EP1017673A1 - Spezifische immunophilin-liganden als antiasthmatika, antiallergika, antirheumatika, immunsuppressiva, antipsoriatika, neuroprotektiva - Google Patents

Spezifische immunophilin-liganden als antiasthmatika, antiallergika, antirheumatika, immunsuppressiva, antipsoriatika, neuroprotektiva

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Publication number
EP1017673A1
EP1017673A1 EP98946392A EP98946392A EP1017673A1 EP 1017673 A1 EP1017673 A1 EP 1017673A1 EP 98946392 A EP98946392 A EP 98946392A EP 98946392 A EP98946392 A EP 98946392A EP 1017673 A1 EP1017673 A1 EP 1017673A1
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EP
European Patent Office
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groups
carbonyl
indoline
indolin
carbamide
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98946392A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Dietmar Reichert
Bernhard Kutscher
Stefan Szelenyi
Hildegard Poppe
Gerhard Quinkert
Kay Brune
Holger Bang
Holger Deppe
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Asta Medica GmbH
Original Assignee
Asta Medica GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to new specific immunophilin ligands of the formula
  • R ⁇ R 2 , R 3 , X, Y, Z, A, B, and D have the following meaning:
  • RP hydrogen, (-C 1 -C 2 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkyloxy groups the alkyl group being straight-chain or branched and by a mono- or bicyclic heteroaryl having 1 -4 heteroatoms, preferably N, S, 0, such as morpholine, piperazine, piperidine, pyridine, isoquinoline, quinoline, pyidine, oxazole, oxadiazole, isoxazole, pyrazole, pyrrole, indole, indazole, phthalazines, thiophene, furan, imidazole, can be substituted one or more times by a phenyl ring, where this phenyl ring itself one or more times by halogen, (-CC 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, by carboxyl groups, carboxyl groups esterified with straight-chain or branched (CC 6 ) al
  • Hydroxyl groups methoxy groups, ethoxy groups, benzyloxy groups, amino groups, which are themselves substituted by benzyl, benzoyl acetyl, can be substituted.
  • Ri can also be the amine residue of the following amino acid methyl esters: histidine, leucine, valine, serine (Bzl), threonine, pipecolic acid, 4-piperidinecarboxylic acid, 3-piperidinecarboxylic acid, ⁇ -NH 2 -lysine, ⁇ -Z-NH-lysine, ⁇ - (2CI-Z) -NH-lysine, 2-pyridylalanine, phenylalanine, tryptophan, glutamic acid, arginine (Tos), asparagine, citrulline, homocitrulline, ornithine, thiazole carboxylic acid, proline, indoline-2-carboxylic acid, Octahydrindolincarbonklare, tetrahydroiso-quinolinecarboxylic acid, 5 -Aminovaleric acid, 8-amino octanoic acid.
  • R 2 hydrogen, (d-C ⁇ 2 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkyloxy groups, the alkyl group being straight-chain or branched and by a mono- or bicyclic heteroaryl having 1-4 heteroatoms, preferably N, S, O, such as morpholine, piperazine, piperidine, pyridine, isoquinoline, quinoline, pyrimidine, oxazole, oxadiazole, isoxazole, pyrazole, pyrrole, indole, indazole, phthalazines, thiophene, furan, imidazole, can be substituted one or more times by a phenyl ring.
  • a mono- or bicyclic heteroaryl having 1-4 heteroatoms preferably N, S, O, such as morpholine, piperazine, piperidine, pyridine, isoquinoline, quinoline, pyrimidine, oxazole, oxadiazole
  • This phenyl ring can itself one or more times by halogen, (Ci-Ce alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, by carboxyl groups, with straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) alkanols esterified carboxyl groups, carbamoyl groups, Trifluoromethyl groups,
  • Hydroxyl groups methoxy groups, ethoxy groups, benzyloxy groups, amino groups which are themselves substituted by benzyl, benzoyl, acetyl, or by mono- or tricyclic aryl or heteroaryl with 1-4 heteroatoms, preferably N, S, O or by Carboxy- (-C-C 12 ) alkyl, carboxycyclopentane, carboxycyclohexane, benzoyl, which are substituted by halogen, methoxy groups, amino groups, carbamoyl groups, trifluoromethyl groups, carboxyl groups, with straight-chain or branched (C ⁇ -C 6 ) alkanols esterified carboxyl groups one or more times can be substituted.
  • R 2 amino (C 1 -C 2 ) alkyl or amino (C 2 -C 6 ) alkyloxy groups, the alkyl group being straight-chain or branched and by a mono- or bicyclic heteroaryl having 1-4 heteroatoms, preferably N, S, 0, such as morpholine, piperazine, piperidine, pyridine, isoquinoline, quinoline, pyrimidine, oxazole, oxadiazole, isoxazole, pyrazole, pyrrole, indole, indazole, phthalazines, thiophene, furan, imidazole, can be substituted one or more times by a phenyl ring can.
  • This phenyl ring can itself be mono- or polysubstituted by halogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, by carboxyl groups, with straight-chain or branched (C ⁇ -C6) alkanols esterified straight-chain or branched (-CC 6 ) -alkanols esterified carboxyl groups, carbamoyl groups, trifluoromethyl groups,
  • Hydroxyl groups methoxy groups, ethoxy groups, benzyloxy groups, amino groups which are themselves substituted by benzyl, benzoyl, acetyl, or by mono- or tricyclic amino-aryl or amino-heteroaryl with 1-4 heteroatoms, preferably N, S , O or by carboxy- (-C- 2 ) -alkyl, carboxycyclopentane, carboxycyclohexane, benzoyl, which is substituted by halogen, methoxy groups, amino groups, carbamoyl groups,
  • Trifluoromethyl groups, carboxyl groups can be substituted one or more times with straight-chain or branched (d-CeJ-alkanols esterified carboxyl groups).
  • R 3 H, F, OR 4 , Br, NHR 4 .
  • R 4 hydrogen, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (-C-C 6 ) alkyl or carboxy- (C ⁇ -C 6 ) alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched and by a mono- or tricyclic carbonyl aryl or carbonyl heteroaryl with 1-4 heteroatoms, preferably N, S, O, where aryl or heteroaryl itself can be substituted one or more times by halogen, (-C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) - cycloalkyl, carboxyl groups esterified by carboxyl groups, with straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkanols, carbamoyl groups,
  • Trifluoromethyl groups, hydroxyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, benzyloxy groups, amino groups, which are themselves substituted by benzyl, benzoyl, acetyl, can be substituted.
  • A without ring, aromatic, non-aromatic, aromatic heterocyclic with 1-2 heteroatoms, preferably N, S, O, non-aromatic heterocyclic with 1-2 heteroatoms, preferably N, S, O.
  • R 5 hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkyloxy groups, the alkyl group being straight-chain or branched and by a mono- or bicyclic heteroaryl having 1-4 heteroatoms, preferably N, S , O, such as morpholine, piperazine, piperidine, indole, indazole, phthalazines, thiophene, furan, imidazole, can be substituted one or more times by a phenyl ring.
  • This phenyl ring can itself one or more times by halogen, (d-CeJ-alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, by carboxyl groups, with straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) alkanols esterified carboxyl groups, carbamoyl groups, trifluoromethyl groups, Hydroxyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, benzyloxy groups, amino groups which are themselves substituted by benzyl, benzoyl acetyl.
  • the invention further relates to the physiologically tolerable salts of the compounds of the formula I, the processes for preparing the compounds of the formula I and their pharmaceutical use.
  • Cyclosporin A (CsA) or FK 506 are immunosuppressive, fungal derived natural products that inhibit the Ca +2 -dependent signaling pathway in some cell types.
  • both agents inhibit the transcription of a number of genes, including the IL-2 gene, which is activated by stimulation of the T cell receptors (TCR).
  • TCR T cell receptors
  • FK 506 and CsA both bind with high affinity to soluble receptor proteins (G. Fischer et al., Nature 337, 476-478, 1989; MW Harding et al., Nature 341, 755-760, 1989).
  • the FK 506 receptor was called FKBP, the CsA receptor cyclophilin (Cyp). Both proteins catalyze the isomerization of ice and trans amide bond rotamers of peptides and are often referred to as immunophilins.
  • the CsA-Cyp or FK 506-FKBP overmolecule binds calcineurin (CN) and inhibits its phosphatase activity.
  • the cellular target molecule of CN was the Detected cytosolic, phosphorylated component of the transcription factor NF-AT, which, in the absence of CN activity, does not dephosphorylate for the effect in the cell nucleus and thus the active transcription complex on the IL-2 promoter cannot be switched on.
  • asthmatic diseases are based on an inflammatory reaction that is controlled by T cells and their mediators. Corticosteroids are still the drug of choice in the treatment of many allergic diseases. CsA and FK 506 have also proven to be a favorable therapeutic agent in animal experiments as well as in clinical studies in bronchial asthma and underlying inflammation. In animal experiments, the blockade of various cytokines such as IL-2, IL-4 and IL-5, which cause allergy-induced inflammation, was shown.
  • the compounds described in this invention stand out clearly at the C-terminus, in their optical purity of the indoline carboxylic acid, from the structure mentioned in the publication and also show a significantly better anti-asthmatic, anti-allergic, anti-rheumatic, anti-inflammatory, anti-psoriatic and immun-suppressive activity.
  • the object of the invention is to find new compounds with valuable pharmacological properties and to provide them by targeted synthesis.
  • a class of substances which surprisingly specifically bind immunophilins, which inhibits IL-2-dependent proliferation, and the release of TNF- and GM-CSF and which surprisingly blocks a Ca ++ -dependent signal transmission pathway is represented by the compounds of the formula I according to the invention.
  • This class of compounds and their pharmaceutically acceptable salts has a high affinity for immunophilins such as CypA, CypB, CypC and FKBP 12.
  • substances of the formula I inhibit various cytokine syntheses and a Ca ++ -dependent signal transmission path.
  • Those compounds of the formula I which contain asymmetric carbon atoms and therefore generally are obtained as racemates can be separated into the optically active isomers in a manner known per se, for example using an optically active acid.
  • optically active starting substances from the outset, in which case corresponding optically active or diastereoisomeric compounds are then obtained as the end product.
  • the invention thus encompasses compounds of the formula I which contain an asymmetric carbon atom, the R form, the S form and R, S mixtures, and, in the case of several asymmetric carbon atoms, the diastereoisomeric forms.
  • the compounds of the formula I can be obtained as free compounds or in the form of their salts.
  • the salts obtained can be converted into the free bases or acids in a manner known per se, for example using acids, alkali or ion exchangers.
  • the compounds of the formula I released in this way can be converted into the corresponding physiologically tolerated acid addition salts using inorganic or organic acids or bases.
  • the compounds of formula I can be administered in free form or as a salt with a physiologically acceptable acid or base. It can be administered orally, parenterally, intravenously, transdermally or by inhalation.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I or salts thereof with physiologically tolerable inorganic or organic acids or bases and, if appropriate, pharmaceutically usable excipients and auxiliaries.
  • the dosage of the aforementioned pharmaceutical preparations depends on the condition of the patient and the form of administration.
  • the daily active ingredient dos is between 0.01-100 mg per kg body weight and day.
  • Example 1 (2S) -1 - [((2S) -1 - (4-acetylamino) phenylsuifonyl) indolin-2-yl) carbonyl] - N- (2-methoxyethyl) indoline-2-carbamide
  • Example 2 (2R) -1 - [((2S) -1 - (4-acetylamino) phenylsulfonyl) indolin-2-yl) carbonyl] - N- (2-methoxyethyl) indoline-2-carbamide
  • Example 11 1 - [(2S) -1- (4-acetylaminophenylsulfonyl) indolin-2-yl) carbonyl] -N-leucine
  • Example 23 (2RS) -1 - ( ⁇ (2RS) -1 - [4- (acetylamino) phenylsulfonyl] indolin-2-yl ⁇ carbonyl) indoline-2-carboxylic acid
  • the compounds of the formula can be prepared by the following methods.
  • the compounds of the formula I according to the invention in which R 1, R 2 , R 3 , A, B, D, X, Y and Z have the meaning given are prepared by using a carboxylic acid derivative of the formula II in which R 3 , A, B, D, X, Y and Z have the meaning given, with an amine, alkanol, halogen compound or tosylate III to form an amide, ester or ether IV, where R 1 t R 3 , A, B, D, X , Y and Z have the meaning given, converts this derivative IV after deprotection with acid to an intermediate product V, in which R ⁇ R 3 , A, B, D, X, Y and Z have the meaning given, and in a further reaction with a compound VI, in which R 2 has the meaning given, or with a compound VIII (see process 2), in which R 2 , R 3 , A, B, D, X, Y and Z have the meaning given has converted to the target compound I
  • the compounds of the formula I according to the invention in which RR 2 , R 3 , A, B, D, X, Y and Z have the meaning given are prepared by using a carboxylic acid derivative of the formula VII, in which R 3 , A , B, D, X, Y and Z are as defined above, with a sulfonyl chloride VI in which R 2 have the meaning mentioned, is reacted, and in a further reaction with a compound III, wherein R t is as defined above, or with a compound V, wherein R 1, R 3 , A, B, D, X, Y and Z has the meaning given, to give the target compound I.
  • the compounds of formula I with inorganic or organic acids, such as. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid or embonic acid, or with inorganic or inorganic bases in a known manner.
  • inorganic or organic acids such as. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid or embonic acid, or with inorganic or inorganic bases in a known manner.
  • compositions contain at least one compound of the general formula I or its salts with physiologically tolerable inorganic or organic acids or bases and optionally pharmaceutically usable excipients and auxiliaries.
  • the compounds of formula I can be administered orally, parenterally, intravenously, transdermally or by inhalation in free form or as a salt with a physiologically acceptable acid or base.
  • Suitable application forms are, for example, tablets or dragees, capsules, solutions or ampoules, suppositories, plasters or powder preparations which can be used in inhalers.
  • the dosage of these aforementioned pharmaceutical preparations depends on the condition of the patient and the form of administration.
  • the daily dose of active ingredient is between 0.01-00 mg per kg body weight.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are distinguished by immunophilin binding and inhibit their isomerase activity. This prolyl isomerase activity is checked according to an enzyme test which is customary worldwide: G. Fischer, H. Bang, A. Schellenberger, Biochim. Biophys. Acta, 791, 87-97, 984; D.H. Rieh et al., J. Med. Chem. 38, 4164-4170, 1995).
  • the immunophilins Without the peptidyl-cis-trans-isomerase activity of the immunophilins being influenced in any case, such compounds surprisingly specifically inhibit TNF- ⁇ , GM-CSF, IL-2, IL-4 or IL-5 proliferation Mast cells, macrophages and activated T cells.
  • the compounds according to the invention like cyclosporin A (Sandimmun ' ⁇ CsA), FK 506 or rapamycin (tacrolimus), can be used as immunosuppressants (RY Calne et al., Br. Med. J. 282, 934-936, 1981) for the treatment of Autoimmune diseases (RH Wiener et al., Hepatology 7, 1025, Abs. 9, 7987; L. Fry, J.
  • Example 11 1 - [(2S) -1- (4-acetylaminophenylsulfonyl) indolin-2-yl) carbonyl] -N-
  • the immobilized ligands were subjected to SDS-PAGE with cell homogenate.
  • Carrier-fixed ligands which have a special affinity for the immunophilins bind them specifically with a high affinity.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are distinguished by immunophilin binding and inhibit their peptidyl-prolyl-cis-trans-isomerase (PPIase) activity.
  • PPIase peptidyl-prolyl-cis-trans-isomerase
  • the compounds of general formula I according to the invention are used together with 10 nmol Cyp B for 15 min. pre-incubated at 4 ° C.
  • the enzyme reaction is started with the test peptide Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Nan after adding chymotrypsin and HEPES buffer.
  • the change in extinction at 390 nm is then monitored and evaluated.
  • the change in absorbance, determined photometrically, results from two partial reactions: a) the rapid chymotryptic cleavage of the trans peptide; b) the non-enzymatic cis-trans isomerization, which is catalyzed by cyclophilins.
  • the corresponding PPIase activity of the compounds of the general formula according to the invention are shown in Table 1:
  • the ll-2 proliferation test is based on the incorporation of 3 H-Thymidi ⁇ in with OKT-3
  • the compounds of the general formula I according to the invention show in animal experiments the blockade of cytokines such as TNF- ⁇ , GM-CSF, IL-2, IL-4 and IL-5, which in the case of illness cause the allergy-induced inflammation .

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Abstract

Die neuen spezifischen Immunophilin-Liganden der allgemeinen Formel (I) besitzen antiasthmatische, antiallergische, antirheumatische, antientzündliche, immunsuppressive, antipsoriatische und neuroprotektive Wirkung und eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

SPEZIFISCHE IMMUNOPHILIN-LIGANDEN ALS ANTIASTHMATIKA, ANTIALLERGIKA, ANTIRHEUMATIKA, IMMUNSUPPRESSIVA, ANTIPSORIATIKA, NEUROPROTEKTIVA
Die Erfindung betrifft neue spezifische Immunophilin-Liganden der Formel
Die Reste R^ R2, R3, X, Y, Z, A, B, und D haben folgende Bedeutung:
RP Wasserstoff, (Cι-Cι2)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkyloxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 -4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, 0, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyridin, Isochinolin, Chinolin, Py midin, Oxazol, Oxadiazol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrol, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann, wobei dieser Phenylring selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoyl-gruppen, Trifluor-methylgruppen,
Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxy-gruppen, Benzyloxygruppen Amino-gruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl Acetyl substituiert sind, substituiert sein kann.
R-i kann außerdem der Aminrest von folgenden Aminosäuremethylestern sein: Histidin, Leucin, Valin, Serin(Bzl), Threonin, Pipecolinsäure, 4- Piperidincarbonsäure, 3-Piperidincarbonsäure, ε-NH2-Lysin, ε-Z-NH-Lysin, ε- (2CI-Z)-NH-Lysin, 2-Pyridylalanin, Phenylalanin, Tryptophan, Glutaminsäure, Arginin(Tos), Asparagin, Citrullin, Homocitrullin, Omithin, Thiazolcarbonsäure, Prolin, 2-lndolin-carbonsäure, Octahydrindolincarbonsäure, Tetrahydroiso- chinolincarbonsäure, 5-Aminovaleriansäure, 8-Aminoctansäure.
R2= Wasserstoff, (d-Cι2)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkyloxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyridin, Isochinolin, Chinolin, Pyrimidin, Oxazol, Oxadiazol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrol, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann. Dieser Phenylring kann selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (Ci-Ce -Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (Cι-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoyl-gruppen, Trifluormethylgruppen,
Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxy-gruppen, Benzyloxygruppen Aminogruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl, Acetyl substituiert sind, oder durch mono- bi- oder tricyclischen Aryl- oder Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O bzw. durch Carboxy-(Cι-C12)-alkyl, Carboxycyclopentan, Carboxycyclohexan, Benzoyl, das durch Halogen, Methoxygruppen, Aminogruppen, Carbamoylgruppen, Trifluormethylgruppen, Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (Cι-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen ein oder mehrfach substituiert sein kann, substituiert sein kann.
R2= Amino-(Cι-Cι2)-Alkyl oder Amino-(C2-C6)-Alkyloxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, 0, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyridin, Isochinolin, Chinolin, Pyrimidin, Oxazol, Oxadiazol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrol, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann. Dieser Phenylring kann selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (Cι-C6)-Alkanolen veresterten geradkettigen oder verzweigten (Cι-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoyl-gruppen, Trifluormethylgruppen,
Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxy-gruppen, Benzyloxygruppen, Aminogruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl, Acetyl substituiert sind, oder durch mono- bi- oder tricyclischen Amino-Aryl- oder Amino- Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O bzw. durch Carboxy- (Cι-Cι2)-alkyl, Carboxycyclopentan, Carboxycyclohexan, Benzoyl, das durch Halogen, Methoxygruppen, Aminogruppen, Carbamoylgruppen,
Trifluormethylgruppen, Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (d-CeJ-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen ein oder mehrfach substituiert sein kann, substituiert sein kann.
R3= H, F, OR4, Br, NHR4.
R4 = Wasserstoff, (C3-C7)-Cycioalkyl, (Cι-C6)-Alkyl oder Carboxy-(Cι-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und durch ein mono- bi- oder tricyclisches Carbonyl-Aryl oder Carbonyl-Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wobei Aryl bzw. Heteroaryl selbst ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (Ci- C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen,
Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Benzyloxygruppen, Aminogruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl, Acetyl substituiert sind, substituiert sein kann.
A = ohne Ring, aromatisch, nicht aromatisch, aromatisch heterocyclisch mit 1-2 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, nicht aromatisch heterocyclisch mit 1-2 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O.
B = CH2 D = CH B-D = CH=C X = O, S, H2 Y = S, C, Einfachbindung Z = S, 0, NR5
R5= Wasserstoff, (C1-Cι2)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkyloxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann. Dieser Phenylring kann selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (d-CeJ-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (Cι-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Benzyloxygruppen Amino-gruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl Acetyl substituiert sind, substituiert sein.
Weiterhin betrifft die Erfindung die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäß Formel I, die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I und ihre pharmazeutische Verwendung.
Cyclosporin A (CsA) oder FK 506 sind immunsuppressive, von Pilzen stammende Naturstoffe, die den Ca+2-abhängigen Signalübertragungsweg in einigen Zelltypen inhibieren. In T-Zellen inhibieren beide Agentien die Transkription einer Reihe von Genen, einschließlich des Gens für IL-2, das durch Stimulierung der T-Zell- Rezeptoren (TCR) aktiviert wird. FK 506 und CsA binden beide mit hoher Affinität an lösliche Rezeptorproteine (G. Fischer et al., Nature 337, 476-478, 1989; M. W. Harding et al., Nature 341 , 755-760, 1989). Der FK 506-Rezeptor wurde FKBP, der CsA-Rezeptor Cyclophilin (Cyp) genannt. Beide Proteine katalysieren die Isomerisierung von eis- und trans-Amidbindungsrotameren von Peptiden und werden auch häufig als Immunophiline bezeichnet.
Das Übermolekül aus CsA-Cyp bzw. FK 506-FKBP bindet Calcineurin (CN) und inhibiert dessen Phosphataseaktivität. Als zelluläres Zielmolekül von CN wurde die cytosolische, phosphorylierte Komponente des Transkriptionsfaktors NF-AT erkannt, das bei fehlender CN-Aktivität für die Wirkung im Zellkern nicht dephosphoryliert und somit der aktive Transkriptionskomplex am IL-2-Promoter nicht angeschaltet werden kann. (M. K. Rosen, S. L. Schreiber, Angew. Chem. 104 {1992), 413-430; G. Fischer, Angew. Chem. 106 (1994), 1479-1501 ;
Den allergischen, asthmatischen Erkrankungen liegt eine entzündliche Reaktion zugrunde, die von T-Zellen und ihren Mediatoren gesteuert wird. Corticosteroide stellen immer noch das Mittel der Wahl in der Behandlung vieler allergischer Erkrankungen dar. Auch CsA und FK 506 erwies sich sowohl im Tierexperiment als auch in klinischen Studien beim bronchialen Asthma und zugrunde liegenden Entzündungen als günstiges Therapeutikum. Im Tierexperiment konnte die Blockade von verschiedenen Cytokinen wie IL-2, IL-4 und IL-5, die allergisch induzierte Entzündungen hervorrufen, gezeigt werden.
Trotz der Vielzahl von Ansätzen zur Identifikation neuer aktiver Immunophilin- Inhibitoren konnten bisher keine wirksameren Strukturen als CsA, FK 506, Rapamycin bzw. Derivate von diesen Naturstoffen hergestellt bzw. isoliert werden. Das hohe inhibitorische Potential von CsA, FK 506, Rapamycin wird jedoch ganz erheblich durch die mannigfaltigen Nebenwirkungen, insbesondere der Nieren und Neurotoxizität, reduziert. (N. H. Sigal et al., J. Exp. Med. 173, 619-628, 1991). Hintergrund dieser Tatsache ist die Unspezifität der Wechselwirkung zwischen Immunophilin-Liganden und den zellspezifischen Bindungsproteinen. Dadurch ist die bekannte medizinisch-therapeutische Wirkung dieser Immunsuppressiva erheblich eingeschränkt. Ferner erweist sich die fehlende Selektivität der Verbindungen gerade in der Langzeittherapie als problematisch.
Ein weitere Verbindung mit immunsuppressiven Eigenschaften wurde beim Screenen von kombinatorischen Substanzmischungen aufgefunden (G. Quinkert, H. Bang und D. Reichert, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1260). Bei der dort publizierten Struktur handelt es sich um ein lndolin-2-carbonsäureamid, das bei 10 μmol eine IL- 2-Proliferations-Hemmung von 77 %, bei 1 μmol eine IL-2-Proliferationshemmung von 12 % aufwies. Neue Messungen ergaben bei einer Konzentration von 10 μmol eine IL-2-abhängige Proliferationshemmung von 29 %. Die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen heben sich am C-Terminus, in ihrer optischen Reinheit der Indolincarbonsäure von der in der Publikation erwähnten Struktur deutlich ab und zeigen außerdem eine deutlich bessere antiasthmatische, antiallergische, antirheumatische, antientzündliche, antipsoriatische und immun-suppressive Wirksamkeit.
Eine Substanzklasse, die ebenfalls Indolincarbonsäure als zentralen Baustein enthält und immunsuppressive, sowie antiasthmatische Eigenschaften aufzeigt, wurde im Patent DE 196 16 509.1 beschrieben. Diese dort beschriebenen Substanzen unterscheiden sich in signifikanter Weise am N-Terminus zu den in dieser Erfindung beschriebenen Substanzen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften zu finden und durch gezielte Synthese bereitzustellen.
Eine Substanzklasse, die Immunophiline überraschenderweise spezifisch bindet, die IL-2-abhängige Proliferation, sowie die Freisetzung von TNF- und GM-CSF inhibiert und überraschenderweise einen Ca++-abhängigen Signalübertragungsweg blockiert, wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I dargestellt. Diese Klasse von Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze weist eine hohe Affinität zu Immunophilinen wie CypA, CypB, CypC und FKBP 12 auf. Außerdem inhibieren Substanzen der Formel I verschiedene Cytokinsynthesen, sowie einen Ca++-abhängigen Signalübertragungsweg.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und deshalb in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren getrennt werden. Es besteht aber auch die Möglichkeit, von vornherein optisch aktive Ausgangsubstanzen einzusetzen, wobei dann als Endprodukt entsprechende optisch aktive bzw. diastereoisomere Verbindungen erhalten werden. Die Erfindung umfaßt also Verbindungen der Formel I, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, die R-Form, die S-Form und R, S-Mischungen, sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlen Stoff atome die diastereoisomeren Formen.
In Abhängigkeit der Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffe können die Verbindungen der Formel I als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Die erhaltenen Salze können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Säuren, Alkali oder Ionenaustauschern in die freien Basen bzw. Säuren überführt werden.
Die so freigesetzten Verbindungen der Formel I lassen sich mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen in die entsprechenden physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführen.
Sowohl die freien Basen als auch ihre Salze sind biologisch aktiv. Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder als Salz mit einer physiologisch verträglichen Säure bzw. Base verabreicht werden. Die Applikation kann peroral, parenteral, intravenös, transdermal oder inhalativ erfolgen.
Weiter betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an wenigstens einer Verbindung der Formel I oder deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbare Träger- und Hilfsstoffe.
Als Applikationsformen eignen sich beispielsweise Tabletten oder Dragees, Kapseln,
Lösungen bzw. Ampullen, Suppositorien, Pflaster oder in Inhalatoren einsetzbare
Pulverzubereitungen.
Die Dosierung der vorgenannten pharmazeutischen Zubereitungen hängt vom Zustand des Patienten und von der Applikationsform ab. Die tägliche Wirkstoff dos is beträgt zwischen 0.01-100 mg pro kg Körpergewicht und Tag.
Als Beispiel für Verbindungen der Formel I seien genannt:
Beispiel 1 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Acetylamino)-phenylsuifonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]- N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid Beispiel 2 (2R)-1 -[((2S)-1 -(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]- N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 3 (2S)-1 -[((2R)-1 -(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]- N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 4 (2R)-1 -[((2R)-1 -(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]- N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 5 (2R,S)-1 -[((2R,S)-1 -(4-Acetylamino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)- carbonyl]-N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 6 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-amino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 7 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-amino-phenylsulfonyl)-prolyl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 8 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-amino-phenylsulfonyl)-pipecolyl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indoiin-2-carbamid
Beispiel 9 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Methyl-phenylsulfonyl)-prolyl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 10 (2S)-1 -[(8-Chinolinyl-sulfonyl)]-N-(2-Methoxyethyl)-indolin-carbamid
Beispiel 11 1 -[(2S)-1-(4-Acetylamino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N- Leucin
Beispiel 12 (S)-Nα-{(2S)-1 -[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]-indolin-2-yl}carbonyl-N,- (benzyloxycarbonyl)-lysinmethylester
Beispiel 13 (E)({(2S)-1 -[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-yl}-carbonyl)-4-
(aminophenyl)acrylsäuremethylester Beispiel 14 (2S)-1-[((2S)-1-(1-Naphthalinylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 15 (2S)-1 -[((2S)-1 -(2-Naphthalinylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carboπyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 16 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N3-(N- propylimidazol)-indolin-2-carbamid
Beispiel 17 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N2-(N- ethylmorpholin)-indolin-2-carbamid
Beispiel 18 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N2- (ethyl-2-pyridin)-indolin-2-carbamid
Beispiel 19 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-(-4- pyridin)-indolin-2-carbamid
Beispiel 20 (2R)-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-carbonsäuremethylester
Beispiel 21 (2R)-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-carbonsäure
Beispiel 22 (2RS)-1 -({(2RS)-1 -[4-(Acetylamino)phenylsuifonyl]indolin-2- yl}carbonyl)indolin-2-carbonsäuremethylester
Beispiel 23 (2RS)-1 -({(2RS)-1 -[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2- yl}carbonyl)indolin-2-carbonsäure Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
1. Verfahren:
IV
V I
Im ersten Verfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in der R-i, R2, R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, hergestellt, indem man ein Carbonsäurederivat der Formel II, worin R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, mit einem Amin, Alkanol, Halogenverbindung oder Tosylat III zu einem Amid, Ester oder Ether IV, worin R1 t R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, umsetzt, dieses Derivat IV nach der Entschützung mit Säure zu einem Zwischenprodukt V, worin R^ R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, umsetzt, und in einer weiterführenden Reaktion mit einer Verbindung VI, worin R2 die genannte Bedeutung hat, oder mit einer Verbindung VIII (s. 2. Verfahren), worin R2, R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung hat, zu der Zielverbindung I umsetzt. 2. Verfahren:
VII VIII I
Im zweiten Verfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in der R R2, R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, hergestellt, indem man ein Carbonsäurederivat der Formel VII, worin R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, mit einem Sulfonsäurechlorid VI, worin R2 die genannte Bedeutung haben, umsetzt, und in einer weiterführenden Reaktion mit einer Verbindung III, worin R-t die genannte Bedeutung hat, oder mit einer Verbindung V, worin Ri, R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung hat, zu der Zielverbindung I umsetzt.
Zur Herstellung der physiologisch verträglichen Salze werden die Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure oder Embonsäure, oder mit anorganisch oder anorganischen Basen in bekannter Weise umgesetzt.
Pharmazeutische Zubereitungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbare Träger- und Hilfsstoffe.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder als Salz mit einer physiologisch verträglichen Säure oder Base peroral, parenteral, intravenös, transdermal oder inhalativ appliziert werden. Als Applikationsformen sind beispielsweise Tabletten oder Dragees, Kapseln, Lösungen bzw. Ampullen, Suppositorien, Pflaster oder in Inhalatoren einsetzbare Pulverzubereitungen geeignet.
Die Dosierung dieser vorgenannten pharmazeutischen Zubereitungen hängt ab vom Zustand des Patienten und von der Applikationsform. Die tägliche Wirkstoffdosis beträgt zwischen 0.01- 00 mg pro kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) zeichnen sich durch Immunophilin-Bindung aus und hemmen deren Isomeraseaktivität. Diese Prolyl- Isomerase-Aktivität wird nach einem weltweit üblichen Enzym-Test geprüft: G. Fischer, H. Bang, A. Schellenberger, Biochim. Biophys. Acta, 791, 87-97, 984; D. H. Rieh et al., J. Med. Chem. 38, 4164-4170, 1995).
Ohne daß in jedem Fall die Peptidyl-cis-trans-lsomerase-Aktivität der Immunophiline beeinflußt wird, inhibieren solche Verbindungen überraschenderweise spezifisch die TNF-α, GM-CSF, IL-2, IL-4- bzw. IL-5-Proliferation aus Mastzellen, Makrophagen und aktivierten T-Zellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich wie Cyclosporin A (Sandimmun'\ CsA), FK 506 bzw. Rapamycin (Tacrolimus) als Immunsuppressiva (R. Y. Calne et al., Br. Med. J. 282, 934-936, 1981), zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen (R. H. Wiener et al., Hepatology 7, 1025, Abst. 9, 7987; L. Fry, J. Autoimmun. 5, 231-240, 7992, G. J. Feutren J. Autoimmun. 5, 183-195, 7992, EP 610,743), allergischer Entzündungen (P. Zabel et al., Lancet 343, 7984), Antiasthmatika (C. Bachert, Atemw.- Lungenkrkh. 20, 59, 7994), Insulin abhängiger Diabetes Mellitus (C. R. Stiller, Science, 223, 1362-1367, 7984), Sepsis, als Neuroprotektivum bzw. zur Neuroregeneration bei Multipler Sklerose, Alzheimer'schen und Parkinson 'sehen Krankheit (US 5 614 547, JP 08 333 334, Nature Medicine, 3, 4, 1997), Antirheumatika, Psoriasis (SANDORMA, 4, 1995) und auch in Kombination mit bekannten Immunophilin-Liganden wie CsA, FK 506 oder Rapamycin einsetzen. (M. J. Wyvratt, N. H. Sigal, Perspectives in Drug Discovery and Design, Immunosuppression, 2, 1 , 7994; WO 92/21313, US 5 330 993). Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Die verwendeten Abkürzungen hierzu sind: AcOEt Essigester Boc tert. Butyloxycarbonyl
(Boc)20 tert. Butyloxycarbonyl-Anhydrid
CN Calcineurin
CsA Cyclosporin A
Cyp Cyclophilin
DMAP N, N-Dimethylaminopyridin
EA Elementaranalyse
EE Essigester
FKBP FK 506-Bindungsprotein
HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie i. ÖPV im Ölpumpenvakuum
Lsg. Lösung
MeOH Methanol
PPIase Peptidyl-Prolin-cis-trans-lsomerase i. RV. im Rotationsverdampfer i. V. im Vakuum
RT Raumtemperatur rac racemisch ent enantio
TFA Trifluoressigsäure
Z Benzyloxycarbonyl
Allgemeine Vorschrift Stufe zur Herstellung von Carbonamiden der allgemeinen Formel IV:
(3,3 mmol) der Boc-geschützten Carbonsäure, 1 eq (3,3 mmol) des entsprechenden Amines und 1.5 eq (4,9 mol) 2-Chlor-1-methylpyridiniumjodid und 2.5 eq (8,1 mmol, 1 ,13 ml) TEA wurden zusammen in DCM gelöst oder suspendiert, 30 min gerührt und 6h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand in AcOEt aufgenommen. Diese Suspension wurde je zweimal mit wässriger KHSO4-Lsg., mit wässriger NaOH-Lsg. und einmal mit wässriger, ges. NaCI-Lsg. gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und durch Chromatographie an Kieselgel mit AcOEt/Hexan- oder mit CH2CI2/MeOH-Gemischen aufgereinigt.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Sulfonamiden der allgemeinen Formel
VIII:
100 mmol der Aminosäure wurde in Wasser suspendiert und mit 300 mmol NaOH und mit 110 mmol Sulfonsäurechlorid versetzt und 4 h lang auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit wässriger 2N HCI angesäuert, das ausgefallene Produkt abgesaugt und bei 40°C getrocknet.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I: 4.7 mmol Boc-geschützte Carbonamide der allgemeinen Formel IV wurden in DCM/TFA 4:1 2 h bei Raumtemp. gerührt. Das Lsgm. und überschüssige TFA wurden i.V. entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit einem (7 mmol) Sulfonamid der allgemeinen Formel VI, mit 11.7 mmol TEA und 7.7 mmol Mukaiyama Reagenz in 120 ml DCM 24 h lang bei 35°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand in AcOEt aufgenommen. Diese Suspension wurde je zweimal mit wässriger KHSO4-Lsg., mit wässriger NaOH-Lsg. und einmal mit wässriger ges. NaCI-Lsg. gewaschen, über Na2SO getrocknet und durch Chromatographie an Kieselgel mit AcOEt/Hexan- oder mit CH2CI2/MeOH- Gemischen aufgereinigt. Nach diesen allgemeinen Vorschriften wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:
Beispiel 1 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-
N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid Schmp.: 224-227 °C (Zers.) (AcOEt/PE). DC: DCM/MeOH 95:5, Rf 0.35.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 2.01 (s, 3H); 3.08 (s, 3H); 3.09-3.83 (m, 8H );
4.70-5.45 (m, 2H); 6.93-7.41 (m, 7H); 7.62-8.16 {m, 5H), 8.45-8.73 (tn,
1 H), 10.44 (s, 1 H). EA: ber. für C29H3oN4O6S C 61.91 H 5.37 N 9.96; gef.: C 60.42 H 5.15 N 9.64.
Beispiel 2 (2R)-1 -[((2S)-1 -(4-Acetyiamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-
N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid Schmp. : 223-227 °C (Zers. ) (AcOEt/PE). DC: DCM/MeOH 95:5, Rf 0.35.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 2.0 (s, 3H); 3.09 (s, 3H); 3.10-3.70 (m, 8H );
4.77-5.51 {m, 2H); 6.89-7.39 (m, 7H); 7.60-8.21 ( , 5H), 8.31-8.59 (m,
1 H), 10.39(s, 1 H). MS (ESI+): ber. für C29H3oN406S, M = 562.65; gef.: M+ = 563.72.
Beispiel 3 (2S)-1 -[((2R)-1 -(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-
N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid Schmp.: 224-227 °C (Zers.) (AcOEt/PE). DC: DCM/MeOH 95:5, R, 0.35.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 2.02 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); 3.15-3.80 {m, 8H );
4.72-5.40 (m, 2H); 6.98-7.44 (m, 7H); 7.66-8.22 (m, 5H), 8.48-8.70 (m,
1 H), 10.52 (s, 1 H). MS (ESI+): ber. für C29H3oN4O6S,M = 562.65; gef.: M+ = 563.71. Beispiel 4 (2R)-1 -[((2R)-1 -(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-
N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid Schmp.: 221-225 °C (Zers.) (AcOEt/PE). DC: DCM/MeOH 95:5, Rf 0.35.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 2.08 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); 3.11-3.76 {m, 8H ); 4.72-
5.39 (tn, 2H); 6.88-7.47 (tn, 7H); 7.62-8.17 (m, 5H), 8.41 -8.68 ( , 1 H),
10.43 (s, 1 H). MS (ESI+): ber. für C29H3oN4O6S M = 562.65 gef.:M+ = 563.7.
Beispiel 5 (2R,S)-1-[((2R,S)-1-(4-Acetylamino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)- carbonyl]-N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid Schmp.: 220-225 °C (Zers.) (AcOEt/PE). DC: DCM/MeOH 95:5, Rf 0.35.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 2.05 (s, 3H); 3.10 (s, 3H); 3.06-3.75 (m, 8H );
4.72-5.40 (m, 2H); 6.91 -7.41 (m, 7H); 7.68-8.26 (m, 5H), 8.46-8.79 (m,
1 H), 10.41 (s, 1H). EA: ber. für C29H3oN4O6S x 1/4 H20 (567.15) C 61.41 H 5.42 N 9.87; gef.: C 61.23 H 5.51 N 9.63.
Beispiel 6 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-amino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2-
Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid DC: DCM/MeOH 95:5, Rf 0.16.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 2.0 (s, 3H); 3.02-3.8 (tn, 8H ); 4.72-5.35 (tn, 2H);
6.15 (s, NH2); 6.91 -7.41 (m, 7H); 7.68-8.26 (tn, 5H), 8.3-8.7 (m, 1 H).
Beispiel 7 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-amino-phenylsulfonyl)-prolyl)-carbonyl]-N-(2-
Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid DC: DCM/MeOH 95:5, Rf 0.12.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 1.7 (m, 2H); 1.9 (m, 2H); 2.05 (s, 3H); 3.0-3.74
(m, 6H ); 4.5 (tn, 1 H); 5.1 (tn, 1 H); 6.05 (s, NH2); 7.0-7.65 ( , 7H); 8.2
(tn, 1 H). Beispiel 8 (2S)-1-[((2S)-1-(4-amino-phenylsulfonyl)-4-piperidinyl)-carbonyl]-N-(2-
Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid DC: DCM/MeOH 95:5, R, 0.14.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 1.55 ( , 2H); 1.85 (m, 2H); 2.03 (s, 3H); 2.3-2.4
(m, 2H); 2.85-3.65 (m, 6H ); 4.1 (tn, 1 H); 5.15 (m, 1 H); 6.05 (s, NH2); 7.0-
7.65 (m, 8H); 8.4 (m, 1 H).
Beispiel 9 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Methyl-phenylsulfonyl)-prolyl)-carbonyl]-N-(2-
Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid DC: DCM/MeOH 95:5, Rf 0.42.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 1.7 (m, 2H); 1.9 (m, 2H); 2.05 (s, 3H); 3.0-3.74
{m, 6H); 4.54 (m, 1 H); 5.1 (m, 1 H); 7.0-7.75 (m, 8H); 8.25 {m, 1 H).
Beispiel 10 (2S)-1 -[(8-Chinolinyl-sulfonyl)]-N-(2-Methoxyethyl)-indolin-carbamid DC: DCM/MeOH 95:5, Rf 0.46.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 3.08 (s, 3H); 3.09-3.83 (m, 4H ); 6.15 (m, 1 H); 6.65-8.65 (m, 10H); 9.15 (s, 1 H).
Beispiel 11 1-[(2S)-1-(4-Acetylamino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-
Leucin MS (ESl+): ber. für C23H27N4O5S, M = 471.56; gef.: M+ = 471.9, M++Na+= 495.3
Beispiel 12 (S)-N„-{(2S)-1 -[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]-indolin-2-yl}carbonyl-Nπ-
(benzyloxycarbonyl)-lysinmethylester Schmp.: 189-192 °C (AcOEt/PE). DC: DCM/MeOH 95:5, Rf = 0.3.
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 1.2-1.45 (m, 4H ); 1.6- .76 (m, 2H ); 2.08 {s, 3H);
2.78-3.21 (m, 5H); 3.63 (s, 3H); 4.25 (m, 1 H); 4.8-4.92 (m, 1 H); 5.02 (s,
2H); 6.93-7.45 (m, 9H); 7.65-7.75 ( , 4H); 8.40 (m, 1H); 10.33 (s, 1 H) EA: ber. für C32H36N408S (636.83): C 60.36 H 5.70 N 8.8; gef.: C 60.27 H 5.93 N 8.92 Beispiel 13 (E)({(2S)-1 -[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-yl}-carbonyl)-4-
(aminophenyl)acrylsäuremethylester Schmp.: 167-171 °C (AcOEt) DC: DCM/MeOH 95:5 Rf 0.63.
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 2.11 (s, 3H); 3.05-3.11 (tn, 1 H); 3.27-3.36 (tn, 1 H);
3.71 (s, 3H); 4.95 {dd, J, = 4.1 , J2 = 13, 1 H); 6.68 ( , J= 16.1 , 1 H), 7.00-
7.83 (m, 12H); 10.37 (s 1 H); 10.48 (s, 1 H). EA: ber. für C27H25N30eS x 1 /8 H2O (521.83): C 62.14 H 4.87 N 8.01 ; gef.: C 62.28 H 5.10 N 7.72
Beispiel 14 (2S)-1 -[((2S)-1 -(1 -Naphthalinylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2-
Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid DC: DCM/MeOH 95:5, Rf 0.35.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 2.05 (s, 3H); 3.10 (s, 3H); 3.0-3.7 (tn, 8H ); 4.8-
5.2 (tn, 2H); 6.93-7.41 ( , 7H); 7.7-8.4 (m, 9H).
Beispiel 15 (2S)-1 -[((2S)-1 -(2-Naphthalinylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2-
Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid Schmp.: 224-227 °C (Zers.) (AcOEt/PE). DC: DCM/MeOH 95:5, Rf 0.35. H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 2.0 (s, 3H); 3.06 (s, 3H); 3.1 -3.8 (tn, 8H ); 4.75-
5.5 (tn, 2H); 6.93-7.41 (tn, 7H); 7.7-8.4 (m, 9H).
Beispiel 16 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N3-(N- propylimidazol)-indolin-2-carbamid DC: DCM/MeOH 95:5, R, 0.26.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 1.95 ( , 2H); 2.3 (s, 3H); 3.1 (tn, 2H); 4.05 (tn,
2H); 4.64 (tn, 1 H); 5.1 (tn, 1 H); 6.9-7.85 (tn, 15H); 8.2 (m, 1 H). Beispiel 17 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Methyl-phenyisulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N2-(N- ethylmorpholin)-indolin-2-carbamid DC: DCM/MeOH 95:5, Rf 0.24.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 1.5-1.7 (tn, 4H); 1.9 (tn, 4H); 2.25 (s, 3H); 2.75
{m, 2H ); 3.65 (tn, 2H ); 4.72-5.35 (tn, 2H); 6.91-7.71 (tn, 12H); 8.4 (tn,
1 H).
Beispiel 18 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N2-
(ethyl-2-pyridin)-indolin-2-carbamid DC: DCM/MeOH 95:5, Rf 0.19.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 2.2 (s, 3H); 2.6 (m, 2H ); 3.4 (tn, 2H ); 4.72-5.35
(tn, 2H); 6.85-7.9 (tn, 12H); 8.4 (tn, 1 H).
Beispiel 19 (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-(-4- pyridin)-indolin-2-carbamid DC: DCM/MeOH 95:5, Rf 0.24.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 2.4 (s, 3H); 3.25 (tn, 2H ); 4.72-5.35 (tn, 2H);
6.85-8.1 (tn, 16H); 8.4 (tn, 1 H).
Beispiel 20 (2R)-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-carbonsäuremethylester
Schmp.: 172-176 °C (AcOEt/PE).
DC: DCM/MeOH 95:5; Rf 0.44.
1H-NMR (270 MHz, (D6) DMSO): 2.22 (s, 3H); 3.0-3.22 (m, 2H ); 3.83 (s, 3H);
4.63 {dd, Jt = 15.2, J2= 5.3, 1H); 6.88-7.31 (tn, 4H); 7.52-7.70 {dd, J1 =
8.9, J2 = 8.9, 4H), 7.93 (s, 1 H). EA: ber. für C18Hι8N205S x % H2O (374.42) C 57.74 H 4.84 N 7.48; gef.: C 56.82 H 4.99 N
7.15. Beispiel 21 (2R)-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-carbonsäure
Schmp.: 198-202 °C.
DC: DCM/MeOH 95:5, 1 % HoAc; Rf 0.20.
1H-NMR (270 MHz, CDCI3): 2.08 (s, 3H); 2.97-3.34 (tn, 2H ); 3.78 (s, 3H); 4.86-
4.92 {dd, J = 15.5, 5.4, 1 H); 6.95-7.36 (tn, 4H); 7.67-7.78 (dd, J = 9.0,
9.0, 4H), 10.33 (s, 1 H), 12.97 (s, 1 H).
Beispiel 22 (2RS)-1 -({(2RS)-1 -[4-(Acetylamino)phenyisulfonyl]indolin-2- yl}carbonyl)indolin-2-carbonsäuremethylester Schmp.: 213-215 °C (AcOEt/PE). DC: DCM/MeOH 95:5, Rf 0.31.
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 2.07 (s, 3H); 3.02-3.46 (m, 4H ); 3.76 (s, 3H); 5.18-
5.69 (m, 2H); 6.95-7.40 (m, 7H); 7.71 (s, 4H), 10.33 (s, 1H). EA: ber. für C27H25N3O6S x 1 H2O (537.59) C 60.32 H 5.09 N 7.82; gef.: C 60.13 H 4.89 N 7.62.
Beispiel 23 (2RS)-1 -({(2RS)-1 -[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2- yl}carbonyl)indolin-2-carbonsäure Schmp.: 190-192 °C. DC: DCM/MeOH 95:5, Rf 0.23.
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 2.07 (s, 3H); 3.03-3.70 (m, 4H ); 5.05-5.70 (tn, 2H);
6.96-7.53 (tn, 7H); 7.72 (4H), 7.95-8.09 (tn, 1 H), 10.35 (s, 1 H). EA: ber. für C26H23N3θ6S x 1/2 H2O (514.56) C 60.69 H 4.70 N 8.17; gef.: C 60.64 H 4.81 N 8.03.
Die aufgeführten Beispiele 1-23 erwiesen sich überraschenderweise als stark bindende Immunophilin-Modulatoren, die als trägerfixierte Formel geeignet und in der Lage sind, pathogen wirkende Immunophiline aus Flüssigkeiten, insbesonders Körperflüssigkeiten, zu binden.
Zum Auffinden von stark bindenden Cyp B bzw. FKBP-Liganden der Formel I wurden die immobilisierten Liganden einem SDS-PAGE mit Zellhomogenat unterzogen. Trägerfixierte Liganden, die eine besondere Affinität gegenüber den Immunophilinen aufweisen, binden diese spezifisch mit einer hohen Affinität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) zeichnen sich durch Immunophilin-Bindung aus und hemmen deren Peptidyl-Prolyl-cis-trans-lsomerase (PPIase)-Aktivität. Für das Eingangsscreening (1 μmol/l Substanz) wird die Inhibition des humanen Cyclophilin B im PPIase-Test bestimmt. Diese PPIase-Aktivität wird nach einem weltweit üblichen Enzym-Test geprüft: G. Fischer, H. Bang, C. Mech, Biomed. Biochim. Acta, 43, 1101-1111 ; G. Fischer, H. Bang, A. Schellenberger, Biochim. Biophys. Acta, 791, 87-97, 7984; D. H. Rieh et al., J. Med. Chem. 38, 4164- 4170, 7995).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zusammen mit 10 nmol Cyp B für 15 min. bei 4°C präinkubiert. Die Enzymreaktion wird nach Zugabe von Chymotrypsin und HEPES-Puffer mit dem Testpeptid Suc-Ala-Ala-Pro- Phe-Nan gestartet. Anschließend wird die Extinktionsänderung bei 390 nm verfolgt und ausgewertet. Die photometrisch ermittelte Extintinktionsänderung resultiert aus zwei Teilreaktionen: a) die schnelle chymotryptische Spaltung des trans-Peptides; b) die nicht-enzymatische cis-trans-lsomerisierung, die durch Cyclophiline katalysiert ist. Die entsprechende PPIase-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel sind in Tabelle 1 dargestellt:
Tabelle !
Für die bekannten immunsuppressiven Effekte von CsA scheint die Bildung des Übermoleküles aus CsA-Cyp B-Calcineurin (Ca2+-abhängige Phophatase) verantwortlich zu sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden für die Untersuchung auf die Wechselwirkung mit diesem Übermolekül aus CsA-Cyp B beziehungsweise CsA-Cyp B-Calcineurin mit Zellhomogenate einer humanen T-Zellinie mit 3H-CsA (100 nmol) inkubiert. Nach der Gelfiltration an Superose 12 wurde die Radioaktivität der eluierten Fraktionen gemessen und mit der unbehandelten Kontrolle verglichen. Die entsprechende Verdrängung von 3H-CsA durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Übermolekül Cyp B-CsA und Cyp-CsA-Calcineurin ist in Tabelle 2 dargestellt:
Tabelle 2:
Der ll-2-Proliferationstest beruht auf dem Einbau von 3H-Thymidiπ in mit OKT-3
(humane anti-CD-3-Antikörper) stimulierte T-Zellen und wird folgendermaßen durchgeführt:
100000 T-Zellen werden in 150 μl Kulturmedium pro Well in Mikrotiterplatten ausgesät, durch Zugabe von OKT-3 (1 μg/ml) stimuliert und für 45 h mit jeweils einer der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I inkubiert. Nach dieser Inkubationszeit werden in jedes Well 10 μl der 3H-Thymidin-Lösung (0.5. μCi) pipettiert. Danach wird 6 h bei 37°C in einer 5%-igen C02-Atmosphäre inkubiert. Nach dem Ernten der Zellen wird die Radioaktivität im ß-Counter quantifiziert. Die entsprechende CD3-induzierte Proliferationshemmung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Tabelle 3 dargestellt:
Tabelle 3:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen wie CsA, FK 506 beziehungsweise Rapamycin im Tierexperiment die Blockade von Cytokinen wie TNF-α, GM-CSF, IL-2, IL-4 und IL-5, die im Krankheitsfalle die allergisch induzierten Entzündungen hervorrufen.
Zur Bestimmung der Zellteilungshemmung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden 50000 humane Tumorzellen in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I 48 h lang kultiviert, mit 10 μl gelbem Tetrazolium-Salz-Lösung (MTT) versehen und weitere 4 h bei 37 °C in einer CO2-Atmosphäre inkubiert. Die resultierende violette Färbung wurde photometrisch bei 570 nm analysiert. Nach Zugabe von je 100 μl SDS-Lösung wurde nach über Nacht-Inkubation die Färbung photometrisch quantifiziert. Eine allgemeine Zelltoxizität der erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel I konnte nicht festgestellt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Neue spezifische Immunophilin-Liganden der Formel I
worin die Reste R,, R2, R3, R4, X, Y, Z, A, B, und D folgende Bedeutung haben:
Ri Wasserstoff, (Cι-Cι2)-Alkyl oder (C2-Ce)-Alkyioxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyridin, Isochinolin, Chinolin, Pyrimidin, Oxazol, Oxadiazol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrol, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann, wobei dieser Phenylring kann selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoyl-gruppen, Trifluor-methylgruppen,
Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxy-gruppen, Benzyloxygruppen Amino-gruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl Acetyl substituiert sind, substituiert sein kann,
Ri kann außerdem der Aminrest von folgenden Aminosäuremethylestern sein: Histidin, Leucin, Valin, Serin(Bzl), Threonin, Pipecolinsäure, 4- Piperidincarbonsäure, 3-Piperidincarbonsäure, ε-NH2-Lysin, ε-Z-NH-Lysin, ε- (2CI-Z)-NH-Lysin, 2-Pyridylalanin, Phenylalanin, Tryptophan, Glutaminsäure, Arginin(Tos), Asparagin, Citrullin, Homocitrullin, Omithin, Thiazolcarbonsäure, Prolin, 2-lndoiin-carbonsäure, Octahydrindolincarbonsäure, Tetrahydroiso- chinolincarbonsäure, 5-Aminovaleriansäure, 8-Aminoctansäure; R2= Wasserstoff, (Cι-Cι2)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkyloxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 -4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyridin, Isochinolin, Chinolin, Pyrimidin, Oxazol, Oxadiazol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrol, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann, wobei dieser Phenylring selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (Cι-Ce)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (Cι-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoyl-gruppen, Trifluormethylgruppen,
Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxy-gruppen, Benzyloxygruppen Aminogruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl, Acetyl substituiert sind, oder durch mono- bi- oder tricyclisches Aryl- oder Heteroaryl mit 1 -4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O bzw. durch Carboxy-(Cι-Cι2)-alkyl, Carboxycyclopentan, Carboxycyclohexan, Benzoyl, das durch Halogen, Methoxygruppen, Aminogruppen, Carbamoylgruppen, Trifluormethylgruppen, Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (Cι-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen ein oder mehrfach substituiert sein kann, substituiert sein kann,
R2= Amino-(Cι-Cι2)-Alkyl oder Amino-(C2-C6)-Alkyloxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyridin, Isochinolin, Chinolin, Pyrimidin, Oxazol, Oxadiazol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrol, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann, wobei dieser Phenylring selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (Cι-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoyl-gruppen, Trifluormethylgruppen,
Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxy-gruppen, Benzyloxygruppen, Aminogruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl, Acetyl substituiert sind, oder durch mono- bi- oder tricyclisches Amino-Aryl- oder Amino- Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O bzw. durch Carboxy- (d-Cι2)-alkyl, Carboxycyclopentan, Carboxycyclohexan, Benzoyl, das durch Halogen, Methoxygruppen, Aminogruppen, Carbamoylgruppen,
Trifluormethylgruppen, Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (Cι-Ce)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen ein oder mehrfach substituiert sein kann, substituiert sein kann;
R3= H, F, OR4, Br, NHR4;
R = Wasserstoff, (C3-C7)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkyl oder Carboxy-(C1-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und durch ein mono- bi- oder tricyclisches Carbonyl-Aryl oder Carbonyl-Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wobei Aryl bzw. Heteroaryl selbst ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C )- Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (Ci- C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen,
Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Benzyloxygruppen, Aminogruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl, Acetyl substituiert sind, substituiert sein kann;
A = ohne Ring, aromatisch, nicht aromatisch, aromatisch heterocyclisch mit 1-2 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, nicht aromatisch heterocyclisch mit 1-2 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O;
B = CH2; D = CH; B-D = CH=C; X = 0, S, H2;
Y = S, C, Einfachbindung;
Z = S, O, NR5;
R5= Wasserstoff, (Cι-Cι2)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkyloxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann, wobei dieser Phenylring selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (d-C-e)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (d-Ce)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen,
Carbamoylgruppen, Trifluor-methylgruppen, Hydroxylgruppen,
Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Benzyloxygruppen Amino-gruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl Acetyl substituiert sind, substituiert sein kann.
2. (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
3. (2R)-1 -[((2S)-1 -(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
4. (2S)-1 -[((2R)-1 -(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
5. (2R)-1 -[((2R)-1 -(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
6. (2R,S)-1 -[((2R,S)-1-(4-Acetyiamino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
7. (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-amino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
8. (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-amino-phenylsulfonyl)-prolyl)-carbonyl]-N-(2-Methoxyethyl)- indolin-2-carbamid
9. (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-amino-phenylsulfonyl)-pipecolyl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
10. (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Methyl-phenylsulfonyl)-prolyl)-carbonyl]-N-(2-Methoxyethyl)- indolin-2-carbamid
11. (2S)-1 -[(8-Chinolinyl-sulfonyl)]-N-(2-Methoxyethyl)-indolin-carbamid
12. 1 -[(2S)-1 -(4-Acetylamino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-Leucin
13. (S)-Nα-{(2S)-1 -[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]-indolin-2-yl}carbonyl-Nπ- (benzyloxycarbonyl)-lysinmethylester
14. (E)({(2S)-1 -[4-(Acetyiamino)phenylsulfonyl]indolin-2-yl}-carbonyl)-4- (aminophenyl)acryisäuremethyiester
15. (2S)-1 -[((2S)-1 -(1 -Naphthalinylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
16. (2S)-1 -[((2S)-1 -(2-Naphthalinylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
17. (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N3-(N- propylimidazol)-indolin-2-carbamid
18. (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N2-(N- ethylmorpholin)-indolin-2-carbamid
19. (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N2-(ethyl-2- pyridin)-indolin-2-carbamid
20. (2S)-1 -[((2S)-1 -(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-(-4-pyridin)- indolin-2-carbamid
21. (2R)-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-carbonsäuremethylester
22. (2R)-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-carbonsäure
23. (2RS)-1 -({(2RS)-1 -[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-yl}carbonyl)indolin-
2-carbonsäuremethylester
24. (2RS)-1 -({(2RS)-1 -[4-(Acetylamino)phenyisulfonyl]indolin-2-yl}carbonyl)indolin- 2-carbonsäure
25. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Herstellung eines fertigen Arzneimittels.
26. Verwendungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 24 zur Herstellung eines Arzneimittels mit antiasthmatischer, antipsoriatischer und immunsuppressiver Wirkung zur Behandlung von immunologisch, autoimmunen sowie neurodegenerativen Erkrankungen, sowie mit Entzündung einhergehenden Krankheiten, wie Asthma, Rhinitis, Psoriasis, Rheuma, Verhinderung von Abstoßungsreaktionen bei Trans-plantationen und Collitis Ulcerosa oder in Kombination mit therapeutisch bekannten Antiasthmatika, Antirheumatika bzw. Immunsuppressiva.
27. Trägerfixierte Formen, enthaltend Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Anwendung, pathogen wirkende Immunophiline aus Flüssigkeiten, insbesonders Körperflüssigkeiten, zu binden.
28. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungs- beziehungsweise Hilfsstoffen.
29. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form bringt.
30. Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 29 in Form von Tabletten oder Dragees, Kapseln, Lösungen beziehungsweise Ampullen, Suppositorien, Pflastern oder in Inhalatoren einsetzbaren Flüssig- oder Pulverzubereitungen.
31. Verfahren zur Herstellung von neuen spezifischen Immunophilin-Liganden der Formel I gemäß Anspruch 1 , worin R,, R2, R3, X, Y, Z, A, B und D die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonsäurederivat der Formel II, worin R3, A, B, D, X und Y die genannte Bedeutung haben,
mit einem Amin, Alkanol, Haiogenverbindung oder Tosylat III, worin Ri und Z die genannte Bedeutung haben,
H „.
III
zu einem Amid, Ester oder Ether IV, worin Ri, R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben,
IV
umsetzt, das Derivat IV mit einer Säure zu einer Verbindung V umsetzt, worin Ri, R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben,
V
anschließend diese Verbindung V mit einem Sulfonsäurechlorid VI, worin R2 die genannte Bedeutung hat
VI
zu der Zielverbindung I umsetzt.
32. Verfahren zur Herstellung von neuen spezifischen Immunophilin-Liganden der Formel I gemäß Anspruch 1 , worin Ri, R2, R3, X, Y, Z, A, B und D die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonsäurederivat der Formel II, worin R3, A, B, D, X und Y die genannte Bedeutung haben,
VII mit einem Sulfonsäurechlorid VI, worin R2 die genannte Bedeutung hat, mit einem Sulfonsäurechlorid VI, worin R2 die genannte Bedeutung hat,
VI
zu einem Sulfonamid der Formel VIII, worin R2, R3, A, B, D, X und Y die gennante Bedeutung haben, umsetzt,
B
-D„ .OH N Y
I II
0=?c0
R,
VIII
und in einer weiterführenden Reaktion mit einer Verbindung III, worin und Z die genannte Bedeutung haben, oder
H-Z'R1
III
mit einer Verbindung V, worin R^ R3, X, Y, Z, A, B und D die genannte Bedeutung haben,
B D D_. .Z Z.-,
N
I II
H X
V zu der Zielverbindung I umsetzt.
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