KR20040007714A - 신경 손상 치료에 유용한 비환식 피페라진 및 피페리딘유도체 - Google Patents

신경 손상 치료에 유용한 비환식 피페라진 및 피페리딘유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경 손상, 특히 신경성 질환과 관련된 손상을 치료 또는 예방하는 데 특히 유용한, 비환식 피페라진 및 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 당해 화합물을 신경 손상을 치료 또는 예방하거나 신경 성장을 자극하는 데 사용하는 방법을 포함한다.

Description

신경 손상 치료에 유용한 비환식 피페라진 및 피페리딘 유도체{Acyclic piperazine and piperidine derivatives which are useful for treating neuronal damage}
신경계 질환은 신경 세포의 사망 또는 손상과 관련된다. 신경계 질환의 통상적인 치료는 신경 세포 사망을 억제할 수 있는 약제를 포함한다. 보다 최근의 방법에서는 신경 성장을 촉진함으로써 신경 재생을 촉진하는 것이 포함된다.
뉴런의 생존에 중요한 뉴런 성장은 신경 성장 인자(NGF)에 의해 시험관내에서 자극받는다. 예를 들면, 아교 세포계 유도된 신경영양 인자(Glial Cell Line-Derived Neurotrophic FactorGDNF)는 생체 내외에서 모두 신경영양 활성을 나타내며, 현재 파킨슨 병의 치료용으로 연구중이다. 인슐린 및 인슐린형 성장 인자는 래트 크롬친화세포종 PC12 세포에서 및 배양 교감신경 및 감각 뉴런에서 신경돌기 성장을 자극하는 것으로 나타났다[참조: Recio-Pinto et al.,J. Neurosci., 6, pp. 1211-1219 (1986)]. 인슐린 및 인슐린형 성장 인자는 또한 생체내 및 생체외에서 손상된 운동 신경의 재생을 자극한다[참조: Near et al.,Proc. Natl. Acad. Sci., pp. 89, 11716-11720 (1992); and Edbladh et al.,Brain Res., 641, pp. 76-82 (1994)]. 유사하게, 섬유모세포 성장 인자(FGF)는 신경 증식[참조: D. Gospodarowicz et al.,Cell Differ., 19, p. 1(1986)] 및 성장[참조: M. A. Walter et al.,Lymphokine Cytokine Res., 12, p. 135 (1993)]을 자극한다
그러나, 신경계 질환 치료용 신경 성장 인자의 사용과 관련된 몇 가지 단점이 존재한다. 이는 혈뇌 장벽을 신속하게 횡단하지 않는다. 이는 혈장에서 불안정하고 불량한 약제 운반 특성을 갖는다.
최근, 작은 분자가 생체내에서 뉴라이트 과대성장(outgrowth)을 자극하는 것으로 나타났다. 신경계 질환으로 고생하는 개인에게 이러한 신경 성장의 자극은 뉴런을 추가의 변성으로부터 보호하고 신경 세포의 재생을 촉진시킨다. 예를 들면, 에스트로겐은 신경 세포에 의해 보내어져서 전개 또는 손상된 성인 뇌에서 서로 상호작용하는 뉴트라이트인, 축색돌기 및 수상돌기의 성장을 촉진하는 것으로 나타났다[참조: (C. Dominique Toran-Allerand et al.,J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, pp. 169-78 (1996); and B. S. McEwen et al.,Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, pp. 91-95 (1995)]. 에스트로겐을 섭취한 여성의 경우 알츠하이머 병의전개가 느려진다. 에스트로겐은 NGF와 다른 뉴로트로핀(neurotrophin)을 보완하여 뉴런이 분화되고 생존하는 데 조력한다.
신경 퇴행성 질환 치료용의 기타 표적 부위는 단백질의 이뮤노필린 종류이다. 이뮤노필린은 사이클로스포린 A, FK506 및 라파마이신 등의 면역억제제의 작용을 중개하는 가용성 단백질 부류이다. 그 중에서도 12 kDa 이뮤노필린, FK-506 결합 단백질(FKBP12)이 특히 중요하다. FKBP12는 FK-506과 라파마이신을 결합하여 T-세포 활성화 및 증식의 억제를 유도한다. 흥미롭게도, FK-506과 라파마이신의 작용 메카니즘은 상이하다. 이의 검토를 위해서는, 문헌[참조: S. H. Solomon et al.,Nature Med., 1, pp. 32-37 (1995)]을 참고한다. FKBP12에 대한 친화성이 있는 화합물은 단백질의 로토메이스(rotomase) 활성이 신경 성장 자극 활성을 갖는 것을 억제한다고 보고되어 있다[참조: Lyons et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp. 3191-3195 (1994)]. 이러한 이들 화합물중 다수는 면역 억제 활성 또한 갖는다.
FK506(Tacrolimus)은 PC12의 뉴라이트 과대성장 뿐만 아니라 감각 신경절을 자극하는 데 있어서 NGF와 상승 작용을 하는 것으로 나타났다[참조: Lyons et al. (1994)]. 당해 화합물은 소상성 뇌 허혈에서 신경 보호성이고[참조: J. Sharkey and S. P. Butcher,Nature, 371, pp. 336-339 (1994)] 손상된 좌골 신경의 축삭형 재생 속도를 증가시키는 것으로도 나타났다[참조: B. Gold et al.,J. Neurosci., 15, pp. 7509-16 (1995)].
그러나, 면역억제 화합물을 사용하면 이러한 화합물로 오랫동안 치료하는 경우 신독성[참조: Kopp et al.,J. Am. Soc. Nephrol., 1. p. 162 (1991)], 신경계 결손[참조: P. C. DeGroen et al.,N. Eng. J. Med., 317, p. 861 (1987)] 및 혈관성 고혈압[참조: Kahan et al.,N. Eng. J. Med., 321, p. 1725 (1989)]을 유발할 수 있다는 단점이 있다.
로토메이스 활성을 억제하지만, 면역 억제 기능이 부족한 것으로 알려진 FKBP 결합 화합물의 하위종류는 신경 성장 자극 용도 및 신경보호용으로 사용하는 것으로 공개되어 있다[참조: 미국 특허 제5,614,547호, 제WO 96/40633호, 제WO 96/40140호, 제WO 97/16190호, 제WO 98/13343호, 제WO 98/13355호, 제WO 98/29116호, 제WO 98/29117호, 제WO 98/35675호, 제WO 98/37882호, 제WO 98/37885호; J. P. Steiner et al. ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, pp. 2019-23 (1997); 및 G. S. Hamilton et al. ,Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, pp. 1785-90 (1997)].
피페리딘 유도체에 의한 신경 세포의 신경 축색돌기의 자극은 제WO 96/41609호에 기재되어 있다. 이제까지 축색돌기 성장을 자극하는 것으로 공지되어 온 피페리딘 및 피롤리딘 유도체를 임상적으로 사용하는 것은 화합물이 혈장 속에서 불안정하고 혈뇌 장벽을 적당량으로 통과하지 않으므로, 유망하지 않았다.
보다 최근에는, FKBP를 결합하는 능력이 부족하고 면역억제 기능이 부족한 화합물 종류가 신경 성장을 자극하고 신경 퇴행을 예방하는 데 사용되는 것으로 공개되었다[참조: 제WO 98/20891호, 제WO 98/20892호, 제WO 98/20893호 및 제WO 99/10340호]
퇴행성 신경계 질환을 치료하고 예방하기 위한 매우 다양한 화합물이 공개되어 왔지만, 이들중 두 가지 화합물만이 현지 임상 시험중이고 이들중 어느 것도 상용화로 승인된 적이 없다. 그리고, 본원에 기재된 화합물과 특정한 구조적 유사성을 공유하는 화합물이 미국 특허 제4,115,569호 및 제4,374,990호에 기재되어 있지만, 이들 특허 중의 어느 것에도 본 발명의 화합물이 구체적으로 교시되거나 제안되어 있지도 않고, 이러한 화합물에 신경 성장을 자극하거나 신경 퇴행을 예방하는 용도가 있다고 교시되어 있지도 않다.
따라서, 신경병리학적 상태와 관련된 신경 손상을 예방하고/거나 치료하는 능력을 갖는 신규한 화합물 및 조성물을 발견하고 고안할 필요가 여전히 남아 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 (C1-C10) 직쇄 또는 측쇄 알킬, Ar 치환된 (C1-C10) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C10) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 또는 Ar-치환된 (C2-C10) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐이며, 각각의 R1, R2, R3및 R4에서 알킬, 알케닐 또는 알키닐 쇄의 한 개 또는 두 개의 CH2그룹은 화학적으로 안정한 배열로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R5)로 임의로 독립적으로 대체되거나(여기서, 질소에 직접 결합된 R1및 R2의 CH2그룹은 C(O)로 대체될 수 없다),
R1과 R2는 함께 4원 내지 7원 환을 형성하거나,
R3과 R4는 함께 3원 내지 7원 환을 형성하고,
R1과 R2의 환 시스템 또는 R3과 R4의 환 시스템의 CH2는 화학적으로 안정한 배열로 O, C(O), N(R5), S, S(O), S(O)2로 독립적으로 임의로 대체되거나,
R1과 R2의 환 시스템 및 R3과 R4의 환 시스템 중의 하나 또는 둘 모두는 페닐 환과 독립적으로 임의로 융합되며, 당해 페닐 환은 할로, 하이드록시, 니트로, =O, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬], O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R6)(R7), 카복실, N-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N,N-디(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폭스아미드 또는N,N-디-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폭스아미드로부터 선택된 한 개 내지 세 개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고,
Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 피라졸리닐, 피라올리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐 및 어느 다른 화학적으로 안정한 일환식 또는 이환식 환 시스템으로부터 선택되고(여기서, 각각의 환은 5원 내지 7원 환 원자로 구성되고, 각각의 환은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 화학적으로 안정한 배열로 포함한다),
Ar은 각각 할로, 하이드록시, 니트로, =O, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬], O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R6)(R7), 카복실, N-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N,N-디-(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐)카복스아미드, N-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폰아미드 및 N,N-디-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폭스아미드로부터 선택된 한 개 내지 세 개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고,
R6및 R7은 각각 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 수소, 페닐 또는 벤질이거나, R6과 R7은 이들이 결합된 질소원자와 함께 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R5는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고,
m 및 n은 각각 0 또는 1이고,
X는 C(R5)2, N(R5), N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고,
Y는 결합, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고, 당해 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 CH2그룹 한 개 내지 두 개는 화학적으로 안정한 배열로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R5)로 임의로 독립적으로 대체되고,
Z는 -C(O)- 또는 -CH2-이고,
p는 0, 1 또는 2이고,
A 및 B는 각각 독립적으로 수소 및 Ar로부터 선택되거나, A 및 B 중의 하나는 부재하고,
X 및 N을 함유하는 도시된 환 구조의 두 개의 탄소 환 원자는 C1-C4직쇄 알킬 또는 C2-C4직쇄 알케닐을 통하여 서로 임의로 연결되어 이환식 잔기를 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 조성물은 환자 또는 생체 내외의 신경 복구를 촉진하거나 신경 손상을 예방하기 위한 방법에 사용될 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 방법은 다양한 신경계 질환을 치료하는 데 유용하다. 이러한 질환의 예로는 물리적 손상 또는 당뇨병 등의 질환으로 인한 말초 신경 파괴; 중추 신경계(예: 뇌 또는 척수)의 물리적 손상; 발작; 파킨슨 병, 알츠하이머 병 및 근위축성 측삭 경화증 등의 신경 퇴행으로 인한 신경계 장애를 포함한다.
본 발명은 신경 손상, 특히 신경계 질환 관련 손상의 치료 또는 예방에 특히 유용한, 비환식 피페라진 및 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 이러한 화합물은 신경 성장 자극에도 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 신경 손상을 치료 또는 예방하거나 신경 성장을 자극하기 위해 당해 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 (C1-C10) 직쇄 또는 측쇄 알킬, Ar 치환된 (C1-C10) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C10) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 또는 Ar-치환된 (C2-C10) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐이며, 각각의 R1, R2, R3및 R4에서 알킬, 알케닐 또는 알키닐 쇄의 한 개 또는 두 개의 CH2그룹은 화학적으로 안정한 배열로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R5)로 임의로 독립적으로 대체되거나(여기서, 질소에 직접 결합된 R1및 R2의 CH2그룹은 C(O)로 대체될 수 없다),
R1과 R2는 함께 4원 내지 7원 환을 형성하거나,
R3과 R4는 함께 3원 내지 7원 환을 형성하고,
R1과 R2의 환 시스템 또는 R3과 R4의 환 시스템의 CH2는 화학적으로 안정한 배열로 O, C(O), N(R5), S, S(O), S(O)2로 독립적으로 임의로 대체되거나,
R1과 R2의 환 시스템 및 R3과 R4의 환 시스템 중의 하나 또는 둘 모두는 페닐 환과 독립적으로 임의로 융합되며, 당해 페닐 환은 할로, 하이드록시, 니트로, =O,-SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬], O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R6)(R7), 카복실, N-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N,N-디(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폭스아미드 또는 N,N-디-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폭스아미드로부터 선택된 한 개 내지 세 개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고,
Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 피라졸리닐, 피라올리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐 및 어느 다른 화학적으로 안정한 일환식 또는 이환식 환 시스템으로부터 선택되고(여기서, 각각의 환은 5원 내지 7원 환 원자로 구성되고, 각각의 환은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 화학적으로 안정한 배열로 포함한다),
Ar은 각각 할로, 하이드록시, 니트로, =O, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬], O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R6)(R7), 카복실, N-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N,N-디-(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐)카복스아미드, N-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폰아미드 및 N,N-디-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폭스아미드로부터 선택된 한 개 내지 세 개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고,
R6및 R7은 각각 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 수소, 페닐 또는 벤질이거나, R6과 R7은 이들이 결합된 질소원자와 함께 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R5는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 (C2-C6) 직쇄또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고,
m 및 n은 각각 0 또는 1이고,
X는 C(R5)2, N(R5), N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고,
Y는 결합, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고, 당해 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 CH2그룹 한 개 내지 두 개는 화학적으로 안정한 배열로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R5)로 임의로 독립적으로 대체되고,
Z는 -C(O)- 또는 -CH2-이고,
p는 0, 1 또는 2이고,
A 및 B는 각각 독립적으로 수소 및 Ar로부터 선택되거나, A 및 B 중의 하나는 부재하고,
X 및 N을 함유하는 도시된 환 구조의 두 개의 탄소 환 원자는 C1-C4직쇄 알킬 또는 C2-C4직쇄 알케닐을 통하여 서로 임의로 연결되어 이환식 잔기를 형성한다.
본원에서 사용되는 용어 "환 원자"는 환을 구성하는 주쇄 원자를 말한다. 이러한 환 원자는 C, N, O 및 S로부터 선택되고, 화학적으로 안정하게 배열된 2개 또는 3개(이환식 환 시스템에 특정한 환 원자가 있는 경우, 3개)의 기타 이러한 환 원자에 결합된다. 용어 "환 원자"는 수소를 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "화학적으로 안정한 배열"은 화합물을 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조되고 포유 동물에게 투여되기에 충분히 안정되게 하는 화합물 구조를 말한다. 통상적으로, 이러한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 기타 화학적 반응 조건의 부재하에 1주일 이상 동안 안정하다.
당해 기술분야의 숙련가들라면, Y의 정의에서 사용되는 경우의 용어 "알킬" 및 "알케닐"이 적절한 원자가가 Y에 결합된 잔기에 의해 완성되는 지방족 잔기의 일부를 나타냄(즉, 한쪽에는 Y가 결합된 환 원자이고, 다른 한쪽에는 A 및 B임)을 쉽사리 이해할 것이다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 목적에 맞게, Y는 각각의 다음 구조에서 C2알킬로 간주된다(Y를 나타내는 잔기는 굵게 나타내었다):및
하나의 바람직한 양태에 따르면, Z는 -C(O)-이다.
또 다른 바람직한 양태에 따라, R1및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 알킬 및 (C1-C6) 직쇄 알킬-Ar로부터 선택된다. R1및/또는 R2가 메틸, 에틸, 벤질, 클로로벤질, 디클로로벤질, 브로모벤질, 플루오로벤질 또는 메톡시벤질로부터 선택되는 경우가 보다 더 바람직하다. R1및/또는 R2가 메틸, 에틸, 3-메틸-부트-2-에닐, 벤질, 3-메톡시 벤질 또는 3-플루오로 벤질로부터 선택되는 경우가 가장 바람직하다.
또 다른 바람직한 양태에서, p는 0 또는 1이고, X는 C 또는 N이다. 보다 바람직하게는, p는 1이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, Y는 결합, -O- 또는 -CH이다.
또 다른 바람직한 양태에 따라, A 및 B 중의 하나는 페닐 또는 피리딜로부터 선택되고, 나머지 하나는 수소, 페닐 또는 피리딜로부터 선택된다. A 및 B 중의 하나가 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐 또는 디클로로페닐로부터 선택되고 다른 하나가 페닐, 플루오로페닐 및 수소로부터 선택되거나 존재하지 않는 경우가 보다 더 바람직하다.
본 발명의 보다 바람직한 양태의 일부는 하기 표 1a 내지 1c에 열거된 화합물들과 실시예에서 제시한 화합물들이다.
화학식 I의 화합물은 입체 이성체, 기하 이성체 또는 안정한 호변이성체일 수 있다. 본 발명은 E 및 Z 이성체, S 및 R 에난티오머, 부분입체이성체, 라세미체 및 이들의 혼합물과 같은 모든 가능한 이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 공지된 합성 방법을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 반응식 1 내지 4 중의 어느 하나에서 하기 도시한 바와 같이 제조할 수 있다.
위의 반응식 1 내지 4에서,
방법 A는 피발로일 클로라이드, 디이소프로필에틸아민, CH2Cl2이고,
방법 B는 HOBT, EDC(또는 기타 아미드 커플링제), CH2Cl2이고,
방법 C는 R1CH2-Br, K2CO3, CH2CN 또는 DMF이고,
방법 D는 R1CH2-Br, Et3N, Bu4Nl(cat.), CH2Cl2이고,
Et3N = 트리에틸아민; DIEA = 디이소프로필에틸아민; CH2Cl2= 디클로로메탄; DMF = 디메틸포름아미드; THF = 테트라하이드로푸란; Bu4NI = 테트라부틸암모늄 요오다이드; HOBT = N-하이드록시벤조트리아졸; EDC = 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드이다.
반응식 3은 폴리스티렌 고체 지지체("SP")에 연결된 반응물이 사용되는 조합적 화학 구조 유형이다.
이들 반응식은 각각 실시예에서 보다 상세하게 기술된다.
당해 기술분야의 숙련가들은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 유사한 합성 방법을 잘 인지하고 있을 것이다.
본 발명의 화합물의 신경 성장 자극 활성은 당해 기술분야에 공지된 몇가지 세포 배양 검정을 사용하여 초기에 검정할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 문헌[참조: Lyons et al.,PNAS, 91, pp. 3191-3195(1994)]에 기재된 바와 같이 크롬친화세포종 PC12 세포를 사용하여 신경돌기 과대성장 검정에서 시험할 수 있다. 유사한 검정을 SH-SY5Y 사람 신경모세포종 세포에서 수행할 수 있다. 또는, 미국 특허 제5,614,547호 또는 문헌[참조: G.S. Hamilton et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997) 및 본원에 언급된 참조 문헌에 기재된 병아리 후근 신경절 검정이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 파킨슨 병의 마우스 모델을 사용하는 생체내 신경 성장 자극 활성[참조: J.P. Steiner et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, pp. 2019-23 (1997), 미국 특허 제5,721,256호]에 대해, 또는 래트에서의 후속 외과 좌골 신경 압좌에 대해 검정할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 신경보호 활성은, 글루타메이트 수용체 효능제 NMDA에 후속적으로 노출되는, 배양액 중의 래트 태아 배쪽 중뇌 세포를 사용하여 검정할 수 있다. 당해 검정은 실시예에서 상세하게 기재하였다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
이들 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예: 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예: 포스페이트), 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 부분 글리세라이드, 포화 식물성 지방산 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예: 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염), 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시 메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 모(wool) 지방을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 담체 및 신경영양 인자로 구성된다.
본원에서 사용되는 용어 "신경영양 인자"는 신경 조직의 성장 또는 증식을 자극할 수 있는 화합물을 지칭한다. 무수한 신경영양 인자가 당해 분야에서 확인되었으며, 이들 인자가 모두 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 이들 신경영양 인자는 신경 성장 인자(NGF), 인슐린형 성장 인자(IGF-1) 및 이의 활성 절단 유도체[예: gIGF-1 및 Des(1-3)IGF-I], 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자(각각 aFGF 및 bFGF), 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF), 뇌 유도된 신경영양 인자(BDNF), 모양체 신경영양 인자(CNTF), 아교 세포계-유도된 신경영양 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 조성물에서 가장 바람직한 신경영양 인자는 NGF이다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에 사용된 상술한 화합물은 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체를 포함하도록 정의된다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는 본 발명의 화합물 또는 환자에게 투여시 (직접 또는 간접적으로) 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 기타 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 이러한 에스테르의 염을 나타내거나, 질환 또는 물리적 외상으로부터 뉴런의 회복을 촉진시키거나 뉴런의 손상을 방지할 수 있음을 특징으로 하는 이의 대사 산물 또는 잔사를 나타낸다.
기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는 경우, 이들 염은 바람직하게는 무기산 또는 유기산 및 염기로부터 유도된다. 이러한 산 염 중에는 다음과 같은 것들이 있다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속염(예: 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 칼슘 및 마그네슘 염), 무기 염기와의 염(예: 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민), 아미노산과의 염(예: 아르기닌, 라이신) 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다. 이로써, 물 또는 오일 가용성 또는 분산성 제품이 수득된다.
본 발명의 조성 및 방법에 사용되는 상술한 화합물은 또한, 소정의 생물학적 특성을 개선시키기 위해 적합한 작용기를 부착시킴으로써 개질될 수 있다. 이러한 개질은 당해 분야에 공지되어 있으며, 소정의 생물학적 시스템(예: 혈액, 림프계, 중추신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고 경구 투여 효율을 증가시키고 주사투여가 가능하도록 용해도를 증가시키고 대사작용을 변경시키고 분비율을 변경시키는 것들을 포함한다.
본 발명의 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 흡입 분무 투여, 국소 투여, 직장내 투여, 경비 투여, 구강 투여 또는 질내 투여하거나 이식 저장소를 경유하여 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구 투여"는 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 관절내 투여, 활액내 투여, 흉골내 투여, 포막내 투여, 간장내 투여, 병변내 투여 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 경구, 복막내 또는 정맥내 투여된다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사 가능한 제형은 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 시술에 따라 제형화시킬 수 있다. 당해 멸균 주사 가능한 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용 가능한 이와 같이 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적에 맞도록, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의 브랜드의 비휘발성 오일이 사용된다. 특히 폴리옥시에틸화된 유형의 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 같은, 지방산(예: 올레산) 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사 가능한 제제에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액이 또한 Ph. Helv 또는 유사 알콜과 같은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 제형일 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 제형의 경구 투여시, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구용으로 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제와 현탁제와 혼합된다. 필요하다면, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제도 첨가될 수 있다.
또 다른 방법으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제 제형으로 투여할 수 있다. 이들은 당해 제제를, 실온에서는 고체 상태이지만 직장 온도에서는 액체 상태가 되어 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 국소 투여될 수 있으며, 이는 특히 치료하고자 하는 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는, 국소 도포에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 및 기관을 포함하는 경우에 해당한다. 적합한 국소 조성물은 이들 부위 또는 기관의 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 투여는 직장 좌제 제형(상기 참조)에서, 또는 적합한 관장 제형에서 수행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 투여를 위해서는, 약제학적 조성물을 하나 이상의 담체 속에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 배합할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는 무기질 오일, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 성분, 유화 왁스 및 물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 하용되는 담체 속에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유한 로션 또는 크림으로 제형화시킬 수 있다. 적합한 담체는 무기질 오일, 솔비탄 모노스테아린산염, 폴리 소르비산염 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
안구 용도로는, 약제학적 조성물을 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제의 존재 또는 부재하에 이타콘산, pH 조절된 무균 식염수 속에서 미세화된 현택액으로서, 또는 바람직하게 이타코닉산, pH 조절된 무균 식염수 속의 용액으로서 제형화시킬 수 있다. 또한 안구 용도에 있어서 약제학적 조성물을 바셀린과 같은 연고로 제형화시킬 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입제에 의해 투여될 수 있다. 약제학적 제형물에 관한 분야에 널리 공지된 기술에 따라 이러한 조성물이 제조되었으며, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용률을 증가시키기 위한 흡수 촉진제, 불화탄소 및/또는 기타 통상의 용해화제 또는 분산제를 사용한 식염수 속의 용액으로 제조될 수도 있다.
담체 물질과 결합되어 단일 투여형을 제조할 수 있는 임의의 신경영양 인자 및 상기 성분의 함량은, 처리되는 숙주 및 특수한 투여 방식에 따라 가변적이다.바람직하게는, 당해 조성물을 상기 성분이 하루에 단위 체중당 투여량 0.01 내지 100㎎/㎏으로 투여될 수 있도록 제형화시킨다. 조성물 속에 신경영양 인자가 존재하는 경우, 신경영양 인자가 하루에 단위 체중당 투여량 0.01㎍/㎏ 내지 100㎎/㎏으로 투여되어, 환자는 당해 조성물들을 복용하게 된다.
임의의 특수한 환자를 위한 특정 투여량 및 치료 요법은, 사용되는 특정 성분의 활성도, 연령, 체중, 건강 상태, 식단, 성별, 복용 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 주치의의 판단 및 치료중인 특수한 질환의 심각성을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이라는 점이 인지되어야 한다. 활성 요소의 함량은 또한 조성물 중의 특수한 상기 성분 및 신경영양 인자에 따라 좌우될 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 치유를 촉진하거나, 생체내 또는 생체외 신경 세포에서의 신경 세포의 손상을 방지하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 상기 기술된 임의의 성분을 갖는 신경 세포, 아교 세포, 크로마핀 세포 또는 줄기 세포를 처치하는 단계를 포함한다. 바람직하게 당해 방법은 치유를 촉진하거나 환자의 신경 세포의 손상을 방지하며, 당해 성분은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가적으로 함유하는 조성물로 제형화시킨다. 이러한 방법에 유용한 성분의 함량은 하루에 단위 체중당 대략 0.01 내지 100㎎/㎏이다.
추가의 양태에 따르면, 치유를 촉진하거나 신경 세포의 손상을 방지하는 방법은, 본 발명의 약제학적 조성물 속에 함유된 것과 같은 신경영양 인자를 갖는 신경 세포를 처치하는 추가의 단계를 포함한다. 당해 양태는 단일 투여량 형태로 또는 개별적인 다중 투여량 형태로 성분 및 신경영양제를 투여하는 것을 포함한다.개별적인 투여량 형태를 사용하는 경우, 이들은 동시에 연속적으로 또는 각각 약 5시간 이내에 투여될 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 신경 세포의 축삭의 성장을 자극하는데 사용된다. 따라서 당해 성분은 광범위한 질병 또는 신체의 외상에 의한 신경 세포의 손상을 치료하거나 방지하는 데에 적합하다. 이들 질병 및 손상은 알츠하이머 병, 파킨슨 병, ALS, 헌팅톤 병, 튜렛 증후군, 다발성 경화증, 발작 및 발작과 관련된 국소 빈혈, 신경질환, 기타 퇴행성 신경 질환, 운동신경 세포 질환, 및 화학적 신경 장애, 좌골 손상, 척수 또는 뇌의 손상, 안면 신경 손상, 수술 또는 화학요법과 관련된 신경 손상, 망막증, 황반 변성, 우울증 또는 정신 분열을 포함하는 말초신경 장애를 포함한다.
신경 세포의 축삭의 성장을 자극하는데 사용되는 본 발명의 방법은 또한 신경 이식 생존 및 분화를 증가시키고, 줄기 세포 이식 생존 및 분화를 증가시키며, 아교 세포 이식 생존 및 분화를 증가시키는데 유용하다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면신경 마비(Bell's Palsy), 중증 근육 무력증, 근육 영양 장애, 근육 손상, 진행성 근위축증, 유전성 진행성 연수 근위축증, 추간판 탈출, 파열 또는 돌출 증후군, 경부 척추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초신경통, 예를 들면, 납, 댑손, 진드기로 인한 말초신경통, 또는 포르피린증, 기타 말초 수초성 장애, 알츠하이머 병, 굴라인-바레 증후군, 파킨슨 병 및 기타 파킨슨계 병, ALS, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 기타 중추 수초성 장애, 발작 및 발작 관련 허혈, 신경질환, 기타 신경퇴행성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 손상, 당뇨병 관련 신경 장애, 척수 손상, 안면 신경 손상 및 기타 외상, 화학요법 및 기타 약물 치료에 의한 신경 손상, 헌팅톤 병 및 단백질 피브릴화 질환, 예를 들면, 미만성 루이 소체 질환, 알츠하이머 병-루이 소체 변형, 파밀랄 브리티시 치매 및 전두측두엽성 치매로부터 선택된 질환으로 고통받는 환자를 치료하기 위해 당해 방법이 사용된다.
더욱 바람직하게 본 발명의 조성물은 파킨슨 병, 신경 위축성 경화증, 알츠하이머병, 발작, 신경통, 근육 위축, 및 구일라인-바레 증후군을 치료하는데 사용된다.
본 발명에 따른 화합물을 약물로 사용하기 위해, 이들은 활성 요소 뿐만 아니라 담체, 보조 물질 및/또는 장 또는 비경구 투여에 적합한 첨가제를 함유하는 약제학적 제제의 형태로 투여된다. 캡슐 또는 정제 형태의 고체로, 용액, 현탁액, 엘릭서, 분무제 또는 유액 형태의 액체로 경구 또는 혀밑에 투여될 수 있거나, 좌약 형태 또는 피하, 근육 내, 또는 정맥 내에 투여할 수 있거나, 국소적으로 또는 경막 내에 투여할 수 있는 주사용 액체의 형태로 직장에 투여될 수 있다. 요구되는 의학적 제형을 위한 보조 물질은, 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 불활성 유기 담체 및 무기 담체, 예를 들면, 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아르산염, 활석, 식물성유, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함한다. 당해 의학적 제형은 또한 방부제, 안정화제, 습윤제, 유액화제, 또는 삼투압을 변형시키기 위한 또는 완충제로서의 염을 포함할 수 있다.
주사용 용액 또는 현탁액은 비경구 투여에 적합하며, 특히 폴리하이드록시-에톡실화된 캐스터 오일 속의 활성 화합물의 수성 용액이 적합하다.
갈산, 동물성 또는 식물성 인지질, 또는 이들의 혼합물, 리포좀 또는 이들의 성분과 같은 계면활성 보조 물질이 담체 시스템으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 신경영양 효과 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: W. E. Lyons et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.91, pp.3191-3195(1994) and W. E. Lyons et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.91, pp.3191-3195(1994)]에 기재된 방법으로 측정될 수 있으며, 당해 기재 사항은 본원에 참조의 목적으로 혼입되었다.
본 발명이 더욱 완전히 인지되게 하기 위해서는, 하기 실시예가 제시되어야 한다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적일 뿐이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 한정하려는 의도로 파악되어서는 안된다.
실시예 1
반응식에 따른 화합물들의 조합 합성
무수 CH2Cl214㎖에 용해된 N-에틸피페콜론산(0.157g, 1.0mmol)을 순수 피발로일 클로라이드(0.121g, 1.01mmol)에 첨가한다. 1시간 뒤 생성된 반응 용액 1㎖를, 무수 CH2Cl22㎖에 용해된 모폴리노메틸 폴리스티렌 HL 수지 및 적절한 아민 유도체(0.2mmol)를 함유한 반응 블럭의 14개의 웰에 첨가한다. 12시간 동안 진탕한다음 폴리스티렌 메틸 이소시아네이트(80mg, 0.1mmol)를 첨가하고 당해 반응 용액을 12시간 동안 추가로 진탕한다. 미정제 아민 유도체를 여과하고 증발시킨다. 메탄올 및 메탄올/암모니아를 이용한 고체상 추출법(SPE-C)로 정제하여, 필요한 생성물을 수득한다. 당해 방법으로 화합물 1 및 화합물 2를 합성한다.
실시예 2
반응식 3에 따른 화합물들의 조합 합성
반응 블럭의 우물 속의 N-사이클로헤네카보디이미드-N'-프로필옥시메틸 폴리스티렌 수지(150mg, 0.15mmol)를 적절한 순수 아민 유도체(0.075mmol)에 첨가한다. 무수 CH2Cl2에 용해된 적절한 아민(0.01mmol) 3㎖를 각각의 우물에 첨가한다. 12시간 동안 진탕한 다음 폴리스티렌 메틸 이소시아네이트(80mg, 0.05mmol)를 첨가하고 당해 반응 용액을 12시간 동안 추가로 진탕한다. 미정제 아민 유도체를 여과하고 증발시킨다. H2O/아세토니트릴(0.1% TFA)을 이용한 역상 HPLC로 정제하여, 필요한 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 당해 방법으로 표 2의 화합물 1, 5, 9, 10, 12, 13 및 19를 제조한다.
실시예 3
반응식 2에 따른 화합물들의 조합 합성
2-브로모-1-(4-페닐-피페라진-1-일) 에탄온(22)
CH2Cl230㎖에 용해된 브로모아세트산(935mg, 6.78mmol)을 디이소프로필카보디이미드(856mg, 6.78mmol)에 첨가한다. 0.5시간 뒤 생성된 백색 침전물을 여과하여 제거하고, 당해 여과액은 1-N-페닐피페라진(1.10g, 6.78mmol)으로 처리되어 10시간 동안 교반된다. 농축 및 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc)에 의한 정제를 실시하여, MS(MH+) m/z 284.91인 본 발명의 제목과 같은 화합물을 1.63g(수율 84%) 수득한다.
1-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-2-브로모-에탄온(23)
브로모아세트산(935mg, 6.78mmol)으로부터 제조된 상기 화합물(22) 및 4-벤질피페다인(1.02g, 5.82mmol) 및 디이소프로필카보디이미드(856mg, 6.78mmol)를 사용하여 (MH+) m/z 297.88인 화합물 23을 1.53g(수율 89%) 수득한다.
1-(4-[비스-(플루오로-페닐)-메틸]피페라진-1-일)-2-보로모-에탄온(24)
브로모아세트산(551mg, 3.99mmol)으로부터 제조된 상기 화합물(22) 및 1-벤즈하이드로일-피페라진(1.0g, 3.63mmol) 및 디이소프로필카보디이미드(554mg, 4.39mmol)를 사용하여 (MH+) m/z 410.88인 화합물 24를 1.10g(수율 74%) 수득한다.
실험실 합성
화합물 22 내지 화합물 24에서 기술된 브로모 글리신 유도체(0.25mmol)를, THF를 5㎖ 함유한 반응 블럭의 웰에 첨가한다. 당해 용액에 적절한 순수 아민(0.05mmol)을 첨가한다. 반응 블럭을 24시간 동안 진탕한 다음, 당해 용액을 여과하고 농축한다. H2O/아세토니트릴(0.1% TFA)을 이용한 역상 HPLC로 정제하여,필요한 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 화합물들이 표 2a 내지 2c에 제시되어 있다.
*HPLC: 존스 크로마토그래피(Jones Chromatography)의 2.1mm x 50mm "라이트닝" 컬럼. H2O 100%(TFA 0.1%) 내지 MeCN 100%(TFA 0.1%)에서 4분간, 총 가동시간은 7분.
반응식 1에 따른 합성
2-(벤질-메틸아미노)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온(9)
DCM 무수물 5㎖에 용해된 N-벤질-N-메틸 알라닌(150mg, 0.78mmol)을 N,N-디이소프로필-에틸아민(700㎕, 3.8mmol) 및 피발로일 클로라이드(96㎕, 0.78mmol)에 적하한다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, DCM 무수물 2㎖에 용해된 4-(4-플루오로페닐)피페라진(177mg, 0.699mmol) 용액을 적하하여 처리하고, 실내 온도에서24시간 동안 교반한다. 당해 반응물을 DCM 20㎖로 희석하고 1N NaOH 20㎖로 세척한다. DCM 20㎖로 수성 층을 두번 추출한 다음, 당해 복합 유기성 분획을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 0 내지 5%)로 정제하여 생성물 83mg을 수득한다. 디에틸에테르 10㎖에 용해된 생성물에 HCl(g)을 첨가하여 백색 침전물을 생성한다. 진공 상태에서 여과하고 건조하여 본 발명의 제목과 같은 화합물을 100mg(수율 58%) 수득한다. 1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.50-7.25 (5H, m), 7.10-6.85 (4H, m), 4.0-3.52 (6H, m), 3.30-2.95 (4H, m) 2.35-1.80 (3H, s), 1.45-1.25(4H, m). MS (MH+) m/z 356.5.
2-(벤질-메틸아미노)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온(11)
N-벤질-N-메틸 알라닌(150mg, 0.78mmol) 및 4-플루오로벤질피페리딘(161mg, 0.699mmol)을 사용한 상기 방법에 의해, 염산염으로서 본 발명의 제목과 같은 화합물을 85mg(수율 30%) 제조한다. 1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.35-7. 25 (5H, m), 7.10-7.05 (2H, m), 6.90-6.85 (2H, m), 4.70-4.65 (1H, m), 4.45-4.35 (1H, m), 4.10-4.05 (1H, m), 3.70-3.55 (2H, m), 2.90-2.75 (1H, m), 2.55-2.45 (2H, m), 2.15(3H, s), 1.80-1.60 (3H, m), 1.25- 1.1 (6H, m). MS (MH+) m/z 369.5.
2-(벤질-메틸아미노)-1-{4-[비스-4-(4-플루오로페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-프로판-1-온(19)
N-벤질-N-메틸 알라닌(150mg, 0.78mmol) 및 비스-4-(4-플루오로페닐)-메틸피페라진(150mg, 0.699mmol)을 사용한 상기 방법에 의해, 염산염으로서 본 발명의 제목과 같은 화합물을 200mg(수율 57%) 제조한다. 1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.40-7.35 (5H, m), 7.30-7.2 (4H, m), 7.05-6.95 (4H, m), 4.21 (1H, s), 3.80-3.45 (6H, m), 2.45-2.25 (4H, m), 2.15 (3H, s), 1.30-20 (4H, m). MS (MH+) m/z 464.5
실시예 3
신경보호 분석
15일 된 스프라그 다울리 래트 태아(Harlan)의 배쪽 중간뇌 구역을 절개하고, 트립신화 또는 비분화(trituration)의 복합화에 의한 단일 세포 현탁 물질로 절개한다[참조: Costantono et al., Neorobiol Dis., pp.97-106]. 폴리-L-오르니틴 피복된 96개의 웰을 갖는 플레이트 속에, 열-비활성화된 호스 세럼 18%, 글루코스 0.24%, 글루타민 2mM 및 페니실린/스트렙토미신 50μ/㎖이 보충된 DMEM 100㎕에서, 85,000세포/웰의 밀도로 절개한 VM 세포를 도금하여, CO2가 5%인 배양기에서 배양한다. 하루 배양한 다음(DIV1), DMSO 또는 본 발명의 다양한 농도의 화합물을 포함하는 정의된 배지(1 x N2칵테일(Gibco-BRL), 글루코스 0.12%, 글루타민 2mM,및 페니실린/스트렙토미신 50단위/㎖가 보충된 DMEM) 100㎕로, 당해 배지를 교체한다. DIV5 위에서, NMDA(100 내지 400μM)에 대한 다양한 농도의 글루타민 수용체의 추가가, 신경외독성 손상을 유발한다. 신경독과 함께 24시간 동안 배양되며, 문헌[참조: Park, Mytilineou, Brain Res., 599, pp.83~97(1992)]의 공정에 따르는 3H-도파민의 높은 친화력을 사용하여 뉴로필린 화합물의 효과가 부과된다.
하기 표 3은 본 발명의 다양한 화합물에 대한 당해 분석의 결과를 제시한다.
화합물 번호 EC50(nM) 화합물 번호 EC50(nM)
1 C 12 C
2 C 13 C
3 C 14 C
4 C 15 C
5 A 16 C
6 B 17 C
7 B 18 C
8 B 19 B
9 A 20 C
10 B 21 ND
11 A
표 3에서 "A"는 EC50이 100nM 미만임을 나타내고, "B"는 EC50이 100 내지 500nM임을 나타내고, "C"는 EC50이 500nM을 초과함을 나타낸다. 상기 시험된 모든 화합물은 EC50값이 1250nM 미만이다. 본 발명의 모든 화합물이 당해 분석으로 검출 가능한 활성을 보임을 예측할 수 있다.
다수의 본 발명의 양태를 기술하면서, 기본적인 실시예를 변경하여 화합물 및 본 발명의 방법을 응용한 기타 양태를 제공할 수 있음이 명백하다. 따라서 본발명의 범주가 실시예의 방법에 의해 기술된 특정 양태에 의해 한정되기 보다는, 첨부된 청구범위에 의해 한정되는 것이 적절할 것이다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 (C1-C10) 직쇄 또는 측쇄 알킬, Ar 치환된 (C1-C10) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C10) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 또는 Ar-치환된 (C2-C10) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐이며, 각각의 R1, R2, R3및 R4에서 알킬, 알케닐 또는 알키닐 쇄의 한 개 또는 두 개의 CH2그룹은 화학적으로 안정한 배열로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R5)로 임의로 독립적으로 대체되거나(여기서, 질소에 직접 결합된 R1및 R2의 CH2그룹은 C(O)로 대체될 수 없다),
    R1과 R2는 함께 4원 내지 7원 환을 형성하거나,
    R3과 R4는 함께 3원 내지 7원 환을 형성하고,
    R1과 R2의 환 시스템 또는 R3과 R4의 환 시스템의 CH2는 화학적으로 안정한 배열로 O, C(O), N(R5), S, S(O), S(O)2로 독립적으로 임의로 대체되거나,
    R1과 R2의 환 시스템 및 R3과 R4의 환 시스템 중의 하나 또는 둘 모두는 Ar과 임의로 융합되고,
    Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 피라졸리닐, 피라올리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐 및 어느 다른 화학적으로 안정한 일환식 또는 이환식 환 시스템으로부터 선택되고(여기서, 각각의 환은 5원 내지 7원 환 원자로 구성되고, 각각의 환은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 화학적으로 안정한 배열로 포함한다),
    Ar은 각각 할로, 하이드록시, 니트로, =O, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬], O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R6)(R7), 카복실, N-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N,N-디-(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폰아미드 및 N,N-디-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폰아미드로부터 선택된 한 개 내지 세 개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고,
    R6및 R7은 각각 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 수소, 페닐 또는 벤질이거나, R6과 R7은 이들이 결합된 질소원자와 함께 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R5는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, Ar, Ar 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, Ar 치환된 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, Ar 이치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 Ar 이치환된 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고,
    m 및 n은 각각 0 또는 1이고,
    X는 C(R5)2, N(R5), N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고,
    Y는 결합, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고, 당해 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 CH2그룹 한 개 또는 두 개는 화학적으로 안정한 배열로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R5)로 임의로 독립적으로 대체되고,
    Z는 -C(O)- 또는 -CH2-이고,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로 수소 및 Ar로부터 선택되거나, A 및 B 중의 하나는 부재하며,
    X 및 N을 함유하는 도시된 환 구조의 두 개의 탄소 환 원자는 C1-C4직쇄 알킬 또는 C2-C4직쇄 알케닐을 통하여 서로 임의로 연결되어 이환식 잔기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 아줄레닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤조[b]푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ar이 페닐, 인다닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 이미다졸릴, 벤조[b]푸라닐, 2-벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1또는 R2각각이 (C1-C6) 직쇄 알킬 및 (C1-C6) 직쇄 알킬-Ar로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 벤질, 클로로벤질, 디클로로벤질, 브로모벤질, 플루오로벤질 및 메톡시벤질로부터 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 3-메틸-부트-2-에닐, 벤질, 3-메톡시벤질 및 3-플루오로벤질로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, p가 0 또는 1이고, X가 C 또는 N인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, p가 1인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R5가 Ar, Ar 치환된 (C1-C6) 알킬 또는 Ar 이치환된 (C1-C6) 알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R5가 페닐, 플루오로페닐, 벤질, 디페닐메틸 또는 비스-(4-프루오로페닐)메틸인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Y가 결합, -O- 또는 -CH인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, A 및 B 중의 하나가 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜로부터 선택되고, A 및 B 중의 다른 하나가 수소, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 피리딜로부터 선택되거나 부재하는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, A 및 B 중의 하나가 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐 및 디클로로페닐로부터 선택되고, 다른 하나가 페닐, 플루오로페닐 및 수소로부터 선택되거나 부재하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 명세서의 표 1의 화합물들 중의 하나로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 신경 성장을 자극하거나 신경 퇴행을 예방하기에 충분한 양으로, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 신경영양 인자(neurotrophic factor)를 추가로 포함하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 신경영양 인자가 신경 성장 인자(NGF), 인슐린형 성장 인자(IGF-1) 및 이의 활성 절단 유도체, 예를 들면, gIGF-1 및 Des(1-3)IGF-I, 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자(각각 aFGF 및 bFGF), 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF), 뇌 유도된 신경영양 인자(BDNF), 모양체 신경영양 인자(CNTF), 아교 세포계 유도된 신경영양 인자(GDNF), 뉴로트로핀(neurotrophin)-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5)로부터 선택되는 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 환자에게 경구 투여 또는 비경구 투여하도록 제형화된 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 환자에게 경구 투여 또는 비경구 투여하도록 제형화된 조성물.
  20. 환자 또는 세포에 화학식 I의 화합물을 신경 복구를 촉진하거나 신경 손상을 예방하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하여, 환자 또는 생체 내외의 신경 세포의 신경 복구를 촉진하거나 신경 손상을 예방하는 방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 (C1-C10) 직쇄 또는 측쇄 알킬, Ar 치환된 (C1-C10) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C10) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 또는 Ar-치환된 (C2-C10) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐이며, 각각의 R1, R2, R3및 R4에서 알킬, 알케닐 또는 알키닐 쇄의 한 개 또는 두 개의 CH2그룹은 화학적으로 안정한 배열로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R5)로 임의로 독립적으로 대체되거나(여기서, 질소에 직접 결합된 R1및 R2의 CH2그룹은 C(O)로 대체될 수 없다),
    R1과 R2는 함께 4원 내지 7원 환을 형성하거나,
    R3과 R4는 함께 3원 내지 7원 환을 형성하고,
    R1과 R2의 환 시스템 또는 R3과 R4의 환 시스템의 CH2는 화학적으로 안정한 배열로 O, C(O), N(R5), S, S(O), S(O)2로 독립적으로 임의로 대체되거나,
    R1과 R2의 환 시스템 및 R3과 R4의 환 시스템 중의 하나 또는 둘 모두는 Ar과 임의로 융합되고,
    Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 피라졸리닐, 피라올리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐 및 어느 다른 화학적으로 안정한 일환식 또는 이환식 환 시스템으로부터 선택되고(여기서, 각각의 환은 5원 내지 7원 환 원자로 구성되고, 각각의 환은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 화학적으로 안정한 배열로 포함한다),
    Ar은 각각 할로, 하이드록시, 니트로, =O, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬], O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R6)(R7), 카복실, N-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N,N-디-(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폰아미드 또는 N,N-디-(C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폰아미드로부터 선택된 한 개 내지 세 개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고,
    R6및 R7은 각각 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 수소, 페닐 또는 벤질이거나, R6과 R7은 이들이 결합된 질소원자와 함께 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R5는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, Ar, Ar 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, Ar 치환된 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, Ar 이치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 Ar 이치환된 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고,
    m 및 n은 각각 0 또는 1이고,
    X는 C(R5)2, N(R5), N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고,
    Y는 결합, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐또는 알키닐로부터 선택되고, 당해 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 CH2그룹 한 개 또는 두 개는 화학적으로 안정한 배열로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R5)로 임의로 독립적으로 대체되고,
    Z는 -C(O)- 또는 -CH2-이고,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로 수소 및 Ar로부터 선택되거나, A 및 B 중의 하나는 부재하며,
    X 및 N을 함유하는 도시된 환 구조의 두 개의 탄소 환 원자는 C1-C4직쇄 알킬 또는 C2-C4직쇄 알케닐을 통하여 서로 임의로 연결되어 이환식 잔기를 형성한다.
  21. 환자 또는 생체 내외의 신경 세포, 아교 세포, 크로마핀 세포 또는 조혈모세포에 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 신경 복구를 촉진하거나 신경 손상을 예방하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하여, 당해 환자 또는 세포의 신경 복구를 촉진하거나 신경 손상을 예방하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 환자에게 신경영양 인자를 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 함께 다용량형의 일부로서 또는 개별적인 투여형으로서투여하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 환자에게 신경영양 인자를 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 함께 다용량형의 일부로서 또는 개별적인 투여형으로서 투여하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 신경영양 인자가 신경 성장 인자(NGF), 인슐린형 성장 인자(IGF-1) 및 이의 활성 절단 유도체, 예를 들면, gIGF-1 및 Des(1-3)IGF-I, 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자(각각 aFGF 및 bFGF), 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF), 뇌 유도된 신경영양 인자(BDNF), 모양체 신경영양 인자(CNTF), 아교 세포계 유도된 신경영양 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5)로부터 선택되는 방법.
  25. 제20항에 있어서, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면신경 마비(Bell's Palsy), 중증 근육 무력증, 근육 영양 장애, 근육 손상, 진행성 근위축증, 유전성 진행성 연수 근위축증, 추간판 탈출, 파열 또는 돌출 증후군, 경부 척추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초신경통, 예를 들면, 납, 댑손, 진드기로 인한 말초신경통, 또는 포르피린증, 기타 말초 수초성 장애, 알츠하이머 병, 굴라인-바레 증후군, 파킨슨 병 및 기타 파킨슨계 병, ALS, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 기타 중추 수초성 장애, 발작 및 발작 관련 허혈, 신경질환, 기타 신경 퇴행성 질환,운동 뉴런 질환, 좌골 손상, 당뇨병 관련 신경 장애, 척수 손상, 안면 신경 손상 및 기타 외상, 화학요법 및 기타 약물 치료에 의한 신경 손상, 헌팅톤 병 및 단백질 피브릴화 질환, 예를 들면, 미만성 루이 소체 질환, 알츠하이머 병-루이 소체 변형, 파밀랄 브리티시 치매 및 전두측두엽성 치매로부터 선택된 질환으로 고통받는 환자를 치료하는 데 사용되는 방법.
  26. 제21항에 있어서, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면신경 마비, 중증 근육 무력증, 근육 영양 장애, 근육 손상, 진행성 근위축증, 유전성 진행성 연수 근위축증, 추간판 탈출, 파열 또는 돌출 증후군, 경부 척추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초신경통, 예를 들면, 납, 댑손, 진드기로 인한 말초신경통, 또는 포르피린증, 기타 말초 수초성 장애, 알츠하이머 병, 굴라인-바레 증후군, 파킨슨 병 및 기타 파킨슨계 병, ALS, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 기타 중추 수초성 장애, 발작 및 발작 관련 허혈, 신경질환, 기타 신경 퇴행성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 손상, 당뇨병 관련 신경 장애, 척수 손상, 안면 신경 손상 및 기타 외상, 화학요법 및 기타 약물 치료에 의한 신경 손상, 헌팅톤 병 및 단백질 피브릴화 질환, 예를 들면, 미만성 루이 소체 질환, 알츠하이머 병-루이 소체 변형, 파밀랄 브리티시 치매 및 전두측두엽성 치매로부터 선택된 질환으로 고통받는 환자를 치료하는 데 사용되는 방법.
  27. 제22항 또는 제23항에 있어서, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면신경 마비,중증 근육 무력증, 근육 영양 장애, 근육 손상, 진행성 근위축증, 유전성 진행성 연수 근위축증, 추간판 탈출, 파열 또는 돌출 증후군, 경부 척추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초신경통, 예를 들면, 납, 댑손, 진드기로 인한 말초신경통, 또는 포르피린증, 기타 말초 수초성 장애, 알츠하이머 병, 굴라인-바레 증후군, 파킨슨 병 및 기타 파킨슨계 병, ALS, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 기타 중추 수초성 장애, 발작 및 발작 관련 허혈, 신경질환, 기타 신경 퇴행성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 손상, 당뇨병 관련 신경 장애, 척수 손상, 안면 신경 손상 및 기타 외상, 화학요법 및 기타 약물 치료에 의한 신경 손상, 헌팅톤 병 및 단백질 피브릴화 질환, 예를 들면, 미만성 루이 소체 질환, 알츠하이머 병-루이 소체 변형, 파밀랄 브리티시 치매 및 전두측두엽성 치매로부터 선택된 질환으로 고통받는 환자를 치료하는 데 사용되는 방법.
  28. 제24항에 있어서, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면신경 마비, 중증 근육 무력증, 근육 영양 장애, 근육 손상, 진행성 근위축증, 유전성 진행성 연수 근위축증, 추간판 탈출, 파열 또는 돌출 증후군, 경부 척추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초신경통, 예를 들면, 납, 댑손, 진드기로 인한 말초신경통, 또는 포르피린증, 기타 말초 수초성 장애, 알츠하이머 병, 굴라인-바레 증후군, 파킨슨 병 및 기타 파킨슨계 병, ALS, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 기타 중추 수초성 장애, 발작 및 발작 관련 허혈, 신경질환, 기타 신경 퇴행성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 손상, 당뇨병 관련 신경 장애, 척수 손상, 안면 신경 손상 및 기타 외상, 화학요법및 기타 약물 치료에 의한 신경 손상, 헌팅톤 병 및 단백질 피브릴화 질환, 예를 들면, 미만성 루이 소체 질환, 알츠하이머 병-루이 소체 변형, 파밀랄 브리티시 치매 및 전두측두엽성 치매로부터 선택된 질환으로 고통받는 환자를 치료하는 데 사용되는 방법.
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