TW394757B - Substituted biphenyl derivatives - Google Patents

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TW394757B TW084100953A TW84100953A TW394757B TW 394757 B TW394757 B TW 394757B TW 084100953 A TW084100953 A TW 084100953A TW 84100953 A TW84100953 A TW 84100953A TW 394757 B TW394757 B TW 394757B
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Description

A7 B7 五、發明説明（1 ) / 發明背景 本發明係W於治療炎性疾病的新方法。更特別地*,本 發明係醑於能有效治療氣嚅及其他型式之逢敏及炎性疾 病的新取代之《苯衍生物。 氣嚙發作的戡兆為由支氣管平滑肌瘗孿，支氣管黏臢 水腫及發炎及黏連性黏縝的產生導致大，小氣道鑲小》 氣嚙性支氣管收鏞的實際檐制尚未明朦，但是氣道的/3-腎上腺激導性及膽素激導性控制間的不平衡巳經指明》 此一不平衡乃由於各類姐鏃，如平淆肌、β大细胞及黏 膜分裕细胞内環狀3',5'-臘甘犟磷酸（琢狀AMP成cAMP > -環狀3’，5〜鳥甘單期駿（環狀GMP成cGHP>糸统所譌節。 有幾類的藥品能有效治療支氣管氣喘》其文括俞導致 支氣管平滑肌鬆铀及調節介髓釋放抑制行為的/8-腎上 腺索性激導餚。逭類藥 肩I 有》上腺素，異丙腎上 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印裝 --------—{裝-- (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 腺素（isoproterenol)、麻黃素及办2-腎上腺素性激導 劑，如間丙！β上腺素（letaprotereno丨），間理叔丁腎上 腺素（terbutaline)» 新異丙腎上腺素（isoetharine), 舒喘寧（albuterol),雙甲苯衊定（bitolterol)及芬忒 酵（fenoterol) (5-[1-理基-2-[[2-(4-理苯基）-1-甲基 乙基]胺基]乙基-1,3-苯二_>。 皮霣類固酵，如去氳潑尼松（prednisone),能夠有效 治療氣喘，其抑制多形核白血球吸引至遢敏性反應的位 置，剌激泠2受髓的合成及姐礙白三烯（leukotriene)m 合成。茶敵，一種甲基黃嘿呤，已應用於糴弛支氣管平 -3- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS i A4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印製 A7 ____B7__ 五、發明説明（2 ) 滑肌及調節介髓的鞸放◊抗_素激導劑，如阿托品 (atropine)及其衍生物艾普列脫皮耶化物Upratropiu· broaide)用Μ姐礙舍導致氣道姐塞的鼸索激導性櫬制》 犟獨用於維持療效，充热寧納》(克热寧雙納鼸）能》 抑制介讎的釋放及舒鍰氣道的縵度活動》 近來，氣囔被認為是經由呼吸道内的炎性反應所調節 [DeMonchy· J.,.A·· Rev. Resp· Dis. 131:373-376 (1985)]。最近的發規雄為人類T-淋巴球在調節併發敏 Si4IR^8£Frev, A. J., J. Allergy Clin . laaunol. 85 J 533-539 (199〇Π及慢性阻塞性肺病[〇’Co_r , G. T·, A·. Rev. Resi>. Dis· 140 :225-252 (1989)]的氣道發炎 上扮演主要的角色。 除了其他炎性细胞滲入肺部糸统外，人頰氣嘀及特興 反應，其為雙性反應者（例如*顏現早期及晩期兩種反 應）在抗原侵入後顯現少數但簠要的T-淋巴球滲入[Frew, A. J. and Kay, A. B., J. Iaaunol. 141 ： 4158-4164 ( 1988)]。更重要的是，逭些補給的T-淋E球幾乎均是 CD4+ (T-轤助者）型式，且與逭些價體内CD4+细胞的流 . . 入，疇伊紅血球的流入及UE-相醐的遇敏性反應有直接 的鼷_ 性[Frev, A. J. -. and Kay., A. B. ,. J. I·置 unol. 141:4158-4164(1988)],在嚴重氣囔病例中，埴些CD4 + 细胞因IL-2受邇»性细胞的增加而活化[Corrigan, C. J. and Kay. A. B., A·. Rev. Resp. Dis. 141：970-977 (1990)]。因此，逭些细胞能夠雀生會直接影響嗜紅 -4- 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I (裝 II 訂 k (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（3 血球及其他炎性细胞分化、成熟及活化的细胞分化紫 (例如IL-3, IL-5及粒细胞巨噬细胞群落剌激因子>。 雷 46 {R 素（Rapaaycin)—種由鍵撇菌 Streptoiyces h y g r 〇 s c 〇 p i c u s [ U · S . P a t e n t, 3，9 2 9 · 9 9 2 ]產生的巨型 環吠三雙鍵抗生素在蛋白素逢敏原侵入時會防止臞液 (類 IgE-)抗體的形成[Martel· R., Can. J. Physiol. Phar·. 55:48(1977)]·抑制老 RT-细胞的活化[Strauch, Η. , FASEB 3 ： 3411 (1989)] 〇 本發明係Κ於能夠抑制特定磷酸二脂酶（PDE),即所 諝PDE IV的化合物。PDE IV邂揮性代謝環狀腺甘3’，5’-覃磷酸（〇4«?)且對於鳥甘環狀3’，5’-單磷酸（〇61^>及鈣 難子的調節性作用不敏想。此PDE存在於呼吸道平滑肌 及炎性细胞且經蹬明為逭些姐織中cAMP的主要謂節者 [參考 Torphy and Cies.linski· Molevlar Phariacology· 37, 206(1990), and Dent et al., British Journal o f P h a r a c o 1 o g y · 9 0 , 16 3 p (19 9 0 > ]。因此，在本發明. 中列名的化合物為支氣管攘張且抗發炎的，且對敏感性 及非败想性氣哨之動物tt有效。然而，因為本發明中列 名的化合物優先抑制PDE IV同功酶，較目前應用於治療 氣喘的非選擇性PDE-抑制劑，例如茶醮，而被餌為是更 具理擇性及安全性的抗氣喘繭。 埴些化合物為3’，5’環狀AMP磷酸二胞»的抑制蘭。 由於具有此活性，化合物能作為支氣管擴張繭，同時也
本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公羞） m· m I --- In. - nn 二-1 -- --- I (請先聞讀·#面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局負工消费合作社印裂 A7 ___'____B7__ 五、發明説明（4 ) 能防止白A球流入抗原敏想化而致侵入之實驗動物的肺 及肺腔。因此，埴些化合物势支氣管氣嚙及其併發.病理 學的急性及慢性治療均有效用。 本發明敎述结構通式I ,新费_二苯的姐成物及應用 ，以及其在藥學容并期鹽。
其中R 8 =氫基
Ri=烷基，環烷基，芳烷基，芳基： 卩2=壤焼基，芳基，Cs-Ciq焼基； X. Y=0, S(0)n , NH; ζ = ch2〇h, NHSO2R3, cho, co2r3, CONHR4R5, cn, coi^, η, mm, NHCN，NHCONR4R5, CONR4〇R5, CONR4NR5R6, ：l -四唑，，S(C〇nOH， S(0)nNR3R4, C=NOH, C(=N(OH)NH2, OCONR7R6, P(0)(0R4)2, C(=N(YR3))R4, NH2, SH.OH, 0S(0)2R3. C(=NYC(=0)R3)R4, C(0)C02R3, C(0)C0NR3R4, CH(0H)C02R3, CHFCO2R3, CF2CO2R3, CH(OH)CONR3R4, CF2CONR3R4, c=nnh2, C(=N0C(=0)R3)R4, C(=NNHC(=0)R3)R4, C(=NOH)R3, C(=NNR3)R4, NHC(=0)R6〇r C(0)C0NH2; R3,R4,Rs,Re,R7=氫基，烷基，芳基，芳烷基， 環烷基，或氟烷基： 或具结構I的化合物，其中
Ri=烷基•環烷基，芳烷基•或芳基； -6- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) ( 210X297公釐） (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) R2=環烷基，芳基，或烷基； X，Y;CH 2 , 0· S(0> n .或 HH; .
Rs ,IU ,RS , Re ,R7 =氫基，烷基，芳基，芳烷基， 環烷基，成氟烷基， R 8 =C0 2 R a , COHRzR 9 ,或 Rs 及 Z 相鐽接，如 R8Z = C(0)NHNHC(0), (CH2)mC(=W), V(CH2)mC(=W)，或 VnCH=CH(CH2)„C(=W); 其中 V=0, S(0)„ , NHi 1:0, KOH, NHNH2 , N0C(0>CH3 ·或 nnhc(o)ch3 ; _ 素=C1 , Br,成 I; 集烷基=CF 3 CHF 2 , CH 2 F, CH 2 CP 3 · C 2 F s ; .瓖烷基=C 3 -C e環烷基； 芳燒基=C i _C 4芳基； 芳基=笨基，呋哺基，瞎吩基或吡啶基； .η = 〇_2 ;及 = 2-4 本發明較佳的實施例Μ结構通式Κ敘述*· ---------(裝— (請先Μ讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉率局WC工消费合作社印装
其中 -7 - 本紙張X度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210x297公釐） A7 _I_ B7_. 五、發明説明（6 ) R 1 =C 1 -C 3 烷基： R 2 =c 3 -C β烷基；C 3 -C ·?環烷基，成苯基i Z = CHO, CO2R3, CONHR4R5, CN, C0R6» Η,由素,NHCONR4R5， CX)NR4〇R5, CONR4NR5R6, OCONR7R6, C(=N(YR3))R4, NH2, C=NOH, C=NNH2, C(=N0C(=0)R3)R4, C(=NNHC(=0)R3)R4, C(0)C〇2R3, C(=NOH)R3, C(=NNR3)R4, NHQO)^, or C(O)00NH2； M及 R3 ,IU ,RS ,Re ,R7 =氫基，Ci -C4 烷基·芳基· 芳烷基，氟化烷基；及 R8=H或 CO2R3; 及其在稱學容許鹽》 在埴些較佳的化合物中，琅A最好Μ間位或對位位置 輿環Β相鐽接。 除tt之外，本發明的較佳實施例可Μ用上方化學式1 來敘述，其中環Β Κ下方结構式成1V來表示，且以5 • 6或7的位置與JBA鐽接。 (請先W讀背面之注f項再填寫本頁) 裝·
、1T 趣濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝
W
其中 w = Η0Η, ΝΗΗ2 , N0C(0)CH3，NNHC<0)CH3。 所列名的化學物，除非是需特別說明•否則•烷基 -8 - 本紙張率(CNS)娜(210x297公兼丁· M濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（7 ) C 1 -C 6 ；鹵素基=C1, Br成I;氟化烷基=CF3, CHF2, CH2 CF3或C2 Fs :環烷基=C3 -Ce瓖烷基；芳焼·基= Ci-C 4取代之芳基ί及芳基=苯基，呋哺基，瞎吩基或 毗啶基。 在本發明中更佳的化合物為具有下方结構通式的化合 物：
其中 U 1 =C 1 -C 3 烷基； 尺2=(：3-(：7環烷基或（：3-(：6烷基； Z = CO2R3, CONHR4R5, CONR4NR5R6, H, CHO, COR6, CN, NH2, NHCONR4R5, CONR4OR5, C(=N(YR3))R4, OCONR7R6, C(=NOH)R3, C(=NNR3)R4, C(=N0C(=0)R3)R4, C(=NNHC(=0)R3)R4, or NHC(=0)R6; R3 ,R4 ,Rb ,Re ,R? =H, Ci-CA 烷基.芳基，或三 氟甲基；及 R 8 =H成 C0 2 R 3 ； 戒其藥學容許鹽。 同時本發明的瑄些較佳化合物也包括以上述结構I或 IV表示之瓖B在5 , 6或7位置上與環A鐽结那些化合 物0 -9- 本紙張尺度適用中®國家橾準（CNS ) A4^格（210X297公釐) ---------{ 裝-- (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（8 ) 本發明的最佳化合物可K下方结構式表示
Z 其中 R 1 = C H a * R 2 =C 4镔基，C、環烷基·· z = |«位或對位 CHO, CO2R3, CONHR4R5, CN，COR6, H，氯基，溴基， NHCONR4R5, CONR4OR5, CONR4NR5R6, OCONR7R8, nh2, C(=NOH)R3, C(=NNR3)R4, C(=N0C(=0)R3)R4, C(=NNHC(=0)R3)R4； R3，R4，Rs，Re，尺7及Re=舊基》甲基，苯基，或 三氟甲基； 及 R 9 基·· 或其第學容許《 ° ---------{裝---.---訂------f.VJV (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉$負工消費合作社印製 10 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 絰濟部中央揉準局負工消費合作社印裝 五、發明説明（9 ) 逭些最隹化合物也包括R9及Z為C02 R3 $COHIU R 的化合物。除此之外，本發明的最佳化合物可以用下方 化學式V及VI來表示•成在蕖學容許鹽化學式V及VI化 合物的II類：
逭些化合裨K ICso在10"®至10~® Μ範園内對自狗無管 肌肉分離出的PDE W顧現活性。闻時以IC so在10·®至 10< Μ範匪內在功能性PDE抑制测試中也顯現活性。有 鼷於埴些試驗以及埴些化合物鲟PDE IV抑制能力的顯現 均在以下實施例35中所敘述。 本發明同時提供了一種治療敏感性及炎性疾病以及敏 拍性及非敏感性氣疇的方法。此法係在窬要此治療的晡 乳動物施以有效雨ft的一種成多種在此列名的化合物及 /或一種或多種其蕖學容許鹽。此方法意欲包括所有治 療，用藥•或蕖繭•其與包括*但不限制在預防的，治 療性的，抑制惡化的•修復的，保着的或其他有闞氣嚙 及«敏性及炎性疾病吠態或情形的治療。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4*WM 210X297公釐) ---------f裝-- (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 A7 B7 鍾濟部-6-央揉隼局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（ 10 ) 1 1 在 此 所 指 化 合 物 的 有 效 m 量 將 随 蓍 所蠼揮 的化 合物 及 1 1 給 m 型 式 而 有 所 不 同 〇 再 者 » 其 將 陳 著怡療 下儸 別'宿 而 1 1 改 變 0 — 般 而 言 • 本 發 明 的 化 合 物 以 齙提供 保嫌 效用 而 Ν 請 ! 先 1 不 具 任 何 有 害 副 作 用 的 濃 度 水 平 來 給 蕖。譬 如》 每天 給 Μ 讀 1 蕖 一 次 或 每 竈 給 藥 二 至 四 次 • 化 合 物 的有效 劑量 範醒 約 背 面 1 1 之 1 10 250毫克/公斤«重 >治療的儼艚的理想幫1由負 注 垄 1 I 資 治 療 的 人 士 所 抉 定 t 通 常 在 最 初 m 以最少 的鬭 量， 而 Ψ 項 再 1 L 後 量 增 加 K 抉 定 最 應 當 的 m 量 0 f % 士 裝 1 1 一 步 為 本 發 明 所 涵 Μ 者 為 藥 •學 成 分。在 此當 中的 成 本 頁 分 由 一 種 或 多 種 在 此 列 名 的 化 合 物 • 及/成 一種 成多 種 1 1 其 在 藥 學 容 許 » » 以 及 能 根 據 化 合 物 本身給 藥相 同的 方 1 I 法 被 使 用 之 藥 學 容 許 的 載 « 之 混 合 物 所姐成 0同 時本 發 1 訂 明 的 化 合 物 也 被聪 為 可 與 —* 種 或 多 種 另外的 藥麵 一起 位 1 用 在 混 合 性 的 治 療 法 中 〇 1 | 本 發 明 的 化 合 物 可 與 缠 當 的 治 療 上 可接受 的無 機及 有 1 I 櫬 鹼 形 成 » 類 $ 逭 些 衍 生 的 馥 類 具 有 與其原 紿酸 相同 的 1 活 性 且 包 含 在 本 發 明 的 範 園 内 0 缠 合形成 埴些 鼸類 的 I 無 機 m 舉 例 而 言 9 包 括 有 藥 學 容 許 之 鐮金族 或Μ 土族 » 1 1 如 鋰 納 \ 鉀 > 鎂 鈣 一 類 的 氬 氧 化 物碳酸 鹽或 碳酸 氢 1 1 臁 0 m 合 的 有 櫬 m 包 括 一 级 與 二 鈒 胺 ,例如 甲基 胺. 苯 1 1 薩 辛 (b en za t h in e ) (H ,Ν 1麵 二 苯 甲 基 乙 二胺）， _ _ ,二 1 1 · 酵 胺 * 乙 二 胺 t 美 葛 錄 明 (騰eg lu i ne) (Μ- 甲基 山犁 酵 1 I 胺 )(H-iethy 1 g 1 uc a麗 in e) » 苯 納 m 明 (benetha·! n e) (Μ - 1 1 苯 甲 基 苯 基 乙 基 胺 ). 二乙基肢， 六氫吡畊， 鎳美薩明 1 1 1 -12- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS > A4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局Λ工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（11) <2-肢基-2-羥基甲基-1· 3-丙二醇），普羅卡因（procaine) 等，再者，四級簠類，如四烷基（如四甲基 >,烷基〜烷 _ (如甲基-三乙酵）及環狀铵鹽（如Ν,Η·-二甲基_W)也 經提遢。最主要的是，所有生理相容的銨馥均能為所用 Ο 藉由酸性形式之化合物與應當的鐮，通常是一當量， 在輔溶繭下中反應可轉化得到相洱應的鹽類。經由濃縮 乾嫌成添加非溶繭而分離出該鼸類，例如使用無機鼸， 較佳的方式是將酸或化合物溶解於含對應於所飲取得之 無機瘺之氬氣化物，磧酸》成磺酸氲轚的水中》纆由溶 液蒸發成添加一具有更《中極性*與水互溶之溶«•例 如：低级烷酵•如丁酵•或低級烷酮•如乙基甲基醑· 而取得固«無機孽。如果是胺81 *使用應中成低極性的 輔溶劑*如乙酵，乙酸乙醮及笨較佳。將溶黼蒸發或添 加低極性*可互溶的稀釋朗，如苯或正己烷可取得固體 鹽。四级銨鼸可鞴由化合物的酸*與四级氩氧化銨在水 溶液中相混合，再經蒸發水而取得。 本發明的化合物可經由口服或臈胃外路徑在睡床上對 包括人類的哺乳動物給蕖。口踱給第可單獨使用成輿蕖 學容許之固黼成液載臞或稀繹鑲，如箱粉•牛乳•辘， 特定種類的石膏，水•蔬菜或確物油混合Μ形成錠*膠 囊•粉末，耱漿•溶液•懸浮液及類似物。至於靨费外 給第，具活性的化合物可與水溶液或有機溶繭混合以形 成可注射性水溶液成懸浮液。例如*在芝麻成花生油中 -13- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） ---------{ 裝-- (請先閏讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（12) 的溶液，水與蕖學容許溶解性化合物的水溶液。以此方 法製K的可注射性溶液可Μ用靜脈注射•腹鎮腔注·射· 皮下注射或肌肉注射的方式給藥，本發明的化合物也能 Κ栓劑形式給蕹。 本發明的化合物可Μ使用下面方法製備： 1) BuLit THF 2) (MeO)3B 而後 HC1/H20
1) Βγ2, chci3 2) NaOH &〇 b(〇H)3 寡聚體混合物
〜BrfVH-^ IJ^J K2C03, MeCN
Br (Ph3P)4Pd, Na2C〇3 —--»» 甲苯,EtOH，H20 4-溴苯甲酸 &0 Br
co2h
Innn I— ( 裝 —.1 訂— n ^ ^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -14- 本紙張尺度適用中國國家橾举（CMS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（13 f A7 B7
(請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -裝.
，1T 經濟部令央揉準局貝工消费合作社印装 Μ·0
BtOHfe + 0 (Ph3P)Pd, Na2C〇3/'水 甲笨/乙酵 X = Br，I，〇Tf，Cl 方法 4
-15 - 本紙張又度遥用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 五、發明説明（l4 ) A7 B7
Ο MHOH
---------f 裝-- (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 其他有«於本發明之化合物合成及效用之賣料由下述非 限定之實腌例提供： g _俐1 3-谓戍氬某-4-S氬雉化笼 於回流通度下，在乙腈（500·1)中添加環澳戊烷（37·1 ，0.345·〇1)於苯酚（50g, 0.246·〇1)輿碳酸鉀（17g, 0.123 ·ο1>之垢吠物中。二小時後·添加珊溴戊烷（13.2 -16- 本紙張Α度遍用中國國家標率{ CNS ) Α4规格（210 X 297公釐) 鋰濟部中央標準局甬工消费合作社印装 A7 ___I_B7_·_五、發明説明（15 ) 1，0.123腿〇1)及碳酸鉀（8.5g, 0· 062·〇ΠΜ宪成反應 (1小時反應進度鞴由TLC (50Χ乙醚在己烷中）來·襤漪 .逢濾懸浮液。邊濾物質Κ乙酸乙釀（2X100*1)洙鸛。 逢濾液經合併，潇鏞，輿空蒸錮（0.1··, 1401C-1451C) 而取得 65.62g(0.242aol, 98Χ)的產物》 3-g rftmm -4-φ g g X H 氮氣下在M火焰乾譟之》瓶中溶解3-珊戊氧基-4-甲 氣溴化苯（25g, 0.0923·〇1)於乾THF(400騰1)中。攪拌溶 液且冷部（_78t! >。Μ 15分鐘的時程添加正丁基鋰（2.5K 在THF中，42.44·1, 0.106·〇1),其間瀛度不得超_-50 υ。在-7813下攪拌反應二小時。Μ5分鐘的畤程添加 钃酸三ΐ_(28.7β·1, 0.277·〇1),反應在二小時之時 程中朝室溫回溫。添加HC1(1N, 300·1· 0.3·〇Π並攪拌 18小時。反應進度由TLC (5 0Χ乙酸乙酯在己烷中）監测。 產物ΜΖ醚（3Χ150Β1)萃取。合併之有懺曆Μ水（150·1) ，鹽水（150nl)洗滌並乾嫌（磙酸鎂）。濃讅產物Μ粗製 形式使用。產率必須是”定量的”。 IR (KBr) 3420 cm-1; NMR (DMSO/ D20) δ 7.32 (d, 1H, J = 7.89) 7.28 (s,lH) 6.9 (d, 1H, J = 7.89) 4.72 (m, 1H) 3.70 (s,3H) 1.84-1.51 (m, 8H); MS (+FAB) m/z: 237 (M+H). ，-8l戍氬甚-4’-^氬某-黼笼-4-羧醴 在室溫下添加3-環戊氣基-4-甲氧基苯基讕酸（lg， 4.25··ο1>, 4-溴苯甲酸（897^g, 4·46··ο1),碳酸納 (1.5g),甲苯（30·Π,水（12·1)及乙酵（6·1)於燒瓶中 -17- (請先W讀背面之注f項再填寫本頁) 裝· 訂 k 本纸張尺度適用中國國家梂牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（认 並攪拌。反應Κ氮氣充溢，添加催化肆三苯基膦鈀 (0) (100·8)。反應在目流灌度下加热16小時。催化爾轉 變為黑色懸浮液》反應藉由TLC(50X乙酸乙釀在己烷）鑑 和並在催化黼無效用時完成反應。反應以乙酸乙醣（50· 1) 及 Ha0H(0.5H, 50al)稀釋，有機暦 KHa0H(0.SN· 2Χ50·1) 萃取並分雛》合併之水癢液KHC丨（2.5Ν)酸化直至石兹 里紅色。沈濉物以乙酸乙翻（3 X50il)萃取。合併之有 機曆以Μ水洗滌並乾嫌（醣酸鎂 >。有機庸輿活性碳苘沸 並先通蟻二氧化矽濂床，再通邊塞周塑料漶床通濾。所 取得的适明有櫬液濟鏞至乾。再结晶（乙酸乙醮/己烷） 取得 lg 的產物（3.21··ο1, 75.4Χ): ·ρ231·5·〇-232.5 υ _^ϋ- m 1^1 ^^1 ^^1 m 1. ., m I (請先閏讀背面之注f項再4寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 IR(KBr) 2960,1670 cm*1; NMR (DMSO) δ 12.89 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.24 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.93 (1H, tn), 3.78 (3H, s), 2.0-1.5 (8H, m); MS m/z: 312 (M+), 244 (100); 元素分析樣本：Cl9H20〇4 計算值·· C,73.06 ; H,6.45 實驗值：C, 72.73 ; H,6.45 y施例2 3·-8Ι戊氬基-4·-申氬某-»埜-4-撖 »防 實施例1, 4-溴苯甲酸醣胺遵行各步驟取得21Χ白色 固狀本化合物。 -18- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（17 ) IR (KBr) 3400, 3180, 1670, 1640 cm-1; NMR (CDC13) δ 7.88 (2Η, d, J = 8.4Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.30Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.1Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.33 (1H, m), 3.89 (3H, s), 2.0 - 1.6 (8 H, m); MS m/z: 311 (M+); . 兀素分析樣本：CisHzillOa · H2 0計算值：C,69.3: H,6.38; H,4.25 資驗值：C,70.79; H, 6.40; N,3.12 •珥氬某-膽笼-A-络 請 先 聞 面 之 注 再 裝 頁 鍾濟部中央樑準局β：工消费合作杜印製 寶澹例1· 4-溴苯甲酸釀齡遵行各步驟可取得81X,熔點167-168.5*0本化合物的無色结晶。 IR (KBr) 3300, 1600 cm-1; NMR (DMSO) δ 9.78 (1H, s), 7,86(2H, d, J = 8.4Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.24 <1H, d, J = 8.1Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.93 (1H, m), 4.49 (2H, s), 3.77 (3H, s), 2.0-1.5 (8H, m); MS m/z 277 (M+H), 294 (100); ~元素分析樣本：Ci3H22H203 計算值：C,69.92; H,6.79; H.8.58實驗值：C,69.62; H,6.82; H,8.55 謇槲俐A3戊氬某-4’-申氬基-Bt笼-3-猙_ IB 實胞例1, 3-澳苯甲酸聪阱遵行各步R可取得25X,熔 點16 7-168.5t：本化合物的無色结晶。 19 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（210X297公釐） 訂
經濟部中夹揉準局員工消費合作社印IL A7 B7 五、發明説明（18 ) IR (KBr) 3310, 3390,1645 era· 1; NMR (DMSO) δ 9.87 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.75 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.6Hz), 7.25 (2H, m) 7.04 (1H, d, J = 8.9Hz), 4.94 (1H, m), 4.51 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.0 -1.5 (8 H, m); MS m/z: 326 (M+), 227 (100). 元素分析様.本：C19H22H2O3C, 69.92 計算值：C,69.e2: H,6.79; N.8.58 實驗值：C,69.16; Η·6.75; N,8.21
管淪俐S 3 ’-3«戊g某- A ·-田氬蠤-M笼-3-路醻 實旛例1, 3-演苯甲酸遵行各步驊可自乙醚取得37X, 熔黏153-154 X；本化合®的無色结晶。 IR (KBr) 3420,3100-2500 (br) cm*l; NMR DMSO 5 13.03 (1H, s), 8.11 (1H, m) 7.87 (2H, m), 7.55 (2H, t, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, m), 7.19 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.93 (1H, m), 3.78 (3 H, s), 2.0 - 1.5 (8H, m); MS m/z: 313 (M+H), 245 (100). 元素分析樣本：Cl9H2D〇4 計算值：C , 73.06 ; H , 6.45 實驗值：C, 72.23 ; H,6.42 奮嬾俐fi 4-复务.-.V-g»ffeg 蠤M 某笼 實施例1, 4-氣化-苯基翮酸及3-環戊氧基-4-甲氧基 溴苯遵行各步»可取得925；,熔K 94-951C白色針吠的本 化合物。 -20- 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4规格（210X297公羞） ---------f^-- (請先聞讀背面之注$項再填寫本I )
*1T i 經濟部中央橾率局貞工消費合作社印裝 A7 _I_ B7__^_ 五、發明説明（19 ) IR(KBr)2950cm-l; NMR (CDCI3) δ 7.45 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.07 (.1H, dd, J = 8.1Hz), 7.05 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.83 (1H, m), 3.87 (3H, s), 1.98 -1.55 (8 H, m); . MS m/z: 303 (M+), 235 (100). 7C素分析嫌本：Ci8HisCl〇2 計算值：C,71.40; Η,β.32 實驗值：C,71.24; Η,6.41 蕾廉镧7 3-瘡戊氬某-4-田氬某笼 實豳例1,苯基騮酸及3-瓖戊氧基-4-甲氧華漠苯遵行 .i 各步驟可取得46X ,熔貼62-641C：白色針狀的本化合物。 IR(KBr)2960cm-l; NMR (CDCI3) δ 7.53 (2Η, d, J = 7.06Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.29 (lHrt, J = 7.5Hz), 7.10 (2 H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.5Hz), 4.85 (1H, m), 3.87 (3H,s), 1.98 -1.52 (8 H,m); · MS m/z: 268 (M+), 200 (100). 兀素分析樣本：ClsH2〇〇2 計算值：C,80.58;H,7.51 實驗值：C,79.86; H,7.49 life «8 8 3’-瑱戊氬某-4’-申氬某-膽笼-3-gK fr»arhalHehvH«Q 實施例1 , 3-溴笨甲醱遵行各步《可取得40X非结晶 形的本化合物。 -21- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210[;97公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20 ) IR(KBr) 1720,1690 cm-1; NMR (CDCI3) δ 10.08 (1Η, s), 8.04 (1H, t, J = 1.5Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.2, 8.2Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.96<1H, d, J = 8.2Hz), 4.88 (1H, m), 3.90 (3H, s), 2.02 -1.56 (8H, m); MS m/z: 296 (M+), 228 (100). 元素分析樣本·· CigHaoOa 計算值：C, 77.00 : H,6.80 資驗值：C,76.85; H,6.91
謇餱锏Q 實施例1, 4-溴笨甲醛 遵行各步驊可取得28X, «點 酤86.5-8 7.5*C本化合物的结晶固»。 IR(KBr) 1705 cm-1; NMR 8 10.04 (1Η, s), 7.93 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.1,8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.1Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.87 (1H, m), 3.90 (3H, s), 2.06 - 1.6 (8 H,m); MS m/z: 296 (M+), 228 (100). 元素分析樣本：CjsHaoos 計算值：C,77.00 ; H,6.80 賁驗值：C. 76.84 ; Η,θ.76 實施例1, 2-溴苯甲醛遵行各步驟可取得59X黄色油 狀之本化合物。 -22- 本紙張尺度適用中國Η家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------C裝— (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印製 A7 _I___B7 _ . 五、發明説明（21) IR(fUm) 1695 cm*l; NMR DMSO δ 9.91 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.71 (1H, dt, J = 7.7,1.5 Hz), 7.53 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.9» (1H, d, J = 2.1Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.3, 2.1Hz), 4.85 (1H, tn).3.80 (3H, s) 1.93 -1.5 (8H m); MS m/z: 296 (M+), 228 (100, M - C5H9). 元素分析搛本：CigH22〇3 計算值：C , 77.00 ; H , 6.80 簧驗值：C.75.89; H,6.86 謇MR俐1 1
1-(3·-_戊氬某-4’-申氬某笼-A-其卜7, B 實施例1, 4-溴苯乙鼷遵行各步»可取得42X,熔點 117-118tJ本化合物的结晶固體。 IR (film) 1680 cm-1; — NMR (DMSO) δ 8.10 (1H, t, J = 1.6), 7.89 (2H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.7), 7.23 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.93 (1H, m), 3.78 (3H, s), 2.64 (3H, s), 1.95 - 2.5 (8¾ m); MS m/z: 310 (M+), 242 (100). 元素分析樣本：C2〇H22〇3 計算值：C,77.35; H,7. 14 實驗值：C. 74.99 ; H,7.19 啻life俐1 2 1-(3*-费戍氬某-4，-坩氬《-_埜-4-某）-乙_ > 實豳例1, 4-溴笨i酮遵行各步驟可取得42X,熔點 117-U8*C本化合物的结晶固髖》 -23- 本纸張尺度適用中國國家檫率（CNS ) Α4规格（2!0X W7公釐） ---------ί 裝------訂------(4. (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 _____B7_ 五、發明説明（22 ) IR(KBr) 1670 cm-1; NMR (DMSO) δ 7.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.28 〇H, dd, J =8.3, 2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.4Hz), 4.94 (1H, m), 3.79 (3H, s) 2.59 (3H, s), 2.0 -1.5 (8 H, m); MS m/z: 310 (M+), 242 (100).-元素分析嫌本：C22H22〇3 計算值：C, 77.39 ; H,7.14 實驗值：C,74.99; H,7. 19 啻濂俐1 3 (3暹戊«某-4·-宙氬蠤-膽笼-4-¾ V-笼某田騙/ '、：.二二7 實施例1, 4-溴苯甲嗣遵行各步驊而取i產率38X, 373t 黏性油狀的本化合物。 IR(film) 1650 cm-1; NMR (DMSO) δ 7.8 (6H, m), 7.68 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.58 (2H, t, J = 7 Hz), 7.3 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.95 (1H, m), 3.80 (3H, s); MS m/z: 372 (M+), 304 (100). 7C素分析樣本：C25H24O3 計算值：C,80.62; Η,6.50 實驗值：C,79.53 ; Η , 6.79 竇濂俐1 4 3/-¾戊氬基-4 甲氬某-瞄笼-3-申皤 實豳例1, 3-溴苯甲脯遵行各步驟而取得25X非结晶 性本化合物。 IR (KBr)2220cm-l; NMR (DMSO) δ 8.1 (1Η, s), 7.98 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.61(1H, t, J = 7.7Hz), 7.28 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.97 (1H, m), 3.8 (3H, s); MS m/z: 293 (M+), 225 (100). -2 4 - 本&張纽逋用中而家揉準（CNS ) ( 210X297公釐) ' (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 裝. 訂 A7 B7 Μ濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 五、發明説明（23) 元索分析樣本：CisHisU〇2 計算值：C,76.84; Η,6.81; Η,4.98 實驗值：C,77.62; Η,6.51: Μ,4.54 奮_供1 53·-蓮戊氬某-4*-田氬某-應笼酺實嫌例1· 4-溴苯甲蘭遵行各步驟而取得56X,熔點97 -98,5¾本化合物的结晶固髓。 IR (KBr)2200cm-l; NMR (CDC13) δ 7.69 (2Η, d, J = 8.7Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7),7.13 (1H, dd J = 8.3 2.2Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.85 (1H, m), 3.89 (1H, s), 2.05 - 1.58 (8H, m); MSm/z: 294 (M+ 100). 兀素分析樣本：Ci9Ht9N〇2 計算值：C,77.79; H,6.53: H,4.77 實驗值：C,78.08; H,6.59; H,4.82 g 嫌fi -3B戊氯某-4夂申氬某膽笼-4-某防 實施例1, 4-澳苯胺遵行各步驟而取得55X,熔點94-95t：本化合物结晶固體。 IR(KBr) 3460, 3380 cm-1; NMR (DMSO) δ 7.43 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.05 4H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.6Hz), 4.84 (1H, m), 3.87 (3H, m), 2.0-1.5 (8H, m); MS m/z: 283 (M+), 215 (100). 元素分析樣本：ClsH2lN〇2 計算值：C.76.30; H,7.47; H,4.94 實驗值：C,76.03 ; H,7.45; N,4.64 _2 5 — ---------/袈— <請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 訂
L k. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) M濟部中央梂準局I工消费合作社印裝 A7 ___B7_ 五、發明説明（24) g掄俐1 7 3、瑱戊氩某-4 ·-田氬某笼·“路醻觖繭 3'-環戊氣基-4’-甲氧基_苯-4-羧酸（0.58,1.6"〇1) 懸浮於水（5·1)中。添加籯氧化納（1.6·1· 1K, 1.6··ο1> 水溶液並加热至約901C 30秒鏞。產物濃鏞至乾，溶於热 甲酵（25·1),以乙難自溶液中沈蒙而後過漶。濉餅以乙 «及己烷洙灘，而後在离真空下抽至恆籯。取得〇.354g (1.06··〇1 , 66X)的耋物》 IR(KBr) 3400 cm-1; NMR (DMSO) 8 7.89 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.92 Hz), 7.18 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.92 Hz), 4.91 (1H, m), 3.77 <3H, s), 2.0-1.5 (8H, m); MS [-FAB] m/z: 311 (M-Na)*· 7C素分析樣本：C19H19O4HSI 計算值：C.68.26; H，5.73 實驗值：C, 63.32 ; H,5.61 .V-fll戊氬某- A*-田氬甚-«笼-薄》曲甚 3’-環戊氧基-4’-甲氧基-»苯-3-羧酸（0.28,0.64 瓢〇1)在THF/tieOH<l:l, 10·1)中冷卻至0*0，添加三甲 基甲矽烷基重氣甲烷在己烷的溶液於該溶液中直至TLC (1:1乙酸乙酯/己烷）顯示沒有起始物的存在》去除溶 繭且使用徑向盾析術（1000 «·二氧化矽，30Χ乙酸乙酯 在己烷中為溶析液）纯化。此可取得150·8：(79Χ)·熔Κ 85-8 7t!本化合物的结晶固傾。 -26- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 裝.
.II 經濟部中央揉率局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（25 ) IR (KBr) 3420 , 1710cm-1 ； NMR δ 8.22 (1Η, t, J = 1.6Hz), 7.97 (1H, dt, J = 7.6, 1.5Hz), 7.39, (4H, dt, J = 7.6, 1.5Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.2, 2.1Hz), 7.13 (1H, d, J =2.1Hz), 4.87 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.89 (3Hf s), 2.20 - 1.6 (8H,tn); 一 MS m/z: 326 (M+), 258 (100). 元素分析樣本：C20H22O4 計算值：C, 73.60 ; Η,6.79 實驗值：C, 73.53 ; Η,6.80 謇嫌供1 fl 3’ ·-«戊氬某- M甚-篇笼-4-轚醻田某釀 «行敎述實豳例18, 3·-環戊氧基-4·-甲氧基-賺苯-4 -羧酸，之方法可取得麈率71X ,熔點128-131¾本化合 物的结晶固體。 IR (KBr) 1720 cnr 1; NMR (CDCI3) δ 8.04 (2Η, d, J = 8.6Hz), 7.61 (2H, d,J = 8.6Hz), 7.17 (1H, dd J = 8.32, 3Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.87 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 2.05-1.55 (8H, m); MS m/z: 326 (M+), 258 (100). 元素分析樣本：C2〇H22〇4 計算值：C, 73.60 ; H,6.79 實驗值：C,73.46 ; H,6.83 啻撇俐20 6-(3-璁戊親某-4-甲g某-苯基）-3.4-二ft -2 H-赛-1-鼷 室潘下添加3-環戊氧基-4-甲氧基苯基砸酸（〇.76g, 3.2 3«〇丨），6-三氟甲烷磺酸鼸-3,4-二氫-211-莱-1-酮 (0.95g, 3.23··ο1)·碳酸納（lg)·甲笨（30·1>,水（12 -27- 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公羞） ------------ (锖先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
•U 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 ___B7_ 五、發明説明（26 ) nl)及乙酵（6 ·1)於燒傾中並攪拌，反應Μ氮氣充溢。添 加催化爾肆三苯基膦鈀（〇> (1〇〇·β)。反應在回流釙度加 热16小時，彼時，催化轉變為黑色懸浮液〇反應藉由 TLC(50X乙酸乙ft在己烷中）監测，然而•催化flfff為黑 色顯示反應完全。此反應狡K乙酸乙醮（50·1)轉釋，有 機蹰Μ水<50·1)萃取並分雛，有機靥Μ»水洗滌並乾嫌 (釅酸鎂）。有機曆與活性联一闻鮝沸兹先通）i二氧化矽 濾床，再經遘塞里塑料濾床《雄。所取得通明有機曆經 乾嫌（磧酸鎂），過濾，濃鑲至乾。自乙酸Ζ·酯/己焼再 结晶而取得 0.41g(1.22»ol, 38!〇,熔酤 91X7-92.5C 的產物。 IR(KBr)1670cm-l; NMR (DMSO) δ 7.90 (1Η, d, J = 8.9Hz), 7.60 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.9Hz), 4.94 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.0 (2H, t, J = 6Hz), 2.60 (2H, t, J = 6 Hz), 2.05 (2H, m), 2.0 - 1.5 (8H, m); MS m/z: 337 (M + H), 269 (100, M - C5H9). 元素分析樣本：C22H24〇3 計算值：C,78.54; H, 7.19 實驗值：C,78.38; H,7.22 富槲期I 21
(E)-6-(3-ai 戊氬某氬某二値-兼- i-a 室潘下添加6-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苯基）-3,4-二 氫-2H-萘-1-嗣（0.17g, 0.51··〇1),羥胺氯化氬（〇.175g, 2.51··ο1)及吡啶（lul )於一熵瓶中並攪拌16小畤，反應 液溶於二氯甲烷並濃縮至乾，添加乙酸乙_(25·1)並K -28- 本紙張AJtit用中ΒΗ家揉準（CNS ) A4iUM 21GX297公釐)~~~ ---------ί裝------訂丨-----f k (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印笨 A7 ____B7 _ 五、發明説明（27) 水（25·1),鹽水（25·Π洗嫌所得溶液，而後乾嫌（疎酸 _)，通濾，濃讅至乾並Μ乙酸乙酶/己烷再结晶，產物 (O.lg· 0.285騰》〇1,熔點 151-152t!)的產聿為 56Χ〇 IR (KBr)3250cm-l; ' NMR (DMSO) 611.06 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.1Hz), 7,44 (1H, d, J = 7.9H/.), 7.43 (1H, s) 7.19, (1H, d, J = 7.9Hz), 7.18 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.92 (1H, m), 3.77 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 3.5Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.3Hz); MS m/z： 351 (M+), 283 (100). 7X5素分析樣本：C22H25NO3 計算值：C,75.18; Η,7.17ί N,3.98 實驗值：C,74.84; Η,7.13: H, 3.96 3瓚戊氬某-4’-田氬甚·_笼· A-田路胯 遵行實豳例21的步《, 3*-環戊氧基-4〜甲氧基苯 -4-甲S可產生26X,熔點153 -153t；本化合物的结晶固 fi。 .IR(KBr)3450,3300 cm-1; NMR (DMSO) δ 11.2 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.65 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.7Hz) 7.20 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.7Hz), 4.92 (1H, m), 3.77 (3H, s), 2.0 - 1.5 (8H, m); MS m/z: 311 (M+), 225 (100). 元素分析樣本：CisH2iH0 計算值：C, 73.29 ; H,6.80; H, 4.50 實驗值：C,72.60 ; H,6.66; H,4.35
戈，-捶戍氬某田氬甚-醮笼-3-申联M -29- 表紙張尺度逍用中國國家搮準（CNS ) Α4^#· ( 210X297公釐) *-%裝------訂------fk. (请先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消费合作社印装 A7 __B7 五、發明説明（28) 遵行實《8例21的步驟，3’-«戊氧基-4’-甲氧*-馨苯 -2-甲醛可產生45X,熔點{7-91*0本化合物的结晶固鳢。 IR(KBr) 3420, 3300 cm-1; NMR (DMSO) δ 8.20 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.57 (1H, dt, J = 7.9, 2.6Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.9, 2.6Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.38 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.86 (1H, m), 3.89 (3H, s), 2.0 -1.58 (8H, m); MSm/z:3U(M+),243(100). 元素分析樣本：CisH2iH〇3 計算值：C,73.29: H, 6.80; N,4.50 實驗值：C,73.14; H,6.78; H,4.47 富濂俐24 .V-播戊《某-f-田氬某-醮埜-2-S路肟 遵行實.豳例21的步驟，3*-瓖戊氧基-4’-甲氧基苯 -2-甲®可畜生45X ，低熔黠（<50*C>本化合物的白色固 體° IR (KBr)3440cm-l NMR (DMSO) δ 11.2 (1Η, sX 7.94 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.20 (3H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.81 (2H, m), 4.80 (1H, m), 3.79 (3H, s), 1.9-1.5 (8 H, m) MS m/z: 311 (M+), 226 (100) -
CisHziNOs 分析計算值：C, 73.29 ; H,6.80; N,4.50 實驗值：C.72.40; H.6.89; Ν,4·52 管嫌俐 v -R- g χ -A-m « x -¾ at ΐ -3.4-^ g -2H-^ -i K 7.篇曲 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注拳項再填寫本頁) 卓 装. 訂 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 A7 ____B7_ 五、發明説明（W) 添加 E -6-(3-環戊氣基-4-甲氧基-苯基卜3,4-二 氩-2H-葉-1-酮肟（〇.〇8g, 0.228··〇1),釀酸酐（2il> , «酸鉀及二氛甲烷（25·υ於燒瓶中並加熱至回流半小時 。冷卻反應液，Μ水（25·1),鹽水（25·丨）洗灕，乾嫌 (硫酸錤），蠓濾，濃鏞至乾並ΜΖ酸乙幽/己烷再结晶 。此衋生熔點 100-102t!, 0.053g(0.134aaol, 59Χ)的 產物。 IR(KBr)3400,1750 cm-1; NMR (DMSO) δ 7.99 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.53 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.22 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.93 (1H, m) 3.78 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 3.7Hz); MS m/z: 393 (M+), 283 (100). 元索分析樣本：C 24 Has HO 4 計算值：C,73.07; H,7、15; N,3.55 實驗值：C,72.62; H,7.015 K,3.57 (3瑱戍氬某-/T-田氬某-瞄笼-4-其庙资 3’-環戊氧基-4’-甲氧基聪笨-4-基胺（0.2 8 38,1«>«1〇1) 溶解於醋酸（4·8·1)中。添加異氰酸納水溶液（9· I)。形 成之沈濺物溶解於二氣甲烷（25·1)中，Μ鉋和碳酸氲納 (25·1),水（25·1),鹽水（25·1)洗滌，乾嫌（硫酸鎂）， 通漶及濃縮。自二氣甲烷沈澱，產生0.155s(0.475bbo1 ,61.2X)非结晶式產物） IR(KBr) 3420 , 1657c·*1 ； NMR (DMSO) 8 8.56 (1H, s), 7.45 (4H, dd, J = 6.6, 5.1Hz), 7.0 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.9Hz), 5.83 (2H, s), 4.88 (1H, m), 3.74 (3H, s); MS m/z: 327 (M+H), 257 (100). -31- 本&張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' "
Jn I n ϋ n ϋ 裝. ϋ. —ι、1Τ—^- (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（3〇 ) 兀素分析樣本：Cl9H22N2〇3 計算值：C，69.92; H,6.79; N,8.58 實驗值：C. 68.53 ; Η,7.09; Η·7.91 Έ m m 9.Ί (3*-瓚戊«某-田氬菡-_笼-3-某）-庠査 遵行26的步鼸，3*-瑭戊氣基-4·-甲氧基-賺苯-3-基 胺可產生S率79Χ ,熔點174-175t；本化合物的錶晶固 鱅（CH 2 C1 2 > 〇 IR (KBr) 3390,1700 cm· 1; NMR (DMSO) 5 8.56 (1H, s), 7.59 (1H, t, J = 1.9) 7.32 (1H, d, J = 7.90Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.1 (2H, tn), 7.01 (1H, d, J = 9 Kz), 5.85 (1H, s), 4.86 (1H, m), 3.76 (3H, s); MS m/z: 326 (M+), 241 (100). 兀素分析樣本：C19H22N2O3 ·Η2〇 計算值：C,66.33; Η,7.03; N,8.14 實驗值：C,66.17; Η,6.45; Η,8.06 Μ-(3’-ΙΒ戊蠤某-4·-Ρ氬某-¾笼-4-某）-7.雄防 3·-環戊氧基-4·-甲氧基賺苯-4-基胺（0.220g, 0.78 〇1),吡啶（0.189·1, 2.33··ο1>及钃酸酐溶解於二氣 甲烷（25·1)中。添加4-毗喀啶基吡畦（lmg )並攪拌2小 時。反應液Μ飽和碳酸氬納（25·1),水（25»1),馥水 (25»1)洗滌，乾燥（碕酸鎂），過濾及濃嫌至乾。自乙酸 乙酯/己烷再结晶得到產物。非结晶性固鱷產物（O.170g ，0.523·βο1)的產率為 67X。 -32- 本纸張尺度適用中國圃家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) •Ν vr 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裝 A7 __ B7_ 五、發明説明（31) IR(KBr) 3300,1620 cm·1; NMR (DMSO) δ 7.54 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.26 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.08 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.9Hz), 4.84 (1H, m), 3.88 (3H, s), 2.20 (3H, s); MS m/z: 325 (M+), 257 (100). 元素分析樣本：C2〇H23N03 計算值：C,73.82: H,7.12; H,4.30 實驗值：C, 73.23 ; H,7.07; H,4.10 奮施例29 戊氬簋M某-膳笼-3-某）-7. »勝 遵行實雎例28的步驟，3'-瑁戊氧基-4’-甲氧基-賺苯 -3-基胺可產生82X ,熔點112-1141结晶固髓形式的本 化合物。 • IR(KBr) 3290,1660 cm-1; NMR (CDCI3) δ 7.67 (1Η, s), 7.46 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.25 (2H, m), 7.10 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.85 (1H, m), 3.88 (3H, s), 2.20 (3H, s); MS m/z: 325 (M+), 257 (100). - 元素分析樣本：C2〇H23N〇3 計算值：C,73,82; Η·7.12; N,4.30 實驗值：C,73.78; H,7.13; H,4.19 啻掄俐30 3 ·-gf戊氬某-4 ·_φ M甚-黼笼-3-撖醣肪 在室溫下，添加濃钂氬氣化銨（2·1)於3-溴笨甲基氨 化物甲苯（30·1)溶液中達10分鐘。再添加3-環戊氧基-4-甲氧基-苯基騮酸（〇.5g, 2·12··ο丨），碳酸納（lg), -3 3 _ 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） (裝-------訂—----(Μ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（32 ) 乙醇（10·Ι)及肆（三苯基膦）鈀（25 ig)。在氮氣筒中•加 潘至回流達隔夜。此可得到34X ,熔點133-135t!结晶 固麵（Z酸乙酯/己烷）形式的本化合物。 IR (KBr) 3300, 3150, 1660 cm-1; NMR (DMSO) δ 8.07 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.41 (1H, br s), 7.24 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.2Hz), 4.94 (1H, m), 3.78 (3H, s), 2.0 - 1.5 (8H, m); MS m/z: 311 (M+), 243 (100). 元素分析樣本： 計算值：C,73.29 ; H,6.80; H,4.50 實驗值：C,72.64; H,6.94: N,4.34 g掄拥31 3’-瑱戌氬甚-4’-田氬某-膽笼-在-撖醻班某醣醅 添加2M草醸氯（0.84·1, 1.68-·ο1)二氯甲烷溶液於3’ -瓖戊氧基-4、甲氣基-聯笨-4-羧酸（0.5g, 1.60 2··〇1) 甲苯（30·1)溶液中，再添加1滴二甲基甲醃胺。此混合 物加热至回潦逹10分鐘，冷欲並真空濃鐮至油狀物。此 油狀物溶解於二氣甲烷並逐滴添加於羥基胺氯化氫 (0.139g, 1.25eq)及三乙基胺（0.405g, 2.5eq)二 «甲 烷（10·1)溶液中。約30分鏟後，反應不再進行，殘留一 些起始酸（藉TLC得知）。反應液Μ水洗滌，乾嫌並湄嫌 ,_由逆相HPLC(純化該物霣，其使用Dynaiax-60A苯基 管柱，70X乙賭/水當作載體，此可取得9X,熔貼181-183亡，结晶固髓形式的本化合物。 -34· 衣紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > Α4«ΜΙ· ( 210X297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央揉準局員工消费合作社印装 'A7 B7 五、發明説明（33 ) IR(KBr)3225,1620 cm*1; NMR (DMSO) δΐ 1.24 (lH，s)，9.01 (lH，s)，7.80 (2H，d，J = 8.5Hz), 7.70 (2H，d，J =8.5Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.22 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.94 (1H, m), 3.78 (3H, s); MSm/z： 327 (M+), 227 (100).
元素分析樣本♦•CwHziHiU 計算值：C,69.71; H,6.47; H,4.28 寅驗值：C,69.54; H,6.44; N,3.81 審搬拥.Μ 3’-g戊氬某g某-_笼-3.4-零撖8» 實雎例1 , 4-溴狀酸«行各步《可取得25X ,熔黏 143-146*0白色粉末狀形式的本化合物。 IR (KBr) 3500-2500(br), 1720,. 1680 cm-1 NMR (DMSO) 613 (1H, br s), 7.83 (1H, s), 7.80 (H, d, J = 1.8Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.26 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.25 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.96 (1H, m), 3.79 (3H, s), 1.9 (2H, m), 1.74 (4H, m), 1.58 (2H, m) MS (FAB) 357 (M+H)+ - 兀素分析樣本：CaoH2〇〇6 計算值：C,67.41 ; H,5.66 實驗值：C,65>79; H,6.00 奮澹俐33 3’HB戊氲某- 4*-明氬某-_笼-3.4-二猙雜二珀其酿 由上述方法製備之二酸（120ig, 0.33ntfol)溶液溶解 於醚（2 0· 1>中並冷卻至。添加重氮甲烷之醚類溶液 直至圼規黄色。攢捽溶液10分鏟，而後添加冰醣酸至顔 色消楗，溶爾在興空下除去，樣本在矽凝膠上使用乙酸 -35- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） ---------f 裝-- (請先W讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（34 ) 乙醮在己烷進行曆析。此可取得油狀產物（VI8«g· 93X) 0 . · IR (film) 1725 cm-1 NMR (DMSO) 57.91 (1H, d, J=4.8Hz), 7.90 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=4.5Hz), 7.30 (1H, d, J=2.1Hz), 7.28 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=8.1Hz), 4.96 (1H, m), 3.84, (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.70 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.72 (4H, m), 1.57 (2H , m) MS (Cl) 385 (M+H)+ 元素分析樣本：C22H24O6 計算值：C,68.74 ; Η,6.29 實驗值：C,68.18; Η,6.49 謇嫌拥34 戊 Μ 某-4·-Β 氬某笼某二嬗 fe _ -1 .4-二 _ 由上述方法製備之二酸（1.05g, 2.94·»ο1)在卡芮士 管中溶.解於醱酸酐（10·1),卡芮士管在140TD油浴中加 热30分鐘，冷卻，而後在真空下去除溶嫌。粗製酸酐溶 解於乾二氯甲烷（10·1)中並添加水合肼（0.2»1>。混合 物使用迪恩史塔克阐（Dean Stark trap)回滚10[夜，而 後樣本M INHaOH稀釋，Μ乙酸Z酯萃取。棄置有Μ暦， 使用溻縮HC1將水溶液曆酸化。將所得固》蝤滹可取得 二水合物（熔點>255 1)形式之產物（1.02g, 98Χ)。 JR (KBr) 1665 cm-1 NMR (DMSO 58.23 (1H, s), 8.09 (2H, s), 7.30 (2H, ra), 7.08 (1H, d, J=8.3Hz), 4.95 (1H, m), 3.80 (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.75 (4H, m), 1.60 (2H, m) MS (El) 352 (M+) 元索分析樣本：C20H20H2O4 ·2Η2〇 計算值：C,61.84; Η,6.23: H,7.21 實驗值：C,61.86; Η,5.22; Η,7.07 "36- 本紙張尺度逍用中國困家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 ___B7 _ 五、發明説明（38)
If掄補3S 下述禰準試驗用Μ評估化合物《外抑制PDE W之能力： 0 抗驗步臛1 含PDE IV之溶液依下述方法自犬氣管肌肉製備而來： 狗在靜脈注射33ig/kg代B比妥大九麵引發麻醉下， Μ衊JKQ撤纳西亞（beuthanasia)使之安榘死。取出氣 管肌肉，將结餘姐孅淸除並徽底切碎。使用波力簠 (Polytron)將3至4克的姐嫌在Tris-HCl鑀銜液（PB7.8) 中均匀化。均勻液在2 500 0Xg(4t：>下離心30分鐮。將 上濟液铟出並經四靥網遒濉，而後注入一KTris-HCl鑀 街液（PH7.8)平衡之40(：1>(2(：1〇“£-瓊脂糖凝隳管柱。 只以2 40· 1的級銜液洙瀧管柱Μ去除未鍵结蛋白霣。再 用含媒性麕级0-1»1之醋酸納（8〇11/111〇之45〇111>丨8-!1(：1 媛衡液將PDE洗脫，收集7.5il部分。澜試每部分cAMP-及cGMP-f謝PDE的活性，該等部份M0.6M左右醋酸納 洗脫，含cAMP,但不含cGMP代謝活性的部分收集，當作 測試PDE IV抑制活性的PDE脯備液。
PDE W活性以先前所敘述的方法在30t：下测試[參考 Thompson et a 1. , Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10, 69(1979)]，反應混合物含：10·Η Tris-HC1(pH7.8), 5里M HgCl2 , 1·Κ /3-赖基乙酵，luM 3H-cAHP, 10//MCI-930 , PDE IV儲備液及欲濃度之測 試化合物。CI-930包括在内Μ當作是環狀GMP-敏感，瓖 -37- 本紙張尺度適用中國鬮家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）~ ---------ί袈------訂------^ ^ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（36 ) 狀AMP-選揮性PDE(PDE 1)之抑WB!,其也存在於上述 方法製備之PDE IV «備液中。测試化合物抑WPDEW之 能力以由測定試驗化合物產生cAMP代庸減少量而抉定， 並藉由一強有力PDE IV抑制朗，10tfM羅里普蘭（rolipra鼸） 所產生之減少ft的百分比來表示，[參考Beavo, Advances in Second Messenger and Phosphoprote in Research, 22, 1(1988)]。每涸餚轼化合物IC so係由抑制PDE IV 5OX的藹試化合物濃度計算而得。 Μ Μ舟臁2 下述標準試驗用Μ評估化合物功能上抑_PDE IV的能 力。 雄性哈特利天竺鼠（500-550g,査理士河）Μ打擊頭部 致死，取出氣管並置於含HaC 1(118 ·Η), KHz Ρ〇4 (1.18 M). KCl(4.74aH). CaCl2 (2.5·Η). HgSO4 · 7H2 〇 (1.19·Η), NaHC〇3 (25»H),葡萄糖（ll.laM),古柯鐮 及氫皮質_ (分別為3 w M及10 MM阻礙神經内及神經外 之攝入機制），心得安及酚妥拉明（分別為ltfM及10// M, 以阻礙腎上腺素受體），消炎痛<2.Μ阻止自發性 張力）及EDTA二納鈣蘧（26«Μ·當作抗縝化劑）。製備氣 管瓖並置於1〇·1器官浴内，依先前敘述方法進行等長張 力產生之餚量（Heaslip et al.，1986)。 緣自PDE-R/或PDE-I抑制而產生之氣管鬆弛可鞴由類 似Harris etal. (198 9)»行的方法評估。管瑁先以 1 w Μ氩甲醢鼸鐮收線直至穩定張力產生（30分鐘）。為觀 _ 3 8 _ 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4外格（210X297公釐） ---------{裝------訂------ί k (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _^_B7__ 五、發明説明（37 ) 察PDE-W抑制作用，而後氣管環M CI-93OU0 M)培育 (45»in),如此將抑制PDE-I及使瓖對PDE-IV抑制劑的 鬆弛作用敏感化》相反地，先膊氣管施以羅里普蘭 (rolipraa) (10/u H)預處理，使之對PDE-I抑Μ繭敏感 化，朗可發現氣管PDE-1的抑制作用（Harris et al., 1989), PDE-W或PDE-i功能性抑制作用_由 累積性埔加之灌度來添加試驗化合物於姐織浴並隹测在 CI-930或羅里普M (rolipra·)(個別地）持鑛性存在下所 引導的鬆铀程度而決定》在添加最後濃度之試驗化合物 於器官浴後，氣管環KPSS反覆洗鸛並允許其鬆猶至休 息狀態之强力。在毎俪實驗末期，試驗化合物每俪濃度 產生的鬆弥百分比以在先KPDE抑制劑培育下所得張力 鬆弛度相對於每一實驗最後決定的休息狀態之張力p百 分比計算。 上述兩個PDE IV抑制試驗用Μ決定本發明某些化合物 對PDE W之抑制能力◊下表指出試驗之化合物及其结果 。對於每偭試驗1及2 ,结果K試驗化合物在Μ濃度之 I C 50表示。 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央揉準局負工消费合作社印装 -39- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（38 ) A7 B7 經濟部中央揉準局負工消费合作社印裝 表 化合物實施例號別 試驗1 試驗2 1 24.5 X ίο-8 n t 2 6.0 X ίο-8 16X 10-® 3 5.8 X i〇-8 6.6X10·® 4 10 X 10-8 n t 5 2.3 X l〇-8 6.1X10·® 6 10 X i〇-8 1200 X 10-® 7 n t n t 8 3.4 X io-8 33 X l〇-8 g 2.0 X io-8 2.3X10·« 10 10 X i〇-® n t 11 0.43 X i〇-8 n t 12 8.6 X io-8 n t 13 61 X i〇-8 n t 14 8.4 X i〇-® n t 15 n t n t 16 33 X io·8 n t 17 11 X IO-8 n t 18 3.1 X IO·8 2 3 x 1 O'8 19 58 X l〇-8 n t 2 0· 5.9 X io-8 n t 21 29 X IO·8 n t 22 3.6 X 10-8 14 x IO'8 23 3 . 9 X l〇-e 190X 10^ 24 n t n t 25 73 X io-8 n t 26 27 X IO*8 n t 27 55 X io-8 n t 28 100 X IO·8 n t 29 47 X IO·8 n t 30 1.6 X io-8 n t 31 10 X IO*8 n t 32 1 ,000 X l〇-8 n t 33 110 X io-8 n t 34 4.9 X io-8 n t (n t =未試驗） 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS > A4規格（210g&公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 -k

Claims (1)

  1. 六、申請專利範圍 39475? C8 D8 Ο ,λ 修. 第8410095 3號「取代之聯二苯衍生物」專利案 (86年10月修正） λ申請專利範圍 1. 一種具下列結構之化合物或其製藥容許鹽：
    (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中，當Re =Η ; R i Ξ C 1 - 4 院基， R 2 =環戊基； Χ=Υ=0 ； Ζ = C02 R3 , C0HR4 R5 , CΝ，C0Re , Η，鹵素， NHCOHRi R5 , CONR* ORs , CONR4 NRa Re , NHz , NHC(=0)Re ； R3 ,R< ，R5 ，Re =氫，Cl - * 院基，平基；一 或一式（I)化合物，其中： Ri =Ci - * 烷基； R 2 =環戊基； Χ=Υ=0 ； R3 ，R5 ，Re =氳，Cl - 4 院基，干基； -1 - 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 六、申請專利範圍 39475? C8 D8 Ο ,λ 修. 第8410095 3號「取代之聯二苯衍生物」專利案 (86年10月修正） λ申請專利範圍 1. 一種具下列結構之化合物或其製藥容許鹽：
    (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中，當Re =Η ; R i Ξ C 1 - 4 院基， R 2 =環戊基； Χ=Υ=0 ； Ζ = C02 R3 , C0HR4 R5 , CΝ，C0Re , Η，鹵素， NHCOHRi R5 , CONR* ORs , CONR4 NRa Re , NHz , NHC(=0)Re ； R3 ,R< ，R5 ，Re =氫，Cl - * 院基，平基；一 或一式（I)化合物，其中： Ri =Ci - * 烷基； R 2 =環戊基； Χ=Υ=0 ； R3 ，R5 ，Re =氳，Cl - 4 院基，干基； -1 - 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 394757 ll D8 六、申請專利範圍 Re =C〇2 R3 •或 R 8與Z相鍵結使得 Re Z=C(0)NHNHC(0)或（CH2 )3 C(=W) V = 0 , NOH 或 HOC (0)CH3 或其醫藥可接受鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學容許鹽，其 中環B包含結構ffi或結構IV: ---------ί b-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中W = 0, Ν0Η,或NOCCOKHa ,再者其中環B位置5 ,6或7與環A缠結。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為3’-環戊氣基-4’-甲氧基-聯苯-4-羧醯胺。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為3’-環戊氣基-4 甲氣基-聯苯-4-羧酵阱。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為3’-環戊氣基- -2- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（：丨、· . ：!《'、着> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 394757 bI C8 D8 々、申請專利範圍 4’-甲氣基-聯苯-3-羧酸。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為3’-環戊氣基-4’-甲氣基-聯苯-3-甲薛（carbaldehyde)。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為1-(3環戊氣 基-4’-甲氧基-聯苯-3-基）-乙酮。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（3’-環戊氣基 -4 甲氣基-聯苯-4-基）-苯基甲酮。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為3’-環戊氧基-4'-甲氣基-聯苯-3-甲 _ (carbonitrile)。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為3’-環戊氣基 -4·-甲氣基-聯苯-4 -甲觸（carbonitrile)。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為3’-環戊氣基 -4’-甲氧基-聯苯-3-羧酸甲基酯。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為6-(3-環戊氣 基-4-甲氣基-苯基）-3,4-二氫-2H-萘-1-圈。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為3·-環戊氣基 -4'-甲氣基-聯苯-4-碳経（carbaldehy.de)B5。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為3’-環戊氣基 -4'-甲氧基-聯苯-3-硝薛（carbaldehyde)抒。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為3’-環戊氣基 -4·-甲氣基-聯苯-3-羧醯胺。 16. 如申請專利範圍第1至15項任一項之化合物，其用於 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------J VI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 394757 I D8 六、申請專利範圍 治療有箱要之晡乳動物氣喘及過敏性及炎性疾病。 17. —種在需要時用以治療晡乳動物氣喘及過敏性及炎 性疾病的藥學組成物，該成份包含有效量的下述结 構之化合物或其藥學容許鹽：
    其中，當R 8 = Η ; Ri =(^ - 4 烷基； R 2 =環戊基； Χ=Υ=0 ； ---------1 *-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 G 0 s R 3 ,CONR* Rs , CN, CORe , H ,鹵素， NHCOHR + Rb , CONR+ or5 ,COHR4 N R s Re t NHa , NHC(=0)Re ； » R 4 ， Rs ，Re =氮 1 Ci - *烷基， 苄基； 或一式（I)化合物，其中： Ri =Ci - 4 ίπί '> R 2 =環戊基； Χ=Υ=0 ； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 394757 !88 D8 六、申請專利範圍 Ra ,R·* ,1U ,Re =氫，Ci - 4 院基·.苄基； Re =C〇2 R3 ，或 R8與z相鍵結使得 R β Z = C (Ο) N H N H C (Ο)或（C H a ) 3 C (*= W ) W=0, NOH 或 N0C(O)CH3 或其醫藥可接受鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -5- 本紙*尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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