CN1096513A - 内皮素受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

新颖的吲哚衍生物被揭示，并且该衍生物是 endothelin受体拮抗剂。

Description

本发明是关于新颖的吲哚衍生物，含这些化合物的药物组合物，以及作为Endothelin（内皮素）受体拮抗剂的应用。
Endothelin（ET）是一种高效的血管收缩肽，由血管的内皮合成和释放出。Endothelin以三种异构体ET-1，ET-2和ET-3存在。除非另有说明，“将指任何或全部的Endothelin的异构体]。Endothelin对心血管系统，尤其是冠状的，肾的和大脑循环系统有很强的效应。Endothelin高度的或异常释放与平滑肌的收缩有关，这种平滑肌收缩包括在心血管、大脑血管、呼吸的和肾的血浆发病机理中。业已报导在患有自发的高血压、急性心肌梗塞形成，蛛网膜下的出血，粥样硬化的病人，或患尿毒症进行渗析的病人血浆中，有高水平的Endothelin。
在体内，Endothelin对血压和心输出量有明显的影响，在鼠体静脉的大丸剂注射ET（0.1到3nmol/kg）引起短暂的，剂量有关的抑制反应（延续0.5-2分钟），随后在动脉血压中有持久的剂量一依赖的上升，在施以剂量之后，动脉血压可以维持2-3小时增高，在鼠体剂量超过3nmol/kg常常证明是致命的。
看来，Endothelin在肾血管床上产生优良的效应，它引起肾血流量的明显和延续时间的降低，伴随着在GFR，尿量、尿的钠和钾排泄的明显降低。Endothelin尽管在房的促尿钠排泄肽上有明显提高，但产生持久的抗尿钠排泄的效应。Endothelin也刺激血浆肾素活性，这些发明说明ET参与调节肾功能，同时也参与许多肾疾病，包括急性肾衰竭、Cyclosporine、肾中毒性和慢性肾衰竭。
研究说明在体内，大脑脉管系统对Endothelin的心管舒张药和血管收缩剂效应都很敏感。因此，ET可以是大脑血管痉挛，一种蛛网膜下的出血常见的而又时常致命后果的一种重要介体。
ET也显示出直接的中枢神经系统效应，例如严重窒息和局部缺血的损伤，这说明ET可以促使大脑梗塞的发展和神经元的死亡。
也说明ET对以下疾病有影响;心肌缺血（Nichols  et  al.Br.J.Pharn.99;597-601，1989  and  Clozel  and  Clozel，Circ.Res.，65：1193-1200，1989），心管痉挛（Fukuda  et  al.，Eur.J.Pharm，165：301-304，1989  and  Lǖscher，Circ.83：701，1991）心脏衰竭，血管平滑肌细胞增生，（Takagi，Biochem  &  Biophys.Res.Commun.;168：537-543，1990，Bobek  et.al.，Am.J.Physiol.258：408-C415，1990）和动脉粥样硬化（Nakaki  et  al.，Biochem.&  Biophys.Res，Commun.158：880-881，1989，and  Lerman  et  al.，New  Eng.J.of  Med.325：997-1001，1991）.在冠状囊的血管成形术之后，显示Endothelin水平增高（Kadel  et  al.，No.2491  Circ.82：627，1990）。
而且，业已发现endothelin是分离的哺乳动物导气管组织包括人的支气管的很强收缩剂（Uchida  et  al.，Eur  J.of  Pharm.154：227-228  1988，LaGente，Clin.Exp.Allergy  20：343-348，1990;and  Springall  et  al.，Lancet，337：697-701，1991）。
Endothelin与下列病有联系：诱导胃粘膜的出血和坏死的损害（Whittle等，Br.J.Pharm.95：1011-1013，1988）;雷诺氏病征（Cinniniello等，Lancl  337：114-115，1991）;偏头痛（Edmeads，Headache，Feb，1991  P  127）;脓毒病（Weitzberg等，Circ.Shock  33：222-227，1991;Pittet等，Ann.Surg.213：262- 264，1991），Cyclosporin-诱导的肾衰竭或高血压（Eur.J.Pharmacol.，180：191-192，1990，Kidney  Int.37：1487-1491，1990）和内毒素休克及其它内毒素诱发的疾病（Biochem，Biophys.Res.Commun.，161：1220-1227，1989，Acta  Physiol.Scand.137：317-318，1989）。
因此，endothelin受体拮抗剂会提供一种独特的方法进行药物治疗高血压，肾衰竭，大脑血管疾病，心肌局部缺血，咽峡炎，心脏衰竭，气喘，动脉粥样硬化，雷诺氏病症，溃疡，脓毒症，偏头痛，青光眼，内毒素体克，内毒素诱导各种器管衰竭或散布的血管内的凝固，Cyclosporin-诱发肾衰竭和在血管成形术和预防再狭窄中作附加物。
本发明包括式1所代表的吲哚衍生物及含这些化合物的药物组合物，及它们作为endothelin受体拮抗剂的应用，该拮抗剂用于治疗包括如下各种心血管病和肾病但并不是限于这些疾病：高血压，急性和慢性肾衰竭，Cyclosporine。诱导的肾中毒，发作，脑心血管的血管痉挛，心肌缺血，咽痛，心脏衰竭和粥样硬化。
本发明又包括在动物，包括人在内的拮抗endothelin受体的方法，本发明也包括向动物施入所需的有效量的式Ⅰ化合物。
本发明的化合物用通式（Ⅰ）表示或其药学上的可接受的盐;
Figure 931199298_IMG4
其中：
R1是-X（CH）nAr或-X（CH）nR8或
Figure 931199298_IMG5
;
R2是氢，Ar或（C）;
P1是-X（CH2）nR8;
P2是-X（CH）nR8，或-XR9Y;
R3和R5各自是氢，R11，OH，C1-8烷氧基，S（O）qR11，N（R6）2，Br.F，I，Cl，CF3，NHCOR6，-R11CO2R7，-XR9-Y，XY或-X（CH2）nR8，其中-X（CH2）nR8中的亚甲基是未取代或被1个或2个以上-（CH2）nAr基团所取代;
R4是氢，Ar，R11，OH，C1-5烷氧基，S（O）qR11，N（R6）2，-X（R）11，Br，F，I，Cl或NHCOR6其中C1-5烷氧基可以是未取代或被OH，甲氧基或卤素所取代;
R6各自为氢或C1-4烷基;
R7各自为氢，C1-6烷基或（CH2）nAr;
R8是氢，R11，CO2R7，CO2C（R7）2O（CO）XR7，-N（R）7-SO2R7，PO3（R7）2;SO2NR7R11，CONR7SO2R11，SO3R7SO2R7，SO3R7，SO2O7，P（O）（OR7）R7，CN，-C（O）N（R6）2，四唑或OR6;
R9是C1-10烷基，C2-10链烯基或苯基，全部是未取代的，或被1个或2个以上OH，N（R6）2，COOH，卤素或XC1-5烷基取代;
R10是R3或R4;
R11是C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8链炔基，
全部是未取代的，或被1个或2个以上OH，CH2OH，N（R6）2或卤素取代;
X是（CH2）n，O，NR6或S（O）q;
Y是CH3或-X（CH2）nAr;
Ar是：
萘基、吲哚基、吡啶基、噻吩基、噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或嘧啶基;全部可以是未取代，或被1个或2个以上的R3或R4基取代;
A是C＝0，或（C（R6）2）m;
B是-CH2-或-O-;
q是0，1或2;
n是从0到6的整数;
m是1，2或3;
和虚（点）线表明任意存在的双键;条件是当任意双键存在时，这里 没有P1或R10，并且又一个条件是在R1的定义中，X不是氧。
本发明中也包括药学上可接受盐的复合体。
全部烷基、链烯基、链炔基和烷氧基可以是直链或支链，术语“卤素”指碘、氟、氯或溴，用1或2个以上卤素，高达至全卤化作用可以取代烷基基团。在R9和R11所列的取代基可以是单价或双价，这取决于它们的位置，以与化学总规律一致。
本发明的化合物可以含一个或二个以上不对称碳原子，并可以存在于外消旋和旋光活性形式中。所有这些化合物和非对映异构体都在本发明范围以内。
优选的化合物是那些化合物，其中R1是X（CH2）nAr，（Ar是（a）或（b）），二氢苯并呋喃基、苯并二噁烷基、环己基或C1-4烷基;R2是（a）、（b）、C1-4烷基、吲哚基或氢;R3和R5各自为氢，OH，C1-5烷氧基、卤素、-OC1-4烷基苯基、R11CO2R7，C1-4烷基、N（R6）2，NH（CO）CH3，-X（CH2）nR8，-XR9吡啶基、苯基或S（O）pC1-5烷基;R4是氢，OH，C1-5烷氧基、卤素、C1-4烷基、N（R6）2，NH（CO）CH3或S（O）pC1-5烷基;P1和P2各自为氢，CO2H或四唑基;Ar是（a）、（b）、苯基或吡啶基;和X是（CH2）n或氧。
较优选的是那些化合物，其中R3是氢或-X（CH2）nR8，R11CO2R7;R4和R5各自是氢，OH，C1-5烷氧基、SC1-5烷基、F，Br，C1-3烷基或NH2。
最优选的是那些化合物，其中R1是（b）和R2是（a）或（b）;A是CH2，B是-O-;这里是一个任意双键;R3是氢，X（CH2）qCOOH或CH＝CHCO2H，R4是氢，取代苯基，或C1-2烷氧基;以及R5、R10和P2是氢
特别优选是如下化合物：
1-（3，4-亚甲基二氧苄基）-3-（4-甲氧基苯基）吲哚-2-羧酸;
1-（2-氯-4，5-亚甲基二氧苄基）-3-（4-甲氧基苯基）吲哚-2-羧酸;
3-（3，4-亚甲二氧基苯基）-1-（4-甲氧基苄基）吲哚-2-羧酸;
3-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苯基）-1-（2-氯-4，5-亚甲二氧基苄基）吲哚-2-羧酸;
5-苄氧基-1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸;
1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-5-羟基-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸;
1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）-5-（丙-1-基氧）吲哚-2-羧酸;
5-羧基甲氧基-1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸;
1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸;
4-[1-[2-羧基-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚]]-4-（4-甲氧苯基）丁酸。
本发明提供上面式1化合物
Figure 931199298_IMG7
该化合物是如下面所组成的方法制备：
a）对于任意双键存在，而没有R10或P1的那些化合物，是把式（2）化合物
其中X是C1-5烷基，与溴在合适溶剂如二甲基甲酰胺中反应，生成式（3）的溴代吲哚
在钯（0）催化剂，例如四（三苯膦）钯（0）存在下，在一种溶剂如甲苯/甲醇中，和在一种碱如碳酸钠水溶液存在下，接近100℃，把化合物3与式（4）硼酸偶合
得到式（5）的吲哚
Figure 931199298_IMG11
式（4）的芳基硼酸可以通过式（6）芳基卤与烷基锂，例如正丁基锂的金属转移作用于一种溶剂如无水四氢呋喃和低温（-40°-78℃），接着用三烷基硼酸酯，如三-异丙基硼酸酯淬灭，接着用酸如盐酸水溶液处理制得。
Ar-Hal（6）
其中Hal是Cl，Br或I。
对于n不是0的那些化合物，用式（7）的卤化物来烷基化作用式（5）的吲哚于一种合适溶剂例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺和在一种合适碱如氢化钠存在下，得到式（8）的化合物，n不是零。
R2-（CH2）n-Hal（7）
Figure 931199298_IMG12
在一种溶剂例如乙醇或异丙醇中回流，用氢氧化钠水溶液皂化式（8）的酯，得到式（9）化合物，n不是0。
Figure 931199298_IMG13
另外，用式（10）的芳基锡烷类衍生物和类型（3）化合物偶合，可以得到式（5）的化合物
Ar-SnX3（10）
该反应是在钯（0）催化剂，如四（三苯膦）钯（0）和在一种溶剂如二噁烷或二甲基甲酰胺中的100℃在无水氯化锂存在中进行的式（10）芳基锡烷类可以通过式（6）的芳基卤与一种烷基锂，如正-丁基锂在一种溶剂，例如四氢呋喃和低温（-40-78℃）中进行金属转移作用，接着，再用式（11）三烷基氯化锡淬灭制得。
Cl-SnX3（11）
b）式（3）的另一组化合物可以与式（7）n≠0的卤化物进行烷基化作用于一种溶剂，例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺在一种合适碱存在例如氢化钠存在下得到式（12）的化合物，n不是0。
式（12）化合物与式（4）硼酸偶合于钯（0）催化剂存在，例如 四（三苯基膦）钯（0）和在一种溶剂，例如甲苯/甲醇，与一种碱存在如碳酸钠水溶液中，约100℃得到式（8）n不是0的化合物。
式（8）n不是0的另一组化合物可以通过式（12）化合物与式（10）芳基锡烷类衍生物偶合，于钯（0）催化剂如四（三苯基膦）钯（0）存在和在一种溶剂如二噁烷或二甲基甲酰胺约100℃在无水氯化锂存在下得到。
（c）又另外，式（5）化合物可以通过如下组成的方法制备：
把乙酰乙酸酯（13）
Figure 931199298_IMG15
与式（14）卤化物进行烷基化作用
R1-CH2Hal（14）
该反应在一种合适溶剂，例如乙腈，和一种碱如1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯中进行，得到式（15）化合物。另外四氢呋喃可以作溶剂，氢化钠作碱用于烷基化作用。
Figure 931199298_IMG16
用杰甫-克林曼重排反应，把类型（15）的化合物用式（16）氯化芳基重氮处理
在一种合适溶剂如乙酸乙酯和在一种碱，例如氢氧化钠水溶液中得到式（17）的腙
Figure 931199298_IMG18
把类型（17）的腙与一种合适酸如气体氯化氢于一种溶剂例如乙醇中处理，接着回流0.5到12小时，得式（5）的吲哚
（d）类型（1）n是0-6的化合物可以通过如下组成的方法制得：
把式（18）化合物
Figure 931199298_IMG19
与甲醛水溶液处理进行回流得到式（19）的产品
Figure 931199298_IMG20
把类型（19）化合物与氰化钾水溶液约40°-50℃处理得式（20）的腈
把类型（20）的腈与氢氧化钠水溶液回流使进行水解，接着用一种酸如盐酸进行酸化作用，得式（21）的二酸
Figure 931199298_IMG22
类型（21）的化合物的二酯化作用是通过一种合适碱，例如1，8-二氮杂双环[5，4，0]十-碳-7-烯于一种溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺处理，接着加碘代甲烷，得式（22）化合物
Figure 931199298_IMG23
用一种碱，例如甲醇钠和甲醇作溶剂，把类型（22）二酯回流迪克曼环化作用，得到式（23）的产品
Figure 931199298_IMG24
在吡啶作溶剂中，把类型（23）的化合物与三氟甲烷磺酸酐处理，得式（24）的三氟甲烷磺酸盐
Figure 931199298_IMG25
式（8）化合物，X＝Me，可以通过化合物（24）与一种式（10）的芳基锡烷类衍生物偶合，于一种钯（0）催化剂如四（三苯基膦）钯（0）存在和在一种溶剂，例如二噁烷或二甲基甲酰胺约100℃及无水氯化锂存在下进行制得。
式（8）的另一种化合物，X＝Me可以通过化合物（24）与式（4）的硼酸偶合，于一种钯（0）催化剂，例如四（三苯基膦）钯（0），和一种溶剂，如甲苯/甲醇及一种碱，如碳酸钠水溶液存在下约100℃制得。
为了提供式（9）的吲哚-2-羧酸，式（8），X＝Me的化合物皂化，可以通过氢氧化钠水溶液处理于一种溶剂，例如乙醇或异丙醇中回流实现的。
用适当的操作法和对任何化学功能团的保护，合成所留下的式Ⅰ化合物，可以通过与上述相似的方法和在实验部分所述的方法来完成。
为使用式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐治疗人和其他哺乳动物，化合物通常按照标准药学实践配制作药物组合物。
式（1）化合物和其药学上可接受的盐可以标准方式施用于治疗所示的疾病，如口服、非肠道的、舌下、经皮的、直肠的、通过吸入或颊的施用。
式（1）化合物和其药学上可接受的盐，当口服时具有活性，可以配制成糖浆、片剂和锭剂。糖浆制剂一般由化合物或其盐在液体载体例如，乙醇，花生油、橄榄油、甘油或水中的悬浮液或溶液与调味剂或着色剂组成。在组合物为片剂形式的情况下，可以用于通常用来制备固体配方的任何药物载体。这些载体的例子包括硬脂酸镁、石膏粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。组合物为胶囊形式的情况下，任何通常用的包装物都适合，如用上述的载体置于硬的明胶胶囊的壳内。在组合物用软明胶壳胶囊形式情况下，可以考虑用通常用于制备分散剂或悬浮剂的任何药物载体。如树胶水溶液、纤维、硅酸盐或油，可以在软明胶胶囊壳里结合使用。
典型的非肠道组合物包括化合物或盐在任意地含有肠胃外可接受的油，例如聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，卵磷脂，花生油，或芝麻油的无菌水或非水载体中的溶液或悬浮液。
典型的吸入组合物是以溶液、悬浮剂或乳化剂的形式，可以干粉或以气雾剂形式施用通常的发射药，例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷。
典型的栓剂配方包括作为活性成分的式（Ⅰ）化合物或其药学可接受的盐，（当用这种方法施用时），与粘接剂和/或润滑剂，如聚 乙二醇、明胶、可可酯或其它低熔点植物蜡或脂肪，或其合成类似物。
典型的经皮配方包括一个常规的水的或非水的载体，例如，乳油、软膏、洗剂或糊剂、或药用硬膏的形式、膏药（patch）或膜。
优选的组合物是单位剂量形式，例如，片、胶囊或计量的气雾剂剂量，以便病人可以自己施用单个剂量。
口服用药的每个剂量单位合适的是含0.1mg到500mg，优选1mg到100mg，非肠道用药每个剂量单位合适的含0.1mg到100mg的式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐，以游离酸计算。鼻内用药的每个剂量合适的为1-400mg，优选10至200mg/人。局部配方合适地含0.01到1.0%式（Ⅰ）化合物。
口服用药的每日剂量方式合适的约0.01mg/Kg到40mg/Kg的式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐，以游离酸计算。非肠道用药的每日剂量方式适合的约0.001mg/Kg到40mg/Kg式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐，以游离酸计算，鼻内用药和口服吸入的日剂量方式合适约10到约500mg/人，活性成分可以每日施用1-6次，足以显示所需活性。
按本发明在施用本发明化合物时，不会产生无法接受的毒理学的作用。
式（1）化合物的生物活性用以下试验说明。
1）结合测定
A膜制备
鼠小脑或肾皮层快速解剖并立刻在液氮中冰冻，或新鲜使用。小脑1-2g，或肾皮层3-5g的组织在含20mM  Tris  HCl和5mM  EDTA的15ml缓冲剂（pH7.5）中和4℃用马达催动匀化器中匀化，匀浆用干酪包布过滤，在4℃以20，000xg离心10分钟，除去上层清液，在4℃以40，000xg离心30分钟，所得小丸再悬浮在含50mM Tris，10mM MgCl2的小体积缓冲液中，PH为7.5;用小瓶分量，在液氮中冰冻。将膜稀释以在结合测定中小脑和肾皮层的每个试管内产生1和5mg蛋白质。
新分离的鼠肠系膜的动脉和侧血管床在冰冷盐水（冰上）中洗涤，从沿着主脉管除去淋巴结，然后，在缓冲剂中的polytron匀化组织，在～6g的肠系膜的动脉床15ml体积中，缓冲剂含20mM  Tris和5mM  EDTA  PH7.5，4℃。通过干酪包布过滤匀浆，并2，000xg离心10分钟，4℃，除去上层清液，以40，000xg离心30分钟，4℃，所得小丸按上述用于小脑和肾皮层的方法再悬浮。在连接实验中每个试管用约10mg膜蛋白。
B[125Ⅰ]ET-1结合原始记录
将[125Ⅰ]ET-1结合到鼠小脑（2-5mg蛋白/测定管）或肾皮层（3-8mg蛋白/侧定管）的膜上，在30℃ 50mM Tris Hcl，10mM mgcl2，0.05% BSA，PH 7.5缓冲液中总体积为100ml在60分钟孵育30℃后测定，膜蛋白加到或者含缓冲剂或含标定浓度的化合物试管中。用含BSA同样缓冲剂稀释[125Ⅰ]ET-1（2200Ci/mmol）的使最终浓度为0.2-0.5nM ET-1。在没有和有100mM未标记ET-1中测定总的和非特异性连接。孵育之后，用含50mM Tris和10mM MgCl2的3.0ml冷缓冲液PH7.5仃止反应，用Whatman GF/C过滤纸过滤和用3ml冷冲剂洗涤过滤器5次，用Brandel细胞采集器从游离配位体中分离膜结合放射活性。滤纸在γ计数器上的75%的效率计数，本发明化合物的IC50是从0.1nm 到50μm。
Ⅱ体外血管平滑肌活性
将鼠主动脉清除结缔组织和粘着的脂肪，切成约3到4mm长的环段，血管环悬浮在器官浴房（Organ bath Chambers）（10ml）含下列组合物（毫摩尔）的Krebs碳酸氢盐溶液中：NaCl，112.0;KCl，4.7;KH2PO4，1.2;MgSO4，1.2;CaCl22.5;NaHCO3，25.0;和葡萄糖11.0。组织浴液保持在37℃，用95%O2/5%CO2继续充气。主动脉的静张力（resting tension）保持1g，使之平衡2小时，在此期间，每15到20分钟变动浴液，等长的张力（Isometric tensions）用Grass FTO3力-移位换能器在 Beckman R-611 dynographs记录。积累的对ET-1或其它收缩促效药浓度一响应曲线用按步骤添加促效药的方法划出，ET-1浓度只有在以前的浓度产生稳定状态的收缩反应之后才增加。在每个组织上，只有一个对ET-1的浓度一响应曲线产生，在对收缩的促效药发生浓度一响应之前30分钟，ET受体拮抗剂加到成对的组织中。
ET-1诱发的血管收缩用每个实验的开始阶段测定的每个单个组织60mM KCl引出的这种响应的百分率表示。数据用平均±S.E.M表示。竞争拮抗剂的离解常数（Kb）用Arunlakshana和Schild标准方法测定。本发明化合物的效能范围从0.1nM到50μm。
下面实施例用作说明，并不限制本发明化合物
实施例1
1-（3，4-亚甲二氧基苄基）-3-（4-甲氧苯基）吲哚-2-羧酸;
a）2-（4-甲氧苄基）-3-氧代丁酸乙酯。在氩气下，把 1.3-二氮杂双环[5，4，0]十-碳-7-烯（4，86g，31.9mmol）加到搅拌着的乙酰乙酸乙酯（4，17g，31.9mmol和4-甲氧基苄基氯（5.0g，31.9mmol）的CH3CN（25ml）溶液中。室温3小时后，混合物分配在3N HCl（100ml）和EtOAc（200ml）之间。顺序用H2O，NaHCO3水溶液，H2O饱和NaCL水溶液洗涤有机提取液，干燥（Na2SO4），真空除去溶剂，得油状（6.65g，84%）标题化合物，用于下一步骤中不必再纯化。
b）3-（4-甲氧苯基）吲哚-2-羧酸乙酯。在氩气中和冰浴中，把NaOH（0.48g，12mmol）的水（2ml）溶液，加到搅拌着的2-（4-甲氧苄基）-3-氧代丁酸乙酯（1.0g，4mmol）的EtOAc（6ml）溶液中。接着马上向其中加入氯化苯基重氮盐（4.2mmol）[从苯胺（0.39g，4.2mmol）中制备，于6NHCl（0.5ml）和NaNO2（0.29，4.2mmol）]。10分钟后，混合物分配在EtOAc（50ml）和H2O（25ml）之间。用EtOAc（15ml）洗涤水相，用饱和NaCl水溶液洗涤合并有机提取液，干燥（Na2SO4），真空除去溶剂，残留物溶于EtOH（10ml）中用HCl气体饱和该溶液，回流1小时，然后冷至室温，并分配于EtOAc（50ml）和NaHCO3饱和水溶液（50ml）中。用EtOAc（15ml）洗水相，用水，然后用NaCl饱和水溶液洗涤合并有机提取液，干燥（Na2SO4），真空除去溶剂，色谱法（硅胶，从25%Et2O/己烷到45%Et2O/己烷梯度洗脱）接着用EtOAc/己烷结晶，得标题化合物（0.32g，27%）;m.p 109-111℃。
c）1-（3，4-亚甲二氧基苄基）-3-（4-甲氧苯基）吲哚-2-羧酸乙酯。在氩气中和在冰浴温度中，把NaH（80%油分散中的14mg，0.46mmol，用戊烷洗除去油）加到搅拌着的3-（4-甲 氧苯基）吲哚-2-羧酸乙酯（110mg，0.37mm）的HMPA（2ml）溶液中。15分钟后，加入氯代胡椒烷（Piperongl Chloride）（128mg，0.75mmol）的HMPA（0.5ml）溶液，移走冰浴，反应混合物室温搅7小时，然后分配在3NHCl（25ml）和EtOAc（50ml）之间。顺序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和NaCl饱和水溶液洗有机提取液，干燥（Na2SO4）。真空除去溶剂。残留物于色谱纯化（硅胶，从25%Et2O/己烷到45%Et2O/己烷梯度洗脱）得标题化合物（105mg，66%）。
d）1-（3，4-亚甲二氧基苄基）-3-（4-甲氧苯基）-吲哚-2-羧酸;室温于氩气中，把1N NaOH（0.45ml）水溶液与1-（3，4-亚甲二氧基苄基）-3-（4-甲氧苯基）吲哚-2-羧酸乙酯（35mg，0.08mmol）的EtOH（10ml）溶液一起搅拌17小时，然后回流3小时。反应混合物冷至室温，并倾入入H2O（20ml）中，减压把溶剂体积降至约20ml，用Et2O（15ml）提取水溶液并将Et2O提取物弃之，用6N HCl酸化水相，该产品提取到EtOAc中。先用水，然后用NaCl饱和水溶液洗有机相，干燥（Na2SO4）真空除去溶剂，用EtOAc/己烷结晶，得标题化合物（21ml，66%）;m.p. 205-206℃。
实施例2
1-（2-氯-4，5-亚甲二氧基苄基）-3-（4-甲氧苯基）吲哚-2-羧酸
a）1-（2-氯-4，5-亚甲二氧基苄基）-3-（4-甲氧苯基）吲哚-2-羧酸。在冰浴温度和氩气中，把NaH（80%油分散的46.5mg，1.55mmol）用戊烷/洗除去油）搅拌加到3-（4-甲氧苯基）吲哚-2-羧酸乙酯（365mg，1.24mmol）的HMPA（3ml）中。15 分钟于冰浴温度之后，加氯代6-氯胡椒烷（753mg，1.86mmol）的HMPA（1ml）溶液，移走冰浴，室温把反应混合物搅拌18小时，然后分配在3N HCl（25ml）和EtOAC（50ml）之间，顺序地用H2O，NaCl饱和水溶液洗有机相，干燥（Na2SO4）.真空除去溶剂，残留物（酸和乙酯的混合物）溶于EtOH（30ml）中，加入2N NaOH水溶液（2.5ml）.然后在氩气下搅拌于回流温度中3小时，再冷至室温，倾入水（50ml）中，减压下降低溶剂体积到45ml，用Et2O（20ml）提取水溶液，将Et2O提取物弃之。用6NHCL酸化水相，产品提取到EtOAc中，先用水，然后用NaCl饱和水溶液洗涤有机提取物，干燥（Na2SO4），真空除去溶剂得黄色树胶状物（497mg），用反相色谱（CH3CN/H2O＝55/45）纯化该部分（70mg），接着用EtOAc/己烷结晶，得标题化合物（50mg）;m.p. 204-205℃。
MS：453[（M+NH4）+]
元素分析：计算值C24H18C1NO5·1/4 H2O：C，65.46;H，4.23;N，3.18。实测值C，65.38;H，4.00;N，2.96。
实施例3
3-（3，4-亚甲二氧基苯基）-1-（4-甲氧苄基）吲哚-2-羧酸。
a）3-溴吲哚-2-羧酸乙酯。在氩气和室温下，把Br2（23.3g，145mmol）的DMF（80ml）溶液滴加入吲哚-2-羧酸乙酯（25.0g，132mmol）的DMF（50ml）溶液中。当一加完，反应混合物再搅5分钟，并倾入冰水中，过滤收集所得固体，用EtOAc/己烷结晶，得标题化合物（29.9g， 35%）;m.p  149-150℃。
b）3-溴-1-（4-甲氧苄基）吲哚-2-羧酸乙酯
把NaH（80%油分散的240mg，用戊烷洗以除去油）的HMPA（1ml）浆状，加到3-溴吲哚-2-羧酸乙酯（2.0g，7.46mmol）和4-甲氧苄基氯（7.46mmol）的HMPA（5ml）溶液中。室温30分钟后，反应混合物分配在3NHCl（100ml）和EtOAc（150ml）之间，顺序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O，NaCl饱和水溶液洗有机提取液，干燥（Na2SO4），真空除去溶剂，得标题化合物（2.55g，88%），不必再纯化，直接用于下一步骤中。
c）3，4-（亚甲二氧基）苯基三丁基锡。在-78℃和氩气中，把丁基锂（11.4ml的2.4M的己烷，27.4mmol）加到4-溴-1，2-（亚甲二氧基）苯（5.0g，24.9mmol）的THF（20ml）溶液中。该混合物温热到0℃ 10分钟，然后用三丁基锡氯化物（6.8ml，25mmol），处理。1小时后，混合物分配在Et2O和水之间，用盐水洗有机提取物、干燥（Na2SO4），真空除去溶剂，用快速色谱（硅胶，用己烷为洗脱）纯化所得油状物，得标题化合物（3.64g，35%）。
d）1-（4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸乙酯。在110℃和氩气中，把3-溴-1-（4-甲氧苄基）吲哚-2-羧酸乙酯（388mg，1.0mmol），LiCl（56mg，1.3mmol），3，4-（亚甲二氧基）苯基三丁基锡（1.24g，3.0mmol）和四（三苯基膦）钯（0）（116mg，0.10mmol）的DMF（5ml）的无水溶液搅拌18小时。反应混合物冷至室温， 然后分配在3NHCl（25ml）和EtOAc（75ml）之间，顺序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和NaCl饱和水溶液洗有机提取物，干燥（Na2SO4），真空除去溶剂，得黑暗色油状物（1.4g），色谱（硅胶，35%Et2O/己烷洗脱）纯化，接着用Et2O/己烷结晶，得标题化合物（270mg，65%）。
e）3-（3，4-亚甲二氧基苯基）-1-（4-甲氧苄基）-吲哚-2-羧酸。把1-（4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸乙酯（110mg，0.25mmol）的EtOH（10ml）溶液和1N NaOH水溶液（2.5ml）回流3小时。该反应混合物冷至室温，然后倾入水（25ml）中，减压减少溶剂至约25ml。用Et2O（20ml）提取水溶液，弃掉Et2O相。用6N HCl酸化水相，产品提取到EtOAc中先用H2O，然后用NaCl饱和水溶液洗有机提取物，干燥（Na2SO4），真空除去溶剂，得白色固体（91mg）。用EtOAc/己烷结晶，得标题化合物（74mg，67%）;m.p 155-157℃。
MS：419.3[（M+NH4）+].
元素分析.计算值C24H19NO5·1/4H2O：C，71.01;
H，4.84;N，3.45.实测值C，71.24;H，4.83;N，3.28.
实施例4
3（2-羧基甲氧基-4-甲氧苯基）-1-（2-氯-4，5-亚甲二氧基苄基）吲哚-2-羧酸
a）2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯甲醛。在冰浴温度和氩气中，把NaH（80%油分散的300mg，用戊烷洗除去油，10 mmol）的无水DMF（2ml）溶液中搅拌加入2-羟基-4-甲氧基苯甲醛（1.315g，8.64mmol）的无水DMF（5ml）中。15分钟后，溴乙酸乙酯（2.84g，17mmol）加入，移去冰浴，室温再搅30分钟。反应混合物分配在3NHCl（100ml）和EtoAc（150ml）之间，顺序地用H2O，NaHCO3水溶液H2O，NaCl饱和水溶液洗有机提取物，干燥（Na2SO4）。真空除去溶剂，得油状物（2.55g），用Et2O/己烷结晶。得标题化合物（1.77g，86%）;m.p 61-62℃。
b）顺式和反式2-乙酰基-3-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基）丙烯酸甲酯
把含2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯甲醛（17.58g，73.86mmol），乙酰乙酸甲酯（12ml，111mmol），乙酸（1.6ml）和哌啶（0.5ml）的溶液于苯中回流1小时共沸除去H2O，冷却溶液，真空除去全部挥发物，得标题化合物（20.46g），呈油状物，用时不必再纯化。
c）2-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基）-3-氧代丁酸甲酯。在冰浴温度和氩气中，搅拌地把NaBH4（704mg，18.6mmol）的吡啶（10ml）浆状物滴加到顺式和反式2-乙酰基-3-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苯基）丙烯酸甲酯（6.25g，18.6mmol）的吡啶（25ml）溶液中，30分钟后，小心加入EtOAc（200ml）和3N HCl（200ml）淬灭反应。分层，用EtOAc洗水溶液，顺序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O，NaCl饱和水溶液洗合并的有机提取物，干燥（Na2SO4），真空除去溶剂，色谱法（硅胶，用25% EtOAc/己烷 洗脱）接着用EtOAc/己烷重结晶，得标题化合物（4.66g，74%）;m.p  60-61℃。
d）3-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苯基）-吲哚-2-羧酸甲酯。用前面实施例1b所述的方法，从2-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苯基）-3-氧代丁酸甲酯（2.22g，6.62mmol）和氯化苯基重氮盐（0.93g，6.62mmol）制备标题化合物（收率＝507mg，25%）。
e）3-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苯基）-1-（2-氯-4，5-亚甲基二氧苄基）吲哚-2-羧酸，用前面实施例2a所述方法，把3-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苯基）吲哚-2-羧酸甲酯（100mg，0.27mmol）与氯代6-氯胡椒烷（55mg，0.27mmol）进行烷基化作用，接着皂化制得标题化合物，然后用EtOAc结晶，为双（二环己胺）盐（97mg，41%;m.p.154-156℃。
MS：510.2[（M+H）+]、
元素分析.计算值C26H20ClNO8·C24H46N2.1/2 H2O：C，68.12;H，7.66;N，4.77.实测值C，68.07;H，7.60;N，4.75。
实施例5
5-苄氧基-1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸。
a）3，4-亚甲二氧基苯基硼酸。在氩气和-78℃中，把BuLi（20ml的2.5M己烷溶液，50mmol）在3分钟内搅拌加入4-溴-1，2-（亚甲二氧基）苯（10.05g，50mmol） 的无水THF（40ml）中，在-78℃15分钟后，通过套管在-78℃，把硼酸三异丙酯（57ml，250mmol）的THF（50ml）溶液加到上述溶液中，移去冷浴，继续搅拌40分钟，反应混合物分配在3NHCl（200ml）和EtOAc（250ml）之间。顺序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和NaCl饱和水溶液洗有机提取物，干燥（NaSO4）真空除去溶剂，用EtOAc/己烷结晶所得固体，得标题化合物（5.06g，61%）;m.p. 247-252℃。
b）5-苄氧基-3-溴吲哚-2-羧酸乙酯，用前面实施例3a所述的方法，用5-苄氧基吲哚-2-羧酸乙酯（7.80g，26.4mmol）制得标题化合物（5.95g，60%）;m.p.147-148℃。
c）5-苄氧基-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）-吲哚-2-羧酸乙酯。向5-苄氧基-3-溴吲哚-2-羧酸乙酯（2.39g，6.39mmol）和四（三苯基膦）钯（0）（250mg，0.22mmol）的甲苯（32ml）溶液中，加入2M Na2CO3（6.4ml）水溶液和3，4-（亚甲二氧基）苯基硼酸（1.41g，8.5mmol）的CH3OH（16ml）溶液。这个混合物于90℃，氩气下搅拌1小时，然后分配在3N HCl（100ml）和EtOAc（250ml）之间，顺序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和NaCl饱和水溶液洗涤有机提取物，干燥（Na2SO4）。真空除去溶剂，用EtOH结晶所得固体，得标题化合物（2.38g，90%）;m.p.135-136℃。
d）2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苄醇。在冰浴温度和氩气中，分批把NaBH4（4.93g，130mmol）搅拌加到 2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯甲醛（15.50g，65.1mmol）的EtOH（100ml）和DMF（25ml）溶液中，小心加入EtOAc（200ml）和3N HCl（200ml）淬灭反应，分层，顺序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O，NaCl饱和水溶液洗有机提取物，干燥（Na2SO4）。真空除去溶剂，得标题化合物（13.6g，87%），用时不要再纯化。
e）2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苄基氯。在冰浴温度和氩气中，把浓HCl（1.4ml）搅拌地加到2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苄基醇（1.30g，5.4mmol）的Et2O（50ml）溶液中。15分钟后，加入EtOAc（50ml）除去水相，顺序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O，NaCl饱和水溶液洗有机提取物，干燥（Na2SO4）。真空除去溶剂，得到标题化合物（1.25g，90%）为白色固体。
f）5-苄氧基-1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧苯基）吲哚-2-羧酸。用前面实施例1c和1d所述方法，用5-苄氧基-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸乙酯与2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苄基氯进行烷基化作用，接着皂化得标题化合物;m.p.182-190℃。
MS：580.0[（M-H）-]
元素分析.计算值C32H27NO9·1/4H2O：C，66.95;H，4.83;N，2.44，实测值C，66.90;H，4.79;N，2.27。
实施例6
1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-5-羟基-3-（3， 4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸
a）1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-5-羟基-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸。把10%钯/活性炭（12mg）加入5-苄氧基-1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧基苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸（120mg，0.21mmol）的EtOH（30ml）溶液中。在50Psi H2下，把所得悬浮溶液于Parr压力反应设备中摇动3小时，通过硅藻土垫过滤反应混合物。减压浓缩过滤液，用EtOAc/己烷结晶残留物，得标题化合物（79mg，77%）;m.p.184-186℃。
MS：514.0[（M+H）+]。
实施例7
1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）-5-（丙-1-基氧基）吲哚-2-羧酸
a）1-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苄基）-5-羟基-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸乙酯。
用实施例6所给的方法，用5-苄氧基-1-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸乙酯（460mg，0.735mmol）制备标题化合物;m.p.128-130℃。
b）1-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）-5-（丙-1-基氧基）吲哚-2-羧酸乙酯。向1-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苄基）-5-羟基-3-（3，4-亚甲二氧苯基）吲哚-2-羧酸乙酯（175mg，0.30mmol）的DMF溶液中，在冰浴温度和氩气中，搅拌地加入NaH （80%油分散的11mg，0.36mmol，用戊烷洗除去油）的DMF（1ml）浆状物，于冰浴温度15分钟后，加1-碘代丙烷（0.255g，1.5mmol）。移去冰浴，室温，反应混合物再搅30分钟，然后分配在3N HCl（25ml）和EtOAc（75ml）之间。顺序地用H2O，NaHCO3水溶液，水和饱和NaCl水溶液洗有机提取物，干燥（Na2SO4）。真空移去溶剂。用EtOH结晶所得固体。得标题化合物（83mg，47%）;m.p.89-91℃。
c）1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）-5-（丙-1-基氧）吲哚-2-羧酸
用实施例3d所给的方法，从1-（2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）-5-（丙-1-基氧）吲哚-2-羧酸乙酯（50mg，0.085mmol）制得标题化合物（33mg，73%）;m.p.190-191℃
MS：556.0[（M+Na）+].
元素分析.计算值C29H27NO9·1/4H2O：C，64.74;H，5.15;N，2.60.实测值C，64.76;H，5.25;H，2.50。
实施例8
5-羧基甲氧基-1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸
a）5-乙氧基羰基甲氧基-1-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸乙酯。用实施例7b所给方法，从1-（2-乙氧基羰基甲氧基-4- 甲氧苄基）-5-羟基-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸乙酯（150mg，0.26mmol）和溴代乙酸乙酯（55mg，0.33mmol）制得标题化合物（119mg，69%）。
b）5-羧基甲氧基-1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧基苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸。用实施例3d所给的方法，从5-乙氧基羰基甲氧基-1-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸乙酯（100mg，0.16mmol）制得标题化合物（收率＝76mg，87%）;m.p.203-205℃。
MS：572.0[（M+Na）+].
元素分析.计算值C28H23NO11·1/4H2O：C，60.71;H，4.28;N，2.53.实测值C，60.45，H，4.14;N，2.50.
实施例9
1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸
a）3-溴吲哚-1-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苄基）-2-羧酸乙酯。用实施例1c所给的方法，把3-溴吲哚-2-羧酸乙酯（900mg，3.33mmol）与2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苄基氯（1.11g，4.3mmol）进行烷基化作用，得标题化合物（0.97g，60%）。
b）1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸。用实施例5b所给的方法，把3-溴吲哚-1-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苄基）-2- 羧酸乙酯（500mg，0.93mmol）与4-（亚甲二氧基）苯基硼酸（290mg，1.74mmol）偶合，接着实施例3d皂化制得标题化合物（277mg，63%）;m.p.195-196℃。
MS：493.3[（M+NH4）+].
元素分散.计算值C26H21NO8·1/4H2O：C，65.07;H，4.51，N，2.92.实测值C，64.86;H，4.49;N，2.87。
实施例10
4-[1-[2-羧基-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚基]]-4-（4-甲氧苯基）丁酸
a）3-（4-甲氧基苯甲酰基）丙酸甲酯。在冰浴温度和氩气中，把1，8-二氮杂双环[5.4.0]十-碳7-烯（1.9ml，12.5mmol）搅拌地加到3-（4-甲氧基苯甲酰基）丙酸（2.08g，10mmol）的CH3CN（50ml）溶液中，接着加CH3I（1.25ml，20mmol），移去冰浴，继续搅5小时。混合物分配在3N HCl（50ml）和EtOAc（75ml）中，顺序地用水，NaHCO3水溶液，水和NaCl饱和水溶液洗有机提取物，干燥（Na2SO4），真空除去溶剂，得标题化合物（1.88g，85%），呈白色固体。
b）3-羟基-4-（4-甲氧苯基）丁酸甲酯。在冰浴温度和氩气中，把NaBH4（190mg，5mmol）搅拌地加到3-（4-甲氧基苯甲酰基）丙酸甲酯（1.88g，8.5mmol）的CH3OH（50ml）溶液中，在冰浴温度，搅拌反应混合物1小时，然后小心加EtOAc（100ml）和3N HCl（50ml） 淬灭，相被分离，用EtOAc洗水相。顺序地用H2O，NaHCO3水溶液，水和NaCl饱和水溶液洗合并有机相，干燥（Na2SO4），真空除去溶剂，得白色固体，用Et2O/己烷结晶，得标题化合物（1.59g，84%）。
c）3-氯-4（4-甲氧苯基）丁酸甲酯。在冰浴温度和氩气中，将甲磺酰氯（0.26ml，3.4mmol）加到搅拌着3-羟基-4-（4-甲氧苯基）丁酸甲酯（0.50g，2.32mmol）与三乙胺（1.1ml，7.8mmol）的CH2Cl2（5ml）溶液中。在冰浴温度30分钟后，反应混合物分配在3N HCl（50ml）和EtOAc（75ml）之间，顺序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和NaCl饱和水溶液洗有机提取物，干燥（Na2SO4），真空除去溶剂，得标题化合物（453mg，84%）的油状物，静置后结晶，m.p.48-49℃。
d）4-[1-（3-溴-2-乙氧基羰基吲哚基）]-4-（4-甲氧苯基）丁酸甲酯。在冰浴温度和氩气中，把NaH（80%油分散的66mg，2.19mmol，用戊烷洗除去油）搅拌着加入3-溴吲哚-2-羧酸乙酯（469mg，1.75mmol）的无水DMF溶液中，并继续搅拌15分钟，向其中加入3-氯-4-（4-甲氧苯基）丁酸甲酯（453mg，1.87mmol）溶液。移走冰浴，继续搅拌17小时，反应混合物分配在3N HCl（50ml）和EtOAc（75ml）之间。顺序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和NaCl饱和水溶液洗涤有机相，干燥（Na2SO4），真空除去溶剂。用快速色谱法纯化（硅胶，用35%Et2O/己烷洗脱）得标题化合物（75mg，21%）.
e）4-[1-（2-乙氧基羰基-3-（3，4-亚甲基二氧苯基）吲哚基]]-4-（4-甲氧苯基）丁酸甲酯。在90℃和氩气中，把含4-[1-（3-溴-2-乙氧基羰基吲哚基）]-4-（甲氧苯基）丁酸甲酯（70mg，0.15mmol），四（三苯基膦）钯（o）（10mg，0.009mmol），甲苯（2ml），2M Na2CO3（0.15ml）水溶液和3，4-（亚甲二氧基）苯基硼酸（50mg，0.3mmol）的CH3OH（1ml）溶液搅拌17小时。反应混合物分配在3N HCl（15ml）和EtOAc（25ml）之间，顺序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和NaCl饱和水溶液洗有机提取物，干燥，真空除去溶剂，得黑暗色油状物（115mg），快速色谱纯化（硅胶，用25%Et2O/己烷到50%Et2O/己烷进行梯度洗脱），得标题化合物（46mg，61%）。
f）4-[1-[2-羧基-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）-吲哚]]-4-（4-甲氧苯基）丁酸。把1N NaOH水溶液（2ml）加到温热的4-[1-[2-乙氧基羰基-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚]]-4-（4-甲氧基苯基）丁酸甲酯（45mg，0.087mmol）的EtOH（2ml）溶液中，回流该溶液1.5小时，然后冷至室温。用水（10ml）稀释，减压浓缩混合物，用Et2O提取残留物水溶液，把Et2O提取物弃之。用6N HCl酸化水相，用EtOAc提取几次，顺序地用H2O，NaCl水溶液洗涤合并EtOAc提取物，干燥（Na2SO4）。真空除去溶剂，得油状残留物，用Et2O结晶，得标题化合物（24mg）;
m.p.204-205℃。
MS;474[（M+H）+]。
实施例11-19
通过上面所列方法制备如下化合物。
1-（2-氯-4，5-亚甲二氧基苄基）-3-[2-（3-羟基丙氧基]-4-甲氧苯基）吲哚-2-羧酸
m.p  177-178℃
1-（2-氯-4，5-亚甲基二氧苄基）-3-（2-羟基甲基-4-甲氧苯基）吲哚-2-羧酸
m.p131-132℃
3-（2-羧基-4-甲氧苯基）-1-（2-氯-4，5-亚甲基二氧苄基）吲哚-2-羧酸
m.p259-261℃
3-[2-（2-羧基乙氧基）-4-甲氧苯基]-1-（2-氯-4，5-亚甲基二氧苄基）吲哚-2-羧酸
m.p231-233℃
3-（2-羧基甲基-4-甲氧苯基）-1-（2-氯-4，5-亚甲基二氯苄基）吲哚-2-羧酸
m.p237-239℃
3-[2-[（E）-2-羧基乙烯基]-4-甲氧苯基]-1-（2-氯-4，5-亚甲二氧基苄基）吲哚-2-羧酸
m.p285-287℃
3-[2-（2-羧基乙基）-4-甲氧苯基]-1-（2-氯-4，5-亚甲二氧基苄基）吲哚-2-羧酸
m.p229-230℃
1-（4-羧基萘-1-基甲基）-3-（3，4-亚甲基二氧苯基）吲哚-2-羧酸
m.p130℃
1-（2′-羧基联苯-4-基甲基）-3-（3，4-亚甲基二氧苯基）吲哚-2-羧酸
m.p147℃
实施例20
与本发明化合物相结合用于药物治疗的配方，可以用各种形式与许多赋形剂一起进行制备，这些配方的实施例如下;
吸入剂配方;
式1化合物（1mg到100mg）从用表计量的剂量吸入器中烟雾化以输送每次使用的所需量的药物
片剂/成分  每户
1.活性成分（式1化合物）  40mg
2.玉米淀粉  20mg
3.藻酸  20mg
4.藻酸钠  20mg
5.硬脂酸镁 (1.3mg)/(2.3mg)
生产片剂的方法;
步骤1;在一个合适的混合器/搅拌器中混合NO.1，NO.2，NO.3和NO.4成分。
步骤2;以份方式，向从步骤1所得混合物中添加足够的水在每次加后，小心混合，每次添加的水和混合直到物质稠度允许它转成湿的粒剂。
步骤3;用NO.8目（2.38mm）滤网筛摆动制粒机，通过把湿块挤入制成颗粒。
步骤4;湿粒然后在140°F（60℃）的烘箱内干燥直至全干。
步骤5;干粒用NO.5成分润滑。
步骤6;润滑的颗粒在一个合适的片压机上压片。
肠胃外的配方;
通过把适当量的式1化合物溶于聚乙二醇中加热制成用于肠胃外的药物组合物，然后，用水稀释这种溶液，用于注射Ph  Eur，（到100ml），溶液通过一个0.22微米的膜过滤器过滤灭菌，然后在灭菌容器中密封。

Claims (10)

1、式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1是-X(CH2)nAr或-X(CH2)nR8或
Figure 931199298_IMG2
；
R2是氢，Ar或(C)；
P1是-X(CH2)nR8；
P2是-X(CH2)nR8，或-XR9Y；
R3和R5各自是氢；R11，OH，C1-8烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，Br，F，I，Cl，CF3，NHCOR6，-R11CO2R7-XR9-Y，XY或-X(CH2)nR8，其中-X(CH2)nR8中的亚甲基是未取代或被1个或2个以上-(CH2)nAr基团所取代；
R4是氢、Ar、R11、OH、C1-5烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、-X(R11)、Br、F、I、Cl或NHCOR6其中C1-5烷氧基可以是未取代或被OH，甲氧基或卤素所取代；
R6各自为氢或C1-4烷基；
R7各自为氢，C1-6烷基或(CH2)nAr；
R8是氢、R11、CO2R7、CO2C(R7)2O(CO)XR7，N(R7)SO2R7、PO3(R7)2；SO2NR7R11，CONR7SO2R11，SO3R7SO2R7，SO3R7，SO2R7，P(O)(OR7)R7，CN，-C(O)N(R6)2，四唑或OR6；
R9是C1-10烷基、C2-10链烯基或苯基，全部是未取代的，或被1个或2个以上OH，N(R6)2，COOH，卤素或XC1-5烷基取代；
R10是R3或R4；
R11是C1-8烷基，C2-8链烯基、C2-8链炔基，全部是未取代的，或被1个或2个以上OH，CH2OH，N(R6)2或卤素取代；
X是(CH2)n.O.NR6或S(O)q；
Y是CH3或-X(CH2)nAr；
Ar是：
萘基、吲哚基、吡啶基、噻吩基、噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑噻、噻二唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或嘧啶基、全部可以是未取代，或被1个或2个以上的R3或R4基取代；
A是C=0，或(C(R6)2)m；
B是-CH2-或-O-；
q是0，1或2；
n是从0到6的整数；
m是1，2或3；
和虚(点)线表明任意存在的双键；条件是当任意双健存在时，这里没有P1或R10，并且又一个条件是在R1的定义中，X不是氧。
2、权利要求1的化合物，其中R1是X（CH2）nAr，二氢苯并呋喃基、苯并二噁烷基、环己基或C1-4烷基;R是（a），（b）或吡啶基;R2是（a）、（b）、C1-4烷基、吲哚基或氢;R3和R5各自为氢，OH，C1-5烷氧基、卤素、-OC1-4烷基苯基、R11CO2R7，C1-4烷基，N（R6）2，NH（CO）CH3，-X（CH2）nR8，苯基或S（O）pC1-5烷基;R4是氢，OH，C1-5烷氧基，卤素，C1-4烷基，N（R6）2，NH（CO）CH3或S（O）pC1-5烷基;P1和P2各自为氢，CO2H或四唑基;和X是（CH2）n或氧。
3、权利要求2的化合物，其中R3是氢或-X（CH2）nR8，R11CO2R7;R4和R5各自是氢，OH，C1-5烷氧基、SC1-5烷基、F、Br、C1-3烷基或NH2。
4、权利要求3的化合物，其中R1是（b）和R2是（a）或（b）;A是CH2，B是-O-;有一个任意双键;R3是氢，X（CH2）qCOOH或CH＝CHCO2H，R4是氢，或C1-2烷氧基;以及R5、R10和P2是氢
5、选自下列组成的权利要求1的化合物：
1-（3，4-亚甲二氧基苄基）-3-（4-甲氧基苯基）吲哚-2-羧酸;
1-（2-氯-4，5-亚甲二氧基苄基）-3-（4-甲氧基苯基）吲哚-2-羧酸;
3-（3，4-亚甲二氧基苯基）-1-（4-甲氧基苄基）吲哚-2-羧酸;
3-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苯基）-1-（2-氯-4，5-亚甲二氧苄基）吲哚-2-羧酸;
5-苄氧基-1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧基苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸;
1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-5-羟基-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸;
1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）-5-（丙-1-基氧）吲哚-2-羧酸;
5-羧基甲氧基-1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸;
1-（2-羧基甲氧基-4-甲氧苄基）-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚-2-羧酸;
4-[1-[2-羧基-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）吲哚]]-4-（4-甲氧苯基）丁酸。
6、药物组合物，它是由足够量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体组成。
7、拮抗endothelin受体的方法，它是包括向所需目的物施入有效量拮抗endothelin受体的权利要求1的化合物。
8、治疗高血压的方法，它是包括向所需目的物施入有效量的权利要求1化合物。
9、治疗肾衰竭的方法，它包括向所需目的物施入有效量的权利要求1化合物。
10、治疗大脑血管病的方法，它包括向所需目的物施入有效量的权利要求1化合物。
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