CN110437090A - 一种罗本考昔三聚体及其制备方法 - Google Patents

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赵云德
黄正帅
魏莉
薛晨
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Abstract

本发明公开了非甾体抗炎药的生产技术领域一种罗本考昔三聚体及其制备方法，罗本考昔三聚体的分子式为：C48H35F12O4；制备时，以罗本考昔为原料，甲苯作为溶剂，经升温回流脱水反应获得稳定的罗本考昔三聚体化合物。该罗本考昔三聚体可制成非甾体抗炎药，与罗本考昔有相似作用。属于高选择性COX‑2抑制剂，其通过选择性抑制COX‑2，可阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎镇痛作用，可减少传统非甾体抗炎药物的不良反应。制成的药物可用于骨关节炎治疗或术后止痛。

Description

一种罗本考昔三聚体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种罗本考昔三聚体及其制备方法，属于非甾体抗炎药的生产技术领域。
背景技术
罗本考昔(Robenacoxib)，化学名称：2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)-5-乙基苯基]乙酸，是一种用来缓解疼痛，主要用于关节炎的治疗的非甾体抗炎药物，与其它非甾体抗炎药(例如布洛芬和萘普生)相比，罗本考昔有较少的胃肠道不良反应，具有更低的胃肠溃疡和出血的风险，也是唯一被证明的有较低的此类不良反应发生率的非甾体抗炎药。
罗本考昔的精制方法有很多种，可以进行酸碱精制、酒精水精制，也可以进行甲苯精制，其中，以甲苯为溶剂进行精制的时候，产品颜色白，精制品制成液体制剂后颜色好。
其不足之处在于：以甲苯为溶剂进行精制时收率低，并伴有杂质的产生，现有技术中，并未对生产过程中的杂质予以足够的研究。
发明内容
本发明提供了一种罗本考昔三聚体及其制备方法，以期获得一种新的非甾体抗炎药。
为此，本发明提供了一种罗本考昔三聚体，其分子式：C48H35F12O4；结构式如下：
本发明还提供了一种罗本考昔三聚体的制备方法，其以罗本考昔为原料，甲苯作为溶剂，经升温回流脱水反应获得，反应式为：
更具体的方案是，所述甲苯与罗本考昔的重量比为：(4-8)：1，以分水器分离脱出的水，升温回流脱水至内温达到110-120℃，分水器中无水分出时，改蒸馏，蒸馏温度为110-120℃，蒸馏至剩余甲苯量为罗本考昔加入量的2-3倍重量比，降温至0-10℃，过滤获得滤饼，另以甲苯洗涤滤饼，再滤干，固体干燥后得罗本考昔三聚体化合物。
本发明提供了一种罗本考昔三聚体及其制备方法，利用了甲苯与水共沸的特点，不断除去反应生成的水，甲苯不仅仅是溶剂，同时与水形成共沸剂，使得水能够在较低的温度下顺利脱除，罗本考昔升温溶解时容易脱水，使得罗本考昔分子与分子之间形成聚合体，最终形成三聚体结构。实践证明，罗本考昔三聚体的结构是一种稳定结构。因此，采用上述方法可以排除二聚体及四聚体以上的结构，获得的罗本考昔三聚体的纯度可达99％以上。与现有罗本考昔甲苯精制方法相比，本发明获得的罗本考昔三聚体纯度更高，制备方法简单，成本低，为药物的精制提供了技术基础。
所述罗本考昔三聚体具有如下的理化性能：
熔点：172.8～173.9℃；分子量：945；
所述罗本考昔三聚体的用途如下：可制成非甾体抗炎药，与罗本考昔有相似作用。属于高选择性COX-2抑制剂，其通过选择性抑制COX-2，可阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎镇痛作用，可减少传统非甾体抗炎药物的不良反应。制成的药物可用于骨关节炎治疗或术后止痛。
附图说明
图1为罗本考昔三聚体的核磁氢谱图。
图2为罗本考昔三聚体的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：
向装有回流分水装置的500ml四口反应瓶中加入160g甲苯、40g罗本考昔，搅拌升温至回流，温度110-120℃，分水器中不断有水分出，至无水分出后，改蒸馏，蒸馏温度110-120℃，继续蒸馏至蒸出甲苯量约为40g(剩余甲苯量为120g)，降温至0-10℃，过滤，滤饼用适量甲苯洗涤，滤干，固体置烘箱中80℃干燥后得30.5g干品。
实施例2：
向装有回流分水装置的500ml四口反应瓶中加入320g甲苯、40g罗本考昔，搅拌升温至回流，温度110-120℃，分水器中不断有水分出，至无水分出后，改蒸馏，蒸馏温度110-120℃，继续蒸馏至蒸出甲苯量约为240g(剩余甲苯量为80g)，降温至0-10℃，过滤，滤饼用适量甲苯洗涤，滤干，固体置烘箱中75-85℃干燥后得30.1g干品(熔点：172.8～173.9℃，分子量：945)。
图1为罗本考昔三聚体的核磁氢谱图，DMSO溶解，1.13-1.18为乙基中甲基氢、2.54-2.62为乙基中亚甲基氢、3.89为连羰基的亚甲基氢、6.70-7.08为乙基苯环相邻两个无取代碳上的氢、7.23为乙基苯环独立无取代碳上的氢、8.06-8.16为四氟苯环中无取代碳上的氢。
图2罗本考昔三聚体的质谱图，图中，分子离子峰(M+H)+＝946。推定其分子量：945。
本发明并不局限于上述实施例，在本发明公开的技术方案的基础上，本领域的技术人员根据所公开的技术内容，不需要创造性的劳动就可以对其中的一些技术特征作出一些替换和变形，这些替换和变形均在本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种罗本考昔三聚体，其特征在于具有如下结构式：
2.一种罗本考昔三聚体的制备方法，其特征在于以罗本考昔为原料，甲苯作为溶剂，经升温回流脱水反应获得，反应式为：
3.根据权利要求2所述的一种罗本考昔三聚体的制备方法，其特征在于：所述甲苯与罗本考昔的重量比为：(4-8)：1，以分水器分离脱出的水，升温回流脱水至内温达到110-120℃，分水器中无水分出时，改蒸馏，蒸馏温度为110-120℃，蒸馏至剩余甲苯量为罗本考昔加入量的2-3倍重量比，降温至0-10℃，过滤获得滤饼，另以甲苯洗涤滤饼，再滤干，固体干燥后得罗本考昔三聚体化合物。
4.根据权利要求3所述的一种罗本考昔三聚体的制备方法，其特征在于：干燥温度为75-85℃。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1999011605A1 (en) * 1997-08-28 1999-03-11 Novartis Ag Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives
CN102311355A (zh) * 2011-09-26 2012-01-11 扬州天和药业有限公司 罗本考昔的一种制备方法
CN109503399A (zh) * 2018-12-29 2019-03-22 江苏天和制药有限公司 一种罗本考昔的制备方法

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