HU225774B1 - Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives, method for their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use - Google Patents

Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives, method for their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use Download PDF

Info

Publication number
HU225774B1
HU225774B1 HU0002514A HUP0002514A HU225774B1 HU 225774 B1 HU225774 B1 HU 225774B1 HU 0002514 A HU0002514 A HU 0002514A HU P0002514 A HUP0002514 A HU P0002514A HU 225774 B1 HU225774 B1 HU 225774B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
methyl
ethyl
fluoro
acetic acid
Prior art date
Application number
HU0002514A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Aki Fujimoto
Leslie Wighton Mcquire
Benjamin Biro Mugrage
Duzer John Henry Van
Daqiang Xu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26736901&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU225774(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HUP0002514A2 publication Critical patent/HUP0002514A2/hu
Publication of HUP0002514A3 publication Critical patent/HUP0002514A3/hu
Publication of HU225774B1 publication Critical patent/HU225774B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány hatásos és szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) inhibitor [5-alkil-2-(aril-amino)-fenil]-ecetsavakra és a leírásban meghatározott származékaikra, előállítási eljárásaikra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, a COX-2-aktivitás szelektív gátlási eljárásaira, valamint olyan állapotok emlősökben történő kezelési eljárásaira vonatkozik, amely állapotok a találmány szerinti vegyületek vagy a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazásával történő COX-2-gátlással befolyásolhatók.
A korábbiakban már előállítottunk különféle [2(aril-amino)-fenil]-ecetsavakat és származékaikat, amelyeket mint nemszteroid gyulladásellenes hatóanyagokat és ciklooxigenázinhibitorokat írtak le [lásd például: J. Med. Chem., 33, 2358 (1990), 3 558 690, 3 652 762, 4 173 577 és 4 548 952 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 445 011 német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés, valamint WO 97/09977 és WO 96/00716 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés]. Az [5-alkil2-(aril-amino)-fenil]-ecetsavak közül csak egyetlen vegyület ismert a szakirodalomban, nevezetesen az [5metil-2-(2,6-dimetil-anilino)-fenil]-ecetsav, illetve a vegyületnek a nátriumsója (3 558 690 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a vegyület biológiai tulajdonságairól a leírásban nem történik említés.
A nemszteroid gyulladásellenes hatóanyagok a ciklooxigenáz enzim gátlása révén blokkolják a prosztaglandinszintézist. A ciklooxigenázról jelenleg már tudjuk, hogy egy konstitutív izoformából (ciklooxigenáz-1, COX-1) és egy indukálható izoformából (ciklooxigenáz-2, COX-2) áll. Feltehetőleg a COX-1 felelős a prosztaglandinok előnyös protektiv tulajdonságaiért, például a gastrointestinalis tractus, a vese stb. esetében kifejtett protektiv tulajdonságaiért, míg a COX-2 felelős a prosztaglandinokkal kapcsolatos állapotokért, például a gyulladásos állapotokért. A klasszikus nemszteroid gyulladásellenes hatóanyagok (NSAID) alkalmazását nagymértékben korlátozza az ilyen hatóanyagok gastrointestinalis toxicitása, amit jelenleg a ciklooxigenáz COX-1 izoforma gátlásának tulajdonítanak. A korábbiakban már beszámoltak arról, hogy az indukálható COX-2 in vivő szelektív gátlása gyulladásellenes és nem ulcerogen hatást eredményez [Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 91, 3228-3232 (1994)].
A találmány olyan, új [5-alkil-2-(aril-amino)-feniljecetsavakra és származékaikra vonatkozik, amelyek meglepő módon a COX-1 szignifikáns gátlása nélkül gátolják a COX-2-t. A találmány tehát olyan, új nemszteroid gyulladásellenes hatóanyagokra vonatkozik, amelyek meglepő módon mentesek a klasszikus nemszteroid gyulladásellenes szerekkel szokásosan együtt járó nemkívánatos mellékhatásoktól, amilyenek - egyebek mellett - például a gastrointestinalis tractust és a vesét érintő mellékhatások.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre
- amely képletben
R jelentése metil- vagy etilcsoport;
Rí jelentése klór- vagy fluoratom;
R2 jelentése hidrogén- vagy fluoratom;
R3 jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom, metil-, etil-, metoxi-, etoxi- vagy hidroxicsoport;
R4 jelentése hidrogén- vagy fluoratom; és R5 jelentése klór-, fluoratom, trifluor-metil- vagy metilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóikra, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrog észtereikre vonatkozik.
Az egyik találmány szerinti megoldás olyan (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrog észtereikre vonatkozik, amelyek képletében R jelentése metil- vagy etilcsoport; Rí jelentése klór- vagy fluoratom; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom, metil- vagy hidroxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom; és R5 jelentése klór-, fluoratom vagy metilcsoport.
Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás olyan (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrog észtereikre vonatkozik, amelyek képletében R jelentése metil- vagy etilcsoport; R·] jelentése fluoratom; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogén-, fluoratom vagy hidroxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom; és R5 jelentése klóratom.
Egy másik előnyös szerinti megoldás olyan (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrog észtereikre vonatkozik, amelyek képletében R jelentése metil- vagy etilcsoport; R-ι jelentése fluoratom; R2 jelentése hidrogén- vagy fluoratom; R3 jelentése hidrogén-, fluoratom, etoxi- vagy hidroxicsoport; R4 jelentése hidrogén- vagy fluoratom; és R5 jelentése klór-, fluoratom vagy metilcsoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrog észtereik is, amelyek képletében R jelentése metil- vagy etilcsoport; R1 jelentése fluoratom; R2-R4 jelentése hidrogén- vagy fluoratom; és R5 jelentése klór- vagy fluoratom.
Egy további találmány szerinti megoldás olyan (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrog észtereikre vonatkozik, amelyek képletében R jelentése metilcsoport; R-, jelentése fluoratom; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogén- vagy
HU 225 774 Β1 fluoratom; R4 jelentése fluoratom; és R5 jelentése fluoratom.
Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás olyan (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrog észtereikre vonatkozik, amelyek képletében R jelentése metilcsoport; R1 jelentése fluoratom; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogén- vagy fluoratom; R4 jelentése hidrogénatom; és R5 jelentése klóratom.
A találmány szerinti vegyületek egyedi példái közé tartoznak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében (a) R jelentése metilcsoport; Rt jelentése fluoratom; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogénatom; R4 jelentése hidrogénatom; és R5 jelentése klóratom; és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrog észtereik;
(b) R jelentése metilcsoport; R1 jelentése fluoratom; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése fluoratom; R4 jelentése hidrogénatom; és R5 jelentése klóratom; és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrog észtereik;
(c) R jelentése etilcsoport; R.| jelentése fluoratom; R2 jelentése fluoratom; R3 jelentése hidrogénatom; R4 jelentése fluoratom; és R5 jelentése fluoratom; és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrog észtereik; és (d) R jelentése etilcsoport; Rí jelentése klóratom; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése klóratom; R4 jelentése hidrogénatom; és R5 jelentése metilcsoport; és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrog észtereik. A jelen leírásban alkalmazott általános kifejezések a találmány oltalmi körében az alábbi jelentésekkel rendelkeznek.
A gyógyászatilag elfogadható prodrog észterek olyan észterek, amelyek szolvolízissel vagy fiziológiás körülmények között átalakíthatok az (I) általános képletű szabad savakká. Az ilyen észterek például rövid szénláncú alkil-észterek (például metil- vagy etil-észterek), karboxi-(rövid szénláncú alkil)-észterek (például karboxi-metil-észterek), (nitro-oxi)-(rövid szénláncú alkil)-észterek [például 4-(nitro-oxi)-butil-észterek] stb.
Előnyösek az (la) általános képletű vegyületek
- amely képletben R, R^ R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél meghatározott és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrog észtereik.
A gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés például a következő sókat foglalja magában: fémsók, így alkálivagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, továbbá ammóniával és mono- vagy dialkil-aminokkal, valamint aminosavakkal kialakított ammóniumsók, például dietil-ammónium-, arginin- és hisztidinsók.
A rövid szénláncú alkilcsoport kifejezés legfeljebb 7 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik, például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, amely csoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
A találmány szerinti vegyületek különösen jól alkalmazhatók, illetve metabolikus úton olyan vegyületekké alakíthatók, amelyek különösen jól alkalmazhatók mint COX-2 szelektív ciklooxigenázinhibitorok. A vegyületek felhasználhatók ciklooxigenázfüggő rendellenességek, ezen belül gyulladás, pyresis, fájdalom, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, migrénes fejfájás, neurodegeneratív rendellenességek (például sclerosis multiplex), Alzheimer-betegség, osteoporosis, asztma, lupus és psoriasis kezelésére emlősökben.
A találmány szerinti vegyületeket ezenkívül felhasználhatjuk neoplasia, különösen prosztaglandinokat termelő vagy ciklooxigenázt expresszáló neoplasia, ezen belül jóindulatú és rákos tumorok, kóros szövetképződések és polipok kezelésére is. A találmány szerinti vegyületeket bármilyen neoplasia, például a WO 98/16227 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben hivatkozott neoplasia, különösen a epithelialis sejtből származó neoplasia kezelésére alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületek különösen jól alkalmazhatók a máj-, hólyag-, hasnyálmirigy-, petefészek-, prosztata-, méhnyak-, tüdő- és emlőrák, még inkább egy gastrointestinalis rák, például vastagbélrák, továbbá bőrrák, például pikkelyes sejtrák és basaiis sejtrák, valamint melanoma kezelésére.
A jelen leírásban alkalmazott „kezelés” kifejezés a gyógyászati és profilaktikus terápiás módokat egyaránt magában foglalja, például a következő összefüggésekben: neoplasia kezelése, a klinikailag vagy preklinikailag evidens neoplasia támadásának megelőzése érdekében végzett terápia, a rosszindulatú sejtek iniciációjának megelőzése érdekében végzett terápia, a premalignáns sejtek rosszindulatú sejtekké történő átalakulásának feltartóztatása vagy visszafordítása érdekében végzett terápia, valamint a neoplasianövekedés vagy a metasztázis megelőzése vagy gátlása érdekében végzett terápia. Ebben az összefüggésben a találmány magában foglalja a találmány szerinti vegyületek alkalmazását bőrrák, például UV fény hatásának, például tartós napozásnak a következményeként kialakult pikkelyes vagy basaiis sejtkarcinóma kialakulásának gátlására vagy megelőzésére.
A fenti indikációkban a találmány szerinti vegyületek aktívak, ugyanakkor lényegében mentesek a hagyományos ciklooxigenázinhibitorokkal együtt járó nemkívánatos gastrointestinalis fekélyképződéstől.
A találmány szerinti vegyületek ezenkívül UV-abszorberek is, és így felhasználhatók az UV sugárzás
HU 225 774 Β1 blokkolására vagy elnyelésére, például fényvédő napozótermékekben alkalmazva a leégés kezelésére és megelőzésére.
A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk továbbá szemészeti alkalmazások esetén is, ezen belül ocularis rendellenességek, különösen ocularis gyulladásos rendellenességek, ocularis fájdalom, ezen belül szemműtétekkel, például PRK vagy hályogműtéttel kapcsolatos fájdalom, ocularis allergia, különféle etiológiájú fotofóbia, glaucoma esetén a trabecularis hálózat által indukálható glükokortikoidválasz (TIGR) kialakulásának gátlása révén a fokozott intraocularis nyomás, valamint a száraz szem betegség kezelésére.
A fentiekben ismertetett tulajdonságok - előnyösen emlősök, például patkányok, egerek, kutyák, majmok, illetve izolált sejtek vagy enzimkészitmények alkalmazásával végzett - in vitro és in vivő tesztekkel igazolhatók. A vegyületeket in vitro oldatok, például vizes oldatok formájában, illetve in vivő orális, topikális vagy parenterális, például intravénás formában alkalmazzuk. Az in vitro dózis körülbelül 10-5 M és 10-9 M közötti értékű. Az in vivő dózis - a beadási módtól függően - körülbelül 1-100 mg/kg.
A ciklooxigenázgátlást a ciklooxigenáz-1 és a ciklooxigenáz-2 gátlásának in vitro celluláris vizsgálataival határozzuk meg.
A ciklooxigenázinhibitorok tesztelésére szolgáló celluláris vizsgálatok alapját az a tény képezi, hogy a ciklooxigenáz enzim (prosztaglandin H szintetáz) katalizálja az arachidonsavból történő prosztaglandinszintézis sebességmeghatározó lépését. Két enzim mediálja a reakciót: a COX-1 az enzimnek egy konstitutív formája, míg a COX-2 különféle növekedési faktorokra és citokinekre adott válaszban indukálódik. Olyan sejtvonalakat alakítottunk ki, amelyek mindegyike az enzimnek csak az egyik formáját expresszálja: a COX-2 szintéziséhez egy IL-1-gyel indukálható humán bőr fibroblaszt sejtvonalat alkalmaztunk, míg a COX-1 szintéziséhez egy előzetesen a COX-1 folyamatos expresszálásához stabilan transzfektált 293 vese epithelialis sejtvonalat használtunk. Az arachidonsavat mindkét izoforma a stabil prosztaglandin E2 metabolittá metabolizálja. A kihozatal mérhető szintekre növelése érdekében a külső rendszerből (exogén módon) is alkalmazhatunk arachidonsavat. Az extracelluláris közegben lévő prosztaglandin koncentrációját radioimmunoassay alkalmazásával vizsgáljuk, amelynek során az enzimaktivitást mérjük. A vegyületek szelektivitásának az értékeléséhez összehasonlítjuk az egyes izoformák relatív aktivitásait.
Az in vitro ciklooxigenáz-1 (COX-1) és ciklooxigenáz-2 (COX-2) gátlást prosztaglandin E2 radioimmunoassay alkalmazásával végzett sejtalapú vizsgálatokban határozzuk meg a COX-2-gátlásban kifejtett in vitro aktivitás és szelektivitás értékeléséhez. Az alkalmazott sejtek interleukin-1-gyel COX-2-termeléshez indukált primer humán fibroblasztok, valamint folyamatos COX-1-termeléshez stabilan transzfektált 293 vese epithelialis sejtvonal. A sejteket elhelyezzük a vizsgálatok végrehajtására szolgáló lemezek vájataiba. A fibroblasztokat egy éjszakán keresztül végzett IL—1 -kezeléssel stimuláljuk COX-2-termelésre; a 293 sejtek nem igényelnek indukálást. Mindkét sejtvonalat a vegyület hígításaival 15 percen keresztül 37 °C-on előkezeljük, majd a PGE2 termeléséhez exogén szubsztrátként 40 μΜ arachidonsavat adunk a vájatokba. A PGE2képződést radioimmunoassay alkalmazásával mérjük a felülúszóban. Az IC50-értékek meghatározásához a vegyületeket négy párhuzamos kísérletben 5 koncentrációban teszteljük (maximális koncentráció: 30 μΜ); valamennyi koncentráció esetén kiszámítjuk a vegyülettel nem kezelt sejtekhez viszonyított átlagos PGE2gátlást, majd minden egyes kísérlet esetén grafikusan ábrázoljuk a mérési eredményeket, ahol az x tengelyen a vegyület koncentrációjának logaritmusát, az y tengelyen pedig az átlagos százalékos gátlást tüntetjük fel. A teljes IC50-értéket 4 paraméteres logisztikus illesztéssel számítjuk ki.
A COX-2-gátlási vizsgálatokban az (I) általános képletű vegyületek esetén a jellegzetes IC50-érték körülbelül 0,005 μΜ, míg a COX-2-gátlási vizsgálatokban a jellegzetes IC50-érték 30 μΜ-nál nagyobb.
Illusztratív céllal bemutatjuk, hogy a COX-2 gátlása esetén a 6., 9. és 18. példa szerinti vegyület IC50-értéke - az előbbi sorrendnek megfelelően - körülbelül 0,13, 0,25 és 0,007 μΜ, míg a vegyületek 30 μΜ koncentrációjánál sem észleltünk szignifikáns COX-1-gátlást.
A COX-2 által történő prosztaglandin-E2-termelés gátlását patkányokban in vivő a lipopoliszacharid (LPS)-provokált szubkután légzsák modellben határozhatjuk meg [lásd: „Advances in Inflammation Research”, Raven Press (1986); és J. Med. Chem., 39, 1846(1996)].
Nőstény Lewis-patkányokat anesztetizálunk, majd egy fecskendőre illesztett 0,45 pm-es steril szűrőn keresztül 10 ml levegő szubkután beinjekciózásával dorsalis légzsákokat alakítunk ki. Huszonnégy órával később a légzsákokba steril foszfátpufferelt fiziológiás sóoldatban szuszpendált lipopoliszacharidot (LPS) injekciózunk (8 pg/légzsák). Az értékelendő vegyületeket dúsított kukoricakeményítőben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót egy órával az LPS-provokáció előtt gyomorszondával beadjuk az állatoknak. Az LPS-provokáció után három órával a légzsákok tartalmát kinyerjük, majd enzim immunoassay alkalmazásával megmérjük a légzsákfolyadékban lévő PGE2-koncentrációkat. A PGE2-képződés gátlására vonatkozó ED50-értékeket legkisebb négyzetes lineáris regressziós módszerrel számítjuk ki. Illusztratív céllal bemutatjuk, hogy a 6., 9., 18. és 24. példa szerinti vegyületek ED50-értéke körülbelül 0,1 mg/kg po. és körülbelül 0,6 mg/kg po. közötti volt.
A COX-1 által termelt tromboxán B2 (TXB2) in vivő gátlását a vegyület orális beadása után ex vivő a patkányok szérumában mérhetjük. Ennek során patkányokat egy éjszakán keresztül koplaltatunk, ezt követően gyomorszondával beadjuk az állatoknak a dúsított kukoricakeményítő vivőanyagban szuszpendált vegyületet, majd 30 perctől 8 óráig terjedő idő elteltével szén4
HU 225 774 Β1 dioxid-inhalációval leöljük az állatokat. Szívpunkcióval antikoaguláns nélküli kémcsövekbe vért veszünk, a vért hagyjuk megalvadni, majd centrifugálással elválasztjuk a szérumot. A tromboxán B2 radioimmunoassay alkalmazásával végzett későbbi analíziséig a szérumot fagyasztva tároljuk. Minden egyes kísérlet a következő csoportokból állt (5-6 patkány/csoport): vivőanyagkontroll és tesztvegyületek, eltérő dózisokban vagy eltérő időpontokban. A tromboxán B2 adatokat a vivőanyagkontroll-csoportban mért szintekhez viszonyított százalékos értékként fejezzük ki. A 6., 9., 18. és 24. példa szerinti vegyület 50%-nál kisebb mértékben gátolja a szérum tromboxán B2 termelést az in vivő COX-2-gátlás esetén nyert ED50-érték 50-150-szeresének megfelelő dózisnál.
A gyulladásellenes aktivitást a carrageenanindukált patkánytalp ödéma vizsgálattal határozzuk meg.
200-225 g testtömegű Sprague-DawIey-patkányokat egy éjszakán keresztül koplaltatunk, majd orálisan beadjuk a vegyület dúsított kukoricakeményítő-oldattal készített szuszpenzióját. Egy órával később a bal hátsó láb talp alatti részébe fiziológiás sóoldattal készített 1%-os carrageenanoldat 0,1 ml-ét injekciózzuk, ami gyulladásos reakciót okoz. A carrageenanbeadás után három órával a patkányokat fájdalommentesen leöljük, ezt követően a láb szőrzetvonalánál mindkét lábat levágjuk, és elektronikus mérlegen megmérjük a levágott lábak tömegét. A gyulladásos lábban lévő ödéma tömegét úgy határozzuk meg, hogy a nem gyulladásos jobb láb tömegét kivonjuk a gyulladásos bal láb tömegéből. A vegyület százalékos gátlását minden egyes állat esetén a kontroll átlagához viszonyított százalékos tömegnövekedés formájában határozzuk meg. Az alábbi görbeillesztési egyenlet alkalmazásával minden egyes dózis/válasz esetén meghatározzuk az ED30-értékeket:
100/1+(hatóanyag-koncentráció/ED5Q)meredeksé9
Az egymástól független dózis/válasz vizsgálatokból meghatározott ED30-értékek átlagaként kiszámítjuk a közepes ED30-értékeket.
A gastricus tolerálhatósági vizsgálatot alkalmazzuk annak értékelésére, hogy patkányokban milyen mértékű a fekélyképződés. A mérést a tesztvegyület orális beadása után négy órával végezzük. A vizsgálatot az alábbiaknak megfelelően hajtjuk végre.
Patkányokat egy éjszakán keresztül koplaltatunk, ezt követően gyomorszondával beadjuk az állatoknak a dúsított kukoricakeményítő vivőanyagban szuszpendált vegyületet, majd négy óra elteltével szén-dioxid-inhalációval leöljük az állatokat. Eltávolítjuk az állatok gyomrát, majd megszámláljuk és mérjük a szemmel látható gastricus károsodásokat, amelynek alapján patkányonként meghatározzuk a sérülés teljes hosszát. Minden egyes kísérlet a következő csoportokból állt (5-6 patkány/csoport): vivőanyagkontroll, tesztvegyületek, valamint összehasonlító vegyületként diklofenak.
Csoportonként kiszámoltuk a fekélyek átlagos számát, valamint a csoportban előforduló fekélyek átlagos hosszát (mm), majd ezekből az alábbi egyenletnek megfelelően meghatároztuk a fekélyindexet (Ul):
Ul=(csoporton belüli fekélyek átlaghossza)* fekélygyakoriság ahol a fekélygyakoriság a csoporton belüli sérült állatok arányát jelenti (100% gyakorisági).
A 6., 9., 18. és 24. példa szerinti vegyületek 100 mg/kg po. dózisnál lényegében semmiféle gastricus ulcerogen hatást nem okoztak.
Az intestinalis tolerálhatóságot az intestinalis permeabilitásra gyakorolt hatás mérésével határozhatjuk meg.
Az alkalmazott módszer lényegében egy ismert eljárás [Davies ef al., Pharm. Rés., 11, 1652-1656 (1994)] módosított változata. A módszer alapját az a tény képezi, hogy NSAID-k hatására megnő az orálisan beadott 51Cr-EDTA kiválasztódása (az 51Cr-EDTA a vékonybél-permeabilitás egyik markere). A patkányokat csoportokra osztjuk (>12/csoport), majd gyomorszondával beadjuk a tesztvegyület vagy a vivőanyag egyetlen orális dózisát. Közvetlenül ezt követően gyomorszondával mindegyik patkánynak beadunk 5 pCi/patkány 51Cr-EDTA-t. A patkányokat egyesével metabolikus ketrecekbe helyezzük, majd ad libitum táplálékot és vizet adunk az állatoknak. Huszonnégy órán keresztül gyűjtjük a vizeletet. Az 51Cr-EDTA beadása után 24 órával leöljük az állatokat. Az intestinalis permeabilitásra gyakorolt hatás kvantitatív értékeléséhez összehasonlítjuk a vegyülettel kezelt patkányok vizeletében mért kiválasztott 51Cr-EDTA-mennyiséget azzal a mennyiséggel, amit a vivőanyaggal kezelt patkányok vizeletében mérünk. A relatív permeabilitást úgy határozzuk meg, hogy a háttérsugárzás korrekciója után a beadott dózis százalékaként kiszámítjuk az egyes vizeletmintákban lévő aktivitást.
A 6., 9., 18. és 24. példa szerinti vegyületeknek 30 mg/kg po. dózis mellett nincs, vagy csak minimális hatásuk van az intestinalis permeabilitásra.
A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatását a jól ismert Randall-Selitto-vizsgálattal határozzuk meg.
A Randall-Selitto-féle lábnyomási vizsgálat során a gyulladásos szövetben mérjük a fájdalomcsillapító hatást, mégpedig oly módon, hogy összehasonlítjuk a gyulladásos lábban a tesztvegyület orális beadása után mért nyomásküszöböt azzal a nyomásküszöbbel, amit az orálisan kukoricakeményítő vivőanyaggal kezelt patkányok gyulladásos lábában mérünk.
A teszt előtt 40-50 grammos hím Wistar-patkányok 10-es csoportjait egy éjszakán keresztül koplaltatjuk. Ezt követően az állatok jobb hátsó lábának talp alatti részébe 26-os tűvel 0,1 ml 20%-os Brewer-élesztőszuszpenziót injekciózunk, miáltal hyperalgesiát idézünk elő. A bal lábba nem adunk injekciót, és a bal lábat alkalmazzuk kontrollként a hyperalgesia meghatározásához. Az élesztőinjekció után két órával orálisan 10 ml/kg vivőanyagot (3%-os dúsított kukoricakemény ítő-szuszpenziót), összehasonlító vegyületet (minden kísérletben a tesztvegyületekével azonos dózisú diklofenakot), valamint a vivőanyagban szuszpendált különböző dózisú formákban tesztvegyületeket (10 ml/kg) adunk be az állatoknak. A lábelrántási kü5
HU 225 774 Β1 szöb kvantitatív értékelését egy Basile-féle fájdalommérővel végezzük, két órával a tesztvegyületek beadása után. A fájdalomküszöböt annak az erőnek (gramm) az értékeként definiáljuk, amelynél a patkány elrántja a lábát vagy hangot ad ki. A hangkiadást vagy a lábelrántást egy válaszreakcióként rögzítjük.
Az adatok elemzése során a gyulladásos és a nem gyulladásos lábak esetén a kukoricakeményítő vivőanyaggal kezelt csoport átlagos fájdalomküszöbét összehasonlítottuk a hatóanyaggal kezelt patkányok egyedeinek a megfelelő fájdalomküszöbével. A hatóanyaggal kezelt csoportok és a pozitív kontroll (diklofenak) csoport egyedi patkányait reagáló egyedeknek nevezzük, ha az egyedi fájdalom mindkét lábban nagyobb, mint a kontrollcsoport közepes fájdalomküszöbének kétszeres standard deviációja. A nem gyulladásos kontroll közepes nyomásküszöbét összehasonlítjuk a tesztcsoportok nem gyulladásos egyedi nyomásküszöbeivel. Az eredményeket a gyulladásos és a nem gyulladásos lábak esetén az egyes tesztcsoportokban (n=10) lévő reagáló egyedek számának formájában fejezzük ki. Egy adott vegyület esetén a százalékos értékeket úgy számítjuk ki, hogy a reagáló egyedek számát elosztjuk az összes patkány számával, majd a hányadost megszorozzuk százzal.
Például 10 mg/kg orális dózisnál a 6., 9., 18. és 24. példa szerinti vegyületek mindegyike növeli a gyulladásos lábban a fájdalomküszöböt. Ezek a vegyületek szelektíven a gyulladásos lábban emelik a fájdalomküszöböt, a nem gyulladásos lábban viszont nem, ami perifériális hatásmechanizmusra utal.
A találmány szerinti vegyületek antiarthriticus hatását patkányokban a jól ismert krónikus adjuváns arthritis tesztben határozhatjuk meg. Az ophthalmicus hatásokat a szakterületen jól ismert módszerekkel igazolhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy (θ) egy (H) vagy (Ha) általános képletű vegyületet
XX
CHjCON^® (II)
XX
CHjCOOR, (Ha)
- amely képletben R jelentése a fentiekben meghatározott; Ra jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen izopropilcsoport; valamint R6 és R7 je- 55 lentése rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R6 és R7 a nitrogénatommal együtt piperidlno-, pirrolidinovagy morfolinocsoportot képez réz és réz(l)-jodid jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel 60
- amely képletben E·), R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott kapcsolunk, majd egy így kapott (IV) vagy (IVa) általános képletű vegyületet
(IVa)
R, egy (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk; vagy (b) azoknak a vegyületeknek az esetében, amelyek képletében R jelentése etilcsoport, egy (V) általános képletű vegyületet
R3
- amely képletben R1-R7 jelentése a fentiekben meghatározott Friedel-Crafts acilezési reakcióban egy reaktív funkcionális ecetsavszármazékkal, például acetilkloriddal reagáltatunk, majd egy így kapott (VI) általános képletű vegyületet
HU 225 774 Β1
- amely képletben Ri-R7 jelentése a fentiekben meghatározott hidrogenolizálva, majd hidrolizálva átalakítunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R jelentése etilcsoport; vagy (c) egy (VII) általános képletű laktámot
Ra
- amely képletben R és R1-R5 jelentése a fentiekben meghatározott erős bázissal hidrolizálunk; és a fenti eljárásokban kívánt esetben átmenetileg védjük a zavaró funkciós csoportokat, majd a védőcsoportok eltávolítása után izoláljuk a találmány szerinti vegyületet; és kívánt esetben egy fentieknek megfelelően nyert vegyületet átalakítunk egy másik találmány szerinti vegyületté; és/vagy kívánt esetben egy találmány szerinti szabad karbonsavat átalakítunk egy gyógyászatilag elfogadható észterszármazékává; és/vagy kívánt esetben egy találmány szerinti szabad karbonsavat átalakítunk egy gyógyászatilag elfogadható sójává vagy egy sót átalakítunk a szabad savvá vagy egy másik sóvá.
A fenti eljárásokban a találmány szerinti vegyületekké alakítható kiindulási vegyületekben és intermedierekben lévő funkciós csoportokat, például amino-, hidroxiés karboxicsoportokat a preparatív szerves kémia területén szokásosan alkalmazott védőcsoportokkal védhetjük. Védett hidroxi-, amino- és karboxicsoportoknak azokat a származékokat tekintjük, amelyek enyhe körülmények között, nemkívánatos mellékreakciók nélkül alakíthatók át szabad hidroxi-, amino- és karboxicsoportokká. Például a hidroxicsoportok védőcsoportjai előnyösen benzil- vagy szubsztituált benzilcsoportok.
Az (a) eljárás szerinti (IV) általános képletű vegyületeket a diaril-aminok előállítására szolgáló Ullmannkondenzáció módosított körülményei között állíthatjuk elő, például rézpor és réz(l)-jodid, valamint kálium-karbonát jelenlétében, inért, magas forráspontú oldószerben, például nitro-benzolban, toluolban, xilolban vagy N-metil-pirrolidonban, emelt hőmérsékleten, például 100 °C és 200 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen refluxhőmérsékleten végezzük a reakciót [az általános metodológiát lásd például: F. Nohara, Chem. Abstr., 94, 15402x (1951); és Moser et al., J. Med. Chem., 33, 2358 (1990)].
Azokat a (IV) általános képletű intermediereket, amelyek képletében Rí vagy R5 jelentése metil- vagy etilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (IV) általános képletű köztiterméket, amelynek képletében R1 vagy R5 jelentése brómatom, ón-tetrametillel vagy óntetraetillel reagáltatunk egy Heck-reakcióban, azaz poláris oldószerben, például /V,/\/-dimetil-formamidban, valamint egy palládiumsó, például palládium(ll)-acetát vagy palládium(ll)-klorid, egy triaril-foszfin, például tri(o-tolil)-foszfin és egy bázis, például trietil-amin, nátrium-acetát jelenlétében.
Az így nyert (IV) általános képletű (orto-anilino-fenil)-acetamidok hidrolízisét vizes alkálifém-hidroxid-oldatban, például 6 M vizes nátrium-hidroxid-oldatban, egy alkohol, például etanol, propanol, butanol jelenlétében, emelt hőmérsékleten, például a reakciókeverék refluxhőmérsékletén hajtjuk végre.
A (IVa) általános képletű észterek hidrolízisét a szakterületen ismert eljárásoknak megfelelően, például a (IV) általános képletű vegyületek hidrolízisénél ismertetett bázikus körülmények között, vagy savas körülmények között, például metánszulfonsav alkalmazásával végezhetjük.
A (II) vagy (lla) általános képletű kiindulási vegyületek általánosan ismertek, illetve a szakterületen ismert eljárásokkal [lásd például: 78/96,434 (1978) számú japán szabadalmi bejelentés] egyszerűen előállíthatok.
Például 5-metil- vagy 5-etil-antranilsavat átalakítunk a megfelelő orío-diazónium-származékokká, amelyeket savban, például szulfonsavban egy alkálifém-jodíddal reagáltatva a megfelelő 5-alkíl-2-jód-benzoesavat kapjuk. Az utóbbi vegyületet a szakterületen ismert eljárásokkal, például diboránnal a megfelelő benzil-alkohollá redukáljuk, az alkoholt előbb a bromiddá, majd a nitrillé alakítjuk, a nitrilt a megfelelő ecetsavvá hidrolizáljuk, majd a megfelelő N,A/-dialkil-amiddá konvertáljuk, amelynek eredményeként egy (II) általános képletű kiindulási vegyületet állítunk elő.
Egy másik megoldás értelmében azokat a (ll) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében R jelentése etilcsoport, Friedel-Crafts-acilezéssel úgy állíthatjuk elő, hogy oxindolt alumínium-klorid jelenlétében például acetil-kloriddal reagáltatunk, ezt követően a képződött ketont például katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, majd az így nyert 5-etil-oxindolt hidrolitikus hasítással (5-etil-2-amino-fenil)-ecetsavvá alakítjuk. Az utóbbi vegyületet például kálium-jodid jelenlétében diazotálva (5-etil-2-jód-fenil)-ecetsavat kapunk, amit egy (II) általános képletű amiddá alakítunk át. A (lla) általános képletű észtereket a megfelelő savakból, a szakterületen jól ismert észteresítési eljárásokkal állítjuk elő.
HU 225 774 Β1
A (III) általános képletű anilinek ismert vegyületek, illetve a szakterületen jól ismert vagy a jelen leírásban bemutatott eljárásokkal egyszerűen előállíthatók.
A (b) eljárásban szereplő 5-etilszubsztituált vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy előbb Friedel-Craftsacilezést végzünk, például inért oldószerben, így 1,2diklór-etánban, és alumínium-klorid jelenlétében, majd oldószerben, előnyösen ecetsavban, szobahőmérsékleten és körülbelül 0,3 MPa (3 atm) nyomáson, palládium/szén katalizátor alkalmazásával hidrogenolízist hajtunk végre.
Az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket az (a) eljárás esetén ismertetetteknek megfelelően állíthatjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben egy olyan (II) általános képletű amidből indulunk ki, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom [lásd például: J. Med. Chem., 33, 2358 (1990)].
A találmány szerinti vegyületek (c) eljárás szerinti előállítása során a laktámok hidrolitikus hasításának területén ismert reakciókörülményeket alkalmazhatunk, amelynek során előnyösen egy erős bázis vizes oldatával, például vizes nátrium-hidroxid-oldattal, adott esetben egy vízzel elegyedő szerves oldószer, például metanol jelenlétében, emelt hőmérsékleten, például 50 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük a hasítást (lásd például: 3 558 690 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Az oxindol kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Vili) általános képletű diaril-amint
*5
- amelynek képletében R és R1-R5 jelentése a fentiekben meghatározott - egy (halogén-acetil)-kloriddal, előnyösen (klór-acetil)-kloriddal, előnyösen emelt hőmérsékleten, például közel 100 °C-on W-acilezünk, és így egy olyan (IX) általános képletű vegyületet kapunk,
«3 amelynek képletében R és R1-R5 jelentése a fentiekben meghatározott. Ezt követően a (IX) általános képletű vegyületet a Friedel-Crafts-alkilezés körülményei között inért oldószerben, például diklór-benzolban, Friedel-Crafts-katalizátorok, például alumínium-klorid és etil-alumínium-diklorid jelenlétében, emelt hőmérsékleten, például 120-175 °C-on ciklizáljuk.
A (Vili) általános képletű diaril-aminokat a fentiekben ismertetett Ullmann-kondenzációval, illetve más, a szakterületen ismert eljárásokkal, például egy Buchwald kapcsolási reakcióval állíthatjuk elő.
Például azokat a (Vili) általános képletű diaril-aminokat, amelyekben R^ R2, R4 és R5 jelentése fluoratom, és R3 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő anilint (4-etil- vagy 4-metil-anilint) egy erős bázis, például lítium-amid vagy butil-lítium jelenlétében pentafluor-benzollal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű karbonsavak észtereit úgy állítjuk elő, hogy egy poláris oldószerben, például N,Ndimetil-formamidban a karbonsavat - a szakterületen jól ismert eljárásoknak megfelelően - só formájában vagy bázis jelenlétében egy, az észterezőalkoholnak megfelelő halogeniddel (bromiddal vagy kloriddal) reagáltatjuk, és kívánt esetben az így nyert terméken további módosításokat hajtunk végre.
Ha az észterezési reakció terméke egy észter, az észtert átalakíthatjuk a karbonsavvá, például ha egy benzil-észtert hidrogenolizálunk. Amennyiben az észteresítési reakciótermék egy halogenid, a halogenidet például ezüst-nitráttal reagáltatva átalakíthatjuk a nitrooxi-származékká.
Az (la) általános képletű vegyületeket előnyösen például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű karbonsavnak egy sóját egy
X-CH2COORa általános képletű vegyülettel - amelynek képletében X jelentése kilépőcsoport, és Ra jelentése karboxi-védőcsoport - reagáltatjuk, majd az így nyert, védett karboxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből eltávolítjuk az Ra védőcsoportot.
Az észterezési reakciót a szakterületen ismert észterezési körülmények között, így poláris oldószerben, például Λ/,Ν-dimetil-formamidban, szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 40-60 °C-on hajtjuk végre.
Az (la) általános képletű savnak a sója előnyösen egy alkálifémsó, például nátriumsó, amit in situ állíthatunk elő.
Az X kilépőcsoport előnyösen halogénatom, például klór- vagy brómatom, illetve rövid szénláncú (alkilszulfonil)-oxi-csoport, például mezil-oxi-csoport.
Az Ra karboxi-védőcsoport előnyösen benzilcsoport.
Az így előállított benzil-észtereket előnyösen úgy alakíthatjuk át az (la) általános képletű szabad savakká, hogy egy benzil-észtert például palládium/szén katalizátor jelenlétében, ecetsavban, atmoszferikus nyomáson vagy Parr-hidrogénezési körülmények között, szobahőmérséklet és körülbelül 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban hidrogénnel reagáltatva hidrogenolizálunk.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az új kiindulási vegyületek és ezek előállítási eljárásai is.
A találmány szerinti vegyületeket szabad formában vagy - ha a vegyületek sóképző csoportokat tartalmaznak - sók formájában állíthatjuk elő.
A találmány szerinti savas vegyületeket gyógyászatilag elfogadható bázisokkal, például egy vizes alkáli8
HU 225 774 Β1 fém-hidroxid-oldattal - előnyösen egy éteres vagy alkoholos jellegű oldószer, például egy rövid szénláncú alkanol jelenlétében - reagáltatva átalakíthatjuk a megfelelő fémsókká. Az (gy nyert sókat savakkal reagáltatva a szabad vegyületekké konvertálhatjuk. Az említett és egyéb sókat az előállított vegyületek tisztítására is felhasználhatjuk. A savas vegyületeket a megfelelő aminokkal, például dietil-aminnal reagáltatva különféle ammóniumsókat állíthatunk elő.
A bázikus csoportokat tartalmazó találmány szerinti vegyületeket savaddíciós sókká, különösen gyógyászatilag elfogadható sókká konvertálhatjuk. Ennek során a szabad bázisokat például a következő savakkal reagáltathatjuk: szervetlen savak, így ásványi savak, például kénsav, foszforsav vagy hidrogén-halogenid, szerves karbonsavak, például adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkánkarbonsavak, például ecetsav, telített vagy telítetlen dikarbonsavak, például oxálsav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav, hidroxi-karbonsavak, például glikolsav, tejsav, almasav, borkősav vagy citromsav, aminosavak, például aszparaginsav vagy glutaminsav, illetve szerves szulfonsavak, például adott esetben (például halogénatommal) szubsztituált 1-4 szénatomos alkánszulfonsavak (például metánszulfonsav) vagy aril-szulfonsavak. Előnyösek a hidrogén-kloriddal, a metánszulfonsawal és a maleinsawal képezett sók.
Mivel a szabad vegyületek és a sóik formájában lévő vegyületek igen hasonlóak, a jelen leírásban a vegyületekre történő hivatkozás a megfelelő sókra is kiterjed, feltéve, hogy a lehetséges vagy megfelelő körülmények között sók kialakulására lehetőség van.
A vegyületeket, köztük sóikat hidrátjaik vagy más, kristályosításra alkalmazott oldószerekkel alkotott szolvátjaik formájában is előállíthatjuk.
A találmány szerinti, COX-2-aktivitás gátlására és COX-2-től függő rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények enterális, például orális vagy rektális, transzdermális, topikális és parenterális beadásra alkalmas kompozíciók, amelyek egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett önmagukban vagy kombinációban egy farmakológiailag aktív találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák.
Közelebbről a gyógyszerkészítmények egy olyan, találmány szerinti vegyület ciklooxigenáz-2-t hatásosan gátló mennyiségét tartalmazzák, amely vegyület lényegében mentes a ciklooxigenáz-1-et gátló aktivitástól és az ennek tulajdonítható mellékhatásoktól.
A farmakológiailag aktív találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek enterális vagy parenterális beadásra alkalmas vivőanyagokkal vagy hordozókkal együtt vagy összekeverve egy vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák. A tabletták és kapszulák a hatóanyagot előnyösen a következő komponensekkel együtt tartalmazzák: a) hígítók, például laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz és/vagy glicin; b) lubrikánsok, például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikol; tabletták esetén még c) kötőanyagok, például magnézium-alumínium-szilikát, keményítőpaszta, zselatin, tragakantmézga, metil-cellulóz, nátrium(karboxi-metil)-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon); kívánt esetben d) dezintegránsok, például keményítők, agar, alginsav, nátrium-alginát vagy pezsgő keverékek; és/vagy e) abszorbensek, színezőanyagok, ízesítőszerek és édesítőszerek. Az injekcióval beadható kompozíciók előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók. A kúpokat előnyösen zsíremulziókból vagy -szuszpenziókból állítjuk elő. A készítményeket sterilezhetjük, és/vagy a kompozíciók adjuvánsokat, például prezervatívumokat, stabilizátorokat, nedvesítővagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. Ezenkívül a készítmények egyéb, gyógyászatilag hasznos anyagokat is tartalmazhatnak. A készítményeket hagyományos keverési, granulálási vagy bevonási eljárásokkal állíthatjuk elő, és a kompozíciók körülbelül 0,1-75 tömeg%, előnyösen körülbelül 1-50 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
A tablettákat a szakterületen ismert eljárások alkalmazásával filmbevonattal vagy bélben oldódó bevonattal is elláthatjuk.
A transzdermális felhasználásra alkalmas készítmények egy hordozóval együtt tartalmazzák egy találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét. Az előnyös hordozók körébe például olyan, abszorbeálható, farmakológiailag elfogadható oldószerek tartoznak, amelyek elősegítik a hatóanyag átjutását a befogadószervezet bőrén. Például a transzdermális eszközök egy hátlapból, egy, a vegyületet adott esetben hordozókkal tartalmazó rezervoárból, adott esetben a hatóanyagnak a beteg bőrébe hosszú időn át történő szabályozott és előre meghatározott sebességű bejutását biztosító sebességszabályozó gátból állnak.
A topikális, például a bőrön vagy a szemen történő felhasználásra alkalmas készítmények körébe - egyebek mellett - például a következő készítményformák tartoznak: vizes oldatok, szuszpenziók, kenőcsök, krémek, gélek vagy permetezhető készítmények, például aeroszol stb. formájában alkalmazható kompozíciók. A topikális bejuttatásra szolgáló rendszerek különösen alkalmasak dermálls felhasználásra, például a bőrrák kezelésére, illetve napozókrémek stb. formájában profilaktikus alkalmazásra. Például a 2. és 9. példa szerinti vegyületek a 290-320 nm hullámhosszúságú UV fényt elnyelik, de a nagyobb hullámhosszúságú barnító sugarak átjutását nem akadályozzák. A vegyületek tehát különösen alkalmasak topikális, ezen belül kozmetikai készítményekben történő felhasználásra. Az ilyen készítmények szolubilizátorokat, stabilizátorokat, tonicitásfokozó szereket, puffereket, prezervatívumokat stb. is tartalmazhatnak. Topikális felhasználásra alkalmas készítményeket például a 4 784 808 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásoknak megfelelően állíthatunk elő. Szemészeti felhasználásra alkalmas készítményeket például a 4 829 088 és a 4 960 799 számú amerikai egyesült ál9
HU 225 774 Β1 lamokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárások szerint állíthatunk elő.
A gyógyszerkészítmények önmagukban vagy más terápiás szerekkel alkotott kombinációkban tartalmazzák egy fentiekben meghatározott találmány szerinti vegyület hatásos COX-2-gátló mennyiségét.
A neoplasia kezelésére történő felhasználásra alkalmas további alkalmas hatóanyagok körébe tartoznak - egyebek mellett - például a WO 98/16227 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 24. oldalának 19. sorában ajánlott antineoplasiás hatóanyagok vagy radioprotektív szerek.
Más hatóanyagokkal együtt egy találmány szerinti vegyületet beadhatunk egyidejűleg, a másik hatóanyag előtt vagy után, azonos vagy eltérő beadással, de szeparáltan, illetve ugyanazon gyógyszerkészítményben együttesen.
A beadott hatóanyag dózisa a meleg vérű állat (emlős) fajától, a testtömegtől, a kortól és az egyedi állapottól, valamint a beadási formától függ. Egy körülbelül 50-70 kg testtömegű emlősnek orálisan beadandó egységdózis körülbelül 5-500 mg hatóanyagot tartalmazhat.
A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, vagy gyógyszerkészítményeik alkalmazásával emlősökben végzett eljárások COX-2 gátlására és COX-2függő állapotok, például gyulladás, fájdalom, rheumatoid arthritis, osteosarthritis, ocularis rendellenességek, különösen ocularis gyulladásos rendellenességek, glaucoma és száraz szem betegség kezelésére.
A találmány tárgyát képezi ezenkívül a találmány szerinti vegyületek alkalmazása COX-2 betegségek és állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
Közelebbről a találmány tárgyát képezi egy eljárás ciklooxigenáz-2-aktivitás szelektív gátlására emlősökben lényegében a ciklooxigenáz-1-aktivitás gátlása nélkül, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő emlősnek beadjuk egy találmány szerinti vegyületnek a ciklooxigenáz-2-t hatásosan gátló mennyiségét.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás ciklooxigenáz-2-függő rendellenességek kezelésére emlősökben, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő emlősnek beadjuk egy találmány szerinti vegyületnek a ciklooxigenáz-2-t hatásosan gátló mennyiségét.
Még közelebbről a találmány egyik tárgya eljárás ciklooxigenáz-2-függő rendellenesség kezelésére emlősökben, ahol lényegében elimináljuk a ciklooxigenáz1-gátló aktivitástól lényegében mentes aktivitással kapcsolatos nemkívánatos mellékhatásokat, ahol az eljárás során egy ilyen kezelést igénylő emlősnek beadjuk egy ciklooxigenáz-1-gátló aktivitástól lényegében mentes találmány szerinti vegyületnek a ciklooxigenáz-2-t hatásosan gátló mennyiségét.
A találmány tárgyát képezi egy eljárás rheumatoid arthritis, osteoarthritis, fájdalom vagy gyulladás nemkívánatos gastrointestinalis fekélyképződés nélküli kezelésére emlősökben, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő emlősnek beadjuk egy találmány szerinti vegyület megfelelően hatásos mennyiségét.
Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, a példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg. Amennyiben másképpen nem jelöljük, valamennyi bepárlást csökkentett nyomás, előnyösen 2-13,3 kPa (15-100 mmHg; 20-133 mbar) közötti nyomás alatt hajtjuk végre. A végtermékek, az intermedierek és a kiindulási vegyületek szerkezetét standard analitikai módszerekkel, például mikroanal ízissei és spektroszkópiás (például MS, IR, NMR) adatokkal igazoltuk. Az alkalmazott rövidítések a szakterületen szokásosan használt jelöléseknek megfelelőek.
Példák
1. példa (a) 1,5 g (4,3 mmol) W,W-dimetil-[5-metil-2-(2,4-diklór-6-metil-anilino)-fenil]-acetamidot 70 ml 6 M vizes nátrium-hidroxid-oldat és 40 ml 1-butanol kétfázisú keverékével refluxhőmérsékletén 14 órán keresztül hidrolizáltunk. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 100 ml jégre öntöttük. A vizes keverékhez hozzáadtunk 100 ml toluolt, majd a keveréket választótölcsérbe öntöttük. A vizes réteget 3 M sósavoldattal pH 1-ig megsavanyítottuk, a szerves fázist elkülönítettük, majd a vizes réteget 100 ml toluollal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és rotációs vákuumbepárlóval nagyvákuumban [3,5-5 kPa (35-50 mbar)] betöményítettük, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet legfeljebb 50 °C legyen. A maradékot dietil-éter/hexán oldószerelegyből kristályosítva cserszínű, szilárd anyag formájában [5-metil-2-(2,4-diklór-6-metil-anilino)-fenil]-ecetsavat nyertünk. Olvadáspont: 137-141 °C.
A kiindulási vegyületet, azaz az W,W-dimetil-[5-metil-2-(2,4-diklór-6-metil-anilino)-fenil]-acetamidot az alábbiaknak megfelelően állítottuk elő.
100 g (0,38 mmol) 2-jód-5-metil-benzoesavat feloldottunk 350 ml tetrahidrofuránban, az oldatot jégfürdőben hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 380 ml (0,38 mól) 1 M tetrahidrofurános borán/tetrahidrofurán komplexet. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, 14 órán keresztül kevertettük, ezt követően átöntöttük egy nagy Erlenmeyer-lombikba, a lombikot jégfürdőbe helyeztük, majd 250 ml víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A tetrahidrofuránt rotációs vákuumbepárlóval lepároltuk, a maradékként kapott fehér szuszpenzióhoz pedig hozzáadtunk 1 liter vizet. A keveréket szűrtük, majd a kiszűrt anyagot vákuumexszikkátorban foszfor(V)-oxid felett szárítottuk. Fehér, szilárd anyag formájában 2-jód-5-metil-benzil-alkoholt nyertünk. Olvadáspont: 82-85 ’C.
99,8 g (0,38 mól) 2-jód-5-metil-benzil-alkoholt feloldottunk 500 ml 48 tömeg%-os hidrogén-bromid-oldatban, ezt követően a reakciókeveréket 4 órán keresztül refluxhőmérsékletén melegítettük, majd lehűtés után
HU 225 774 Β1
1,5 liter vízre öntöttük. Szűrést követően sárga, szilárd anyag formájában nyertük ki a képződött benzil-bromidot. A terméket (vigyázat! könnyfakasztó!) feloldottuk 400 ml etanolban, az oldatot szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtuk 56 g (1,14 mól) nátrium-cia- 5 nid minimális mennyiségű (körülbelül 100 ml) vízzel készített oldatát. A reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd rotációs vákuumbepárlóval eltávolítottuk az etanolt. A maradékot nagy mennyi- 10 ségű (1 liter) vízzel mostuk. Szűréssel fehér, szilárd anyag formájában (2-jód-5-metil-fenil)-acetonitrilt nyertünk. Olvadáspont: 77-79 °C.
94,5 g (0,37 mól) (2-jód-5-metil-fenil)-acetonitrilt feloldottunk 350 ml etanolban, majd hozzáadtuk 29,4 g 15 (0,74 mól) nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készített oldatát. A reakciókeveréket 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, az etanolt rotációs vákuumbepárlóval eltávolítottuk, a maradékot pedig 6 M sósavoldattal pH 20 1-ig megsavanyítottuk. A szilárd (2-jód-5-metil-fenil)ecetsavat kiszűrtük, kétszer 500 ml vízzel mostuk, majd vákuumexszikkátorban foszfor(V)-oxid felett szárítottuk. Szilárd anyag formájában és 83 g (0,30 mól) mennyiségben nyertük a (2-jód-5-metil-fenil)-ecetsa- 25 vat. A terméket feloldottuk néhány csepp N,/V-dimetilformamidot tartalmazó 450 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadtunk 32 ml (0,450 mól) szulfinil-kloridot, a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően szobahőmér- 30 sékletre hűtöttük, majd meghígítottuk további 500 ml metilén-dikloriddal. Az oldatot kétszer 250 ml vízzel,
250 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 250 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és rotációs vákuumbepárlóval betöményítettük. Maradékként sárga olaj formájában [(2-jód-5-metil-fenil)-acetil]kloridot nyertünk.
A [{2-jód-5-metil-fenil)-acetil]-kloridot feloldottuk 500 ml dietil-éterben, az oldatot jégfürdőben hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 200 ml 2 M tetrahidrofurános dimetil-amin-oldatot. A beadagolás befejezése után a reakciókeverékhez hozzáadtunk 350 ml etilacetátot, az oldatot 350 ml vízzel és 250 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd rotációs vákuumbepárlóval bepároltuk. A maradékot 1:1 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószereleggyel triturálva világos cserszínű, szilárd anyag formájában A/,A/-dimetil-(2jód-5-metil-fenil)-acetamidot nyertünk. Olvadáspont: 47—49 °C.
3,5 g (11,5 mmol) /V,/\/-dimetil-(2-jód-5-metil-fenil)acetamid, 4,1 g (23 mmol) 2,4-diklór-6-metil-anilin, 100 ml xilol, 0,18 g (2,9 mmol) rézpor, 0,55 g (2,9 mmol) réz(l)-jodid és 1,6 g (11,5 mmol) vízmentes kálium-karbonát keverékét 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a barna szuszpenziót még némileg melegen (40 °C) Celite® rétegen szűrtük, majd a szűrőréteget 75 ml toluollal mostuk. A szűrletet rotációs vákuumbepárlóval bepároltuk, a maradékot pedig szilikagélen gyorskromatografáltuk (Rf 0,30; 40:60 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy). Szürkésfehér, kristályos anyag formájában nyertük az A/,/\/-dimetil-[5-metil-2-(2,4-diklór-6-metilanilino)-fenil]-acetamidot. Olvadáspont: 119-124 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R jelentése az 1. táblázatban meghatározott.
1. táblázat
Példa R Rí r2 r3 r4 r5 Olvadáspont (’C)
2. -ch3 -F -F -H -F -F 153-156
3. -ch3 -Cl -H -H -H -Cl 168-170
4.1 -ch3 -Cl -H -H -H -Cl 318-320
5.2 -ch3 -Cl -H -H -H -Cl >300
6. -ch3 -Cl -H -H -H -F 158-159
7. -ch3 -Cl -H -ch3 -H -Cl 179-182
8. -ch3 -Cl -H -H -H -ch3 138-140
HU 225 774 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa R Rl r2 r3 R4 r5 Olvadáspont (’C)
9. -CH3 -F -H -F -H -Cl 157-159
10. -ch3 -F -H -Cl -H -Cl 178-180
11. -ch3 -Cl -H -F -H -CH3 154-156
12. -ch2ch3 -F -H -H -H -Cl 147-148
13. -ch2ch3 -Cl -H -H -H -CH3 125-126
14. -ch2ch3 -F -F -H -H -F 138-140
15. -ch2ch3 -F -F -OCH2CH3 -F -F 131-132
16. -ch2ch3 -Cl -H -F -H -F 160-162
17. -ch2ch3 -Cl -Η -Cl -H -F 169-171
18. -ch2ch3 -F -F -H -F -F 165-1693
19. -ch2ch3 -Cl -H -Cl -H -ch3 180-183
20. -ch2ch3 -F -H -Cl -Η -ch3 153-156
21. -ch2ch3 -F -H -F -H -ch3 143-145
22. -ch2ch3 -Cl -H -F -H -ch3 151-154
23. -ch3 -Cl -H -OH -H -F 180-182
1 - káliumsó;2 - nátriumsó; 3 - ciklohexánból végzett átkristályosítás után
A 12-17. példákhoz az N,N-dimetil-(5-etil-2-jód-fenil)-acetamid kiindulási vegyületet az alábbiaknak megfelelően állítottuk elő.
303 g (2,27 mól) alumínium-kloridot bemértünk egy hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott háromnyakú lombikba. Az alumínium-kloridhoz keverés közben cseppenként hozzáadtunk 50 ml W,A/-dimetil-formamidot, miközben a keverék körülbelül 60 °C-ra melegedett. Ezt követően a keveréket 45 °C-ra hűtöttük, majd 3 részletben hozzáadtunk összesen 33 g (0,25 mól) oxindolt. További 10 perc elteltével 36 ml (0,5 mól) acetil-kloridot adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket újabb 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 3000 g jégre öntöttük. Az ennek eredményeként képződött szilárd anyagot kiszűrtük, először vízzel, majd 1000 ml hideg metanollal mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként 5-acetil-oxindolt nyertünk.
g (308 mmol) 5-acetil-oxindol, 400 ml ecetsav és 5 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor keverékét 14 órán keresztül 380 kPa (55 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. Ezt követően a katalizátort Celite® rétegen kiszűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot dietil-éterrel kezelve 5-etil-oxindolt nyertünk.
»54 g (»335 mmol) 5-etil-oxindol, 750 ml etanol, 150 ml víz és 65 g (1,62 mól) kálium-hidroxid keverékét 3 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük és Celite® rétegen szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, a maradékhoz vizet adtunk, majd a vizes keverék pH-ját 6,5-re állítottuk be. A csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd egy éjszakán keresztül szárítószekrényben szárítottuk, amelynek eredményeként (2-amino-5-etil-fenil)-ecetsavat nyertünk.
405 ml víz és 48 ml tömény sósav elegyét keverés közben 0 °C-ra hűtöttük, majd lassan hozzáadtunk 53,7 g (300 mmol) (2-amino-5-etil-fenil)-ecetsavat, miközben a hőmérsékletet 0-2 °C között tartottuk. Az így nyert keverékhez 30 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 22,2 g (322 mmol) nátrium-nitrit 60 ml vízzel készített oldatát, miközben a hőmérsékletet 0-2 °C között tartottuk. További 20 perc elteltével a keverékhez hozzáadtuk 48 g (290 mmol) kálium-jodid 18 ml tömény sósavval készített oldatának és 130 ml víznek az elegyét, miközben a hőmérsékletet mindvégig 10 ’C alatt tartottuk. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, majd 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, végül pedig lehűtés után négyszer 300 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát/dietiléter oldószereleggyel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, előbb 30 tömeg%-os vizes nátrium-tioszulfit-oldattal, majd 0,1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, ezt követően pH 6-ig megsavanyítottuk, végül pedig etil-acetáttal extraháltuk. Az oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékot hexánnal kezelve (5-etil-2-jód-fenil)-ecetsavat nyertünk.
Az (5-etil-2-jód-fenil)-ecetsavat feloldottuk 400 ml metilén-dikloridban, az oldathoz hozzáadtunk előbb 1 ml N.W-dimetil-formamidot, majd 20 perc alatt cseppenként 21 ml (300 mmol) szulfinil-kloridot. A reakciókeveréket refluxhőmérsékletre melegítettük, 3,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük, és hozzáadtunk 400 ml jeges vizet és 300 ml metilén-dikloridot. A fázisokat elkülönítettük, majd a szerves réteget telített, vizes nátrium-hidrogén-karbo12
HU 225 774 Β1 nát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt bepároltuk, amelynek eredményeként [(5-etil-2-jód-fenil)-acetil]-kloridot nyertünk.
g (150 mmol) [(5-etil-2-jód-fenil)-acetil]-kloridot feloldottunk 500 ml dietil-éterben, az oldatot -35 °C-on kevertettük, majd ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 250 ml (500 mmol) 2 M tetrahidrofurános dimetil-amin-oldatot. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, ezt követően 60 órán keresztül kevertettük, majd etil-acetátot és vizet adtunk hozzá. A fázisokat elkülönítettük, majd a szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A vizes oldatokat egyesítettük és dietil-éterrel mostuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékhoz hexánt adva szilárd anyag formájában az Λ/,/V-dimetil(5-etil-2-jód-fenil)-acetamidot nyertük.
A 18. és 19. példához az W,A/-dimetil-(5-etil-fenil)acetamid kiindulási vegyületet az alábbiaknak megfelelően állítottuk elő.
g (0,208 mól) N,/\/-dimetil-(2-jód-fenÍI)-acetamid, 100 g (0,606 mól) 2,3,5,6-tetrafluor-anilin, 6,6 g (0,104 mól) rézpor, 19,8 g (0,104 mól) réz(l)-jodid, 28,7 g (0,208 mól) vízmentes kálium-karbonát és 1000 ml xilol keverékét 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a barna szuszpenziót még némileg melegen (40 °C) Celite® rétegen szűrtük, majd a szűrőréteget 250 ml toluollal mostuk. A szűrletet rotációs vákuumbepárlóval bepároltuk, a maradékot pedig szilikagélen gyorskromatografáltuk (Rf 0,25; 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy). Pentán/dietil-éter oldószerelegyből végzett kristályosítást követően az A/,N-dimetil-[2-(2,3,5,6-tetrafluoranilino)-fenil]-acetamidot nyertük. Olvadáspont: 109-110 °C.
51,2 g (0,385 mól) alumínium-klorid inért atmoszféra alatt 750 ml 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenziójához keverés közben lassan hozzáadtunk 29,1 ml (0,385 mól) acetil-kloridot. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően az ennek eredményeként kapott sárga oldatot jégfürdőben hűtöttük, majd hozzáadtunk 40 g (0,123 mól) N,/\/-dimetil-[2-(2,3,5,6-tetrafluor-anilino)-fenil]-acetamidot. A reakciókeveréket előbb szobahőmérsékletre melegítettük, ezt követően 30 percen keresztül 80 °C-on melegítettük, majd jégre öntöttük. A vizes keveréket kétszer 750 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, 750 ml vízzel, 500 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 500 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd rotációs vákuumbepárlóval bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel triturálva fehér, szilárd anyag formájában az A/,A/-dimetil-[5acetil-2-(2,3,5,6-tetrafluor-anilino)-fenil]-acetamidot nyertük. Olvadáspont: 112-114 °C.
g (0,802 mól) N,N-dimetil-[5-acetil-2-(2,3,5,6-tetrafluor-anilino)-fenil]-acetamidot feloldottunk 150 ml ecetsavban, az oldathoz hozzáadtunk 1,5 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket 8 órán keresztül 380 kPa (55 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. Ezt követően a katalizátort Celite® rétegen kiszűrtük, majd a szűrletet 500 ml víz és 500 ml etil-acetát keverékére öntöttük. A szerves fázist 750 ml vízzel mostuk, 500 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítettük, ezt követően 500 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd rotációs vákuumbepárlóval betöményítettük. A maradékot hexánnal triturálva az W,/\/-dimetil-[5-etil-2-(2,3,5,6-tetrafluor-anilino)fenilj-acetamidot nyertük. Olvadáspont: 105-106 °C.
A 21. és 22. példához az W,N-dimetil-[5-etil-2-(2fluor-4-klór-6-metil-anilino)-fenil]-acetamid kiindulási vegyületet az alábbiaknak megfelelően állítottuk elő.
/V,/V-Dimetil-(5-etil-2-jód-fenil)-acetamidot az 1. példában ismertetett eljárásnak megfelelően Ullmann-kondenzációs reakcióban 2-bróm-6-fluor-4-klór-anilinnel reagáltatva W,A/-dimetil-[5-etil-2-(2-bróm-6-fluor-4-klóranilino)-fenil]-acetamidot állítottunk elő.
2,5 g (6,0 mmol) /V,A/-dimetil-[5-etil-2-(2-bróm-6fluor-4-klór-anilino)-fenil]-acetamid, 10 ml N./V-dimetilformamid, 10 ml trietil-amin, 0,5 g (1,6 mmol) tri(o-tolil)foszfin, 4 ml (5,16 g, 28,9 mmol) ón-tetrametil és 0,25 g (1,1 mmol) palládium-acetát keverékét egy lezárt csőben 3 napon keresztül 95 °C-on melegítettük. Ezt követően a csövet lehűtöttük, majd óvatosan felnyitottuk. A reakciókeverékhez vizet és etil-acetátot adtunk, majd a keveréket elválasztottuk. A szerves réteget kétszer 50 ml híg, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A vizes oldatokat egyesítettük, ezt követően etil-acetáttal mostuk, majd a szerves oldatokat egyesítettük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az így nyert szerves oldatot kevés szilikagélen abszorbeáltuk, majd szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:4—>1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként az N,A/-dimetil-[5-etil-2-(2-fluor-4-klór-6metil-anilino)-fenil]-acetamidot nyertük.
A 23. példához a 6-fluor-2-klór-4-(pivaloil-oxi)-anilin kiindulási vegyületet az alábbiaknak megfelelően állítottuk elő.
7,0 g (0,045 mól) 3-fluor-4-nitro-fenol, 6,7 g (0,067 mól) trietil-amin és 20 ml metilén-diklorid keverékét 0 °C-ra hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk
6,5 g (0,054 mól) pivaloil-kloridot. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük és egy éjszakán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciót víz hozzáadásával leállítottuk, majd a vizes keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist egymást követően 1 M sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd az oldószert eltávolítottuk. A maradékként kapott 10,5 g nyers 2-fluor-4-(pivaloil-oxi)-nitro-benzolt feloldottuk 200 ml abszolút etanolban, az oldathoz hozzáadtunk 0,9 g 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket 207 kPa (30 psi) nyomás alatt 2 órán keresztül hidrogéneztük. A katalizátort kiszűrve, majd az oldószert eltávolítva a 2-fluor-4-(pivaloil-oxi)anilint nyertük.
HU 225 774 Β1
7,3 g (0,035 mól) 2-fluor-4-(pivaloil-oxi)-anilin, 5,1 g (0,038 mól) A/-klór-szukcinimid és 50 ml fluor-benzol keverékét nitrogénatmoszférában 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, az oldószert eltávolítottuk, a maradékhoz vizet adtunk, majd a vizes keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, ezt követően vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szűrtük, és az oldószereket eltávolítottuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a 6-fluor-2-klór-4-(pivaloil-oxi)-anilint nyertük.
A 6-fluor-2-klór-4-(pivaloil-oxi)-anilint az 1. példában ismertetett eljárásnak megfelelően átalakítjuk az [5-metil-2-(6-fluor-4-hidroxi-2-klór-anilino)-fenil]-ecetsawá, amelynek során az utolsó lépésben a dimetilamid mellett a pivaloilcsoportot is lehidrolizálva nyerjük a végterméket.
24. példa
1,0 g (3,06 mmol) [5-etil-2-(2,3,5,6-tetrafluoranilino)-fenil]-ecetsav 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadtunk 3,06 ml (3,06 mmol) 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, a reakciókeveréket egy órán keresztül reagáltattuk, majd rotációs vákuumbepárlóval betöményítettük. A maradékot először kétszer 100 ml tetrahidrofuránnal, majd kétszer 100 ml benzollal bepárolva szárítottuk. A maradékként kapott szürkésfehér nátrium-[5-etil-2-(2,3,5,6-tetrafluor-anilino)-fenilj-acetátot egy éjszakán keresztül nagyvákuumban szárítottuk.
0,5 g (1,43 mmol) nátrium-[5-etil-2-(2,3,5,6-tetrafluor-anilino)-fenil]-acetát, 272 μΙ (1,72 mmol) benzil-2bróm-acetát és 50 ml A/.W-dimetil-formamid keverékét 14 órán keresztül 50 °C-on kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd megosztottuk 200 ml etil-acetát és 200 ml víz között. A szerves fázist kétszer 200 ml vízzel, 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és rotációs vákuumbe5 párlóval betöményítettük. A maradékként kapott nyers benzil-észtert szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90->15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában az [510 etil-2-(2,3,5,6-tetrafluor-anilino)-feníl]-ecetsavat nyertük. Az olajat feloldottuk 20 ml ecetsavban, az oldathoz hozzáadtunk 0,1 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket egy órán keresztül 3,79-105 Pa (55 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. Ezt követően a katalizátort Celite® rétegen kiszűrtük, majd a szűrletet 200 ml víz és 200 ml etil-acetát keverékére öntöttük. A szerves fázist 250 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd rotációs vákuumbepárlóval bepároltuk. A maradékot dietil-éter/hexán oldószereleggyel triturálva a (karboxi-metil)-[5-etil2-(2,3,5,6-tetrafluor-anilino)-fenil]-acetát-észtert nyertük [(1a) általános képletű vegyület, ahol a képletben R jelentése etilcsoport, R·,, R2, R4 és R5 jelentése fluor-
Hasonló módon állítottunk elő további olyan (1a) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése a 2. táblázatban meghatározott.
2. táblázat
Példa R Rí r2 r3 r4 Rs Olvadáspont (’C)
25. -CH2CH3 -Cl -H -Cl -H -ch3 123-125
26. -ch2ch3 -Cl -H -H -H -Cl 124-126
27. -ch2ch3 -F -H -F -H -Cl 142-144
28. -ch2ch3 -Cl -H -Cl -H -F 132-134
29. -ch2ch3 -Cl -H -H -H -F 106-108
30. -ch3 -F -H -Cl -H -Cl 148-150
31. -ch3 -Cl -H -H -H -Cl 125-126
32. -ch3 -Cl -H -H -H -F 96-98
33. -ch3 -F -H -F -H -Cl
34. példa
1,0 g (3,06 mmol) [5-etil-2-(2,3,5,6-tetrafluoranilino)-fenil]-ecetsav 100 ml tetrahidrofuránnal készí- 60 tett oldatához hozzáadtunk 3,06 ml (3,06 mmol) 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, a reakciókeveréket egy órán keresztül reagáltattuk, majd rotációs vákuumbe14
HU 225 774 Β1 párlóval betöményítettük. A maradékot először kétszer 100 ml tetrahidrofuránnal, majd kétszer 100 ml benzollal bepárolva szárítottuk. A maradékként kapott szürkésfehér nátrium-[5-etil-2-(2,3,5,6-tetrafluor-anilino)-fenilj-acetátot egy éjszakán keresztül nagyvákuumban szárítottuk.
2,0 g (6,2 mmol) nátrium-[5-etil-2-(2,3,5,6-tetrafluoranilino)-fenil]-acetátot feloldottunk 70 ml A/,/V-dimetilformamidban, az oldathoz hozzáadtunk 1,2 g (6,9 mmol)
1- bróm-4-klór-butánt, ezt követően a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlóval nagyvákuumban [3,5-5 kPa (35-50 mbar)] betöményítettük. A maradékként kapott olajat megosztottuk 200 ml víz és 200 ml dietil-éter között. A szerves fázist 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd rotációs vákuumbepárlóval betöményítettük. A maradékként világosbarna olaj formájában kapott klór-butil-észtert feloldottuk 100 ml acetonitrilben, az oldathoz hozzáadtunk 8,7 g (50 mmol) ezüst-nitrátot, ezt követően a reakciókeveréket 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és az oldószert rotációs vákuumbepárlóval eltávolítottuk. A maradékot megosztottuk 200 ml metilén-diklorid és 200 ml víz között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Tiszta olaj formájában a [(nitro-oxi)-butil]-[5-etil2- (2,3,5,6-tetrafluor-anilino)-fenil]-acetátot nyertük.
35. példa
7,3 g (20,9 mmol) nátrium-[5-etil-2-(2,3,5,6-tetrafluor-anilino)-fenil]-acetátot feloldottunk 100 ml N,Ndimetil-formamidban, az oldathoz hozzáadtunk 6,2 g (24,2 mmol) benzil-2-bróm-2-metil-propionátot, ezt követően a reakciókeveréket 96 órán keresztül 50 °C-on kevertettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük és rotációs vákuumbepárlóval nagyvákuumban [3,5-5 kPa (35-50 mbar)] betöményítettük. A maradékként kapott olajat megosztottuk 200 ml víz és 200 ml dietil-éter között. A szerves fázist 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és rotációs vákuumbepárlóval betöményltettük. A maradékként kapott világosbarna olajat szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként hexán->10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. A világosvörös olaj formájában kapott 0,5 g (3,0 mmol) észtert feloldottuk 150 ml etil-acetátban, az oldathoz hozzáadtunk 0,3 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket egy órán keresztül 380 kPa (55 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. Ezt követően a katalizátort Celite® rétegen kiszűrtük, majd a szűrletet rotációs vákuumbepárlóval csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot hexánnal triturálva kristályos, fehér anyag formájában az (1 -karboxi-1 -metil-etil)-[5-etil2-(2,3,5,6-tetrafluor-anilino)-fenil]-acetátot nyertük. Olvadáspont: 104-108 °C.
36. példa
2,9 g (8,4 mmol) izopropil-{5-metil-2-[2-fluor-6-(trifluor-metil)-anilino]-fenil}-acetátot feloldottunk 25 ml metánszulfonsavban, ezt követően a reakciókeveréket 8 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd lassan 200 ml jégre öntöttük (főzőpohár). Miután a jég megolvadt, az oldatot kevertettük. Az ennek eredményeként képződött szilárd anyagot kiszűrtük, majd szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 35:65 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában az {5-metil-2-[2-fluor-6-(trifluor-metil)-anilino]-fenil}-ecetsavat nyertük. Olvadáspont: 155-156 °C.
A kiindulási vegyületet az alábbiaknak megfelelően állítottuk elő.
20,0 g (72 mmol) (2-jód-5-metil-fenil)-ecetsavat és katalitikus mennyiségű (0,2 ml) 98%-os kénsavat feloldottunk 200 ml izopropil-alkoholban, majd a reakciókeveréket 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően az oldószert rotációs vákuumbepárlóval eltávolítottuk, a maradékként kapott olajat pedig megosztottuk 500 ml etil-acetát és 500 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és rotációs vákuumbepárlóval bepároltuk. A maradékként kapott olajat Kugelrohr-feltét alkalmazásával desztilláltuk, és így tiszta, színtelen olaj formájában az izopropil-(2-jód-5-metil-fenil)-acetátot nyertük. A termék szobahőmérsékleten állás közben megszilárdult. Olvadáspont: 48-50 °C.
10,0 g (31 mmol) izopropil-(2-jód-5-metil-fenil)acetát, 20,0 g (111 mmol) a,a,a-trifluor-2-amino-3fluor-toluol, 1,1 g (16 mmol) rézpor, 3,1 g (16 mmol) réz(l)-jodid, 4,3 g (31 mmol) kálium-karbonát és 200 ml xilol keverékét 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a barna szuszpenziót még némileg melegen (40 °C) Celite® rétegen szűrtük, majd a szűrőréteget 100 ml toluollal mostuk. A szűrletet rotációs vákuumbepárlóval bepároltuk, a maradékot pedig szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:97->4:96 térfogatarányú etilacetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Halványsárga olaj formájában izoláltuk a terméket, azaz az izopropil-{5-metil-2-[2-fluor-6-(trifluor-metil)-anilino]-fenil}-acetátot.
37. példa
A 36. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő az {5-metil-2-[2,4-diklór-6-(trifluor-metil)-anilino]-fenil}-ecetsavat. Olvadáspont: 157-158 °C.
38. példa
72,67 g (0,235 mól) A/-(2,3,5,6-tetrafluor-fenil)-5etil-oxindolt 253 ml 10:90 térfogatarányú metanol/víz oldószerelegyben szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 16,1 ml 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 2-4 órán keresztül 80-85 °C-on kevertettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd csökkentett nyomás
HU 225 774 Β1 [3,3-4 kPa (25-30 mmHg)] alatt részlegesen betöményítettük. Miután 50 ml oldószert eltávolítottunk, a keveréket meghígítottuk 150 ml vízzel és 250 ml tercbutil-metil-éterrel. A lehűtött keveréket 19,5 ml 12,1 M sósavoldattal pH 6,5-7,0 értékig megsavanyítottuk, majd 0-5 °C-on tartottuk. A vizes fázist félretettük, a szerves réteget pedig 250 ml vízzel mostuk. Ezt követően a szerves fázist csökkentett nyomás [3,3-13,3 kPa (20-100 mmHg)] alatt betöményítettük, miközben az oldószert toluollal pótoltuk. Miután valamennyi illékony komponenst eltávolítottuk, a maradékot 400-450 ml térfogatra kiegészítettük. A keveréket 70 °C-ra melegítettük, derítettük, ezt követően féltérfogatra töményítettük, majd 0 °C-ra hűtöttük és 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük. A terméket kiszűrtük, majd 100 ml 10:90 térfogatarányú toluol/heptán oldószereleggyel mostuk. Az így nyert szilárd anyagot csökkentett nyomás alatt 4-8 órán keresztül 50-60 °C-on szárítottuk. Ennek eredményeként a 18. példa szerinti [5-etil-2-(2,3,5,6-tetrafluor-anilino)fenil]-ecetsavat nyertük.
A kiindulási vegyületet az alábbiaknak megfelelően állítottuk elő.
242,36 g (2,00 mól) 4-etii-anilint feloldottunk 900 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldatot nitrogénatmoszféra alatt lehűtöttük, majd hozzáadtunk 800 ml (2,00 mól) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét mindvégig 15 °C alatt tartottuk. A reakciókeveréket egy órán keresztül 10 °C-on kevertettük, majd hűtés közben hozzáadtunk 168,06 g (1,00 mól) tiszta pentafluor-benzolt, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét mindvégig 10-20 °C között tartottuk. A reakciókeveréket 0,5-18 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. Az alsó vizes fázist elkülönítettük, a felső szerves réteget pedig csökkentett nyomás [4-20 kPa (30-150 mmHg)] alatt 1/4 térfogatra betöményítettük. A maradékot meghígítottuk 300 ml heptánnal, majd 300 ml vízzel extraháltuk. Az elkülönített felső szerves fázist 50 g szilikagéllel (230-400 mesh) kevertettük, majd szűrtük. A kiszűrt anyagot négyszer 50 ml heptánnal mostuk, a szerves oldatokat egyesítettük és csökkentett nyomás [2,7-4 kPa (20-30 mmHg)] alatt betöményítettük. A maradékként kapott szilárd nyersterméket 200 ml forró heptánból átkristályosítottuk, majd a terméket 0 °C-on kiszűrtük. A szilárd anyagot 100 ml hideg heptánnal mostuk és csökkentett nyomás alatt 40 °C-on szárítottuk. Ennek eredményeként a tiszta Λ/-(2,3,5,6tetrafluor-fenil)-4-etil-anilint nyertük.
230,0 g (0,854 mmol; 1,0 ekvivalens) N-(2,3,5,6-tetrafluor-fenil)-4-etil-anilin és 192,96 g (1,709 mól; 2,0 ekvivalens) (klór-acetil)-klorid keverékét 2 órán keresztül 100-115 °C-on melegítettük (az erőteljes hidrogén-klorid-fejlődést a melegítés sebességével szabályoztuk). Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd csökkentett nyomás [1,3-1,6 kPa (10-12 mmHg)] alatt az eredeti térfogatának 80-90%ára töményítettük. A maradékhoz hozzáadtunk 80 ml 1,2-diklór-benzolt, majd a meghígított keveréket csökkentett nyomás [1,3-1,6 kPa (10-12 mmHg)] alatt addig töményítettük, amíg a gázkromatográfiás analízissel már nem lehetett (klór-acetil)-kloridot kimutatni (30-40 ml desztillátum). Ennek eredményeként oldat formájában kaptuk a nyers A/-(2,3,5,6-tetrafluor-fenil)-N(klór-acetil)-4-etil-anilint.
170,84 g (1,281 mól; 1,5 ekvivalens) vízmentes alumínium-kloridot nitrogénatmoszféra alatt 480 ml 1,2-diklór-benzolban szuszpendáltunk, a szuszpenziót 0 °C-ra hűtöttük, majd keverés közben lassan hozzáadtuk az előbbi lépésben kapott nyerstermékoldatot (teoretikusan 295,34 g; 0,854 mól; 1,0 ekvivalens), miközben a hőmérsékletet mindvégig 60 °C alatt tartottuk. Az így nyert keverékhez hozzáadtunk 733 ml (1,319 mól; 1,7 ekvivalens) 1,8 M toluolos etil-alumínium-diklorid-oldatot. A reakciókeveréket erőteljes keverés közben körülbelül 160 °C-ra melegítettük, majd környezeti nyomáson (135-160 °C-on) ledesztilláltuk a toluolt. Miután körülbelül 690 ml desztillátumot szedtünk, a reakció-hőmérsékletet 3,5-5 órán keresztül 155-165 °C-on tartottuk. Ezt követően a reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hűtöttük, majd nitrogénatmoszféra alatt erőteljes keverés közben 2,5 kg tört jégre öntöttük. A reakcióedényt 50 ml 1,2-diklórbenzollal kiöblítettük. A lehűtött termékszuszpenziót szűrtük, majd a kiszűrt anyagot előbb 100 ml 10:90 térfogatarányú 1,2-diklór-benzol/heptán oldószereleggyel, majd 100 ml toluollal mostuk. A szilárd anyagot 12-16 órán keresztül csökkentett nyomás alatt 80-90 °C-on szárítottuk, és így az W-(2,3,5,6-tetrafluorfenil)-5-etil-oxindolt nyertük.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület
    - amely képletben
    R jelentése metil- vagy etilcsoport;
    Rt jelentése klór- vagy fluoratom;
    R2 jelentése hidrogén- vagy fluoratom;
    R3 jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom, metil-, etil-, metoxi-, etoxi- vagy hidroxicsoport;
    R4 jelentése hidrogén- vagy fluoratom; és R5 jelentése klór-, fluoratom, trifluor-metil- vagy metilcsoport vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója;
    vagy egy gyógyászatilag elfogadható prodrog észtere.
    HU 225 774 Β1
  2. 2. Egy (la) általános képletű vegyület
    - amely képletben R, Rq, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban meghatározottés gyógyászatilag elfogadható sói.
  3. 3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése metil- vagy etilcsoport; Rq jelentése klór- vagy fluoratom; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom, metil- vagy hidroxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom; és R5 jelentése klór-, fluoratom vagy metilcsoport; vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója; vagy egy gyógyászatilag elfogadható prodrog észtere.
  4. 4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése metil- vagy etilcsoport; Rq jelentése fluoratom; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy hidroxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése klóratom vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója; vagy egy gyógyászatilag elfogadható prodrog észtere.
  5. 5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése metilcsoport; Rq jelentése fluoratom; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogén- vagy fluoratom; R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése klóratom vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója; vagy egy gyógyászatilag elfogadható prodrog észtere.
  6. 6. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése metil- vagy etilcsoport; Rq jelentése fluoratom; R2 jelentése fluoratom; R3 jelentése hidrogénatom, etoxi- vagy hidroxicsoport; R4 jelentése fluoratom és R5 jelentése fluoratom vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója; vagy egy gyógyászatilag elfogadható prodrog észtere.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti [5-metil-2-(2’ ,4’-di klór-6’-meti l-a ni Ii no)-feni I]ecetsav;
    [5-metil-2-(2',3',5',6'-tetrafluor-anilino)-fenil]ecetsav;
    [5-metil-2-(2',6'-diklór-anilino)-fenil]-ecetsav;
    [5-metil-2-(6'-fluor-2'-klór-anilino)-fenil]-ecetsav;
    [5-metil-2-(2’ ,6’-di klór-4'-metil-a ni Ii no)-fen iljecetsav;
    [5-metil-2-(2'-klór-6,-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;
    [5-metil-2-(2',4'-difluor-6'-klór-anilino)-fenilJecetsav;
    [5-metil-2-(4’,6'-diklór-2’-fluor-anilino)-fenii]ecetsav;
    [5-metil-2-(2’-klór-4’-fluor-2’-klór-6'-metil-anilino)fenilj-ecetsav;
    [5-etil-2-(2'-fluor-6’-klór-anilino)-fenil]-ecetsav;
    [5-etil-2-(2'-klór-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;
    [5-etil-2-(2’,3',6'-trifluor-anilino)-fenil]-ecetsav;
    [5-etil-2-(2’,3’,5’,6’-tetrafluor-4-etoxi-anilino)-fenil]ecetsav;
    [5-etil-2-(4',6,-difluor-2'-klór-anilino)-fenil]-ecetsav, [5-etil-2-(2’,4’-diklór-6’-fluor-anilino)-fenil]-ecetsav;
    [5-etil-2-(2’,3’,5’,6’-tetrafluor-anilino)-fenil]-ecetsav;
    [5-etil-2-(2',4’-diklór-6,-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;
    [5-etil-2-(2'-fluor-4’-klór-6’-metil-anilino)-fenil]ecetsav;
    [5-etil-2-(2’,4’-difluor-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;
    [5-etil-2-(4’-fluor-2’-klór-6’-metil-anilino)-fenil]ecetsav;
    [5-metil-2-(6’-fluor-4'-hidroxi-2'-klór-anilino)-fenil]ecetsav;
    (karboxi-metil)-[5-etil-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)-fenil]-acetát;
    (karboxi-metil)-[5-etil-2-(2’-klór-6’-metil-anilino)fenilj-acetát;
    (karboxi-metil)-[5-etil-2-(2',6’-diklór-anilino)-fenil)acetát;
    (karboxi-metil)-[5-etil-2-(2',4’-difluor-6’-klór-anilino)fenilj-acetát;
    (karboxi-metil)-[5-etil-2-(2',4’-diklór-6’-fluor-anilino)fenilj-acetát;
    (karboxi-metil)-[5-etil-2-(6’-fluor-2'-klór-anilino)fenilj-acetát;
    (karboxi-metil)-[5-metil-2-(4',6’-diklór-2’-fluoranilino)-fenil]-acetát;
    (karboxi-metil)-[5-metil-2-(2’,6’-diklór-anilino)-fenil]acetát;
    (karboxi-metil)-[5-metil-2-(6'-fluor-2’-klór-anilino)fenilj-acetát;
    (karboxi-metil)-[5-metil-2-(2’,4’-difluor-6’-klóranilino)-fenil]-acetát;
    [(nitro-oxi)-butil]-[5-etil-2-(2',3',5’,6'-tetrafluoranillno)-fenil]-acetát;
    (1-karboxi-1-metil-etil)-[5-etil-2-(2',3',5',6’-tetrafluoranllino)-fenil]-acetát;
    {5-metil-2-[2'-fluor-6’-(trifluor-metil)-anilino]-fenil}ecetsav;
    {5-metil-2-[2’,4’-diklór-6’-(trifluor-metil)-anilino]fenilj-ecetsav; vagy [5-etil-2-(2’,3’,5',6’-tetrafluor-anilino)-fenil]-ecetsav; vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója; vagy egy gyógyászatilag elfogadható prodrog észtere.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 5-metil-2-(2'-klór-6'-fluor-anilino)-fenil-ecetsav vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója; vagy egy gyógyászatilag elfogadható prodrog észtere.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 5-metil-2-(2’,4'-difluor-6’-klór-anilino)-fenÍI-ecetsav vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója; vagy egy gyógyászatilag elfogadható prodrog észtere.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 5-etil-2-(2’,3’,5’,6’-tetrafluor-anilino)-fenil-ecetsav vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója; vagy egy gyógyászatilag elfogadható prodrog észtere.
  11. 11. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet a ciklooxigenáz-2-t hatá17
    HU 225 774 Β1 sósán gátló mennyiségben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinálva tartalmaz.
  12. 12. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása ciklooxigenáz-2-függő rendellenességek kezelésére emlősökben.
  13. 13. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása gyógyszer előállítására, amely a ciklooxigenáz-2-aktivitást szelektíven gátolja emlősökben lényegében a ciklooxigenáz-1-aktivitás gátlása nélkül.
  14. 14. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása gyógyszer előállítására, amely a rheumatoid arthritis, osteoarthritis, fájdalom, gyulladás, ocularis gyulladásos rendellenességek, glaucoma vagy száraz szem betegség emlősökben való kezelésére alkalmazható.
  15. 15. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) vagy (lla) általános képletű vegyületet egy (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk; vagy (b) olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése etilcsoport, egy (V) általános képletű vegyületet
    Ra
    - amely képletben R jelentése az 1. igénypontban meghatározott; Ra jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; valamint R6 és R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R6 és R7 a nitrogénatommal együtt piperidino-, pirrolidino- vagy morfolinocsoportot képez réz és réz(l)-jodid jelenlétében egy (III) általános
    képletű vegyülettel NH, Rí ÓC T R- Ra - amely képletben R-|, R2, R3, R4 és R5 jelentése az
    1. igénypontban meghatározott összekapcsolunk, majd egy így kapott (IV) vagy (IVa) általános képletű vegyületet
    Ra
    - amely képletben R-|-R7 jelentése a fentiekben meghatározott Friedel-Crafts acilezési reakcióban egy reaktív funkcionális ecetsavszármazékkal, például acetilkloriddal reagáltatunk, majd egy így kapott (VI) általános képletű vegyületet
    - amely képletben R-|-R7 jelentése a fentiekben meghatározott hidrogénezünk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk; vagy (c) egy (VII) általános képletű laktámot
    Ra
    HU 225 774 Β1
    - amely képletben R és R-t-R5 jelentése a fentiekben meghatározott erős bázissal hidrolizálunk; és kívánt esetben a fenti eljárásokban átmenetileg védjük a zavaró reaktív csoportokat, majd a védőcsoportok eltávolítása után 5 izoláljuk a találmány szerinti vegyületet; vagy egy kapott vegyületet átalakítunk egy másik találmány szerinti vegyületté; és/vagy kívánt esetben egy találmány szerinti szabad karbonsavat átalakítunk egy gyógyászatilag elfogadható észterszármazékává; és/vagy kívánt esetben egy találmány szerinti szabad karbonsavat átalakítunk egy gyógyászatilag elfogadható észterszármazékká és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad savat sóvá vagy egy kapott sót szabad savvá vagy másik sóvá alakítunk át.
HU0002514A 1997-08-28 1998-08-26 Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives, method for their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use HU225774B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6983797P 1997-08-28 1997-08-28
US5780397P 1997-08-28 1997-08-28
PCT/EP1998/005414 WO1999011605A1 (en) 1997-08-28 1998-08-26 Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0002514A2 HUP0002514A2 (hu) 2000-12-28
HUP0002514A3 HUP0002514A3 (en) 2002-11-28
HU225774B1 true HU225774B1 (en) 2007-08-28

Family

ID=26736901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0002514A HU225774B1 (en) 1997-08-28 1998-08-26 Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives, method for their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6291523B1 (hu)
EP (1) EP1007505B1 (hu)
JP (1) JP3704470B2 (hu)
KR (1) KR100637296B1 (hu)
CN (1) CN1140500C (hu)
AR (1) AR015157A1 (hu)
AT (1) ATE237580T1 (hu)
AU (1) AU743371B2 (hu)
BR (1) BR9812010B1 (hu)
CA (1) CA2298033C (hu)
CO (1) CO4960662A1 (hu)
CY (1) CY2007020I1 (hu)
CZ (1) CZ298522B6 (hu)
DE (4) DE122009000013I1 (hu)
DK (1) DK1007505T3 (hu)
ES (1) ES2197508T3 (hu)
FR (1) FR09C0011I2 (hu)
HK (1) HK1031374A1 (hu)
HU (1) HU225774B1 (hu)
ID (1) ID23953A (hu)
IL (2) IL134498A0 (hu)
LU (2) LU91346I2 (hu)
MY (1) MY127881A (hu)
NL (1) NL300379I2 (hu)
NO (2) NO326196B1 (hu)
NZ (1) NZ502669A (hu)
PE (1) PE108099A1 (hu)
PL (1) PL194480B1 (hu)
PT (1) PT1007505E (hu)
RU (1) RU2186762C2 (hu)
SI (1) SI1007505T1 (hu)
SK (1) SK283773B6 (hu)
TR (1) TR200000447T2 (hu)
TW (1) TWI250142B (hu)
WO (1) WO1999011605A1 (hu)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
CO4960662A1 (es) * 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
WO2000025779A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
GB9922830D0 (en) * 1999-09-27 1999-11-24 Novartis Ag Processes
AR030630A1 (es) * 2000-09-11 2003-08-27 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
AU2001216038A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-27 Alcon Laboratories Inc. Treatment of glaucoma and ocular hypertension
US20050264906A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Haratsch Erich F Method and apparatus for reduced-state Viterbi detection in a read channel of a magnetic recording system
US7656959B2 (en) 2001-04-13 2010-02-02 Agere Systems Inc. Pipelined decision-feedback unit in a reduced-state viterbi detector with local feedback
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
PE20030323A1 (es) * 2001-08-31 2003-05-12 Novartis Ag Composicion farmaceutica
WO2003022815A1 (en) 2001-09-10 2003-03-20 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
US7504231B2 (en) * 2001-09-13 2009-03-17 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of alleviating chronic pain via peripheral inhibition of neurotransmitter synthesis
EP1434576A4 (en) * 2001-09-13 2006-03-29 Kenneth E Miller METHOD FOR RELIEVING PAIN
GB0124459D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Novartis Ag Organic compounds
JP2005506366A (ja) * 2001-10-25 2005-03-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む組合せ剤
IL160970A0 (en) * 2001-11-06 2004-08-31 Novartis Ag Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
GB0201520D0 (en) * 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Pharmaceutical uses
CA2476744A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-12 Novartis Ag Solid pharmaceutical compositions comprising lumiracoxib
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US7220749B2 (en) * 2002-06-11 2007-05-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
WO2004009056A1 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Novartis Ag Ophtalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubiling/dispersing agent
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
AU2003294221A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-19 Kenneth E. Miller Method of alleviating pain via inhibition of neurotransmitter synthesis
GB0224198D0 (en) * 2002-10-17 2002-11-27 Novartis Ag Organic compounds
US7632866B2 (en) * 2002-10-21 2009-12-15 Ramot At Tel Aviv University Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
BR0317384A (pt) * 2002-12-18 2005-11-16 Novartis Ag Combinações de valsartan com inibidores de cox-2
US7157577B2 (en) 2003-03-07 2007-01-02 Sugen Inc. 5-sulfonamido-substituted indolinone compounds as protein kinase inhibitors
TWI327913B (en) * 2003-03-12 2010-08-01 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20060135506A1 (en) * 2003-04-22 2006-06-22 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
AU2004237439B2 (en) 2003-05-07 2009-09-10 Osteologix A/S Treating cartilage/bone conditions with water-soluble strontium salts
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
WO2004103286A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent
US7220422B2 (en) * 2003-05-20 2007-05-22 Allergan, Inc. Methods and compositions for treating eye disorders
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
US20050014729A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-20 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050130971A1 (en) * 2003-08-22 2005-06-16 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
EP1670417A2 (en) * 2003-10-03 2006-06-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischenic mediated central nervous system disorders or injury
CA2541265A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-28 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid
JP2007510756A (ja) * 2003-11-12 2007-04-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 中枢神経系介在障害を治療するためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び神経栄養因子調節剤の組成物
CA2750725C (en) 2004-01-07 2014-10-21 Seikagaku Corporation Spacer derivative for hyaluronic acid and non-steroidal anti-inflammatory drug residues
JP5138362B2 (ja) 2004-03-23 2013-02-06 ノバルティス アーゲー 医薬組成物
TW200603792A (en) * 2004-04-23 2006-02-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Monotherapy for the treatment of psoriasis with cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US7653154B2 (en) * 2004-05-25 2010-01-26 Agere Systems Inc. Method and apparatus for precomputation and pipelined selection of intersymbol interference estimates in a reduced-state Viterbi detector
US7380199B2 (en) * 2004-05-25 2008-05-27 Agere Systems Inc. Method and apparatus for precomputation and pipelined selection of branch metrics in a reduced-state Viterbi detector
US7487432B2 (en) * 2004-05-25 2009-02-03 Agere Systems Inc. Method and apparatus for multiple step Viterbi detection with local feedback
GB0415320D0 (en) * 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0416508D0 (en) * 2004-07-23 2004-08-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE102004044827A1 (de) 2004-09-16 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag Jod-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
EP1817282B1 (en) 2004-11-23 2011-07-20 AstraZeneca AB Phenoxyacetic acid derivatives useful for treating respiratory diseases
DE602005013116D1 (de) 2004-12-23 2009-04-16 Glaxo Group Ltd Pyridin-verbindungen für die behandlung von prostaglandin-vermittelten krankheiten
JP2008531569A (ja) * 2005-02-22 2008-08-14 メリアル リミテッド ガンマ−トコフェロールの投与によりｃｏｘ−２介在障害を選択的に治療する方法
MX2007013304A (es) 2005-04-26 2007-12-13 Pfizer Anticuerpos de p-caderina.
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
PT2447283E (pt) 2005-09-07 2015-10-08 Pfizer Anticorpos monoclonais humanos para cinase-1 tipo recetor de activina (alk-1)
EP1937632A1 (en) 2005-10-06 2008-07-02 Astra Zeneca AB Novel compounds
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2007275193A (ja) * 2006-04-04 2007-10-25 Fujifilm Corp 光プローブおよび光断層画像化装置
AR061623A1 (es) * 2006-06-26 2008-09-10 Novartis Ag Derivados de acido fenilacetico
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
CN101868443A (zh) 2007-09-20 2010-10-20 特拉维夫大学拉莫特有限公司 N-苯基邻氨基苯甲酸衍生物及其用途
US20090082452A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lumiracoxib
KR101235961B1 (ko) 2008-02-01 2013-02-21 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체의 ｎ,ｎ-이치환 아미노알킬비페닐 길항제
EP2257536A4 (en) 2008-02-14 2011-03-23 Amira Pharmaceuticals Inc CYCLIC DIARYL ETHERS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
US8497381B2 (en) 2008-02-25 2013-07-30 Panmira Pharmaceuticals, Llc Antagonists of prostaglandin D2 receptors
JP2011518130A (ja) 2008-04-02 2011-06-23 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアミノアルキルフェニルアンタゴニスト
US20110144160A1 (en) * 2008-07-03 2011-06-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010039977A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
US8227451B2 (en) * 2008-11-12 2012-07-24 Auspex Pharmaceuticals Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
JP2013500978A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． Ｄｐ２受容体アンタゴニストの眼の医薬組成物
US8815917B2 (en) 2009-08-05 2014-08-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc DP2 antagonist and uses thereof
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
JP2013516475A (ja) 2010-01-06 2013-05-13 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． Ｄｐ２アンタゴニストおよびその使用
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
JP5815029B2 (ja) 2010-07-09 2015-11-17 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラゾール化合物
US8892989B1 (en) * 2010-08-26 2014-11-18 Clearslide, Inc. Method for searching companies and people
US8900798B2 (en) 2010-10-18 2014-12-02 Eastman Kodak Company On-press developable lithographic printing plate precursors
US20120090486A1 (en) 2010-10-18 2012-04-19 Celin Savariar-Hauck Lithographic printing plate precursors and methods of use
US20120141942A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Domenico Balbinot Method of preparing lithographic printing plates
US20120141941A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Mathias Jarek Developing lithographic printing plate precursors in simple manner
US20120141935A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Bernd Strehmel Developer and its use to prepare lithographic printing plates
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
US20120199028A1 (en) 2011-02-08 2012-08-09 Mathias Jarek Preparing lithographic printing plates
US9249085B2 (en) 2011-09-16 2016-02-02 Fovea Pharmaceuticals Aniline derivatives, their preparation and their therapeutic application
US8632941B2 (en) 2011-09-22 2014-01-21 Eastman Kodak Company Negative-working lithographic printing plate precursors with IR dyes
US9029063B2 (en) 2011-09-22 2015-05-12 Eastman Kodak Company Negative-working lithographic printing plate precursors
CN102311355B (zh) * 2011-09-26 2014-02-05 扬州天和药业有限公司 罗本考昔的一种制备方法
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
US8679726B2 (en) 2012-05-29 2014-03-25 Eastman Kodak Company Negative-working lithographic printing plate precursors
US9063423B2 (en) 2013-02-28 2015-06-23 Eastman Kodak Company Lithographic printing plate precursors and use
US9201302B2 (en) 2013-10-03 2015-12-01 Eastman Kodak Company Negative-working lithographic printing plate precursor
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CA3051663A1 (en) 2017-03-14 2018-09-20 Seikagaku Corporation Composition for treating joint diseases and kit including same
KR20220031748A (ko) 2017-03-14 2022-03-11 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트
KR102069205B1 (ko) 2017-08-09 2020-01-22 연성정밀화학(주) 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법 및 그를 위한 중간체
CN109694330B (zh) * 2017-10-24 2023-10-20 乳源瑶族自治县东阳光生物科技有限公司 一种酸的制备方法
EP3830072A1 (en) 2018-07-27 2021-06-09 KRKA, d.d., Novo mesto A process for the preparation of polymorphic form of robenacoxib
CN109503399B (zh) * 2018-12-29 2021-12-24 江苏天和制药有限公司 一种罗本考昔的制备方法
CN110437090A (zh) * 2019-07-31 2019-11-12 江苏天和制药有限公司 一种罗本考昔三聚体及其制备方法
CN111807978B (zh) * 2020-07-29 2023-03-14 武汉川泰科技有限公司 一种罗贝考昔的制备方法
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
EP4281183A1 (en) 2022-03-23 2023-11-29 Alivira Animal Health Limited An improved process for purification of robenacoxib

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3895063A (en) 1965-04-08 1975-07-15 Ciba Geigy Corp Substituted Anilino Benzyl Alcohols
US3558690A (en) 1965-04-08 1971-01-26 Gelgy Chemical Corp Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation
GB1166861A (en) 1966-01-15 1969-10-15 Aspro Nicholas Ltd New Diphenylamine Derivatives and Compositions containing them
US3652762A (en) 1970-04-14 1972-03-28 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical compositions and methods employing substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and esters
US4173577A (en) 1970-09-09 1979-11-06 Ciba-Geigy Corporation Phenylacetohydroxamic acids
ES8404783A1 (es) 1983-03-21 1984-05-16 Prodes Sa Procedimiento para la obtencion del ester del acido 2-(2,6-diclorofenil)amino bencenoacetico con acido glicolico.
DE3445011A1 (de) 1983-12-13 1985-06-13 Ciba-Geigy Ag, Basel Neues anilinderivat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
ES2132672T3 (es) 1994-06-29 1999-08-16 Novartis Ag Nuevas sales de acido 2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil-acetoxiacetico con cationes basicos organicos.
JPH0977664A (ja) 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
CO4960662A1 (es) * 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados

Also Published As

Publication number Publication date
CO4960662A1 (es) 2000-09-25
WO1999011605A8 (en) 2000-03-02
CN1268112A (zh) 2000-09-27
JP3704470B2 (ja) 2005-10-12
SK283773B6 (sk) 2004-01-08
SI1007505T1 (en) 2003-10-31
CZ2000714A3 (cs) 2000-06-14
CA2298033A1 (en) 1999-03-11
PL338357A1 (en) 2000-10-23
JP2001514244A (ja) 2001-09-11
CN1140500C (zh) 2004-03-03
RU2186762C2 (ru) 2002-08-10
PT1007505E (pt) 2003-08-29
MY127881A (en) 2006-12-29
SK2472000A3 (en) 2000-09-12
KR20010023344A (ko) 2001-03-26
AR015157A1 (es) 2001-04-18
BR9812010A (pt) 2000-12-12
FR09C0011I2 (hu) 2011-04-01
HUP0002514A3 (en) 2002-11-28
DK1007505T3 (da) 2003-07-21
NL300379I1 (nl) 2009-05-06
AU9534098A (en) 1999-03-22
LU91540I2 (fr) 2009-05-11
IL134498A (en) 2009-06-15
CY2007020I2 (el) 2012-01-25
DE122007000035I1 (de) 2007-07-19
CY2007020I1 (el) 2012-01-25
NO2009007I2 (no) 2010-06-07
US7115662B2 (en) 2006-10-03
US6310099B1 (en) 2001-10-30
US6451858B2 (en) 2002-09-17
US20020183391A1 (en) 2002-12-05
CA2298033C (en) 2007-10-02
NO20000943D0 (no) 2000-02-25
NZ502669A (en) 2002-02-01
NO20000943L (no) 2000-02-25
IL134498A0 (en) 2001-04-30
ATE237580T1 (de) 2003-05-15
NL300379I2 (nl) 2010-02-01
DE122007000035I2 (de) 2010-07-01
ID23953A (id) 2000-06-08
US6727281B2 (en) 2004-04-27
CZ298522B6 (cs) 2007-10-24
AU743371B2 (en) 2002-01-24
NO326196B1 (no) 2008-10-13
HUP0002514A2 (hu) 2000-12-28
HK1031374A1 (en) 2001-06-15
DE69813570D1 (de) 2003-05-22
WO1999011605A1 (en) 1999-03-11
BR9812010B1 (pt) 2010-12-14
US20020013369A1 (en) 2002-01-31
LU91346I2 (fr) 2007-09-11
FR09C0011I1 (hu) 2009-04-17
PE108099A1 (es) 1999-11-18
PL194480B1 (pl) 2007-06-29
ES2197508T3 (es) 2004-01-01
US6291523B1 (en) 2001-09-18
NO2009007I1 (no) 2009-04-06
KR100637296B1 (ko) 2006-10-23
EP1007505A1 (en) 2000-06-14
TR200000447T2 (tr) 2000-07-21
TWI250142B (en) 2006-03-01
US20040122254A1 (en) 2004-06-24
DE122009000013I1 (de) 2009-06-25
EP1007505B1 (en) 2003-04-16
DE69813570T2 (de) 2004-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225774B1 (en) Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives, method for their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
EP1567477B1 (en) Substituted amino phenylacetic acids, derivatives thereof, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors
KR20010101730A (ko) 매트릭스 금속단백질분해효소 억제제로서의2,3,4,5-테트라하이드로-1에이치-[1,4]벤조디아제핀-3-하이드록삼산
WO1998022442A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors
US8586782B2 (en) Phenylacetic acid derivatives
JP2007523873A (ja) 新規化合物
MXPA00001585A (en) Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ROBENACOXIB /ONSIOR/ OR IT'S SALT FOR VETERINARY USE OR PRODRUG; REG. NO/DATE: EU/2/08/089/001-020 20081217

Spc suppl protection certif: S0900007

Filing date: 20090410

Expiry date: 20180826

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ROBENACOXIB /ONSIOR/ OR IT'S SALT FOR VETERINARY USE OR PRODRUG; REG. NO/DATE: EU/2/08/089/001-020 20081217

Spc suppl protection certif: S0900007

Filing date: 20090410

Expiry date: 20180826

Extension date: 20230826

FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): PARRAGH GABORNE DR., S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU

Representative=s name: SBGK SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: PARRAGH GABORNE DR., S.B.G. & K. BUDAPESTI NEM, HU

GB9A Succession in title

Owner name: NOVARTIS TIERGESUNDHEIT AG, CH

Free format text: FORMER OWNER(S): NOVARTIS AG., CH

HC9A Change of name, address

Owner name: ELANCO TIERGESUNDHEIT AG, CH

Free format text: FORMER OWNER(S): NOVARTIS AG., CH; NOVARTIS TIERGESUNDHEIT AG, CH