリド−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．７ｇ（２．３５ミリモル）を加える。反応媒体を４時間還流させ、次いで室温にて一晩攪拌する。これを氷１００ｇおよびジクロロメタン５０ｍＬに注ぐ。懸濁液が得られ、これを濾過し、水およびエーテルで洗浄した。残留物をアルミナでの分取クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）により精製する。固形物０．３６ｇを得、これを減圧下で乾燥させる。
得られた固形物をジクロロメタン３０ｍＬ中に取り込み、４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液０．５５ｍＬを加える。溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物をイソプロパノールとメタノールの混合物により再結晶させる。所望生成物０．３６ｇを、このようにして、塩酸塩の形態で得る。
融点（２ＨＣｌ）：２６８〜２７０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：４．０３（ｓ，３Ｈ）；６（ｓ，２Ｈ）；７．１８（ｄ×ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄ×ｄ，１Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．９（ｍ，４Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｍ，２Ｈ）；９．５９（ｓ，１Ｈ）。
（化合物６）
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−ｔ−ブチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：２）
３．１．エチル５−ｔ−ブチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
１ｇ（４．０８ミリモル）のエチル５−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートの溶液を６０％水素化ナトリウム０．３３ｇ（８．１５ミリモル）のジメチルホルムアミド懸濁液１０ｍＬに滴下で加え、アルゴン下０℃にて攪拌する。混合物を０℃にて３０分間、次いで２０℃にて３０分間攪拌する。反応混合物を冷却し、４−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩１．０６ｇ（４．０８ミリモル）を少しずつ加える。混合物を０℃にて３０分間、次いで２０℃にて３０分間攪拌する。反応混合物を再び０℃まで冷却し、さらなるジメチルホルムアミド１０ｍＬ中６０％水素化ナトリウム０．３３ｇ（８．１５ミリモル）をさらに加える。０℃にて３０分後、４−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩１．０６ｇ（４．０８ミリモル）を少しずつ加える。反応混合物を次に２０℃にて２０時間攪拌する。この時間の後、混合物を氷水１００ｍＬおよびエチルエーテル７０ｍＬの溶液に注ぐ。有機相を分離し、水相をエチルエーテル５０ｍＬで再抽出する。有機相を合わせ、水５０ｍＬで洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから減圧下で濃縮する。残留物を分取クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／アセトン）により精製する。所望生成物０．７ｇを油状物の形態で得、これは、さらに精製することなく次の合成で用いる。
３．２ Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−ｔ−ブチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：２）（化合物６）
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）０．９ｍＬをアルゴン下で５−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＷＯ２００２０５９１１０）０．２４ｇ（１．４３ミリモル）の乾燥トルエン溶液２０ｍＬに加える。１５分後、ステップ３．１で得たエチル５−ｔ−ブチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．４ｇ（１．１９ミリモル）を加える。反応媒体を４時間還流させ、次いで室温にて一晩攪拌する。これを氷１５０ｇおよびジクロロメタン７０ｍＬに注ぐ。水相を分離し、ジクロロメタン３０ｍＬで２回抽出する。有機相を合わせ、水５０ｍＬで洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから減圧下で濃縮する。残留物を分取クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）により精製する。固形物０．４ｇを得、これを減圧下で乾燥させる。
融点（塩基）：２７０〜２７２℃。
得られた固形物をジクロロメタンとメタノールの９／１混合物３０ｍＬ中に取り込み、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液０．５ｍＬを加える。溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物をエタノールと水の混合物により再結晶させる。所望生成物０．２２ｇを、このようにして、塩酸塩の形態で得る。
融点（２ＨＣｌ）：２９５〜３００℃。
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）；６．０８（ｓ，２Ｈ）；７．４２（ｍ，４Ｈ）；７．８（ｍ，４Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｄ，２Ｈ）；１０．９（ｓ，１Ｈ 交換性）
（化合物７）
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：２）（化合物７）
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）１ｍＬをアルゴン下で５−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＷＯ０２０５９１１０）０．２７ｇ（１．６１ミリモル）の乾燥トルエン溶液２０ｍＬに加える。１５分後、実施例１の最初のステップで得たエチル５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．４ｇ（１．３４ミリモル）を加える。反応媒体を３時間還流させ、次いで室温にて一晩攪拌する。これを氷に注ぎ、ジクロロメタン３０ｍＬで２回抽出する。有機相を合わせ、水５０ｍＬで洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから減圧下で濃縮する。残留物を分取クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／アセトン）により精製する。固形物０．４６ｇを得、これを減圧下で乾燥させる。
融点（塩基）：２４９〜２５０℃。
得られた固形物をジクロロメタン３０ｍＬ中に取り込み、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液０．２６ｍＬを加える。溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物をイソプロパノールとメタノールの混合物により再結晶させる。所望生成物０．３３ｇを、このようにして、塩酸塩の形態で得る。
融点（２ＨＣｌ）：２８５〜２８７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．８（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）；６．１（ｓ，２Ｈ）；７．１６（ｄ×ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，４Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，２Ｈ）。
（化合物１１）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−３−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５．１．エチル５−フルオロ−１−［（ピリド−３−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン０．３６５ｇ（１．４４ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬを、エチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．２ｇ（０．９７ミリモル）、２−（ピリド−３−イル）エタノール０．１７８ｇ（１．４５ミリモル）およびトリブチルホスフィン０．３６ｍＬ（１．４４ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液３０ｍＬに滴下で加える。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、シクロヘキサン５０ｍＬ中に取り込む。この懸濁液を次に濾過し、濾液をシリカのカラム（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）でクロマトグラフィー処理する。所望生成物０．１２５ｇを得る。
５．２ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−３−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１１）
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）０．５４ｍＬを、アルゴン下０℃で、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール（Ｉ．Ｔ．Ｆｏｒｂｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６（８），１１０４）０．７ｇ（０．４７８ミリモル）の乾燥トルエン溶液５ｍＬに加える。１５分後、ステップ５．１で得たエチル５−フルオロ−１−［（ピリド−３−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．１２５ｇ（０．４ミリモル）を加える。反応媒体を５時間還流させ、次いで室温にて一晩攪拌する。これを氷５０ｇ、１Ｎ塩酸１０ｍＬおよび酢酸エチル３０ｍＬに注ぐ。有機相を分離し、水相に１Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍＬを加え、これをさらなる酢酸エチル３０ｍＬで再抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をイソプロピルエーテル１５ｍＬ中に取り込み、不溶物を濾過分離してから減圧下で乾燥させる。所望生成物５０ｍｇを、このようにして、固形物の形態で単離する。
融点（塩基）：１８８〜１８９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：３．１９（ｔ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．８５（ｔ，２Ｈ）；６．４９（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｍ，３Ｈ）；７．２９（ｍ，４Ｈ）；７．４９（ｄ×ｔ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）。
（化合物９４、９５および９６）
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物９４）
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物９５）
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３、５−ジメチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物９６）
６．１．（クロロメチル）ジメチルピラジン（３つの異性体の混合物）
トリクロロイソシアヌル酸７．６ｇ（３２．７４ミリモル）を、１時間かけて、還流に維持されている、トリメチルピラジン（８１．８５ミリモル）１０ｇのジクロロエタン溶液８２０ｍＬに加える。反応混合物を６時間還流させてから２０℃まで冷却し、さらに１２時間攪拌し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、エチルエーテル２００ｍＬ中に取り込み、再び濾過してから減圧下で濃縮する。塩化メチルジメチルピラジン９．６ｇが混合物の形態で回収され、これは、さらに精製することなく次のステップで用いる。
６．２．エチル５−フルオロ−１−［（ジメチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＶ２１の混合物）
５ｇ（２４．１３ミリモル）のエチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートの溶液を、アルゴン下０℃で攪拌されている６０％水素化ナトリウム１．４５ｇ（３６．２ミリモル）のジメチルホルムアミド懸濁液２００ｍＬに滴下で加える。混合物を０℃で３０分間、次いで２０℃で１時間攪拌する。前のステップで得られた塩化メチルジメチルピラジンの混合物９．４５ｇ（６０．３３ミリモル）を少しずつ加える。混合物を２０℃で２時間攪拌し、次いで水２００ｍＬおよび酢酸エチル２００ｍＬを加える。有機相を分離し、水相を酢酸エチル１００ｍＬで再抽出する。有機相を合わせ、水５０ｍＬ、飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで２回洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を分取クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製する。
３種の所望異性体（ＩＶ２１）の混合物１．１ｇを得、この生成物は、さらに精製することなく次の合成で用いる。
６．３．Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物９４）
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物９５）
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物９６）
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）２．５７ｍＬをアルゴン下で５−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＷＯ０２０５９１１０）０．５６８ｇ（３．５３ミリモル）の乾燥トルエン溶液２０ｍＬに加える。１５分後、前のステップで得られたエチル５−フルオロ−１−［（ジメチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート１．０５ｇ（３．２１ミリモル）を加える。反応媒体を４時間還流させ、次いで室温にて一晩攪拌する。これを氷に注ぎ、酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出する。有機相を合わせ、水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで続けて洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（溶離液：エタノール／ヘプタン／トリエチルアミン）で精製する。
以下が分離する。
固形物の形態の異性体９４ ０．５９ｇ、
融点：２６９〜２７５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；２．６（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｔ×ｄ，１）；７．４（ｍ，５Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；８（ｓ，１Ｈ）
固形物の形態の異性体９５ ０．１３９ｇ、
融点：２２６〜２２８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．３６（ｓ，６Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；６．４１（ｓ，２Ｈ）；７．８（ｔ×ｄ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｍ，１Ｈ）；８．２９（ｍ，２Ｈ）；８．４（ｍ，１Ｈ）；８．７１（ｓ，２Ｈ）；１１．６（ｓ，１Ｈ）
および固形物の形態の異性体９６ ０．５１ｇ、
融点：２６６〜２６９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．１８（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．６（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；６．４１（ｓ，２Ｈ）；７．１（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，５Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；１０．３（ｓ，１Ｈ）。
（化合物３２）
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３２）
７．１．エチル５−フルオロ−１−［（ピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＶ１４）
実施例６．２で述べた方法と同じような方法によって、エチル５−フルオロ−１−［（ピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＶ１４）１．５５ｇをエチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート２ｇ（９．６５ミリモル）から出発して単離する。
［ＭＨ］＋＝３００。
７．２．Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３２）
実施例６．３で述べた方法と同じような方法によって、Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３２）０．２ｇを、エチル５−フルオロ−１−［（ピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＶ１４）０．５ｇから出発して単離する。
融点：２３９〜２４０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．５（ｓ，３Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；５．９８（ｓ，２Ｈ）；７．１１（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，５Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，２Ｈ）；１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
（化合物３７）
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（４−メチルピリド−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３７）
８．１．エチル５−フルオロ−１−［（４−メチルピリド−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＶ１７）
実施例６．２で述べた方法と同じような方法によって、エチル５−フルオロ−１−［（４−メチルピリド−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＶ１７）１．２ｇを、エチル５−フルオロ−１Ｈインドール−２−カルボキシラート２ｇ（９．６５ミリモル）から出発して単離する。
［ＭＨ］＋＝３１３。
８．２．Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（４−メチルピリド−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３７）
実施例６．３で述べた方法と同じような方法によって、Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（４−メチルピリド−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３７）０．４８ｇを、エチル５−フルオロ−１−［（４−メチルピリド−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＶ１７）０．５１ｇから出発して単離する。
融点：２１３〜２１５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．１８（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；５．８８（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｍ，５Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；１０．４（ｓ，１Ｈ）。
（化合物６７）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリミド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物６７）
９．１．エチル５−フルオロ−１−［（ピリミド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＶ３５）
実施例６．２で述べた方法と同じような方法によって、エチル５−フルオロ−１−［（ピリミド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＶ３５）２．６ｇを、エチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート３．３ｇ（１５．９３ミリモル）から出発して単離する。
［ＭＨ］＋＝３００。
９．２．Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリミド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物６７）
実施例６．３で述べた方法と同じような方法によって、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリミド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物６７）０．４１ｇを、エチル５−フルオロ−１−［（ピリミド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＶ３５）０．５ｇから出発して単離する。
融点：１９９〜２００℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．５（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；５．９３（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；７．０８（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｍ，５Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，１Ｈ）；９．０３（ｓ，１Ｈ）；１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
（化合物６８）
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（６−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物６８）
１０．１．エチル５−フルオロ−１−［（６−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＶ２２）
実施例６．２で述べた方法と同じような方法によって、エチル５−フルオロ−１−［（６−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＶ２２）０．３２ｇを、エチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート３．３ｇ（１５．９３ミリモル）から出発して単離する。
［ＭＨ］＋＝３１４。
１０．２．Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（６−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物６８）
実施例６．３で述べた方法と同じような方法によって、Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（６−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物６８）０．２８ｇを、エチル５−フルオロ−１−［（６−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＶ２２）０．３８ｇから出発して単離する。
融点：２４４〜２４９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；７．０８（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｍ，５Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）。
（化合物２４）
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２４）
１１．１．エチル５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＶ２７）
１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン１．４７ｇ（５．８３ミリモル）のトルエン溶液５０ｍＬを、エチル５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート１ｇ（３．８９ミリモル）、４−ピリジルカルビノール０．６３ｇ（５．８３ミリモル）およびトリブチルホスフィン１．４６ｍＬ（５．８３ミリモル）のトルエン溶液５０ｍＬに滴下で加える。反応混合物を一晩室温にて攪拌してから減圧下で濃縮し、シリカのカラム（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）でクロマトグラフィー処理する。所望生成物１．０５ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，３Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；６．９３（ｄ，２Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ×ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ×ｄ，２Ｈ）。
１１．２．Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２４）
実施例６．３で述べた方法と同じような方法によって、Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２４）０．６５ｇを、エチル５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＶ２７）０．５ｇから出発して単離する。
融点：２５０〜２５１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．４９（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，４Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，２Ｈ）。
（化合物９１）
Ｎ−（２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物９１）
１２．１．２−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
文献に記載の方法（ＷＯ９６／０４２７０）と同様にして、４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン５ｇ（３２．６５ミリモル）のシクロプロパンカルボン酸溶液７７ｍＬ（０．９７９モル）を還流で１４時間攪拌する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、酢酸エチル１５０ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム１００ｍＬ中に取り込む。有機相を水１００ｍＬ、次いで飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させてから減圧下で濃縮する。茶色の油状物６．５ｇを得、さらに精製することなく次のステップで用いる。
１２．２．２−シクロプロピル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−シクロプロピル−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
前のステップで得られた２−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール６．５ｇ（３２ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍＬを、室温アルゴン下にある水素化ナトリウム（６３．９８ミリモル）２．６ｇのテトラヒドロフラン攪拌懸濁液１５０ｍＬに滴下で加える。反応混合物を３時間２０℃で攪拌し、ヨウ化メチル２．２ｍＬ（３５．２ミリモル）を次いで加える。攪拌をさらに４８時間続ける。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで直接シリカのカラム（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）でクロマトグラフィー処理する。所望異性体の混合物４．５ｇを、このようにして、固形物の形態で得、これは、さらに精製することなく次のステップで用いる。
１２．３．２−シクロプロピル−１−メチル−５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物Ｖ２）および２−シクロプロピル−１−メチル−６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物Ｖ５）
ギ酸アンモニウム（０．２３６モル）１５ｇを、２０℃で攪拌されている１０％活性炭担持パラジウム０．３ｇのエタノール懸濁液５０ｍＬに加える。この第１の反応器を、前のステップで得られた２−シクロプロピル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールと２−シクロプロピル−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの混合物４．５ｇ（２０．７ミリモル）および１０％活性炭担持パラジウム０．４ｇのエタノール懸濁液１３０ｍＬが２０℃で激しく攪拌されている第２の反応器に接続する。
２０℃で４８時間攪拌した後、ギ酸アンモニウム１５ｇ（０．２３６モル）、１０％活性炭担持パラジウム０．３ｇおよびエタノール５０ｍＬをこの混合物に加え、これをさらに２４時間攪拌し、次にセライトのプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮して油状物４ｇを得、これをＨＰＬＣにより精製する。
以下が分離する：
生成物Ｖ２ １．１ｇ、
［ＭＨ］＋＝１８８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．０５（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；６．６１（ｄ×ｄ，１Ｈ）；６．７２（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）
生成物Ｖ５ ０．９２ｇ、
［ＭＨ］＋＝１８８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｍ，４Ｈ）；２．２（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；６．５（ｄ×ｄ，１Ｈ）；６．６１（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）。
１２．４．Ｎ−（２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物９１）
トリメチルアルミニウムのトルエン中２Ｎ溶液１．２６ｍＬを２−シクロプロピル−１−メチル−５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｖ２）０．３７６ｇ（２．０１ミリモル）の０℃アルゴン下で攪拌されているトルエン溶液７０ｍＬに滴下で加える。混合物を次に５０℃に１５分間保持してから冷却し、ステップ１．１で得られたエチル５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．５ｇ（１．６８ミリモル）を次いで少しずつ加える。混合物を還流で１４時間攪拌してから冷却する。水１５ｍＬ、次いで１Ｎ塩酸溶液２５ｍＬを加える。得られた溶液のｐＨを、濃水酸化ナトリウムを加えることによってｐＨ＞８までもっていく。固形物を濾過分離し、酢酸エチル２００ｍＬおよび水１００ｍＬに取り込む。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してからクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）処理して、所望生成物９１ ０．３ｇを得る。
融点＝２６０〜２６１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１（ｍ，４Ｈ）；２．１９（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，２Ｈ）；７．１２（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，５Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，２Ｈ）。
以下の表３は、本発明による一般式（Ｉ）の選択された化合物の化学構造および物理特性を示すものである。この表では：
「ｍ．ｐ．」列は、生成物の融点を摂氏（℃）で記載しており；
「塩／塩基」列では、「−」は化合物が遊離の塩基の形態にあることを表し、「ＨＣｌ」は化合物が塩酸塩の形態にあることを表し、（）内の比は（酸：塩基）比であり；
ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表している。
表３
Figure 2009502767
Figure 2009502767
Figure 2009502767
Figure 2009502767
Figure 2009502767
Figure 2009502767
本発明の化合物に対してインビトロおよびインビボの薬理試験を行ったところ、治療活性を有する物質としてのそれらの価値が実証された。
本発明の化合物はまた、良好なインビボ活性に有利に働く水への溶解度特性も示す。
ラットＤＲＧに対してカプサイシンにより誘発された電流の抑制の試験
−ラット後根神経節（ＤＲＧ）細胞の初代培養：
ＤＲＧのニューロンは、自発的にＴＲＰＶ１受容体を発現する。
新生児ラットのＤＲＧの初代培養を、１日齢ラットを用いて調製する。簡潔に言うと、切開の後、神経節をトリプシン処理し、細胞を機械的な粉砕によって単離する。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグルタミン、１００μｇ／ｍＬゲンタマイシンおよび５０ｎｇ／ｍＬのＮＧＦを含有するイーグル基礎培養培地に再懸濁させ、次いでラミニンコートしたスライドガラス（１スライドあたり０．２５×１０６個細胞）に付着させ、次いでＣｏｒｎｉｎｇの１２ウェル皿に配置する。細胞を、５％のＣＯ２および９５％の空気を含む加湿された雰囲気中３７℃でインキュベートする。非ニューロン細胞の増殖を防ぐために、シトシンβ−Ｄ−アラビノシド（１μＭ）を培養４８時間後に加える。７〜１０日培養した後、スライドをパッチクランプ実験のための実験チャンバーの中に移す。
電気生理学的解析：
細胞試料が収容されている測定チャンバー（容積８００μＬ）を、Ｈｏｆｆｍａｎ光学系（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒａｓｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）が装着された倒立顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＩＭＴ２）の移動テーブル面上に配置し、４００Ｘの倍率で観測する。チャンバーには、８つの注入口を受け入れる溶液ディストリビュータを用いて連続的に重力流入（２．５ｍＬ／分）させ、ポリエチレンチューブ（口径５００μｍ）からなるその足底流出口を、実験下にある細胞から３ｍｍ未満のところに配置する。「ホールセル」配置のパッチクランプ法を用いた。ホウケイ酸ガラスピペット（抵抗５〜１０ミリオーム）を３Ｄ圧電式マイクロマニピュレーター（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ，ＰＣ１０００）によって細胞のところまでもっていく。総合電流（膜電位は−６０ｍＶに設定）は、Ｐｃｌａｍｐ８ソフトウエア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）が動作しているＰＣに接続されているＡｘｏｐａｔｃｈ １Ｄアンプリファイア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）により記録する。電流のプロット点は紙に記録すると同時にディジタル化もし（サンプリング頻度１５〜２５Ｈｚ）、ＰＣのハードドライブに格納する。
３００ｎＭのカプサイシン溶液を適用すると、ＤＲＧ細胞（電圧−７０ｍＶに設定）に侵入カチオン電流を誘発する。受容体の脱感受性を最小限にするために、カプサイシンの２つの適用間の間隔を最低１分間にすることを守る。コントロールの期間（カプサイシン感受性のみの安定化）の後、試験化合物を、単独で、所定濃度（１０ｎＭまたは１ｎＭの濃度）で４〜５分間適用し、この間に、いくつかのカプサイシン＋化合物の試験を行う（最大抑制を得るために）。結果は、コントロールカプサイシン感受性の抑制のパーセンテージとして表す。
カプサイシン感受性（３００ｎＭ）の抑制のパーセンテージは、１０ｎＭ〜０．１ｎＭの濃度で試験した本発明の大部分の活性化合物については２０％〜１００％である。（表４の実施例を参照されたい。）。
本発明の化合物は、このように、ＴＲＰＶ１型の受容体の有効なインビトロ拮抗薬である。
Figure 2009502767
マウス角膜刺激の試験
カプサイシンの刺激特性は、角膜上で容易に評価される。その理由は、この器官は、Ｃ線維が最も蜜に神経分布している器官の１つだからである。この関係においては、予備的な実験から、動物の角膜の表面への極微量のカプサイシンの適用（１６０μＭの濃度で２μＬ）は、刺激に伴ういくつかの常同的な行動特性をもたらす（これは容易に記録される。）。これらの中では、以下が注目される：眼をまばたきする、点滴された眼を同側前足でこする、顔を両方の前足でこする、同側顔を後足で引っかく。この行動の期間は２分の観察を超えることはなく、次いで、動物はその正常な活動に戻る。この外観はさらにも正常である。マウスは、毛を逆立てて隅っこに閉じこもることもなく、また観察できる苦痛の兆候を見せることもない。このような用量でのカプサイシンの作用の期間は、２分未満であると結論することができる。
方法の要約：
一連の実験の根本は、本発明の化合物が、所定量のカプサイシンによって誘発される行動上の応答に影響し得るかどうかを決定することにある。カプサイシンを、先ず、ＤＭＳＯ中２５ｍＭに希釈し、その最終的な使用用には、Ｔｗｅｅｎ ８０に、生理食塩水中１０％まで希釈する。コントロールの実験から、これらの条件下では、溶媒は影響しないことが分かる。
実際には、試験生成物を経口で投与し、薬物動態学データによって決まる遅れ時間（前処置時間：ｔ）をおいて、動物に、上記に記載したようにして調製された１６０μＭカプサイシン溶液の２μＬの眼点滴を与える。点滴の後の２分の観察の間、点滴された眼が、同側前足でこすられる回数を記録する。
与えられた動物に対しては、保護のパーセンテージは以下のように計算される：
Ｐ＝１００−（（観察された引っかき動作の回数／溶媒で処置した群についての引っかき動作の平均回数）×１００）
この保護のパーセンテージは、動物の各群に対して平均される（ｎ＝本発明の化合物で試験された動物の数）。
このモデルで評価した保護のパーセンテージは、１ｍｇ／ｋｇ（経口）の用量で用いられた本発明の大部分の活性化合物については、２０％〜１００％であった（表５にある選択実施例を参照されたい。）。
Figure 2009502767
これらの試験の結果は、本発明の大部分の活性化合物は、ＴＲＰＶ１受容体を刺激することによって誘発される影響を遮断することを示すものである。
本発明の化合物は、このように、薬剤の調製、特にＴＲＰＶ１受容体が関係している疾患を予防または治療するための薬剤の調製に用いることができる。
つまり、本発明のもう１つの態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは別の形態の水和物または溶媒和物を含む薬剤である。
これらの薬剤の治療用途は、特に、痛みと炎症、慢性疼痛、神経障害性疼痛（外傷性、糖尿病性、代謝性、感染性または中毒性疼痛や、抗癌剤または医原治療によって引き起こされた痛み）、（骨）関節痛、リューマチ性疼痛、線維筋肉痛、背痛、癌性痛み、顔面神経痛、頭痛、片頭痛、歯痛、火傷、日焼け、動物咬傷または昆虫刺傷、疱疹後神経痛、筋肉痛、神経捕捉（中枢および／または末梢）、脊柱および／または脳の外傷、虚血（脊柱および／または脳の）、神経変性、出血性発作（脊柱のおよび／または脳の）および発作後疼痛の予防および／または治療にある。
本発明の化合物は、膀胱の機能亢進、膀胱反射亢進、膀胱不安定性、失禁、頻尿、尿失禁、膀胱炎、腎臓仙痛、骨盤機能亢進および骨盤痛みなどの泌尿器障害を予防および／または治療するための薬剤を調製するのに用いることができる。
本発明の化合物は、婦人科の障害、例えば、外陰病変や卵管炎に伴うまたは月経困難症に伴う痛みを予防および／または治療するための薬剤を調製するのに用いることができる。
これらの生成物は、胃食道逆流障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、大腸炎、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）、クローン病、膵炎、食道炎および胆石仙痛などの胃腸管の障害を予防および／または治療するための薬剤を調製するのにも用いることができる。
同様に、本発明の生成物は、喘息、咳、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、気管支収縮および炎症性障害などの呼吸器障害を予防および／または治療する上で有用であり得る。これらの生成物は、乾癬、掻痒症、皮膚の、眼のまたは粘膜の炎症、疱疹および帯状ヘルペスを予防および／または治療するのにも用いることができる。
本発明の化合物は、うつ病を治療するための薬剤を調製するのにも用いることができる。
本発明の化合物は、糖尿病を治療するための薬剤を調製するのにも用いることができる。
本発明のもう１つの態様によれば、本発明は、本発明による化合物を活性素として含む医薬組成物に関するものである。この医薬組成物は、本発明による少なくとも１種の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量、およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含有している。
そのような賦形剤は、医薬の剤形および所望の投与の方式により、当業者には知られている慣用の賦形剤から選択される。
本発明の経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の医薬組成物では、上記式（Ｉ）の活性素またはその考えられる塩、溶媒和物もしくは水和物は、上述した障害または疾患を予防または治療するためには、標準的な医薬賦形剤との混合物としての単位投与剤形でヒトおよび動物に投与することができる。
適切な投与の単位剤形としては、錠剤、軟質または硬質ゲルのカプセル剤、粉末剤、顆粒剤および経口溶液剤または懸濁液剤などの経口用剤形、舌下、経頬、気管内、眼内および鼻内投与用剤形、吸入による投与のための剤形、局所、経皮、皮下、筋内または静脈内投与用剤形、直腸投与用剤形および埋め込み剤が挙げられる。局所的用途には、本発明による化合物は、クリーム剤、ジェル剤、ポマード剤またはローション剤で用いることができる。
例として、錠剤の形態にある本発明による化合物の投与の単位剤形は、以下の構成成分を含んでいてよい：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカラメロース ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
このような単位剤形は、ガレン製薬の剤形により、体重１ｋｇあたり０．００１〜３０ｍｇの活性素を１日あたり投与するように投薬される。
より多いまたはより少ない投薬量が適切である特殊なケースもあり得る。そのような投薬量は、本発明の範囲から逸脱するものではない。通常の実務によれば、各患者にとって適切な投薬量は、医師により、投与の方式、その患者の重量および感受性によって決定される。
本発明のもう１つの態様によれば、本発明はまた、上記に記載した疾患の治療法にも関するもので、その方法は、患者に本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物の有効用量を投与することを含む。

Claims (14)

  1. 塩基または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある、式（Ｉ）
    Figure 2009502767
     ［式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５もしくはアリール基（このアリールは、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい。）を表し；
    Ｗは、窒素原子に位置１、２、３または４で結合している式
    Figure 2009502767
     の縮合二環式基を表し；
    Ａは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５〜７員へテロ環を表し；
    Ａの炭素原子（複数も）は、水素原子およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、オキソまたはチオ基から選択される１個または複数個の基で置換されていてもよく；
    Ａの窒素原子（複数も）は、この窒素が、オキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合はＲ６で、またはその他の場合はＲ７で置換されていてもよく；
    ｎは、１、２または３であり；
    Ｙは、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ６−チオアルキル、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンまたはアリール基（このアリールおよびアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンは、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい。）から選択される１個または複数個の基で置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
    Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンまたはアリール基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合されている窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基を形成しており、この基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンまたはアリール基で置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンまたはアリール基を表し；
    Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；
    Ｒ７は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−（ＣＯ）−、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−もしくはアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−もしくはアリール基を表し；
    ヘテロ環Ａのイオウ原子（複数も）またはヘテロアリールＹのイオウ原子（複数も）は、酸化形態であることもあり；
    ヘテロ環Ａの窒素原子（複数も）またはヘテロアリールＹの窒素原子（複数も）は、酸化形態であることもある。］
    に一致する化合物。
  2. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−フルオロアルキル基もしくは基ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義したと同じである
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｗが、窒素原子に位置１、２、３または４で結合している式
    Figure 2009502767
     の縮合二環式基を表し；および
    Ｗが、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾイル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンズ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｃ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｄ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピニルまたはテトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピニル基から選択され；
    該基Ｗの炭素および／または窒素原子（複数も）は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義したと同じに置換されていてもよい
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１および２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｗが、窒素原子に位置２または３で結合している式
    Figure 2009502767
     の縮合二環式基を表し；および
    Ｗが、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリルおよびベンゾオキサジニル基から選択され；および／または
    Ａの炭素原子（複数も）は、１個または複数個のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたはオキソ基で置換されていてもよく；および／または
    Ａの窒素原子（複数も）は、この窒素が、オキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合はＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル基を表しており；またはその他の場合はＲ７で置換されていてもよく、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６−アルキル基またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を表している
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から３に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. ｎが、１または２である
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｙが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、フリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル基から選択されるヘテロアリールを表し、このヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンおよびＮＲ１Ｒ２基から選択される１個または複数個の基で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ２は、これらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成している
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキルまたはＮＲ１Ｒ２基を表し、Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義したと同じであり；
    Ｗが、窒素原子に位置２または３で結合している式：
    Figure 2009502767
     の縮合二環式基を表し；およびＷが、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリルまたはベンゾオキサジニル基から選択され；
    Ａの炭素原子（複数も）は、１個または複数個のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたはオキソ基で置換されていてもよく；および／または
    Ａの窒素原子は、この窒素が、オキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合はＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキル基を表しており；またはその他の場合はＲ７で置換されていてもよく、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６−アルキル基またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を表しており；および／または
    ｎが、１または２であり；および／または
    Ｙが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、フリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル基から選択されるヘテロアリールを表し、このヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンおよびＮＲ１Ｒ２基から選択される１個または複数個の基で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ２は、これらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成している
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 一般式（ＩＶ）
    Figure 2009502767
     ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義したと同じであり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基を表す。］
    の化合物を、一般式（Ｖ）
    Figure 2009502767
     ［式中、Ｗは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義したと同じである。］
    の化合物のアミドと還流溶媒中で反応させ、
    前記一般式（Ｖ）の化合物のアミドは、一般式（Ｖ）のアミンにトリメチルアルミニウムを先行して作用させることによって調製される
    ことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  9. 塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある、
    以下の化合物：
    ５−フルオロ−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（ピリド−３−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（ピリド−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（ピリド−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（２−メチルピリド−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（１−Ｎ−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（２−ピロリジノピリド−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（キノール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（キノキサリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（ピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（３−メチルピリド−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（イソキノール−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（４−メチルピリド−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（２−メチルピリド−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（２−メチルピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（５−メチルピリド−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（ジメチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（６−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（６−メチルピリド−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（２−フェニルピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ６−ｔ−ブチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
    ５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ６−Ｎ−ジメチルアミノ−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ６−トリフルオロメチル −１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
    ５−ｔ−ブチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−テルブチル−１−［（ピリド−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−テルブチル−１−［（ピリド−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−テルブチル−１−［（２−メチルピリド−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−テルブチル−１−［（６−メチルピリド−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    ５−フルオロ−１−［（ピリミジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
    から選択される式（ＩＶ）の化合物。
  10. 塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある、
    以下の化合物：
    ５−アミノ−１−（シクロプロピル）メチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    ５−アミノ−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    ５−アミノ−２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    ６−アミノ−１−（シクロプロピル）メチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    ６−アミノ−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    ６−アミノ−２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    から選択される式（Ｖ）の化合物。
  11. 請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬として許容できる塩または代わりに水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
  12. 請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬として許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物、およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  13. ＴＲＰＶ１型の受容体が関係している疾患を予防または治療するための薬剤を調製するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  14. 疼痛、炎症、泌尿器障害、婦人科障害、胃腸障害、呼吸器障害、乾癬、掻痒症、皮膚、眼もしくは粘膜の過敏症、ヘルペスもしくは帯状疱疹を予防または治療するための、またはうつ病もしくは糖尿病を治療するための薬剤を調製するための、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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