HUT74611A - Biphenyl derivatives with phosphodiesterase inhibitor activity and pharmaceutical compns. contg. them - Google Patents

Biphenyl derivatives with phosphodiesterase inhibitor activity and pharmaceutical compns. contg. them Download PDF

Info

Publication number
HUT74611A
HUT74611A HU9602267A HU9602267A HUT74611A HU T74611 A HUT74611 A HU T74611A HU 9602267 A HU9602267 A HU 9602267A HU 9602267 A HU9602267 A HU 9602267A HU T74611 A HUT74611 A HU T74611A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclopentyloxy
biphenyl
alkyl
methoxy
cycloalkyl
Prior art date
Application number
HU9602267A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602267D0 (en
Inventor
Thomas Joseph Caggiano
Joseph Prol
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of HU9602267D0 publication Critical patent/HU9602267D0/hu
Publication of HUT74611A publication Critical patent/HUT74611A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/247—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány olyan új szubsztituált bifenil-származékokra vonatkozik, amelyekkel gyulladásos megbetegedések kezelhetők. Közelebbről a találmány olyan új szubsztituált bifenil-származékokra vonatkozik, amelyekkel például az asztma, továbbá más allergikus és gyulladásos megbetegedések kezelhetők.
Az asztmatikus rohamokra jellemző, hogy mind a nagy, mind a kicsi légutak beszűkülnek azáltal, hogy a bronchiális simaizomzat görcsöt kap, továbbá ödéma alakul ki és a bronchiális nyálkahártya begyullad, illetve ragadós nyálka képződik. Az asztmatikus hörgőszűkület pontos mechanizmusa nem teljesen került feltárásra, azonban a szakirodalomban utalnak arra, hogy a légutak βadrenergikus és kolinergikus szabályozása között kiegyensúlyozatlanság lép fel. Az ilyen kiegyensúlyozatlanságot feltehetően a ciklusos 3’,5’-adenozinmonofoszfát (jól ismert angolszász rövidítéssel: ciklusos AMP vagy cAMP) és a ciklusos 3’,5’-guanozin-monofoszfát (ciklusos GMP vagy cGMP) szabályozzák a különböző szövetekben, így például a simaizomzatban, a fehérvérsejtekben és a nyálkát kiválasztó sejtekben.
A bronchiális asztma kezelésére számos különböző típusú hatóanyag vált
83620-1212 MR/JG • · · · ismertté. Ilyen hatóanyagok közé tartoznak a β-adrenergikus ágensek, amelyek a bronchiális simaizomzat összehúzódását okozzák és a mediátor anyagok gátlását modulálják. Az ilyen ágensek közé tartozik az epinefrin, izoproterenol, efedrin és fi2-adrenergikus ágensek, így például a metaproterenol, terbutalin, izoetarin, albuterol, bitolterol és fenoterol {5-[l-hidroxi-2-[[2-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-etil]-amino]-etil-1,3-fenilén-diol].
Az asztma kezelésére régóta használnak kortikoszteroidokat, például a prednizont, minthogy ezek a vegyületek gátolják a polimorfonukleáris leukocitáknak az allergikus reakciók helyéhez való eljutását, továbbá stimulálják a B2-receptorok szintézisét és blokkolják a leukotrién szintézisét. Hasznosításra került a teofillin (egy metil-xantin-származék) is, minthogy képes a bronchiális simaizomzatot elernyeszteni és a mediátor felszabadulását módosítani. Antikolinergikus ágenseket, így például az atropint és ipratopium-bromid nevű származékát hasznosítottak a kolinerg reakcióutak blokkolására, minthogy ezek a légutak elzáródását okozzák.
Kizárólagosan fenntartásos terápia céljaira hasznosítható a kromolinnátrium (dinátrium-kromoglikát), minthogy gátolja a mediátor felszabadulását és csökkenti a légutak hiperaktivitását.
Egy nem régi publikációban az asztmáról azt írják, hogy azt a légutakban jelentkező gyulladásos jelenség közvetíti [DeMonchy, J.: Am. Ref. Resp. Dis., 131, 373-376 (1985)]. A legutóbbi felismerések azt sugallják, hogy a humán Tlimfociták nagyobb szerepet játszanak a légutak allergikus asztmával összefüggő gyulladásának szabályozásában [Frew, A.J.: J. Allergy Clin. Immunoi., 85, 533539 (1990)], illetve ugyanilyen szerepet játszanak a krónikus obstruktiv tüdőmegbetegedés vonatkozásában [O’Connor, G.T.: Am. Rév. Resp. Dis. 140, 225-252 (1989)].
Más gyulladásos sejteknek a tüdőbe való bejutásán túlmenően a humán asztmatikumok és atopikumok (amelyek kettő hatásúak, azaz mind korai, mind késői fázisú reakciókat okoznak) csekély, de jelentős infiltrálódást okoznak a T-
-limfociták vonatkozásában antigénnel való kezelést követően [Frew, A. J. és Kay, A. B.: J. Immunoi., 141, 4158-4164 (1988)]. Még fontosabb, hogy ezek a szerzett T-limfociták csaknem teljesen CD4+ (T-segítő) típusúak, ezért feltételezhetően közvetlen összefüggés van a CD4+ sejtek influxa, az eozinofilek influxa és az IgE-relációjú allergikus válasz között ilyen egyedeknél [Frew, A. J. és Kay, A. B.: J. Immunoi., 141, 4158-4164 (1988)]. Súlyos asztmatikus megbetegedések esetén feltételezhetően ezek a CD4+ sejtek kerülnek aktiválódásra az IL-2 receptor pozitív sejtek számának növekedése következtében [Corrigan, C. J. és Kay, A. B.: Am. Rév. Resp. Dis. 141, 970-977 (1990)]. Ez annyit jelent, hogy ezek a sejtek képesek citokinokat (például IL-3, IL-5 és granulocita makrofág telepeket stimuláló faktor) előállítani, amelyek viszont közvetlenül befolyásolják az eozinofilek és más gyulladásos sejtek differenciálódását, beérését és aktiválási állapotát.
A Streptomyces hygroscopicus törzs által a 3 929 992 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon termelt rapamicin, azaz egy makrociklusos trién antibiotikum, képes a humorális (IgE-szerű) antitestek képződését megakadályozni albumin allergikus ingerlés esetén [Martel, R.: Can. J. Physiol. Pharm. 55, 48 (1977), illetve a murin T-sejtek aktiválódását gátolni [Strauch, M.: FASEB, 3, 3411 (1989)].
A találmány olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyek képesek egy specifikus foszfodieszteráz (PDE), a gyakran PDE IV névvel illetett anyag hatását gátolni, mely anyag szelektíven metabolizálja a ciklusos 3’,5’-adenozin-monofoszfátot (cAMP) és amely érzéketlen a ciklusos 3’,5’-guanozin-monofoszfát (cGMP) és kalcium módosító hatásával szemben. Ez a PDE megtalálható mind a légzési traktus simaizomzatában, mind a gyulladásos sejtekben, és bebizonyították róla, hogy ezekben a szövetekben a cAMP alapvető szabályozója [Torphy és Cieslinski: Molecular Pharmacology, 37, 206 (1990); valamint Dent és munkatársai: British Journal of Pharmacology, 90, 163 (1990)]. Következésképpen a találmány szerinti vegyületek mind hörgőtágító, mind gyulladásgátló hatásúak, és • · · · • ·
-4hatékonyak allergikus és nem-allergikus asztma vizsgálatára kialakított állatmodelleken. Minthogy azonban a találmány szerinti vegyületek preferenciálisan gátolják a PDE IV izozimet, feltételezhetően még inkább szelektív és biztonságosabb antiasztmatikumok, mint a jelenleg az asztma kezelésére használt nem szelektív PDE-inhibitorok, így például a teofillin.
Ezek a találmány szerinti vegyületek tehát a 3’,5’-ciklusos AMP foszfodieszteráz enzim inhibitorai. E hatásukra tekintettel a találmány szerinti vegyületek hörgő tágítóként hatnak, továbbá meggátolják a leukociták bejutását a tüdő és a hörgőrendszer üregeibe antigénnel érzékenyített, majd ezt követően kezelt laboratóriumi állatoknál. így tehát a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a bronchiális asztma és ezzel társuló patológiás állapotok akut és krónikus kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek tehát az (I) általános képletü új bifenil-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik. Az (I) általános képletben ha Rg jelentése hidrogénatom;
Rj jelentése alkil-, cikloalkil-, aralkil- vagy arilcsoport;
R2 jelentése cikloalkil-, aril- vagy 3-10 szénatomos alkilcsoport;
X és Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport vagy -S(O)n- általános képletü csoport;
Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano-, amino-, hidroxil-, tio-, hidroxi-metil-, formil-, ciánamino-, 1-tetrazolil- vagy -NH2R3, -CO2R3, -CONR4R5, -COR6, -NHCONR4R5, -CONR4OR5, -CONR4NR5R6, -S(O)nOH, -S(O)nNR3R4, -C=NOH, -C(=N(OH)NH2, -OCONR7R6, -P(O)(OR4)2, -OS(O)2R3, -C(O)CO2R3, -C(O)CONR3R4, -CH(OH)CO2R3, -CHFCO2R3, -CF2CO2R3, -CH(OH)CONR3R4, -CF2CONR3R4, -C=NNH2, -C(=NOC(=O)R3)R4, -C(=NNHC(=O)R3)R4, -C(=NOH)R3, -C(=NNR3)R4, -NHC(=O)R6 vagy C(O)COHN2 képletü csoport;
R3, R4, R5, R^ és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkil-, aril-, • · · • · ·· ·· · · • · · · · · ·
- 5 aralkil-, cikloalkil- vagy fluor-alkilcsoportot jelent; vagy pedig
Rj jelentése alkil-, cikloalkil-, aralkil- vagy arilcsoport;
R2 jelentése cikloalkil-, aril- vagy alkilcsoport;
X és Y jelentése oxigénatom vagy metilén- vagy iminocsoport vagy -S(O)n- általános képletü csoport;
R3, R4, R5, Ró és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy fluor-alkilcsoportot jelent;
Rg és Z jelentése -CO2R3 vagy -CONR4R5 általános képletü csoport, vagy
Rg és Z együttes jelentése -C(O)NHNHC(O), -(CH2)mC(=W),
-V(CH2)mC(=W) vagy -VnCH=CH(CH2)nC(=W) képletü csoport;
és az utóbbiakban
V jelentése oxigénatom vagy iminocsoport vagy -S(O)n- képletü csoport;
W jelentése oxigénatom vagy -NOH, -NHNH2, -NOC(O)CH3 vagy
-NNHC(0)CH3 képletü csoport;
n értéke 0, 1 vagy 2;
m értéke 2, 3 vagy 4;
a halogénatom jelentése klór- bróm- vagy jódatom;
a fluor-alkilcsoport jelentése trifluor-metil-, difluor-metil-, fluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil- vagy perfluor-etilcsoport;
a cikloalkilcsoport jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;
az aralkilcsoport jelentése arilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; és az arilcsoport jelentése fenil-, füranil-, tienil- vagy piridilcsoport.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük a (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a (II) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik. A (II) általános képletben Rj jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R2 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó • · · • ·
-6cikloalkil- vagy fenilcsoport;
Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy formil-, amino- vagy cianocsoport vagy -CO2R3, -CONR4R5, -COR^, -NHCONR4R5, -CONR4OR5, -CONR4NR5R6, -OCONR7R6, -C=NOH, -C=NNH2, -C(=NOC(=O)R3)R4, -C(=NNHC(=O)R3)R4, -C(O)CO2R3, -C(=NOH)R3, C(=NNR3)R4, -NHC(=0)R6 vagy -C(O)COHN2 képletű csoport;
R3, R4, R5, Ró és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, aril-, aralkil- vagy fluor-alkilcsoportot jelent; és
R8 jelentése hidrogénatom vagy -CONR4R5 vagy -CO2R3 általános képletű csoport.
A (II) általános képletű vegyületek közül is előnyösek azok, amelyeknél az A gyűrű méta- vagy para-helyzetben kapcsolódik a B gyűrűhöz.
Különösen előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyeknél a B gyűrű a (III) általános képletű szerkezettel - a képletben W jelentése oxigénatom vagy -NOH, -NHNH2, -NOC(O)CH3 vagy -NNHC(O)CH3 képletű csoport - vagy a (IV) képletű szerkezettel írható le, továbbá az A gyűrűhöz az 5-, 6- vagy 7-helyzetben kapcsolódik.
A fentiekben említett vegyületeknél - ha csak másképpen nem jelezzük - az alkilcsoport alatt 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, a halogénatom alatt klór-, bróm- vagy jódatomot, fluor-alkilcsoport alatt trifluor-metil-, difluor-metil-, fluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil- vagy perfluor-etilcsoportot, a cikloalkilcsoport alatt 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokat, az aralkilcsoport alatt arilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat és az arilcsoport alatt fenil-, furanil-, tienil- vagy piridilcsoportot értünk.
A (II) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek képletében
Rj jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsopot;
R2 jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
• · · · · · • «· · · · · • · · · · · ···· ·· ··
- 7 Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy formil-, ciano-, amino- vagy -CO2R3, -CONR4R5, -CONR4NR5R6,-COR6, -NHCONR4R5, -CONR4OR5, -OCONR7R6, -C(=NOH)R3, -C(=NNR3)R4, -C(=NOC(=O)R3)R4, -C(=NNHC(=O)R3)R4 vagy -NHC(=O)R6;
R3, R4, R5, Ré és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, aril- vagy trifluor-metilcsoportot jelent; és
Rg jelentése hidrogénatom vagy -CO2R3 vagy -CONR4R5 általános képletü csoport.
Szakember számára érthető, hogy ezek közé az előnyös vegyületek közé tartoznak azok a vegyületek is, amelyeknél a B gyűrű a fentiekben említett (III) vagy (IV) képletü szerkezetnek felelnek meg, továbbá az A gyűrűhöz az 5-, 6vagy 7-helyzetben kapcsolódik.
A leginkább előnyösek a (IIA) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik. A (IIA) általános képletben
R} jelentése metilcsoport;
R2 jelentése 4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 5 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;
Z jelentése méta- vagy para-helyzetű hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy formil-, ciano- vagy aminocsoport vagy -CO2R3, -CONR4R5, -COR5, -NHCONR4R5, -CONR4R5, -CONR4NR5R6, -OCONR7R6, -C(=NOH)R3, -C(=NNR3)R4, C(=NOC(=O)R3)R4 vagy -C(=NNHC(=O)R3)R4 képletü csoport;
R3, R4, R5, Rg, R7 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil-, fenil- vagy trifluor-metilcsoportot jelent.
A leginkább előnyösek azok az (IIA) általános képletü vegyületek, amelyeknél Rg és Z jelentése -CO2R3 vagy -CONR4R5 általános képletü csoport.
A leginkább előnyösek azonban a találmány szerinti vegyületek közül az (V) és (VI) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói az (V) és (VI) általános képletekben Rj, R2 és W jelentése a korábban megadott.
A találmány szerinti vegyületek hatásosak kutya tracheális izmából elkü• · • ·
lönített PDE IV ellen 10_6 és 109 mól közötti értékű IC5o-értékekkel. A találmány szerinti vegyületek továbbá hatékonyak funkcionális PDE gátlási tesztben 10_6 és 10'8 mól közötti értékű IC5Q-értékekkel. A későbbiekben ismertetésre kerülő 35. példában pontosabb információkat adunk az említett tesztek vonatkozásában, illetve a találmány szerinti vegyületek PDE IV gátló képességét illetően.
Miként említettük, a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók allergikus és gyulladásos megbetegedések, továbbá mind az allergikus, mind a nem allergikus asztma kezelésére. Ennek során az ilyen kezelést igénylő emlősnek a találmány szerinti vegyűletekből és/vagy gyógyászatiig elfogadható sóikból egyet vagy többet adunk be hatásos mennyiségben. A kezelés során végezhetünk például profílaktikus, terápiás, a kifejlődést gátló, fenntartó vagy más típusú kezeléseket mind az asztma, mind allergikus és gyulladásos betegségek vonatkozásában.
A találmány szerinti vegyületek hatásos dózisa számos tényezőtől, többek között a konkrét kezelésre kiválasztott vegyület jellegétől és a beadás módjától függően változhat. További ilyen tényező a konkrét kezelés esetén a kezelendő egyed jellege. Általában a találmány szerinti vegyületeket olyan koncentrációszinten hasznosítjuk, amely hatékony kezelést biztosít bármiféle káros mellékhatás nélkül. így például a találmány szerinti vegyületeket használhatjuk mintegy 10 mg és mintegy 250 mg közötti mennyiségben 1 testtömegkg-ra vonatkoztatva naponta egyszeri vagy hetente 2-4-szeri beadással. A kezelendő egyed esetében az optimális dózist számos tényező alapján választja ki a kezeléssel megbízott orvos, rendszerint kisebb dózisokra van szükség kezdetben és ezután a dózis fokozatosan növekszik abból a célból, hogy a leginkább célszerű dózis meghatározható legyen.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületek és/vagy gyógyászatiig elfogadható sóik közül legalább egyet tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. A találmány sze-
rinti gyógyászati készítmények egyes esetekben a terápiás kezelés jellegétől függően tartalmazhatnak egy vagy több további ismert hatóanyagot.
A találmány szerinti vegyületek sókat képezhetnek gyógyászatilag elfogadható szervetlen és szerves bázisokkal. Ezek a sók ugyanolyan hatásúak, mint a megfelelő szabad savak, így értelemszerűen a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az ilyen sók előállításához alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetjük terápiásán elfogadható alkálifémek vagy alkáliföldfémek, így például lítium, nátrium, kálium, magnézium és kalcium hidroxidjait, karbonátjait és hidrogén-karbonátjait. A célszerűen alkalmazható szerves bázisok közé tartoznak primer és szekunder aminok, így például a metil-amin, benzatin (N,N’-dibenzil-etilén-diamin), kolin, dietanol-amin, etilén-diamin, meglumin (N-metil-glükamin), benetamin (N-benzil-fenetil-amin), dietil-amin, piperazin, trometamin (2-amino-2-hidroxi-metil-l,3-propán-diol) és a prokain. Megemlíthetjük továbbá a kvatemer sókat, így például a tetralkil-ammóniumsókat (például tetrametil-ammóniumsókat), alkil-alkanol-ammóniumsókat (például metil-trietanol-ammóniumsókat) és gyűrűs ammóniumsókat (például N-N-dimetil-morfolin-ammóniumsókat). Elvileg azonban hasznosíthatunk bármely olyan ammóniumsót, amely fiziológiailag összeférhető.
A megfelelő sók előállítását egyszerűen végrehajthatjuk úgy, hogy a savas formát egy megfelelő bázissal reagáltatjuk, az utóbbit rendszerint mólekvivalensnyi mennyiségben véve, egy ko-oldószerben. A sót elkülöníthetjük szárazra párlás vagy egy, a sók kicsapódását okozó oldószer adagolása útján. így például szervetlen sók esetében előnyös lehet a megfelelő savas formát feloldani az előállítani kívánt szervetlen sónak megfelelő hidroxidot, karbonátot vagy hidrogén-karbonátot tartalmazó vízben. Az oldószer bepárlása vagy vízzel elegyedő, kellően poláros oldószer, így például egy rövid szénláncú alkanol (például butanol) vagy egy rövid szénláncú alkanon (így például etil-metil-keton) adagolása a szilárd halmazállapotú szervetlen sót adja. Aminsók esetében előnyös olyan ko-oldószert használni, amely közepes vagy alacsony polaritású. Ilyen pél- 10• · · · · · ♦ ····· ·· · · • ···*·· ···· · · · · · ♦ dául az etanol, etil-acetát vagy a benzol. Az oldószer elpárologtatása vagy egy alacsonyabb polaritású hígítószer, például benzol vagy n-hexán adagolása szilárd sót ad. A kvatemer ammóniumsók előállíthatok úgy, hogy a savas formájú vegyületet egy kvatemer ammónium-hidroxiddal összekeverjük vizes oldatban, majd a vizet elpárologtatjuk.
A találmány szerinti vegyületek klinikailag beadhatók emlősöknek, beleértve az embert, orálisan vagy parenterálisan. Az orális beadás történhet úgy, hogy csupán magát a hatóanyagot adjuk be vagy pedig ennek szilárd vagy folyékony halmazállapotú, gyógyászatiig elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal készült kombinációját. Ilyen hordozó- vagy hígítóanyagként megemlíthetjük például a keményítőt, tejet, cukrot, különböző típusú agyagokat, vizet, növényi vagy ásványi eredetű olajokat. Hasznosíthatunk továbbá tablettákat, kapszulákat, porokat, szirupokat, oldatokat vagy szuszpenziókat többek között. Parenterális beadás céljából a hatóanyagot vizes vagy szerves közegben hasznosítjuk például injektálható oldatok vagy szuszpenziók formájában. így például hasznosíthatjuk a hatóanyagok szézámolajjal vagy földimogyoróolajjal készült oldatait, illetve a hatóanyagok gyógyászatiig elfogadható sóinak vizes oldatait. Az ilyen módon elkészített injektálható oldatokat beadhatjuk például intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan. A találmány szerinti vegyületek beadhatók továbbá kúpok formájában is.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok az 1. reakcióvázlatban bemutatott különböző módszerekkel. Az 1. reakcióvázlatban bemutatott módszerek vonatkozásában további információk megtalálhatók a következőkben ismertetésre kerülő, a találmány oltalmi körét azonban nem korlátozó példákban.
1. példa
3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-bróm-benzol g (0,246 mól) fenol és 17 g (0,123 mól) kálium-karbonát 500 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hozzáadunk 37 ml (0,345 mól) ciklopentil-bromidot, majd 2 óra ····
- 11 elteltével beadagolunk 13,2 ml (0,123 mól) ciklopentil-bromidot és 8,5 g (0,062 mól) kálium-karbonátot. A reakció egy órán belül befejeződik. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük, futtató szerként 50 térfogat% dietil-étert tartalmazó hexánt használva. A szuszpenziót ezután szűrjük, majd a kiszűrt anyagot 100-100 ml etil-acetáttal kétszer mossuk. A szűrleteket egyesítjük, betöményítjük és 0,1 mmHg nyomáson 140-145 °C-on desztilláljuk. így 65,62 g (0,242 mól, 98 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil-bórsav
Nitrogéngáz-atmoszférában lánggal szárított edényben 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 25 g (0,0923 mól) 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil-bromidot, majd az így kapott oldathoz -78 °C-on keverés közben 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 42,44 ml, tetrahidrofuránnal készült 2,5 M n-butil-lítium-oldatot (0,106 mól) úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -50 °C fölé ne emelkedjék. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -78 °C-on 2 órán át keverjük, majd 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 28,76 ml (0,277 mól) trimetil-borátot. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk 2 óra leforgása alatt. Ezután beadagolunk 300 ml 1 N sósavoldatot (0,3 mól), majd 18 órán át keverést végzünk. Eközben a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük, futtatószerként 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A terméket végül 150-150 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot 150 ml vízzel, ezután 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott terméket nyers formában használjuk. Hozama lényegében kvantitatív.
IR-spektrum (KBr): 3420 cm'V NMR-spektrum (DMSO/D2O) δ 7,32 (d, 1H, J = 7,89) 7,28 (s, 1H) 6,9 (d, 1H, J = 7,89) 4,72 (m, 1H) 3,70 (s, 3H) 1,84-1,51 (m, 8H).
Tömegspektrum (+FAB) m/z: 237 (M+H).
···· ··
- 123’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-karbonsav
Szobahőmérsékleten egy reakcióedénybe bemérünk 1 g (4,25 mmól) 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil-bórsavat, 897 mg (4,46 mmól) 4-bróm-benzoesavat, 1,5 g nátrium-karbonátot, 30 ml toluolt, 12 ml vizet és 6 ml etanolt, majd az így kapott reakcióelegyen keverés közben nitrogéngázt bocsátunk át. Ezt követően beadagolunk 100 mg tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium(O) katalizátort. Ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forralást végzünk. Ezalatt az idő alatt a katalizátorból fekete szuszpenzió alakul ki. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük, futtatószerként 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A reakció akkor fejeződik be, amikor a katalizátor hatástalanná válik. Ekkor a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal, majd 50 ml 0,5 N nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd 50-50 ml 0,5 N nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az egyesített lúgos extraktumot 2,5 N sósavoldattal savanyítjuk addig, míg litmus-indikátor alatt vörössé nem színeződik. Az ekkor kivált csapadékot 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel felforraljuk és végül átszűrjük olyan szűrőágyon, amely egy réteg Celite márkanevű anyagra rétegezett szilicium-dioxidból áll. Az így kapott tiszta szerves oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 1,0 g (3,21 mmól,75,4 %) mennyiségben a 231,5-232,5 °C olvadáspontú célvegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr): 2690, 1670 cm_í.
NMR-spektrum (DMSO) δ 12,89 (1H, s), 7,96 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,24 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,93 (1H, m), 3,78 (3H, s), 2,0-1,5 (8H, m).
Tömegspektrum (m/z): 312 (M+), 244 (100).
Elemzési eredmények a 6^9Η20θ4 képlet alapján: számított: C% = 73,06, H% = 6,45;
··· ···· · • ··· · ·· · · • · · · · · ·· ···· ·· · · ·· ·
- 13 talált: C% = 72,73, H% = 6,45.
2. példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-bifenil-4-karbonsav-amid
Az 1. példában ismertetett módon eljárva és 1,4-bróm-benzoesavamidból kiindulva 21 %-os hozammal a cím szerinti vegyűlet állítható elő fehér szilárd anyagként.
IR-spektrum (KBr): 3400, 3180, 1670, 1640 cm'l.
NMR-spektrum (DMSO) δ 7,88 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,30Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,1Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,33 (1H,
m), 3,89 (3H, s), 2,0-1,6 (8 H, m).
Tömegspektrum m/z: 311 (M+).
Elemzési eredmények a C19H21NO3 · H2O képlet alapján:
számított: C% = 69,3, H% = 6,38, N% = 4,25;
talált: C% = 70,79, H% = 6,40, N% = 3,12.
3. példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-bifenil-4-karbonsav-hidrazid
Az 1. példában ismertetett módon eljárva és 1,3-bróm-benzoesav-hidrazidból kiindulva 81 %-os hozammal a cím szerinti vegyűlet állítható elő
167-168,5 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
IR-spektrum (KBr): 3300, 1600 cm_l.
NMR-spektrum (DMSO) δ 9,87 (1H, s), 7,86 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,69 (2H, d, J =
8,4Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,Hz), 7,22 (1H, d, J=8,lHz), 7,02 (1H, d, J=8,lHz),
4,93 (1H, m), 4,49 (2H, s), 3,77 (3H, s), 2,0-1,5 (8H, m).
Tömegspektrum m/z: 277 (M+H), 294 (100).
Elemzési eredmények a C19H22N3O3 képlet alapján:
számított: C% = 69,92, H% = 6,79, N% = 8,58;
talált: C% = 69,62, H% = 6,82, N% = 8,55.
• · · • ♦
4. példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-bifenil-3-karbonsav-hidrazid
Az 1. példában ismertetett módon eljárva és 1,3-bróm-benzoesav-hidrazidból kiindulva 25 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő 167-168,5 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
IR-spektrum (KBr): 3310, 3390,1645 cm_l.
NMR-spektrum (DMSO) δ 9,87 (1H, s); 8,01 (1H, s), 1,15 (2H, m), 7,49 (1H, t, J = 8,6Hz), 7,25 (2H, m) 7,04 (1H, d, J = 8,9Hz), 4,94 (1H, m), 4,51 (1H, s), 3,78 (3H, s), 2,0-1,5 (8 H, m).
Tömegspektrum m/z: 326 (M+), 227 (100).
Elemzési eredmények a C19H22N2O3C · C2H4O2 képlet alapján: számított: C% = 69,92, H% = 6,79, N% = 8,58;
talált: C% = 69,16, H% = ,675, N% = 8,21.
5, példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-bifenil-3-karbonsav
Az 1. példában ismertetett módon eljárva és 1,3-bróm-benzoesavból kiindulva 37 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő, amelynek színtelen kristályai dietil-éterből végzett kristályosítás után 153-154 °C olvadáspontunk.
IR-spektrum (KBr): 3420 3100-2500 (széles) cm_k
NMR-spektrum (DMSO) δ 13,03 (1H, :), 8,11 (1H, m) 7,87 (2H, m), 7,55 (2H, t, J = Hz), 7,21 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 7,9Hz), 4,93 (1H, m), 3,18 (3H, s), 2,0-1,5 (8H,m).
Tömegspektrum m/z: 313 (M+H), 245 (100).
Elemzési eredmények a C19H2QO4 képlet alapján: számított: C% = 73,06, H% = 6,45;
talált: C% = 72,23, H% = 6,42.
• ·
6. példa
4-Klór-3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil
Az 1. példában ismertetett módon 4-klór-fenil-bórsavból és 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-bróm-benzolból 92 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő 94-95 °C olvadáspontú, fehér színű tukristályok alakjában. IR-spektrum (KBr): 2950 cm_k
NMR (CDC13) δ 7,45 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,1Hz), 7,05 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,83 (1H, m), 3,87 (3H, s), 1,98 1,55 (8 H,m).
Tömegspektrum m/z: 303 (M+), 235 (100).
Elemzési eredmények a C18H19CIO2 képlet alapján: számított: C% = 71,40, H% = 6,32;
talált: C% = 71,24, H% = 6,41.
7. példa
3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-bifenil
Az 1. példában ismertetett módon fenil-bórsavból és 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-bróm-benzolból 46 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő 62-64 °C olvadáspontú, fehér színű tukristályok alakjában.
IR-spektrum (KBr): 2960 cm_k
NMR (CDCI3) δ 7,53 (2H, d, J = 7,06Hz), 7,40 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,5Hz), 7,10 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 7,5Hz), 4,85 (1H, m), 3,87 (3H, s), 1,98 - 1,52 (8H, m).
Tömegspektrum m/z: 268 (M+), 200 (100).
Elemzési eredmények a C18H20O2 képlet alapján: számított: C% = 80,58, H% = 7,51;
talált: C% = 79,86, H% = 7,49.
8. példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3-karbaldehid
Az 1. példában ismertetett módon 3-bróm-benzaldehidból kiindulva 40 % • ·
- 16os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő amorf szilárd anyagként. IR-spektrum (KBr): 1720, 1690 cml.
NMR (CDC13) δ 10,08 (1H, s), 8,04 (1H, t, J = 1,5Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,4Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,2, 8,2Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,2Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,2Hz), 4,88 (1H, m), 3,90 (3H, s), 2,02 - 1,56 (8H, m).
Tömegspektrum m/z: 228 (M+), 228 (100).
Elemzési eredmények a C19H20O3 képlet alapján: számított: C% = 77,00, H% = 6,80;
talált: C% = 76,85, H% = 6,91.
9. példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-karbaldehíd
Az 1. példában ismertetett módon 4-bróm-benzaldehidból 28 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő 86,5-87,5 °C olvadáspontú kristályos csapadék formájában.
IR-spektrum (KBr): 1705 cm_k
NMR δ 10,04 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,1Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,4Hz), 4,87 (1H, m), 3,90 (3H, s), 2,06 -1,6 (8H,m).
Tömegspektrum m/z: 296 (M+), 228 (100).
Elemzési eredmények a C19H20O3 képlet alapján: számított: C% = 77,00, H% = 6,80;
talált: C% = 76,84, H% = 6,76.
10. példa
3’-(Ciklopentil-oxí)-4’-metoxi-bifenil-2-karbaldehid
Az 1. példában ismertetett módon 2-bróm-benzaldehidból kiindulva 59 %os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő sárga színű olaj formájában. IR-spektrum (film): 1695 cm'k
NMR-spektrum (DMSO) δ 9,91 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,71 (1H, dt, J
- 17= 7,7, 1,5 Hz), 7,53 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,3Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,1Hz), 6,91 (1H, dd, J= 8,3, 2,1Hz), 4,85 (1H, m) 3,80 (3H, s) 1,93 -1,5 (8H m). Tömegspektrum m/z: 296 (M+H), 228 (100, M - C5H9).
Elemzési eredmények a 0{9Η22θ3 képlet alapján: számított: C% = 77,00, H% = 6,80;
talált: C% = 75,89, H% = 6,86.
11. példa l-[3’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3-il]-etanon
Az 1. példában ismertetett módon 3-bróm-acetofenonból 53 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő viszkózus sárga olaj formájában. IR-spektrum (film): 1680 cm_l.
NMR-spektrum (DMSO) δ 8,10 (1H, t, J =1,6), 7,89 (2H, m), 7,57 (1H, t, J = 7,7), 7,23 (2H, 10 m), 7,05 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,93 (1H, m), 3,78 (3H, s), 2,64 (3H, s), 1,95-2,5 (8H, m).
Tömegspektrum m/z: 310 (M+), 242 (100).
Elemzési eredmények a 02()Η22θ3 képlet alapján:
számított: C% = 77,35, H% = 7,14;
talált: C% = 74,99, H% = 7,19.
12. példa l-[3’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-iI]-etanon
Az 1. példában ismertetett módon 4-bróm-acetofenonból kiindulva 42 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő 117-118 °C olvadáspontú kristályos csapadék formájában.
IR-spektrum (KBr): 1670 cml.
NMR-spektrum (DMSO) δ 7,99 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,3, 2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,4Hz), 4,94 (1H, m), 3,79 (3H, s) 2,59 (3H, s), 2,0-1,5 (8 H, m).
Tömegspektrum m/z: 310 (M+), 242 (100).
Elemzési eredmények a 022Η22θ3 képlet alapján:
Ml ···· • · · ···· · ····»··· · • ······· ··*· ·· ·· ·« ·
- leszámított: C% = 77,39, H% = 7,14; talált: C% = 74,99, H% = 7,19.
13. példa [3’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-il]-fenil-metanon
Az 1. példában ismertetett módon 4-bróm-benzofenonból kiindulva 37 %os hozammal a cím szerinti vegyidet állítható elő viszkózus olaj formájában. IR-spektrum (film): 1650 cm’k
NMR-spektrum (DMSO) δ 7,8 (6H, m), 7,68 (1H, t, J =1,2 Hz), 7,58 (2H, t, J = 7 Hz), 7,3 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,95 (1H, m), 3,80 (3H, s). Tömegspektrum m/z: 372 (M+), 304 (100).
Elemzési eredmények a C25H24O3 képlet alapján: számított: C% = 80,62, H% = 6,50;
talált: C% = 79,53, H% = 6,79.
14. példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxí-bifenil-3-karbonitril
Az 1. példában ismertetett módon 1,3-bróm-benzonitrilből kiindulva 25 %os hozammal a cím szerinti vegyidet állítható elő amorf szilárd anyag formájában.
IR-spektrum (KBr): 2220 cm_l.
NMR-spektrum (DMSO) δ 8,1 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,28 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,5Hz), 4,97 (1H, m), 3,8 (3H, s).
Tömegspektrum m/z: 293 (M+), 225 (100).
Elemzési eredmények a C]gH]9NO2 képlet alapján: számított: C% = 76,84, H% = 6,81, N% = 4,98; talált: C% = 77,62, H% = 6,51, N% = 4,54.
15. példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-karbonitril
Az 1. példában ismertetett módon 4-bróm-benzonitrilből kiindulva 56 %-os
- 19hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő 97-98,5 °C olvadáspontú kristályos csapadék alakjában.
IR-spektrum (KBr): 2200 cml.
NMR (CDC13) δ 7,69 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,7), 7,13 (1H, dd, J =
8,3 2,2Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,2Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,85 (1H, m), 3,89 (1H, s), 2,05- 1,58 (8H, m).
Tömegspektrum m/z: 294 (M+ 100).
Elemzési eredmények a C19H19NO2 képlet alapján: számított: C% = 77,79, H% = 6,53, N% = 4,77; talált: C% = 78,08, H% = 6,59, N% = 4,82.
16. példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-il-amin
Az 1. példában ismertetett módon 4-bróm-anilinból kiindulva 55 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő 94-95 °C olvadáspontú kristályos csapadék alakjában.
IR-spektrum (KBr): 3460, 3380 cml.
NMR-spektrum (DMSO) δ 7,43 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,05 (4H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,6Hz), 4,84 (1H, m), 3,87 (3H, m), 2,0-1,5 (8H, m).
Tömegspektrum m/z: 283 (M+), 215 (100).
Elemzési eredmények a C18H21NO2 képlet alapján: számított: C% = 76,30, H% = 7,47, N% = 4,94; talált: C% = 76,03, H% = 7,45, N% = 4,64.
17. példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-karbonsav-nátriumsó ml vízben 0,5 g (1,6 mmól) 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-karbonsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,6 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot (1,6 mmól). Az így kapott reakcióelegyet közel 90 °Cra felmelegítjük 30 másodperc leforgása alatt, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml forró metanolban feloldjuk, majd ezután dietil-éterből kicsapjuk és kiszűrjük. A szűrőlepényt dietil-éterrel, majd hexánnal mossuk, végül nagyvákuumban állandó tömegig szivattyúzásnak vetjük alá. így 0,354 g (1,06 mmól, 60 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr): 3400 cm'l.
NMR-spektrum (DMSO) δ 7,89 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,92 Hz), 7,18 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,92 Hz), 4,91 (1H, m), 3,77 (3H, s), 2,0-1,5 (8H,m).
Tömegspektrum (-FAB) m/z: 311 (M-Na)‘.
Elemzési eredmények a Cj^HipC^Na képlet alapján: számított: C% = 68,26, H% = 5,73;
talált: C% = 63,32, H% = 5,61.
18. példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3-karbonsav-metil-észter
0,2 g (0,64 mmól) 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3-karbonsav tetrahidroíürán és metanol 1:1 térfogatarányú elegyéből 10 ml-rel készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd addig adunk hozzá hexánnal készült trimetil-szilil-diazometán-oldatot, míg vékonyrétegkromatográfiásan (futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva) már több kiindulási anyag nem mutatható ki. Ekkor az oldószereket eltávolítjuk, majd a maradékot radiális kromatografálásnak vetjük alá tisztítása céljából 1000 μιη szilicium-dioxidon, eluálószerként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 150 mg (79 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 85-87 °C olvadáspontú kristályos csapadék alakjában.
IR-spektrum (KBr): 3420, 1710 cm’l.
NMR δ 8,22 (1H, t, J = 1,6Hz), 7,97 (1H, dt, J = 7,6, 1,5Hz), 7,39, (1H, dt, J = 7:6, 1,5Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,9Hz); 7,16 (1H, dd, 1= 8,2, 2,1Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,1Hz), 4,87 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,89 (3H, s), 2,20 -1,6 (8H,m). Tömegspektrum m/z: 326 (M+), 258 (100).
Elemzési eredmények a θ2θΗ22θ4 képlet alapján:
• ·
-21 számított: C% = 73,60, H% = 6,79; talált: C% = 73,53, H% = 6,80.
19. példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-karbonsav-metil-észter
A 18. példában ismertetett módon 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-karbonsavból kiindulva 71 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő 128-131 °C olvadáspontú kristályos szilárd anyag formájában.
IR-spektrum (KBr): 1720 cmk
NMR (CDC13) δ 8,04 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,32, 3Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,3Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,87 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,90 (3H, s), 2,05-1,55 (8H, m).
Tömegspektrum m/z: 326 (M+), 258 (100).
Elemzési eredmények a C2qH22O4 képlet alapján: számított: C% = 73,60, H% = 6,79; talált: C% = 73,46, H% = 6,83.
20. példa
6-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4-dihidro-2H-naftaIm-l-on
Szobahőmérsékleten egy reakcióedénybe bemérünk 0,76 g (3,23 mmól) 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil-bórsavat, 0,95 g (3,23 mmól) 6-(trifluor-metán-szulfonát)-3,4-dihidro-2H-naftalin-l-ont, 1,0 g nátrium-karbonátot, 30 ml toluolt, 12 ml vizet és 6 ml etanolt, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben nitrogéngázzal átöblítjük. Ezután beadagolunk 100 mg tetrakisz-trifenil-foszfm-palládium(O) katalizátort, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Ezen idő alatt a katalizátor fekete színű szuszpenziót ad. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük, eluálószerként 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A reakció befejeződése azonban nyilvánvaló akkor, amikor a katalizátor színe feketére vált. A reakcióelegyet ezután 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és 50 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal • · · · · · · • ··· · · · · • · · · · · · ···· ·· ·· ··
-22mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel felforraljuk és olyan szűrőrétegen átszűrjük, amely egy réteg Celite márkanevű szűrőanyagra rétegezve egy réteg szilicium-dioxidból áll. Az így kapott tiszta szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 0,41 g (1,22 mmól, 38 %) mennyiségben a 91-92,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr): 1670 cm'L NMR-spektrum (DMSO) δ 7,90 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,60 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,9Hz), 4,94 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,0 (2H, t, J = 6Hz), 2,60 (2H, t, J = 6 Hz), 2,05 (2H, m), 2,0 -1,5 (8H, m).
Tömegspektmm m/z: 337 (M+H), 269 (100, M-C5H9). Elemzési eredmények a C22H24O3 képlet alapján: számított: C% = 78,54, H% = 7,19;
talált: C% = 78,38, H% = 7,22.
21. példa (E)-6-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4-dihidro-2H-naftalin-l-on-oxim
Szobahőmérsékleten egy reakcióedénybe bemérünk 0,17 g (0,51 mmól) 6-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-2H-naftalin-l-ont, 0,175 g (2,51 mmól) hidroxilamin-hidrokloridot és 1,0 ml piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet diklór-metánban feloldjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 25 ml etil-acetátot adunk, majd az így kapott oldatot először 25 ml vízzel, ezután 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 0,1 g (0,285 mmól, 56 %) mennyiségben a 151-152 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr): 3250 cm’l.
NMR-spektrum (DMSO) δ 11,06 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,43 (1H, s) 7,19, (1H, d, J = 7,9Hz), 7,18 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,1 • ·
-23Ηζ), 4,92 (1Η, m), 3,77 (3H, s), 2,77 (2H, t, J = 3,5Hz), 2,66 (2H, t, J = 6,3Hz). Tömegspektrum m/z: 351 (M+), 283 (100).
Elemzési eredmények a C22H25NO3 képlet alapján:
számított: C% = 75,18, H% = 7,17, N% = 3,98;
talált: C% = 74,84, H% = 7,13, N% = 3,96.
22. példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-karbaldehid-oxim
A 21. példában ismertetett módszerrel 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-karbaldehidből kiindulva 26 %-os hozammal a cím szerinti vegyidet állítható elő 153-153 °C olvadáspontú kristályos csapadék formájában.
IR-spektrum (KBr): 3450, 3300 cm_l.
NMR-spektrum (DMSO) δ 11,2 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,65 (4H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,7Hz) 7,20 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,92 (1H, m), 3,77 (3H, s), 2,0 1,5 (8H, 25 m).
Tömegspektrum m/z: 311 (M+), 225 (100).
Elemzési eredmények a C19H21NO képlet alapján: számított: C% = 73,29, H% = 6,80, N% = 4,50;
talált: C% = 72,60, H% = 6,66, N% = 4,53.
23. példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3-karbaldehid-oxim
A 21. példában ismertetett módon 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3-karbaldehidből 45 %-os hozammal a cím szerinti vegyidet állítható elő 87-91 °C olvadáspontú kristályos szilárd anyag formájában.
IR-spektmm (KBr): 3420, 3300 cm’k
NMR-spektrum (DMSO) δ 8,20 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,57 (1H, dt, J = 7,9, 2,6Hz), 7,52 (1H, dt, J = 7,9, 2,6Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,38 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 2,2Hz), 7,12 (1H, d; J = 2,2Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,6Hz), 4,86 (1H, m), 3,89 (3H, s), 2,0 - 1,58 (8H, m).
Tömegspektrum m/z: 311 (M+), 243 (100).
• · · · • ·
-24Elemzési eredmények a C19H21NO3 képlet alapján: számított: C% = 73,29, H% = 6,80, N% = 4,50; talált: C% = 73,14, H% = 6,78, N% = 4,47.
24. példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-2-karbaldehid-oxim
A 21. példában ismertetett módon 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-2-karbaldehidből 45 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő 50 °Cnál kisebb olvadáspontú fehér szilárd anyag formájában.
IR-spektrum (KBr): 3440 cm'l.
NMR-spektrum (DMSO) δ 11,2 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,20 (3H, m), 30 7,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,81 (2H, m), 4,80 (1H, m), 3,79 (3H, s), 1,9-1,5 (8H, m).
Tömegspektrum m/z: 311 (M+), 226 (100).
Elemzési eredmények a C19H21NO3 képlet alapján: számított: C% = 73,29, H% = 6,80, N% = 4,50; talált: C% = 72,40, H% = 6,89, N% = 4,52.
25. példa
E-6-(3’-Ciklopentil-oxi-4’-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-2H-naftalin-l-on-oxim-acetát
Reakcióedénybe bemérünk 0,08 g (0,228 mmól) E-6-(3’-ciklopentil-oxi-4’-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-2H-naftalin-l-on-oximot, 2 ml ecetsavanhidridet, kálium-karbonátot és 25 ml diklór-metánt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával fél órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd egymás után 25 ml vízzel és 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. A maradékot végül etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 0,53 g (0,134 mmól, 59 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 100-102 °C.
IR-spektrum (KBr): 3400, 1750 cm’k • · · · · · • · · · · · · ···· ·· ·· ··
-25NMR-spektrum (DMSO) δ 7,99 (1H, d, J =l,4Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,53 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,22 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,93 (1H, m) 3,78 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 3,7Hz).
Tömegspektrum m/z: 393 (M+), 283 (100).
Elemzési eredmények a C24H28NO4 képlet alapján: számított: C% = 73,07, H% = 7,15, N% = 3,55;
talált: C% = 72,62, H% = 7,01, N% = 3,57.
26. példa (3’-Ciklopentil-oxi-4’-metoxi-bifenil-4-il)-karbamid
0,283 g (1,0 mmól) 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-il-amin 4,8 ml ecetsawal készült oldatához hozzáadjuk nátrium-izocianát 9 ml vízzel készült oldatát, majd a képződött csapadékot 25 ml diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldatot először 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 25 ml vízzel és végül 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szurletet betöményítjük. Diklór-metánnal végzett kicsapatással 0,155 g (0,475 mmól, 61,2 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyagként.
IR-spektrum (KBr): 3420, 1657 cm'Í NMR-spektrum (DMSO) δ 8,56 (1H, s), 7,45 (4H, dd, J = 6,6, 5,1Hz), 7,0 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,9Hz), 5,83 (2H, s), 4,88 (1H, m), 3,74 (3H, s). Tömegspektrum m/z: 327 (M+H), 257 (100).
Elemzési eredmények a C19H22N2O3 képlet alapján:
számított: C% = 69,92, H% = 6,79, N% = 8,58;
talált: C% = 68,53, H% = 7,09, N% = 7,91.
27. példa (3’-Ciklopentil-oxi-4’-metoxi-bifenil-3-il)-karbamíd
A 26. példában ismertetett módon 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3-il-aminból kiindulva 79 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő, amelynek olvadáspontja diklór-metánból végzett kristályosítás után 174-175 °C.
• · · · · ·
-26IR-spektrum (KBr): 3390, 1700 cm’1.
NMR-spektrum (DMSO) δ 8,56 (1H, s), 7,59 (1H, t, J =1,9) 7,32 (1H, d, J = 7,90 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,1 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 9Hz), 5,85 (1H, s), 4,86 (1H, m), 3,76 (3H, s).
Tömegspektrum m/z: 326 (M+H), 241 (100).
Elemzési eredmények a C19H22N2O3 · H2O képlet alapján: számított: C% = 66,33, H% = 7,03, N% = 8,14;
talált: C% = 66,17, H% = 6,45, N% = 8,06.
28. példa
N-(3’-Ciklopentil-oxi-4’-metoxi-bifenil-4-il)-acetamid
0,220 g (0,78 mmól) 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-il-amin, 0,189 ml (2,33 mmól) piridin és ecetsavanhidrid 25 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1 mg 4-pirrolidino-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 25 ml vízzel és végül 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A terméket végül etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 0,170 g (0,523 mmól, 67 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyagként.
IR-spektrum (KBr): 3300, 1620 cml.
NMR-spektrum (DMSO) δ 7,54 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,26 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,08 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,9Hz), 4,84 (1H, m), 3,88 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Tömegspektrum m/z: 325 (M+), 257 (100).
Elemzési eredmények a C20H23NO3 képlet alapján: számított: C% = 73,82, H% = 7,12, N% = 4,30; talált: C% = 73,23, H% = 7,07, N% = 4,10.
-ΊΊ -
29. példa
N-(3’-Ciklopentil-oxi-4’-metoxi-bifenil-3-il)-acetamid
A 23. példában ismertetett módon 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3-il-aminból 82 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő 112-114 °C olvadáspontú kristályos csapadékként. IR-spektrum (KBr): 3290, 1660 cm_l.
NMR (CDCI3) δ 7,67 (ÍH, s), 7,46 (ÍH, d, J = 7,4Hz), 7,36 (ÍH, t, J = 7,8Hz), 7,25 (2H, m), 7,10 (2H, m), 6,92 (ÍH, d, J = 8,8Hz), 4,85 (ÍH, m), 3,88 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Tömegspektrum m/z: 325 (M+), 257 (100). Elemzési eredmények a C20H23NO3 képlet alapján: számított: C% = 73,82, H% = 7,12, N% = 4,30; talált: C% = 73,78, H% = 7,13, N% = 4,19.
30. példa ’-(Ciklop entiI-oxi)-4 ’-metoxi-b ifenil-3-karbonsav-amid
Szobahőmérsékleten 3-bróm-benzoil-klorid 30 ml toluollal készült oldatát 10 percen át 2 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd a reakcióelegyhez 0,5 g (2,12 mmól) 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil-bórsavat, 1 g nátrium-karbonátot, 10 ml etanolt és 25 mg tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumot mint katalizátort adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogéngáz-atmoszférában egy éjszakán át forraljuk, így 34 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan kristályos csapadék formájában, amelynek olvadáspontja etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 133-135 °C.
IR-spektrum (KBr): 3300, 3150, 1660 cm_l.
NMR-spektrum (DMSO) δ 8,07 (2H, m), 7,79 (ÍH, d, J = 7,8Hz), 7,75 (ÍH, d, J = 7,8Hz), 7,49 (ÍH, t, J = 7,6Hz), 7,41 (ÍH, széles s), 7,24 (2H, m), 7,04 (ÍH, d, J = 9,2Hz), 4,94 (ÍH, m), 3,78 (3H, s), 2,0 -1,5 (8H, m).
Tömegspektrum m/z: 311 (M+), 243 (100).
• ·
-28Elemzési eredmények a C19H21NO3 képlet alapján: számított: C% = 73,29, H% = 6,80, N% = 4,50; talált: C% = 72,64, H% = 6,94, N% = 4,34.
31. példa
3’-(CiklopentiI-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3-karbonsav-hidroxilamid
0,5 g (1,602 mmól) 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-karbonsav 30 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 0,840 ml 2 M diklór-metános oxalil-klorid-oldatot (1,68 mmól) és 1 csepp dimetil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk, ezután lehűtjük és vákuumban olajjá bepároljuk. Ezt az olajat feloldjuk diklór-metánban, majd a kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 0,139 g hidroxilamin-hidroklorid (1,25 ekvivalens) és 0,405 g (2,5 ekvivalens) trietil-amin 10 ml diklór-metánnal készült keverékéhez. Közel 30 perc elteltével vékony rété gkromatográfiásan megállapítható, hogy a reakció tovább már nem megy, bizonyos mennyiségű kiindulási anyag visszamarad. A reakcióelegyet ekkor vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, e célra Dynamax-60A Phenyl oszlopot és 70 térfogat% acetonitrilt tartalmazó vizet mint futtatószert használva. így 9 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan kristályos anyag formájában, amelynek olvadáspontja diklór-metánból végzett kristályosítás után 181-183 °C. IR-spektrum (KBr): 3225, 1620 cm_k
NMR-spektrum (DMSO) Ő 11,24 (1H, s), 9,01 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,22 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,94 (1H, m), 3,78 (3H, s).
Tömegspektrum m/z: 327 (M+), 227 (100).
Elemzési eredmények a C19H21NO4 képlet alapján: számított: C% = 69,71, H% = 6,47, N% = 4,28; talált: C% = 69,54, H% = 6,44, N% = 3,81.
9» 9 9 9 ··· · · · • · * · · · ···· ·· ··
32. példa
3’-(Ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3,4-dikarbonsav
Az 1. példában ismertetett módon 4-bróm-ftálsavból kiindulva 25 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő 143-146 °C olvadáspontú fehér színű por alakjában.
IR-spektrum (KBr): 3500-2500 (széles), 1720, 1680 cm‘k NMR-spektrum (DMSO) δ 13 (1H, széles s), 7,83 (1H, s), 7,80 (H, d, J =l,8Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,26 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,25 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,96 (1H, m), 3,79 (3H, s), 1,9 (2H, m), 1,74 (4H, m), 1,58 (2H, m). Tömegspektrum m/z: 357 (M+H)+.
Elemzési eredmények a 02οΗ2θΟό képlet alapján: számított: C% = 67,41, H% = 5,66;
talált: C% = 65,79, H% = 6,00.
33. példa
3’-(CiklopentiI-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3,4-dikarbonsav-dimetil-észter
A 32. példában ismertetett módon előállított dikarbonsavból 120 mg (0,33 mmól) 20 ml dietil-éterrel készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk dietil-éteres diazometán-oldatot addig, míg a sárga szín megmarad. Ekkor a reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd jégecetet adunk hozzá a szín megszüntetése céljából. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 118 mg (93 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
IR-spektrum (film): 1725 cmí.
NMR-spektrum (DMSO) δ 7,91 (1H, d, J=4,8Hz), 7,90 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=4,5Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,28 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,96 (1H, m), 3,84, (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,70 (3H, s), 1,89 (2H, m), 1,72 (4H, m), 1,57 (2H,m).
Tömegspektrum (Cl): 385 (M+H)+.
·· · · •·· · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·
-30Elemzési eredmények a C22H24O6 képlet alapján: számított: C% = 68,74, H% = 6,29;
talált: C% = 68,18, H% = 6,49.
34. példa
6-(3’-CikIopentil-oxi-4’-metoxi-fenil)-2,3-dihidroftálizin-l,4-dion
Carius-csőben 10 ml ecetsavanhidridben feloldunk 1,05 g (2,94 mmól), a
32. példában ismertetett módon előállított dikarbonsavat, majd a csövet 140 °C hőmérsékletű olajfurdőben 30 percen át melegítjük, ezután lehűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers anhidridet feloldjuk 10 ml vízmentes diklór-metánban, majd az oldathoz 0,2 ml hidrazin-hidrátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután Dean Stark típusú vízelválasztó feltéttel felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd IN nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot eldobjuk, majd a vizes fázist tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A képződött terméket kiszűrjük, amikor 1,02 g (98 %) mennyiségben a cím szerinti vegyűletet kapjuk 255 °C-nál magasabb olvadáspontú dihidrát alakjában.
IR-spektrum (KBr): 1665 cm‘l.
NMR-spektrum (DMSO) δ 8,23 (1H, s), 8,09 (2H, s), 7,30 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,95 (1H, m), 3,80 (3H, s), 1,90 (2H, m), 1,75 (4H, m), 1,60 (2H, m). Tömegspektmm (El): 352 (M+).
Elemzési eredmények a θ2()Η2θΝ2θ4 ’ 2H2O képlet alapján: számított: C% = 61,84, H% = 6,23, N% = 7,21; talált: C% = 61,86, H% = 5,22, N% = 7,07.
35. példa
A következőkben ismertetésre kerülő szokásos teszteket alkalmazzuk a találmány szerinti vegyületek in vitro PDE IV ellen kifejtett gátló hatásának vizsgálatára.
1. kísérleti módszer
Kutya tracheális izmából PDE IV izozimet tartalmazó oldatot készítünk a • ·
-31 következőképpen:
Nembutal-bóluszinjekcióval 33 mg/testtömegkg dózisban végzett érzéstelenítés alatt a kutyát fájdalmatlan halálnak tesszük ki beuthanasia megfelelő, a szükségesnél nagyobb mértékű mennyiségének beadása útján, majd a tracheális izmot eltávolítjuk, a kötőszövetektől megtisztítjuk és alapos aprításnak vetjük alá. A szövetből 3-4 g mennyiséget ezután Polytron típusú homogenizálóberendezésben 7,8 pH-értékű Tris-HCl-pufferben homogenizálunk, majd az így kapott homogenizátumot 4 °C hőmérsékleten 25 000 · g értéken 30 percen át centrifugáljuk. A felülúszó fázist elöntjük, majd a maradékot négyszeres gézrétegen átszűrjük, ezt követően pedig felvisszük 40 cm . 2 cm méretű, 7,8 pH-értékű Tris-HCl-pufferrel ekvilibrált DEAE-Sepharose oszlopra. Az oszlopot ezután további 240 ml pufferrel mossuk a nem kötött fehérjét eltávolítása céljából. A PDE-t 450 ml Tris-HCl-puffer segítségével eluáljuk, amely lineáris gradiensként 0,0 mól és 1,0 mól közötti mennyiségben nátrium-acetátot tartalmaz. Az eluálást 80 ml/óra átfolyási sebességgel végezzük, és 7,5 ml térfogatú frakciókat szedünk. Mindegyik frakciót vizsgálatnak vetjük alá cAMP- és cGMP-metabolizáló PDEaktivitás meghatározása céljából. A körülbelül 0,6 mólos nátrium-acetáttal eluált frakciókat - amelyek cAMP-metabolikus aktivitást igen, de cGMP-metabolikus aktivitást nem fejtenek ki - összeöntjük, majd PDE-törzsoldatként hasznosítunk a PDE IV inhibitáló aktivitás mérése céljából.
A PDE IV aktivitást a korábbiakban ismertetett módon [Thompson és munkatársai: Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10, 69 (1979)] 30 °C-on mérjük olyan reakcióelegyben, amely 10 mmól Tris-HCl-t (pH=7,8), 5 mmól MgC12-t, 1 mmól β-merkapto-etanolt, 1 pmól ^H-cAMP-t és 10 pmól CI-930-t, PDE IV törzsoldatot és a kívánt koncentrációban kísérleti vegyületet tartalmaz. A CI-930 azért kerül a reakcióelegybe, mert inhibitálja a ciklusos GMP-szenzitiv, ciklusos AMP-szelektiv PDE-t (azaz a PDE III anyagot), amely szintén jelen van a PDE IV törzsoldatban, amennyiben a korábbiakban ismertetett módon kerül az utóbbi előállításra. A kísérleti vegyületnek a PDE IV gátlásában kifejtett képes • ·
-32ségét úgy határozzuk meg, hogy mérjük a kísérleti vegyület által előállított cAMP metabolizmusának redukálódását, illetve ezt 10 μιηόΐ rolipram [a PDEIV potens inhibitora, lásd Beavo: Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research, 22, 1 (1988)] által kiváltott redukálás százalékában fejezzük ki. Az IC5()-értékeket kiszámítjuk mindegyik vegyület esetében, mint a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját, amely a PDE IV hatását 50 %-os mértékben gátolja.
2. kísérleti módszer
A következő standard kísérleti módszert alkalmazzuk a találmány szerinti vegyületek PDE IV funkcionális gátlásában való képességének kiértékelése céljából.
500-550 g tömegű, Charles River cég által szállított hím Hartley tengerimalacokat könyörületesen leölünk a fejükre mért csapással, majd a tracheákat eltávolítjuk és olyan levegőztetett fiziológiás sóoldatban helyezzük el, amely 118 mmól nátrium-kloridot, 1,18 mmól kálium-dihidrogén-foszfátot, 4,74 mmól kálium-kloridot, 2,5 mmól kalcium-kloridot, 1,19 mmól magnézium-szulfát-heptahidrátot, 25 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot, 11,1 mmól dextrózt, továbbá az intraneurális és extraneurális felvéti mechanizmusok gátlása céljából 3 pmól kokaint, illetve 10 μιηόΐ hidrokortizont, az adrenoceptorok gátlása céljából 1 pmól propanolt és 10 μιηόΐ fentolamint, a spontán feszültség képződésének meggátlása céljából 2,8 pmól indometacint és antioxidánsként 26 μιηόΐ EDTA-kalcium-dinátriumsót tartalmaz. Ezután tracheális gyűrűket készítünk, majd helyezünk el olyan, 10 ml térfogatú szerfurdőben, amelyeket a Heaslip és munkatársai által 1986-ban ismertetett módszerrel izometrikus feszültség generálás mérésére hasznosíthatunk.
A PDE-IV vagy PDE-ΠΙ gátlásából adódó tracheális elernyedést a Harris és munkatársai által 1989-ben alkalmazott módszerhez hasonló módszerrel értékeljük ki. Tracheális gyűrűket előzetes feszítésnek vetjük alá 1 pmól carbachol-lal addig, míg a feszültség stabil szintje beáll (30 perc). A PDE-IV gátlásának vizs• ·
-33 gálata céljából ezután a tracheális gyűrűket 45 percen át inkubáljuk 10 pmól CI-930 jelzésű anyaggal, miáltal gátoljuk a PDE-ΠΙ hatását és a gyűrűt érzékenynyé tesszük a PDE-IV inhibitorok relaxáns hatásával szemben. Ugyanakkor a tracheális PDE-III gátlását úgy vizsgálhatjuk, hogy a gyűrűket 10 pmól roliprammal előkezeljük, és így PDE-III inhibitorokkal szemben érzékenyítjük (lásd Harris és munkatársai 1989-ben ismertetett módszerét).
A PDE-IV vagy PDE-III fünkcionális gátlását úgy határozzuk meg, hogy szövetfürdőbe beadagoljuk a kísérleti vegyületet fokozatosan növekvő koncentrációkban és megállapítjuk a relaxáció mértékét CI-930, illetve rolipram folyamatos jelenlétében. Miután a szövetfürdőben a kísérleti vegyület legmagasabb koncentrációját elértük, a tracheális gyűrűket ismételten mossuk a 2. kísérleti módszer ismertetésének kezdetén említett összetételű fiziológiás sóoldattal, miáltal lehetővé tesszük a visszamaradt feszültség relaxációját. A kísérleti vegyület mindegyik koncentrációja által okozott százalékos relaxációt a PDE-inhibitorral előzetesen végzett inkubáláskor jelentkező feszültség százalékában számítjuk ki, amelyet mindegyik kísérlet végén visszamaradó végső feszültséghez viszonyítunk.
A fentiekben említett kétféle PDE-IV gátlási tesztet hasznosítjuk különböző találmány szerinti vegyületek PDE-IV inhibitáló képességének meghatározására. A következőkben ismertetésre kerülő táblázat a kísérleti vegyületeket, illetve az ezekkel kapott eredményeket sorolja fel. Mind az 1. kísérleti módszer, mind a 2. kísérleti módszer esetében az eredményeket ICso-értékekként adjuk meg a kísérleti vegyületek mólos koncentrációi vonatkozásában.
• · · · · ·
Táblázat
A kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma 1. kísérleti módszer 2. kísérleti módszer
1. 24,5 · ΙΟ'8 nt
2. 6,0 · ΙΟ’8 16 ΙΟ’8
3. 5,8 · ΙΟ’8 6,6 · 10-8
4. 10 · 10-8 nt
5. 2,3 · 10-8 6,1 · 10-8
6. 10 · 10-8 1200 · 10-8
7. nt nt
8. 3,4 · 10-8 33 · ΙΟ’8
9. 2,0 · 10-8 2,3 · 10-8
10. 10 · 10-8 nt
11. 0,43 · ΙΟ'8 nt
12. 8,6 · ΙΟ’8 nt
13. 61 · 10-8 nt
14. 8,4 · 10-8 nt
15. nt nt
16. 33 · 10-8 nt
17. 11 · 10-8 nt
18. 3,1 · ΙΟ’8 23 · 10-8
19. 58 · 10-8 nt
20. 5,9 · ΙΟ’8 nt
21. 29 · 10-8 nt
22. 3,6 · 10-8 14 · 10-8
23. 3,9 · ΙΟ’8 190 · 10-8
24. nt nt
25. 73 · 10-8 nt
A kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma 1. kísérleti módszer 2. kísérleti módszer
26. 27 · ΙΟ8 nt
27. 55 · ΙΟ'8 nt
28. 100 · ΙΟ’8 nt
29. 47 · ΙΟ’8 nt
30. 1,6 · ΙΟ'8 nt
31. 10 · 10-8 nt
32. 1,000 · 10-8 nt
33. 110· ΙΟ’8 nt
34. 4,9 · 10-8 nt
nt = nem volt vizsgálat

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. (I) általános képletü bifenil-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben ha Rg jelentése hidrogénatom,
    Rj jelentése alkil-, cikloalkil-, aralkil- vagy arilcsoport;
    R2 jelentése cikloalkil-, aril- vagy 3-10 szénatomos alkilcsoport;
    X és Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport vagy -S(O)n- általános képletü csoport;
    Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano-, amino-, hidroxil-, tio-, hidroxi-metil-, formil-, ciánamino-, 1-tetrazolil-vagy -NH2R3, -CO2R3, -CONR4R5, -CORó, -NHCONR4R5, -CONR4OR5, -CONR4NR5R6, -S(O)nOH, -S(O)nNR3R4, -ONOH, -C(=N(OH)NH2, -OCONR7R6, -P(O)(OR4)2, -OS(O)2R3, -C(O)CO2R3, -C(O)CONR3R4, -CH(OH)CO2R3, -CHFCO2R3, -CF2CO2R3, -CH(OH)CONR3R4, -CF2CONR3R4, -C=NNH2> -C(=NOC(=O)R3)R4, -C(=NNHC(=O)R3)R4, -C(=NOH)R3, -C(=NNR3)R4, -NHC(=O)Ró vagy C(O)COHN2 képletü csoport;
    R3, R4, R5, Rg és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy fluor-alkilcsoportot jelent; vagy pedig
    R( jelentése alkil-, cikloalkil-, aralkil- vagy arilcsoport;
    R2 jelentése cikloalkil-, aril- vagy alkilcsoport;
    X és Y jelentése oxigénatom vagy metilén- vagy iminocsoport vagy -S(O)n- általános képletü csoport;
    R3, R4, R5, Ró és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy fluor-alkilcsoportot jelent;
    Rg és Z jelentése -CO2R3 vagy -CONR4R5 általános képletü csoport, vagy
    Rg és Z együttes jelentése -C(O)NHNHC(O), -(CH2)mC(=W), -V(CH2)mC(=W) vagy -VnCH=CH(CH2)nC(=W) képletü csoport;
    ·· ·· ·· ·· ···?
    • · · ···· · • ··· · · « · · • »······ *··· ·· ·· ·* ·
    -37és az utóbbiakban
    V jelentése oxigénatom vagy iminocsoport vagy -S(O)n- képletü csoport; W jelentése oxigénatom vagy -NOH, -NHNH2, -NOC(O)CH3 vagy
    -NNHC(O)CH3 képletü csoport;
    n értéke 0, 1 vagy 2; m értéke 2, 3 vagy 4;
    a halogénatom jelentése klór- bróm- vagy jódatom;
    a fluor-alkilcsoport jelentése trifluor-metil-, difluor-metil-, fluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil- vagy perfluor-etilcsoport;
    a cikloalkilcsoport jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;
    az aralkilcsoport jelentése arilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; és az arilcsoport jelentése fenil-, furanil-, tienil- vagy piridilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a B gyűrű a (III) általános képletü szerkezettel - a képletben W jelentése oxigénatom vagy -NOH, -NHNH2, -NOC(O)CH3 vagy -NNHC(O)CH3 képletü csoport - vagy a (IV) képletü szerkezettel írható le, továbbá az A gyűrűhöz az 5-, 6- vagy 7helyzetben kapcsolódik.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők: 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-karbonsav-amid;
    3 ’ -(ciklopentil-oxi)-4 ’ -metoxi-bifenil-4-karbonsav-hidrazid; 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3-karbonsav; 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3-karbaldehid;
    1 -(3 ’ -ciklopentil-oxi-4 ’ -metoxi-bifenil-3 -il)-etanon;
    3 ’ -(ciklopentil-oxi)-4 ’ -metoxi-bifenil-4-fenil-metanon; 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3-karbonitril; 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-4-karbonitril; 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3-karbonsav-metil-észter;
    6-(3 -ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-2H-naftalin-1 -on;
    ···· ·”· · · * * 1 ' ··· · · · * * * · * · · · · · ···· ·· ·· ·· *
    -383 ’ -(ciklopentil-oxi)-4 ’ -metoxi-bifenil-4-karbaldehid-oxim; 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3-karbaldehid-oxim; és 3’-(ciklopentil-oxi)-4’-metoxi-bifenil-3-karbonsav-amid.
  4. 4. (HA) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
    Rj jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    R2 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy fenilcsoport;
    Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy formil-, amino- vagy cianocsoport vagy -CO2R3, -CONR4R5, -CORg, -NHCONR4R5, -CONR4OR5, -CONR4NR5R6, -OCONR7R6, -C=NOH, -C=NNH2, -C(=NOC(=O)R3)R4, -C(=NNHC(=O)R3)R4, -C(O)CO2R3, -C(=NOH)R3, C(=NNR3)R4, -NHC(=O)R6 vagy -C(O)COHN2 képletü csoport; és
    R3, R4, R5, R(5 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, aril-, aralkil- vagy fluor-alkilcsoportot jelent; és
    Rg jelentése hidrogénatom vagy -CONR4R5 vagy CO2R3 képletü csoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az A gyűrű méta- vagy para-helyzetben kapcsolódik a B gyűrűhöz.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a B gyűrű a (III) általános képletü szerkezettel - a képletben W jelentése oxigénatom vagy -NOH, -NHNH2, -NOC(O)CH3 vagy -NNHC(O)CH3 képletü csoport - vagy a (IV) képletü szerkezettel írható le, továbbá az A gyűrűhöz az 5-, 6- vagy 7helyzetben kapcsolódik.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy
    R| jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    R2 jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy formil-, ciano-, amino- vagy
    -39·· ·· • · · • ··· ·· ···· • · · ·
    -CO2R3, -CONR4R5, -CONR4NR5R6,-COR6, -NHCONR4R5, -CONR4OR5, -OCONR7R6, -C(=NOH)R3, -C(=NNR3)R4, -C(=NOC(=O)R3)R4, -C(=NNHC(=O)R3)R4 vagy -NHC(=O)R6;
    R3, R4, R5, Ró és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, aril- vagy trifluor-metilcsoportot jelent; és
    Rg jelentése hidrogénatom vagy -CONR4R5 vagy -CO2R3 általános képletü csoport.
  8. 8. A 4. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy
    Rj jelentése metilcsoport;
    R2 jelentése 4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 5 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;
    Z jelentése méta- vagy para-helyzetű hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy formil-, ciano- vagy aminocsoport vagy -CO2R3, -CONR4R5, -CORó, -NHCONR4R5, -CONR4R5, -CONR4NR5R6, -OCONR7R6, -C(=N0H)R3, -C(=NNR3)R4, -C(=NOC(=O)R3)R4 vagy -C(=NNHC(=O)R3)R4 képletü csoport;
    R3, R4, R5, Ró és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil-, fenilvagy trifluor-metilcsoportot jelent; és
    Rg jelentése hidrogénatom.
  9. 9. Gyógyászati készítmény, főleg emlősöknél asztma vagy allergikus vagy gyulladásos megbetegedések kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyűletet tartalmaz.
HU9602267A 1994-02-17 1995-01-25 Biphenyl derivatives with phosphodiesterase inhibitor activity and pharmaceutical compns. contg. them HUT74611A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19803194A 1994-02-17 1994-02-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9602267D0 HU9602267D0 (en) 1996-10-28
HUT74611A true HUT74611A (en) 1997-01-28

Family

ID=22731725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602267A HUT74611A (en) 1994-02-17 1995-01-25 Biphenyl derivatives with phosphodiesterase inhibitor activity and pharmaceutical compns. contg. them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5650444A (hu)
EP (1) EP0745063B1 (hu)
JP (1) JPH09510191A (hu)
KR (1) KR970701170A (hu)
AT (1) ATE178046T1 (hu)
AU (1) AU692839B2 (hu)
CA (1) CA2182792A1 (hu)
DE (1) DE69508568T2 (hu)
DK (1) DK0745063T3 (hu)
ES (1) ES2130597T3 (hu)
FI (1) FI963228A0 (hu)
GR (1) GR3030490T3 (hu)
HU (1) HUT74611A (hu)
IL (1) IL112538A (hu)
MX (1) MX9603414A (hu)
NZ (1) NZ279689A (hu)
SG (1) SG47624A1 (hu)
TW (1) TW394757B (hu)
WO (1) WO1995022520A1 (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
CA2264798A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Pfizer Inc. Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf)
US5981549A (en) * 1997-02-14 1999-11-09 Synapse Pharmaceutical International Method for controlling or alleviating the symptoms of respiratory disease and allergies
EP0934933A1 (en) * 1998-02-06 1999-08-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Phthalazinones
BRPI0013478B8 (pt) 1999-08-21 2016-12-27 Altana Pharma Ag medicamento compreendendo inibidor pde e uso de roflumilast
JP2003531104A (ja) 1999-08-31 2003-10-21 マキシア・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ベンジリデン−チアゾリジンジオン類およびアナログ類ならびに炎症の治療におけるその使用
US6376524B1 (en) * 2000-06-21 2002-04-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Triphenyl compounds as interleukin-4 antagonists
MXPA03008117A (es) 2001-03-07 2004-11-12 Incyte San Diego Inc Derivados heterociclicos para el tratamiento del cancer y otras enfermedades proliferativas.
EP1377559A4 (en) * 2001-03-08 2005-09-28 Incyte San Diego Inc MOLECULES ACTIVATING AN RXR RECEPTOR
CA2340824A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-14 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Method and system for application behavior analysis
JP2005500379A (ja) * 2001-08-17 2005-01-06 インサイト サンディエゴ インコーポレーテッド 異脂肪血症および高コレステロール血症を治療するオキシム誘導体
JP2005513026A (ja) * 2001-11-15 2005-05-12 インサイト サン ディエゴ インコーポレイテッド 高コレステロール血症、異脂肪血症および他の代謝障害；癌、および他の疾患を治療するｎ−置換複素環
US7196108B2 (en) * 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
US7102000B2 (en) * 2002-03-08 2006-09-05 Incyte San Diego Inc. Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
US6706895B1 (en) * 2002-11-14 2004-03-16 Uniroyal Chemical Company, Inc. 4-methoxybiphenyl hydrazone derivatives
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004066952A2 (en) * 2003-01-29 2004-08-12 Incyte Corporation Benzoxazole, benzothiazole, and benzimidazole derivatives for the treatment of cancer and other diseases
JP2006522151A (ja) 2003-04-01 2006-09-28 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ 不妊症におけるホスホジエステラーゼ阻害剤
CA2522759A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Incyte San Diego Incorporated Substituted isochroman compounds for the treatment of metabolic disorders, cancer and other diseases
US7279600B2 (en) * 2003-05-02 2007-10-09 Wyeth Hydroxy-biphenyl-carbaldehyde oxime derivatives and their use as estrogenic agents
CA2613458A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at retinoic acid receptors
PE20070182A1 (es) 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2563770B1 (en) 2010-04-28 2016-03-23 Leo Pharma A/S Biaryl phosphodiesterase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
AU2014218599C1 (en) 2013-02-25 2018-09-06 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
IL280864B2 (en) 2013-08-09 2024-03-01 Ardelyx Inc Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN114340631A (zh) 2019-05-21 2022-04-12 阿德利克斯股份有限公司 用于降低患者的血清磷酸盐的组合

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2759964A (en) * 1953-07-09 1956-08-21 Dow Chemical Co Dialkylaminoalkyl esters of phenyl substituted dihydroxybenzoic acids
US2716663A (en) * 1953-07-09 1955-08-30 Dow Chemical Co Hydrazides of phenyl substituted dihydroxybenzoic acids
US2921939A (en) * 1955-11-28 1960-01-19 Metal & Thermit Corp Process for preparing alpha-substituted acetic acids
US3043746A (en) * 1959-11-02 1962-07-10 Vismara Francesco Spa 2-(4-biphenylyl)-delta-hexenoic acid and derivatives as anticholesterinemic agents
US3120551A (en) * 1961-03-20 1964-02-04 Warner Lambert Pharmaceutical 5-(4-biphenylyl)-3-methylvaleric acid and functional derivatives thereof
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
US3457300A (en) * 1965-06-11 1969-07-22 Merck & Co Inc Acetic acid type compounds
US3681445A (en) * 1968-01-19 1972-08-01 Merck & Co Inc Substituted phenyl benzoic acid compounds
US3671580A (en) * 1969-12-22 1972-06-20 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acids and ester derivatives thereof
GB1433130A (en) * 1972-11-09 1976-04-22 Secr Defence Substituted biphenyl and polyphenyl compounds and liquid crystal materials and devices containing them
GB1459084A (en) * 1973-05-24 1976-12-22 Boots Co Ltd Preparation of arylalkanoic acid
JPS5387340A (en) * 1977-01-10 1978-08-01 Seiko Epson Corp Method of synthesis
US4916145A (en) * 1987-07-10 1990-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted n-[(pyridyl)alkyl]aryl-carboxamide
DE3903988A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-30 Basf Ag Oxidierte diphenylheteroalkane, ihre herstellung und verwendung
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
GB9007762D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
CA2044533A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Philippe Guerry Substituted aminoalkylbiphenyl derivatives
WO1992006963A1 (de) * 1990-10-16 1992-04-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arylpyridazinone
WO1993007111A1 (en) * 1991-10-02 1993-04-15 Smithkline Beecham Corporation Cyclopentane and cyclopentene derivatives with antiallergic antiinflammatory and tumor necrosis factor inhibiting activity
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
BR9307570A (pt) * 1992-12-02 1999-05-25 Pfizer Diéteres de catecol como inibidores seletivos de pdeiv

Also Published As

Publication number Publication date
DE69508568D1 (de) 1999-04-29
SG47624A1 (en) 1998-04-17
KR970701170A (ko) 1997-03-17
MX9603414A (es) 1997-03-29
DE69508568T2 (de) 1999-10-21
HU9602267D0 (en) 1996-10-28
FI963228A (fi) 1996-08-16
CA2182792A1 (en) 1995-08-24
NZ279689A (en) 1997-08-22
AU692839B2 (en) 1998-06-18
IL112538A0 (en) 1995-05-26
IL112538A (en) 1999-09-22
TW394757B (en) 2000-06-21
EP0745063B1 (en) 1999-03-24
FI963228A0 (fi) 1996-08-16
EP0745063A1 (en) 1996-12-04
US5650444A (en) 1997-07-22
AU1690595A (en) 1995-09-04
WO1995022520A1 (en) 1995-08-24
GR3030490T3 (en) 1999-10-29
JPH09510191A (ja) 1997-10-14
ATE178046T1 (de) 1999-04-15
ES2130597T3 (es) 1999-07-01
DK0745063T3 (da) 1999-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT74611A (en) Biphenyl derivatives with phosphodiesterase inhibitor activity and pharmaceutical compns. contg. them
US5691376A (en) Substituted biphenyl derivatives
US5574168A (en) 1-(substituted benzyl)-3-(substituted aryl)-condensed pyrazole derivatives and processes of making the same
JP2512751B2 (ja) 薬理学的に活性な１，５−ジアリ−ル−３−置換−ピラゾ−ル類およびそれらを製造する方法
US4943587A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
JP3895404B2 (ja) カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
US5155110A (en) Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
WO1999020309A1 (fr) Agonistes de l'acide retinoique, agents preventifs et therapeutiques des nephrites
JPH08134073A (ja) 哺乳動物における腫瘍壊死因子の生成を抑える方法
JPH0133470B2 (hu)
JPH04253945A (ja) 気管支拡張剤および抗−炎症剤としてのオキシム−カルバメートおよびオキシム−カルボネート
JPH10510513A (ja) 新規ベンゾオキサゾール類
JP2848375B2 (ja) ピラゾリル誘導体及びその製造方法
JPH0625135A (ja) オキシアルキン、これを含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤の製造方法
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
JP4230770B2 (ja) 免疫性疾患を治療するための新規な１，２−ジフェニルエテン誘導体
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH075560B2 (ja) 新規なヒドロキサム酸、ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの用途
US6903114B2 (en) Derivatives of naphthalene with COMT inhibiting activity
EP0249407B1 (en) Antiallergy and antiinflammatory agents
JP2796876B2 (ja) 置換ピロリジン化合物および医薬組成物
US5112868A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
JPH0717589B2 (ja) 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
JPS62240639A (ja) ジフエニルメタン化合物類
JPH08337523A (ja) 血管新生阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal