JP2002526535A - プロスタグランジン受容体リガンドとしてのビフェニレンラクタム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、プロスタグランジン受容体におけるリガンドである、式（ＩＩ）のビフェニレンラクタムに関し、並びにプロスタグランジン媒介病の治療方法であって、治療学的に有効な非毒性量の式（ＩＩ）の化合物の、このような治療を必要としている患者への投与を含む方法等に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本発明は、プロスタグランジン媒介病の治療のための化合物及び方法、及びこ
れらのいくつかの製薬組成物等に関する。より詳しくはこの発明の化合物は、非
ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及びオピエートとは構造的に異なっており、
Ｅ型プロスタグランジンの疼痛及び炎症作用のアンタゴニストである。

【０００２】 次の２つの評論記事は、プロスタノイド受容体の特徴決定及び治療的関連性、
並びに最も普通に用いられている選択的アゴニスト及びアンタゴニストについて
記載している：すなわち、Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆ
ｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ
，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，
１３７−１５４、及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ
ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７であ
る。Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９
９４，１１２，７３５−７４０）の論文は、プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２ ）が、マウスの脊髄において、ＥＰ_１受容体サブタイプを通じてアロジニアを、
ＥＰ_２及びＥＰ_３を通じて痛覚過敏の作用を及ぼすことを示唆している。

【０００３】 従って、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニスト、又はアンタゴニス
トは、考慮されているプロスタグランジンＥ受容体サブタイプに応じて、通常の
非ステロイド抗炎症薬と同様な抗炎症、抗発熱性、及び鎮痛特性を有し、さらに
はホルモン誘発子宮収縮を阻害し、潜在的抗ガン作用を有するであろうが、無差
別的シクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤのメカニズムに基づく副作用
のいくつかを誘発する能力が低下しているであろう。特にこのような化合物は、
胃腸毒性の可能性の減少、腎副作用の可能性の減少、出血時への作用の減少、及
びアスピリン感受性喘息被験者において喘息発作を誘発する能力の減少を有する
。Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（
１９９４，２６７，Ｒ２８９−Ｒ−２９４）において、研究では、ラットにおけ
るＰＧＥ_２−誘発高熱は、優勢的にＥＰ_１受容体を通じて媒介されることが示唆
されている。国際特許出願第ＷＯ９６／０６８２２号（１９９６年３月７日）、
第ＷＯ９６／１１９０２号（１９９６年４月２５日）、及び第ＥＰ７５２４２１
−Ａ１号（１９９７年１月８日）は、プロスタグランジン媒介病の治療に有用な
ものとして、式Ｉによって表わされる化合物を開示している。

【０００４】

【化２】

【０００５】 ここにおいて、 Ａは、フェニル、ナフチル、５又は６員へテロアリールであり； Ｂは、フェニル、５又は６員へテロアリール、又はケトジヒドロ環であり； Ｄは、フェニル、５又は６員へテロアリールであり； Ｒ^１は、ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、テトラゾリル（アルキル）であり
； Ｒ^３は、Ｈ、アルキルであり； Ｚは、アルキレン架橋であり； Ｉａは、特に特許請求されている化合物の１つである。

【０００６】 （発明の概要） 本発明は、プロスタグランジン受容体におけるリガンドであるビフェニレンラ
クタムに関し、並びにプロスタグランジン媒介病を治療する方法であって、治療
学的に有効な非毒性量の式ＩＩの化合物を、このような治療を必要としている患
者に投与することを含む方法等に関する。

【０００７】 （発明の詳細な説明） 本発明の１つの実施態様は、構造式ＩＩ：

【０００８】

【化３】 の化合物、又は製薬的に許容しうるこれの塩、結晶形態、又は水和物であり、こ
こにおいて、 Ａ及びＢは、独立に非置換、一置換、又は二置換オルトベンゼンジイル又はオ
ルトヘテロアリーレンジイル（ここにおいてこれらの置換基は、 ａ）ハロゲン、 ｂ）Ｃ_１〜５アルキル、 ｃ）Ｃ_１〜５アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜５アルキルチオ、 ｅ）ニトロ、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）Ｃ_１〜５フルオロアルキル、 ｈ）ＣＯＯＲ^３、及び ｉ）ＮＲ^３ _２、 から成る群から選ばれる）であり； Ｘは、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ_２Ｙ、ＹＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ 、オルトベンゼンジイル、又はオルトヘテロアリーレンジイルであり； Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＦ_２、又はＣ＝Ｏであり； Ｄは、非置換、一置換、又は二置換ベンゼンジイル（ここにおいてこれらの置
換基は、 ａ）ハロゲン、 ｂ）Ｃ_１〜５アルキル、 ｃ）Ｃ_１〜５アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜５アルキルチオ、 ｅ）ニトロ、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）Ｃ_１〜５フルオロアルキル、 ｈ）ＣＯＯＲ^３、及び ｉ）ＮＲ^３ _２、 から選ばれる）であり； Ｒは、 ａ）Ｃ_１〜６アルキル、 ｂ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＯ−Ｐｈ、 ｃ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＯ−ヘテロアリール、 ｄ）Ｏ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 ｅ）Ｏ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎヘテロアリール、 ｆ）ＮＲ^３−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 ｇ）ＮＲ^３−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎヘテロアリール、 ｈ）Ｃ_２〜６アルケニル−Ｐｈ、 ｉ）Ｃ_２〜６アルケニル−ヘテロアリール、 ｊ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、又は ｋ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎヘテロアリール、 （ここにおいてＰｈ又はヘテロアリールは、非置換であるか、又は １）ハロゲン、 ２）Ｃ_１〜５アルキル、 ３）Ｃ_１〜５アルコキシ、 ４）Ｃ_１〜５アルキルチオ、 ５）ニトロ、 ６）ＣＮ、 ７）Ｃ_１〜５フルオロアルキル、 ８）ＣＯＯＲ^３、及び ９）ＮＲ^３ _２、 から選ばれる置換基で一置換又は二置換されており、 ｎ＝０、１、２、又は３であり； Ｒ^１及びＲ^２は、独立に水素、Ｃ_１〜３アルキル、ベンジル、Ｃ_１〜３フルオ
ロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、又はフッ素であり； Ｒ^３はＨ又はＣ_１〜６アルキルである）である。

【０００９】 本発明の１つのサブ実施態様（ｓｕｂｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）は、前記のよう
な構造式ＩＩの化合物である。ここにおいて、 Ａ及びＢは独立に、非置換、一置換、又は二置換オルトベンゼンジイル（ここ
において、これらの置換基は、 ａ）ハロゲン、 ｂ）Ｃ_１〜５アルキル、 ｃ）Ｃ_１〜５アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜５アルキルチオ、 ｅ）ニトロ、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）Ｃ_１〜５フルオロアルキル、 ｈ）ＣＯＯＲ^３、及び ｉ）ＮＲ^３ _２、 から成る群から選ばれる）であり； Ｘは、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ_２Ｙ、ＹＣＨ_２、ＣＨＣＨ_２ＣＨ、オル
トベンゼンジイル、又はオルトヘテロアリーレンジイルであり； Ｙは、Ｏ又はＳであり； Ｄは、非置換又は一置換ベンゼンジイル（ここにおいてこれらの置換基は、 ａ）ハロゲン、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｃ）Ｃ_１〜３アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｅ）ニトロ、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）Ｃ_１〜３フルオロアルキル、 ｈ）ＣＯＯＲ^３、及び ｉ）ＮＲ^３ _２、 から選ばれる）であり； Ｒは、 ａ）Ｃ_１〜６アルキル、 ｂ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＯ−Ｐｈ、 ｃ）Ｏ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 ｄ）ＮＲ^３−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 ｅ）ＮＲ^３−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎヘテロアリール、 ｆ）Ｃ_２〜６アルケニル−Ｐｈ、又は ｇ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 （ここにおいてＰｈ又はヘテロアリールは、非置換、又は １）ハロゲン、 ２）Ｃ_１〜３アルキル、 ３）Ｃ_１〜３アルコキシ、 ４）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ５）ニトロ、 ６）ＣＮ、 ７）Ｃ_１〜３フルオロアルキル、 ８）ＣＯＯＲ^３、及び ９）ＮＲ^３ _２、 から選ばれる置換基で一置換又は二置換されており、 ｎ＝０、１、２、又は３であり； Ｒ^１及びＲ^２は、独立に水素、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３フルオロアルキル
、又はＣ_１〜３アルコキシであり； Ｒ^３はＨ又はＣ_１〜６アルキルである）である。

【００１０】 本発明の最も好ましい実施態様は、前記構造式ＩＩの化合物である。ここにお
いて、 Ａ及びＢは独立に、非置換、一置換、又は二置換オルトベンゼンジイル（ここ
において、これらの置換基はハロゲンである）であり； Ｘは、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、又はＯＣＨ_２であり； Ｄは、ベンゼンジイルであり； Ｒは、 ａ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｂ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＯ−Ｐｈ、 ｃ）Ｏ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 ｄ）ＮＲ^３−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 ｅ）ＮＲ^３−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎチエニル、 ｆ）Ｃ_２〜３アルケニル−Ｐｈ、又は ｇ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 （ここにおいてＰｈは、非置換、又はハロゲンで一置換されており； ｎ＝０、１、２、又は３であり； Ｒ^１及びＲ^２は、独立に水素、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３フルオロアルキル
、又はＣ_１〜３アルコキシであり； Ｒ^３はＨ又はＣ_１〜６アルキルである）である。

【００１１】 本発明のもう１つの実施態様は、プロスタグランジン媒介状態を治療又は予防
する方法であって、治療学的に有効な非毒性量の前記式ＩＩの化合物を、このよ
うな治療を必要としている哺乳類患者に投与することを含む方法である。好まし
いプロスタグランジン媒介状態は炎症である。本発明のさらにもう１つの実施態
様は、哺乳類におけるプロスタグランジン媒介状態を治療又は予防する方法であ
って、治療学的に有効な非毒性量の式ＩＩの化合物と非ステロイド抗炎症薬とを
投与することを含む方法である。好ましい非ステロイド抗炎症薬は、アスピリン
、イブプロフェン、ナプロキセン、及びケトプロフェンである。本発明のもう１
つの実施態様は、哺乳類におけるプロスタグランジン媒介状態を治療又は予防す
る方法であって、請求項１に記載されている、治療学的に有効な非毒性量の式Ｉ
Ｉの化合物とシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択阻害剤との投与を含
む方法である。このようなＣＯＸ−２阻害剤の例は、米国特許第５，４７４，９
９５号；米国特許第５，６３３，２７２号；及び米国特許第５，４６６，８２３
号；及び第ＷＯ９６／２５４０５号、第ＷＯ９７／３８９８６号、第ＷＯ９８／
０３４８４号、第ＷＯ９７／１４６９１号、及び第ＷＯ９５／００５１号に開示
されている。

【００１２】 好ましいプロスタグランジン媒介状態は、リウマチ熱、インフルエンザ又はそ
の他のウイルス感染、普通の風邪、腰及び首の痛み、骨格痛、分娩後の痛み、月
経困難症、頭痛、偏頭痛、歯痛、捻挫及び運動過多、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、
リウマチ性関節炎を含む関節炎、変性関節病（変形性関節症）、パジェット病、
痛風及び強直性脊椎炎、滑液のう炎、放射線火傷及び腐食性化学外傷を含む火傷
、日焼け、外科及び歯科処置後の痛み、免疫病、自己免疫病、糖尿病網膜症、喘
息、アルツハイマー病、、エオシン好性白血球関連障害、腫瘍血管形成、化学療
法による細胞毒性、緑内障、及びガンである。

【００１３】 さらにもう１つの実施態様は、製薬的に許容しうるキャリヤ及び式ＩＩの化合
物又は製薬的に許容しうるこれの結晶形態又は水和物を、非ステロイド抗炎症剤
と共に又はこれを伴わずに含む製薬組成物である。好ましい非ステロイド抗炎症
剤は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びケトプロフェンである
。本発明のもう１つのサブ実施態様は、製薬的に許容しうるキャリヤ、式ＩＩの
化合物、又は製薬的に許容しうるこれの結晶形態又は水和物、及びシクロオキシ
ゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択阻害剤を含む製薬組成物である。好ましいＣＯ
Ｘ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号に開示されている阻害剤、及
びセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）である。

【００１４】 アルキル、アルケニル、及びアルキニルという用語は、線状、枝分かれ、及び
環式構造、及びこれらの組合わせを意味する。「アルキル」という用語は、「シ
クロアルキル」及び「低級アルキル」を含んでおり、広く２０個までの炭素原子
を有する炭素断片をカバーする。 アルキル基の例には、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、
テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチ
ル−４−プロピルノニル等が含まれる。

【００１５】 「低級アルキル」は、「低級シクロアルキル」を含んでおり、１〜７個の炭素
原子のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル等が含まれる。

【００１６】 「シクロアルキル」は、「低級シクロアルキル」を含んでおり、３〜１２個の
炭素原子の１つ又はそれ以上の環を含む炭化水素を意味しており、この炭化水素
は、全部で２０個までの炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチ
ル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシル等である。

【００１７】 「低級シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子の１つ又はそれ以上の環を含
む炭化水素を意味しており、この炭化水素は、全部で７個までの炭素原子を有す
る。低級シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シ
クロブチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イル等である。

【００１８】 「アルケニル」という用語は、「シクロアルケニル」及び「低級アルケニル」
を含んでおり、２〜２０個の炭素原子のアルケニル基を意味する。アルケニル基
の例には、アリル、５−デセン−１−イル、２−ドデセン−１−イル等が含まれ
る。「低級アルケニル」は「低級シクロアルケニル」を含んでおり、２〜７個の
炭素原子のアルケニル基を意味する。低級アルケニル基の例には、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、
２−ブテニル、２−メチルー２−ブテニル等が含まれる。

【００１９】 「シクロアルケニル」は、「低級シクロアルケニル」を含んでおり、３〜２０
個の炭素原子のアルケニル基を意味しており、これは３〜１２個の炭素原子の環
を含んでおり、ここにおいてアルケニル二重結合は、この構造のどこに位置して
いてもよい。シクロアルケニル基の例は、シクロプロペン−１−イル、シクロヘ
キセン−３−イル、２−ビニルアダマント−１−イル、５−メチレン−ドデシ−
１−イル等である。

【００２０】 「低級シクロアルケニル」は、３〜７個の炭素原子のアルケニル基を意味して
おり、これは、３〜７個の炭素原子の環を含んでおり、ここにおいて二重結合は
、この構造のどこに位置していてもよい。低級シクロアルケニル基の例は、シク
ロプロペン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、２−シクロペンチルエテン
−１−イル等である。

【００２１】 ここで用いられている「ヘテロアリール」という用語は、特にほかに規定され
ていなければ、次のものを含むものとする：Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれる１、２、又
は３個のヘテロ原子で置換されている５又は６員環であり、非置換であるか、又
はハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルチオ、
ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１〜３フルオロアルキル、ＣＯＯＲ^３、及びＮＲ^３ _２から成る
群から選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されており；２つの隣接置換基が結
合されて、５、６、又は７員融合環を形成し、前記環は、１又は２個の酸素原子
及び残りの炭素原子を含んでいるか、あるいは２つの隣接置換基が互いに結合さ
れて、ベンゾ融合環を形成してもよい。この定義の範囲内のヘテロアリール基に
は、次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アク
リジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インド
リル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラ
ニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、
ピリミジニル、及びピロリルであり、これらは前記のように置換又は非置換であ
る。

【００２２】 ここで用いられている「Ｐｈ」という用語は、非置換であるか、又はハロゲン
、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルチオ、ニトロ、Ｃ
Ｎ、Ｃ_１〜３フルオロアルキル、ＣＯＯＲ^３、及びＮＲ^３ _２から成る群から選ば
れる１つ又は２つの置換基で置換されているフェニル置換基を意味するものとす
る。２つの隣接置換基が結合されて、ベンゾ融合環を形成してもよい。Ｐｈ置換
基の例には、フェニル及びナフチルが含まれるが、これらに限定されるわけでは
ない。

【００２３】 ヘテロアリール基は、あらゆる利用可能な炭素原子又は窒素原子（もしあれば
）において上に列挙された置換基で場合によっては置換されていてもよいが、直
接窒素に対して置換されているいくつかの置換基を有する化合物は、比較的不安
定であることがあり、好ましくない。ヘテロアリールはまた、１つ又は２つの酸
素を含む第二５、６、又は７員環、例えばジオキソラニル、ジヒドロフラニル、
ジヒドロピラニル、及びジオキサニルに融合されていてもよい。

【００２４】 ここで用いられている「ベンゼンジイル」及び「ヘテロアリーレンジイル」と
いう用語は、前記のような二置換ヘテロアリール及びＰｈを意味するものとする
。特別に他の言い方がなされていなければ、この置換は、パラ、メタ、又はオル
トであってもよい。

【００２５】 特定の分子におけるどの置換基（例えばＲ^６、Ｒ^１０等）の定義も、その分子
の他のところの定義とは独立にいるものとする。従って−Ｎ（Ｒ^３）_２は、−Ｎ
ＨＨ、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣ_６Ｈ_５等を表わす。

【００２６】 ここで用いられている「組成物」という用語は、特定量での特定の成分を含む
生成物、並びに特定量での特定の成分の組合わせから直接又は間接的に結果とし
て生じるあらゆる生成物を包含するものとする。

【００２７】 光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体 ここに記載されている化合物のいくつかは、１つ又はそれ以上の非対称中心を
含んでおり、従ってジアステレオマー及び光学異性体を生じさせることがある。
本発明は、このような可能性のあるジアステレオマー並びにこれらのラセミ及び
分解形態、鏡像体的に純粋な形態、及び製薬的に許容しうるこれらの塩を含むも
のとする。

【００２８】 ここに記載されている化合物のいくつかは、オレフィン二重結合、及びほかに
特定されていなければ、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体をも含むものとする。

【００２９】 塩類 本発明の製薬組成物は、活性成分として式ＩＩの化合物、又は製薬的に許容し
うるその塩を含んでおり、同様に製薬的に許容しうるキャリヤ、及び場合によっ
てはその他の治療成分を含んでいてもよい。

【００３０】 「製薬的に許容しうる塩」という用語は、無機塩基及び有機塩基を含む製薬的
に許容しうる非毒性塩基から調製される塩のことを言う。無機塩基に由来する塩
には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ）
、第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）（
ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ＩＩ）（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナ
トリウム、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウ
ム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム塩及び亜鉛である。製薬的に許容しう
る有機非毒性塩基に由来する塩には、第一、第二、及び第三アミン、置換アミン
の塩が含まれ、これには、自然発生の置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオ
ン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、
２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エ
チル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチ
ジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホ
リン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブ
ロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタ
ミン等が含まれる。

【００３１】 本発明の化合物が塩基性である時、塩は、無機酸及び有機酸を含む、製薬的に
許容しうる非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン
酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、
乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸
、パモイン酸（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化
水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。

【００３２】 次の治療方法の考察において、式ＩＩの化合物への言及は、製薬的に許容しる
うる塩及び水和物をも含むと理解されるものとする。

【００３３】 投薬量範囲 式ＩＩの化合物の予防的又は治療的用量の規模は、当然ながら、治療される状
態の種類及び重症度によって、及び式ＩＩの特定の化合物及びその投与経路によ
って様々であろう。これはまた、年齢、体重、一般的健康、性、食餌療法、投与
時間、排泄率、薬剤の組合わせ、及び個々の患者の応答等を含む多様な要因によ
って様々であろう。一般に、一日の用量は、哺乳類体重１ｋｇあたり約０．００
１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇであ
る。他方で、いくつかの場合、これらの限度外の投薬量を用いることが必要なこ
ともある。

【００３４】 単一投薬形態を製造するためにキャリヤ物質と組合わせることができる活性成
分の量は、治療されるホストと、特別な投与方法に依って様々であろう。例えば
ヒトの経口投与のための配合物は、総組成物の約５〜約９５％の様々なものであ
ってもよい、適切かつ都合のよい量のキャリヤ物質と混合された活性剤０．５ｍ
ｇ〜５ｇを含んでいてもよい。投薬単位形態は一般に、活性成分約１ｍｇ〜約２
ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４
００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１０００ｍｇを含むであ
ろう。

【００３５】 製薬組成物 プロスタノイド媒介病のどれかの治療のために、化合物ＩＩは、経口的、局所
的、非経口的、吸入スプレー、あるいは直腸に、通常の非毒性の製薬的に許容し
うるキャリヤ、アジュバント、及びビヒクルを含む投薬単位配合物として投与さ
れてもよい。ここで用いられている非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋
肉内、胸骨内注射、又は注入技術を含んでいる。温血動物、例えばマウス、ラッ
ト、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒ
トの治療においても効果的である。

【００３６】 活性成分を含む製薬組成物は、経口使用に適した形態、例えばタブレット、ト
ローチ、錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水性又は油性懸濁液、分散性粉末、又はグ
ラニュール、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ又はエリ
キシルであってもよい。経口使用のための組成物は、製薬組成物の製造のために
この技術で知られているあらゆる方法に従って調製することができ、このような
組成物は、製薬的に優雅で口あたりのよい調製物を提供するために、甘味料、風
味料、着色料、及び保存料から成る群から選ばれる１つ又はそれ以上の薬剤を含
んでいてもよい。タブレットは、タブレットの製造に適した、非毒性の製薬的に
許容しうる賦形剤と混合して活性成分を含んでいる。これらの賦形剤は例えば、
不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カ
ルシウム、又はリン酸ナトリウム；グラニュール化剤及び分解剤、例えばコーン
スターチ、又はアルギニン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチン、又はアラビ
アゴム（ａｃａｃｉａ）、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、又はタルクであってもよい。タブレットは被覆されていなくてもよく
、あるいはこれらは、胃腸管の中で分解及び吸収を遅らせ、これによってより長
時間にわたって持続作用を与えるために、既知の技術によって被覆されていても
よい。例えば時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリル
ジステアレートを用いてもよい。これらはまた、制御された放出のための浸透性
治療用タブレットを形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，
１６６，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に記載されている技術によって
被覆されていてもよい。

【００３７】 経口使用のための配合物はまた、ハードゼラチンカプセル（ここにおいて活性
成分は、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、または
カオリンと混合されている）として、又はソフトゼラチンカプセル（ここにおい
て活性成分は、水混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ、及びエタ
ノール、又は油媒質、例えばピーナッツオイル、液体パラフィン、又はオリーブ
油と混合されている）として提供されても良い。

【００３８】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して、活性物質を含ん
でいる。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアラビアゴムであ
る；分散剤又は湿潤剤は、自然発生のホスファチド、例えばレシチン、又は酸化
アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、
又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエ
チレンオキシセタノール、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールに由来
する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノ
オレエート、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部
分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであ
ってもよい。水性懸濁液はまた、１つ又はそれ以上の保存料、例えばエチル、又
はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ又はそれ以上の着色料、１
つ又はそれ以上の風味料、及び１つ又はそれ以上の甘味料、例えばスクロース、
サッカリン、又はアスパルテームを含んでいてもよい。

【００３９】 油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、
又はヤシ油、又は鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁させて配合することがで
きる。これらの油性懸濁液は、濃縮剤、例えば蜜ろう、ハードパラフィン、又は
セチルアルコールを含んでいてもよい。甘味料、例えば前記のもの、及び風味料
を添加して、口あたりのよい経口調製物を供給することもできる。これらの組成
物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存することができる
。

【００４０】 水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及びグラニュールは、分
散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ又はそれ以上の保存料と混合された活性成分
を供給する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤の例は、既に前記されている
ものである。追加の賦形剤、例えば甘味料、風味料、及び着色料も含まれていて
もよい。

【００４１】 本発明の製薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相
は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は鉱油、例えば液体パラフィン
、又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、自然発生のホスファチ
ド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエス
テル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステ
ルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエートであってもよい。これらのエマルジョンはまた、甘味料及び風味料を含
んでいてもよい。

【００４２】 シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコ
ール、ソルビトール、又はスクロースと共に配合されていてもよい。このような
配合物はまた、抗乳化剤、保存料、及び風味料及び着色料を含んでいてもよい。
製薬組成物は、注射可能な水性又は油性滅菌懸濁液の形態であってもよい。この
懸濁液は、これらの適切な分散剤又は湿潤剤、及び前記されている懸濁液を用い
て、既知の技術に従って配合されてもよい。注射可能滅菌調製物はまた、非毒性
非経口の許容しうる希釈剤又は溶媒中の注射可能滅菌溶液又は懸濁液、例えば１
，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。用いることができる許容しうるビ
ヒクル及び溶媒として、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある
。補助溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリ
コールも用いることができる。さらには、通常、溶媒又は懸濁媒質として、滅菌
固定油が用いられる。この目的のために、合成モノ−又はジ−グリセリドを含む
あらゆるマイルドな固定油を用いることができる。さらには脂肪酸、例えばオレ
イン酸を、注射可能物質の調製に用いることができる。

【００４３】 化合物ＩＩはまた、この薬剤の直腸投与用座薬形態で投与されてもよい。これ
らの組成物は、周囲温度で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸内
で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤とこの薬剤とを混合することに
よって調製することができる。このような材料は、カカオバター及びポリエチレ
ングリコールである。局所使用のためには、式ＩＩの化合物を含むクリーム、軟
膏、ゲル、溶液、又は懸濁液等が用いられる。（この出願の目的のためには、局
所使用にはマウスウオッシュ及びうがい薬が含まれるものとする。）局所配合物
には一般に、製薬キャリヤ、補助溶媒、乳化剤、浸透エンハンサー、保存系、及
びエモリエントが含まれていてもよい。

【００４４】 有用性 式ＩＩの化合物（すなわち化合物ＩＩ）がプロスタグランジン受容体と相互作
用しうることによって、これらの化合物は、哺乳類特にヒト被験者においてプロ
スタグランジンによって引起された望ましくない症状を予防又は逆転させるのに
有用なものになる。プロスタグランジンの作用のこのような模倣又はアンタゴニ
ズムは、これらの化合物及び製薬組成物が、哺乳類特にヒトにおいて、次のもの
を治療、予防、又は改善するのに有用であることを示している。すなわち、リウ
マチ熱を含む多様な状態の疼痛、発熱、及び炎症、インフルエンザ又はその他の
ウイルス感染に関連した症状、普通の風邪、腰及び首の痛み、骨格痛、分娩後の
痛み、月経困難症、頭痛、偏頭痛、歯痛、捻挫及び運動過多、筋肉炎、神経痛、
滑膜炎、リウマチ性関節炎を含む関節炎、変性関節病（変形性関節症）、痛風及
び強直性脊椎炎、滑液のう炎、放射線火傷及び腐食性化学外傷を含む火傷、日焼
け、外科及び歯科処置後の痛み、並びに免疫及び自己免疫病である。さらにはこ
のような化合物は、細胞の腫瘍転換（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ
ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、及び転移腫瘍成長（ｍｅｔａｓｔｉｃ
ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ）を阻害することができ、従ってガンの治療に用いる
ことができる。化合物ＩＩはまた、例えば糖尿病網膜症及び腫瘍血管形成におい
て生じることがあるような、プロスタグランジン媒介増殖障害の治療及び／又は
予防においても有用であろう。化合物ＩＩは、収縮性プロスタノイドをアンタゴ
ナイズして、又は緩和性プロスタノイドを模倣することによって、プロスタノイ
ド誘発平滑筋収縮を阻害し、従って月経困難症、早期分娩、喘息、エオシン好性
白血球関連障害の治療に用いることができる。これはまた、アルツハイマー病の
治療、緑内障の治療、骨損失の予防（骨粗しょう症の治療）、及び骨形成の促進
（骨折治療）、及びその他の骨の病気、例えばパジェット病にも有用であろう。

【００４５】 そのプロスタノイド又はプロスタノイドアンタゴニスト活性によって、化合物
ＩＩは、通常の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に代わるものとして有用で
あることが証明されるであろう。特にこのような非ステロイド抗炎症薬が、次の
ような患者において禁忌であるような場合である。例えば消化性潰瘍、胃炎、限
局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者、又は胃腸障害の再発病歴を有する患者
；ＧＩ出血、貧血を含む凝固障害、例えば低プロトロンビン血症、血友病（Ｈａ
ｅｍｏｐｈｉｌｉａ）、又はその他の出血性の問題のある患者；腎臓病；血栓症
、閉塞性血管病；外科手術又は抗凝固剤を飲む前の患者である。化合物ＩＩはま
た、化学療法を受けている患者のための細胞保護薬としても有用であろう。さら
には式ＩＩの化合物は、通常の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばア
スピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、及びナプロキセンと組合わせても
よい。

【００４６】 同様に式ＩＩの化合物は、これらがその他の薬剤又は成分と共に現在同時投与
されている調製物において、通常のＮＳＡＩＤの一部又は全部代替物として有用
であろう。従ってさらに別の態様において、本発明は、前記プロスタグランジン
媒介病の治療用組成物であって、前記式ＩＩの化合物と、次のような１つ又はそ
れ以上の成分とを含むものを包含する。すなわち例えば、アセトミノフェン（ａ
ｃｅｔｏｍｉｎｏｐｈｅｎ）又はフェナセチンを含むもう１つの疼痛緩和剤；カ
フェインを含む効力増強剤；Ｈ２−アンタゴニスト；水酸化アルミニウム又はマ
グネシウム；シメチコン；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュ
ードフェドリン、オキシメタゾリン、エフィンフリン、ナファゾリン、キシロメ
タゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボ−デソキシエフェドリンを含む鬱血
除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキ
ストラメトルファンを含む咳止め；利尿剤；鎮静作用性又は非鎮静作用性抗ヒス
タミン；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤である。このようなＣ
ＯＸ−２の例は、次の特許に開示されている。すなわち、米国特許第５，４７４
，９９５号；第５，６３３，２７２号；及び第５，４６６，８２３号；及び第Ｗ
Ｏ９６／２５４０５号、第ＷＯ９７／３８９８６号、第ＷＯ９８／０３４８４号
、第ＷＯ９７／１４６９１号、及び第ＷＯ９５／００５１号である。さらには本
発明は、プロスタグランジン媒介病の治療方法であって、場合によってはすぐ上
に列挙されているような成分のうちの１つ又はそれ以上と共に同時投与される、
治療学的に有効な非毒性量の式ＩＩの化合物を、このような治療を必要としてい
る患者に投与することを含む方法をも包含する。

【００４７】 合成方法 本発明の化合物は、次の方法に従って調製することができる。その他の合成経
路も、当業者にはすぐに明らかになるであろう。

【００４８】 中間体の調製： ビフェニルスルホンアミド： 図式Ｉに示されているように、２−ブロモベンゼンスルホニルクロライドＩＩ
Ｉ（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社より購入）を、第三ブチルアミンと反応させる。結果
として生じたスルホンアミドＩＶを、ホウ酸Ｖ（Ｏｍｅｇａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．から購入）とのパラジウム触媒されたカップリング
によって、ビフェニル誘導体ＶＩに転換する。酢酸中ＨＢｒで処理した時、ヒド
ロキシル基の活性化および脱保護は、スルホンアミドＶＩＩを生じるためのもの
と同じ手順において生じる。このスルホンアミドは、アゾシノン（ジベンゾラク
タム）とのアルキル化反応において用いられた共通の中間体である。

【００４９】

【化４】

【００５０】 置換ボロン酸も、次の図式に従って調製することができ る：

【００５１】

【化５】

【００５２】 化合物の合成 アゾシノン（ジベンゾラクタム）： 図式２に示されているテトラヒドロジベンズ［ｂ，ｆ］アゾシン−６−オン（
ＶＩＩＩ）は、ウイスコンシン州ミルウオーキーのＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から商品として入手しうる。対応する不飽和化合物Ｉ
Ｘは、図式２に示されているように、２工程配列（ｉ−ヒドロキシルアミンを用
いたオキシム形成、及びｉｉ−対応トシレート上のＢｅｃｋｍａｎｎ再配列）に
よって、商品として入手しうるジベンゾスベレノン（Ｘ）から調製することがで
きる（ＶＩＩＩもジベンゾスベロンから同様に調製することができる）。

【００５３】

【化６】

【００５４】 図式３に示されているように、他のジベンゾラクタム及びヘテロアリーレンジ
イル誘導体は、３工程配列：（ｉ）パラジウム触媒されたＨｅｃｋ反応；（ｉｉ
）水素化、及び（ｉｉｉ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ
）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（
ＥＤＣｌ）、及びカリウム水素化物によって誘導された環化によって調製されう
る。例えばフッ素化誘導体ＸＩ及びＸＩＩは、それぞれスチリル誘導体ＸＶ及び
アニリンＸＩＩＩ及びＸＩＶ（どちらもＬａｎｃａｓｔｅｒ社から購入）から調
製される。ＸＶに関連したヘテロアリール出発物質は、対応ヘテロアリールブロ
マイド及びエチレンへのＨｅｃｋ反応を用いて調製することができる。

【００５５】

【化７】

【００５６】 あるいはまた、化合物ＶＩＩＩは、図式４に概略が示され、かつＪ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．１９７２、ｐ．４９０７に記載されているＮ−ブロモスクシンイミド
（ＮＢＳ）を用いて、ベンジル臭素化反応をによってＶＩＩＩＡに、ついでＶＩ
ＩＩＢに転換されうる。この中間体は、今度は標準的手順を用いてＶＩＩＩＣに
転換され、ＶＩＩＩＥは、カルボニル転位のための多くのプロトコルの１つ（Ｐ
ｈＣＨＯ、ＯＨ−／ＬｉＡｌＨ_４、ＡｌＣｌ_３／Ｏ_３）に従ってＶＩＩＩＣから
得ることができる。ついでこれらの異性体は各々、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫
黄三フッ化物）との反応によって、ジフルオロ類似体ＶＩＩＩＤ及びＶＩＩＩＦ
に転換することができる。ついで生成物ＶＩＩＩＤ及びＶＩＩＩＦに対応するラ
クタムは、標準的加水分解手順を用いて得ることができる。ここに記載されてい
るその他のラクタムは、公開されている手順に従って調製することができ、及び
／又は商品として入手することができる。

【００５７】

【化８】

【００５８】 図式５に示されているように、ついでジベンゾラクタムＶＩＩＩを、ナトリウ
ム水素化物及びスルホンアミドＶＩＩで処理して、ビフェニル誘導体ＸＶＩを生
じるが、これは本発明の化合物のいくつかの合成のための共通の中間体として用
いられる。あるいはまたジベンゾラクタムＶＩＩＩを、ラクタムＩＸ、ＸＩ、又
はＸＩＩのどれかと置換え、ＶＩＩと反応させることができる。ついで化合物Ｘ
ＶＩを、用いられる酸塩化物の選択に応じていくつかの化合物に転換することが
できる。例えばＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中のヒドロシンナモイルクロラ
イド及びＨｕｎｉｇの塩基でのＸＶＩの処理は、酸スルホンアミドＸＶＩＩを生
じる。

【００５９】

【化９】

【００６０】 中間体の調製 ２−ブロモ第三−ブチルベンゼンスルホンアミドＩＶ

【００６１】

【化１０】

【００６２】 第三ブチルアミン（３０ｍＬ、０．２９モル）を、室温で機械的攪拌を行ない
ながら２−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（３０ｇ、０．１１モル）の溶
液にゆっくりと添加した。４時間後、沈殿物を濾過し、溶媒を蒸発させてスルホ
ンアミドを生じた。

【００６３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．１５（１Ｈ、ｄｄ
、Ｊ＝１０．５、２．０Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．０
Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｍ）、５．１５（１Ｈ、ｂｒ
．ｓ）、１．１８（９Ｈ、ｓ）。

【００６４】 ヒドロキシメチルビフェニルスルホンアミドＶＩ

【００６５】

【化１１】

【００６６】 ジメトキシエタン（２７０ｍＬ）中２−ブロモ第三−ブチルベンゼンスルホン
アミド（ＩＶ）（１５．６ｇ、５３．５ミリモル）及びテトラキス（トリフェニ
ルホスホン）パラジウム（３．１ｇ、２．７ミリモル）の脱ガス溶液を、室温で
５分間攪拌した。ついでボロン酸Ｖ（Ｏｍｅｇａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐ
ａｎｙ Ｉｎｃ．から購入）（１０ｇ、５３．５ミリモル）及び炭酸水素ナトリ
ウム（５３ｍＬ）の２Ｍ溶液を添加し、混合物を９０℃まで加熱し、この温度で
２４時間攪拌した。ついで混合物をさまし、塩化アンモニウム（３００ｍＬ）の
飽和溶液及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。分離された水相を、酢酸エ
チル（３×１００ｍＬ）で抽出し、組合わされた有機相を乾燥し（無水ＭｇＳＯ _４ ）、濾過し、蒸発させた。残渣（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１）のフラッシュ
クロマトグラフィーによって、ビフェニル化合物ＶＩが生じた。

【００６７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．１５（１Ｈ、ｄｄ
、Ｊ＝１０．５、２．０Ｈｚ）、７．５０（６Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｍ）
、４．７２（２Ｈ、ｍ）、３．６１（１Ｈ、ｍ）、１．９１（１Ｈ、ｍ）、１．
００（９Ｈ、ｓ）。

【００６８】 ブロモメチルビフェニル誘導体ＶＩＩ

【００６９】

【化１２】

【００７０】 化合物ＶＩＩを、次の２つのこれに代わる方法に従って調製することができる
。

【００７１】 方法１ 臭化水素酸（４８％、７５ｍＬ）の溶液を、室温で酢酸（７５ｍＬ）中アルコ
ールＶＩ（２２．３ｇ、６９．８ミリモル）の溶液に添加した。混合物を１１０
℃まで加熱し、この温度で２．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、エタノー
ル（１００ｍＬ）及びトルエン（１００ｍＬ）を添加し、結果として生じた混合
物を減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３ で中和した。分離された水相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過
し、蒸発させた。

【００７２】 あるいはまた化合物ＶＩＩを、次の２工程手順に従って調製した。

【００７３】 方法２ ０℃において、カーボンテトラブロマイド（１２．５ｇ、３７．６ミリモル）
を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中化合物ＶＩ（１０ｇ、３１．３ミリモル）
に添加した。ついでビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（７．５ｇ、０．６ミ
リモル）を、一ポーションずつ添加した。混合物を０℃で１２時間攪拌し、つい
でこれを乾燥エーテル（７５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、セリート上で濾過し、蒸発
させた。ついでトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を添加し、結果として生じた混
合物を減圧下に蒸発させた。残渣をヘキサンから再結晶化させた。

【００７４】 生物活性の決定のための検定法 式ＩＩの化合物は、試験管内及び生体内におけるこれらのプロスタノイドアン
タゴニスト又はアゴニスト活性、及びこれらの選択性を決定するために、次の検
定法を用いてテストすることができる。調査されたプロスタグランジン受容体は
、ＤＰ、ＥＰ_１、ＥＰ_２、ＥＰ_３、ＥＰ_４、ＦＰ、ＩＰ、及びＴＰであった。

【００７５】 ヒトの胚の腎臓（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞系におけるプロスタノイド
受容体の安定的発現 完全長コーディング配列に対応するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを、哺乳類
発現ベクターの適切な部位にサブクローンして、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞
中に移入した。個々のｃＤＮＡを発現するＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を、選
択下に成長させ、個々のコロニーを、２〜３週間の成長後にクローニング環方法
を用いて単離し、ついでクローン細胞系に膨張させた。

【００７６】 プロスタノイド受容体結合検定 ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培養中に維持し、取り出し、受容体結合検定
法に用いるために、膜を分画遠心分離、ついでプロテアーゼ阻害剤の存在下にお
ける細胞の溶解によって調製する。プロスタノイド受容体結合検定は、１ｍＭ
ＥＤＴＡ、１０ｍＭ二価カチオン、及び適切なラジオリガンドを含む、１０ｍＭ
ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ、ＦＰ、及びＴＰ）又は１０ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰ及びＩＰ）中で実施する。この反応は、膜
タンパク質の添加によって開始される。リガンドは、すべてのインキュベーショ
ンにおいて１％（ｖ／ｖ）に一定に維持されているジメチルスルホキシド中に添
加される。非特異的結合は、対応する非放射性プロスタノイド１μＭの存在下に
測定される。インキュベーションは、室温又は３０℃で６０分間実施され、急速
濾過によって終了する。特異的結合は、総結合から非特異的結合を差引いて計算
される。各リガンド濃縮における特異的残留結合は、リガンド親和性の決定のた
めに、Ｓ字状濃縮−応答曲線を構成するために、リガンド濃度の関数として計算
及び表示される。

【００７７】 プロスタノイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト検定 細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激（ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞におけるＥＰ_２、
ＥＰ_４、ＤＰ、及びＩＰ）又は阻害（ヒト赤白血病（ＨＥＬ）細胞におけるＥＰ _３ ）又は細胞内カルシウムの動態化（アポ−エクオリンで安定的に移入されたＨ
ＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞におけるＥＰ_１、ＦＰ、及びＴＰ）を測定する全細
胞二次メッセンジャー検定を実施して、受容体リガンドがアゴニストであるかア
ンタゴニストであるか決定する。ｃＡＭＰ検定のために細胞を取出し、２５ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含むＨＢＳＳ中に再懸濁させる。インキュベーショ
ンは、ｃＡＭＰ生産を刺激するために、１００μＭ ＲＯ−２０１７４（Ｂｉｏ
ｍｏｌ社から入手しうるホスホジエステラーゼＩＶ型阻害剤）を含んでおり、Ｅ
Ｐ_３阻害検定の場合にのみ、１５μＭフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）を
含んでいる。サンプルを３７℃で１０分間インキュベートし、反応を終了させ、
ついでｃＡＭＰレベルを測定する。カルシウム動態化検定の場合、補助因子減少
グルタチオン及びコエレンテラジンを細胞に装入し、細胞を取り出し、Ｈａｍの
Ｆ１２媒質中に再懸濁させる。カルシウム動態化を、細胞内発光タンパク質エク
オリンへのカルシウム結合によって引起されたルミネセンスをモニターすること
によって測定する。すべてのインキュベーションにおいて、１％（ｖ／ｖ）に一
定に維持されたジメチルスルホキシドにリガンドを添加する。アゴニストの場合
、二次メッセンジャー応答は、リガンド濃度の関数として表示され、プロスタノ
イド標準と比べたＥＣ_５０値と最大応答との両方を計算する。アンタゴニストの
場合、リガンドがアゴニスト応答を阻害する能力は、Ｓｃｈｉｌｄ分析によって
決定され、Ｋ_Ｂと傾斜値との両方を計算する。

【００７８】 ラットの足の浮腫の検定 この方法は、Ｃｈａｎら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７
４：１５３１−１５３７，（１９９５））に記載されているものと同じである。

【００７９】 意識のあるラットにおけるＬＰＳ誘発された発熱 この方法は、Ｃｈａｎら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７
４：１５３１−１５３７，（１９９５））に記載されているものと同じである。

【００８０】 意識のあるリスザルにおけるＬＰＳ誘発された発熱 この方法は、Ｃｈａｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２７：２２１
−２２５，（１９９７））に記載されているものと同じである。

【００８１】 ラットにおけるカラゲーナンによって誘発された急性炎症性痛覚過敏 この方法は、Ｂｏｙｃｅら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３３：１
６０９−１６１１，（１９９４））に記載されているものと同じである。

【００８２】 ラットにおけるアジュバント誘発された関節炎 メスのルイスラット（体重約１４６〜７０ｇ）の重さを測り、イアマークを付
け、体重が各グループ内で等しくなるようにグループ分けした（関節炎が誘発さ
れなかった１つの負の対照グループ、１つのビヒクル対照グループ、１ｍｇ／ｋ
ｇの総一日用量でインドメタシンが投与された１つの正の対照グループ、及び０
．１０〜３．０ｍｇ／ｋｇの総一日用量でテスト化合物が投与された４つのグル
ープ）。各々１０匹ずつのラットの６つのグループの後足に、軽質鉱油０．１ｍ
Ｌ中のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ０．５ｍｇ（アジュバ
ント）を注射したが、１０匹のラットの負の対照グループには、アジュバントが
注射されなかった。体重、反対側の足の体積（水銀置換プレチスモグラフィーに
よって測定された）及び態様ラジオグラフ（Ｋｅｔａｍｉｎｅ及びＸｙｌａｚｉ
ｎｅ麻酔下に得られた）を、アジュバント注射前（−１日目）及び注射後２１日
目に測定し、第一足の体積を、アジュバント注射前（−１日目）及び注射後４日
目及び２１日目に測定した。ラジオグラフ及びアジュバントの注射のために、Ｋ
ｅｔａｍｉｎｅ（８７ｍｇ／ｋｇ）とＸｙｌａｚｉｎｅ（１３ｍｇ／ｋｇ）との
組合わせ０．０３〜０．１ｍＬの筋肉内注射でこれらのラットを麻酔した。Ｆａ
ｘｉｔｒｏｎ（４５ｋＶｐ、３０秒）及びＫｏｄａｋ Ｘ−ＯＭＡＴ ＴＬフィ
ルムを用いて、０日目及び２１日目に両方の後足のラジオグラフを行ない、自動
処理装置で現像した。実験的処理について知らされていない研究者によって、軟
組織及び硬組織における変化について調べるために、ラジオグラフが評価された
。次のラジオグラフ変化は、重症度に従って数字的に段階付けした。すなわち、
軟組織の体積の増加（０〜４）、関節空間の狭窄化又は拡張（０〜５）、軟骨下
びらん（０〜３）、骨膜反応（０〜４）、骨溶解（０〜４）、不全脱臼（０〜３
）、及び変性関節変化（０〜３）である。各々のラジオグラフ変化について重症
度の数字的段階を確立するために、特別な基準を用いた。１つの足あたり最大可
能評点は２６であった。総一日用量０．１、０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇ／日
におけるテスト化合物、総一日用量１ｍｇ／ｋｇ／日におけるインドメタシン、
又はビヒクル（滅菌水中０．５％メタノール）を、アジュバント注入後に開始し
て、２１日間続行し、１日２回経口投与した。これらの化合物は毎週調製され、
使用するまで暗冷蔵され、投与の直前に渦巻き混合された。

【００８３】 本発明は、次の非限定的な実施例において例証されている。ここにおいて他の
言い方がなされていなければ、 （ｉ）式ＩＩの最終生成物のすべては、ＮＭＲ、ＴＬＣ、及びマススペクトロ
メトリーによって分析された； （ｉｉ）中間体は、ＮＭＲ及びＴＬＣによって分析された； （ｉｉｉ）大部分の化合物は、溶媒例えばエーテル：ヘキサン１：１を用いた
、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、再結晶化、及び／又はスウイ
ッシュ（溶媒中の懸濁、ついで固体の濾過）によって精製された； （ｉｖ）反応の進行後に、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行なうが、反
応時間は例証のために示されているにすぎない； （Ｖ）温度は℃である。

【００８４】 表Ｉは、本発明を代表する式ＩＩの化合物を例証している。

【００８５】

【表２】

【００８６】 実施例１

【００８７】

【化１３】

【００８８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．２２（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝１０．５）、７．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、
ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．３５−６．８５（１８Ｈ、ｍ）、５．７０（１Ｈ
、ｍ）、５．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
１８．０Ｈｚ）、３．４０、３．２５、２．８５（４Ｈ、３ｍ）、２．９７（２
Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。Ｃ_３７Ｈ _３１ Ｎ_２ＮａＳＯ_４・２Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６７．４６；
Ｈ、５．３６；Ｎ、４．２５：実測値：Ｃ、６７．４８；Ｈ、４．７２；Ｎ、３
．５７。

【００８９】 実施例２

【００９０】

【化１４】

【００９１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．１８（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝１０．５）、７．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、
ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．３５−６．９１（１９Ｈ）、６．１２（１Ｈ、ｍ
）、５．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８
．０Ｈｚ）、３．３０（３Ｈ、ｍ）、２．８５（５Ｈ、ｍ）。Ｃ_３７Ｈ_３２Ｎ_３ ＮａＳＯ_４・２Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６５．９６；Ｈ、５．
３９；Ｎ、６．２４：実測値：Ｃ、６６．２８；Ｈ、５．０４；Ｎ、６．２３。

【００９２】 実施例３

【００９３】

【化１５】

【００９４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．１８（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝１０．５）、７．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、
ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．３８−６．９５（１９Ｈ）、６．１５（１Ｈ、ｍ
）、５．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８
．０Ｈｚ）、３．３０−２．５０（８Ｈ、ｍ）、１．７０（２Ｈ、ｍ）。Ｃ_３８ Ｈ_３４Ｎ_３ＮａＳＯ_４・１．５Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６７．
２４；Ｈ、５．４９；Ｎ、６．１９：実測値：Ｃ、６７．４９；Ｈ、５．３８；
Ｎ、６．１４。

【００９５】 実施例４

【００９６】

【化１６】

【００９７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δｐｐｍ：８．１９（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．５
９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．３５−６．９０（１８Ｈ）、５．２７
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．８７（１Ｈ、ｄ
、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．２５（１Ｈ、ｍ）、２．８０（３Ｈ、ｍ）。Ｃ_３６ Ｈ_２９Ｎ_２ＮａＳＯ_５・３Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６３．７０
；Ｈ、５．２０；Ｎ、４．１３：実測値：Ｃ、６３．５１；Ｈ、５．２０；Ｎ、
４．１３。

【００９８】 実施例５

【００９９】

【化１７】

【０１００】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δｐｐｍ：８．２１（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．６
８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．３８−６．８６（１９Ｈ）、５．２２
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、
４．５０（２Ｈ、ｓ）、３．２２（１Ｈ、ｍ）、２．８０（３Ｈ、ｍ）。Ｃ_３６ Ｈ_２９Ｎ_２ＮａＳＯ_５・１．５Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６６．
３５；Ｈ、４．９５；Ｎ、４．３０：実測値：Ｃ、６６．０３；Ｈ、４．６２；
Ｎ、４．２０。

【０１０１】 実施例６

【０１０２】

【化１８】

【０１０３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δｐｐｍ：８．２０（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝１０．５）、７．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．６０（
１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．３５−６．９０（１８Ｈ）、５．２５（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝１８．０Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ、ｓ）、３．２８（１Ｈ、ｍ）、２．８０（
３Ｈ、ｍ）。Ｃ_３６Ｈ_２９Ｎ_２ＮａＳＯ_４・２Ｈ_２Ｏについて計算された元素分
析：Ｃ、６７．０７；Ｈ、５．１６；Ｎ、４．３４：実測値：Ｃ、６７．３６；
Ｈ、４．８５；Ｎ、４．２１。

【０１０４】 実施例７

【０１０５】

【化１９】

【０１０６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．３２（ｄｄ、Ｊ＝
７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ
）、７．５５（ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−６．８６（
ｍ、１９Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝
１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６
２（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）。

【０１０７】 実施例８

【０１０８】

【化２０】

【０１０９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．３２（ｄ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７
．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−６．８７（ｍ、１８Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝
１３．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝３０．９、１４．０Ｈｚ
、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ
）、２．６５（ｓ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。 Ｃ_３７Ｈ_３１Ｎ_２ＮａＳＯ_４・１．５Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、
６８．３９；Ｈ、５．２７；Ｎ、４．３１；Ｓ：４．９３：実測値：Ｃ、６８．
２６；Ｈ、５．２２；Ｎ、４．３２；Ｓ：４．６５。

【０１１０】 実施例９

【０１１１】

【化２１】

【０１１２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．３４（ｄｄ、Ｊ＝
７．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ
）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−６．８４（
ｍ、１９Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝
１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、２．８
５−２．６０（ｍ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）。 Ｃ_３９Ｈ_３５Ｎ_２ＮａＳＯ_４・２Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６８
．２０；Ｈ、５．７２；Ｎ、４．０８：実測値：Ｃ、６８．１７；Ｈ、５．６８
；Ｎ、３．９５。

【０１１３】 実施例１０

【０１１４】

【化２２】

【０１１５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．３６（ｄｄ、Ｊ＝
７．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ
）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−６．８８（
ｍ、１８Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝
１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（
ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）
、０．９６（ｓ、３Ｈ）。 Ｃ_３９Ｈ_３３Ｎ_２ＮａＳＯ_４・３Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６６
．６５；Ｈ、５．５９；Ｎ、３．９８：実測値：Ｃ、６６．８０；Ｈ、５．０８
；Ｎ、４．０２。

【０１１６】 実施例１１

【０１１７】

【化２３】

【０１１８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δｐｐｍ：８．３５（ｄｄ
、Ｊ＝７．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｔ、Ｊ＝７．４、１．３Ｈｚ
、１Ｈ）、７．５９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−６．
６２（ｍ、１７Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ
、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、
２．８５−２．５６（ｍ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ
）。Ｃ_３９Ｈ_３４Ｎ_２ＮａＦＳＯ_４・２．５Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析
：Ｃ、６５．６２；Ｈ、５．５１；Ｎ、３．９２：実測値：Ｃ、６５．３７；Ｈ
、５．３５；Ｎ、３．９５。

【０１１９】 実施例１２

【０１２０】

【化２４】

【０１２１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δｐｐｍ：８．２８（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝１０．５）、７．７１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．６３（
１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．３１−６．６０（１７Ｈ）、５．７７（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ）、３．
５０（２Ｈ、ｓ）、３．１８（１Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．７０（
１Ｈ、ｍ）、２．５５（１Ｈ、３ｍ）。Ｃ_３９Ｈ_３３Ｎ_２ＮａＦ_２ＳＯ_４・２Ｈ _２ Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６４．８１；Ｈ、５．１６；Ｎ、５．２
６：実測値：Ｃ、３６．１；Ｈ、２．９０；Ｎ、１．９１。

【０１２２】 実施例１３

【０１２３】

【化２５】

【０１２４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．６０（ｂｓ、１Ｈ
）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−６．８６（ｍ、１
８Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄｄ
、Ｊ＝１３．８、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、
１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）。Ｃ_３８Ｈ_３０Ｎ_２Ｎａ
Ｆ_３ＳＯ_５・２．５Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６０．７１；Ｈ、
４．６９；Ｎ、３．７３：実測値：Ｃ、６０．６３；Ｈ、４．１７；Ｎ、３．４
８。

【０１２５】 実施例１４

【０１２６】

【化２６】

【０１２７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．４５（ｂｓ、１Ｈ
）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｔ、Ｊ＝
７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ
）、７．４４−６．８８（ｍ、１８Ｈ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、４．
９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４
１（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ
）、２．７１（ｍ、２Ｈ）。Ｃ_３８Ｈ_３０Ｎ_２ＮａＦ_３ＳＯ_５・２．５Ｈ_２Ｏに
ついて計算された元素分析：Ｃ、６０．７１；Ｈ、４．６９；Ｎ、３．７３：実
測値：Ｃ、６０．４３；Ｈ、４．２９；Ｎ、３．７６。

【０１２８】 実施例１５

【０１２９】

【化２７】

【０１３０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δｐｐｍ：８．１７（ｄ、
Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝
７．６、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．０５
（ｍ、１６Ｈ）、６．９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１
５．０、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ
＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、５Ｈ）。Ｃ_３８ Ｈ_３４Ｎ_３ＮａＳＯ_４・２．５Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６５．
５０；Ｈ、５．６１；Ｎ、６．０３；Ｓ、４．６０：実測値：Ｃ、６５．６４；
Ｈ、５．４８；Ｎ、５．００；Ｓ、４．６２。

【０１３１】 実施例１６

【０１３２】

【化２８】

【０１３３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δｐｐｍ：８．１８（ｄ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（
ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．３５−６．９２（１９Ｈ）、６．４０、５．７０
（２ｍ、ＮＨ回転異性体）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３
．２７（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、３Ｈ）、１．３５（２ｄ−回転異性体、Ｊ
＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_３７Ｈ_３２Ｎ_３ＮａＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏについて計算さ
れた元素分析：Ｃ、６１．０６；Ｈ、５．８１；Ｎ、５．７７：実測値：Ｃ、６
１．９４；Ｈ、５．０３；Ｎ、６．０３。

【０１３４】 実施例１７

【０１３５】

【化２９】

【０１３６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δｐｐｍ：８．１９（ｄ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（
ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．３７−６．７０（１７Ｈ）、６．１８（ｂｒ．ｓ
、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１０
．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、３Ｈ）、２．９０（ｍ、５Ｈ）。Ｃ_３５Ｈ_{３ ０} Ｎ_３ＮａＳ_２Ｏ_４・２Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６１．８４；
Ｈ、５．０４；Ｎ、６．１８；Ｓ、９．４３：実測値：Ｃ、６１．５９；Ｈ、４
．７８；Ｎ、６．０９；Ｓ、９．５１。

【０１３７】 実施例１８

【０１３８】

【化３０】

【０１３９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δｐｐｍ：８．３０（ｄ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（
ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．６０−６．９０（１９Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝
１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（
ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３
．２９（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）。Ｃ_３７Ｈ _２９ Ｎ_２ＮａＳＯ_４・１．５Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６８．６
１；Ｈ、４．９８；Ｎ、４．３２；Ｓ、４．９５：実測値：Ｃ、６８．４７；Ｈ
、４．８１；Ｎ、４．３７；Ｓ、４．３０。

【０１４０】 実施例１９

【０１４１】

【化３１】

【０１４２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．２０（ｄ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ
＝７．６、１Ｈ）、７．４０−６．９２（１３Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝１０．
５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−２．７
０（ｍ、６Ｈ）、１．３０（ｍ、４Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ
）。Ｃ_３３Ｈ_３２Ｎ_３ＮａＳＯ_４・Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６
５．２２；Ｈ、５．６４；Ｎ、６．９１：実測値：Ｃ、６５．２４；Ｈ、５．６
４；Ｎ、６．８２。

【０１４３】 実施例２０

【０１４４】

【化３２】

【０１４５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）２回転異性体（２：１）δ
ｐｐｍ：８．１６、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−６．７
０（１７Ｈ）、６．８８、６．７０（ｍ、１Ｈ）、５．５０、５．４６（ｓ、２
Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）。Ｃ_３３Ｈ_２５Ｎ_３ＮａＳ _２ ＣｌＯ_５・２Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、５６．４５；Ｈ、４．
１６；Ｎ、５．９８：実測値：Ｃ、５６．６０；Ｈ、３．８６；Ｎ、５．６８。

【０１４６】 実施例２１

【０１４７】

【化３３】

【０１４８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δｐｐｍ：８．２０（ｄ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（
ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−６．９５（ｍ、１３Ｈ）、５．９２（
ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１０．０
Ｈｚ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、３Ｈ）。Ｃ_３３Ｈ_３２Ｎ_３Ｎａ
ＳＯ_４・２Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６３．３４；Ｈ、５．８０
；Ｎ、６．７２：実測値：Ｃ、６３．８４；Ｈ、５．４３；Ｎ、６．５０。

【０１４９】 実施例２２

【０１５０】

【化３４】

【０１５１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δｐｐｍ：８．１９（ｄ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（
ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−６．９０（ｍ、１８Ｈ）、６．５３（
ｂｒ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、４．
８２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２５（
ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、３Ｈ）。Ｃ_３６Ｈ_３０Ｎ_３ＮａＳＯ_４・１．５Ｈ_２ Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６６．４５；Ｈ、５．１１；Ｎ、６．４６
：実測値：Ｃ、６６．４７；Ｈ、４．９１；Ｎ、６．４０。

【０１５２】 実施例２３

【０１５３】

【化３５】

【０１５４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δｐｐｍ：８．３５（ｄ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（
ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−６．９１（ｍ、１８Ｈ）、５．２１（
ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．２１（ｍ、
１Ｈ）、２．８０（ｍ、３Ｈ）。Ｃ_３５Ｈ_２６Ｎ_２ＮａＣｌＳＯ_４・２Ｈ_２Ｏに
ついて計算された元素分析：Ｃ、６３．２０；Ｈ、４．５５；Ｎ、４．２１：実
測値：Ｃ、６３．６０；Ｈ、４．３２；Ｎ、４．１３。

【０１５５】 実施例２４

【０１５６】

【化３６】

【０１５７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δｐｐｍ：８．６１（ｂｒ
．ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．２
０（ｍ、１６Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．０３（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、
２．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ_３３Ｈ_２６Ｎ_３ＮａＳ_２Ｏ_５・１．
５Ｈ_２Ｏについて計算された元素分析：Ｃ、６０．１７；Ｈ、４．４４；Ｎ、６
．３８：実測値：Ｃ、６０．４２；Ｈ、４．１０；Ｎ、６．１８。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 11/06 11/06 15/00 15/00 17/02 17/02 17/16 17/16 19/00 19/00 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 21/00 21/00 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/16 31/16 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 １１２ 43/00 １１２ Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラコンブ，パトリツク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ラベル，マルク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 リユエル，ルジヤン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C034 ED04 4C063 AA01 BB07 CC92 DD20 EE01 4C084 AA19 MA02 NA05 NA06 NA14 ZA012 ZA082 ZA162 ZA332 ZA592 ZA672 ZA812 ZA892 ZA942 ZA962 ZB082 ZB152 ZB262 ZB332 ZB352 ZC202 ZC422 4C086 AA01 AA02 AA03 BC33 DA17 GA03 MA01 MA02 MA04 NA05 NA06 NA14 ZA01 ZA08 ZA16 ZA33 ZA59 ZA67 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB08 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZC20 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 DA22 DA24 DA25 KA01 KA03 MA01 MA02 MA04 MA17 NA05 NA06 NA14 ZA01 ZA08 ZA16 ZA33 ZA59 ZA67 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB08 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZC20 ZC42

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式ＩＩ： 【化１】 の化合物、又は製薬的に許容しうるこれの塩、結晶形態、又は水和物であって、
   ここにおいて、 Ａ及びＢは、独立に非置換、一置換、又は二置換オルトベンゼンジイル又はオ
   ルトヘテロアリーレンジイル（ここにおいてこれらの置換基は、 ａ）ハロゲン、 ｂ）Ｃ_１〜５アルキル、 ｃ）Ｃ_１〜５アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜５アルキルチオ、 ｅ）ニトロ、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）Ｃ_１〜５フルオロアルキル、 ｈ）ＣＯＯＲ^３、及び ｉ）ＮＲ^３ _２、 から成る群から選ばれる）であり； Ｘは、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ_２Ｙ、ＹＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ 、ベンゼンジイル、又はヘテロアリーレンジイルであり； Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＦ_２、又はＣ＝Ｏであり； Ｄは、非置換、一置換、又は二置換ベンゼンジイル（ここにおいてこれらの置
   換基は、 ａ）ハロゲン、 ｂ）Ｃ_１〜５アルキル、 ｃ）Ｃ_１〜５アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜５アルキルチオ、 ｅ）ニトロ、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）Ｃ_１〜５フルオロアルキル、 ｈ）ＣＯＯＲ^３、及び ｉ）ＮＲ^３ _２、 から選ばれる）であり； Ｒは、 ａ）Ｃ_１〜６アルキル、 ｂ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＯ−Ｐｈ、 ｃ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＯ−ヘテロアリール、 ｄ）Ｏ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 ｅ）Ｏ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎヘテロアリール、 ｆ）ＮＲ^３−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 ｇ）ＮＲ^３−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎヘテロアリール、 ｈ）Ｃ_２〜６アルケニル−Ｐｈ、 ｉ）Ｃ_２〜６アルケニル−ヘテロアリール、 ｊ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、又は ｋ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎヘテロアリール、 （ここにおいてＰｈ又はヘテロアリールは、非置換であるか、又は １）ハロゲン、 ２）Ｃ_１〜５アルキル、 ３）Ｃ_１〜５アルコキシ、 ４）Ｃ_１〜５アルキルチオ、 ５）ニトロ、 ６）ＣＮ、 ７）Ｃ_１〜５フルオロアルキル、 ８）ＣＯＯＲ^３、及び ９）ＮＲ^３ _２、 から選ばれる置換基で一置換又は二置換されており、 ｎ＝０、１、２、又は３であり； Ｒ^１及びＲ^２は、独立に水素、Ｃ_１〜３アルキル、ベンジル、Ｃ_１〜３フルオ
   ロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、又はフッ素であり； Ｒ^３はＨ又はＣ_１〜６アルキルである）である化合物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の構造式ＩＩの化合物であって、ここにおい
   て、 Ａ及びＢは独立に、非置換、一置換、又は二置換オルトベンゼンジイル（ここに
   おいて、これらの置換基は、 ａ）ハロゲン、 ｂ）Ｃ_１〜５アルキル、 ｃ）Ｃ_１〜５アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜５アルキルチオ、 ｅ）ニトロ、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）Ｃ_１〜５フルオロアルキル、 ｈ）ＣＯＯＲ^３、及び ｉ）ＮＲ^３ _２、 から成る群から選ばれる）であり； Ｘは、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ_２Ｙ、ＹＣＨ_２、ＣＨＣＨ_２ＣＨ、ベン
   ゼンジイル、又はヘテロアリーレンジイルであり； Ｙは、Ｏ又はＳであり； Ｄは、非置換又は一置換ベンゼンジイル（ここにおいてこれらの置換基は、 ａ）ハロゲン、 ｂ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｃ）Ｃ_１〜３アルコキシ、 ｄ）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ｅ）ニトロ、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）Ｃ_１〜３フルオロアルキル、 ｈ）ＣＯＯＲ^３、及び ｉ）ＮＲ^３ _２、 から選ばれる）であり； Ｒは、 ａ）Ｃ_１〜６アルキル、 ｂ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＯ−Ｐｈ、 ｃ）Ｏ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 ｄ）ＮＲ^３−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 ｅ）ＮＲ^３−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎヘテロアリール、 ｆ）Ｃ_２〜６アルケニル−Ｐｈ、又は ｇ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 （ここにおいてＰｈ又はヘテロアリールは、非置換、又は １）ハロゲン、 ２）Ｃ_１〜３アルキル、 ３）Ｃ_１〜３アルコキシ、 ４）Ｃ_１〜３アルキルチオ、 ５）ニトロ、 ６）ＣＮ、 ７）Ｃ_１〜３フルオロアルキル、 ８）ＣＯＯＲ^３、及び ９）ＮＲ^３ _２、 から選ばれる置換基で一置換又は二置換されており、 ｎ＝０、１、２、又は３であり； Ｒ^１及びＲ^２は、独立に水素、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３フルオロアルキル
   、又はＣ_１〜３アルコキシであり； Ｒ^３はＨ又はＣ_１〜６アルキルである）である化合物。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の構造式ＩＩの化合物であって、ここにおい
   て、 Ａ及びＢは独立に、非置換、一置換、又は二置換オルトベンゼンジイル（ここに
   おいて、これらの置換基はハロゲンである）であり； Ｘは、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、又はＯＣＨ_２であり； Ｄは、ベンゼンジイルであり； Ｒは、 ａ）Ｃ_１〜３アルキル、 ｂ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＯ−Ｐｈ、 ｃ）Ｏ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 ｄ）ＮＲ^３−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 ｅ）ＮＲ^３−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎチエニル、 ｆ）Ｃ_２〜３アルケニル−Ｐｈ、又は ｇ）（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、 （ここにおいてＰｈは、非置換、又はハロゲンで一置換されており； ｎ＝０、１、２、又は３であり； Ｒ^１及びＲ^２は、独立に水素、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３フルオロアルキル
   、又はＣ_１〜３アルコキシであり； Ｒ^３はＨ又はＣ_１〜３アルキルである）である化合物。
4. 【請求項４】 プロスタグランジン媒介状態を治療又は予防する方法であっ
   て、このような治療を必要としている哺乳類の患者に、治療学的に有効量の請求
   項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
5. 【請求項５】 プロスタグランジン媒介状態が炎症である、請求項４に記載
   の方法。
6. 【請求項６】 哺乳類におけるプロスタグランジン媒介状態を治療又は予防
   する方法であって、治療学的に有効量の請求項１に記載の式ＩＩの化合物と、ア
   スピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びケトプロフェンから成る群から
   選ばれる非ステロイド抗炎症薬とを投与することを含む方法。
7. 【請求項７】 哺乳類におけるプロスタグランジン媒介状態を治療又は予防
   する方法であって、治療学的に有効量の請求項１に記載の式ＩＩの化合物と、シ
   クロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択阻害剤とを投与することを含む方法
   。
8. 【請求項８】 状態が、リウマチ熱、インフルエンザ又はその他のウイルス
   感染、普通の風邪、腰及び首の痛み、骨格痛、分娩後の痛み、月経困難症、頭痛
   、偏頭痛、歯痛、捻挫及び運動過多、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節
   炎を含む関節炎、変性関節病（変形性関節症）、パジェット病、痛風及び強直性
   脊椎炎、滑液のう炎、放射線火傷及び腐食性化学外傷を含む火傷、日焼け、外科
   及び歯科処置後の痛み、免疫病、自己免疫病、糖尿病網膜症、喘息、アルツハイ
   マー病、エオシン好性白血球関連障害、腫瘍血管形成、化学療法による細胞毒性
   、緑内障、及びガンから成る群から選ばれる、請求項４に記載の方法。
9. 【請求項９】 製薬的に許容しうるキャリヤ及び請求項１〜３のいずれかに
   記載の式ＩＩの化合物、又は製薬的に許容しうるこれの結晶形態又は水和物を含
   む製薬組成物。
10. 【請求項１０】 製薬的に許容しうるキャリヤ及び請求項１〜３のいずれか
    に記載の式ＩＩの化合物、又は製薬的に許容しうるこれの結晶形態又は水和物、
    及び非ステロイド抗炎症剤を含む製薬組成物。
11. 【請求項１１】 非ステロイド抗炎症剤が、アスピリン、イブプロフェン、
    ナプロキセン、及びケトプロフェンから成る群から選ばれる、請求項１０に記載
    の製薬組成物。
12. 【請求項１２】 製薬的に許容しうるキャリヤ及び請求項１〜３のいずれか
    に記載の式ＩＩの化合物、又は製薬的に許容しうるこれの結晶形態又は水和物、
    及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択阻害剤を含む製薬組成物。
13. 【請求項１３】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物と、製薬的に許容
    しうるキャリヤとを組合わせることによって製造される製薬組成物。
14. 【請求項１４】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物と、製薬的に許容
    しうるキャリヤとを組合わせることを含む、製薬組成物の製造方法。
15. 【請求項１５】 哺乳類の患者におけるプロスタグランジン媒介状態を治療
    又は予防する方法であって、前記プロスタグランジン媒介状態を治療又は予防す
    るのに効果的な量でプロスタグランジンリガンドとＣＯＸ−２選択阻害剤とをこ
    のような患者に投与することを含む方法。
16. 【請求項１６】 置換基は、次の 【表１】 ように規定されている、請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 哺乳類患者におけるプロスタグランジン媒介病の治療又は
    予防のための薬剤の製造における、請求項１〜３のうちのいずれか１つに記載の
    化合物、製薬的に許容しうるこれの塩、結晶形態、又は水和物の使用。
18. 【請求項１８】 プロスタグランジン媒介状態が炎症である、請求項１７に
    記載の使用。
19. 【請求項１９】 請求項１〜３のうちのいずれかに記載の、許容しうるリガ
    ンド結合量の式ＩＩの化合物、又は製薬的に許容しうるこれの塩、結晶形態、又
    は水和物を、製薬的に許容しうるキャリヤと組合わせて含む、プロスタグランジ
    ン受容体リガンド組成物。