CN110430884A - 关节疾病处置用组合物及含有其的试剂盒 - Google Patents

关节疾病处置用组合物及含有其的试剂盒 Download PDF

Info

Publication number
CN110430884A
CN110430884A CN201880015942.3A CN201880015942A CN110430884A CN 110430884 A CN110430884 A CN 110430884A CN 201880015942 A CN201880015942 A CN 201880015942A CN 110430884 A CN110430884 A CN 110430884A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
joint
disease
hyaluronic acid
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880015942.3A
Other languages
English (en)
Inventor
狩野一之
信冈佑児
瀬尾享志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biochemical Engineering Co
Seikagaku Corp
Original Assignee
Biochemical Engineering Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochemical Engineering Co filed Critical Biochemical Engineering Co
Publication of CN110430884A publication Critical patent/CN110430884A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及关节疾病处置用组合物以及含有其的试剂盒，目的在于提供对于关节疾病患者能够使用的关节疾病处置用组合物和含有其的试剂盒。通过含有具有源自抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐、以对于人关节疾病患者在4周以上的期间以注射剂形式给药1次的方式使用的关节疾病处置用组合物，即使对于慢性的关节疾病患者而言也能够将负担抑制得小、并且达成优异的药效。

Description

关节疾病处置用组合物及含有其的试剂盒
技术领域
本发明涉及关节疾病处置用组合物及含有其的试剂盒。
背景技术
在老龄化进展的现代社会，作为起因于关节疼痛、关节变性的机能障碍的变形性关节病(以下本说明书中也称为“OA”)在全世界是最一般性的关节疾病，成为给老年人的日常生活造成障碍的身体上的障碍的主要原因之一。另外，作为关节伴随有肿胀和疼痛的疾病，已知作为多关节炎的类风湿性关节病(以下本说明书中也称为“RA”)。对于RA而言，若长期病情恶化，则软骨、骨被破坏而产生变性或变形，带来使关节活动的范围变窄等对于日常生活造成障碍的身体上的障碍。
现在，作为变形性关节病、类风湿性关节病等关节病的药物，使用利用了透明质酸、其衍生物的制剂。透明质酸制剂通过以注射剂形式制剂化，为了通过透明质酸所具有的润滑作用、冲击吸收作用、软骨代谢改善作用等实现由于关节病所导致的机能障碍的改善以及疼痛抑制，而直接给予到作为患部的膝、肩等的关节。作为被产品化的透明质酸制剂，例如存在含有纯化透明质酸钠作为有效成分的透明质酸制剂(例如ARTZ(注册商标)、SUVENYL(注册商标))。利用该制剂时，需要以每1周1次的频率连续给药3～5次。
另外，对于将交联玻尿酸作为有效成分的制剂而言，已知需要以每1周1次的频率连续给药3次的制剂(例如Synvisc(注册商标))、给药1次就结束治疗的单次给药用的制剂(例如Synvisc-One(注册商标)、Gel-One(注册商标)、MONOVISC(注册商标))。
另一方面，甾体、非甾体系的抗炎症化合物作为具有速效性的药剂已知也用于目的在于缓解起因于OA、RA的关节疼痛等的治疗。例如作为甾体的曲安奈德(triamcinoloneacetonide)将类风湿性关节病等关节疾病作为治疗对象来使用。曲安奈德以进行关节腔内注射的药剂的形式市售，治疗中需要每1～2周给药。另外，非甾体系抗炎症化合物中，例如已知含有双氯芬酸钠作为有效成分的软膏、经口给药剂，需要每1天给药多次。
也已知将透明质酸或其衍生物与甾体或非甾体系抗炎症化合物的混合物或结合物作为有效成分。例如交联透明质酸和己曲安奈德(Triamcinolone hexacetonide)的混合物(CINGAL(注册商标))作为单次给药用的药剂被产品化。另外，也已知透明质酸或其衍生物与甾体或非甾体系抗炎症化合物连接而成的化合物。例如专利文献1及2中记载了抗炎症化合物借由间隔基被导入到透明质酸而成的衍生物。它们的目的在于，兼具具有速效性的疼痛缓和和通过机能障碍的改善实现长期性的疼痛缓和。但是，现在对于OA、RA的充分的治疗方法还没有达到能够确立并提供的阶段。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2005/066214号
专利文献2：日本特开2016-156029号公报
发明内容
发明要解决的问题
药物的给药间隔通常也与患者的身体上的负担、服药管理的繁杂程度等精神上的负担相关，从而被确定。药物之中，关于其给药中的侵袭性比较高的注射剂，需要每1～2周的连续给药的制剂的情况下，对于患者的身体上的负担比较大。另一方面，单次给药用的注射剂在给药1次后、在适用保险的关系上，恒定期间不能进行下次给药。若也考虑到直至能够适用保险的下次给药为止的期间的长度、患者的经济上的负担则关于给药间隔，对于患者而言希望存在多种选择项。
甾体、非甾体系的抗炎症化合物由于速效性优异，多数情况下对于急性炎症那样的急性症状表现出高的有效性。另一方面，这种抗炎症化合物在生物体内的代谢·排泄速度比较快、效果的持续时间短，因此为了维持充分的药效而需要高频率地反复给药。
注射剂由于为侵袭性比较高的剂型，存在高频率的反复给药成为患者的负担的倾向，结果对于具有慢性炎症(例如疼痛持续期间为12周以上)那样的慢性症状的患者而言，以注射剂的形式给予关节疾病处置剂的情况下，这种倾向特别强。
因此，本发明的目的在于，提供即使对于慢性的关节疾病患者(例如疼痛持续期间为12周以上的患者)而言负担被抑制得小、并且达成优异的药效的能够作为注射剂使用的关节疾病处置用组合物。
本发明人等鉴于上述问题而进行深入研究，结果意外发现，含有具有源自抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐的关节疾病处置用组合物在通过规定用法而给予人关节疾病患者的情况下，发挥特别优异的改善效果，发现通过该关节疾病处置用组合物而解决上述问题，从而完成了本发明。更具体而言，作为规定的用法，对于人关节疾病患者，在4周以上的期间以注射剂形态给药1次，由此该问题得到解决。
本发明的一方案涉及一种关节疾病处置用组合物，其特征在于，其含有具有源自抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐、并且对于人的关节疾病患者以规定用法给药。本发明的其它方案涉及一种人关节疾病的治疗方法，其包括将该关节疾病处置用组合物以规定用法给予到需要其的患者的关节内的工序。在此，规定用法例如指的是在4周以上的期间以注射剂形式给药1次。本发明的另外的其它方案涉及一种试剂盒，其含有该关节疾病处置用组合物。在此，该试剂盒例如将在注射筒内填充有该组合物的注射器作为其的一构成要素。
作为更具体的例子，本发明涉及以下的[1]～[5]。
[1]一种关节疾病处置用组合物，其含有具有源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐，以对于人关节疾病患者在4周以上的期间以注射剂形式给药1次的方式来使用。
[2]一种试剂盒，其包括在注射筒内填充有前述[1]所述的组合物的注射器。
[3]一种组合物，其特征在于，其为用于在人关节疾病患者的关节疾病处置方法中使用的含有具有源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐的组合物，前述方法对于人关节疾病患者在4周以上的期间以注射剂形式给予前述组合物1次。
[4]一种应用，其为具有源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐在关节疾病处置用组合物的制造中的应用，前述组合物为注射剂，该应用为对于人患者在4周以上的期间1次的关节疾病处置用。
[5]一种方法，其为人的关节疾病处置方法，其包括将含有具有源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐的组合物给予到关节疾病患者的关节的工序，前述给药在4周以上的期间进行1次，前述组合物为注射剂。
具体实施方式
以下列举出例子对于用于实施本发明的方式进行说明。
本发明的一方案涉及一种关节疾病处置用组合物，其含有具有源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐、以对于人关节疾病患者在4周以上的期间以注射剂形式给药1次的方式来使用。
本发明的其它方案涉及一种关节疾病的处置方法，其包括将具有源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐的有效量、对于人关节疾病患者在4周以上的期间以注射剂形式给药1次。
本发明的其它方案涉及一种组合物，其为用于在人关节疾病患者的处置方法中作为注射剂使用的组合物，含有具有源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐，在4周以上的期间以1次的频率给药。
本发明的进而其它方案涉及具有源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐在人关节疾病患者的处置用注射剂的制造中的应用，前述处置用注射剂的给药频率在4周以上的期间为1次。
根据本发明，通过利用规定用法对人关节疾病患者给予含有具有源自抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐的关节疾病处置用组合物，患者的负担小、并且达成优异的药效。根据本发明，即使对于具有慢性症状(例如疼痛持续期间为12周以上的患者)患者、也可以带来上述效果。更具体而言，通过在4周以上的期间给予作为注射剂的前述组合物1次，对于关节疾病患者可以带来利用该关节疾病处置用组合物实现的优异的改善效果。通过本发明，提供与以往的处置方法相比有效性高的对于人关节疾病患者的处置方法以及用于该处置方法的组合物和试剂盒等。
如本领域技术人员清楚那样，本发明的一方案的优选性质和特征可以适用于本发明的其它方案。
本说明书中，“透明质酸或其可药用盐”也仅称为“透明质酸分子”。另外，“具有源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐”也仅称为“修饰透明质酸分子”。
本说明书中，“可药用盐”可例示出钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐等金属盐；铵盐；甲基胺盐、二乙基胺盐、乙二胺盐、环己基胺盐、乙醇胺盐等胺盐；盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等无机酸盐；乙酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、苹果酸盐等有机酸盐等，但是不限定于它们。
本说明书中，“关节疾病”指的是膝关节、肩关节、颈关节、股关节、脊椎关节、颚关节、指关节、肘关节、手关节、踝关节等各种关节中的疾病。作为关节疾病，更具体而言，可例示出变形性关节病、类风湿性关节病、关节软骨损伤、膝关节骨坏死症、大腿骨坏死症、肩关节炎、细菌性关节炎、病毒性关节炎、神经性关节病等。本发明的关节疾病处置用组合物优选用于变形性关节病或类风湿性关节病、更优选用于变形性关节病。另外，本发明的关节疾病处置用组合物优选用于膝关节的关节疾病。本发明的关节疾病处置用组合物进一步优选用于变形性膝关节症。
本说明书中，“处置”可以为对于疾病其自身的处置(例如治愈或改善疾病中的器质性的病变的处置)、也可以为对于疾病伴随的各种症状(例如疼痛、发硬、关节机能(例如能够通过日常行动的困难性(以阶梯的升降、小汽车的上下车等为代表)评价)等起因于关节的ADL的降低)的处置。另外，“处置”不仅包括完全治愈，还包括疾病的一部分或全部症状的改善、和疾病恶化的抑制(包括维持和恶化速度降低)以及预防。在此预防例如在虽然发现关节中的器质性的病变但是没有产生关节机能上的障碍、疼痛和/或发硬等关节疾病伴随的各种症状的情况下，包括防止该各种症状的产生于未然。另外，预防例如在虽然没有发现关节中的明确的器质性的病变但是产生关节机能上的障碍、疼痛和/或发硬等关节疾病伴随的各种症状的情况下，包括防止该器质性的病变产生于未然、该各种症状中没有明显化的症状的发展。本发明的关节疾病处置用组合物优选能够用于关节疾病中的症状的改善、治愈、或恶化抑制，更优选能够用于症状的改善或治愈。一实施方式中，能够合适地用于关节痛的改善、治愈或恶化抑制、或者关节机能的改善。
本说明书中，“有效量”指的是与合理的利弊比率相称、并且不具有过度的有害副作用(毒性、刺激性和过敏反应等)，对于得到所希望的应答而言充分的成分的量。该“有效量”能够根据成为给药对象的患者的症状、体格、年龄、性别等各种要素变化。但是，若为本领域技术人员，则无需对于各要素的组合分别进行各试验，可以基于一个或多个具体的试验例(例如后述实施例)的结果和技术常识确定其它情况下的有效量。
透明质酸分子包含N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸进行β1,3键合而成的结构作为二糖单元(构成二糖单元)、通过该构成二糖单元重复β1,4键合而成的基本骨架构成的糖胺聚糖，若为通过该基本骨架构成的糖胺聚糖则结构上没有特别限定。另外，透明质酸分子能够使用源自动物或源自微生物的纯化物、化学的合成等的合成物等通过任意一种手法得到的透明质酸分子。需要说明的是，本说明书中的透明质酸分子和修饰透明质酸分子不具有通过实施交联反应而被导入到上述基本骨架之间的交联结构。即，作为透明质酸分子和修饰透明质酸分子，采用不具有光反应性基团的分子。需要说明的是，上述“光反应性基团”指的是通过光照射而产生光二聚化反应或光聚合反应的、在透明质酸分子或修饰透明质酸分子的分子内或分子间交联的化合物的残基(例如肉桂酸、取代肉桂酸、丙烯酸、马来酸、富马酸、山梨酸、香豆素、胸腺激素等)。另外，透明质酸分子也可以为具有还原末端的透明质酸分子、分子中的一部分的羟基被乙酰化而成的透明质酸分子等在不会损害本发明目的和效果的程度被衍生物化而成的透明质酸分子。
对于透明质酸分子或修饰透明质酸分子的重均分子量没有特别限定，可例示出10000以上且5000000以下、优选500000以上且3000000以下、更优选600000以上且3000000以下、进一步优选600000以上且1200000以下。需要说明的是，本说明书中，“重均分子量”为通过特性粘度法测定得到的值。
本发明中使用的透明质酸分子和修饰透明质酸分子可以为没有形成盐的状态、或通过可药用盐而形成盐的状态。透明质酸和修饰透明质酸的可药用盐可列举出例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等金属盐、铵盐等。从对生物体的亲和性特别高的观点考虑，所使用的透明质酸盐和修饰透明质酸盐优选为可药用的碱金属盐(例如钠盐、钾盐)、其中特别优选钠盐。
修饰透明质酸分子可以通过对于透明质酸分子借由或不借由间隔基地键合抗炎症化合物来得到。修饰透明质酸分子可以为键合1种抗炎症化合物而成的、也可以为键合2种以上的抗炎症化合物而成的。
透明质酸分子和抗炎症化合物的键合方式只要不会损害本发明所希望的对于关节疾病的处置效果则对于其方式没有特别限制，例如可以为共价键合。例如透明质酸分子和抗炎症化合物可以通过酰胺键合、醚键合等键合方式直接键合。另外，透明质酸分子和抗炎症化合物借由间隔基键合的情况下，透明质酸分子和间隔基的键合方式可列举出例如酰胺键合、醚键合、酯键合、硫酯键合、硫醚键合，间隔基和抗炎症化合物的键合方式可列举出例如酰胺键合、醚键合、酯键合、硫酯键合、硫醚键合。
优选的一实施方式中，修饰透明质酸分子为对于透明质酸分子借由间隔基键合抗炎症化合物而成的。通过符合抗炎症化合物所具有的官能团来选择间隔基的官能团，可以以所希望的键合方式将抗炎症化合物导入到透明质酸分子。
从生物降解性的观点考虑，源自抗炎症化合物的基团借由下述式(1)所示的间隔基与透明质酸骨架共价键合而成的修饰透明质酸分子作为优选的一实施方式提供。需要说明的是，本说明书中，“透明质酸骨架”指的是修饰透明质酸分子中、源自透明质酸分子的结构部分。
-NR1-R2-O- (1)
式(1)中，R1是氢原子或碳数1以上且3以下的烷基；R2是取代或未取代的碳数1以上且12以下的直链亚烷基。R1优选为氢原子。R2优选为取代或未取代的碳数1以上且4以下的直链亚烷基、更优选未取代的碳数1以上且2以下的直链亚烷基。从药效的持续性的观点考虑，R2进一步优选为亚乙基、特别优选R1为氢原子且R2为亚乙基。
作为R2的取代基，可列举出碳数6以上且20以下的芳基、碳数1以上且11以下的烷氧基、碳数1以上且11以下的酰基、羧基、卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)等。
从生物降解性的观点考虑，含有下述式(2)所示的构成二糖单元的修饰透明质酸分子作为更优选的一实施方式提供。
其中，式(2)中，R1和R2的定义与式(1)相同，能够适当适用上述式(1)中的定义。式(2)中，X表示源自抗炎症化合物的基团。
从形成水性组合物时的溶解性和抗炎症化合物的有效浓度的平衡的观点考虑，优选的一实施方式中，提供式(2)所示的结构单位相对于构成修饰透明质酸的全部构成二糖单位的比率(相当于后述的导入率)为0.1摩尔％以上且80摩尔％以下的修饰透明质酸分子。式(2)所示的结构单位相对于构成修饰透明质酸的全部构成二糖单位的比率更优选为5摩尔％以上且50摩尔％以下、进一步优选10摩尔％以上且30摩尔％以下、特别优选15摩尔％以上且30摩尔％以下。式(2)所示的结构单位的比率能够通过在对透明质酸分子导入抗炎症化合物的反应工序中，改变缩合剂、缩合辅助剂、间隔基分子的反应当量、抗炎症化合物的反应当量等来调整。需要说明的是，修饰透明质酸分子中的构成二糖单元中、上述式(2)所示的构成二糖单元以外的构成二糖单元中，源自葡糖醛酸的单元可以具有羧基或羧酸的盐的基团中的任意一种，但是优选具有碱金属盐(例如钠盐、钾盐)的基团。
作为间隔基利用的化合物(间隔基化合物)根据透明质酸分子和抗炎症化合物的键合方式适当选择具有与透明质酸分子键合的官能团和与抗炎症化合物键合的官能团各至少一个的化合物即可。
例如在与透明质酸分子的羧基之间形成酰胺键合来导入间隔基的情况下，能够选择具有氨基的间隔基化合物。在与透明质酸分子的羧基之间形成酯键合来导入间隔基的情况下，能够选择具有羟基的间隔基化合物。在与透明质酸分子的羟基之间形成酯键合来导入间隔基的情况下，能够选择具有羧基的间隔基化合物。作为间隔基化合物，从对透明质酸分子的导入容易程度和生物体内的稳定性的观点考虑，可列举出具有氨基的间隔基化合物作为优选方式之一。
同样地，在与抗炎症化合物的羧基之间形成酯键合来导入间隔基的情况下，能够选择具有羟基的间隔基化合物。在与抗炎症化合物的羧基之间形成酰胺键合来导入间隔基的情况下，能够选择具有氨基的间隔基化合物。在与抗炎症化合物的羟基之间形成酯键合来导入间隔基的情况下，能够选择具有羧基的间隔基化合物。在与抗炎症化合物的巯基之间形成硫酯键合来导入间隔基的情况下，能够选择具有羧基的间隔基化合物。从利用生物降解来释放抗炎症化合物的观点考虑，间隔基与抗炎症化合物的键合方式优选为酯键合或硫酯键合、更优选酯键合。
间隔基化合物如上所述能够根据透明质酸分子、抗炎症化合物所具有的官能团适当选择，可列举出例如碳数2以上且18以下的二氨基链烷烃、可以具有取代基的碳数2以上且12以下的氨基烷醇、和氨基酸等。作为氨基酸，可以为天然、非天然的氨基酸，没有特别限定，可列举出例如甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸。
通过使用具有在与抗炎症化合物之间能够形成键合的多个官能团的间隔基化合物(多价间隔基化合物)，能够使一个间隔基与多个抗炎症化合物键合。由此能够对于导入抗炎症化合物的透明质酸分子的一个官能团(例如一个羧基)导入多个抗炎症化合物。另外，通过使用多价间隔基化合物，可以仅使透明质酸分子所具有的羧基、羟基等亲水性基团的一部分与多价间隔基化合物反应、而导入更多的抗炎症化合物。因此，在将关节疾病处置用组合物形成水性组合物的情况下从水溶性的观点考虑具有使用多价间隔基化合物的优点。作为该多价间隔基化合物的例子，可列举出2-氨基丙烷-1,3-二醇、丝氨酸、苏氨酸、2-氨基-1,5-戊二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、和它们的衍生物等。
对于在透明质酸分子导入间隔基和抗炎症化合物的方法，可以在导入了间隔基的透明质酸分子中导入抗炎症化合物、也可以使预先导入了间隔基的抗炎症化合物与透明质酸分子反应。
对于使抗炎症化合物、透明质酸分子和间隔基化合物分别键合的方法没有特别限定。例如若为可以形成酯键合、酰胺键合和硫酯键合等的方法，则作为进行该键合反应的手段，能够使用通常使用的常规方法，关于反应条件，本领域技术人员可以适当判断、选择。
透明质酸分子与间隔基化合物或键合有间隔基的抗炎症化合物的键合反应也可以利用透明质酸分子的羧基或羟基中的任意一种达成，但是从官能团所具有的反应性的高低的观点考虑，羧基可以更容易地达成。作为达成这种键合的方法，可列举出例如使用水溶性碳二亚胺等(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺甲碘化物等)水溶性的缩合剂的方法；使用N-羟基琥珀酸酰亚胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑(HOBt)等缩合辅助剂和上述缩合剂的方法；活性酯法；酸酐法等。透明质酸分子与间隔基化合物或键合有间隔基的抗炎症化合物的键合优选为酯键合或酰胺键合、进一步优选为酰胺键合。
修饰透明质酸分子中的抗炎症化合物的导入率(以下本说明书中“修饰透明质酸分子中的抗炎症化合物的导入率”也仅称为“导入率”)，从形成水性组合物时的溶解性和抗炎症化合物的有效浓度的平衡的观点考虑，优选为0.1摩尔％以上且80摩尔％以下、更优选5摩尔％以上且50摩尔％以下、进一步优选10摩尔％以上且30摩尔％以下、特别优选15摩尔％以上且30摩尔％以下。
在此，本说明书中的“导入率”指的是利用下述计算式1算出的值，例如可以通过吸光度测定来求出。导入率更具体而言如下得到：将利用咔唑吸光度法算出的每修饰透明质酸分子构成二糖单元的摩尔数、和由使用各抗炎症化合物特有的吸收度预先制成的标准曲线算出的抗炎症化合物的摩尔数适用于下述计算式1，由此得到导入率。导入率能够通过在对透明质酸分子导入抗炎症化合物的反应工序中，改变缩合剂、缩合辅助剂、间隔基分子的反应当量、抗炎症化合物的反应当量等来调整。
计算式1：
一实施方式中，在借由间隔基向透明质酸分子导入抗炎症化合物的反应后，进行碱处理。由此，含有修饰透明质酸分子的组合物的流动性、水性溶剂中的修饰透明质酸分子的溶解性有可能升高。该碱处理只要为导入反应后的反应溶液形成碱性的处理则没有特别限定。具体而言，可例示出将有机碱或无机碱中的任意一种添加到该溶液的方法，但是若考虑到此后的处理等则优选为添加无机碱的方法。特别是碳酸氢钠、碳酸钠等弱碱由于对透明质酸分子、抗炎症化合物造成影响的可能性低而优选。在此的碱处理的pH条件例如为7.2以上且11以下、优选7.5以上且10以下。另外，对于碱处理的处理时间没有特别限定，例如为2小时以上且12小时以下、优选2小时以上且6小时以下。作为具体的一例，使导入了间隔基的抗炎症化合物衍生物与透明质酸分子反应后、向反应液加入碳酸氢钠等弱碱、搅拌处理数小时后，进行中和、乙醇沉淀、干燥等后处理，由此可以得到目的的修饰透明质酸分子。
作为本说明书中的“抗炎症化合物”，可以使用作为具有抗炎症作用的化合物以往公知的甾体系化合物和非甾体系化合物。
作为甾体系抗炎症化合物，具体而言，可例示出氢化可的松、醋酸可的松、地塞米松、地塞米松棕榈酸酯、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、强的松龙、甲基强的松龙、醋酸帕拉米松、醋酸卤泼尼松、法呢酸强的松龙、醋酸替可克肽等。
本说明书中，作为非甾体系抗炎症化合物(以下本说明书中也称为“NSAID”)，可例示出芳基乙酸系化合物(例如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、双氯芬酸、依托度酸(etodolac)、阿西美辛(acemetacin)、丙谷美辛(proglumetacin)、氨芬酸(amfenac)、联苯乙酸(felbinac)、萘丁美酮(nabumetone)、莫苯唑酸(mofezolac)、阿氯芬酸(alclofenac)、和这些化合物的可药用盐等)、昔康系化合物(例如吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、安吡昔康、替诺昔康、和这些化合物的可药用盐等)、丙酸系化合物(例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、噻洛芬酸、奥沙普嗪、扎托洛芬(zaltoprofen)、洛索洛芬、芬布芬、阿明洛芬、普拉洛芬、和这些化合物的可药用盐等)、芬那酸系化合物(例如甲芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸、托芬那酸(tolfenamicacid)、夫洛非宁、和这些化合物的可药用盐等)、昔布(coxib)系化合物(例如塞来昔布(celecoxib)等)、水杨酸系化合物(例如阿斯匹林、水杨酸、双水杨酸酯、二氟尼柳、和这些化合物的可药用盐等)、对乙酰氨基酚、噻拉米特(tiaramide)、依匹唑、依莫法宗(emorfazone)、替诺立定(tinoridine)、托美丁、二氟尼柳夫洛非宁、改善疾病的抗风湿化合物(DMARD)(例如阿克他利(actarit)、柳氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、布西拉明(bucillamine)、来氟米特(leflunomide)、青霉胺、金诺芬(auranofin)、咪唑立宾(mizoribine)、氯苯扎利(lobenzarit)、他克莫司(tacrolimus)、英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab)、赛托珠单抗(certolizumab)、托珠单抗(tocilizumab)等)等。
从容易对于透明质酸分子导入抗炎症化合物的观点考虑，上述例示的抗炎症化合物中，优选为吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸、托美丁、双氯芬酸、依托度酸(etodolac)、阿西美辛(acemetacin)、氨芬酸(amfenac)、联苯乙酸(felbinac)、莫苯唑酸(mofezolac)、阿氯芬酸(alclofenac)、布洛芬、萘普生、酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、噻洛芬酸、奥沙普嗪、扎托洛芬(zaltoprofen)、洛索洛芬、芬布芬、阿明洛芬、普拉洛芬、甲芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸、托芬那酸(tolfenamic acid)、阿斯匹林、水杨酸、双水杨酸酯、二氟尼柳、阿克他利(actarit)、柳氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、布西拉明(bucillamine)、和这些化合物的可药用盐等侧链具有羧基或羧酸的盐的基团的化合物。
另外，抗炎症化合物从药理效果的观点考虑，优选为上述例示的芳基乙酸系化合物、更优选双氯芬酸或其可药用盐。
优选一实施方式中，作为抗炎症化合物，使用含有下述式(3)所示的分子骨架的化合物。
其中，上述式(3)中，Y为氢原子、钠原子、或钾原子。
更优选的一实施方式中，作为抗炎症化合物，使用下述式(3’)所示的化合物。
式(3’)中，R3选自由直链或支链的碳数1以上且6以下的烷基、直链或支链的碳数1以上且6以下的烷氧基和氢原子组成的组中。一实施方式中，在R3键合的苯环中将羧基甲基设为1位、-NH-设为2位的情况下，R3与5位的位置键合。R4、R5和R6各自独立地选自由直链或支链的碳数1以上且6以下的烷基、直链或支链的碳数1以上且6以下的烷氧基、羟基、卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)和氢原子组成的组中。R7和R8各自独立地选自由直链或支链的碳数1以上且6以下的烷基、直链或支链的碳数1以上且6以下的烷氧基、三氟甲基和卤素原子组成的组中。其中，R7和R8中至少一者为卤素原子。式(3’)中，Y的定义与上述式(3)中相同。作为前述抗炎症化合物的更优选的例子之一的双氯芬酸，为R3、R4、R5和R6是氢原子、R7和R8是氯原子、Y是氢原子的方式。
作为上述式(3’)所示的化合物，可列举出例如国际公开第99/11605号中记载的化合物。该公报的记载内容作为本说明书的记载的引用而引进。
一实施方式中，本发明的关节疾病处置用组合物含有0.01重量％以上且80重量％以下的修饰透明质酸分子。其它实施方式中，本发明的关节疾病处置用组合物含有0.1重量％以上且10重量％以下的修饰透明质酸分子。
本发明的关节疾病处置用组合物除了上述修饰透明质酸分子之外，还能够含有可药用的载体。作为该可药用的载体，优选例示出注射用水、磷酸缓冲生理盐水(PBS)、生理盐水、林格氏溶液等水性溶剂。一实施方式中，关节疾病处置用组合物通过将该可药用的载体和修饰透明质酸分子混合来制造。根据需要可以将缓冲剂等添加物添加到组合物。另外，关节疾病处置用组合物在各成分的混合后例如可以利用过滤器过滤等进行除尘、除菌、灭菌等处理。
透明质酸制剂的给药频率根据制剂的种类不同而不同，含有纯化透明质酸钠作为有效成分时，需要以每1周1次的频率连续给药3～5次。例如在并木等人(“膝”9(1)：69-73,1983)记载了将含有透明质酸分子(分子量约80万)1％的制剂2.5ml注射到变形性膝关节症人患者的膝关节内的情况下，(i)所注入的透明质酸分子从注射起开始72小时后几乎没有残留；(ii)由关节液中的透明质酸分子的分子量的测定结果可知、透明质酸注入的影响弱但仍残留至1周后。因此对于抗炎症化合物和透明质酸分子键合而成的化合物，即使考虑到通过与透明质酸分子的键合能够提高抗炎症化合物的缓释性，但是认为难以达成所注入的透明质酸分子在生物体内的超过上述残留期间的长期的效果持续。另一方面，本发明人等令人惊讶地发现含有具有源自抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸分子作为有效分子的组合物经过4周这样的长期而对于关节疾病的处置表现出有效性。特别是发现通过以在4周以上的期间以注射剂形式给药1次的方式使用，即使对于慢性的关节疾病患者也表现出优异的药效。即，本发明的关节疾病处置用组合物对于人以在4周以上的期间以注射剂形式给药1次的方式使用。由此将人患者的身体上的负担、精神上的负担最小化、并且达成长期持续的优异药效。另外，作为将患者的负担最小化的结果，也能够期待服药顺从性。
本发明的关节疾病处置用组合物以在4周以上的期间1次的频率给予到关节内。本发明的关节疾病处置用组合物，从药效的观点考虑，优选在4周以上且52周以下的期间给药1次、更优选在4周以上且12周以下的期间给药1次、进一步优选在4周以上且8周以下的期间给药1次、特别优选在4周以上且不足8周的期间给药1次。
一实施方式中，关节疾病处置用组合物以约4周1次的频率给予到关节内。
一实施方式中，提供从给药开始直至4周以后具有持续的疼痛抑制效果的关节疾病处置用组合物。本说明书中，“疼痛抑制效果”指的是在某评价时点、WOMAC(注册商标)A(疼痛)得分相对于安慰剂组在统计上显著低(P值为0.05以下)。一实施方式中，提供从给药开始4周以后6周以前具有疼痛抑制效果的关节疾病处置用组合物。
本发明的关节疾病处置用组合物的给药次数根据患者的关节疾病的状态适当确定，例如为2次以上、优选3次以上。
优选的一实施方式中，本发明的关节疾病处置用组合物的治疗期间为从给药开始直至没有发现患者的自觉症状为止，该治疗期间中的给药次数为2次以上。更优选的一实施方式中，关节疾病处置用组合物的给药次数为2次以上且13次以下、进一步优选3次以上且10次以下。作为上述“自觉症状”，可例示出例如疼痛、关于身体机能(关节机能)的自觉症状。自觉症状的评价例如可以使用实施例中记载的WOMAC(注册商标)A及C进行。
本发明的关节疾病处置用组合物的各给药间隔可以分别相同或不同。另外，在关节疾病处置的过程中可以包括不足4周的给药间隔。优选各给药间隔分别为4周以上。优选的一实施方式中，本发明的关节疾病处置用组合物以4周以上的恒定间隔给药。
一实施方式中，从药效的观点考虑，每1次给予优选5mg以上且100mg以下、更优选10mg以上且50mg以下、进一步优选20mg以上且40mg以下、特别优选约30mg的修饰透明质酸分子。作为本发明的一方式，提供用于该给药的关节疾病处置用组合物。
一实施方式中，从药效的观点考虑，每1次给予作为抗炎症化合物含有优选0.1mg以上且20mg以下、更优选0.5mg以上且10mg以下、进一步优选超过1mg且5mg以下的量的关节疾病处置用组合物。作为本发明的一方式，提供用于该给药的关节疾病处置用组合物。
本发明的关节疾病处置用组合物为如上述所例示的含有水性溶剂的水性组合物的情况下，从处置的方便性的观点考虑，每1次给予优选0.5mL以上且10mL以下、更优选2mL以上且4mL以下的水性组合物。
优选的一实施方式中，每1次10mg以上且50mg以下的修饰透明质酸分子是以4周以上且不足8周1次的频率给予2次以上。作为本发明的一方式，提供用于该给药的关节疾病处置用组合物。
优选的其它实施方式中，每1次20mg以上且40mg以下的修饰透明质酸分子是以4周以上且不足8周1次的频率给予3次以上。作为本发明的一方式，提供用于该给药的关节疾病处置用组合物。
本发明的关节疾病处置用组合物是将人(人患者)作为对象。从药效的观点考虑，本发明的关节疾病处置用组合物优选对于具有12周以上的疼痛(即、疼痛持续期间为12周以上)的关节疾病患者给药，但是也可以对于疼痛持续期间不足12周的患者给药。本发明的优选的一实施方式中，将具有12周以上的疼痛的关节疾病患者作为对象。在此，“具有12周以上的疼痛的关节疾病患者”指的是对于作为处置对象的关节疾病的患部而言在本发明的关节疾病处置用组合物的给药开始之前、连续性地具有12周以上的疼痛作为自觉症状的患者。
从同样的观点考虑，本发明的关节疾病处置用组合物更优选对于具有26周(约半年)以上的疼痛的关节疾病患者给药。即，本发明的一实施方式中，将具有26周以上连续的疼痛的关节疾病患者作为对象。在此，“具有26周以上的疼痛的关节疾病患者”指的是对于作为处置对象的关节疾病的患部而言在本发明的关节疾病处置用组合物的给药开始之前、连续性地具有26周以上的疼痛作为自觉症状的患者。
本发明的关节疾病处置用组合物进一步优选对于具有52周(约1年)以上的疼痛的关节疾病患者给药。即，本发明的一实施方式中，将具有52周以上连续的疼痛的关节疾病患者作为对象。在此，“具有52周以上的疼痛的关节疾病患者”指的是对于作为处置对象的关节疾病的患部而言在本发明的关节疾病处置用组合物的给药开始之前、连续性地具有52周以上的疼痛作为自觉症状的患者。
虽然并非从机理方面限制本发明的关节疾病处置，但是推测对于疼痛持续期间长期的患者而言，通过抗炎症化合物和透明质酸分子的协同效应，带来特别有效的结果。
本发明的关节疾病处置用组合物从药效的观点考虑，关注于体重指数(以下本说明书中也称为“BMI”)，优选对于BMI(患者的体重(kg)/(患者的身高(m))2)为25kg/m2以上的关节疾病患者给药。即，本发明的一实施方式，将BMI为25kg/m2以上的关节疾病患者作为对象。BMI为25kg/m2以上为日本肥胖学会的“肥胖症诊断基准2011”中的肥胖的基准，被指摘与并发症(例如葡萄糖耐受不良、脂质异常症、高血压等)的产生频率升高的关联性。如以下的实施例中具体所示那样，对于关节疾病患者中BMI为25kg/m2以上的患者组而言，确认了利用本发明的关节疾病处置用组合物实现的显著改善效果。即使认为若BMI升高、即肥胖程度升高则对于关节施加的负荷增大(形成容易产生关节疾病的状況)，意外的是，在BMI为规定范围的患者组中，对于利用关节疾病处置用组合物进行的处置也存在良好的应答，带来显著的改善效果。虽然带来该显著效果的机理不明确，但是推测通过抗炎症化合物和透明质酸分子的协同效应，对于肥胖程度高、施加于关节的负荷大的关节疾病患者，得到特别有效的结果。需要说明的是，上述机理为推测，并非从机理方面限制本发明的关节疾病处置。
更优选本发明的关节疾病处置用组合物对于BMI为25kg/m2以上且不足35kg/m2的关节疾病患者给药。即，本发明的一实施方式，将BMI为25kg/m2以上且不足35kg/m2的关节疾病患者作为对象。需要说明的是，上述BMI指的是在本发明的关节疾病处置用组合物的给药开始前4周以内测定得到的值、优选为本发明的关节疾病处置用组合物的给药开始前2周以内测定得到的值。
一实施方式中，提供在注射筒内填充有本发明的关节疾病处置用组合物的注射器。一实施方式中，也能够提供包括在注射筒内填充有本发明的关节疾病处置用组合物的注射器的试剂盒。该注射器具备药剂挤出用柱塞等、能够挤出本发明的关节疾病处置用组合物。一实施方式中，能够以灭菌状态提供填充于注射器内的关节疾病处置用组合物。一实施方式中，在注射筒内预先填充有1次给药量的关节疾病处置用组合物。另外，该试剂盒能够形成包括将修饰透明质酸分子溶解于磷酸缓冲生理盐水、生理盐水或注射用水而成的溶液填充于注射筒，用药剂挤出用柱塞能够滑动地密封而成的医疗用注射剂的试剂盒。需要说明的是，药剂挤出用柱塞能够使用通常使用的药剂挤出用柱塞，通过橡胶或合成橡胶等弹性体形成、能够滑动地以密合状态被插入到注射筒。另外，在试剂盒可以包括用于将柱塞挤入操作、将药剂挤出的柱塞杆、使用说明书或随附文件等。
<实施方式>
以下例示出本发明的优选实施方式。
[1]一种关节疾病处置用组合物，其含有具有源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐、以对于人关节疾病患者在4周以上的期间以注射剂形式给药1次的方式来使用。
[2]根据前述[1]所述的组合物，其特征在于，其用于具有26周以上的疼痛的前述关节疾病患者。
[3]根据前述[1]或[2]所述的组合物，其特征在于，其用于体重指数(BMI)为25kg/m2以上的前述关节疾病患者。
[4]根据前述[1]～[3]中任一项所述的组合物，其中，前述修饰透明质酸或其可药用盐为前述源自抗炎症化合物的基团借由间隔基键合于透明质酸或其可药用盐而成的。
[5]根据前述[4]所述的组合物，其中，前述透明质酸或其可药用盐与前述间隔基的键合方式选自由酰胺键合、醚键合、酯键合、硫酯键合、和硫醚键合组成的组中。
[6]根据前述[4]或[5]所述的组合物，其中，前述间隔基与前述源自抗炎症化合物的基团的键合方式选自由酰胺键合、醚键合、酯键合、硫酯键合、和硫醚键合组成的组中。
[7]根据前述[1]～[6]中任一项所述的组合物，其中，前述源自抗炎症化合物的基团借由下述式(1)所示的间隔基与透明质酸骨架共价键合：
-NR1-R2-O- (1)
其中，式(1)中，R1是氢原子或碳数1～3的烷基；R2是取代或未取代的碳数1～12的直链亚烷基。
[8]根据前述[7]所述的组合物，其中，R1为氢原子、R2为亚乙基。
[9]根据前述[1]～[7]中任一项所述的组合物，其中，前述修饰透明质酸或其可药用盐含有下述式(2)所示的结构单元：
其中，式(2)中，R1是氢原子或碳数1～3的烷基；R2是取代或未取代的碳数1～12的直链亚烷基；X表示前述源自抗炎症化合物的基团。
[10]根据前述[9]所述的组合物，其中，R1为氢原子、R2为亚乙基。
[11]根据前述[9]或[10]所述的组合物，其中，前述式(2)所示的结构单元相对于构成前述修饰透明质酸或其可药用盐的总构成二糖单元的比率为0.1摩尔％以上且80摩尔％以下。
[12]根据前述[1]～[11]中任一项所述的组合物，其特征在于，将前述修饰透明质酸或其可药用盐的以重量计为5mg以上且100mg以下的用量用于1次给药。
[13]根据前述[1]～[12]中任一项所述的组合物，其特征在于，将前述抗炎症化合物的以重量计为0.1mg以上且20mg以下的用量用于1次给药。
[14]根据前述[1]～[13]中任一项所述的组合物，其中，前述关节疾病为变形性关节病。
[15]根据前述[1]～[14]中任一项所述的组合物，其中，前述处置为症状的改善、治愈、或恶化的抑制。
[16]根据前述[15]所述的组合物，其中，前述处置为关节痛的改善、治愈或恶化的抑制、或者关节机能的改善。
[17]根据前述[1]～[16]中任一项所述的组合物，其含有可药用的载体。
[18]根据前述[1]～[17]中任一项所述的组合物，其中，前述甾体系或非甾体系抗炎症化合物为双氯芬酸或其可药用盐。
[19]根据前述[1]～[18]中任一项所述的组合物，其中，前述修饰透明质酸或其可药用盐为前述源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团、与重均分子量10000以上且5000000以下的透明质酸或其可药用盐键合而成的。
[20]一种试剂盒，其包括在注射筒内填充有前述[1]～[19]中任一项所述的组合物的注射器。
[21]一种组合物，其特征在于，其为用于在人关节疾病患者的关节疾病处置方法中使用的含有具有源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐的组合物，前述方法对于人关节疾病患者在4周以上的期间以注射剂形式给予前述组合物1次。
[22]根据前述[21]所述的组合物，其特征在于，前述方法将具有26周以上的疼痛的人关节疾病患者作为对象进行。
[23]根据前述[21]或[22]所述的组合物，其中，前述人关节疾病患者为体重指数(BMI)为25kg/m2以上的患者。
[24]根据前述[21]～[23]中任一项所述的组合物，其中，前述修饰透明质酸或其可药用盐为前述源自抗炎症化合物的基团借由间隔基键合于透明质酸或其可药用盐而成的。
[25]根据前述[24]所述的组合物，其中，前述透明质酸或其可药用盐与前述间隔基的键合方式选自由酰胺键合、醚键合、酯键合、硫酯键合、和硫醚键合组成的组中。
[26]根据前述[24]或[25]所述的组合物，其中，前述间隔基与前述源自抗炎症化合物的基团的键合方式选自由酰胺键合、醚键合、酯键合、硫酯键合、和硫醚键合组成的组中。
[27]根据前述[21]～[26]中任一项所述的组合物，其中，前述源自抗炎症化合物的基团借由下述式(1)所示的间隔基与透明质酸骨架共价键合：
-NR1-R2-O- (1)
其中，式(1)中，R1是氢原子或碳数1～3的烷基；R2是取代或未取代的碳数1～12的直链亚烷基。
[28]根据前述[27]所述的组合物，其中，R1为氢原子、R2为亚乙基。
[29]根据前述[21]～[27]中任一项所述的组合物，其中，前述修饰透明质酸或其可药用盐含有下述式(2)所示的结构单元：
其中，式(2)中，R1是氢原子或碳数1～3的烷基；R2是取代或未取代的碳数1～12的直链亚烷基；X表示前述源自抗炎症化合物的基团。
[30]根据前述[29]所述的组合物，其中，R1为氢原子、R2为亚乙基。
[31]根据前述[29]或[30]所述的组合物，其中，前述式(2)所示的结构单元相对于构成前述修饰透明质酸或其可药用盐的总构成二糖单元的比率为0.1摩尔％以上且80摩尔％以下。
[32]根据前述[21]～[31]中任一项所述的组合物，其特征在于，前述方法是1次给予前述修饰透明质酸或其可药用盐的以重量计为5mg以上且100mg以下的用量。
[33]根据前述[21]～[32]中任一项所述的组合物，其特征在于，前述方法是1次给予前述抗炎症化合物的以重量计为0.1mg以上且20mg以下的用量。
[34]根据前述[21]～[33]中任一项所述的组合物，其中，前述关节疾病为变形性关节病。
[35]根据前述[21]～[34]中任一项所述的组合物，其中，前述处置为症状的改善、治愈、或恶化的抑制。
[36]根据前述[35]所述的组合物，其中，前述处置为关节痛的改善、治愈或恶化的抑制、或者关节机能的改善。
[37]根据前述[21]～[36]中任一项所述的组合物，其还含有可药用的载体。
[38]根据前述[21]～[37]中任一项所述的组合物，其中，前述甾体系或非甾体系抗炎症化合物为双氯芬酸或其可药用盐。
[39]根据前述[21]～[38]中任一项所述的组合物，其中，前述修饰透明质酸或其可药用盐为前述源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团、与重均分子量10000以上且5000000以下的透明质酸或其可药用盐键合而成的。
[40]根据前述[21]～[39]中任一项所述的组合物，其特征在于，前述方法通过注射进行。
[41]一种应用，其为具有源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐在关节疾病处置用组合物的制造中的应用，前述组合物为注射剂，并且对于人患者在4周以上的期间为1次的关节疾病处置用。
[42]根据前述[41]所述的应用，其中，前述组合物为具有26周以上的疼痛的人关节疾病患者的关节疾病处置用。
[43]一种方法，其为人的关节疾病处置方法，其包括将含有具有源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐的组合物给予到关节疾病患者的关节的工序，前述给药在4周以上的期间进行1次，前述组合物为注射剂。
[44]根据前述[43]所述的方法，其中，前述患者为具有26周以上的疼痛的关节疾病患者。
[45]根据前述[43]或[44]所述的方法，其中，前述给药通过注射进行。
实施例
以下使用实施例对于本发明的优选实施方式进行更详细说明，但是本发明不被下述实施例任何限定。
以下只要没有特别说明则操作和物性等的测定在室温(20℃以上且25℃以下)/相对湿度40％RH以上且50％RH以下的条件下测定。
<合成例>
根据国际公开第2005/066214号的实施例中记载的方法，合成导入了氨基乙醇-双氯芬酸的透明质酸钠(被试物质)(透明质酸的重均分子量：80万、导入率：18摩尔％)。
更具体而言通过以下的手法合成。
将2-溴乙基胺氢溴酸盐2.155g(10.5毫摩尔)溶解于二氯甲烷20mL，在冰冷却下加入三乙胺1.463mL(10.5毫摩尔)，进而加入二-叔丁基-二碳酸酯(Boc2O)2.299g(10.5毫摩尔)的二氯甲烷溶液5mL进行搅拌。室温下搅拌90分钟后，加入乙酸乙酯，依次用5重量％柠檬酸水溶液、水、饱和食盐水进行分液洗涤。用硫酸钠脱水后，减压蒸馏去除溶剂而得到Boc-氨基乙基溴化物。
将上述得到的Boc-氨基乙基溴化物2.287g(10.2毫摩尔)的二甲基甲酰胺(DMF)溶液5mL进行冰冷却，加入双氯芬酸钠3.255g(10.2毫摩尔)的DMF溶液6mL，室温下搅拌一晩。60℃下搅拌11小时，室温下搅拌一晩。加入乙酸乙酯，依次用5重量％碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水进行分液洗涤。用硫酸钠脱水后，减压蒸馏去除乙酸乙酯。残渣利用硅胶柱色谱(甲苯:乙酸乙酯＝20:1(v/v)、0.5体积％三乙胺)纯化，得到Boc-氨基乙醇-双氯芬酸。
将上述得到的Boc-氨基乙醇-双氯芬酸2.108g(4.80毫摩尔)溶解于二氯甲烷5mL，在冰冷却下加热4M盐酸/乙酸乙酯20mL搅拌2.5小时。加入二乙基醚、己烷进行沉淀，将沉淀减压干燥。由此得到氨基乙醇-双氯芬酸盐酸盐。结构利用1H-NMR鉴定：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)＝3.18(2H,t,NH2CH2CH2O-),3.94(2H,s,Ph-CH2-CO),4.37(2H,t,NH2CH2CH2O-),6.47-7.31(8H,m,Aromatic H(芳族的H),NH)
将重均分子量80万的透明质酸500mg(1.25毫摩尔/二糖单元)溶解于水56.3mL/二噁烷56.3mL后，依次加入羟基琥珀酸酰亚胺(1毫摩尔)/水0.5mL、水溶性碳二亚胺盐酸盐(WSCI·HCl)(0.5毫摩尔)/水0.5mL、上述得到的氨基乙醇-双氯芬酸盐酸盐(0.5毫摩尔)/(水:二噁烷＝1:1(v/v)、5mL)，搅拌一昼夜。向反应液加入5重量％碳酸氢钠水溶液7.5mL，搅拌约4小时。向反应液加入50％(v/v)乙酸水溶液215μL进行中和后，加入氯化钠2.5g进行搅拌。加入乙醇400ml进行沉淀，将沉淀物用85％(v/v)乙醇水溶液洗涤2次、用乙醇洗涤2次、用二乙基醚洗涤2次，室温下减压干燥一晩，得到导入了氨基乙醇-双氯芬酸的透明质酸钠(被试物质)。通过分光光度计测定得到的双氯芬酸的导入率为18摩尔％。
<试验步骤>
将变形性膝关节症的人患者作为对象，将临床试验药物(作为本发明的关节疾病处置用组合物的被试药或安慰剂)每4周给予到膝关节腔内3次，对于此时的有效性通过多中心临床试验、随机化、安慰剂对照、双盲试验、平行组间比较试验进行研究。需要说明的是，被试药和安慰剂使用以下的物质：
被试药：含有被试物质30mg(作为双氯芬酸为3.6mg)的3mL的注射用水溶液
安慰剂：不含有被试物质的3mL的注射用水溶液。
对于被试药或安慰剂以0周时、4周时和8周时这3次、在各时点将总量(3mL)给予(注射)到对象患者的患病膝的膝关节腔内。
给药的对象患者根据以下的选择基准1～9和除外基准1～23确定。
(选择基准)
满足以下的选择基准1～9所有的患者作为对象。
1.在筛选检查日(初次给药日之前2周以内实施)通过美国风湿病学会的基准诊断为膝OA的患者
2.自取得同意日的12周以上之前，在对象膝具有由于OA所导致的疼痛的患者
3.筛选检查日的立位正面X射线图像所见中，Kellgren and Lawrence(KL)等级(grade)2或3的患者。其中，存在筛选开始日之前6个月以内拍摄的X射线图像的情况下，能够使用该图像作为筛选检查日的图像的替代物。
·KL等级2：轻度OA。有微小的骨刺形成、有时发现关节间隙狭小化·骨硬化·骨囊肿形成
·KL等级3：中等度OA。骨刺形成和中等度的关节间隙狭小化
4.取得同意日的年龄为40岁以上且75岁以下的患者
5.在筛选检查日及初次给药日，成为对象的膝的WOMAC(注册商标)A(疼痛)评分5项目的平均值和50英尺步行测试(50-foot walk test)的疼痛评分为50mm以上且90mm以下的患者
6.在筛选检查日及初次给药日，与对象膝相反的膝的WOMAC(注册商标)A(疼痛)评分5项目的平均值和50英尺步行测试的疼痛评分为30mm以下的患者
7.不需要步行器具(拐杖等)、辅助而能够步行的患者
8.从筛选开始日直至观察结束日为止，对于对象膝可以中止本临床试验药和对乙酰氨基酚以外的药物疗法的患者(对乙酰氨基酚自包括筛选的来医院日的2天之前禁止使用)
9.使用说明文件、接受充分说明，在理解该内容的基础上基于自由意图对于临床试验的参加得到基于文件的同意的患者。
(除外基准)
符合以下的除外基准1～23中任意一项的患者除外。
1.可知对象膝的OA为由于外伤或其它疾病所导致的二次性OA的患者
2.在筛选检查日或初次给药日，下半身具有有可能对于评价造成影响的原疾病以外的疼痛的患者或在膝以外的下半身部位具有OA(踝关节OA、股关节OA等)的患者
3.在筛选检查日或初次给药日，在对象膝关节具有炎症疾病、感染症等的患者或这些疾病的患病期间为取得同意之前1年以内的患者
4.在筛选检查日或初次给药日，在给药部位存在皮肤疾病或感染，存在由于注射所导致的感染等的可能性的患者
5.在筛选开始日之前1年以内接受了对象膝的外科上的处置或其它侵袭性的处置(关节镜检查、关节清理等)的患者(关节液的排液除外)
6.在筛选开始日之前7天以内接受了以下的药剂给药的患者。其中，双氯芬酸和阿片样物质止痛剂除外，外用剂(栓剂除外)对于对象膝的同侧下肢使用的情况
·NSAID(可以并用预防血栓目的的低用量阿斯匹林)
·肾上腺皮质甾体制剂
·阿片样物质止痛剂
·周围神经病症性疼痛治疗药物
·对于对象膝的局部麻醉剂
·硫酸软骨素的注射剂
·以疼痛缓和为目的的抗痉挛药、抗抑郁药、抗焦虑药、汉方制剂等
7.筛选开始日之前6个月以内对于对象膝接受了透明质酸钠交联体制剂(Synvisc(注册商标))的关节内给药的患者或筛选之前3个月以内对于对象膝接受了透明质酸钠制剂(ARTZ(注册商标)、SUVENYL(注册商标)等)的关节内给药的患者
8.筛选开始日之前28天以内接受了以下的药剂给药的患者。但是对于外用剂(栓剂除外)，对于对象膝的同侧下肢使用的情况
·曲安奈德(triamcinolone acetonide)
·醋酸甲基强的松龙
·奥沙普嗪
·安吡昔康
·吡罗昔康
9.筛选开始日之前28天以内接受了阻断疗法(神经阻断、硬膜外阻断、椎间关节阻断等)的患者
10.筛选开始日之前28天以内以缓和关节疼痛为目的内服了硫酸软骨素(限于药物)的患者(对于从筛选开始日的29天以上之前连续使用的患者、可以在临床试验实施中连续)
11.筛选开始日之前28天以内接受了以对象膝OA的治疗为目的的理学疗法(运动疗法、物理疗法、矫形器疗法)的患者(对于从筛选开始日的29天以上之前连续实施的患者、可以在临床试验实施中继续实施)
12.筛选检查日(测定多次的情况下与初次给药日接近的一天)的BMI为35.0kg/m2以上的患者
13.妊娠中、哺乳中或由妊娠检查的结果判明了妊娠的可能性的女性[妊娠检查以能够妊娠的女性为对象实施。接受了子宫摘除、两输卵管结扎的女性、认为绝经了的(自最后的月经经过2年以上)女性等、被否定妊娠的可能性的女性不需要检查]
14.自取得同意日直至观察结束为止，不同意实施适当避孕的患者
15.存在阿斯匹林哮喘(由于NSAID等诱发的哮喘发作)或该既往史的患者
16.对于透明质酸钠、双氯芬酸钠或对乙酰氨基酚具有过敏症的既往史的患者
17.存在恶性肿瘤的既往(取得同意之前5年以内)或并发的患者。但是通过外科上的处置或局部治疗而判断治愈的情况下，可以作为对象
18.具有有可能对于本临床试验的结果造成影响的以下症状或疾病的患者
·具有严重的心脏疾病·肝疾病·肾疾病·血液疾病·免疫缺陷等的患者
·具有类风湿性关节病、痛风等全身性的关节疾病的患者
·具有纤维肌痛综合征等全身性的慢性疼痛疾病的患者
·由于糖尿病等而具有周围神经病症的患者
19.具有药物依存症或酒精依存症的既往史或并发症的患者
20.筛选检查日的临床检查中符合以下的任意一项的患者
·AST或ALT为测定机关的基准值上限的2.5倍以上的患者
·血清肌酸酐为测定机关的基准值上限的1.5倍以上的患者
·丙型肝炎病毒抗体或乙型肝炎表面抗原检查的结果为阳性的患者
21.过去参加了本被试物质的患者
22.取得同意日之前16周以内，参加了其它药物或医疗机器的临床试验的患者
23.其它，临床试验责任医师或临床试验分担医师判断不适于实施本临床试验的患者
给药的对象患者根据上述的选择基准1～9和除外基准1～23确定。
符合选择基准和除外基准确定的总计176名的患者随机分为本发明的被试药给药组(87名)和安慰剂给药组(89名)。
各组中，BMI将25kg/m2作为阈值、疼痛持续期间(DP)(周)将26周和52周作为阈值将患者组进一步分层的结果如下述[表1]所示。
需要说明的是，下述表1的患者的人数对应于此次试验开始时的人数。
在初次给药时点、以及初次给药后第1、2、4、6、8、10和12周的各评价时点，基于以下的评价方法评价有效性。
<评价方法>
利用通过Dr.Nicholas Bellamy开发的WOMAC(注册商标)评价(The Journal ofRheumatology 1988；15：12,p.1833-1840)评价有效性。WOMAC(注册商标)评价作为变形性关节病的评价方法确立(The Journal of Rheumatology 2000；27：11,p.2635-2641)。
作为患者的回答方法，通过VAS(Visual Analog Scale)进行。VAS为患者将患者自身对于各询问的感触的程度指示于100mm的直线上，根据该位置判定程度的方法。该位置作为自刻度上的左端的长度表示。例如在给药前和给药后的各评价时对于患者进行关于疼痛的相同的询问，患者通过指示刻度中的位置(程度)来回答。基于给药前患者指示的长度(给药前基准值(Baseline))与给药后的各评价时患者指示的长度之间的差，将改善效果数值化。
<结果>
基于给药前患者指示的长度(给药前基准值(Baseline))与给药后的各评价时患者指示的长度，将改善效果数值化。对于关于身体机能评价(WOMAC(注册商标)C；通过以阶梯的升降、小汽车的上下车等为代表的日常行动的困难性评价)的询问的解析结果如下述表1所示。需要说明的是，表中，变化量差分的值越低于0则表示改善效果越高。
[表1]
如上所述通过将作为本发明的关节疾病处置用组合物的被试药在4周以上的期间以注射剂形式给药1次，与安慰剂组相比，发现慢性的变形性关节病的显著改善(变化量差分：-6.7)。
对于患者的疼痛持续期间与改善效果的关系进行更详细解析。其结果，即使是疼痛持续期间不足26周的患者，对于变形性关节病也发现恒定程度的改善效果(变化量差分：-2.4)。
另一方面，被试药组中，对于疼痛持续期间为26周以上的患者而言，与安慰剂组相比，对于变形性关节病发现更高的改善效果(变化量差分：-7.9)。这种倾向在疼痛持续期间为52周以上的患者中特别显著(变化量差分：-9.0)。
对于患者的BMI与改善效果的关系进行更详细解析。其结果，被试药组中，即使是BMI不足25kg/m2的患者，对于变形性关节病也发现恒定程度的改善效果(变化量差分：-2.0)。
另一方面，被试药组中，对于BMI为25kg/m2以上的患者而言，与安慰剂组相比，发现变形性关节病的特别显著的改善效果(变化量差分：-12.5)。
进而，对于疼痛持续期间为26周以上且BMI为25kg/m2以上的患者而言，被试药组中，与安慰剂组相比，对于变形性关节病发现最优异的改善效果(变化量差分：-13.7)。
上述为对于身体机能评价(WOMAC(注册商标)C)的解析结果，对于疼痛(WOMAC(注册商标)A；通过步行时等的疼痛强弱评价)也发现同样的改善倾向。
另外，关于给药后第12周(即自最终给药4周后)的疼痛(WOMAC(注册商标)A)，对于由基准值(给药前的评分)的变化量，求出最小均方值。其结果，被试药组为-37.5(n数：84、标准误差：2.6)、安慰剂组为-29.0(n数：81、标准误差：2.6)、在统计上为显著差异(P值：p＝0.018、95％置信区间下限：-15.6、95％置信区间上限：-1.5)。
<结论>
本发明的关节疾病处置用组合物，通过在4周以上的期间以注射剂形式给药1次，对于人关节疾病患者的关节疾病表现出显著的改善效果。另外，给药开始之前的疼痛持续期间特别长、DP26周以上、或DP52周以上的患者中，发现对于关节疾病的更优异的改善效果。特别是对于BMI为25kg/m2以上、且DP26周以上的患者而言，发现极其显著的改善效果。本发明的关节疾病处置用组合物通过以4周以上的给药间隔、优选4周的给药间隔、注射剂形式给予到人关节疾病患者的患病关节的关节内多次，对于关节疾病带来改善效果。
<参考例>
对于20岁以上且40岁以下的健康白人男性的膝关节腔内单次给予15mg、30mg或60mg(6例/各用量)的上述被试物质。随时间由受试者采集血浆，测定血浆中被试物质的代谢物浓度。需要说明的是，所测定的代谢物为包含N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸的第一构成二糖单元、和上述式(2)所示的第二构成二糖单元分别各1个单元键合而成的(四聚物)。代谢物的测定是使用LC-MS/MS(LC：LC-20AD系列(株式会社岛津制作所社制)、MS/MS：QTRAP(注册商标)5500System(AB SCIEX公司制))通过多反应监测(MRM、MultipleReaction Monitoring)法进行(监测离子(Monitor ion)：m/z＝1097.3→700.1)。
其结果，上述代谢物的浓度在任意一种用量下都在给药后2周达到最高值后减少。给药后4周后，上述代谢物的浓度对于60mg给药组为最高值的约50％、对于30mg给药组为最高值的约35％、对于15mg给药组为最高值的约25％。
本发明关联、记载于具体的实施例和各实施方式，但是能够不脱离本发明的精神和范围地进行本说明书中记载的实施方式的很多改变、应用对于本领域技术人员而言是容易理解的。
本申请基于2017年3月14日在日本国专利局申请的日本特愿2017-49203号和2017年7月6日在日本国专利局申请的日本特愿2017-132509号主张优先权，其内容通过参照作为整体被引进到本申请。
产业上的可利用性
本发明提供对于人关节疾病患者(特别是慢性的关节疾病患者)的关节疾病带来显著的改善效果的关节疾病处置用组合物、以及使用了该关节疾病处置用组合物的人关节疾病的处置方法等，因此具有医药产业等中的产业上的可利用性。

Claims (20)

1.一种关节疾病处置用组合物，其特征在于，其为含有具有源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团的修饰透明质酸或其可药用盐的人关节疾病处置用组合物，该组合物为注射剂、并且对于人关节疾病患者在4周以上的期间给药1次。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其用于具有26周以上的疼痛的所述关节疾病患者。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，其用于BMI为25kg/m2以上的所述关节疾病患者。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，所述修饰透明质酸或其可药用盐为所述源自抗炎症化合物的基团借由间隔基键合于透明质酸或其可药用盐而成的。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述透明质酸或其可药用盐与所述间隔基的键合方式选自由酰胺键合、醚键合、酯键合、硫酯键合、和硫醚键合组成的组中。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，其中，所述间隔基与所述源自抗炎症化合物的基团的键合方式选自由酰胺键合、醚键合、酯键合、硫酯键合、和硫醚键合组成的组中。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的组合物，其中，所述源自抗炎症化合物的基团借由下述式(1)所示的间隔基与透明质酸骨架共价键合：
-NR1-R2-O- (1)
其中，式(1)中，R1是氢原子或碳数1～3的烷基；R2是取代或未取代的碳数1～12的直链亚烷基。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，R1为氢原子、R2为亚乙基。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的组合物，其中，所述修饰透明质酸或其可药用盐含有下述式(2)所示的结构单元：
其中，式(2)中，R1是氢原子或碳数1～3的烷基；R2是取代或未取代的碳数1～12的直链亚烷基；X表示所述源自抗炎症化合物的基团。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中，R1为氢原子、R2为亚乙基。
11.根据权利要求9或10所述的组合物，其中，所述式(2)所示的结构单元相对于构成所述修饰透明质酸或其可药用盐的总构成二糖单元的比率为0.1摩尔％以上且80摩尔％以下。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的组合物，其特征在于，将所述修饰透明质酸或其可药用盐的以重量计为5mg以上且100mg以下的用量用于1次给药。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的组合物，其特征在于，将所述抗炎症化合物的以重量计为0.1mg以上且20mg以下的用量用于1次给药。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的组合物，其中，所述关节疾病为变形性关节病。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的组合物，其中，所述处置为症状的改善、治愈、或恶化的抑制。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述处置为关节痛的改善、治愈或恶化的抑制、或者关节机能的改善。
17.根据权利要求1～16中任一项所述的组合物，其含有可药用的载体。
18.根据权利要求1～17中任一项所述的组合物，其中，所述甾体系或非甾体系抗炎症化合物为双氯芬酸或其可药用盐。
19.根据权利要求1～18中任一项所述的组合物，其中，所述修饰透明质酸或其可药用盐为所述源自甾体系或非甾体系抗炎症化合物的基团、与重均分子量10000以上且5000000以下的透明质酸或其可药用盐键合而成的。
20.一种试剂盒，其包括在注射筒内填充有权利要求1～19中任一项所述的组合物的注射器。
CN201880015942.3A 2017-03-14 2018-03-14 关节疾病处置用组合物及含有其的试剂盒 Pending CN110430884A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017049203 2017-03-14
JP2017-049203 2017-03-14
JP2017-132509 2017-07-06
JP2017132509 2017-07-06
PCT/JP2018/009944 WO2018168920A1 (ja) 2017-03-14 2018-03-14 関節疾患処置用組成物およびこれを含むキット

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110430884A true CN110430884A (zh) 2019-11-08

Family

ID=63523027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880015942.3A Pending CN110430884A (zh) 2017-03-14 2018-03-14 关节疾病处置用组合物及含有其的试剂盒

Country Status (10)

Country Link
US (3) US10835554B2 (zh)
EP (2) EP3597198B1 (zh)
JP (3) JP6489672B2 (zh)
KR (4) KR20190111142A (zh)
CN (1) CN110430884A (zh)
BR (1) BR112019018185A2 (zh)
CA (1) CA3054278C (zh)
MY (2) MY195178A (zh)
TW (2) TWI706788B (zh)
WO (1) WO2018168920A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3054278C (en) * 2017-03-14 2023-02-28 Seikagaku Corporation Composition for treating joint diseases and kit including same
JP6692505B2 (ja) * 2018-03-27 2020-05-13 生化学工業株式会社 ヒアルロン酸合成促進剤、ヒアルロン酸合成促進方法、および細胞評価方法
KR20210093256A (ko) * 2018-11-16 2021-07-27 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 의약 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1082963A1 (en) * 1998-05-20 2001-03-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedies for joint diseases bound to hyaluronic acid
CN101921347A (zh) * 2004-01-07 2010-12-22 生化学工业株式会社 透明质酸衍生物及含有其的药剂
US20160367684A1 (en) * 2014-02-27 2016-12-22 Pharmalink Ab Hyaluronan conjugates with pharmaceutically active substances, methods and compositions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
JP2005037169A (ja) * 2003-07-16 2005-02-10 Seiko Epson Corp 半導体集積回路
JO3008B1 (ar) 2009-08-13 2016-09-05 Seikagaku Kogyo Co Ltd تركيب صيدلي لتخفيف الألم
US10098962B2 (en) 2013-07-10 2018-10-16 Seikagaku Corporation Glycosaminoglycan derivative and method for producing same
US9682099B2 (en) * 2015-01-20 2017-06-20 DePuy Synthes Products, Inc. Compositions and methods for treating joints
JP2018526445A (ja) * 2015-08-31 2018-09-13 コーメディクス・インコーポレーテッド 関節の治療のための組成物
JP6602606B2 (ja) 2015-09-04 2019-11-06 株式会社東芝 代表静止画を決定するための代表静止画決定装置、プログラム、レーダ装置、およびレーダ装置を搭載する航空機
JP6462604B2 (ja) 2016-01-28 2019-01-30 株式会社ヤマガタグラビヤ フィルム蓋材装着機およびフィルム蓋材装着方法
CA3054278C (en) * 2017-03-14 2023-02-28 Seikagaku Corporation Composition for treating joint diseases and kit including same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1082963A1 (en) * 1998-05-20 2001-03-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedies for joint diseases bound to hyaluronic acid
CN101921347A (zh) * 2004-01-07 2010-12-22 生化学工业株式会社 透明质酸衍生物及含有其的药剂
US20160367684A1 (en) * 2014-02-27 2016-12-22 Pharmalink Ab Hyaluronan conjugates with pharmaceutically active substances, methods and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP4389218A2 (en) 2024-06-26
KR20230173746A (ko) 2023-12-27
CA3054278A1 (en) 2018-09-20
JPWO2018168920A1 (ja) 2019-03-28
US20220096532A1 (en) 2022-03-31
CA3054278C (en) 2023-02-28
JP2019112423A (ja) 2019-07-11
JP2019167380A (ja) 2019-10-03
JP6489672B2 (ja) 2019-03-27
EP3597198A1 (en) 2020-01-22
JP7196019B2 (ja) 2022-12-26
MY195178A (en) 2023-01-11
EP3597198A4 (en) 2021-03-03
KR20200113036A (ko) 2020-10-05
TW201838656A (zh) 2018-11-01
TW201932143A (zh) 2019-08-16
TWI706788B (zh) 2020-10-11
JP6544818B2 (ja) 2019-07-17
KR20190111142A (ko) 2019-10-01
US10835554B2 (en) 2020-11-17
WO2018168920A1 (ja) 2018-09-20
KR20220031748A (ko) 2022-03-11
US20210069235A1 (en) 2021-03-11
TWI662971B (zh) 2019-06-21
MY193963A (en) 2022-11-03
EP3597198B1 (en) 2024-06-12
US20200129541A1 (en) 2020-04-30
US11738040B2 (en) 2023-08-29
BR112019018185A2 (pt) 2020-04-07
US11229666B2 (en) 2022-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11738040B2 (en) Composition for treating joint disease and kit containing same
TWI565470B (zh) 玻尿酸之用途及疼痛抑制用醫藥組成物
JP2020527574A (ja) カプサイシンを使用した疼痛の治療のための方法及び組成物
TW201811372A (zh) 利用fxr促效劑之方法
JP7382474B2 (ja) 関節疾患処置用組成物およびこれを含むキット
US20160106774A1 (en) Liquid pharmaceutical composition containing piroxicam and hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis
RU2433844C1 (ru) Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата и посттравматических болевых синдромов
UA101136U (uk) Спосіб корекції суглобового синдрому при реактивній артропатії у дітей
UA55223A (uk) Спосіб лікування демодекозу

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination