KR20220031748A - 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 - Google Patents
관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220031748A KR20220031748A KR1020227006542A KR20227006542A KR20220031748A KR 20220031748 A KR20220031748 A KR 20220031748A KR 1020227006542 A KR1020227006542 A KR 1020227006542A KR 20227006542 A KR20227006542 A KR 20227006542A KR 20220031748 A KR20220031748 A KR 20220031748A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- hyaluronic acid
- administration
- joint
- joint disease
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 156
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 title claims abstract description 154
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 139
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 123
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 73
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 70
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 53
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 35
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 24
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 23
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 8
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 230000008407 joint function Effects 0.000 claims description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 5
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 claims description 3
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 claims 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 30
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 5
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 description 43
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 22
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 9
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 3
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 3
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 3
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 2
- MYZDPUZXMFCPMU-LRIWMWCYSA-N (6r,8s,9r,10s,11s,13s,14s,17r)-2-bromo-6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C(Br)=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@@H](F)C2=C1 MYZDPUZXMFCPMU-LRIWMWCYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N Actarit Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N Floctafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N Mofezolac (TN) Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 2
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003218 actarit Drugs 0.000 description 2
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960003240 floctafenine Drugs 0.000 description 2
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008940 halopredone Drugs 0.000 description 2
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 2
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960000429 mofezolac Drugs 0.000 description 2
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940036220 synvisc Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- BLDQEEPGDVRCQC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-3-bromopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(N)CBr BLDQEEPGDVRCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEDDHBVGNLVMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentane-1,5-diol Chemical compound OCC(N)CCCO UEDDHBVGNLVMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000033309 Analgesic asthma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003274 Arthritis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000023 Osteosclerosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N Triamcinolone hexacetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940114077 acrylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011249 ampiroxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 208000025255 bacterial arthritis Diseases 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 238000009811 bilateral tubal ligation Methods 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000008414 cartilage metabolism Effects 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- ZOEFCCMDUURGSE-SQKVDDBVSA-N cosyntropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 ZOEFCCMDUURGSE-SQKVDDBVSA-N 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002875 effect on osteoarthritis Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002310 elbow joint Anatomy 0.000 description 1
- 229950003801 epirizole Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001145 finger joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009493 gel-one Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229950005662 lobenzarit Drugs 0.000 description 1
- UGDPYGKWIHHBMB-UHFFFAOYSA-N lobenzarit Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O UGDPYGKWIHHBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229950001846 mabuprofen Drugs 0.000 description 1
- JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N mabuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCO)C=C1 JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000010999 medical injection Methods 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940087624 monovisc Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000865 paramethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000011907 photodimerization Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000000323 shoulder joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 description 1
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960001423 tetracosactide Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229950010298 tinoridine Drugs 0.000 description 1
- PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N tinoridine Chemical compound C1CC=2C(C(=O)OCC)=C(N)SC=2CN1CC1=CC=CC=C1 PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960004221 triamcinolone hexacetonide Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003857 wrist joint Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트에 관한 것으로, 관절 질환 환자에 있어서 사용 가능한 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트의 제공을 목적으로 한다. 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 인간 관절 질환 환자에 대해서 4주 이상의 기간에 1회 주사제로서 투여되도록 사용되는 관절 질환 처치용 조성물에 의해, 만성적인 관절 질환 환자에게 있어서도 부담이 작게 억제되며, 동시에 뛰어난 약효가 달성된다.
Description
본 발명은 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트에 관한 것이다.
고령화가 진행되는 현대사회에서 관절 동통이나 관절 변성에 기인하는 기능장애인 변형성 관절증(이하, 본 명세서에서 「OA」라고 언급하기도 한다.)은 전세계에서 가장 일반적인 관절 질환으로, 고령자의 일상생활에 지장을 초래하는 신체적 장애가 주요한 원인의 하나가 되고 있다. 또, 관절에 부종과 통증을 동반하는 질환으로서, 다발성 관절염인 류마티성 관절증(이하, 본 명세서에서 「RA」라고 언급하기도 한다.)이 알려져 있다. RA에서도 장기간에 걸쳐서 병세가 진행되면, 연골이나 뼈가 파괴되어 변성 또는 변형이 일어나고, 관절을 움직일 수 있는 범위가 좁아지는 등 일상생활에 지장을 일으키는 신체적 장애가 초래된다.
현재, 변형성 관절증이나 류마티성 관절증 등의 관절증 의약으로서 히알루론산이나 그 유도체를 사용한 제제가 사용되고 있다. 히알루론산 제제는 통상 주사제로서 제제화되고, 히알루론산이 가지는 윤활 작용, 충격 흡수 작용, 연골 대사 개선 작용 등을 통한 관절증에 의한 기능장애의 개선 및 동통억제를 목적으로 하고, 환부인 무릎, 어깨 등의 관절에 직접 투여된다. 제품화되어 있는 히알루론산 제제로서는 예를 들면 정제 히알루론산 나트륨을 유효성분으로 포함하는 것(예를 들면, ARTZ(등록상표), SUVENYL(등록상표))이 있다. 당해 제제에서는 1주마다 1회의 빈도로 연속 3∼5회의 투여를 필요로 하고 있다.
또, 가교 히알루로난을 유효성분으로 하는 제제에서는 1주마다 1회의 빈도로 연속 3회의 투여를 필요로 하는 것(예를 들면, Synvisc(등록상표))이나, 1회 투여로 치료가 완결하는 단회 투여용의 것(예를 들면, Synvisc-One(등록상표), Gel-One(등록상표), MONOVISC(등록상표))가 알려져 있다.
한편, 스테로이드나 비스테로이드계의 항염증 화합물은 즉효성이 있는 약제로서 알려져 있고, OA나 RA에 기인한 관절 동통을 완해시키는 것 등을 목적으로 한 치료에도 사용되고 있다. 예를 들면, 스테로이드인 트리암시놀론아세토니드는 관절 류머티즘 등의 관절 질환을 치료 대상으로 해서 사용되고 있다. 트리암시놀론아세토니드는 관절강 내 주사되는 약제로서 시판되고 있고, 치료에는 1∼2주간 마다의 투여를 필요로 한다. 또, 비스테로이드계 항염증 화합물에서는 예를 들면 디클로페낙 나트륨을 유효성분으로 함유하는 연고나 경구 투여제가 알려져 있으며, 1일당 복수 회의 투여를 필요로 한다.
히알루론산 혹은 그 유도체와 스테로이드 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물과의 혼합물 또는 결합물을 유효성분으로 하는 것도 알려져 있다. 예를 들면 가교 히알루론산과 트리암시놀론헥사세토니드와의 혼합물(CINGAL(등록상표))이 단회 투여용 약제로서 제품화되어 있다. 또, 히알루론산 또는 그 유도체와, 스테로이드 또는 비스테로이드계 항염증 화합물이 연결된 화합물도 알려져 있다. 예를 들면 특허문헌 1 및 2에는 항염증 화합물이 스페이서를 통해서 히알루론산에 도입된 유도체가 기재되어 있다. 이것들은 속효성이 있는 동통 완화와 기능장애의 개선을 통한 장기적인 동통 완화의 양립을 목표로 한 것이다. 그렇지만, OA나 RA에 대한 충분한 치료방법이 확립되고, 제공되었다고 말할 수 있는 단계에는 현재도 도달하고 있지 않다.
의약품의 투여 간격은 일반적으로, 환자의 신체적 부담이나 복약 관리의 번잡함과 같은 정신적 부담과도 관련해서 결정된다. 의약품 중에서도, 그 투여에서의 침습성이 비교적 높은 주사제에 관해서는, 1∼2주간마다의 연속 투여가 필요한 제제의 경우, 환자에 대한 신체적 부담이 비교적 크다. 한편, 단회 투여용의 주사제는 1회 투여 후, 보험 적용의 관계상, 일정 기간은 다음 번 투여를 할 수 없다. 보험 적용할 수 있는 다음 번 투여까지의 기간의 길이나 환자의 경제적 부담도 고려하면, 투여 간격에 관해서 다양한 선택지가 존재하는 것이 환자에게 있어서 바람직하다.
스테로이드나 비스테로이드계의 항염증 화합물은 즉효성에 뛰어나기 때문에, 급성 염증과 같은 급성 증상에 대해서는 높은 유효성을 나타내는 경우가 많다. 한편, 이러한 항염증 화합물은 생체 내에서의 대사ㆍ배설 속도가 비교적 빠르고, 효과의 지속시간이 짧기 때문에 충분한 약효를 유지하기 위해서는 고빈도로서의 반복 투여가 필요하게 된다.
주사제는 침습성이 비교적 높은 제형이기 때문에 고빈도로서의 반복 투여가 환자의 부담이 되는 경향이 있는바, 만성 염증(예를 들면 동통 계속 기간이 12주간 이상임.)과 같은 만성 증상을 가지고 있는 환자에게 있어서 관절 질환 처치제가 주사제로서 투여되는 경우에는 그 경향이 특히 강하다.
따라서 본 발명은 만성적인 관절 질환 환자(예를 들면 동통 계속 기간이 12주간 이상인 환자)에게서도 부담이 작게 억제되며, 동시에 뛰어난 약효가 달성되는 주사제로서 사용 가능한 관절 질환 처치용 조성물의 제공을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 감안해서 예의 검토를 실시한 바, 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 관절 질환 처치용 조성물은 소정의 용법에 의해 인간 관절 질환 환자에게 투여되었을 경우에 특히 뛰어난 개선 효과를 발휘하는 것을 의외로 발견하고, 당해 관절 질환 처치용 조성물에 의해서 상기 과제가 해결되는 것을 알아내고, 본 발명의 완성에 이르렀다. 더 상세하게는, 소정의 용법으로서, 인간 관절 질환 환자에 대해서 4주 이상의 기간에 1회, 주사제의 형태로 투여하는 것에 의해 당해 과제는 해결되었다.
본 발명의 일측면은, 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 인간의 관절 질환 환자에 대해서 소정의 용법으로 투여되는 것을 특징으로 하는 관절 질환 처치용 조성물에 관한 것이다. 본 발명이 다른 측면은, 당해 관절 질환 처치용 조성물을, 그것을 필요로 하는 환자의 관절 내에 소정의 용법으로 투여하는 공정을 포함하는 인간 관절 질환의 치료방법에 관한 것이다. 여기에서, 소정의 용법이란 예를 들면 4주 이상의 기간에 1회 주사제로서 투여하는 것을 의미한다. 본 발명의 또 다른 측면은, 당해 관절 질환 처치용 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 여기에서, 당해 키트란 예를 들면 당해 조성물이 주사통 내에 충전되어 있는 주사기를 그 1구성요소로 하는 것이다.
더욱 구체적인 예로서, 본 발명은 다음 [1]∼[5]에 관한 것이다.
[1] 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 인간 관절 질환 환자에 대해서 4주 이상의 기간에 1회 주사제로서 투여되도록 사용되는 관절 질환 처치용 조성물.
[2] 상기 [1]에 기재된 조성물이 주사통 내에 충전되어 있는 주사기를 포함하는 키트.
[3] 인간 관절 질환 환자의 관절 질환 처치방법에서의 사용을 위한, 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물로서, 상기 방법은 인간 관절 질환 환자에 대해서 4주 이상의 기간에 1회 주사제로서 상기 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 조성물.
[4] 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염의, 관절 질환 처치용 조성물의 제조에서의 사용으로서, 상기 조성물은 주사제이며, 인간 환자에 대한 4주 이상의 기간에 1회의 관절 질환 처치용인 사용.
[5] 인간의 관절 질환 처치방법으로서, 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물을 관절 질환 환자의 관절에 투여하는 공정을 포함하고, 상기 투여는 4주 이상의 기간에 1회 실시하는 것이고, 상기 조성물은 주사제인 방법.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 형태에 대해서, 예를 들어서 설명한다.
본 발명의 일측면은, 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 인간 관절 질환 환자에 대해서 4주 이상의 기간에 1회 주사제로서 투여되도록 사용되는 관절 질환 처치용 조성물에 관한 것이다.
본 발명이 다른 측면은, 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 인간 관절 질환 환자에 대해서 4주 이상의 기간에 1회 주사제로서 투여하는 것을 포함하는 관절 질환의 처치방법에 관한 것이다.
본 발명이 다른 측면은, 인간 관절 질환 환자의 처치방법에서의 주사제로서의 사용을 위한 조성물로서, 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 4주 이상의 기간에 1회의 빈도로 투여되는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 인간 관절 질환 환자의 처치용 주사제의 제조에서의, 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용으로서, 상기 처치용 주사제의 투여 빈도가 4주 이상의 기간에 1회인 사용에 관한 것이다.
본 발명에 의하면, 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 관절 질환 처치용 조성물을 소정의 용법에 의해 인간 관절 질환 환자에게 투여하는 것에 의해, 환자의 부담이 작고, 동시에 뛰어난 약효가 달성된다. 본 발명에 의하면, 만성 증상을 가진(예를 들면 동통 계속 기간이 12주간 이상인 환자) 환자에 대해서도, 상기 효과를 가져올 수 있다. 더 상세하게는, 주사제인 상기 조성물을 4주 이상의 기간에 1회 투여하는 것에 의해, 관절 질환 환자에 있어서, 당해 관절 질환 처치용 조성물에 의한 뛰어난 개선 효과를 가져올 수 있다. 본 발명에 의해, 종래의 처치방법보다도 유효성이 높은 인간 관절 질환 환자에 대한 처치방법, 및 당해 처치방법을 위한 조성물 및 키트 등이 제공된다.
당업자에게 분명한 바와 같이, 본 발명의 일측면의 바람직한 성질 및 특징은 본 발명의 다른 측면에 적용할 수 있다.
본 명세서에서, 「히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염」을 단순하게 「히알루론산 분자」라고 언급하기도 한다. 또, 「스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염」을 단순하게 「변형 히알루론산 분자」라고 언급하기도 한다.
본 명세서에서 「약학적으로 허용되는 염」이란 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염과 같은 금속염; 암모늄염; 메틸아민염, 디에틸아민염, 에틸렌디아민염, 사이클로헥실아민염, 에탄올아민염과 같은 아민염; 염산염, 황산염, 황산 수소염, 질산염, 인산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염과 같은 무기산염; 아세트산염, 프탈산염, 푸말산염, 말레산염, 옥살산염, 숙신산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 타르타르산염, 주석산 수소염, 말산염과 같은 유기산염 등을 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 「관절 질환」이란 무릅 관절, 어깨 관절, 목관절, 고관절, 척추 관절, 턱관절, 손가락 관절, 팔꿈치 관절, 손목 관절, 발목 관절 등의 각종 관절에서의 질환이다. 관절 질환으로서는 더 구체적으로는, 변형성 관절증, 관절 류머티즘, 관절연골손상, 무릅 관절골 괴사증, 대퇴골 괴사증, 어깨 관절염, 세균성 관절염, 바이러스성 관절염, 신경병성 관절증 등을 예시할 수 있다. 본 발명에 따른 관절 질환 처치용 조성물은 바람직하게는 변형성 관절증 또는 관절 류머티즘에 사용되며, 더 바람직하게는 변형성 관절증에 사용된다. 또, 본 발명에 따른 관절 질환 처치용 조성물은 바람직하게는 무릅 관절의 관절 질환에 사용된다. 본 발명에 따른 관절 질환 처치용 조성물은 더 바람직하게는 변형성 무릎 관절증에 사용된다.
본 명세서에서 「처치」란 질환 그것 자체에 대한 처치(예를 들면, 질환에서의 기질적 병변을 치유 또는 개선시키는 처치)일 수도, 질환에 동반하는 여러 증상(예를 들면, 동통, 강직, 관절기능(예를 들면, 일상 행동의 곤란성(계단의 승강이나 승용차의 승강 등으로 대표된다)에 의해 평가될 수 있다) 등 관절에 기인하는 ADL의 저하)에 대한 처치일 수도 있다. 또, 「처치」는 완전한 치유 뿐만 아니라, 질환의 일부 또는 전부의 증상 개선, 및 질환의 진행 억제(유지 및 진행 속도의 저하를 포함한다.) 및 예방을 포함한다. 여기에서 예방이란 예를 들면 관절에서의 기질적 병변이 인정되지만 관절 기능적 장애, 동통 및/또는 강직과 같은 관절 질환에 동반하는 여러 증상이 발생하고 있지 않은 경우에서, 당해 여러 증상의 발생을 미연에 방지하는 것을 포함한다. 또, 예방이란 예를 들면 관절에서의 명확한 기질적 병변이 인정되지 않지만, 관절의 기능적 장애, 동통 및/또는 강직과 같은 관절 질환에 동반하는 여러 증상이 발생하고 있을 경우에서, 당해 기질적인 병변의 발생을 미연에 방지하는 것이나 당해 여러 증상 가운데 현재화하고 있지 않은 증상의 발전을 억제하는 것을 포함한다. 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 바람직하게는 관절 질환에서의 증상의 개선, 치유, 또는 진행의 억제에 사용되고, 더 바람직하게는 증상의 개선 또는 치유에 사용된다. 1실시형태에서는 관절통의 개선, 치유 혹은 진행의 억제, 또는 관절기능의 개선에 호적하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 「유효량」이란 합리적인 risk/benefit 비에 상응하고, 동시에 과도한 유해 부작용(독성, 자극성 및 알레르기성 반응 등)을 가지지 않고, 소망하는 응답을 얻는데 충분한 성분의 양을 의미한다. 당해 「유효량」은 투여 대상이 되는 환자의 증상, 체격, 연령, 성별 등의 여러 요소에 의해 변화될 수 있다. 그렇지만, 당업자라면 여러 요소의 조합의 각각에 대한 개별의 시험을 필요로 할 것도 없고, 1 또는 복수가 구체적인 시험예(예를 들면, 후술하는 실시예)의 결과와 기술상식에 의거해서, 다른 경우에서의 유효량도 결정할 수 있다.
히알루론산 분자는 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산이 β1,3 결합한 구조를 이당 단위(구성 이당 단위)로 하고, 당해 구성 이당 단위가 반복해서 β1,4 결합한 기본 골격에 의해 구성된 글리코사미노글리칸을 포함하고, 당해 기본 골격에 의해 구성된 글리코사미노글리칸이라면 구조상 특별하게 한정되지 않는다. 또, 히알루론산 분자는 동물 유래, 또는 미생물 유래의 정제물, 화학적 합성 등의 합성물 등, 어느 수법에 의해 수득된 것이라도 사용하는 것이 가능하다. 또, 본 명세서에서의 히알루론산 분자 및 변형 히알루론산 분자는 가교반응을 실하는 것에 의해서 상기 기본 골격 사이에 도입된 가교 구조를 가지지 않는 것이다. 즉, 히알루론산 분자 및 변형 히알루론산 분자로서는 광반응성기를 가지지 않는 것이 채용된다. 또, 상기 「광반응성기」란 광 조사에 의해 광이량화 반응 또는 광중합 반응을 발생하는 화합물의 잔기로서, 히알루론산 분자 또는 변형 히알루론산 분자의 분자 내 또는 분자 사이에서 가교하는 화합물의 잔기(예를 들면, 신남산, 치환 신남산, 아크릴산, 말레산, 푸마르산, 소르브산, 쿠마린, 타이민 등)을 가리킨다. 또, 히알루론산 분자는 환원 말단을 가지고 있는 것이나, 분자 중의 일부의 수산기가 아세틸화된 것 등, 본 발명의 목적 및 효과가 손상되지 않을 정도에 있어서 유도체화된 것일 수도 있다.
히알루론산 분자 또는 변형 히알루론산 분자의 중량 평균 분자량은 특별하게 한정되지 않지만, 10,000 이상 5,000,000 이하가 예시되고, 바람직하게는 500,000 이상 3,000,000 이하, 더 바람직하게는 600,000 이상 3,000,000 이하, 더욱 바람직하게는 600,000 이상 1,200,000 이하다. 또, 본 명세서에서 「중량 평균 분자량」은 극한점도법에 의해 측정한 값이다.
본 발명에 사용되는 히알루론산 분자 및 변형 히알루론산 분자는 염을 형성하지 않고 있는 상태일 수도 있고, 또 약학적으로 허용되는 염에 의해 염을 형성한 상태일 수도 있다. 히알루론산 및 변형 히알루론산의 약학적으로 허용되는 염이란, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염과 같은 금속염, 암모늄염 등을 들 수 있다. 생체로의 친화성이 특히 높다는 관점으로부터, 사용되는 히알루론산염 및 변형 히알루론산염은 약학적으로 허용되는 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염)이 바람직하고, 그 중에서도 나트륨염이 특히 바람직하다.
변형 히알루론산 분자는 히알루론산 분자에 대해서, 스페이서를 통해서 또는 통하지 않고, 항염증 화합물을 결합시키는 것에 의해 얻을 수 있다. 변형 히알루론산 분자는 1종의 항염증 화합물이 결합되어 있는 것일 수도 있고, 2종 이상의 항염증 화합물이 결합되어 있는 것일 수도 있다.
히알루론산 분자와 항염증 화합물과의 결합양식은 본건 소망하는 관절 질환에 대한 처치 효과가 손상되지 않는 한, 그 양식은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 공유결합일 수도 있다. 예를 들면, 히알루론산 분자와 항염증 화합물은 아미드 결합, 에테르 결합 등의 결합양식에 의해 직접 결합하고 있을 수도 있다. 또는, 히알루론산 분자와 항염증 화합물이 스페이서를 통해서 결합하고 있는 경우, 히알루론산 분자와 스페이서의 결합양식은 예를 들면, 아미드 결합, 에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 설피드 결합을 들 수 있고, 스페이서와 항염증 화합물과의 결합양식은 예를 들면, 아미드 결합, 에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 설피드 결합을 들 수 있다.
바람직한 1실시형태에서는 변형 히알루론산 분자는 히알루론산 분자에 대해서, 스페이서를 통해서 항염증 화합물이 결합되어서 이루어진다. 항염증 화합물이 가지는 작용기에 맞추어서 스페이서의 작용기를 선택하는 것에 의해, 소망하는 결합양식으로 항염증 화합물을 히알루론산 분자에 도입할 수 있다.
생분해성의 관점으로부터, 항염증 화합물에 유래하는 기가 하기 식(1)의 스페이서를 통해서 히알루론산 골격에 공유 결합되어서 이루어지는 변형 히알루론산 분자가 바람직한 1실시형태로서 제공된다. 또, 본 명세서에서 「히알루론산 골격」이란 변형 히알루론산 분자 가운데, 히알루론산 분자에 유래하는 구조부분을 말한다.
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 탄소 수 1 이상 3 이하의 알킬기이고; R2는 치환 또는 무치환의 탄소 수 1 이상 12 이하의 직쇄 알킬렌기이다. R1은 수소 원자인 것이 바람직하다. R2는 치환 또는 무치환의 탄소 수 1 이상 4 이하의 직쇄 알킬렌기인 것이 바람직하고, 무치환의 탄소 수 1 이상 2 이하의 직쇄 알킬렌기인 것이 더 바람직하다. 약효의 지속성 관점으로부터, R2는 에틸렌기인 것이 더욱 바람직하고, R1이 수소 원자이고, 동시에 R2가 에틸렌기인 것이 특히 바람직하다.
R2의 치환기로서는 탄소 수 6 이상 20 이하의 아릴기, 탄소 수 1 이상 11 이하의 알콕시기, 탄소 수 1 이상 11 이하의 아실기, 카복시기, 할로겐 원자(예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 등을 들 수 있다.
생분해성의 관점으로부터, 하기 식(2)의 구성 이당 단위를 포함하는 변형 히알루론산 분자가 더 바람직한 1실시형태로서 제공된다.
단, 상기 식에서, R1 및 R2는 식(1)의 것과 동일한 의미이고, 상기 식(1)에서의 정의가 적당하게 적용될 수 있다. 상기 식에서, X는 항염증 화합물에 유래하는 기를 나타낸다.
수성 조성물로 했을 경우의 용해성과 항염증 화합물의 유효농도와의 밸런스의 관점으로부터, 바람직한 1실시형태에서는 변형 히알루론산을 구성하는 전체 구성 이당 단위에 대한 식(2)의 구성 단위의 비율(후기하는 도입율에 상당한다)이 0.1몰% 이상 80몰% 이하인 변형 히알루론산 분자가 제공된다. 변형 히알루론산을 구성하는 전체 구성 이당 단위에 대한 식(2)의 구성 단위의 비율은 5몰% 이상 50몰% 이하가 더 바람직하고, 10몰% 이상 30몰% 이하가 더욱 바람직하고, 15몰% 이상 30몰% 이하가 특히 바람직하다. 식(2)의 구성 단위의 비율은 히알루론산 분자로의 항염증 화합물의 도입반응 공정에 있어서, 축합제, 축합 보조제, 스페이서 분자의 반응 당량, 항염증 화합물의 반응 당량 등을 변화시킴으로써 조정 가능하다. 또, 변형 히알루론산 분자에서의 구성 이당 단위 가운데, 상기 식(2)의 구성 이당 단위 이외의 구성 이당 단위에서, 글루쿠론산 유래 단위는 카복시기 또는 카복실산의 염의 어느 것을 가지고 있을 있지만, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염)의 기를 가지는 것이 바람직하다.
스페이서로서 이용하는 화합물(스페이서 화합물)은 히알루론산 분자와 결합하는 작용기 및 항염증 화합물과 결합하는 작용기를 각각 적어도 1개 가지는 것을, 히알루론산 분자 및 항염증 화합물과의 결합양식에 따라서 적당하게 선택할 수 있다.
예를 들면, 히알루론산 분자의 카복시기와의 사이에서 아미드 결합을 형성시켜서 스페이서를 도입하는 경우에는, 아미노기를 가지는 스페이서 화합물이 선택될 수 있다. 히알루론산 분자의 카복시기와의 사이에서 에스테르 결합을 형성시켜서 스페이서를 도입하는 경우에는, 수산기를 가지는 스페이서 화합물이 선택될 수 있다. 히알루론산 분자의 수산기와의 사이에서 에스테르 결합을 형성시켜서 스페이서를 도입하는 경우에는, 카복시기를 가지는 스페이서 화합물이 선택될 수 있다. 스페이서 화합물로서는 히알루론산 분자로의 도입의 용이함 및 생체 내에서의 안정성의 관점으로부터, 아미노기를 가지는 스페이서 화합물이 바람직한 형태에 하나로서 들 수 있다.
마찬가지로, 항염증 화합물의 카복시기와의 사이에서 에스테르 결합을 형성시켜서 스페이서를 도입하는 경우에는, 수산기를 가지는 스페이서 화합물이 선택될 수 있다. 항염증 화합물의 카복시기와의 사이에서 아미드 결합을 형성시켜서 스페이서를 도입하는 경우에는, 아미노기를 가지는 스페이서 화합물이 선택될 수 있다. 항염증 화합물의 수산기와의 사이에서 에스테르 결합을 형성시켜서 스페이서를 도입하는 경우에는, 카복시기를 가지는 스페이서 화합물이 선택될 수 있다. 항염증 화합물의 머캅토기와의 사이에서 티오에스테르 결합을 형성시켜서 스페이서를 도입하는 경우에는, 카복시기를 가지는 스페이서 화합물이 선택될 수 있다. 생분해에 의한 항염증 화합물의 릴리스 관점으로부터, 스페이서와 항염증 화합물의 결합양식은 에스테르 결합 또는 티오에스테르 결합인 것이 바람직하고, 에스테르 결합인 것이 더 바람직하다.
스페이서 화합물은 상술한 바와 같이, 히알루론산 분자나 항염증 화합물이 가지는 작용기에 따라서 적당하게 선택 가능하지만, 예를 들면, 탄소 수 2 이상 18 이하의 디아미노알칸, 치환기를 가질 수 있는 탄소 수 2 이상 12 이하의 아미노알킬알코올, 및 아미노산 등을 들 수 있다. 아미노산으로서는 천연, 비천연의 아미노산일 수도 있고, 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면, 글리신, β-알라닌, γ-아미노부티르산을 들 수 있다.
항염증 화합물과의 사이에서 결합을 형성할 수 있는 작용기를 복수 가지는 스페이서 화합물(다가 스페이서 화합물)을 사용함으로써, 하나의 스페이서에 복수의 항염증 화합물을 결합시키는 것이 가능하게 된다. 따라서, 항염증 화합물을 도입하는 히알루론산 분자에 하나의 작용기(예를 들면 하나의 카복시기)에 대해서, 복수의 항염증 화합물을 도입하는 것이 가능하게 된다. 또, 다가 스페이서 화합물을 사용함으로써, 히알루론산 분자가 가지는 카복시기나 수산기와 같은 친수성기의 일부만을 다가 스페이서 화합물과 반응시켜서 더욱 많은 항염증 화합물을 도입할 수 있다. 이 때문에, 관절 질환 처치용 조성물을 수성 조성물로 하는 경우에 수용성의 관점으로부터 다가 스페이서 화합물을 사용하는 것의 이점이 있다. 당해 다가 스페이서 화합물의 예로서 2-아미노프로판-1,3-디올, 세린, 트레오닌, 2-아미노-1,5-펜탄디올, 3-아미노-1,2-프로판디올, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 및 이것들의 유도체 등을 들 수 있다.
히알루론산 분자에 스페이서 및 항염증 화합물을 도입하는 방법은 스페이서를 도입한 히알루론산 분자에 항염증 화합물을 도입할 수도 있고, 미리 스페이서를 도입한 항염증 화합물을 히알루론산 분자와 반응시킬 수도 있다.
항염증 화합물, 히알루론산 분자 및 스페이서 화합물을 각각 결합시키는 방법은 특별하게 한정되지 않는다. 예를 들면, 에스테르 결합, 아미드 결합 및 티오에스테르 결합 등을 형성할 수 있는 방법이라면, 상기 결합반응을 실시하는 수단으로서 일반적으로 사용할 수 있는 통상의 방법을 사용하는 것이 가능하고, 반응조건에 대해서도 당업자가 적당하게 판단하고 선택할 수 있다.
히알루론산 분자와, 스페이서 화합물 또는 스페이서 결합 항염증 화합물의 결합반응은 히알루론산 분자의 카복시기 혹은 수산기 어느 쪽을 이용해도 달성할 수 있지만, 작용기가 가지는 반응성의 높음으로부터 카복시기 쪽이 용이하게 달성할 수 있다. 이러한 결합을 달성하는 방법으로서 예를 들면 수용성 카르보디이미드 등(예를 들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(EDCI·HCl), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드메티오디드 등)의 수용성의 축합제를 사용하는 방법, N-하이드록시 숙신산 이미드(HOSu)이나 N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 등의 축합 보조제와 상기의 축합제를 사용하는 방법, 활성 에스테르법, 산 무수물법 등을 들 수 있다. 히알루론산 분자와, 스페이서 화합물 또는 스페이서 결합 항염증 화합물의 결합은 에스테르 결합 또는 아미드 결합인 것이 바람직하고, 아미드 결합인 것이 더욱 바람직하다.
변형 히알루론산 분자에서의 항염증 화합물의 도입율(이하, 본 명세서에서 「변형 히알루론산 분자에서의 항염증 화합물의 도입율」을, 단순하게 「도입율」이라고도 언급한다.)은 수성 조성물로 했을 경우의 용해성과 항염증 화합물의 유효농도의 밸런스의 관점으로부터는 0.1몰% 이상 80몰% 이하가 바람직하고, 5몰% 이상 50몰% 이하가 더 바람직하고, 10몰% 이상 30몰% 이하가 더욱 바람직하고, 15몰% 이상 30몰% 이하가 특히 바람직하다.
여기에서, 본 명세서에서의 「도입율」이란 하기 계산식(1)에 의해 산출되는 값으로, 예를 들면 흡광도 측정에 의해 산출할 수 있다. 도입율은 더 구체적으로는 카바졸 흡광도법에 의해 산출한 변형 히알루론산 분자 구성 이당 단위당의 몰수와, 각 항염증 화합물 특유의 흡수도를 사용해서 미리 작성한 검량선으로부터 산출한 항염증 화합물의 몰수를, 하기 계산식(1)에 적용시키는 것에 의해 수득된다. 도입율은 히알루론산 분자로의 항염증 화합물의 도입 반응 공정에서, 축합제, 축합 보조제, 스페이서 분자의 반응 당량, 항염증 화합물의 반응 당량 등을 변화시킴으로써 조정 가능하다.
1실시형태에서는 스페이서를 통해서 히알루론산 분자에 항염증 화합물을 도입하는 반응 후에, 알칼리 처리를 실시한다. 이것에 의해, 변형 히알루론산 분자를 포함하는 조성물의 유동성이나, 수성용매 중에서의 변형 히알루론산 분자의 용해성이 향상하는 경우가 있다. 당해 알칼리 처리는 도입 반응 후의 반응 용액이 알칼리성이 되도록 처리인 한 특별하게 한정되지 않는다. 구체적으로는, 유기 염기 또는 무기 염기의 어느 하나를 상기 용액에 첨가하는 방법이 예시되지만, 그 후의 처리 등을 고려하면 무기 염기를 첨가하는 방법이 바람직하다. 특히, 탄산 수소나트륨이나 탄산 나트륨과 같은 약염기는 히알루론산 분자나 항염증 화합물에 영향을 미칠 우려가 낮다는 점에서 바람직하다. 여기에서의 알칼리 처리의 pH 조건은 예를 들면 7.2 이상 11 이하, 바람직하게는 7.5 이상 10 이하이다. 또, 알칼리 처리의 처리 시간은 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면 2시간 이상 12시간 이하, 바람직하게는 2시간 이상 6시간 이하이다. 구체적 일례로서는 스페이서를 도입한 항염증 화합물 유도체를 히알루론산 분자와 반응시킨 후, 반응액에 탄산 수소나트륨 등의 약 알칼리를 첨가하고, 몇 시간 교반 처리한 후, 중화, 에탄올 침전, 건조 등의 후처리를 실시하는 것에 의해 목적으로 하는 변형 히알루론산 분자를 얻을 수 있다.
본 명세서에서의 「항염증 화합물」로서는 항염증 작용을 가지는 것으로서 종래 공지의 스테로이드계 화합물 및 비스테로이드계 화합물을 사용할 수 있다.
스테로이드계 항염증 화합물로서 구체적으로는 하이드로코르티손, 코르티손 초산염 에스테르, 덱사메타손, 덱사메타손 팔미트산 에스테르, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 프레드닐솔론, 메틸프레드니솔론, 파라메타손 초산염 에스테르, 할로프레돈(Halopredone) 초산염 에스테르, 프레드닐솔론 파르네실산 에스테르, 테트라코삭타이드 아세트산염 등을 예시할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 비스테로이드계 항염증 화합물(이하, 본 명세서에서 「NSAID」라고 언급하기도 한가.)로서는 아릴 초산계 화합물(예를 들면, 인도메타신, 설린닥(sulindac), 톨메틴, 디클로페낙, 에토돌락, 아세메타신, 프로글루메타신, 암페나크, 펠비낙, 나부메톤, 모페졸락(mofezolac), 알클로페낙, 및 이것들의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 등), 옥시캄계 화합물(예를 들면, 피록시캄, 로녹시캄(lornoxicam), 멜록시캄, 암피록시캄, 테녹시캄, 및 이것들의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 등), 프로피온산계 화합물(예를 들면, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 페노프로펜, 플루루비프로펜, 티아프로펜산, 옥사프로진, 잘토프로펜, 록소프로펜, 펜부펜, 알미노프로펜, 프라노프로펜, 및 이것들의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 등), 페나민산계 화합물(예를 들면, 메페남산, 플루페남산, 메클로페남산, 톨페남산, 플록타페닌, 및 이것들의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 등), 콕시브계 화합물(예를 들면, 셀레콕시브 등), 살리실산계 화합물(예를 들면, 아스피린, 살리실산, 살살레이트, 디플루니살, 및 이것들의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 등), 아세트아미노펜, 티아라미드, 에피리졸, 에몰파존, 티노리딘, 톨메틴, 디플루니살 플록타페닌, 질환 변형성 항 류마티스 화합물(DMARD)(예를 들면, 액타리트(Actarit), 살라조설파피리딘, 부실라민, 레플루노마이드, 페니실라민, 오라노핀, 미조리빈, 로벤자리트(lobenzarit), 타크로리무스, 인플릭시맙, 에타너셉트, 아달리무맙, 골리무맙, 서톨리주맙, 토실리주맙 등) 등을 예시할 수 있다.
히알루론산 분자에 대한 항염증 화합물의 도입이 용이하다는 관점으로부터, 상기에서 예시되는 항염증 화합물 가운데, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 디클로페낙, 에토돌락, 아세메타신, 암페나크, 펠비낙, 모페졸락(mofezolac), 알클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 페노프로펜, 플루루비프로펜, 티아프로펜산, 옥사프로진, 잘토프로펜, 록소프로펜, 펜부펜, 알미노프로펜, 프라노프로펜, 메페남산, 플루페남산, 메클로페남산, 톨페남산, 아스피린, 살리실산, 살살레이트, 디플루니살, 액타리트(Actarit), 살라조설파피리딘, 부실라민, 및 이것들의 화합물의 약학적으로 허용되는 염과 같은, 측쇄에 카복시기 또는 카복실산의 염의 기를 가지는 것이 바람직하다.
또, 항염증 화합물은 약리 효과의 관점으로부터는 상기에서 예시되는 것과 같은 아릴 초산계 화합물인 것이 바람직하고, 디클로페낙 또는 그 약학적으로 허용되는 염인 것이 더 바람직하다.
바람직한 1실시형태에서는 항염증 화합물로서 하기 식(3)의 분자 골격을 포함하는 화합물을 사용할 수 있다.
단, 상기 식에서, Y는 수소 원자, 나트륨 원자, 또는 칼륨 원자이다.
더 바람직한 1실시형태에서는 항염증 화합물로서 하기 식(3')의 화합물을 사용할 수 있다.
상기 식에서, R3은 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 수 1 이상 6 이하의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 수 1 이상 6 이하의 알콕시기 및 수소 원자로 이루어지는 그룹에서 선택된다. 1실시형태에서는 R3은 R3이 결합하고 있는 벤젠환에 있어서 카복시메틸기를 1번 위치, -NH-를 2번 위치로 했을 경우에, 5번 위치의 위치에 결합하고 있다. R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 수 1 이상 6 이하의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 수 1 이상 6 이하의 알콕시기, 하이드록실기, 할로겐 원자(예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 및 수소 원자로 이루어지는 그룹에서 선택된다. R7 및 R8은 각각 독립적으로, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 수 1 이상 6 이하의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 수 1 이상 6 이하의 알콕시기, 트리플루오로메틸기 및 할로겐 원자로 이루어지는 그룹에서 선택된다. 단, R7 및 R8의 적어도 한쪽은 할로겐 원자이다. 상기 식(3')에서, Y는 상기 식(3)의 것과 동일한 의미이다. 상기한 항염증 화합물의 더 바람직한 예의 하나인 디클로페낙은 R3, R4, R5 및 R6이 수소 원자이고, R7 및 R8이 염소 원자이고, Y가 수소 원자인 형태이다.
상기 식(3')의 화합물로서는 예를 들면, 국제공개 제99/11605호에 기재된 화합물을 들 수 있다. 동 공보의 기재내용은 본 명세서의 기재된 인용으로서 편입된다.
1실시형태에서는 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 0.01중량% 이상 80중량% 이하의 변형 히알루론산 분자를 함유한다. 다른 실시예에서는 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 0.1중량% 이상 10중량% 이하의 변형 히알루론산 분자를 함유한다.
본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 상기의 변형 히알루론산 분자에 부가해서, 약학상 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 당해 약학상 허용되는 담체로서는 주사용수, 인산 완충 생리식염수(PBS), 생리식염수, 링거액 등의 수성용매가 바람직하게 예시된다. 1실시형태에서는 관절 질환 처치용 조성물은 당해 약학상 허용되는 담체와 변형 히알루론산 분자를 혼합하는 것에 의해 조제된다. 필요에 따라서, 완충제 등과 같은 첨가물을 조성물에 첨가할 수 있다. 또, 관절 질환 처치용 조성물은 각 성분의 혼합 후에, 예를 들면 필터 여과 등에 의해, 탈진, 제균, 멸균 등의 처리를 실시할 수도 있다.
히알루론산 제제의 투여 빈도는 제제의 종류에 따라서 상위하고, 정제 히알루론산 나트륨을 유효성분으로 포함하는 것은, 1주 마다 1회의 빈도로 연속 3∼5회의 투여가 필요하다고 되어 있다. 예를 들면, 나미키 들(「무릎」 9(1): 69-73, 1983)에는 히알루론산 분자(분자량 약 80만)를 1% 포함하는 제제를 변형성 무릎 관절증 인간 환자의 무릅 관절 내에 2.5㎖ 주사했을 경우, (i) 주입된 히알루론산 분자는, 주사로부터 72시간 후에는 거의 잔류하고 있지 않은 점, (ii) 관절액 중의 히알루론산 분자의 분자량 측정결과로부터, 히알루론산 주입의 영향은 약하지만 1주간 후까지 남아 있다고 하는 점이 기재되어 있다. 따라서 항염증 화합물과 히알루론산 분자가 결합한 화합물에 대해서도, 항염증 화합물의 서방성이 히알루론산 분자와의 결합에 의해 향상할 수 있음을 고려해도, 주입한 히알루론산 분자의 생체 내에서의 상기 잔류 기간을 넘는 장기적인 효과의 지속은 달성 곤란한 것으로 생각되어 왔다. 한편, 본 발명자들은 놀랍게도 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 분자를 유효성분으로 함유하는 조성물이 4주간이라는 장기간에 걸쳐서 관절 질환의 처치에 유효성을 나타내는 것을 알아냈다. 특히, 4주 이상의 기간에 1회 주사제로서 투여되도록 사용됨으로써, 만성적인 관절 질환 환자에 대해서도 뛰어난 약효를 나타내는 것을 알아냈다. 즉, 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 인간에 대해서 4주 이상의 기간에 1회 주사제로서 투여되도록 사용된다. 이것에 의해, 인간 환자의 신체적 부담이나 정신적 부담이 최소화되고, 동시에 장기적으로 지속되는 뛰어난 약효가 달성된다. 또, 환자의 부담이 최소화된 결과로서 복약 컴플리언스의 향상도 기대된다.
본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 4주 이상의 기간에 1회의 빈도로 관절 내에 투여된다. 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 약효의 관점으로부터, 4주 이상 52주 이하의 기간에 1회 투여되는 것이 바람직하고, 4주 이상 12주 이하의 기간에 1회 투여되는 것이 더 바람직하고, 4주 이상 8주 이하의 기간에 1회 투여되는 것이 더욱 바람직하고, 4주 이상 8주 미만의 기간에 1회 투여되는 것이 특히 바람직하다.
1실시형태에서는 관절 질환 처치용 조성물은 약 4주에 1회의 빈도로 관절 내에 투여된다.
1실시형태에서는 투여로부터 4주간 이후까지 지속하는 동통 억제효과를 가지는 관절 질환 처치용 조성물이 제공된다. 본 명세서에서 「동통 억제효과」란 어떤 평가 시점에 있어서, WOMAC(등록상표) A(통증)스코어가 플라세보 그룹에 대해서 통계적으로 유의하게 낮다는(P값이 0.05 이하이다) 것을 말한다. 1실시형태에서는 투여로부터 4주간 이후 6주간 이전에서 동통 억제효과를 가지는 관절 질환 처치용 조성물이 제공된다.
본 발명의 관절 질환 처치용 조성물의 투여 횟수는 환자의 관절 질환상태에 따라서 적당하게 결정되지만, 예를 들면 2회 이상이고, 바람직하게는 3회 이상이다.
바람직한 1실시형태에서는 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물의 치료 기간은 투여 개시로부터 환자의 자각증상이 인정되지 않게 될 때까지이고, 당해 치료 기간에서의 투여 횟수는 2회 이상이다. 더 바람직한 1실시형태에서는 관절 질환 처치용 조성물의 투여 횟수는 2회 이상 13회 이하이고, 더 바람직하게는 3회 이상 10회 이하이다. 상기 「자각증상」이란 예를 들면, 동통이나 신체기능(관절기능)에 관한 자각증상을 예시할 수 있다. 자각증상의 평가는 예를 들면, 실시예에 기재된 WOMAC(등록상표) A 및 C를 사용해서 실시할 수 있다.
본 발명의 관절 질환 처치용 조성물의 각 투여 간격은 각각 동일할 수도, 다를 수도 있다. 또, 관절 질환 처치의 과정에서, 4주 미만의 투여 간격이 포함되는 것도 무방하다. 바람직하게는 각 투여 간격은 각각 4주 이상이다. 바람직한 1실시형태에서는 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 4주 이상의 일정한 간격으로 투여된다.
1실시형태에서는 약효의 관점으로부터, 1회당, 바람직하게는 5mg 이상 100mg 이하, 더 바람직하게는 10mg 이상 50mg 이하, 더욱 바람직하게는 20mg 이상 40mg 이하, 특히 바람직하게는 약 30mg의 변형 히알루론산 분자가 투여된다. 본 발명에 1형태로서 당해 투여를 위해서 사용되는 관절 질환 처치용 조성물이 제공된다.
1실시형태에서는 약효의 관점으로부터, 1회당 항염증 화합물로서, 바람직하게는 0.1mg 이상 20mg 이하, 더 바람직하게는 0.5mg 이상 10mg 이하, 더욱 바람직하게는 1mg를 넘고 5mg 이하의 양을 포함하는 관절 질환 처치용 조성물이 투여된다. 본 발명에 1형태로서 당해 투여를 위해서 사용되는 관절 질환 처치용 조성물이 제공된다.
본 발명의 관절 질환 처치용 조성물이 상기에서 예시되는 바와 같은 수성용매를 포함하는 수성 조성물인 경우, 처치의 편리성의 관점으로부터, 1회당, 바람직하게는 0.5㎖이상 10㎖이하, 더 바람직하게는 2㎖ 이상 4㎖ 이하의 수성 조성물이 투여된다.
바람직한 1실시형태에서는 1회 10mg 이상 50mg 이하의 변형 히알루론산 분자가, 4주 이상 8주 미만에 1회의 빈도로 2회 이상 투여된다. 본 발명에 1형태로서, 당해 투여를 위해서 사용되는 관절 질환 처치용 조성물이 제공된다.
바람직한 별도의 실시예에서는 1회 20mg 이상 40mg 이하의 변형 히알루론산 분자가 4주 이상 8주 미만의 기간에 1회의 빈도로 3회 이상 투여된다. 본 발명에 1형태로서 당해 투여를 위해서 사용되는 관절 질환 처치용 조성물이 제공된다.
본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 인간(인간 환자)을 대상으로 한다. 약효의 관점으로부터 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 12주간 이상의 동통을 가지는(즉, 동통 계속 기간이 12주간 이상) 관절 질환 환자에 대해서 투여되는 것이 바람직하지만, 동통 계속 기간이 12주간 미만의 환자에 대해서 투여되는 것도 무방하다. 본 발명이 바람직한 1실시형태에서는 12주간 이상의 동통을 가지는 관절 질환 환자를 대상으로 한다. 여기에서, 「12주간 이상의 동통을 가지는 관절 질환 환자」란 처치 대상인 관절 질환의 환부에 대해서, 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물의 투여 개시 전에, 연속적으로 12주간 이상의 동통을 자각증상으로서 가지고 있는 환자를 의미한다.
동일한 관점으로부터, 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 26주간 (약 반년간) 이상의 동통을 가지는 관절 질환 환자에 대해서 투여되는 것이 더 바람직하다. 즉, 본 발명에 1실시형태에서는 26주간 이상 계속되는 동통을 가지는 관절 질환 환자를 대상으로 한다. 여기에서, 「26주간 이상의 동통을 가지는 관절 질환 환자」란 처치 대상인 관절 질환의 환부에 대해서, 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물의 투여 개시 전에, 연속적으로 26주간 이상의 동통을 자각증상으로서 가지고 있는 환자를 의미한다.
본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 52주간(약 1년간) 이상의 동통을 가지는 관절 질환 환자에 대해서 투여되는 것이 더욱 바람직하다. 즉, 본 발명에 1실시형태에서는 52주간 이상 계속되는 동통을 가지는 관절 질환 환자를 대상으로 한다. 여기에서, 「52주간 이상의 동통을 가지는 관절 질환 환자」란 처치 대상인 관절 질환의 환부에 대해서, 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물의 투여 개시 전에, 연속적으로 52주간 이상의 동통을 자각증상으로서 가지고 있는 환자를 의미한다.
본 발명의 관절 질환처치를 메커니즘의 측면으로부터 제한하는 것은 아니지만, 동통 계속 기간이 장기인 환자에서는 항염증 화합물과 히알루론산 분자와의 상승적 효과에 의해, 특히 유효한 결과가 초래되는 것은 아닐까 라고 추측된다.
본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 약효의 관점으로부터, 신체 질량 지수(이하, 본 명세서에서 「BMI」이라고 언급하기도 한다.)에 주목하고, BMI(환자의 체중(kg)/(환자의 신장(m))2)이 25㎏/㎡ 이상의 관절 질환 환자에 대해서 투여되는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명에 1실시형태는 BMI가 25㎏/㎡ 이상인 관절 질환 환자를 대상으로 한다. BMI가 25㎏/㎡ 이상이라는 것은 일본 비만학회의 「비만증 진단 기준 2011」에서의 비만 기준으로 하며, 합병증(예를 들면, 내당능 장애, 지질 이상증, 고혈압 등)의 발생 빈도상승과의 관련성이 지적되고 있다. 이하의 실시예에서 구체적으로 나타내는 바와 같이, 관절 질환 환자 가운데 BMI가 25㎏/㎡ 이상인 환자 그룹에서, 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물에 의한 현저한 개선 효과가 확인되고 있다. BMI가 높아지면, 즉 비만도가 높아지면 관절에 걸리는 부하가 커진다(관절 질환을 발생하기 쉬운 상황이 된다)고 생각된다고 하더라도, BMI가 소정의 범위의 환자 그룹에서 관절 질환 처치용 조성물에 의한 처치에 좋은 응답이 있고, 현저한 개선 효과가 초래되는 것은 의외이었다. 당해 현저한 개선을 가져오는 메커니즘은 불분명하지만, 항염증 화합물과 히알루론산 분자와의 상승적 효과에 의해, 비만도가 높아 관절에 걸릴 부하가 큰 관절 질환 환자에 대해서 특히 유효한 결과가 수득되는 것은 아닐까 라고 추측된다. 또, 상기 메커니즘은 추측이며, 본 발명의 관절 질환처치를 메커니즘의 측면으로부터를 제한하는 것은 아니다.
더 바람직하게는, 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 BMI가 25㎏/㎡ 이상 35㎏/㎡ 미만의 관절 질환 환자에 대해서 투여된다. 즉, 본 발명에 1실시형태는 BMI가 25㎏/㎡ 이상 35㎏/㎡ 미만인 관절 질환 환자를 대상으로 한다. 또, 상기의 BMI는 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물의 투여 개시 전 4주간 이내에 계측된 값을 말하고, 바람직하게는 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물의 투여 개시 전 2주간 이내에 계측된 값이다.
1실시형태에서는 본 발명에 따른 관절 질환 처치용 조성물이 주사통 내에 충전되어 있는 주사기가 제공된다. 1실시형태에서는 본 발명에 따른 관절 질환 처치용 조성물이 주사통 내에 충전되어 있는 주사기를 포함하는 키트도 제공가능하다. 당해 주사기는 약제 압출용 플런저(plunger) 등을 구비하고, 본 발명에 따른 관절 질환 처치용 조성물이 압출 가능한 것이다. 1실시형태에서는 주사기 내에 충전된 관절 질환 처치용 조성물은 멸균 상태로 제공될 수 있다. 1실시형태에서는 주사통 내에는 1회 투여량의 관절 질환 처치용 조성물이 미리 충전되어 있다. 또, 해당 키트는 변형 히알루론산 분자를, 인산 완충 생리식염수, 생리식염수 또는 주사 용수에 용해한 용액을 주사통에 충전하고, 약제 압출용 플런저로 슬라이딩 가능하게 밀봉해서 이루어지는 의료용 주사제를 포함하는 키트로 하는 것이 가능이다. 또, 약제 압출용 플런저는 통상 사용되고 있는 것을 사용하는 것이 가능하지만, 고무 또는 합성 고무 등의 탄성체에 의해서 형성되고, 주사통에 슬라이딩 가능하도록 밀착 상태에서 삽입된다. 또, 키트에는 플런저를 압입 조작해서 약제를 압출하기 위한 플런저 로드나, 사용 설명서 또는 첨부 문서 등이 포함되어 있을 수도 있다.
<실시형태>
본 발명이 바람직한 실시형태를 이하에 예시한다.
[1] 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 인간 관절 질환 환자에 대해서 4주 이상의 기간에 1회 주사제로서 투여되도록 사용되는 관절 질환 처치용 조성물.
[2] 상기 [1]에서, 26주간 이상의 동통을 가지는 상기 관절 질환 환자에게 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
[3] 상기 [1] 또는 [2]에서, 신체 질량 지수(BMI)가 25㎏/㎡ 이상인 상기 관절 질환 환자에게 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에서, 상기 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 상기 항염증 화합물에 유래하는 기가 스페이서를 통해서 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 대해서 결합되어서 이루어지는 조성물.
[5] 상기 [4]에서, 상기 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 상기 스페이서의 결합 양식이 아미드 결합, 에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 및 설피드 결합으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 조성물.
[6] 상기 [4] 또는 [5]에서, 상기 스페이서와 상기 항염증 화합물에 유래하는 기의 결합 양식이 아미드 결합, 에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 및 설피드 결합으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 조성물.
[7] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에서, 상기 항염증 화합물에 유래하는 기가 하기 식(1)의 스페이서를 통해서 히알루론산 골격에 공유 결합되어서 이루어지는 조성물:
단, 상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 탄소 수 1∼3의 알킬기이고; R2는 치환 또는 무치환의 탄소 수 1∼12의 직쇄 알킬렌기이다.
[8] 상기 [7]에서, R1이 수소 원자이고, R2가 에틸렌기인 조성물.
[9] 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에서, 상기 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 하기 식(2)의 구성 단위를 포함하는 조성물:
단, 상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 탄소 수 1∼3의 알킬기이고; R2는 치환 또는 무치환의 탄소 수 1∼12의 직쇄 알킬렌기이고; X는 상기 항염증 화합물에 유래하는 기를 나타낸다.
[10] 상기 [9]에서, R1이 수소 원자이고, R2가 에틸렌기인 조성물.
[11] 상기 [9] 또는 [10]에서, 상기 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 구성하는 전체 구성 이당 단위에 대한 상기 식(2)의 구성 단위의 비율이 0.1몰% 이상 80몰% 이하인 조성물.
[12] 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에서, 상기 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 중량으로서 5mg 이상 100mg 이하의 용량이 1회의 투여에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
[13] 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 하나에서, 상기 항염증 화합물의 중량으로서 0.1mg 이상 20mg 이하의 용량이 1회의 투여에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
[14] 상기 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에서, 상기 관절 질환이 변형성 관절증인 조성물.
[15] 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 하나에서, 상기 처치가 증상의 개선, 치유, 또는 진행의 억제인 조성물.
[16] 상기 [15]에서, 상기 처치가 관절통의 개선, 치유 혹은 진행의 억제, 또는 관절기능의 개선인 조성물.
[17] 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에서, 약학상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
[18] 상기 [1] 내지 [17] 중 어느 하나에서, 상기 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물이 디클로페낙 또는 그 약학적으로 허용되는 염인 조성물.
[19] 상기 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에서, 상기 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 상기 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기와, 중량 평균 분자량이 10,000 이상 5,000,000 이하의 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 결합된 것인 조성물.
[20] 상기 [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 조성물이 주사통 내에 충전되어 있는 주사기를 포함하는 키트.
[21] 인간 관절 질환 환자의 관절 질환 처치방법에서의 사용을 위한, 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물로서, 상기 방법은 인간 관절 질환 환자에 대해서 4주 이상의 기간에 1회 주사제로서 상기 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 조성물.
[22] 상기 [21]에서, 상기 방법이 26주간 이상의 동통을 가지는 인간 관절 질환 환자를 대상으로 실시되는 것을 특징으로 하는 조성물.
[23] 상기 [21] 또는 [22]에서, 상기 인간 관절 질환 환자는 신체 질량 지수(BMI)가 25㎏/㎡ 이상의 환자인 조성물.
[24] 상기 [21] 내지 [23] 중 어느 하나에서, 상기 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 상기 항염증 화합물에 유래하는 기가 스페이서를 통해서 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 대해서 결합되어서 이루어지는 조성물.
[25] 상기 [24]에서, 상기 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 상기 스페이서의 결합 양식이 아미드 결합, 에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 및 설피드 결합으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 조성물.
[26] 상기 [24] 또는 [25]에서, 상기 스페이서와 상기 항염증 화합물에 유래하는 기의 결합 양식이 아미드 결합, 에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 및 설피드 결합으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 조성물.
[27] 상기 [21] 내지 [26] 중 어느 하나에서, 상기 항염증 화합물에 유래하는 기가 하기 식(1)의 스페이서를 통해서 히알루론산 골격에 공유 결합되어서 이루어지는 조성물:
단, 상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 탄소 수 1∼3의 알킬기이고; R2는 치환 또는 무치환의 탄소 수 1∼12의 직쇄 알킬렌기이다.
[28] 상기 [27]에서, R1이 수소 원자이고, R2가 에틸렌기인 조성물.
[29] 상기 [21] 내지 [27] 중 어느 하나에서, 상기 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 하기 식(2)의 구성 단위를 포함하는 조성물:
단, 상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 탄소 수 1∼3의 알킬기이고; R2는 치환 또는 무치환의 탄소 수 1∼12의 직쇄 알킬렌기이고; X는 상기 항염증 화합물에 유래하는 기를 나타낸다.
[30] 상기 [29]에서, R1이 수소 원자이고, R2가 에틸렌기인 조성물.
[31] 상기 [29] 또는 [30]에서, 상기 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 구성하는 전체 구성 이당 단위에 대한 상기 식(2)의 구성 단위의 비율이 0.1몰% 이상 80몰% 이하인 조성물.
[32] 상기 [21] 내지 [31] 중 어느 하나에서, 상기 방법이 상기 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 중량으로서 5mg 이상 100mg 이하의 용량을 1회에 투여하는 것을 특징으로 하는 조성물.
[33] 상기 [21] 내지 [32] 중 어느 하나에서, 상기 방법이 상기 항염증 화합물의 중량으로서 0.1mg 이상 20mg 이하의 용량을 1회에 투여하는 것을 특징으로 하는 조성물.
[34] 상기 [21] 내지 [33] 중 어느 하나에서, 상기 관절 질환이 변형성 관절증인 조성물.
[35] 상기 [21] 내지 [34] 중 어느 하나에서, 상기 처치가 증상의 개선, 치유, 또는 진행의 억제인 조성물.
[36] 상기 [35]에서, 상기 처치가 관절통의 개선, 치유 혹은 진행의 억제, 또는 관절기능의 개선인 조성물.
[37] 상기 [21] 내지 [36] 중 어느 하나에서, 약학상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
[38] 상기 [21] 내지 [37] 중 어느 하나에서, 상기 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물이 디클로페낙 또는 그 약학적으로 허용되는 염인 조성물.
[39] 상기 [21] 내지 [38] 중 어느 하나에서, 상기 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 상기 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기와, 중량 평균 분자량이 10,000 이상 5,000,000 이하의 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 결합된 것인 조성물.
[40] 상기 [21] 내지 [39] 중 어느 하나에서, 상기 방법이 주사에 의해 실시되는 것을 특징으로 하는 조성물.
[41] 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 관절 질환 처치용 조성물의 제조에서의 사용으로서, 상기 조성물은 주사제이며, 인간 환자에 대한 4주 이상의 기간에 1회의 관절 질환 처치용인 사용.
[42] 상기 [41]에서, 상기 조성물은 26주간 이상의 동통을 가지는 인간 관절 질환 환자의 관절 질환 처치용인 사용.
[43] 인간의 관절 질환 처치방법으로서, 스테로이드계 혹은 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물을 관절 질환 환자의 관절에 투여하는 공정을 포함하고, 상기 투여는 4주 이상의 기간에 1회 실시하는 것이고, 상기 조성물은 주사제인 방법.
[44] 상기 [43]에서, 상기 환자가 26주간 이상의 동통을 가지는 관절 질환 환자인 방법.
[45] 상기 [43] 또는 [44]에서, 상기 투여는 주사에 의해 실시되는 것인 방법.
실시예
이하, 실시예를 사용해서 본 발명이 바람직한 실시형태에 대해서 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 하기의 실시예에 의해 조금도 한정되는 것은 아니다.
이하, 특별하게 기재하지 않는 한, 조작 및 물성 등의 측정은 실온(20℃ 이상 25℃ 이하)/상대습도 40% RH 이상 50% RH 이하의 조건으로 측정했다.
<합성예>
국제공개 제2005/066214호의 실시예에 기재된 방법에 준해서, 아미노에탄올-디클로페낙 도입 히알루론산 나트륨(피험물질)을 합성했다(히알루론산의 중량 평균 분자량: 80만, 도입율: 18몰%).
더 구체적으로는, 이하의 수법에 의해 합성했다.
2-브로모에틸아민 브롬화 수소산염 2.155g(10.5mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해하고, 빙냉 하에서 트리에틸아민 1.463㎖(10.5mmol)를 첨가하고, 추가로 디-tert-부틸-디카보네이트(Boc2O) 2.299g(10.5mmol)의 디클로로메탄 용액 5㎖를 첨가해서 교반했다. 실온에서 90분간 교반한 후, 에틸아세테이트를 첨가하고, 5중량% 시트르산 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 분액 세정했다. 황산 나트륨으로 탈수 후, 용매를 감압 증류해서 Boc-아미노에틸브로마이드를 얻었다.
상기에서 수득된 Boc-아미노에틸브로마이드 2.287g(10.2mmol)의 디메틸포름아미드(DMF) 용액 5㎖를 빙냉하고, 디클로페낙 나트륨 3.255g(10.2mmol)의 DMF 용액 6㎖를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 60℃에서 11시간 교반하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 5중량% 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 분액 세정했다. 황산 나트륨으로 탈수 후, 에틸아세테이트를 감압 증류했다. 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(톨루엔:에틸아세테이트=20:1(V/V), 0.5체적% 트리에틸아민)에 의해 정제하고, Boc-아미노에탄올-디클로페낙을 얻었다.
상기에서 수득된 Boc-아미노에탄올-디클로페낙 2.108g(4.80mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해하고, 빙냉하에서 4M 염산/에틸아세테이트 20㎖를 첨가해서 2.5시간 교반했다. 디에틸에테르, 헥산을 첨가해서 침전시키고, 침전을 감압 건조했다. 이것에 의해, 아미노에탄올-디클로페낙 염산염을 얻었다. 구조는 1H-NMR로 동정했다:
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ(ppm)=3.18(2H, t, NH2CH2CH2O-), 3.94(2H, s, Ph-CH2-CO), 4.37(2H, t, NH2CH2CH2O-), 6.47-7.31(8H, m, AromaticH, NH).
중량 평균 분자량 80만의 히알루론산 500mg(1.25mmol/이당 단위)을 물 56.3㎖/디옥산 56.3㎖에 용해시킨 후, 하이드록시 숙신산 이미드(1mmol)/물 0.5㎖, 수용성 카르보디이미드 염산염(WSCI·HCl)(0.5mmol)/물 0.5㎖, 상기에서 수득된 아미노에탄올-디클로페낙 염산염(0.5mmol)/(물:디옥산=1:1(V/V), 5㎖)을 차례로 첨가하고, 일주야(하루 밤낮) 교반했다. 반응액에 5중량% 탄산 수소나트륨 수용액 7.5㎖를 첨가하고, 약 4시간 교반했다. 반응액에 50% (V/V) 아세트산 수용액 215㎕를 첨가해서 중화 후, 염화나트륨 2.5g를 첨가해서 교반했다. 에탄올 400㎖를 첨가해서 침전시키고, 침전물을 85% (V/V) 에탄올 수용액으로 2회, 에탄올로 2회, 디에틸에테르로 2회 세정하고, 실온에서 하룻밤 감압건조하고, 아미노에탄올-디클로페낙 도입 히알루론산 나트륨(피험물질)을 얻었다. 분광광도계에 의해 측정된 디클로페낙의 도입율은 18몰%이었다.
<테스트 순서>
변형성 무릎 관절증의 인간 환자를 대상으로, 임상 시험용 의약품(본 발명의 관절 질환 처치용 조성물인 시험약 또는 플라세보)을 무릎 관절강 내에 4주 마다 3회 투여했을 때의 유효성을 다기관 공동, 무작위화, 플라세보 대조, 이중맹검, 병행그룹 간 비교시험으로 검토했다. 또, 시험약 및 플라세보는 이하의 것을 사용했다:
시험약: 피험물질을 30mg(디클로페낙으로서 3.6mg) 함유하는 3㎖의 주사 용수 용액
플라세보: 피험물질을 함유하지 않는 3㎖의 주사용수 용액.
시험약 또는 플라세보를 0주 시, 4주 시 및 8주 시에 3회, 각 시점에서 전량(3㎖)을 대상 환자의 병에 걸림 무릎의 무릎 관절강 내에 투여(주사)했다.
투여의 대상환자는 이하의 선택기준 1∼9 및 제외기준 1∼23에 따라서 결정했다.
(선택기준)
이하의 선택기준 1∼9를 전부 만족시키는 환자를 대상으로 삼았다.
1. 스크리닝 검사일(제 1회 투여 전 2주간 이내에 실시했다.)에 미국 류머티즘 학회의 기준으로 의해 무릎 OA로 진단된 환자
2. 동의 취득일의 12주간 이상 전부터 대상 무릎에서 OA에 의한 동통을 가지고 있는 환자
3. 스크리닝 검사일의 똑바른 자세 정면 X선 화상 소견에서 Kellgren and Lawrence(KL) grade 2 또는 3인 환자. 단, 스크리닝 개시일 전 6개월 이내에 촬영된 X선 화상이 있는 경우에는 당해 화상을 스크리닝 검사일의 화상 대체물로서 사용 가능한 것으로 한다
ㆍKL grade 2: 경도 OA. 미소한 골극 형성 있음, 관절열극 협소화ㆍ골경화ㆍ골낭종 형성을 인정하는 경우 있음
ㆍKL grade 3: 중등도 OA. 골극 형성과 중등도의 관절열극 협소화
4. 동의 취득일의 연령이 40세 이상 75세 이하의 환자
5. 스크리닝 검사일 및 제 1회 투여일에, 대상이 되는 무릎의 WOMAC(등록상표) A(통증) 스코어 5항목의 평균값 및 50-foot walk test 통증 스코어가 50mm 이상 90mm 이하인 환자
6. 스크리닝 검사일 및 제 1회 투여일에, 대상 무릎과는 반대의 무릎의 WOMAC(등록상표) A(통증) 스코어 5항목의 평균값 및 50-foot walk test 통증 스코어가 30mm 이하인 환자
7. 보행 기구(지팡이 등)이나 보조 없이 보행 가능한 환자
8. 스크리닝 개시일로부터 관찰 종료일까지, 대상 무릎에 대해서 본 임상시험용 의약품 및 아세트아미노펜 이외의 약물 요법을 중지할 수 있는 환자(아세트아미노펜은 스크리닝을 포함하는 다음 내원일의 2일전부터 사용을 금지한다)
9. 설명 문서를 사용해서 충분한 설명을 받고, 그 내용을 이해한 후, 자유의사에 의거해서 임상시험의 참가에 대해서 문서에 의한 동의가 수득된 환자.
(제외 기준)
이하의 제외기준 1∼23중 어느 하나에 해당하는 환자는 제외했다.
1. 대상 무릎의 OA가 외상 또는 기타의 질환에 의한 2차성 OA인 것이 분명한 환자
2. 스크리닝 검사일 또는 제 1회 투여일에, 하반신에, 평가에 영향을 미칠 수 있는 원질환 이외의 동통을 가지고 있는 환자 또는 무릎 이외의 하반신 부위에 OA(다리관절 OA, 고관절 OA 등)를 가지고 있는 환자
3. 스크리닝 검사일 또는 제 1회 투여일에, 대상 무릅 관절에 염증질환, 감염증 등을 가지고 있는 환자 또는 이것들 질환의 병에 걸린 기간이 동의 취득 전 1년 이내인 환자
4. 스크리닝 검사일 또는 제 1회 투여일에, 투여 부위에 피부질환 또는 감염이 있어, 주사에 의한 감염 등의 우려가 있는 환자
5. 스크리닝 개시일 전 1년 이내에 대상 무릎의 외과적 처치 또는 기타의 칩습적 처치(관절경 검사, 관절 세정 등)를 받은 환자(관절액의 배액은 제외한다)
6. 스크리닝 개시일 전 7일 이내에, 이하의 약제 투여를 받은 환자. 단, 디클로페낙 및 오피오이드 진통제를 제외하고, 외용제(좌제는 제외한다)는 대상 무릎의 동측 하지에 대해서 사용했을 경우로 한다
ㆍNSAID(혈전 예방 목적의 저용량 아스피린의 병용은 가능)
ㆍ부신피질스테로이드 제제
ㆍ오피오이드 진통제
ㆍ말초 신경 장애성 동통 치료약
ㆍ대상 무릎에 대한 국소 마취제
ㆍ콘도로이친 설페이트의 주사제
ㆍ동통 완화를 목적으로 한 항경련약, 항우울약, 항불안제, 한방제재 등
7. 스크리닝 개시일 전 6개월 이내에 대상 무릎에 대해서 히알루론산 나트륨 가교체 제제(SYNVISC(등록상표))의 관절 내 투여를 받은 환자 또는 스크리닝 전 3개월 이내에 대상 무릎에 대해서 히알루론산 나트륨 제제(ARTZ(등록상표), SUVENYL(등록상표) 등)의 관절 내 투여를 받은 환자
8. 스크리닝 개시일 전 28일 이내에, 이하의 약제 투여를 받은 환자. 단, 외용제(좌제를 제외한다)에 대해서는 대상 무릎의 동측 하지에 대해서 사용했을 경우로 한다
ㆍ트리암시놀론아세토니드
ㆍ메틸프레드니솔론 초산염 에스테르
ㆍ옥사프로진
ㆍ암피록시캄
ㆍ피록시캄
9. 스크리닝 개시일 전 28일 이내에, 블록 요법(신경블록, 경막외 블럭, 추간 관절 블럭 등)을 받은 환자
10. 스크리닝 개시일 전 28일 이내에, 관절의 동통완화를 목적으로 한 콘도로이친 설페이트(의약품에 한한다)를 내복한 환자(스크리닝 개시일의 29일 이상 전부터 계속해서 사용하고 있는 환자에 대해서는 임상실험 실시 중의 계속을 가능으로 한다.)
11. 스크리닝 개시일 전 28일 이내에, 대상 무릎 OA의 치료를 목적으로 한 이학요법(운동 요법, 물리 요법, 장구 요법)을 받은 환자(스크리닝 개시일의 29일 이상 전부터 계속해서 실시하고 있는 환자에 대해서는, 임상시험 실시 중의 계속을 가능으로 한다)
12. 스크리닝 검사일(복수 회 측정한 경우에는 제 1회 투여일에 가까운 날)의 BMI가 35.0㎏/㎡ 이상인 환자
13. 임신중, 수유중 또는 임신 검사의 결과에 의해 임신 가능성이 밝혀진 여성[임신 검사는 임신 가능한 여성을 대상으로 실시한다. 자궁 적출, 양쪽 난관 결찰을 받고 있는 여성이나 폐경했다고 생각되는(마지막 월경으로부터 2년 이상 경과하고 있는) 여성 등, 임신 가능성이 부정되는 여성은 검사 불필요]
14. 동의 취득일부터 관찰 종료까지, 적절한 피임을 실시하는 것에 동의하지 않은 환자
15. 아스피린 천식(NSAID등에 의해 유발되는 천식 발작) 또는 그 기존병력이 있는 환자
16. 히알루론산 나트륨, 디클로페낙 나트륨 또는 아세트아미노펜에 대해서 과민증의 기존병력을 가지고 있는 환자
17. 악성 종양의 기왕(동의 취득 전 5년 이내) 또는 합병이 있는 환자. 단, 외과적 처치 또는 국소 치료에 의해 치유되었다고 판단되었을 경우는 대상으로 할 수도 있다.
18. 본 임상시험의 결과에 영향을 미칠 수 있는 이하의 증상 또는 질환을 가지고 있는 환자
ㆍ위독한 심장질환ㆍ간 질환ㆍ신장질환ㆍ혈액질환ㆍ면역 부전 등을 가지고 있는 환자
ㆍ관절 류머티즘, 통풍 등의 전신성 관절 질환을 가지고 있는 환자
ㆍ섬유근육 통증 등의 전신성 만성 동통 질환을 가지고 있는 환자
ㆍ당뇨병 등으로 말초신경 장애를 가지고 있는 환자
19. 약물 의존증 또는 알코올 의존증의 기존병력 또는 합병증을 가지고 있는 환자
20. 스크리닝 검사일의 임상 검사에 있어서, 이하 중 어느 하나에 해당하는 환자
ㆍAST 또는 ALT가 측정 기관의 기준값 상한의 2.5배 이상인 환자
ㆍ혈청 크레아티닌이 측정 기관의 기준값 상한의 1.5배 이상인 환자
ㆍC형 간염바이러스 항체 또는 B형 간염 표면항원검사의 결과가 양성인 환자
21. 과거에 본 피험물질의 임상시험에 참가한 환자
22. 동의 취득일 전 16주 이내에, 다른 의약품 혹은 의료기기의 임상시험에 참가한 환자.
23. 기타, 임상시험의 책임 의사 또는 임상시험 분담 의사가 본 임상시험을 실시하는데 부적당이라고 판단한 환자.
투여의 대상환자는 상기의 선택기준 1∼9 및 제외기준 1∼23에 따라서 결정되었다.
선택기준 및 제외기준에 합치해서 결정된 합계 176명의 환자는 본 발명의 시험약 투여그룹(87명)과 플라세보 투여그룹(89명)으로 무작위로 나누었다.
각 그룹에 있어서, BMI는 25㎏/㎡, 동통 계속 기간(DP)(주)은 26주 및 52주를 임계값으로서 환자 그룹을 더욱 계층 분류한 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
또, 하기 표 1의 환자 인원 수는 이번의 시험 개시 시의 인원 수에 대응한다.
제 1회 투여 시점, 및 제 1회 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 12주째의 각 평가 시점에서, 다음 평가 방법에 의거해서 유효성을 평가했다.
<평가 방법>
Dr. Nicholas Bellamy에 의해 개발된 WOMAC(등록상표) 평가(The Journal of Rheumatology 1988; 15:12, p. 1833-1840)를 사용해서 유효성을 평가했다. WOMAC(등록상표) 평가는 변형성 관절증의 평가 방법으로서 확립되어 있다 (The Journal of Rheumatology 2000; 27:11, p. 2635-2641).
환자의 회답방법으로서는 VAS(Visual Analog Scale)에 의해서 실시했다. VAS는 각 질문에 대한 환자 자신의 감촉 정도를, 환자가 100mm의 직선 상으로 지시하고, 그 위치에 의해서 정도를 판정하는 방법이다. 당해 위치는 스케일 상의 좌단으로부터의 길이로서 표시된다. 예를 들면, 투여 전 및 투여 후의 각 평가 시에 환자에게 동통에 관한 동일한 질문을 실시하고, 환자는 스케일에서의 위치(정도)를 지시하는 것에 의해 회답한다. 투여 전에 환자가 지시한 길이(투여 전 기준값(Baseline))과 투여 후의 각 평가 시에 환자가 지시한 길이 사이의 차이에 의거해서 개선 효과를 수치화한다.
<결과>
투여 전에 환자가 지시한 길이(투여 전 기준값(Baseline))과 투여 후의 각 평가 시에 환자가 지시한 길이에 의거해서 개선 효과를 수치화했다. 신체기능 평가(WOMAC(등록상표) C; 계단의 승강이나 승용차의 승강 등으로 대표되는 것과 같은 일상 행동의 곤란성에 의해서 평가된다.)에 관한 질문에 대한 해석결과를 하기 표 1에 나타낸다. 또, 표 1 중, 변화량 차분의 값이 0보다 낮을수록 개선 효과가 높은 것을 나타낸다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물인 시험약을 4주 이상의 기간에 1회 주사제로서 투여함으로써, 플라세보 그룹과의 비교에 있어서 만성적인 변형성 관절증이 현저한 개선이 인정되었다(변화량 차분: -6.7).
환자의 동통 계속 기간과 개선 효과와의 관계를 더 상세하게 해석했다. 그 결과, 동통 계속 기간이 26주간 미만의 환자라 하더라도, 변형성 관절증에 대해서 일정 정도의 개선 효과가 인정되었다(변화량 차분: -2.4).
한편, 시험약 그룹에서 동통 계속 기간이 26주간 이상의 환자에서는 플라세보 그룹과의 비교에서 변형성 관절증에 대해서 더 높은 개선 효과가 인정되었다(변화량 차분: -7.9). 이 경향은 동통 계속 기간이 52주간 이상의 환자에 있어서, 특히 현저했다(변화량 차분: -9.0).
환자의 BMI와 개선 효과와의 관계를 더 상세하게 해석했다. 그 결과, 시험약 그룹에서 BMI가 25㎏/㎡ 미만의 환자라 하더라도, 변형성 관절증에 대해서 일정 정도의 개선 효과가 인정되었다(변화량 차분: -2.0).
한편, 시험약 그룹에서 BMI가 25㎏/㎡ 이상의 환자에서는 플라세보 그룹과의 비교에서 변형성 관절증의 특히 현저한 개선 효과가 인정되었다(변화량 차분: - 12.5).
또, 동통 계속 기간이 26주간 이상이고, 동시에 BMI가 25㎏/㎡ 이상의 환자에서, 시험약 그룹에서는 플라세보 그룹과의 비교에서 변형성 관절증에 대해서 가장 뛰어난 개선 효과가 인정되었다(변화량 차분: -13.7).
상기는 신체기능 평가(WOMAC(등록상표) C)에 관한 해석결과이지만, 동통(WOMAC(등록상표) A; 보행시 등의 통증의 세기에 의해 평가된다.)에 대해서도 동일한 개선 경향이 인정되었다.
또, 투여 후 12주째(즉, 최종 투여로부터 4주간 후)의 동통(WOMAC(등록상표) A)에 관한 것으로서, 베이스라인 값(투여 전의 스코어 )으로부터의 변화량에 대해서 최소 제곱 평균값을 산출했다. 그 결과, 시험약 그룹은 -37.5(n수: 84, 표준오차: 2.6)이고, 플라세보 그룹은 -29.0(n수: 81, 표준오차: 2.6)으로 통계적으로 유의한 차이였다(P값: p=0.018, 95% 신뢰구간 하한: -15.6, 95% 신뢰구간 상한: -1.5).
<결론>
본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 4주 이상의 기간에 1회 주사제로서 투여되는 것에 의해, 인간 관절 질환 환자의 관절 질환에 대해서 유의한 개선 효과를 나타냈다. 또, 투여 개시 전의 동통 지속 기간이 특히 긴, DP 26주간 이상, 또는 DP 52주간 이상의 환자에서, 관절 질환에 대한 보다 뛰어난 개선 효과가 인정되었다. 특히, BMI가 25㎏/㎡ 이상이고, 동시에 DP 26주간 이상의 환자에서는 매우 현저한 개선 효과가 인정되었다. 본 발명의 관절 질환 처치용 조성물은 4주 이상의 투여 간격, 바람직하게는 4주의 투여 간격에 있어서, 인간 관절 질환 환자의 병에 걸린 관절의 관절 내에 복수 회, 주사제로서 투여되는 것에 의해, 관절 질환에 대해서 개선 효과를 가져온다.
<참고예>
20세 이상 40세 이하의 건강한 백인남성의 무릎 관절강 내에, 15mg, 30mg 또는 60mg(6예/각 용량)의 상기 피험물질을 단회 투여했다. 피험자로부터 연속적으로 혈장을 채취하고, 혈장 중에서의 피험물질의 대사물 농도를 측정했다. 또, 측정한 대사물은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어지는 제1 구성 이당 단위와, 상기 식(2)의 제2 구성 이당 단위가 각각 1단위씩 결합한 화합물(테트라머)이다. 대사물의 측정은 LC-MS/MS(LC:LC-20AD시리즈(Shimadzu Corporation.), MS/MS:QTRAP(등록상표) 5500 System(ABSCIEX사))을 사용해서 Multiple Reaction Monitoring(MRM)법에 의해 실시했다 (Monitor ion:m/z=1097.3→700.1).
그 결과, 상기 대사물의 농도는 어느 쪽의 용량에서도 투여 후 2주간에서 최고값에 도달한 후, 감소했다. 투여 후 4주간 후에서는 상기 대사물의 농도는 60mg 투여그룹에 대해서는 최고값의 약 50%, 30mg 투여그룹에 대해서는 최고값의 약 35%, 15mg 투여그룹에 대해서는 최고값의 약 25%이었다.
본 발명은 구체적 실시예와 다양한 실시형태에 관련해서 기재되어 있지만, 본 명세서에 기재되는 실시형태의 많은 개변이나 응용이, 본 발명의 정신 및 범위를 일탈하지 않고 가능한 것은 당업자에 의해서 용이하게 이해된다.
본 출원은 2017년 03월 14일자로 일본국특허청에 출원된 일본 특허출원 2017-49203호 및 2017년 07월 06일자로 일본국특허청에 출원된 일본 특허출원 2017-132509호 에 의거하는 우선권을 주장하고, 그 내용은 참조에 의해 전체로서 본 출원에 편입된다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명은 인간 관절 질환 환자(특히, 만성적인 관절 질환 환자)의 관절 질환에 대해서 유의한 개선 효과를 가져오는 관절 질환 처치용 조성물, 및 당해 관절 질환 처치용 조성물을 사용한 인간 관절 질환의 처치방법 등을 제공하는 것이기 때문에, 의약 산업 등에서의 산업상의 이용 가능성을 가지고 있다.
Claims (7)
- 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 인간 변형성 관절증 처치용 조성물로서,
당해 조성물은 주사제이고, 동시에 인간 변형성 관절증 환자에 대해서 4주에 1회의 빈도로 무릎 관절내 투여되며,
상기 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 중량으로서 30mg의 용량이 1회의 투여에 사용되고,
상기 변형 히알루론산은, N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산이 β1,3 결합한 구성 이당 단위가 반복해서 β1,4 결합한 기본 골격에 대하여, 디클로페낙이 하기 식(1)로 표시되는 구조를 통해서 공유 결합되어서 이루어지며,
상기 디클로페낙의 중량으로서 1mg 초과 5mg 이하의 용량이 1회의 투여에 사용되고,
상기 처치가 관절통의 개선, 치유 혹은 진행의 억제, 또는 관절기능의 개선인 것을 특징으로 하는,
인간 변형성 관절증 처치용 조성물:
단, 상기 식(1)에서, R1은 수소 원자이고; R2는 에틸렌기이다. - 제1항에 있어서,
26주간 이상의 동통을 가지는 상기 관절 질환 환자에게 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제1항에 있어서,
수성용매를 포함하는 수성 조성물로서, 2㎖ 이상 4㎖ 이하의 수성 조성물이 1회 투여에 사용되는 조성물. - 제1항에 있어서,
약학상 허용되는 담체를 포함하는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 디클로페낙과, 중량 평균 분자량이 10,000 이상 5,000,000 이하의 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 결합된 것인 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 조성물이 주사통 내에 충전되어 있는 주사기를 포함하는 키트.
- 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기를 가지는 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 인간 변형성 관절증 처치용 조성물로서,
상기 비스테로이드계 항염증 화합물이 디클로페낙 또는 그 약학적으로 허용되는 염이고,
당해 조성물은 주사제이고, 동시에 인간 변형성 관절증 환자에 대해서 4주에 1회의 빈도로 무릎 관절내 투여되며,
상기 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 중량으로서 30mg의 용량이 1회의 투여에 사용되고,
상기 디클로페낙의 중량으로서 1mg 초과 5mg 이하의 용량이 1회의 투여에 사용되며,
수성용매를 포함하는 수성 조성물로서, 2㎖ 이상 4㎖ 이하의 수성 조성물이 1회 투여에 사용되고,
상기 처치가 관절통의 개선, 치유 혹은 진행의 억제, 또는 관절기능의 개선이며,
상기 변형 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 하기 식(2)로 표시되는 구성 단위를 포함하고, 동시에 가교반응을 실시하는 것에 의해서 히알루론산 기본 골격 사이에 도입된 가교 구조를 가지지 않는 것을 특징으로 하는,
인간 변형성 관절증 처치용 조성물:
단, 상기 식(2)에서, R1은 수소 원자이고; R2는 에틸렌기이며; X는 상기 비스테로이드계 항염증 화합물에 유래하는 기를 나타낸다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020237043216A KR20230173746A (ko) | 2017-03-14 | 2018-03-14 | 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017049203 | 2017-03-14 | ||
| JPJP-P-2017-049203 | 2017-03-14 | ||
| JPJP-P-2017-132509 | 2017-07-06 | ||
| JP2017132509 | 2017-07-06 | ||
| KR1020207027684A KR20200113036A (ko) | 2017-03-14 | 2018-03-14 | 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 |
| PCT/JP2018/009944 WO2018168920A1 (ja) | 2017-03-14 | 2018-03-14 | 関節疾患処置用組成物およびこれを含むキット |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207027684A Division KR20200113036A (ko) | 2017-03-14 | 2018-03-14 | 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237043216A Division KR20230173746A (ko) | 2017-03-14 | 2018-03-14 | 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220031748A true KR20220031748A (ko) | 2022-03-11 |
Family
ID=63523027
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207027684A KR20200113036A (ko) | 2017-03-14 | 2018-03-14 | 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 |
| KR1020227006542A KR20220031748A (ko) | 2017-03-14 | 2018-03-14 | 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 |
| KR1020197027281A KR20190111142A (ko) | 2017-03-14 | 2018-03-14 | 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 |
| KR1020237043216A KR20230173746A (ko) | 2017-03-14 | 2018-03-14 | 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207027684A KR20200113036A (ko) | 2017-03-14 | 2018-03-14 | 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197027281A KR20190111142A (ko) | 2017-03-14 | 2018-03-14 | 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 |
| KR1020237043216A KR20230173746A (ko) | 2017-03-14 | 2018-03-14 | 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10835554B2 (ko) |
| EP (2) | EP3597198B1 (ko) |
| JP (3) | JP6489672B2 (ko) |
| KR (4) | KR20200113036A (ko) |
| CN (1) | CN110430884A (ko) |
| BR (1) | BR112019018185A2 (ko) |
| CA (1) | CA3054278C (ko) |
| MY (2) | MY195178A (ko) |
| TW (2) | TWI662971B (ko) |
| WO (1) | WO2018168920A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200113036A (ko) * | 2017-03-14 | 2020-10-05 | 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 |
| TW201941776A (zh) * | 2018-03-27 | 2019-11-01 | 日商生化學工業股份有限公司 | 玻尿酸合成促進劑、玻尿酸合成促進方法及細胞評價方法 |
| TWI840445B (zh) * | 2018-11-16 | 2024-05-01 | 日商生化學工業股份有限公司 | 水性組成物及其用途、注射套組、醫藥組成物及其製造方法、生成抑制方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005066214A1 (ja) | 2004-01-07 | 2005-07-21 | Seikagaku Corporation | ヒアルロン酸誘導体及びそれを含む薬剤 |
| JP2016156029A (ja) | 2013-07-10 | 2016-09-01 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカン誘導体 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO4960662A1 (es) | 1997-08-28 | 2000-09-25 | Novartis Ag | Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados |
| EP1082963A4 (en) * | 1998-05-20 | 2004-03-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | MEDICINE FOR HYALURONIC ACID-ASSOCIATED JOINT DISEASES |
| JP2005037169A (ja) * | 2003-07-16 | 2005-02-10 | Seiko Epson Corp | 半導体集積回路 |
| JO3008B1 (ar) | 2009-08-13 | 2016-09-05 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | تركيب صيدلي لتخفيف الألم |
| WO2015128787A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-03 | Pharmalink Ab | Hyaluronan conjugates with pharmaceutically active substances, methods and compositions |
| US9682099B2 (en) * | 2015-01-20 | 2017-06-20 | DePuy Synthes Products, Inc. | Compositions and methods for treating joints |
| EP3344256B1 (en) * | 2015-08-31 | 2020-08-05 | CorMedix Inc. | Compositions for the treatment of joints |
| JP6602606B2 (ja) | 2015-09-04 | 2019-11-06 | 株式会社東芝 | 代表静止画を決定するための代表静止画決定装置、プログラム、レーダ装置、およびレーダ装置を搭載する航空機 |
| JP6462604B2 (ja) | 2016-01-28 | 2019-01-30 | 株式会社ヤマガタグラビヤ | フィルム蓋材装着機およびフィルム蓋材装着方法 |
| KR20200113036A (ko) * | 2017-03-14 | 2020-10-05 | 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 |
-
2018
- 2018-03-14 KR KR1020207027684A patent/KR20200113036A/ko not_active IP Right Cessation
- 2018-03-14 KR KR1020227006542A patent/KR20220031748A/ko not_active IP Right Cessation
- 2018-03-14 US US16/493,934 patent/US10835554B2/en active Active
- 2018-03-14 WO PCT/JP2018/009944 patent/WO2018168920A1/ja active Search and Examination
- 2018-03-14 BR BR112019018185A patent/BR112019018185A2/pt active Search and Examination
- 2018-03-14 CA CA3054278A patent/CA3054278C/en active Active
- 2018-03-14 TW TW107108675A patent/TWI662971B/zh active
- 2018-03-14 TW TW108114919A patent/TWI706788B/zh active
- 2018-03-14 MY MYPI2022002123A patent/MY195178A/en unknown
- 2018-03-14 JP JP2018566996A patent/JP6489672B2/ja active Active
- 2018-03-14 EP EP18767954.3A patent/EP3597198B1/en active Active
- 2018-03-14 CN CN201880015942.3A patent/CN110430884A/zh active Pending
- 2018-03-14 KR KR1020197027281A patent/KR20190111142A/ko active Application Filing
- 2018-03-14 MY MYPI2019004804A patent/MY193963A/en unknown
- 2018-03-14 EP EP24174284.0A patent/EP4389218A3/en active Pending
- 2018-03-14 KR KR1020237043216A patent/KR20230173746A/ko not_active Application Discontinuation
-
2019
- 2019-02-22 JP JP2019030637A patent/JP6544818B2/ja active Active
- 2019-06-13 JP JP2019110312A patent/JP7196019B2/ja active Active
-
2020
- 2020-09-21 US US17/026,910 patent/US11229666B2/en active Active
-
2021
- 2021-12-13 US US17/549,136 patent/US11738040B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005066214A1 (ja) | 2004-01-07 | 2005-07-21 | Seikagaku Corporation | ヒアルロン酸誘導体及びそれを含む薬剤 |
| JP2016156029A (ja) | 2013-07-10 | 2016-09-01 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI662971B (zh) | 2019-06-21 |
| CN110430884A (zh) | 2019-11-08 |
| JP2019167380A (ja) | 2019-10-03 |
| JPWO2018168920A1 (ja) | 2019-03-28 |
| JP7196019B2 (ja) | 2022-12-26 |
| BR112019018185A2 (pt) | 2020-04-07 |
| US11229666B2 (en) | 2022-01-25 |
| JP6489672B2 (ja) | 2019-03-27 |
| JP6544818B2 (ja) | 2019-07-17 |
| EP4389218A2 (en) | 2024-06-26 |
| WO2018168920A1 (ja) | 2018-09-20 |
| US10835554B2 (en) | 2020-11-17 |
| TWI706788B (zh) | 2020-10-11 |
| KR20200113036A (ko) | 2020-10-05 |
| TW201838656A (zh) | 2018-11-01 |
| KR20230173746A (ko) | 2023-12-27 |
| EP3597198A4 (en) | 2021-03-03 |
| TW201932143A (zh) | 2019-08-16 |
| EP4389218A3 (en) | 2024-10-16 |
| MY193963A (en) | 2022-11-03 |
| EP3597198A1 (en) | 2020-01-22 |
| MY195178A (en) | 2023-01-11 |
| JP2019112423A (ja) | 2019-07-11 |
| US20200129541A1 (en) | 2020-04-30 |
| CA3054278A1 (en) | 2018-09-20 |
| US20210069235A1 (en) | 2021-03-11 |
| US20220096532A1 (en) | 2022-03-31 |
| KR20190111142A (ko) | 2019-10-01 |
| US11738040B2 (en) | 2023-08-29 |
| EP3597198B1 (en) | 2024-06-12 |
| CA3054278C (en) | 2023-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4792294B2 (ja) | ヒアルロン酸誘導体及びそれを含む薬剤 | |
| US11738040B2 (en) | Composition for treating joint disease and kit containing same | |
| JP2016185989A (ja) | ヒアルロン酸を使用する急性及び過用性の捻挫及び筋違いの治療方法 | |
| RU2558064C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для ослабления боли | |
| JP7382474B2 (ja) | 関節疾患処置用組成物およびこれを含むキット |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X601 | Decision of rejection after re-examination | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL NUMBER: 2023101002684; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20231214 Effective date: 20240930 |