KR20010023344A

KR20010023344A - 특정 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체

Info

Publication number: KR20010023344A
Application number: KR1020007001982A
Authority: KR
Inventors: 로저 아끼 후지모또; 레슬리 윙톤 맥퀴르; 벤자민 비로 무그라쥐; 죤 헨리 반두저; 다퀴앙 츄
Original assignee: 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터; 노파르티스 아게
Priority date: 1997-08-28
Filing date: 1998-08-26
Publication date: 2001-03-26
Also published as: RU2186762C2; CA2298033C; PT1007505E; US6310099B1; NO20000943L; WO1999011605A8; TWI250142B; AR015157A1; BR9812010A; DE69813570D1; US6451858B2; SK2472000A3; HU225774B1; FR09C0011I1; JP2001514244A; CN1268112A; LU91540I2; DE122009000013I1; US20040122254A1; ES2197508T3

Abstract

본 발명은 선택적 COX-2 시클로옥시게나제 억제제인 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 프로드러그 에스테르에 관한 것이다.

〈화학식 I〉

상기 식에서,

R은 메틸 또는 에틸이고; R₁은 클로로 또는 플루오로이며; R₂는 수소 또는 플루오로이고; R₃는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이며; R₄는 수소 또는 플루오로이고; R₅는 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이다.

Description

특정 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체 {Certain 5-Alkyl-2-Arylaminophenylacetic Acids and Derivatives}

여러가지 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 그의 유도체는 예를 들어 문헌 [J. Med. Chem. 33, 2358 (1990), 미국 특허 제 3,558,690호, 3,652,762호, 4,173,577호 및 4,548,952호, DE 3445011 및 PCT 출원 WO 97/09977 및 WO 96/00716]에 비스테로이드성 항염제 및 시클로옥시게나제 억제제로서 기재되어 있다. 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산에 관해서 문헌에 기재되어 공지된 유일한 예는 5-메틸-2-(2,6-디메틸아닐리노)-페닐아세트산 및 그의 나트륨염 (미국 특허 제 3,558,690호)이나, 이들에 대한 생물학적 데이타는 보고되지 않았다.

비스테로이드성 항염제는 효소 시클로옥시게나제의 억제에 의해 프로스타글란딘 합성을 차단한다. 시클로옥시게나제는 구성적 이소형태 (isoform) (시클로옥시게나제-1, COX-1) 및 유도성 이소형태 (시클로옥시게나제-2, COX-2)를 포함하는 것으로 알려져 있다. COX-1은 예를 들어 위장관계, 신장 등에 대한 프로스타글란딘의 보호적인 유익한 면에 관여하는 것으로 보이는 반면에, 유도성 이소형태인 COX-2는 프로스타글란딘과 관련된 병리학적 상태, 예를 들어 염증성 상태에 대해 관여하는 것으로 보인다. 전통적인 비스테로이드성 항염제 (2,6-디클로로아닐리노페닐아세트산의 나트륨염인 디클로페낙 나트륨을 비롯한 NSAIDs)의 사용에 대한 제한요인은 시클로옥시게나제의 COX-1 이소형태의 억제에 기인한 위장관계 독성이다. 생체내에서 유도성 COX-2의 선택적 억제는 항염성 및 비-궤양유발성인 것으로 보고되어 있다(Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1994; 91:3228-3232).

본 발명은, 놀랍게도 COX-1을 현저하게 억제하지 않으면서 COX-2를 억제하는 신규한 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체를 제공한다. 따라서, 본 발명은 놀랍게도 위장관계 및 신장 부작용과 같이 통상적으로 전통적인 비스테로이드성 항염제와 관련된 바람직하지 않은 부작용이 없는, 신규한 비스테로이드성 항염제를 제공한다.

본 발명은 특히 강력하며 선택적인 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제로서 본 명세서에서 정의하는 바와 같은 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산 및 그의 유도체, 이들의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이들 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 COX-2 활성을 선택적으로 억제하고, 포유동물에서 COX-2 억제에 대해 반응성인 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 프로드러그 에스테르에 관한 것이다:

상기 식에서,

R은 메틸 또는 에틸이고;

R₁은 클로로 또는 플루오로이며;

R₂는 수소 또는 플루오로이고;

R₃는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이며;

R₄는 수소 또는 플루오로이고;

R₅는 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이다.

본 발명의 특정한 구체예는 R이 메틸 또는 에틸이고; R₁이 클로로 또는 플루오로이며; R₂가 수소이고; R₃가 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 히드록시이며; R₄는 수소이고; R₅는 클로로, 플루오로 또는 메틸인 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르에 관한 것이다.

바람직한 구체예는 R이 메틸 또는 에틸이고; R₁이 플루오로이며; R₂가 수소이고; R₃가 수소, 플루오로 또는 히드록시이며; R₄는 수소이고; R₅는 클로로인 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 프로드러그 에스테르에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 R이 에틸 또는 메틸이고; R₁이 플루오로이며; R₂가 수소 또는 플루오로이고; R₃가 수소, 플루오로, 에톡시 또는 히드록시이며; R₄는 수소 또는 플루오로이고; R₅는 클로로, 플루오로 또는 메틸인 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 프로드러그 에스테르에 관한 것이다.

추가로 바람직한 것은 R이 메틸 또는 에틸이고; R₁이 플루오로이며; R₂내지 R₄가 수소 또는 플루오로이고; R₅는 클로로 또는 플루오로인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 프로드러그 에스테르에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 구체예는 R이 메틸 또는 에틸이고; R₁이 플루오로이며; R₂가 플루오로이고; R₃가 수소, 에톡시 또는 히드록시이며; R₄는 플루오로이고; R₅는 플루오로인 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 프로드러그 에스테르에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 R이 메틸이고; R₁이 플루오로이며; R₂가 수소이고; R₃가 수소 또는 플루오로이며; R₄는 수소이고; R₅는 클로로인 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 프로드러그 에스테르에 관한 것이다.

본 발명의 특정한 구체예는

(a) R이 메틸이고; R₁이 플루오로이며; R₂가 수소이고; R₃가 수소이며; R₄는 수소이고; R₅는 클로로인 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 프로드러그 에스테르;

(b) R이 메틸이고; R₁이 플루오로이며; R₂가 수소이고; R₃가 플루오로이며; R₄는 수소이고; R₅는 클로로인 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 프로드러그 에스테르;

(c) R이 에틸이고; R₁이 플루오로이며; R₂가 플루오로이고; R₃가 수소이며; R₄는 플루오로이고; R₅는 플루오로인 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 프로드러그 에스테르; 및

(d) R이 에틸이고; R₁이 클로로이며; R₂가 수소이고; R₃가 클로로이며; R₄는 수소이고; R₅는 메틸인 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 프로드러그 에스테르에 관한 것이다.

본 명세서에서 사용된 일반적인 정의는 본 발명의 범위내에서 다음과 같은 의미를 갖는다.

약제학적으로 허용되는 프로드러그 에스테르는 가용매분해에 의해 또는 생리적 조건하에서 화학식 I의 유리 카르복실산으로 전환될 수 있는 에스테르 유도체이다. 이러한 에스테르는 예를 들어 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 메틸 또는 에틸 에스테르), 카복시메틸 에스테르와 같은 카복시-저급 알킬 에스테르, 니트로옥시-저급 알킬 에스테르 (예를 들어 4-니트로옥시부틸 에스테르) 등이다. 바람직한 것은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:

상기 식에서 R 및 R₁내지 R₅는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.

약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염과 같은 금속염, 및 예를 들어 디에틸암모늄염과 같이 암모니아 및 모노- 또는 디-알킬아민에 의해서 및 아르기닌 및 히스티딘염과 같이 아미노산에 의해 형성되는 암모늄염을 나타낸다.

저급 알킬기는 7개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타내고, 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.

본 발명의 화합물은 특히 COX-2 선택적 시클로옥시게나제 억제제로서 유용하거나, 이러한 억제제로 특히 유용한 화합물로 대사에 의해 전환될 수 있다. 따라서, 이들은 염증, 발열, 통증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 편두통, 신경변성 질환 (예를 들어 다발성 경화증), 알쯔하이머병, 골다공증, 천식, 루푸스 및 건선을 비롯한 포유동물에서의 시클로옥시게나제-의존성 질환의 치료에 특히 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 양성 및 암성 종양, 증식물 및 폴립을 비롯한 신생물, 특히 프로스타글란딘을 생산하거나 시클로옥시게나제를 발현하는 신생물의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 1998년 4월 23일에 공개된 국제 특허 출원 공보 WO 98/16227호에 언급된 바와 같이 신생물, 특히 상피세포-유도된 신생물과 같은 임의의 신생물의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 간, 방광, 췌장, 난소, 전립선, 경부, 폐 및 유방암, 및 특히 위장암, 예를 들어 대장암, 및 피부암, 예를 들어 편평상피세포 또는 기저세포암 및 흑색종의 치료에 유용하다.

본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는 치료법의 치료적 및 예방적 형태 둘다를 포함하는 것으로, 예를 들어 신생물의 치료와 관련하여서는 임상적으로 또는 예비임상적으로 명백한 신생물의 발현을 방지하기 위한 치료법 또는 악성세포의 개시를 방지하거나 악성전 세포가 악성 세포로 진행하는 것을 억제하거나 역전시키기 위한 치료법 및 신생물 증식 또는 전이의 방지 또는 억제를 포함한다. 이와 관련하여, 본 발명은 특히 피부암, 예를 들어 UV선 노출에 기인한, 예를 들어 태양에 대한 만성적인 노출에 의해 야기된 편평상피 또는 기저세포암의 발생을 억제하거나 방지하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 화합물은 통상적인 시클로옥시게나제 억제제와 관련된 바람직하지 않은 위장궤양의 형성을 실질적으로 피하면서 상기한 징후에서 활성을 갖는다.

본 발명의 화합물은 또한 UV 흡수제이며, UV 방사선을 차단하거나 흡수하기 위한, 예를 들어 썬탠(suntan)으로 인한 것과 같은 햇볕화상(sunburn)의 치료 및 예방에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 안과질환, 특히 눈의 염증성 질환, PRK 또는 백내장 수술과 같은 안과수술과 관련한 통증을 비롯한 눈의 통증, 눈의 알러지, 다양한 병인론에 의한 광선공포증, 소주 메쉬워크 유도성 글루코코르티코이드 반응 (trabecular meshwork inducible glucocorticoid response; TIGR) 단백질의 생성을 억제함으로써 증가된 안내압 (녹내장에서) 및 건조 안질환의 치료를 비롯한 안과적 분야에서 사용될 수도 있다.

상기 언급된 특성들은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 래트, 마우스, 개, 원숭이 및 분리된 세포 또는 그의 효소 제제를 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증될 수 있다. 상기 화합물들은 시험관내에서는 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 적용될 수 있으며, 생체내에서는 유리하게는 경구, 국소 또는 비경구, 예를 들어 정맥내로 적용될 수 있다. 시험관내에서의 용량은 약 10^-5내지 10^-9몰농도의 범위일 수 있다. 생체내에서의 용량은 투여의 경로에 따라 약 1 내지 100 ㎎/㎏의 범위일 수 있다.

시클로옥시게나제 억제는 시클로옥시게나제-1 및 시클로옥시게나제-2 둘다의 억제에 관한 세포 시험을 이용하여 시험관내에서 측정된다.

시클로옥시게나제 억제제를 시험하는 세포시험은 시클로옥시게나제 효소 (프로스타글란딘 H 신타제)가 아라키돈산으로부터 프로스타글란딘 합성에서 속도제한단계를 촉진시킨다는 사실을 기초로 한다. 두가지 효소가 반응을 매개하는데, COX-1은 효소의 구성적 형태인 반면에 COX-2는 다양한 성장 인자 및 사이토킨에 대한 반응으로 유도된다. 이 효소의 한 형태를 발현하는 세포주, 즉 IL-1에 의해 COX-2를 합성하도록 유도될 수 있는 인간 피부 섬유아세포 및 COX-1을 구성적으로 발현하도록 안정하게 형질감염된 신장 상피세포주 293이 알려져있다. 두가지 이소형태 모두 아라키돈산을 안정한 대사산물인 프로스타글란딘 E₂로 대사시킨다. 아라키돈산은 외부적으로 첨가하여 산출량을 용이하게 측정가능한 수준까지 증가시킬 수 있다. 세포외 매질내의 프로스타글란딘 E₂의 수준을 효소활성의 척도로서 방사선면역측정법에 의해 분석한다. 각각의 이소형태의 상대적 활성을 비교하여 화합물의 선택성을 평가한다.

COX-2 억제에 대한 시험관내 활성 및 선택성을 평가하기 위하여 프로스타글란딘 E₂방사선면역측정법을 이용하여 세포-기본 측정방법에 의해 시험관내에서 시클로옥시게나제-1 (COX-1) 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제를 측정하였다. 사용된 세포는 COX-2를 생성하도록 인터류킨-1에 의해 유도된 일차 인간 섬유아세포 및 구성적으로 COX-1을 생성하도록 안정하게 형질감염된 인간 신장 상피세포주 293이었다. 세포를 웰 플레이트에 플레이팅하고 여기에서 측정방법을 수행하였다. 섬유아세포는 IL-1로 밤새 처리하여 COX-2를 합성하도록 자극하고; 293 세포는 자극할 필요 없었다. 두가지 세포주를 모두 37℃에서 15분 동안 화합물 희석액으로 전처리한 다음, PGE₂의 생성을 위한 외부기질로서 40 μM 아라키돈산을 가하여 상등액에서 방사선면역측정법에 의해 PGE₂의 생성을 측정하였다. IC₅₀측정을 위해서는 화합물을 4배로 하여 5가지 농도 (최고농도 30 μM)에서 시험하고; 각각의 농도에 대한 PGE₂의 평균억제율 (화합물로 처리하지 않은 세포와 비교)을 계산하여 모든 실험에 관하여 평균억제율 %에 대한 화합물의 로그 농도로부터 플롯을 도시하고, 4-파라메터 로그대입을 이용하여 전체적인 IC₅₀값을 계산하였다.

COX-2 억제 측정방법에서 화학식 I의 화합물에 대한 IC₅₀값은 일반적으로 약 0.005 μM 정도로 낮은 반면에 COX-1 억제 측정방법에서의 IC₅₀값은 30 μM 보다 컸다.

본 발명의 예로서, 실시예 6, 9 및 18의 화합물은 30 μM에서 유의적인 COX-1 억제를 나타내지 않으면서 COX-2 억제에 관하여 각각 약 0.13, 0.25, 0.007 μM의 IC₅₀을 나타냈다.

COX-2에 의해 생성된 프로스타글란딘-E₂생성의 억제는 래트의 리포폴리사카라이드 (LPS)-공격한 피하 공기 파우치 모델에서 생체내 측정할 수 있다 (참조 "Advances in Inflammation Research", Raven Press, 1986 및 J. Med. Chem. 39, 1846 (1996)).

암컷 루이스 래트를 마취시킨 다음, 멸균 0.45 미크론 주사기-적용된 필터를 통하여 공기 10 ㎖를 피하주사하여 배측에 공기 파우치를 만들었다. 만든지 24시간 후에 공기 파우치에 멸균 인산염 완충 식염수에 현탁된 LPS (8 ㎍/파우치)를 주사하였다. 평가할 화합물은 강화된 옥수수전분에 현탁시켜 LPS 공격하기 한시간 전에 가바즈(gavage)에 의해 투여하였다. LPS 공격을 한지 3시간 후에 파우치 내용물을 수거하여 파우치 액내에 존재하는 PGE₂레벨을 효소면역측정법에 의해 측정하였다. PGE₂형성의 억제에 대한 ED₅₀값은 최소자승 선형회귀법에 의해 계산하였다. 본 발명의 예로서 실시예 6, 9, 18 및 24의 화합물은 약 0.2 ㎎/㎏ (경구) 내지 약 0.6 ㎎/㎏ (경구) 범위의 ED₅₀을 나타냈다.

COX-1에 의해 생성된 트롬복산 B₂(TXB₂)의 생체내 억제는 화합물을 경구투여한 후에 래트의 혈청에서 생체외 측정할 수 있다.

간략하게 설명하면, 래트를 밤새 굶기고 강화된 옥수수전분 비히클 내의 화합물을 가바즈에 의해 투여한 다음 30분 내지 8시간 후에 이산화탄소를 흡입시켜 치사시켰다. 항응고제를 사용하지 않고 심장천자하여 혈액을 튜브내에 수집하여 응혈시키고, 원심분리에 의해 혈청을 분리하였다. 혈청은 방사선면역측정법에 의한 추후의 트롬복산 B₂측정방법을 위해 동결시켜 저장하였다. 각각의 실험에는 상이한 용량 또는 상이한 시점에서의 비히클 대조군 및 시험 화합물군 (1군 당 5 내지 6 마리의 래트)이 포함되었다. 트롬복산 B₂데이타는 비히클 대조군에서 측정된 수준의 백분율로서 표시하였다. 본 발명의 예로서 화합물 1(d), 1(g), 3(a) 및 6(a)는 생체내 COX-2 억제에 관한 ED₅₀값의 50-150배인 경구용량에서 혈청 트롬복산 B₂생성에 대해 50% 미만의 억제를 야기시켰다.

항염증 활성은 카라게난 유도된 래트 발 부종 시험을 이용하여 측정한다.

스프라그 도울리 래트 (200-225 g)를 밤새 굶긴 다음, 강화된 옥수수전분 용액내에 현탁된 화합물을 경구투여하였다. 한시간 후에, 식염수중의 1% 카라게난 0.1 ㎖ 용적을 왼쪽 뒷발의 발바닥 아래에 주사하여 염증반응을 야기시켰다. 카라게난을 투여한지 3시간 후에 래트를 안락사시키고, 뒷발 두개를 모두 발의 털선을 따라 절단하여 전자저울로 평량하였다. 염증이 일어난 발에서 부종의 양은 염증이 일어난 발 (왼쪽)의 중량으로부터 염증이 일어나지 않은 발 (오른쪽)의 중량을 빼서 결정하였다. 화합물에 의한 억제율은 각각의 동물에 대하여 대조군의 평균치와 비교한 발의 중량증가 백분율로 결정하였다. 다음과 같은 곡선대입식을 사용하여 각각의 용량-반응에 대해 ED₃₀값을 결정하였다:

100 / 1 + (약물 농도/ED₅₀)^기울기

평균 ED₃₀값은 독립적인 용량 반응 측정방법으로부터 결정된 ED₃₀값의 평균치로서 계산하였다.

위 내성시험을 사용하여 래트에서 시험 화합물을 경구 투여한지 4시간 후에 측정된 전체적 궤양형성을 평가한다. 시험은 다음과 같이 수행한다:

래트를 밤새 굶기고, 가바즈에 의해 강화된 옥수수전분 비히클 내의 화합물을 투여한 다음, 4시간 후에 이산화탄소 흡입에 의해 치사시켰다. 위를 적출하여 전체적인 위병변을 계수하고 측정하여 래트마다 총 병변의 길이를 측정하였다. 각각의 실험에는 비히클 대조군, 시험 화합물군, 및 대조 화합물로서 디클로페낙군 (1군 당 5-6 마리의 래트)을 함유하였다.

데이타는 군에서 궤양의 평균수, 군에서 궤양의 평균 길이 (㎜) 및 궤양 지수(UI)로 계산하는데, 여기에서 궤양 발생율은 병변이 있는 군에서의 동물의 분율이다(100% 발생율은 1임):

UI = 군에서 궤양의 평균 길이 × 궤양 발생율

본 발명의 예로서 실시예 6, 9, 18 및 24의 화합물은 100 ㎎/㎏ (경구)에서 필수적으로 위궤양 형성효과를 갖지 않았다.

장내성은 장투과성에 대한 영향을 측정함으로써 결정할 수 있다. 투과성의 증가가 없는 것은 장내성을 나타내는 것이다.

사용된 방법은 문헌 [Davies, et al. Pharm. Res. 1994; 11: 1652-1656]의 방법의 변형방법이며, 소장투과성의 표지물인 경구 투여된⁵¹Cr-EDTA의 배설이 NSAIDs에 의해 증가된다는 사실을 기초로 한 것이다. 래트의 그룹 (≥12/그룹)에 위내삽관에 의해 시험화합물 또는 비히클의 일회 경구용량을 투여하였다. 화합물을 투여한 직후에 각각의 래트에게 위내삽관에 의해⁵¹Cr-EDTA (5 μCi/래트)를 투여하였다. 래트를 개개의 대사 케이지에 넣고 사료와 물을 마음대로 먹게 하였다. 24시간의 기간에 걸쳐 뇨를 수거하였다.⁵¹Cr-EDTA를 투여한지 24시간 후에 래트를 치사시켰다. 장투과성에 대한 화합물의 영향을 정량화하기 위하여 화합물 처리된 래트의 뇨에서 측정된 배설된⁵¹Cr-EDTA를 비히클 처리된 래트의 뇨에서 측정된 배설된⁵¹Cr-EDTA와 비교하였다. 상대적 투과성은 각각의 뇨 샘플내에 존재하는 활성을 백그라운드 방사선에 대해 보정한 후에 투여된 용량에 대한 백분율로서 계산함으로써 결정하였다.

본 발명의 예로서 실시예 6, 9, 18 및 24의 화합물은 30 ㎎/㎏의 경구용량에서 장투과성에 대하여 효과가 없거나 단지 극미한 효과만 있는 것으로 입증되었다.

본 발명의 화합물의 진통 활성은 공지된 랜달-셀리토 측정방법 (Randall-Selitto assay)을 이용하여 측정한다.

랜달-셀리토 발 압력 측정방법은 시험 약물을 경구투여한 후에 래트의 염증이 일어난 발에서의 압력역치를 옥수수전분 비히클만 경구투여한 래트의 염증에 일어난 발에서의 압력역치와 비교함으로써 염증이 일어난 조직에서의 항외상수용성 (진통 활성)을 측정한다.

10마리의 체중 40-50 g의 숫컷 위스타 래트의 군을 시험하기 전에 밤새 굶겼다. 오른쪽 뒷발의 발바닥 아래 부위에 26 게이지 주사바늘을 사용하여 양조효모의 20% 현탁액 0.1 ㎖를 주사함으로써 통각과민증을 유도하였다. 왼쪽 발은 주사하지 않고 통각과민증의 측정을 위한 대조용 발로 사용하였다. 비히클 (강화된 옥수수전분 현탁액 3%) 10 ㎖/㎏, 비히클에 다양한 용량으로 현탁된 대조 화합물 (디클로페낙은 모든 실험에서 시험화합물과 동일한 용량으로 사용함) 및 시험 화합물 10 ㎖/㎏을 효모를 주사한 지 2시간 후에 경구투여하였다. 발이 움츠려드는데 대한 역치는 시험화합물을 경구투여한 지 한시간 후에 바실 아날게지-미터 (Basile Analgesy-meter)를 사용하여 정량화하였다. 외상수용성 역치는 래트가 발을 움츠리거나 소리를 내는 그램(g)으로서 표시된 힘으로 정의하였다. 소리를 내는 것이나 발이 움츠러드는 것을 반응으로서 기록하였다.

데이타는 염증이 일어난 발 및 염증이 일어나지 않은 발에 대한 옥수수전분 비히클-처리된 군의 평균 통증 역치를 각각의 약물-처리된 래트와 비교함으로써 분석한다. 약물-처리된 군 및 양성 대조군 (디클로페낙)에서 각각의 래트는 각각의 발에서의 개개 통증 역치가 대조군의 평균 역치를 그 평균의 표준편차의 2배까지 초과하는 경우 반응체 (reactor)인 것으로 부른다. 대조군에서 염증이 일어난 발의 평균 통증 역치를 시험약물군에서 염증이 일어난 발의 개개 통증 역치와 비교한다. 염증이 일어나지 않은 대조군의 평균 압력 역치는 시험군에서 염증이 일어나지 않은 개개 압력 역치와 비교한다. 결과는 염증이 일어난 발 및 염증이 일어나지 않은 발에 대한 각각의 시험군 (n=10)에서 반응체의 수로서 표현한다. 반응체의 수를 화합물에 대해 사용된 래트의 총수로 나눔으로써 백분율을 계산한다.

본 발명의 예로서 실시예 6, 9, 18 및 24의 화합물은 모두 경구투여된 10 ㎎/㎏의 용량에서 염증이 일어난 발에서 통증역치를 증가시켰다. 이들 화합물은 염증이 일어난 발에서의 통증 역치를 선택적으로 상승시키며, 염증이 일어나지 않은 발에서는 역치상승을 일으키지 않는데, 이것은 말초기전을 시사하는 것이다.

본 발명의 화합물의 항관절염 효과는 래트에서 공지된 만성 애쥬번트 관절염 시험으로 측정할 수 있었다. 안과적 효과는 본 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 측정할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 예를 들어 (a) 화학식 II 또는 IIa의 화합물을 구리 및 요오드화구리(I)의 존재하에서 화학식 III의 화합물과 커플링시켜 화학식 IV 또는 IVa의 화합물을 수득하고, 생성된 화학식 IV 또는 IVa의 화합물을 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나; (b) R이 에틸인 화합물의 경우에는, 화학식 V의 화합물을 프리델-크래프트 아실화반응에서 아세틸클로라이드와 같은 아세트산의 반응성 관능성 유도체와 축합시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 이를 가수소분해시킨 다음 가수분해시켜 R이 에틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; (c) 화학식 VII의 락탐을 강염기로 가수분해시키고; 상기의 방법에서는 필요에 따라, 방해성인 반응성기를 일시적으로 보호한 다음 본 발명의 생성된 화합물을 분리시키고; 필요에 따라, 생성된 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키고(시키거나) 필요에 따라, 본 발명의 유리 카르복실산을 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르 유도체로 전환시키고(시키거나) 필요에 따라, 생성된 유리산을 염으로 또는 생성된 염을 유리산이나 다른 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다:

상기 식에서

R, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 상기 정의한 바와 같은 의미를 가지며,

R_a는 저급 알킬, 바람직하게는 이소프로필이고,

R₆및 R₇은 저급 알킬을 나타내거나, R₆및 R₇이 질소 원자와 함께 피페리디노, 피롤리디노 또는 모르폴리노를 나타낸다.

본 명세서에 기술된 방식으로 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에서 아미노, 히드록시 및 카르복실기와 같이 존재하는 관능기는 임의로 제조 유기 화학에서 공통적인 통상의 보호기에 의해 보호된다. 보호된 히드록시, 아미노 및 카르복실기는 온화한 조건하에서 다른 원치않는 부반응을 일으키지 않고 유리 아미노, 히드록시 및 카르복실기로 전환될 수 있는 것이다. 예를 들어, 히드록시 보호기는 바람직하게는 벤질 또는 치환된 벤질기이다.

방법 (a)에 따른 화학식 IV의 화합물의 제조는 디아릴아민을 제조하는 변형된 울만 (Ullmann) 축합반응의 조건하에서, 예를 들어 문헌 [F. Nohara, Chem. Abstr. 94, 15402x (1951) 및 Moser et al., J. Med. Chem. 33, 2358 (1990)]에 기술된 일반적인 방법론에 따라 상승된 온도에서, 예를 들어 100-200℃의 범위에서, 바람직하게는 환류 온도에서, 니트로벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 불활성 고비점 용매 중에서 구리 분말 및 요오드화구리(I) 및 탄산칼륨의 존재하에 수행한다.

R₁또는 R₅가 메틸 또는 에틸인 화학식 IV의 중간체는 R₁또는 R₅가 브로모인 화학식 IV의 중간체를 헤크 (Heck) 반응의 조건하에서, 즉 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 팔라듐염 (예를 들어 Pd(OAc)₂또는 PdCl₂), 트리아릴포스핀 (예를 들어 트리(o-톨릴)포스핀) 및 염기 (예를 들어 트리에틸아민, 아세트산나트륨)의 존재하에 테트라메틸주석 또는 테트라에틸주석과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

생성된 화학식 IV의 오르토-아닐리노페닐아세트아미드의 가수분해는 수성 알칼리 수산화물 중에서, 예를 들어 반응 혼합물의 환류 온도와 같은 상승된 온도에서 알콜 (예를 들어 에탄올, 프로판올, 부탄올)의 존재하에 6N NaOH 중에서 수행한다.

화학식 IVa의 에스테르의 가수분해는 본 기술분야에서 공지된 방법에 따라, 예를 들어 화학식 IV의 화합물에 대해 상술한 바와 같은 염기성 조건하에서, 또는 예를 들어 메탄술폰산을 사용하는 산성조건하에서 수행한다.

화학식 II 또는 IIa의 출발 물질은 일반적으로 공지되어 있거나, 예를 들어 일본 특허 출원 제 78/96,434호 (1978)에서 에프. 노하라 (F. Nohara)에 의해 기술된 바와 같이, 본 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

예를 들어, 5-메틸 또는 5-에틸안트라닐산을 오르토-디아조늄 유도체로 전환시키고, 이어서 산 (예를 들어, 술폰산) 중의 알칼리 금속 요오드화물로 처리함으로써 5-알킬-2-요오도벤조산을 수득한다. 본 기술분야에서 공지된 방법에 따라 상응하는 벤질 알콜로 환원시키고 (예를 들어, 디보란에 의함), 알콜을 우선 브롬화물로 전환시킨 다음 니트릴로 전환시키고, 니트릴을 아세트산으로 가수분해시키고, N,N-디알킬아미드로 전환시켜 화학식 II의 출발 물질을 수득한다.

또는, R이 에틸인 화학식 II의 출발 물질은 예를 들어, 염화알루미늄의 존재하에서 아세틸 클로라이드를 사용한 옥스인돌의 프리델-크래프트 아세틸화, 예를 들어 촉매적 가수소분해에 의한 생성된 케톤의 환원, 이어서 생성된 5-에틸옥스인돌의 5-에틸-2-아미노페닐아세트산으로의 가수분해적 분해에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 요오드화칼륨 존재하에서의 디아조화로 5-에틸-2-요오도-페닐아세트산을 수득하고, 이것을 화학식 II의 아미드로 전환시킨다. 화학식 IIa의 에스테르는 본 기술분야에서 공지된 에스테르화 방법에 따라 상응하는 산으로부터 제조된다.

화학식 III의 아닐린은 본 기술분야에서 공지되어 있거나, 본 기술분야에서 공지되거나 본 명세서에 설명된 방법에 따라 제조된다.

방법 (b)에 따른 5-에틸 치환된 화합물의 제조는 프리델-크래프트 아실화반응의 조건하에서, 예를 들어 1,2-디클로로에탄과 같은 불활성 용매중에서 염화알루미늄의 존재하에 수행하고, 이어서 예를 들어 실온 및 약 3 기압하에 바람직하게는 용매로서 아세트산 중에서 목탄상 팔라듐 촉매를 사용하여 가수소분해를 수행한다.

화학식 V의 출발 물질은 문헌 [J. Med. Chem. 33, 2358 (1990)]에 기술된 바와 같이, R이 수소인 화학식 II의 아미드를 출발 물질로 하는 것만 제외하고는 일반적으로 방법 (a)에 기술된 바와 같이 제조된다.

방법 (c)에 따른 본 발명의 화합물의 제조는 락탐의 가수분해적 분해반응을 위해 본 기술분야에서 공지된 조건하에서, 일반적으로 미국 특허 제 3,558,690호에 기술된 바와 같이, 바람직하게는 수성 수산화나트륨과 같은 수성 강염기를 사용하여, 임의로 메탄올과 같은 수혼화성 유기 용매의 존재하에, 약 50 내지 100℃ 범위의 상승된 온도에서 수행할 수 있다.

옥스인돌 출발 물질은 화학식 VIII의 디아릴아민을 유리하게는 상승된 온도, 예를 들어 거의 100℃에서, 할로아세틸 클로라이드, 바람직하게는 클로로아세틸 클로라이드로 N-아실화시켜 화학식 IX의 화합물을 수득함으로써 제조된다:

상기 식에서, R 및 R₁내지 R₅는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.

화학식 IX의 화합물의 폐환반응은 상승된 온도, 예를 들어 120-175℃에서 프리델-크래프트 촉매, 예를 들어 염화알루미늄 및 에틸알루미늄 디클로라이드의 존재하에 디클로로벤젠과 같은 불활성 용매 중에서 프리델-크래프트 알킬화반응의 조건하에 수행한다.

화학식 VIII의 디아릴아민은 상술한 바와 같은 울만 축합반응 및 본 기술분야에서 공지된 다른 방법, 예를 들어 부치발트 (Buchwald) 커플링반응에 의해 제조할 수 있다.

예를 들어, R₁, R₂, R₄및 R₅가 플루오로이고 R₃가 수소인 화학식 VIII의 디아릴아민은 일반적으로 문헌 [J. of Fluorine Chemistry 5, 323 (1975)]에 기술된 바와 같이, 상응하는 아닐린 (4-에틸- 또는 4-메틸-아닐린)을 리튬 아미드 또는 n-부틸리튬과 같은 강염기의 존재하에서 펜타플루오로벤젠과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 I의 카르복실산의 에스테르는 염 형태의 또는 염기 존재하의 카르복실산을 본 기술분야에서 공지된 방법에 따라, 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 에스테르화 알콜 (예를 들어, 벤질 클로로아세테이트)에 상응하는 할라이드 (브로마이드 또는 클로라이드)와 축합시키고, 필요에 따라 수득된 생성물을 더 변형시킴으로써 제조된다.

예를 들어, 에스테르화 생성물 그 자체가 에스테르인 경우에는, 이것은 예를 들어 생성된 벤질 에스테르의 가수소분해에 의해 카르복실산으로 전환될 수 있다. 또한, 에스테르화 생성물 그 자체가 할라이드인 경우에는, 이것을 예를 들어 질산은과 반응시킴으로써 니트로옥시 유도체로 전환시킬 수 있다.

예를 들어, 화학식 Ia의 화합물은 바람직하게는 상기 화학식 I의 카르복실산의 염을 화학식 X-CH₂COOR_a의 화합물 (여기에서 X는 이탈기이고, R_a는 카복시 보호기임)과 축합시켜 카복시 보호된 형태로 화학식 I의 화합물을 수득하고, 이어서 보호기 R_a를 제거함으로써 제조된다.

에스테르화 반응은 본 기술분야에서 공지된 에스테르화 반응조건하에서, 예를 들어 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도, 바람직하게는 40 내지 60℃ 범위의 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 수행할 수 있다.

화학식 Ia의 산의 염은 바람직하게는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨염이며, 이것은 동일반응계 내에서 제조될 수 있다.

이탈기 X는 바람직하게는 할로, 예를 들어 클로로 또는 브로모, 또는 저급 알킬술포닐옥시, 예를 들어 메탄술포닐옥시이다.

카복시 보호기 R_a는 바람직하게는 벤질이다.

생성된 벤질 에스테르는 바람직하게는, 예를 들어 대기압하에 아세트산 중의 Pd/C 촉매의 존재하에 또는 실온 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 파르 (Parr) 수소화반응하에 수소로 가수소분해시킴으로써 화학식 Ia의 유리산으로 전환시킬 수 있다.

본 발명은 신규한 출발 물질 및 이들의 제조방법을 포함한다.

마지막으로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로 또는 염 형성기가 존재하는 경우에는 그의 염으로써 수득된다.

본 발명의 산성 화합물은 유리하게는 저급알칸올과 같은 에테르성 또는 알콜성 용매의 존재하에서, 약제학적으로 허용되는 염기, 예를 들어 수성 알칼리 금속 수산화물를 사용하여 금속염으로 전환시킬 수 있다. 생성된 염은 산으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 이들 또는 다른 염은 또한 수득된 화합물의 정제에 사용될 수도 있다. 암모늄염은 적절한 아민, 예를 들어 디에틸아민 등과의 반응에 의해 수득된다.

염기성기를 갖는 본 발명의 화합물은 산부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이들은 예를 들어, 광산, 예를 들어 황산, 인산 또는 할로겐화수소산과 같은 무기산에 의해, 또는 예를 들어 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 (C₁-C₄)알칸카르복실산, 예를 들어 아세트산, 포화되거나 불포화된 디카르복실산, 예를 들어 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산, 히드록시카르복실산, 예를 들어 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 유기 카르복실산에 의해, 또는 비치환되거나 치환된 (예를 들어 할로겐에 의해) (C₁-C₄)-알킬술폰산 (예를 들어 메탄술폰산) 또는 아릴술폰산과 같은 유기 술폰산에 의해 형성된다. 바람직한 것은 염산, 메탄술폰산 및 말레산에 의해 형성된 염이다.

유리 화합물과 그들의 염 형태의 화합물과의 밀접한 관계를 고려하여, 본 명세서에서 화합물이 언급되는 경우는 그의 상응하는 염도 환경하에서 존재가 가능하거나 적절한 경우에는 포함되는 것이다.

염을 비롯한 화합물은 또한 그들의 수화물 형태로 수득될 수도 있으며, 또는 그들의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수도 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 인간을 포함한 포유동물에게 경구 또는 직장과 같은 장내, 경피, 국소 및 비경구 투여하여 COX-2 활성을 억제하고, COX-2 의존성 질환을 치료하는데 적합하며, 본 발명의 약물학적 활성 화합물의 유효량을 단독으로 또는 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함한다.

더욱 특히, 약제학적 조성물은 시클로옥시게나제-1 억제활성 및 그에 기인하는 부작용이 실질적으로 없는, 시클로옥시게나제-2 억제유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.

본 발명의 약물학적 활성 화합물은 그의 유효량을 장내 또는 비경구적으로 적용하기에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물의 제조에 유용하다. 바람직한 것은 a) 희석제, 예를 들어 락토오스, 덱스트로오스, 슈크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로즈 및(또는) 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및(또는) 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘알루미늄실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨카복시메틸셀룰로오스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈; 경우에 따라, d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염, 또는 발포제 혼합물; 및(또는) e) 흡수제, 착색제, 향료 및 감미제와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐제이다. 주사용 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액 또는 현탁액이며, 좌제는 유리하게는 지방에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 이 조성물은 멸균될 수 있고(있거나) 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염류 및(또는) 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 치료학적으로 유용한 다른 물질들을 함유할 수도 있다. 이 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 피복방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성성분을 함유한다.

정제는 본 기술분야에서 공지된 방법에 따라 필름 피복되거나, 장용성 피복될 수 있다.

경피적용에 적합한 제제는 담체와 함께 본 발명의 화합물의 유효량을 함유한다. 유익한 담체에는 숙주의 피부를 통해 통과하는 것을 돕는 흡수가능한 약물학적으로 허용되는 용매가 포함된다. 예를 들어, 경피적 장치는 배면 부재, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 숙주의 피부에 장기간에 걸쳐 조절되고 예정된 속도로 화합물을 수송하기 위한 속도 조절 베리어, 및 장치가 피부에 고착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.

예를 들어 피부 및 눈에 국소적으로 적용하는데 적합한 제제에는 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 예를 들어, 에어로졸 등으로 수송하기 위한 분무가능한 제제가 포함된다. 이러한 국소 수송 시스템은 특히, 예를 들어 썬크림, 로숀, 스프레이 등으로 예방목적으로 사용하기 위해, 예를 들어 피부암의 치료를 위해 피부에 적용하는데 적절하다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물, 예를 들어 후술하는 실시예 2 및 9의 화합물은 290-320 ㎚ 범위의 UV 선을 흡수하면서 더 고파장의 탠닝선 (tanning ray)은 통과하도록 할 수 있다. 따라서, 이들은 전술한 바와 같이 본 기술분야에서 공지된 화장용 제제를 비롯한 국소적으로 사용하는 데에 특히 적합하다. 이것은 가용제, 안정화제, 강장증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다. 국소적 적용에 적합한 제제는 예를 들어 미국 특허 제 4,784,808호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 눈에 투여하기 위한 제제는 예를 들어 미국 특허 제 4,829,088호 및 4,960,799호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.

약제학적 제제는 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물의 COX-2 억제유효량을 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 함유한다.

신생물의 치료와 관련하여 사용하기에 적합한 추가의 활성 성분에는 예를 들어, 전술한 국제 특허 공보 WO 98/16227의 24면, 19행부터 시작하는 부분에서 언급한 항종양제 또는 방사선보호제가 있다.

다른 활성 성분과 함께 하는 경우에, 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에, 전에 또는 후에, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 독립적으로 또는 동일한 약제학적 제제로 함께 투여될 수 있다.

투여되는 활성 화합물의 용량은 온혈동물(포유동물)의 종, 체중, 연령 및 개체의 조건, 및 투여 형태에 따라 결정된다. 약 50 내지 70 ㎏의 포유동물에게 경구투여하기 위한 단위투여형은 활성성분 약 5 내지 500 ㎎을 함유할 수 있다.

본 발명은 또한 포유동물에게서 COX-2를 억제하고, 본 명세서에 기술한 바와 같은 COX-2 의존성 증상, 예를 들어 염증, 통증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 안질환, 특히 눈의 염증성 질환, 녹내장 및 건조 안질환을 치료하기 위해 본 발명의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 COX-2 질환 및 상태를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 시클로옥시게나제-2 활성을 억제하는 것이 필요한 포유동물에게 시클로옥시게나제-2 억제유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 시클로옥시게나제-1 활성은 실질적으로 억제하지 않으면서 시클로옥시게나제-2 활성을 선택적으로 억제하는 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 또한 시클로옥시게나제-2 의존성 질환을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 본 발명의 화합물의 시클로옥시게나제-2 억제유효량을 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 시클로옥시게나제-2 의존성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

더욱 특히, 본 발명은 시클로옥시게나제-2 의존성 질환을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 실질적으로 시클로옥시게나제-1 억제활성이 없는 본 발명의 화합물의 시클로옥시게나제-2 억제유효량을 투여하는 것을 포함하는, 시클로옥시게나제-1 활성과 관련된 원치않는 부작용을 실질적으로 제거하면서 포유동물에서 시클로옥시게나제-2 의존성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

더욱 구체적으로, 이러한 방법은 류마티스성 관절염, 골관절염, 통증 또는 염증을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 본 발명의 화합물의 상응하는 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 원치않는 위장 궤양형성을 야기시키지 않으면서 포유동물에서 류마티스성 관절염, 골관절염, 통증 또는 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이하의 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이며, 이들에 대해 제한적인 의미를 갖는 것은 아니다. 온도는 섭씨 온도로 제시된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압하에서, 바람직하게는 약 15 내지 100 mmHg (=20-133 mbar)에서 수행한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광분석적 특징 (예를 들어, MS, IR, NMR)에 의해 확인된다. 사용된 약어는 본 기술분야에서 통상적인 것이다.

실시예 1

(a) N,N-디메틸-5-메틸-2-(2',4'-디클로로-6'-메틸아닐리노)페닐아세트아미드 (1.5 g, 4,3 mmol)를 n-BuOH (40 ㎖)와의 이상용액인 6N NaOH (70 ㎖)로 환류온도에서 14시간 동안 가수분해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 얼음 (100 ㎖) 상에 부었다. 톨루엔 (100 ㎖)을 가하고, 혼합물을 분별깔때기에 옮겼다. 수성상을 3N HCl을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 톨루엔 (100 ㎖)으로 재추출하였다. 유기용액을 합하여 건조시키고 (MgSO₄), 50℃ 이상으로 가온되지 않도록 주의하면서 회전식증발기 (rotovap) 상에서 고진공 (35-50 mbar) 하에 농축시켰다. Et₂O/헥산으로부터 결정화시켜 융점 137-141℃의 황갈색 고체로서 5-메틸-2-(2',4'-디클로로-6'-메틸아닐리노)페닐아세트산을 수득하였다.

출발 물질인 N,N-디메틸-5-메틸-2-(2',4'-디클로로-6'-메틸아닐리노)페닐아세트아미드는 다음과 같은 방식으로 제조하였다:

5-메틸-2-요오도벤조산 (100 g, 0.38 mol)을 THF (350 ㎖)에 용해시키고, 빙욕중에서 냉각시켰다. 보란-THF 착물 (THF 중의 1M 380 ㎖, 0.38 mol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에 반응용액을 실온으로 가온하여 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 대형 삼각플라스크에 옮기고, 빙욕중에서 냉각시켜 물 (250 ㎖)로 조심스럽게 켄칭하였다. 회전식증발기 상에서 THF를 증발시켜 백색 현탁액을 수득하고, 이것을 추가의 물 (1 ℓ)로 처리한 다음, 여과하고 진공건조기중의 P₂O₅상에서 건조시켜 융점 82-85℃의 백색 고체로서 2-요오도-5-메틸벤질 알콜을 수득하였다.

생성된 벤질성 알콜 (99.8 g, 0.38 mol)을 48% HBr (500 ㎖)에 용해시키고, 4시간 동안 환류온도로 가열하였다. 생성된 벤질성 브로마이드는, 냉각된 혼합물을 대용량 (1.5 ℓ)의 물에 붓고 이어서 여과함으로써 황색 고체로서 분리하였다. 벤질성 브로마이드 (주의: 최루 물질)를 EtOH (400 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 시안화나트륨 (56 g, 1.14 mol)을 최소량 (∼100 ㎖)의 물에 용해시킨 다음, 벤질성 브로마이드의 에탄올성 용액에 가하였다. 반응용액을 3시간 동안 환류온도로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 에탄올을 회전식증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 대용량 (1 ℓ)의 물로 세척하였다. 생성된 2'-요오도-5'-메틸페닐아세토니트릴을 여과하여 융점 77-79℃의 백색 고체로서 수득하였다.

생성된 니트릴 (94.5 g, 0.37 mol)을 EtOH (350 ㎖)에 용해시키고, 물 (200 ㎖)에 용해시킨 NaOH (29.4 g, 0.74 mol)로 처리하였다. 반응용액을 14시간 동안 환류온도로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에탄올을 회전식증발기 상에서 제거하고 pH = 1이 될 때까지 6N HCl을 가하였다. 고체 5-메틸-2-요오도페닐아세트산을 여과하여 물 (2×500 ㎖)로 세척하였다. 진공건조기 중의 P₂O₅상에서 건조시킨 후에, 고체 5-메틸-2-요오도페닐아세트산 (융점 112-114℃, 83 g, 0.30 mol)을 수적의 DMF를 함유하는 CH₂Cl₂(450 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 티오닐 클로라이드 (32 ㎖, 0.450 mol)를 가하고, 반응용액을 밤새 환류온도로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 추가의 CH₂Cl₂(500 ㎖)로 희석하고, 물 (2×250 ㎖), 포화 NaHCO₃(250 ㎖) 및 염수 (250 ㎖)로 세척하였다. 용액을 건조시키고 (MgSO₄) 회전식증발기 상에서 농축시켜 황색 오일로서 5-메틸-2-요오도페닐아세틸 클로라이드를 수득하였다.

빙욕중에서 냉각시킨 Et₂O (500 ㎖) 중의 5-메틸-2-요오도페닐아세틸 클로라이드의 용액에 디메틸아민 (THF 중의 2M 용액 200 ㎖)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에 EtOAc (350 ㎖)를 가하고, 용액을 물 (350 ㎖), 염수 (250 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO₄). 회전식증발기 상에서 증발시키고 1:1 Et₂O/헥산으로 연마하여 융점 47-49℃의 연황갈색 고체로서 N,N-디메틸-5-메틸-2-요오도페닐아세트아미드를 수득하였다.

N,N-디메틸-5-메틸-2-요오도페닐아세트아미드 (3.5 g, 11.5 mmol) 및 2,4-디클로로-6-메틸아닐린 (4.1 g, 23 mmol)을 구리분말 (0.18 g, 2.9 mmol), 요오드화구리(I) (0.55 g, 2.9 mmol) 및 무수탄산칼륨 (1.6 g, 11.5 mmol)과 함께 크실렌 (100 ㎖) 중에서 교반하였다. 반응용액을 48시간 동안 환류온도로 가열하였다. 약하게 가온된 (40 ℃) 상태에서 갈색 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이것을 톨루엔 (75 ㎖)으로 세정하였다. 여액을 회전식증발기 상에서 증발시키고 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피 (40% EtOAc/헥산 중에서 R_f0.30)하여 융점 119-124℃의 회백색 결정성 고체로서 N,N-디메틸-5-메틸-2-(2',4'-디클로로-6'-메틸아닐리노)페닐아세트아미드를 수득하였다.

유사한 방법으로, R 치환체가 표 1에 제시된 바와 같은 화학식 I의 다음과 같은 화합물을 제조하였다.

¹- 칼륨염;²- 나트륨염;³- 시클로헥산으로부터 재결정화시킨 후.

실시예 12 내지 17을 위한 5-에틸-2-요오도-N,N-디메틸페닐아세트아미드 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:

AlCl₃(303 g, 2.27 mol)를 온도계 및 적하깔때기가 장착된 3-구 플라스크에 넣었다. 교반하면서 DMF (50 ㎖)를 적가하고 온도를 약 60℃로 상승시켰다. 혼합물을 45℃로 냉각시키고, 옥스인돌 (33 g, 0.25 mol)을 3번에 나누어 가하였다. 추가로 10분 후에, 아세틸클로라이드 (36 ㎖, 0.5 mol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 (3000 g)에 부었다. 이렇게 하여 고체를 형성시키고, 이것을 여과하여 우선 물로 세척한 다음 냉메탄올 (1000 ㎖)로 세척한 후에 건조시켜 5-아세틸옥스인돌을 수득하였다.

5-아세틸옥스인돌 (54 g, 308 mmol), 아세트산 (400 ㎖) 및 탄소상 팔라듐 (10%, 5 g)을 합하여 55 psi에서 14시간 동안 수소로 처리하였다. 셀라이트 베드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에테르로 처리하여 5-에틸옥스인돌을 수득하였다.

5-에틸옥스인돌 (∼54 g, ∼335 mmol), 에탄올 (750 ㎖), 물 (150 ㎖) 및 수산화칼륨 (65 g, 1.62 mol)을 합하여 3일 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 물을 가한 다음 pH를 6.5로 조정하였다. 침전을 여과하여 물로 세척하고, 오븐에서 밤새 건조시켜 5-에틸-2-아미노페닐아세트산을 수득하였다.

물 (405 ㎖) 및 진한 HCl (48 ㎖)의 혼합물을 교반하고 0℃로 냉각시켰다. 온도를 0-2℃로 유지시키면서 5-에틸-2-아미노페닐아세트산 (53.7 g, 300 mmol)을 서서히 가하였다. 이 첨가후에 0-2℃의 온도를 유지시키면서 물 60 ㎖ 중의 아질산나트륨 (22.2 g, 322 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 20분 후에, 10℃ 이하로 온도를 유지시키면서 진한 HCl 18 ㎖ 및 물 130 ㎖ 중의 요오드화칼륨 (48 g, 290 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응혼합물을 실온으로 가온한 다음, 2시간 동안 환류하도록 가열하였다. 혼합물을 에틸아세테이트와 에테르 (1:1 혼합물, 4×300 ㎖)로 추출한 다음, 유기층을 우선 티오아황산나트륨의 30% 수용액으로 세척하고, 이어서 수산화나트륨 용액 (0.1 M)으로 세척한 후에 pH 6으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 이 용액을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 처리하여 5-에틸-2-요오도페닐아세트산을 수득하였다.

5-에틸-2-요오도페닐아세트산을 메틸렌클로라이드 (400 ㎖)에 용해시키고 DMF (1 ㎖)를 가하였다. 그후, 티오닐클로라이드 (21 ㎖, 300 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 환류하도록 가열하고, 혼합물이 냉각되면 가열을 3.5시간 동안 계속하고, 얼음-물 (400 ㎖) 및 메틸렌클로라이드 (300 ㎖)를 가하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 중탄산타트륨 용액, 포화염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 감압하에서 증발시켜 5-에틸-2-요오도페닐아세틸클로라이드를 수득하였다.

생성된 산클로라이드 (46 g, 150 mmol)를 에테르 (500 ㎖)에 용해시키고, -35℃에서 교반하였다. 디메틸아민 (THF 중의 2M 용액 250 ㎖, 500 mmol)을 -35℃에서 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 다음 60시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 가하고 층을 분리시켰다. 유기층을 포화염수로 세척하고, 수층을 합하여 에테르로 세척하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 (황산마그네슘), 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산을 가하여 고체로서 N,N-디메틸-5-에틸-2-요오도페닐아세트아미드를 수득하였다.

실시예 18 및 19를 위한 N,N-디메틸-5-에틸-페닐아세트아미드 출발 물질은 다음과 같은 방식으로 제조하였다:

N,N-디메틸-2-요오도페닐아세트아미드 (60 g, 0.208 mol), 2',3',5',6'-테트라플루오로아닐린 (100 g, 0.606 mol), 구리분말 (6.6 g, 0.104 mol), 요오드화구리(I) (19.8 g, 0.104 mol) 및 무수 탄산칼륨 (28.7 g, 0.208 mol)을 크실렌 1000 ㎖ 중에서 함께 교반하였다. 반응용액을 48시간 동안 환류온도로 가열하였다. 약하게 가온된 (40℃) 상태에서, 갈색 현탁액을 셀라이트 패트를 통해 여과하고, 이것을 다시 톨루엔 (250 ㎖)으로 세정하였다. 여액을 회전식증발기 상에서 증발시킨 다음, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피 (30% EtOAc/헥산 중에서 R_f0.25)시켰다. 펜탄/Et₂O로부터 결정화시켜 융점 109-110℃의 N,N-디메틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세트아미드를 수득하였다.

불활성 대기하에서 아세틸 클로라이드 (29.1 ㎖, 0.385 mol)를 1,2-디클로로에탄 (750 ㎖) 중에서 교반된 염화알루미늄 (51.2 g, 0.385 mol)의 현탁액에 서서히 가하였다. 실온에서 한시간 동안 교반한 후에 황색 용액을 수득하였다. 이 용액을 빙욕중에서 냉각시키고, N,N-디메틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세트아미드 (40 g, 0.123 mol)를 가하였다. 반응용액을 실온으로 가온한 다음, 0.5시간 동안 80℃로 가온하였다. 반응용액을 얼음위에 붓고, EtOAc (2×750 ㎖)로 추출하였다. 유기추출물을 물 (750 ㎖), 포화 NaHCO₃용액 (500 ㎖) 및 염수 (500 ㎖)로 세척하였다. 회전식증발기 상에서 증발시키고, Et₂O로 연마하여 융점 112-114℃의 백색 고체로서 N,N-디메틸-5-아세틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세트아미드를 수득하였다.

N,N-디메틸-5-아세틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세트아미드 (30 g, 0.802 mol)를 HOAc (150 ㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C (1.5 g) 촉매를 사용하여 8시간 동안 수소화 (55 psi)시켰다. 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 물 (500 ㎖) 및 EtOAc (500 ㎖)에 부었다. 유기층을 물 (750 ㎖)로 세척하고, 포화 Na₂CO₃용액 (500 ㎖)으로 중화시킨 다음 염수 (500 ㎖)로 세척하였다. 회전식증발기 상에서 증발시키고, 이어서 헥산으로 연마하여 융점 105-106℃의 N,N-디메틸-5-에틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세트아미드를 수득하였다.

실시예 21 및 22를 위한 N,N-디메틸-5-에틸-2-(4'-클로로-2'-플루오로-6'-메틸아닐리노)페닐아세트아미드 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:

실시예 1에서 기술한 공정에 따라 N,N-디메틸-5-에틸-2-요오도-페닐아세트아미드와 2-브로모-4-클로로-6-플루오로아닐린의 울만 축합반응을 수행하여 N,N-디메틸-5-에틸-2-(2'-브로모-4'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트아미드를 수득하였다.

N,N-디메틸-5-에틸-2-(2'-브로모-4'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트아미드 (2.5 g, 6.0 mmol)를 DMF (10 ㎖), 트리에틸아민 (10 ㎖), 트리-o-톨릴포스핀 (0.5 g, 1.6 mmol), 테트라메틸틴 (4 ㎖, 5.16 g, 28.9 mmol) 및 팔라듐아세테이트 (0.25 g, 1.1 mmol)를 합하고, 혼합물을 밀폐된 튜브내에서 3일 동안 95℃로 가열하였다. 튜브를 냉각시키고 조심해서 개봉하였다. 반응용액에 물과 에틸아세테이트를 가하고, 혼합물을 분리하였다. 유기분획을 묽은 NaCl 용액 (2×50 ㎖)으로 세척하였다. 그후, 수성 분획을 합하여 에틸아세테이트로 세척한 다음, 유기분획을 합하여 건조시켰다 (황산마그네슘). 물질을 소량의 실리카겔상에 흡수시키고 플래쉬 크로마토그라피 (실리카겔 상에서, 에틸아세테이트:헥산, 1:4 내지 1:1)에 의해 정제하여 N,N-디메틸-5-에틸-2-(4'-클로로-2'-플루오로-6'-메틸아닐리노)페닐아세트아미드를 수득하였다.

실시예 23을 위한 2-클로로-4-피발로일옥시-6-플루오로아닐린 출발 물질은 다음과 같은 방식으로 제조하였다:

0℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 20 ㎖ 중의 3-플루오로-4-니트로페놀 7.0 g (0.045 mol)과 트리에틸아민 6.7 g (0.067 mol)의 혼합물에 피발로일 클로라이드 6.5 g (0.054 mol)을 적가하였다. 반응용액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응용액을 물로 켄칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화염수로 연속적으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 제거하여 조 2-플루오로-4-피발로일옥시-니트로벤젠 10.5 g을 수득하고, 이것을 무수 에탄올 200 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 5% 탄소상 팔라듐 0.9 g을 가한 다음, 혼합물을 30 psi 수소하에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 용매를 제거하여 2-플루오로-4-피발로일옥시아닐린을 수득하였다.

플루오로벤젠 50 ㎖ 중의 2-플루오로-4-피발로일옥시아닐린 7.3 g (0.035 mol) 및 N-클로로숙신이미드 5.1 g (0.038 mol)의 혼합물을 질소대기하에서 2시간 동안 환류하도록 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 및 포화염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 크로마토그라피 (20% 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-클로로-4-피발로일옥시-6-플루오로아닐린을 수득하였다.

2-클로로-4-피발로일옥시-6-플루오로아닐린을 5-메틸-2-(2'-클로로-4'-히드록시-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산으로 전환시키는 반응은실시예 1에 기술한 것과 유사한 방식으로 수행하는데, 여기에서는 피발로일기를 마지막 단계에서 디메틸아미드와 함께 가수분해시켜 최종 생성물을 수득한다.

실시예 24

THF (100 ㎖) 중의 5-에틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세트산 (1.0 g, 3.06 mmol)을 1N 수산화나트륨 (3.06 ㎖, 3.06 mmol)으로 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 회전식증발기 상에서 농축시킨 다음, 우선 THF (2×100 ㎖)와 함께 증발시킨 다음 벤젠 (2×100 ㎖)과 함께 증발시킴으로써 건조시켰다. 잔류하는 5-에틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세트산 (0.5 g, 1.43 mmol)의 회백색 나트륨염을 고진공하에 밤새 건조시켰다. 나트륨 5-에틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세테이트 (0.5 g, 1.43 mmol) 및 벤질 2-브로모아세테이트 (272 ㎕, 1.72 mmol)를 디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중에서 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (200 ㎖)와 물 (200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 다시 물 (2×200 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 회전식증발기 상에서 농축시켰다. 조 벤질 에스테르를 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피 (10-15% EtOAc/헥산)시켜 무색 오일로서 5-에틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세트산의 벤질옥시카보닐메틸 에스테르를 수득한다. 이 오일을 HOAc (20 ㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C (0.1 g) 촉매를 사용하여 1시간 동안 수소화 (55 psi)시켰다. 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 물 (200 ㎖) 및 EtOAc (200 ㎖)에 부었다. 유기층을 물 (250 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하였다. 회전식증발기 상에서 증발시키고, Et₂O/헥산으로 연마하여 융점 151-153℃의 에스테르로서 R은 에틸이고, R₁=R₂=R₄=R₅는 플루오라이드이며, R₃는 H인 화학식 1a의 카복시메틸 5-에틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세테이트를 수득하였다.

유사한 방식으로, R 치환체가 하기 표 2에서 제시한 바와 같은 화학식 1a의 화합물을 제조하였다:

실시예 34

THF (100 ㎖) 중의 5-에틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세트산 (1.0 g, 3.06 mmol)을 1N 수산화나트륨 (3.06 ㎖, 3.06 mmol)으로 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 회전식증발기 상에서 농축시킨 다음, 잔류물을 우선 THF (2×100 ㎖) 및 이어서 벤젠 (2×100 ㎖)으로 처리하고 증발건조시켰다. 잔류하는 5-에틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세트산의 회백색 나트륨염을 고진공하에 밤새 건조시켰다. 나트륨 5-에틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세테이트 (2.0 g, 6.2 mmol)를 DMF (70 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 밤새 1-브르모-4-클로로부탄 (1.2 g, 6.9 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 고진공 (35-50 mbar)하에 회전식증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 오일을 물 (200 ㎖)과 Et₂O (200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 건조시킨 (MgSO₄) 다음, 회전식증발기 상에서 농축시켜 연갈색 오일로서 클로로부틸 에스테르를 수득하였다. 클로로부틸 에스테르를 CH₃CN (100 ㎖) 중에 용해시키고, 환류 온도에서 질산은 (8.7 g, 50 mmol)으로 18시간 동안 처리하였다. 반응용액을 실온으로 냉각시키고 용매를 회전식증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂(200 ㎖)와 물 (200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그라피 (5% EtOAc/헥산)시켜 투명한 오일로서 니트로옥시부틸 5-에틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세테이트를 수득하였다.

실시예 35

나트륨 5-에틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세테이트 (7.3 g, 20.9 mmol)을 DMF (100 ㎖)에 용해시키고, 벤질 2-메틸-2-브로모프로피오네이트 (6.2 g, 24.2 mmol)로 50℃에서 96시간 동안 처리하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고진공 (35-50 mbar) 하에 회전식증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 오일을 물 (200 ㎖)과 Et₂O (200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 건조시킨 (MgSO₄) 다음, 회전식증발기 상에서 농축시켜 연갈색 오일을 수득하였다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피 (0-10% EtOAc/헥산)하여 연적색 오일로서 에스테르를 수득하였다. 이 에스테르 (1.5 g, 3.0 mmol)를 EtOAc (150 ㎖)에 용해시키고 10% Pd/C (0.3 g) 촉매를 사용하여 1시간 동안 수소화 (55 psi)시켰다. 셀라이트 (500 ㎖)를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 회전식증발기 상에서 증발시킨 다음 헥산으로 연마하여 융점 104-108℃의 결정성 백색 고체로서 1-카복시-1-메틸에틸 5-에틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세테이트를 수득하였다.

실시예 36

이소프로필 5-메틸-2-(2'-플루오로-6'-트리플루오로메틸아닐리노)페닐아세테이트 (2.9 g, 8.4 mmol)를 메탄술폰산 (25 ㎖)에 용해시키고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 비이커내의 얼음 200 ㎖에 서서히 가하였다. 얼음이 용융된 후에, 용액을 교반하여 백색 고체를 생성시키고, 이것을 여과하여 분리하였다. 이 고체를 용출제로서 35% EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피시켜 융점 155-156℃의 백색 고체로서 5-메틸-2-(2'-플루오로-6'-트리플루오로메틸아닐리노)페닐아세트산을 수득하였다.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:

2-요오도-5-메틸페닐아세트산 (20.0 g, 72 mmol) 및 촉매량의 98% 황산 (0.2 ㎖)을 이소프로필알콜 (200 ㎖)에 용해시키고 48시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 용매를 회전식증발기 상에서 제거하고, 잔류하는 오일을 EtOAc (500 ㎖)와 포화 NaHCO₃용액 (500 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 회전식증발기 상에서 농축시켰다. 잔류하는 오일을 쿠겔로르 (kugelrohr) 장치를 사용하여 증류시켜 투명한 무색 오일을 수득하고, 이것을 실온에서 정치하여 고화시켜 융점 48-50℃의 이소프로필 2-요오도-5-메틸페닐아세테이트를 수득하였다.

이소프로필 2-요오도-5-메틸페닐아세테이트 (10.0 g, 31 mmol), 2-아미노-3-플루오로벤조트리플루오라이드 (20.0 g, 111 mmol), 구리분말 (1.1 g, 16 mmol), 요오드화구리(I) (3.1 g, 16 mmol) 및 K₂CO₃(4.3 g, 31 mmol)를 크실렌 (200 ㎖) 중에서 함께 교반하였다. 반응혼합물을 48시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 약하게 가온된 (40 ℃) 상태에서 갈색 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이것을 톨루엔 (100 ㎖)으로 세정하였다. 여액을 회전식증발기 상에서 증발시킨 다음 용출제로서 헥산중의 3-4% EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피시켰다. 생성물인 이소프로필 5-메틸-2-(2'-플루오로-6'-트리플루오로메틸아닐리노)페닐아세테이트를 연황색 오일로서 분리하였다.

실시예 37

유사하게, 융점 157-158℃의 5-메틸-2-(2',4'-디클로로-6'-트리플루오로메틸아닐리노)페닐아세트산을 실시예 36에 기술된 바와 같은 공정에 의해 제조하였다.

실시예 38

N-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-5-에틸옥스인돌 (72.67 g; 0.235 mol)을 소량의 메탄올을 함유하는 물 (10% v/v; 253 ㎖)에 슬러리화시키고, 수산화나트륨 용액 (50 wt%; 16.1 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 80-85℃에서 2-4시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응용액을 감압 (25-30 ㎜) 하에서 부분적으로 농축시켰다. 용매 50 ㎖를 제거한 후에, 혼합물을 물 (150 ㎖) 및 t-부틸메틸 에테르 (250 ㎖)로 희석하였다. 냉각된 혼합물을, 온도를 0-5℃로 유지시키면서 수성 HCl (12.1 N; 19.5 ㎖)을 사용하여 pH 6.5-7.0으로 산성화시켰다. 수층을 버리고, 유기층을 물 (250 ㎖)로 세척하였다. 유기층은 용매를 톨루엔으로 교체하면서 감압 (20-100 ㎜)하에 농축시켰다. 더 휘발성인 성분을 제거한 후에, 배취 용적을 400-450 ㎖로 조정하였다. 이 혼합물을 70℃로 가온하고, 청정화시킨 다음, 용적이 반이 되도록 농축시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 생성물을 모아서 톨루엔/헵탄 (10:90; 100 ㎖)으로 세척하였다. 생성된 고체를 감압하에 50-60℃에서 4-8시간 동안 건조시켜 실시예 18의 5-에틸-2-(2',3',5',6'-테트라플루오로아닐리노)페닐아세트산을 수득하였다.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:

4-에틸아닐린 (242.36 g; 2.00 mol)을 무수 테트라하이드로푸란 (900 ㎖)에 용해시켰다. 반응온도가 15℃ 이하로 유지되도록 냉각시키면서, N₂하에서 n-BuLi 의 용액 (헥산중의 2.5 M, 800 ㎖; 2.00 mol)을 가하였다. 10℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 온도를 10-20℃로 유지하면서 순수한 펜타플루오로벤젠 (168.06 g; 1.00 mol)을 냉각시키면서 혼합물에 가하였다. 반응용액을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 반응온도를 35℃ 이하로 유지시키면서 수성 HCl (6N; 500 ㎖)을 격렬히 교반 및 냉각시키면서 서서히 가하였다. 켄칭된 반응용액을 주위 온도에서 0.5-18시간 동안 교반하였다. 하부 수층을 분리하고, 상부 유기상을 감압 (30-150 ㎜)하에 1/4 용적으로 농축시켰다. 농축물을 헵탄 (300 ㎖)으로 희석하고 물 (300 ㎖)로 추출하였다. 분리된 상부 유기층을 230-400 메쉬 실리카겔 (50 g) 상에서 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 헵탄 (4×50 ㎖)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 감압 (20-30 ㎜)하에 농축시켜 고체 조생성물을 수득하였다. 이 물질을 뜨거운 헵탄 (200 ㎖)으로부터 재결정화시켜 0℃에서 수집하였다. 이 고체를 냉헵탄 (100 ㎖)으로 세척하고 감압하에 40℃에서 건조시켜 순수한 N-(2',3',5',6'-테트라플루오로페닐)-4-에틸아닐린을 수득하였다.

생성된 디페닐아민 유도체 (230.0 g; 0.854 mol; 1.0 당량)를 100-115℃에서 클로로아세틸 클로라이드 (192.96 g; 1.709 mol; 2.0 당량)로 2시간 동안 처리하였다(격렬한 HCl 방출은 가열속도에 의해 조절된다). 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 감압 (10-12 ㎜)하에 원래용적의 80-90%로 농축시켰다. 1,2-디클로로벤젠 (80 ㎖)을 가하고, 희석된 혼합물을 GC 분석 (30-40 ㎖ 증류)에 의해 클로로아세틸 클로라이드가 더 이상 확인되지 않을 때까지 감압 (10-12 ㎜)하에 농축시켜 조 N-(2',3',5',6'-테트라플루오로페닐)-N-클로로아세틸-4-에틸아닐린을 용액으로 수득하였다.

무수 AlCl₃(170.84 g; 1.281 mol; 1.5 당량)를 N₂하에서 1,2-디클로로벤젠 (480 ㎖)으로 슬러리화시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이전 단계로부터 수득한 조생성물 용액 (이론적으로 295.34 g 함유; 0.854 mol; 1.0 당량)을 온도를 60℃ 이하로 유지시키며 격렬히 교반하면서 서서히 가하였다. EtAlCl₂의 용액 (톨루엔 중의 1.8 M; 733 ㎖; 1.319 mol; 1.7 당량)을 가하고, 격렬하게 교반된 반응혼합물을 약 160℃로 가열하여 주위 압력에서 톨루엔 (135-160℃)을 증류시켰다. 증류를 중지하고 (∼690 ㎖), 반응온도를 155-165℃에서 3.5-5시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, N₂하에 격렬히 교반하면서 분쇄된 얼음 (2.5 ㎏) 상에 부었다. 반응 용기를 1,2-디클로로벤젠 (50 ㎖)으로 세정하였다. 켄칭된 냉생성물 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 10% 1,2-디클로로벤젠/헵탄 (100 ㎖) 및 헵탄 (100 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 생성된 물질을 12-16시간 동안 감압하에 80-90℃에서 건조시켜 N-(2',3',5',6'-테트라플루오로페닐)-5-에틸옥스인돌을 수득하였다.

Claims

화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드러그 에스테르.

〈화학식 I〉

상기 식에서,

R은 메틸 또는 에틸이고;

R₁은 클로로 또는 플루오로이며;

R₂는 수소 또는 플루오로이고;

R₃는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이며;

R₄는 수소 또는 플루오로이고;

R₅는 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이다.
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.

〈화학식 Ia〉

상기 식에서 R, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제1항 또는 제2항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸이고; R₁이 클로로 또는 플루오로이며; R₂가 수소이고; R₃가 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 히드록시이며; R₄는 수소이고; R₅는 클로로, 플루오로 또는 메틸인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드러그 에스테르.
제1항에 있어서, 실시예 1 내지 37에 기재된 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드러그 에스테르.
제1항 또는 제2항의 화합물의 시클로옥시게나제-2 억제유효량을 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 시클로옥시게나제-2 억제유효량을 시클로옥시게나제-2 의존성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 시클로옥시게나제-2 의존성 질환의 치료 방법.
제1항 또는 제2항의 화합물의 시클로옥시게나제-2 억제유효량을 시클로옥시게나제-2 활성을 선택적으로 억제할 필요가 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 시클로옥시게나제-1 활성은 실질적으로 억제하지 않으면서 시클로옥시게나제-2 활성을 선택적으로 억제하는 방법.
제1항 또는 제2항의 화합물의 상응하는 유효량을 류마티스성 관절염, 골관절염, 통증, 염증, 눈의 염증성 질환, 녹내장 또는 건조 안질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 상기 질환의 치료 방법.
(a) 화학식 II 또는 IIa의 화합물을 구리 및 요오드화구리(I)의 존재하에서 화학식 III의 화합물과 커플링시켜 화학식 IV 또는 IVa의 화합물을 수득하고, 생성된 화학식 IV 또는 IVa의 화합물을 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나;

(b) R이 에틸인 화합물의 경우에는, 화학식 V의 화합물을 프리델-크래프트 아실화반응에서 아세틸 클로라이드와 같은 아세트산의 반응성 관능성 유도체와 축합시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 이를 가수소분해시킨 다음 가수분해시켜 R이 에틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나;

(c) 화학식 VII의 락탐을 강염기로 가수분해시키고;

상기의 방법에서 필요에 따라, 방해성인 반응성기를 일시적으로 보호한 다음 본 발명의 생성된 화합물을 분리시키고; 필요에 따라, 임의의 생성된 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키고(시키거나) 필요에 따라, 본 발명의 유리 카르복실산을 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르 유도체로 전환시키고(시키거나) 필요에 따라, 생성된 유리산을 염으로 또는 생성된 염을 유리산이나 다른 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

〈화학식 II〉

〈화학식 IIa〉

〈화학식 III〉

〈화학식 IV〉

〈화학식 IVa〉

〈화학식 V〉

〈화학식 VI〉

〈화학식 VII〉

상기 식에서

R, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 가지며,

R_a는 저급 알킬이고,

R₆및 R₇은 저급 알킬이거나, R₆및 R₇이 질소원자와 함께 피페리디노, 피롤리디노 또는 모르폴리노이다.