TWI840445B - 水性組成物及其用途、注射套組、醫藥組成物及其製造方法、生成抑制方法 - Google Patents

水性組成物及其用途、注射套組、醫藥組成物及其製造方法、生成抑制方法 Download PDF

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Abstract

本發明之目的係提供含有說明書中之式(1)表示之玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽之醫藥組成物及其製造方法，以及抑制從式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸內醯胺(diclofenac lactam)之方法。
本發明提供一種藉由使說明書中式(1)之化合物與成分(A)共存而抑制從式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸內醯胺之方法，該成分(A)係至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸(Chlorogenic acid)類及烷基硫酸酯以及該等之鹽所成組群中之化合物，又，提供含有式(1)表示之化合物及成分(A)之醫藥組成物之製造方法以及屬於其製造物之醫藥組成物。

Description

水性組成物及其用途、注射套組、醫藥組成物及其製造方法、生成抑制方法
本發明係有關含有玻尿酸衍生物之醫藥組成物。
由於關節疼痛或關節變性所引起的功能障礙之退化性關節炎(以下，於本說明書亦稱為「OA」)為全世界最普遍之關節疾病，尤其成為影響高齡者的日常生活之身體失能之主要原因之一。又，與OA相同，於關節伴隨腫脹及疼痛之疾病己知為多發性關節炎之類風濕性關節炎(以下，於本說明書中亦稱為「RA」)。於RA，若病狀持續長時間且症狀持續發展，則軟骨或骨頭會受到破壞而引起退化性變形，從而導致關節活動之範圍變小等而影響到日常生活的身體失能。
目前係使用玻尿酸或其衍生物之製劑作為退化性關節炎或類風濕性關節炎等關節炎之醫藥。玻尿酸製劑通常係配製為注射劑。其目的係藉由玻尿酸具有之滑潤作用、衝撃吸收作用、改善軟骨代謝作用等改善因關節炎引起之功能障礙及疼痛的抑制，直接施用於患部之膝、肩等關節。作為經製品化之玻尿酸製劑有例如含有將精製玻尿酸鈉作為有效成分者(例如Artz(註冊商標)、Suvenyl(註冊商標))。該製劑需以1週1次之頻率，連續投予3至5次。
又，將交聯玻尿酸作為有效成分之製劑己知有需以1週1次之頻率連續投予3次者(例如Synvisc(註冊商標))或以1次投予完成治療之單次投予用者(例如Synvisc-One(註冊商標)、Gel-One(註冊商標)、MONOVISC(註冊商標))。
另一方面，類固醇或非類固醇系之消炎化合物己知有屬於速效性之藥劑，亦用於以緩解OA或RA所引起之關節疼痛等為目的之治療。例如屬於類固醇之丙酮特安皮質醇(Triamcinolone Acetonide)以類風濕性關節炎等關節疾病為治療對象，作為關節腔內注射之藥劑販售，於治療上，需每隔1至2週投予。又，在非類固醇系消炎化合物己知有例如含有將雙氯芬酸鈉作為有效成分之軟膏或經口投予劑，為了表現消炎效果，需每日投予複數次。
亦己知有將玻尿酸或其衍生物與類固醇或非類固醇系消炎化合物之混合物或結合物作為有效成分。例如將交聯玻尿酸與己丙酮特安皮質醇之混合物(CINGAL(註冊商標))作成單次投予用之藥劑製品。又，亦知有將玻尿酸或其衍生物與類固醇或非類固醇系消炎化合物連結而成之化合物。例如於專利文獻1及2記載有消炎化合物藉由間隔基導入玻尿酸之衍生物。該等以兼具有速效性緩和疼痛及藉由改善功能障礙而緩和長期間疼痛為目標，惟，仍在開發階段中，至今尚無獲得許可的藥上市。
又，作為其它之一例，以兼具有速效性緩和疼痛及藉由改善功能障礙而緩和長期間疼痛為目標，進行開發於玻尿酸之糖鏈中以一定比例導入屬於消炎化合物之雙氯芬酸之結合體(以下，亦稱為「Dic-HA」)。惟，Dic-HA仍在開發階段中。
對於玻尿酸安定化技術，於專利文獻3揭示一種於玻尿酸中添加含碘還原劑及/或含硫還原劑之方法。又，於專利文獻4揭示有一種含有玻尿酸之水性組成物藉由山梨糖醇使安定化。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2005/066214號
[專利文獻2]國際公開第2015/005458號
[專利文獻3]日本特開平10-212303號公報
[專利文獻4]國際公開第2017/131130號
從Dic-HA生成之雙氯芬酸由於為低分子化合物，故不容易積存於投予部位(例如關節內之滑膜)，於早期即遷移到淋巴、血中等投予部位之外。因此，從藥效之長期持續性觀點上，於活體內投予之前在醫藥組成物中生成雙氯芬酸者並不佳。惟，從Dic-HA生成雙氯芬酸之舉動並不明確，只阻止生成在實用上是否必要，若為必要，又該如何阻止尚不明瞭。
本發明人等於進行開發中看到於含有Dic-HA之組成物中Dic-HA之分解物的存在。於解析分解物時判定從Dic-HA生成之分子，於組成物中不僅含有雙氯芬酸，亦含有雙氯芬酸內醯胺。又，確定雙氯芬酸內醯胺之蓄積量會藉由保存期間或加熱處理等而增加。
本發明人等於進行檢討時發現雙氯芬酸本身為具有消炎效果之生理活性物質，為其內醯胺體之雙氯芬酸內醯胺，Cox-2阻礙活性為雙氯芬酸之1/100左右，不被認為是生理活性之消炎性物質。藉由此，提供抑制生理非活性之雙氯芬酸內醯胺之生成及抑制雙氯芬酸內醯胺蓄積之組成物之意義更臻明確。
作為玻尿酸之安定化技術，於專利文獻3雖揭示有於玻尿酸中添加含有碘之還原劑及/或含有硫之還原劑之方法，惟，該等還原劑為抑制玻尿酸之分子量降低，關於從玻尿酸結合物生成雙氯芬酸成分之抑制則無揭示，亦無啟示。於專利文獻4雖揭示有含有玻尿酸之水性組成物藉由山梨糖醇使安定化，惟，此處之指標為抑制該水性組成物之黏度降低，此處所謂之安定化係解釋為抑制玻尿酸之分子量降低。亦即，對於從如Dic-HA之玻尿酸結合物生成雙氯芬酸成分之抑制亦無記載，亦未啟示。
如上所述，雖然有關於抑制玻尿酸分子量降低之安定化技術之報告存在，惟，對於藉由Dic-HA之分解而抑制雙氯芬酸內醯胺的生成之技術則無任何見解存在。本發明人等發現關於作為醫藥投予至病患之前階段抑制Dic-HA分解(抑制雙氯芬酸內醯胺蓄積)，於投予後之病患體內藉由Dic-HA之徐緩分解，緩釋作為消炎劑，具有生理活性之雙氯芬酸之分解性能之相反課題，惟，對於先前技術並沒有給予任何解決方針之狀態。
本發明人等發現於含有Dic-HA之組成物中，藉由使某種化合物共存、或提高含有Dic-HA之水性組成物之過濾性，可抑制含有Dic-HA之組成物中的雙氯芬酸內醯胺之蓄積量。
本發明之一型態為有關一種醫藥組成物，其含有下述式(1)表示之化合物，再含有至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物之成分(A)。該醫藥組成物較佳為作成局部投予用之處置劑(例如消炎劑、疼痛抑制劑)使用，尤其是較佳作為OA、RA等關節疾病處置用組成物使用。本發明之另一型態為關於一種該醫藥組成物之製造方法，包含使下述式(1)表示之化合物及前述成分(A)共存之步驟之方法。本發明之其它型態為關於抑制從下述式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸內醯胺之方法，其包含使下述式(1)表示之化合物與前述成分(A)共存之步驟之方法。本發明之其它型態為抑制從下述式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸成分之方法，其包含使下述式(1)表示之化合物與前述成分(A)共存之步驟之方法。
本發明之其它型態為關於一種水性組成物，其含有下述式(1)表示之化合物，最大處理量(Vmax)為1.0g/cm2以上。
Figure 108141540-A0305-02-0008-4
惟，式(1)中，a為0.01以上0.7以下，a+b為1，n為25以上25,000以下之整數，各構成雙糖單元之序列可為無規或嵌段狀，R於各構成雙糖單元中各自獨立為羧基或羧酸鹽之基。
本說明書中，亦將上述式(1)表示之化合物以「玻尿酸衍生物」表示。又，式(1)中，將以a之比例存在之構成雙糖單元稱為「雙氯芬酸導入構成雙糖單元」，以b之比例存在之構成雙糖單元稱為「玻尿酸構成雙糖單元」(亦即，N-乙醯基-D-葡萄糖胺與D-葡萄糖醛酸或其鹽以β1,3結合之構造)。又，「雙氯芬酸導入構成雙糖單元」與「玻尿酸構成雙糖單元」並無特別區分，亦只稱為「構成雙糖單元」。
本說明書中，亦將成分(A)及助濾劑總稱為「附加成分」。
作為更具體之例，本發明係有關下述之[1]至[23]。
[1]一種醫藥組成物，係含有式(1)表示之化合物及成分(A)者，前述成分(A)為至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3 單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物。
[2]如前述[1]所述之醫藥組成物，其為關節疾病處置用。
[3]一種套組，為包含將前述[1]或[2]所述之醫藥組成物填充於注射筒內之注射器。
[4]一種套組，為包含含有前述[1]或[2]所述之醫藥組成物之小瓶及注射器。
[5]一種方法，為製造含有式(1)表示之化合物之醫藥組成物之方法，其包含使式(1)表示之化合物與前述成分(A)共存之步驟。
[6]一種方法，為抑制從式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸內醯胺之方法，其包含使式(1)表示之化合物與前述成分(A)共存之步驟。
[7]一種用途，為用於製造含有成分(A)之式(1)表示之化合物之醫藥組成物，包含使前述成分(A)與前述式(1)表示之化合物共存之步驟，前述醫藥組成物為關節疾病處置用，前述成分(A)為抑制從式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸內醯胺之化合物。
[8]一種成分(A)，為用於人類關節疾病處置中使用之成分(A)且與式(1)表示之化合物一起作為關節疾病處置用醫藥組成物之構成成分使用。
[9]一種方法，為人類關節疾病之處置方法，包含於關節疾病病患之關節投予醫藥組成物之步驟，前述醫藥組成物為含有有效量之式(1)表示之化合物及成分(A)之醫藥組成物。
[10]一種水性組成物，為含有式(1)表示之化合物，最大處理量(Vmax)為1.0g/cm2以上，惟，前述最大處理量(Vmax)為使用孔徑0.22μm之聚二氟亞乙烯濾膜，將液溫70℃之前述水性組成物於0.6MPa加壓下進行過濾，將每個有效過濾面積之總過濾量以每30秒測定流量至成為過濾開始時之1/10以下，將藉由此獲得之測定值應用於下述計算式A及B所推導出之值：計算式A：t/V=at+b
計算式B：Vmax=1/a
惟，於上述計算式A及B，t為過濾時間(分鐘)，V為每個有效過濾面積之總過濾量(g/cm2)，a為計算式A之斜率，b為計算式A之截距。
[11]如前述[10]所述之水性組成物，其更含有助濾劑。
[12]如前述[11]所述之水性組成物，其中，前述助濾劑為選自由聚烷二醇、C1至C3單醇、羥烷基化環糊精及該等之鹽所成組群中。
[13]如前述[11]或[12]所述之水性組成物，其中，以下述條件測定之雙氯芬酸內醯胺之相對量為0.9以下(例如0.8以下或0.75以下)：使式(1)表示之化合物與助濾劑共存之試驗組成物及除了未含有助濾劑之外，與上述相同組成之對照組成物各自於60℃之恆溫槽中保存1週後以高效液相層析測定於試驗組成物及對照組成物中蓄積之雙氯芬酸內醯胺 量，算出將對照組成物中蓄積之雙氯芬酸內醯胺量作為1時在試驗組成物中蓄積之雙氯芬酸內醯胺量之相對量。
[14]如前述[11]至[13]中任一項所述之水性組成物，其中，以下述條件測定之雙氯芬酸之相對量未達1(例如0.95以下或0.9以下)：使式(1)表示之化合物與助濾劑共存之試驗組成物及除了未含有助濾劑之外，與上述相同組成之對照組成物各自於60℃之恆溫槽中保存1週後以高效液相層析測定於試驗組成物及對照組成物中蓄積之雙氯芬酸量，算出將對照組成物中蓄積之雙氯芬酸量作為1時在試驗組成物中蓄積之雙氯芬酸量之相對量。
[15]如前述[10]至[14]中任一項所述之水性組成物，其中，水性組成物為關節疾病處置用。
[16]如前述[10]至[15]中任一項所述之水性組成物，其中，所含式(1)表示之化合物的濃度為0.01w/v%以上80w/v%以下、0.1w/v%以上10w/v%以下、0.5w/v%以上5w/v%以下，或1w/v%。
[17]如前述[11]至[16]中任一項所述之水性組成物，其中，所含助濾劑的濃度為0.01w/v%以上60w/v%以下、0.1w/v%以上30w/v%以下、1w/v%以上15w/v%以下，或2w/v%以上且未達10w/v%。
[18]如前述[10]至[17]中任一項所述之水性組成物，其中，所含水的濃度為10w/v%以上99.98w/v%以下、60w/v%以上99.8w/v%以下、80w/v%以上98.5w/v%以下，或超過89w/v%且在97w/v%以下。
[19]一種套組，為包含將前述[10]至[18]中任一項所述之水性組成物填充於注射筒內之注射器。
[20]一種套組，為包含含有前述[10]至[18]中任一項所述之水性組成物之小瓶及注射器。
[21]一種方法，為製造含有式(1)表示之化合物之醫藥組成物之方法，其包含使式(1)表示之化合物與助濾劑共存之步驟。
[22]一種方法，為改善式(1)表示之化合物的過濾性之方法，其包含對式(1)表示之化合物使助濾劑共存之步驟。
[23]一種人類關節疾病處置方法，係包含將前述[10]至[18]中任一項所述之水性組成物投予至關節疾病病患之關節之步驟。
根據本發明可提供一種含有抑制有雙氯芬酸內醯胺蓄積量之Dic-HA之醫藥組成物。
以下，舉例說明本發明之實施形態。
本發明之一型態為關於一種醫藥組成物，其含有下述式(1)表示之化合物及至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物之成分(A)，
Figure 108141540-A0305-02-0013-6
(式(1)中，a為0.01以上0.7以下，a+b為1，n為25以上25,000以下之整數，各構成雙糖單元之序列可為無規或嵌段狀，R於各構成雙糖單元中各自獨立為羧基或羧酸鹽之基。)
本發明之其它型態為含有式(1)表示之化合物及附加成分，抑制雙氯芬酸的生成及/或蓄積之醫藥組成物。
本發明之其它型態為關於一種製造含有式(1)表示之化合物之醫藥組成物之方法，其包含使式(1)表示之化合物與屬於至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等鹽所成組群中之化合物之成分(A)共存之步驟。
本發明之其它型態為關於一種抑制從式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸內醯胺之方法，其包含對式(1)表示之化合物，使至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、 C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等鹽所成組群中者共存之步驟。
本發明之其它型態為關於使用含有至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之物質製造含有式(1)表示之化合物之醫藥組成物，前述醫藥組成物為關節疾病處置用，前述至少1種物質為抑制從式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸內醯胺之化合物。
本發明之其它型態為關於用於人類關節疾病處置使用之至少1種化合物，前述至少1種化合物為選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中者，且與式(1)表示之化合物一起作為關節疾病處置用醫藥組成物之構成成分使用之至少1種之化合物。
本發明之其它型態為關於人類關節疾病處置之方法，包含於關節疾病病患之關節投予醫藥組成物之步驟，前述醫藥組成物為含有有效量之式(1)表示之化合物及至少1種化合物之醫藥組成物，前述至少1種化合物為選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中者，且抑制從式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸成分。
本發明之其它型態為關於式(1)表示之化合物之保存方法，為抑制於保存中雙氯芬酸內醯胺之生成及/或蓄積之醫藥組成物，為含有選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物之醫藥組成物之保存方法。
本發明之其它型態為關於一種套組，為含有式(1)表示之化合物及至少1種化合物之醫藥組成物，至少1種之化合物為選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中者，且為抑制從式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸成分之醫藥組成物及注射器。
根據本發明之一型態，於含有式(1)表示之化合物之醫藥組成物，使至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物共存，可抑制從式(1)表示之化合物生成之雙氯芬酸內醯胺於前述醫藥組成物保存中蓄積。
根據本發明之一型態，於含有式(1)表示之化合物之醫藥組成物，使至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物共存，可抑制從式(1)表示之化合物生成之雙氯芬酸內醯胺於前述醫藥組成物保存中蓄積。
根據本發明之一型態，可提供長期之安定性優越，可延長保存期間之醫藥組成物。該醫藥組成物可作為注射用水性組成物保存於容器(例如小瓶、注射筒等)中，可抑制於保存期間雙氯芬酸內醯胺經時性蓄積。藉由此，可使醫藥組成物之供給效率化，降低製造/保管等相關之成本，結果成為對於需要該醫藥組成物之病患之福音。
本說明書中之「羧酸鹽之基」為羧酸根[-C(=O)-O-]與陽離子形成鹽之構造，可成為藥學上容許之鹽之形態。形成羧酸鹽之陽離子只要是可與羧酸根[-C(=O)-O-]形成鹽者即可，並無特別限制，可例示例如鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子等。於較佳之一實施形態，羧酸鹽之基以-CO2Na表示(亦即，陽離子為鈉離子)。
於本說明書中之「藥學上容許之鹽」可例示如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽之金屬鹽；銨鹽；如甲胺鹽、二乙胺鹽、乙二胺鹽、環己胺鹽、乙醇胺鹽之胺鹽；如鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之無機酸鹽；如乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、蘋果酸鹽之有機酸鹽等，惟，不只限於此。
於本說明書中「雙氯芬酸成分」係作為將雙氯芬酸及雙氯芬酸內醯胺各別或總稱使用。雙氯芬酸成分量藉由使用實施例中記載之高效液相層析(HPLC)之手法測定。
本說明書中之成分(A)為至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組 群中之化合物。藉由含有成分(A)，可提供可抑制雙氯芬酸內醯胺的生成及/或蓄積之醫藥組成物。
本說明書中之「使共存」係指將對象物質之間放置成可接觸之狀態。例如可藉由將成分(A)添加於式(1)表示之化合物進行，亦可藉由將式(1)表示之化合物添加於成分(A)進行。又，亦可藉由將式(1)表示之化合物與成分(A)混合進行。
作為成分(A)使用之鹽與上述「藥學上容許之鹽」相同，並無特別限制，例如可例示如上所述之藥學上容許之鹽等。
於一實施形態，例如於含有式(1)表示之化合物之組成物中，成分(A)具有抑制雙氯芬酸內醯胺的蓄積及/或生成之機能。
於較佳之一實施形態，於含有式(1)表示之化合物之組成物中再採用成分(A)抑制雙氯芬酸的蓄積及/或生成。
於本說明書中，雙氯芬酸成分的生成及蓄積之「抑制」係指使雙氯芬酸成分之生成量及/或蓄積量減少。
雙氯芬酸成分之蓄積及/或生成係可藉由使式(1)表示之化合物與成分(A)共存之水性組成物於60℃恆溫槽中保存1週後測定水性組成物中蓄積之雙氯芬酸成分之量求得。藉由成分(A)抑制雙氯芬酸成分蓄積之效果及/或抑制生成之效果可藉由如於實施例中更具體之記載，除了未含有成分(A)之外，將相同組成之水性組成物於相同之條件保存，算出將蓄積於該水性組成物之雙氯芬酸成分量作為1時在試驗水性組成物中雙氯芬酸成分量之相對量進行評估(該相對量比1少時為抑制雙氯芬酸成分的蓄積 及/或生成)。藉由該方法，可判斷含有式(1)表示之化合物之水性組成物是否可抑制雙氯芬酸成分的蓄積及/或生成。
以上述條件算出之雙氯芬酸內醯胺之相對量較佳為0.9以下，更佳為0.8以下，再更佳為0.75以下。又，以上述條件算出之雙氯芬酸之相對量較佳為未達1，更佳為0.95以下，再更佳為0.9以下。
組成物可單獨含有一種成分(A)，亦可含有二種以上。
含有二種以上時之成分(A)之組合並無特別限制，可列舉例如聚烷二醇與非離子性界面活性劑、聚烷二醇與羥烷基化環糊精之二種成分(A)的組合者，聚烷二醇、非離子性界面活性劑及羥烷基化環糊精之三種成分(A)的組合者。如後述之實施例，藉由使複數成分(A)共存，可期待更高的雙氯芬酸成分之抑制效果。
又，本發明之其它型態為使式(1)表示之化合物及抑制雙氯芬酸成分的蓄積及/或生成之成分共存之水性組成物，於60℃之恆溫槽中保存1週後雙氯芬酸內醯胺之相對量為0.9以下，更佳為該相對量為0.75以下之水性組成物。惟，前述相對量為除了未含有抑制雙氯芬酸成分的蓄積及/或生成之該成分之外，將相同之水性組成物(對照組成物)以相同之條件保存，將蓄積於該對照組成物之雙氯芬酸內醯胺之量為1時之值。
藉由本發明者等之檢討而明瞭，成分(A)可利用作為雙氯芬酸成分的生成之抑制劑、組成物中雙氯芬酸內醯胺之蓄積抑制劑或如後所述之含有式(1)表示之化合物之水性組成物之助濾劑。
於一實施態樣，成分(A)於組成物中所含比率可為0.01w/v%以上60w/v%以下，較佳為0.1w/v%以上30w/v%以下，更佳為1w/v%以上15w/v%以下，最佳為2w/v%以上且未達10w/v%。
此處，雙氯芬酸具有下述式(2)表示之構造，雙氯芬酸內醯胺具有下述式(3)表示之構造。
Figure 108141540-A0305-02-0019-8
Figure 108141540-A0305-02-0019-10
本說明書中之「非離子性界面活性劑」係指該技術領域中具有一般知識者一般所理解之非離子性界面活性劑。
非離子性界面活性劑之非限定例可列舉如：聚山梨醇酯(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等)、烷基酚乙氧化物(辛基酚乙氧化物 (Triton(商標)X-100)、壬基酚乙氧化物等)、烷基葡萄糖苷(癸基葡萄糖苷、月桂基葡萄糖苷、辛基葡萄糖苷等)、聚氧乙二醇醚(八乙二醇單十二烷基醚、五伸乙基單十二烷基醚、聚氧伸乙基十二烷基醚、聚氧伸乙基十六烷基醚等)、聚氧乙二醇烷基酚醚(聚氧乙二醇辛基酚醚、聚氧乙二醇壬基酚醚等)、聚氧伸乙基月桂基醚、聚氧丙二醇烷基醚、甘油烷基酯、聚氧乙二醇山梨糖醇酐烷基酯、單癸醯基蔗糖、椰油醯胺、十二烷基二甲基胺氧化物及烷氧基化醇(乙氧基化醇、丙氧基化醇、乙氧基化丙氧基化醇等)及藥學上容許之該等鹽。
於一實施態樣，作為較佳之非離子性界面活性劑，係使用聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、TritonX-100、辛基葡萄糖苷及藥學上容許之鹽。
本說明書中之「羥烷基化環糊精」係指該技術領域中具有一般知識者一般所理解之羥烷基化之環糊精。
羥烷基化環糊精之非限定例可列舉如：羥乙基-β-環糊精(HE-β-CD)及羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)。於一實施態樣，作為較佳之羥烷基化環糊精係分別使用HE-β-CD及HP-β-CD。
本說明書中之「C1至C3單醇」係指甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等碳數1至3之單醇。
於一實施態樣，作為較佳之C1至C3單醇係使用乙醇。
本說明書中之「C2至C3二醇」係指1,2-乙二醇、丙二醇等碳數2至3之二醇。
於一實施態樣，作為較佳之C2至C3二醇係使用丙二醇。
本說明書中較佳之之「C3至C6三醇」係指丙三醇、1,2,3-丁三醇、D-葡萄糖醛等碳數3至6之三醇。
於一實施態樣，作為較佳之C3至C6三醇係分別使用丙三醇、1,2,3-丁三醇及D-葡萄糖醛。
本說明書中之「聚烷二醇」係指聚乙二醇、聚丙二醇等烷二醇之聚合物。聚乙二醇之非限定例可列舉如：PEG100至10000(例如PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、PEG600、PEG4000及PEG6000)。該等例之任一例於本發明之一實施態樣，都作為較佳之聚烷二醇使用。
於較佳之一實施形態，使用重量平均分子量為200以上6,000以下之聚乙二醇。
於更佳之一實施形態，使用重量平均分子量為400以上6,000以下之聚乙二醇。
本說明書中之「γ-內酯」係指該技術領域中具有一般知識者通常理解之具有5員環之內酯。
γ-內酯之非限定例可列舉如：D-三羥丁酸內酯、異抗壞血酸鈉、抗壞血酸、葡萄糖醛酸內酯及藥學上容許之該等鹽。
於一實施態樣，作為較佳之γ-內酯係分別使用D-三羥丁酸內酯、異抗壞血酸鈉、葡萄糖醛酸內酯及藥學上容許之該等鹽。
本說明書中之「綠原酸類」係指綠原酸、阿魏醯奎寧酸、二咖啡奎寧酸及藥學上容許之該等鹽等綠原酸或其類似化合物。
於一實施態樣，作為較佳之綠原酸類係使用綠原酸及其藥學上容許之鹽。
本說明書中之「烷基硫酸酯」係指具有作為烷基之辛基、壬基、癸基、十二烷基等之硫酸酯及其藥學上容許之鹽。作為代表性烷基硫酸酯係可列舉如：十二烷基硫酸鈉(SDS)。
於一實施態樣，作為較佳之烷基硫酸酯係使用SDS。
從抑制組成物中雙氯芬酸之生成及/或蓄積之觀點而言，較佳之一實施形態為成分(A)使用至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物。
從組成物之過濾器過濾性優越之觀點而言，較佳之一實施形態為成分(A)使用選自由聚烷二醇、C1至C3單醇及羥烷基化環糊精及該等之鹽所成組群中之化合物。
於本發明，醫藥組成物較佳為於處置人類關節疾病中使用者。本說明書中之「關節疾病」為於膝關節、肩關節、頸關節、髖關節、脊椎關節、顎關節、指關節、肘關節、腕關節、踝關節等各種關節之疾病。關節疾病更具體而言可例示退化性關節炎、類風濕性關節炎、關節軟骨損傷、膝關節骨壞死、大腿骨壞死、肩關節炎、細菌性關節炎、病毒性關節炎、神經性關節炎等。本發明相關之關節疾病處置用之組成物較佳為用於退化性關節炎或類風濕性關節炎，更佳為用於退化性關節炎。
本說明書中之「處置」可為對疾病本身之處置(例如治癒或改善疾病中之器質性病變之處置)，亦可為對疾病伴隨之諸症狀(例如疼痛、僵直、關節機能(藉由例如評估日常行動之困難性(以上下階梯或上下汽車等為代表)獲得)等關節引起之ADL(日常生活活動功能)的降低)之處置。 又，「處置」不僅為完全治癒，亦包含改善疾病的一部分或全部之症狀、抑制及預防疾病之進行(包含維持及降低進行速度)。此處之預防包含例如雖然於關節看到器質性病變，但是尚未產生關節功能的障礙、疼痛及/或僵直之關節疾病伴隨之諸症狀時，將該諸症狀之發生防患於未然。又，預防包含例如雖然於關節未看到明確的器質性病變，但是產生關節功能障礙、疼痛及/或僵直之關節疾病伴隨之諸症狀時，將該器質性病變之發生防患於未然或抑制該諸症狀中未顯著化之症狀之發展。組成物較佳係用於關節疾病症狀之改善、治癒或抑制進行，更佳為用於症狀之改善或治癒。於一實施形態，組成物可應用於關節痛之改善、治癒、抑制進行或改善關節功能。
於本說明書中之「有效量」係指對照合理之風險/利益比，未具有過度之有害副作用(毒性、刺激性及過敏反應等)，為了獲得所期待之應答之充分成分之量。該「有效量」可藉由投予對象之病患之症狀、體格、年齡、性別等諸要素而變化。惟，只要是該技術領域中具有一般知識者，不需對於諸要素之組合分別進行各個試驗，可以一個或複數個具體之試驗例之結果及技術常識為基礎，決定於其它情況時之有效量。
玻尿酸為將N-乙醯基-D-葡萄糖胺與D-葡萄糖醛酸或其鹽以β1,3結合之構造作為雙糖單元(玻尿酸構成雙糖單元)，該玻尿酸構成雙糖單元含有反覆藉由β1,4結合之基本骨架構成之醣胺聚醣，為藉由該基本骨架構成之醣胺聚醣。又，玻尿酸可使用源自動物或源自微生物之精製物、化學合成等合成物等藉由任何手法獲得者。
玻尿酸及式(1)表示之化合物之質量平均分子量並無特別限制，例示有10,000以上10,000,000以下，較佳為500,000以上5,000,000 以下，更佳為600,000以上3,000,000以下，再佳為600,000以上1,200,000以下。又，本說明書中玻尿酸及式(1)表示之化合物之「質量平均分子量」為藉由極限黏度法測定之值，與該等化合物之「重量平均分子量」同義。
玻尿酸及式(1)表示之化合物可為未形成鹽之狀態，亦可為形成鹽之狀態。該等鹽可例示如上所述之藥學上容許之鹽。
式(1)表示之化合物對於玻尿酸，可將2-溴乙胺氫溴酸鹽或2-胺基乙醇等作為間隔基化合物使用，藉由與雙氯芬酸共鍵而獲得。
於式(1)表示之化合物由雙氯芬酸與間隔基以酯鍵連結，間隔基與玻尿酸以醯胺鍵連結。
各構成雙糖單元於式(1)表示之化合物，分別可以a及b之比率無規或嵌段狀連結。亦即，雙氯芬酸導入構成雙糖單元及玻尿酸構成雙糖單元以無規或嵌段形態互相藉由β1,4鍵結合。
式(1)表示之化合物之末端為氫原子或羥基。
於式(1)，a為雙氯芬酸導入構成雙糖單元數對總構成雙糖單元數之比值，b為玻尿酸構成雙糖單元數對總構成雙糖單元數之比值，a+b為1。於式(1)，a表示之比值以莫耳分率表現時，該莫耳分率之值於本說明書中稱為「導入率」。於式(1)中，較佳者係a為0.01以上0.7以下(導入率為1莫耳%以上70莫耳%以下，b為0.3以上0.99以下)，0.1以上0.2以下(10莫耳%以上20莫耳%以下，b為0.8以上0.9以下)。
式(1)中a或導入率之值在對玻尿酸導入雙氯芬酸之反應步驟，可藉由變更縮合劑、縮合輔助劑、間隔基化合物之反應當量、雙氯芬酸之反應當量等而調整。
此處，於本說明書中之「導入率」為以下述計算式1算出之值，可藉由測定吸光度求得。
計算式1：導入率(莫耳%)=(雙氯芬酸導入構成雙糖單元數/總構成雙糖單元數)×100
導入率更具體而言可藉由咔唑吸光度法測定雙氯芬酸特有之吸收度，使用預先作成之雙氯芬酸之校準曲線，藉由上述式算出。
於式(1)表示之化合物，n表示總構成雙糖單元數，可從下述計算式2或3計算。
從原料玻尿酸之質量平均分子量尋求n時，可以下述計算式2算出。
計算式2：n=(玻尿酸之質量平均分子量/構成雙糖單元之質量平均分子量)
於尋求式(1)表示之化合物之質量平均分子量及從式(1)中之a及b尋求n時可以下述計算式3算出。
計算式3：n=(式(1)表示之化合物之質量平均分子量)/((雙氯芬酸導入構成雙糖單元之質量平均分子量×a)+(玻尿酸構成雙糖單元之質量平均分子量×b))
n為25以上25,000以下之整數，較佳為1,250以上12,500以下之整數，更佳為1,500以上7,500以下，再較佳為1,500以上3,000以下之整數。
玻尿酸中導入間隔基及雙氯芬酸之方法可於導入有間隔基之玻尿酸中導入雙氯芬酸，亦可將預先導入有間隔基之雙氯芬酸使與玻尿酸進行反應。例如藉由參照專利文獻1或專利文獻2等，只要是該該技術領域中具有一般知識者，可適當實施。
於一實施形態，組成物含有式(1)表示之化合物0.01w/v%以上80w/v%以下之濃度。於較佳之實施形態為含有0.1w/v%以上10w/v%以下，更佳為0.5w/v%以上5w/v%以下，最佳為1w/v%之式(1)表示之化合物。
組成物除了式(1)表示之化合物之外，可含有藥學上容許之載體。該藥學上容許之載體較佳可例示注射用水、生理食鹽水、林格式液(Ringer solution)等水性溶劑。於一實施形態，醫藥組成物為水性組成物。於一實施形態，組成物係藉由將該藥學上容許之載體與式(1)表示之化合物混合所調製。必時亦可於組成物中添加如緩衝劑等添加物。又，組成物可於各成分混合後藉由例如過濾器過濾等進行除塵、除菌、滅菌等處理。
通常，將醫藥組成物等組成物應用於活體(哺乳動物，尤其較佳為人類)時必需要除塵及滅菌。為水性組成物時，從成分之安定性或簡便性之觀點而言，較佳為藉由過濾進行除塵及滅菌步驟。於將組成物藉由過濾器過濾進行滅菌處理等時，可適當使用市售之薄膜過濾器、完成滅菌之容器、完成滅菌之注射器/注射筒等。例如作為薄膜過濾器可使用孔徑 0.22μm之薄膜過濾器。含有式(1)表示之化合物之水性組成物由於具有高黏性，根據實施態樣，由於過濾性低，會有難以調製水性組成物之虞，尤其是在過濾滅菌時。
此處，含有式(1)表示之化合物之水性組成物之過濾性差。專利文獻1揭示有將含有Dic-HA之溶液藉由鹼處理，可成為具有過濾器過濾通過性之透明溶液。惟，發明人等於進行檢討時明瞭將含有Dic-HA之水性組成物進行鹼處理時，會增進雙氯芬酸成分之生成。另一方面明瞭含有式(1)表示之化合物之水性組成物之滅菌以加熱滅菌替代過濾器滅菌進行時，同樣的會增進雙氯芬酸成分之生成。
本發明之一型態係有關一種水性組成物，其含有式(1)表示之化合物，於以下之算出方法，最大處理量(Vmax)呈示1.0g/cm2以上。只要根據該等水性組成物，由於可以過濾器過濾，於除塵及滅菌步驟中，可防止/抑制雙氯芬酸成分的生成。
最大處理量(Vmax)之算出更具體而言可如以下所述進行。亦即，使用孔徑0.22μm之聚二氟亞乙烯濾膜，將液溫70℃之前述水性組成物於0.6MPa加壓下進行過濾。此時，以每30秒測定每個濾膜有效過濾面積之總過濾量(V)至流量(Q)成為開始過濾時之1/10以下為止。橫軸表示過濾時間(t)，於縱軸標出t/V測定結果，在t/V推移安定之測定點範圍算出下述式A。最大處理量(Vmax)從計算式A斜率a之倒數(亦即，下述計算式B)求得。又，流量(Q)為每單位時間之過濾量(亦即，Q=dV/dt)。
計算式A： t/V=at+b
計算式B：Vmax=1/a
於上述計算式A及B，t為過濾時間(分鐘)，V為每個有效過濾面積之總過濾量(g/cm2)，a為計算式A之斜率，b為計算式A之截距。
最大處理量(Vmax)越大(亦即過濾器過濾性越高)，則過濾器網目不容易阻塞，過濾所需之時間減少。
又，Vmax本身為過濾器之選擇或於最佳化中使用之評估指標(若需要，可參照小林公彥著，「Vmax試驗過濾器之選擇及最佳化方法」、生物程序技術表(Bioprocess Technical Sheet)基礎技術No.2、日本Millipore、1997年8月)。
含有式(1)表示之化合物，最大處理量(Vmax)為1.0g/cm2以上之水性組成物可作為醫藥組成物或其中間體使用。最大處理量(Vmax)較佳為6.0g/cm2以上，更佳為8.0g/cm2以上，再佳為10g/cm2以上，再更佳為15g/cm2以上，最佳為20g/cm2以上。最大處理量(Vmax)之上限並無特別限制，可為例如2000g/cm2以下(1500g/cm2以下、1200g/cm2以下、1000g/cm2以下、800g/cm2以下、500g/cm2以下、200g/cm2以下)。例如1.0g/cm2以上2000g/cm2以下、6.0g/cm2以上1500g/cm2以下、8.0g/cm2以上1000g/cm2以下、10g/cm2以上800g/cm2以下、15g/cm2以上500g/cm2以下或15g/cm2以上200g/cm2以下。
於一實施形態，水性組成物進一步含有助濾劑。於本發明中，「助濾劑」只要是含有式(1)表示之化合物之水性組成物之過濾性，亦即可提昇最大處理量(Vmax)者即可，並無特別限制。助濾劑之具體例可例示例如上述成分(A)，惟不只限於該等例。
於一實施形態，如上所述，助濾劑為選自由聚烷二醇、C1至C3單醇及羥烷基化環糊精所成組群中。
從過濾性之觀點而言，於較佳之一實施形態，作為助濾劑可使用PEG200至6000、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、羥乙基-β-環糊精及羥丙基-β-環糊精。
於更佳之一實施形態，於組成物中可使用選自由PEG400、PEG4000、乙醇及羥丙基-β-環糊精所成組群中之化合物作為助濾劑。
於一實施態樣，為含有PEG400時，由於過濾性顯著提昇，可作為較佳之助濾劑使用。
水性組成物可單獨含有一種助濾劑，亦可含有二種以上。
於一實施態樣，於水性組成物中，助濾劑所含比率可為0.01w/v%以上60w/v%以下，較佳為0.1w/v%以上30w/v%以下，更佳為1w/v%以上15w/v%以下，最佳為2w/v%以上且未達10w/v%。
本說明書中之「水性組成物」為含有水10w/v%以上99.98w/v%以下之組成物。水性組成物可為溶液、懸浮液或凝膠狀。於調製水性組成物中使用之水可例示例如注射用水、精製水、蒸餾水等。水性組成物中之水含量較佳為60w/v%以上99.8w/v%以下，更佳為80w/v%以上98.5w/v%以下，最佳為超出89w/v%且為97w/v%以下。
於一實施形態，含有式(1)表示之化合物之水性組成物之最大處理量(Vmax)為1.0g/cm2以上且雙氯芬酸內醯胺之相對量為0.9以下。於較佳之一實施形態，含有式(1)表示之化合物之水性組成物之最大處理量(Vmax)為6.0g/cm2以上且雙氯芬酸內醯胺之相對量為0.8以下。於再佳之一實施形態，含有式(1)表示之化合物之水性組成物之最大處理量(Vmax)為8.0g/cm2以上且雙氯芬酸內醯胺之相對量為0.75以下。又，雙氯芬酸內醯胺之相對量除了式(1)表示之化合物與助濾劑共存之試驗組成物及未含有助濾劑以外，將與前述相同組成之對照組成物於60℃之恆溫槽中保存1週後以高效液相層析測定蓄積於試驗組成物及對照組成物中之雙氯芬酸內醯胺之量，將蓄積於對照組成物中之雙氯芬酸內醯胺量作為1時之相對量而算出。
組成物中可包含之緩衝劑可適當地利用於該技術領域中具有一般知識者所周知者。非限定性例可列舉檸檬酸緩衝液、乙酸緩衝液、磷酸緩衝液作為緩衝劑利用。
於一實施態樣，檸檬酸緩衝液可例示含有作為檸檬酸之最終濃度為0.1mM至500mM(例如1mM至50mM)者。此處，該檸檬酸緩衝液較佳為將pH值調整為4.5至5.5者。更佳之檸檬酸緩衝液pH之例可列舉pH4.8至pH5.4，再於其一例可列舉pH5.1。
於一實施態樣，乙酸緩衝液可例示含有作為乙酸之最終濃度為0.1mM至500mM(例如1mM至50mM)者。此處，該乙酸緩衝液較佳為將pH值調整為4.5至5.5者。更佳之乙酸緩衝液的pH之例可列舉pH4.8至pH5.4，再於其一例可列舉pH5.1。
於一實施態樣，磷酸緩衝液可例示含有作為磷酸之最終濃度0.1mM至500mM(例如1mM至50mM)者。此處，該磷酸緩衝液較佳為將pH值調整為6.0至7.0者。更佳之磷酸緩衝液pH之例可列舉pH6.3至pH6.8，再於其一例可列舉pH6.5。
於一實施態樣，檸檬酸緩衝液可與作為成分(A)之一種或二種以上選自由C3至C6三醇、聚烷二醇、烷基硫酸酯、非離子性界面活性劑、C1至C3單醇、γ-內酯、綠原酸、C2至C3二醇及聚乙烯吡咯啶酮及該等之鹽所成組群中者組合使用。
於一實施態樣，乙酸緩衝液可與作為成分(A)之一種或二種以上選自由羥烷基化環糊精、聚烷二醇、C1至C3單醇、非離子性界面活性劑及聚乙烯吡咯啶酮及該等之鹽所成組群中者組合使用。
於一實施態樣，磷酸緩衝液可與作為成分(A)之一種或二種以上選自由γ-內酯、聚烷二醇及C3至C6三醇及該等之鹽所成組群中者組合使用。
於一實施態樣，組成物以如下所述之步驟調製。
(步驟1)將檸檬酸水合物、檸檬酸二鈉水合物及PEG400之規定量溶解於注射用水(WFI)。
(步驟2)將式(1)表示之化合物(導入率18莫耳%)之規定量溶解於步驟1之溶液。將溶解後之溶液加溫至70℃，進行減壓加溫脫氣。
(步驟3)將步驟2之溶液以孔徑0.22μm之過濾器進行過濾滅菌。
(步驟4)將步驟3之溶液於70℃加溫脫氣，接著冷卻至10℃。
(步驟5)於滅菌條件下將規定量填充於注射筒。
藉由上述(步驟1)至(步驟5)，調製含有玻尿酸衍生物、PEG400及檸檬酸緩衝液之完成滅菌之醫藥組成物。此處，各成分之濃度例示有玻尿酸衍生物為0.5至5w/v%、PEG400為3至30w/v%及磷酸緩衝液為3至30mM(作為檸檬酸)，惟，醫藥組成物中各種成分之濃度不只限於前述各範圍。當然，成分(A)不只限於PEG400，緩衝液不只限於檸檬酸緩衝液。對於玻尿酸衍生物之構成或薄膜過濾器之孔徑亦相同。
藉由水性組成物之最大處理量(Vmax)為1.0g/cm2以上，由於在過濾器之過濾滅菌適應性變高，可抑制於滅菌步驟生成雙氯芬酸內醯胺。
調製後之完成滅菌之醫藥組成物可於4℃等之低溫或在常溫保存。為了抑制玻尿酸衍生物之分解，以於如4℃之低溫下保存較佳。例如對於醫藥組成物中`玻尿酸衍生物之量，設定0.5w/w%之雙氯芬酸內醯胺蓄積量作為閾值，蓄積量超過該閾值時被判斷為品質不適合作為醫藥品時，只要溶液組成為較佳之條件，即使於常溫(25℃)環境下經過數個月至約1年，組成物亦可以品質合格原狀保存。該保存期間從下述實施例之保存試驗結果換算，由於藉由使成分(A)共存而可延長超過約1個月至3個月(該換算以藉由使成分(A)之共存，雙氯芬酸內醯胺之蓄積抑制10至25%為前提而進行。該抑制比率為例如從後述實施例1((1-2)之結果等)可充分達成之等級。顯然，品質合格之保存期限為數個月之醫藥組成物，只要可將其保存期限延長超過1至3個月，則可減低成本，減輕病患的負擔且可達成對醫療經濟之貢獻。又，調製後之完成滅菌之醫藥組成物更佳為於遮光條件下保存。作為該等條件，可列舉將完成滅菌之醫藥組成物在包裝下於冰箱等中保存。
醫藥組成物之投予頻率係對應病患之症狀等而適當調整。從藥效之觀點而言，可例示例如1週1次至52週1次之頻率。更佳例可列舉2週1次至26週1次或4週1回至13週1次之頻率。於1次之投予獲得充分緩解時，當然可只投予1次。組成物之較佳調製態樣為注射劑用之溶液(例如水性組成物)。例如以於膝關節等患部注射投予時，若考慮到病患身體上之負擔或精神上之負擔，以投予間隔長者較佳。尤其是作為注射劑使用時，其溶液性狀較佳為無色透明。
於一實施形態，提供一種將本發明之醫藥組成物填充於注射筒內之注射器。於一實施形態，亦可提供一種包含將本發明之醫藥組成物填充於注射筒內之注射器之套組。該注射器具備藥劑擠出用柱塞等，可將本發明之組成物擠出。於一實施形態，可提供填充於注射器內之組成物為滅菌狀態。於一實施形態，於注射筒內預先填充1次投予量之組成物。又，該套組可為包含將式(1)表示之化合物溶解於檸檬酸緩衝液、乙酸緩衝液、磷酸緩衝液、生理食鹽水或注射用水之溶液填充於注射筒，在使藥劑擠出用柱塞可滑動下密封構成之醫療用注射劑之套組。此處，溶液之滲透壓或黏性可因應所需而適當調製。又，藥劑擠出用柱塞可使用一般所使用者，藉由橡膠或合成橡膠等彈性體形成，以可於注射筒中滑動之密著狀態插入。又，套組亦可包含用於壓入柱塞將藥劑擠出之柱塞桿、操作說明書或藥品說明書等。於一實施形態可提供將本發明之醫藥組成物以收納於小瓶以替代如上所述之填充於注射筒內。此時，小瓶可同時提供包含經滅菌之空的注射筒之注射器。又，亦可提供作為包含前述小瓶及前述注射器之套組。
如該技術領域中具有一般知識者所明瞭，本發明之一型態的較佳性質及特徵係可各自獨立，亦可與本發明之其它型態組合應用。
於一實施形態可提供抑制雙氯芬酸內醯胺之生成及/或蓄積且抑制雙氯芬酸之生成及/或蓄積之醫藥組成物及其製造方法。
於一實施形態可提供最大處理量(Vmax)為1.0g/cm2以上且抑制雙氯芬酸內醯胺之生成之水性組成物及其製造方法。
於一實施形態可提供最大處理量(Vmax)為1.0g/cm2以上且抑制雙氯芬酸之生成之水性組成物及其製造方法。
於一實施形態可提供最大處理量(Vmax)為1.0g/cm2以上且抑制雙氯芬酸內醯胺之生成及抑制雙氯芬酸之生成之水性組成物及其製造方法。
於具體之一實施形態可提供含有式(1)表示之化合物及至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物，抑制雙氯芬酸內醯胺之生成及/或蓄積且抑制雙氯芬酸之生成及/或蓄積之醫藥組成物。
於具體之一實施形態可提供含有式(1)表示之化合物及至少1種選自由聚烷二醇、C1至C3單醇及羥烷基化環糊精及該等之鹽所成組群中之化合物，抑制雙氯芬酸內醯胺之生成，最大處理量(Vmax)為1.0g/cm2以上，過濾性改善之醫藥組成物。
於具體之一實施形態可提供含有式(1)表示之化合物及至少1種選自由C1至C3單醇及羥烷基化環糊精及該等之鹽所成組群中之化合物，抑制雙 氯芬酸之生成，最大處理量(Vmax)為1.0g/cm2以上，過濾性改善之醫藥組成物。
於具體之一實施形態可提供含有式(1)表示之化合物及至少1種選自由C1至C3單醇及羥烷基化環糊精及該等之鹽所成組群中之化合物，抑制雙氯芬酸內醯胺之生成及抑制雙氯芬酸之生成，最大處理量(Vmax)為1.0g/cm2以上，過濾性改善之醫藥組成物。
於具體之一實施形態可提供包含使式(1)表示之化合物與至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物共存之步驟，並抑制從式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸內醯胺及生成雙氯芬酸之方法。
於具體之一實施形態可提供包含使式(1)表示之化合物與至少1種選自由聚烷二醇、C1至C3單醇及羥烷基化環糊精及該等之鹽所成組群中之化合物共存之步驟，並抑制從式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸內醯胺且提昇式(1)表示之化合物之過濾性之方法。
於具體之一實施形態可提供包含使式(1)表示之化合物與至少1種選自由C1至C3單醇及羥烷基化環糊精及該等之鹽所成組群中之化合物共存之步驟，並抑制從式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸且提昇式(1)表示之化合物之過濾性之方法。
於具體之一實施形態可提供包含使式(1)表示之化合物與至少1種選自由C1至C3單醇及羥烷基化環糊精及該等之鹽所成組群中之化合物共存之 步驟，並抑制從式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸內醯胺及生成雙氯芬酸，更提昇式(1)表示之化合物之過濾性之方法。
<實施發明之形態>
以下例示本發明之較佳實施形態。
[1]一種醫藥組成物，為含有式(1)表示之化合物及成分(A)：成分(A)：為至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物：
Figure 108141540-A0305-02-0036-14
式(1)中，a為0.01以上0.7以下，a+b為1，n為25以上25,000以下之整數，各構成雙糖單元之序列可為無規或嵌段狀，R於各構成雙糖單元中各自獨立為羧基或羧酸鹽之基。
[2]如前述[1]所述之醫藥組成物，其中，前述成分(A)為選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇及聚烷二醇所成組群中者。
[3]如前述[1]或[2]所述之醫藥組成物，其中，聚烷二醇為聚乙二醇。
[4]如前述[3]所述之醫藥組成物，其中，聚乙二醇之重量平均分子量為200以上6,000以下。
[5]如前述[1]至[4]中任一項所述之醫藥組成物，其中，醫藥組成物含有前述式(1)表示之化合物的濃度為0.01w/v%以上80w/v%以下、0.1w/v%以上10w/v%以下、0.5w/v%以上5w/v%以下或1w/v%。
[6]如前述[1]至[5]中任一項所述之醫藥組成物，其中，前述成分(A)之最終濃度為0.01w/v%以上60w/v%以下、0.01w/v%以上30wt%以下、1w/v%以上15w/v%以下或2w/v%以上且未達10w/v%。
[7]如前述[1]至[6]中任一項所述之醫藥組成物，其中，醫藥組成物更含有選自由磷酸緩衝液、檸檬酸緩衝液及乙酸緩衝液所成組群中之緩衝液。
[8]如前述[1]至[7]中任一項所述之醫藥組成物，其中，pH為4.5至7.0。
[9]如前述[1]至[8]中任一項所述之醫藥組成物，其係水性組成物。
[10]如前述[1]至[9]中任一項所述之醫藥組成物，其係關節疾病處置用醫藥組成物。
[11]如前述[10]所述之醫藥組成物，其中，關節疾病為退化性關節炎或類風濕性關節炎。
[12]一種套組，為包含前述[1]至[11]中任一項所述之醫藥組成物填充於注射筒內之注射器。
[13]一種套組，為包含含有前述[1]至[11]中任一項所述之醫藥組成物之小瓶及注射器。
[14]一種方法，為製造含有下述式(1)表示之化合物之醫藥組成物之方法，包含使下述式(1)表示之化合物與成分(A)共存之步驟：成分(A)：為至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物：
Figure 108141540-A0305-02-0038-11
式(1)中，a為0.01以上0.7以下，a+b為1，n為25以上25,000以下之整數，各構成雙糖單元之連結可為無規或嵌段狀，R於各構成雙糖單元中各自獨立為羧基或羧酸鹽之基。
[15]如前述[14]所述之方法，其中，前述成分(A)為選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇及聚烷二醇所成組群中者。
[16]如前述[14]或[15]所述之方法，其中，聚烷二醇為聚乙二醇。
[17]如前述[16]所述之方法，其中，聚乙二醇之重量平均分子量為200以上6,000以下。
[18]如前述[14]至[17]中任一項所述之方法，其中，所添加之前述式(1)表示之化合物的最終濃度為0.01w/v%以上80w/v%以下、0.1w/v%以上10w/v%以下、0.5w/v%以上5w/v%以下或1w/v%。
[19]如前述[14]至[18]中任一項所述之方法，其中，所添加之前述成分(A)的最終濃度為0.01w/v%以上60w/v%以下、0.01w/v%以上30wt%以下、1w/v%以上15w/v%以下或2w/v%以上且未達10w/v%。
[20]如前述[14]至[19]中任一項所述之方法，其中，式(1)表示之化合物及/或成分(A)含有選自由磷酸緩衝液、檸檬酸緩衝液及乙酸緩衝液所成組群中之緩衝液。
[21]如前述[14]至[20]中任一項所述之方法，其中，醫藥組成物之pH為4.5至7.0。
[22]如前述[14]至[21]中任一項所述之方法，其中，前述醫藥組成物為水性組成物。
[23]一種方法，為抑制從下述式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸內醯胺之方法，其包含使下述式(1)表示之化合物與成分(A)共存之步驟：成分(A)：為至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物：
Figure 108141540-A0305-02-0040-16
式(1)中，a為0.01以上0.7以下，a+b為1，n為25以上25,000以下之整數，各構成雙糖單元之序列可為無規或嵌段狀，R於各構成雙糖單元中各自獨立為羧基或羧酸鹽之基。
[24]如前述[23]所述之方法，其中，前述成分(A)為選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇及聚烷二醇所成組群中者。
[25]如前述[23]或[24]所述之方法，其中，聚烷二醇為聚乙二醇。
[26]如前述[25]所述之方法，其中，聚乙二醇之重量平均分子量為200以上6,000以下。
[27]如前述[23]至[26]中任一項所述之方法，其中，所添加之前述成分(A)的最終濃度為0.01w/v%以上60w/v%以下、0.01w/v%以上30wt%以下、1w/v%以上15w/v%以下或2w/v%以上且未達10w/v%。
[28]如前述[23]至[27]中任一項所述之方法，其中，前述式(1)表示之化合物及/或前述成分(A)含有選自由磷酸緩衝液、檸檬酸緩衝液及乙酸緩衝液所成組群中之緩衝液。
[29]如前述[23]至[28]中任一項所述之方法，其在pH為4.5至7.0之範圍進行。
[30]如前述[23]至[29]中任一項所述之方法，其係使前述式(1)表示之化合物與前述成分(A)於水性溶劑中共存。
[31]一種方法，為含有下述式(1)表示之化合物之醫藥組成物中抑制雙氯芬酸內醯胺蓄積之方法，包含使式(1)表示之化合物與成分(A)共存之步驟：成分(A)：為至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物：
Figure 108141540-A0305-02-0041-17
式(1)中，a為0.01以上0.7以下，a+b為1，n為25以上25,000以下之整數，各構成雙糖單元之序列可為無規或嵌段狀，R於各構成雙糖單元中各自獨立為羧基或羧酸鹽之基。
[32]如前述[31]所述之方法，其中，前述成分(A)為選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇及聚烷二醇所成組群中者。
[33]如前述[31]或[32]所述之方法，其中，聚烷二醇為聚乙二醇。
[34]如前述[33]所述之方法，其中，聚乙二醇之重量平均分子量為200以上6,000以下。
[35]如前述[31]至[34]中任一項所述之方法，其中，前述醫藥組成物所含前述式(1)表示之化合物的濃度為0.01w/v%以上80w/v%以下、0.1w/v%以上10w/v%以下、0.5w/v%以上5w/v%以下或1w/v%。
[36]如前述[31]至[35]中任一項所述之方法，其中，所添加之前述成分(A)的最終濃度為0.01w/v%以上60w/v%以下、0.01w/v%以上30wt%以下、1w/v%以上15w/v%以下或2w/v%以上且未達10w/v%。
[37]如前述[31]至[36]中任一項所述之方法，其中，前述式(1)表示之化合物及/或前述成分(A)為含有選自由磷酸緩衝液、檸檬酸緩衝液及乙酸緩衝液所成組群中之緩衝液。
[38]如前述[31]至[37]中任一項所述之方法，其中，於pH4.5至7.0之範圍進行。
[39]如前述[31]至[38]中任一項所述之方法，其中，前述醫藥組成物為水性組成物。
[40]如前述[31]至[39]中任一項所述之方法，其中，前述醫藥組成物為關節疾病處置用醫藥組成物。
[41]如前述[40]所述之醫藥組成物，其中，關節疾病為退化性關節炎或類風濕性關節炎。
[42]一種使用，為於製造含有下述式(1)表示之化合物之醫藥組成物中使用成分(A)，前述成分(A)為至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物，前述製造包含使前述成分(A)與前述式(1)表示之化合物共存之步驟：
Figure 108141540-A0305-02-0043-19
式(1)中，a為0.01以上0.7以下，a+b為1，n為25以上25,000以下之整數，各構成雙糖單元之序列可為無規或嵌段狀，R於各構成雙糖單元中各自獨立為羧基或羧酸鹽之基。
[43]如前述[42]所述之使用，其中，前述成分(A)為選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇及聚烷二醇所成組群中者。
[44]如前述[42]或[43]所述之使用，其中，聚烷二醇為聚乙二醇。
[45]如前述[44]所述之使用，其中，聚乙二醇之重量平均分子量為200以上6,000以下。
[46]如前述[42]至[45]中任一項所述之使用，其中，前述醫藥組成物所含前述式(1)表示之化合物的濃度為0.01w/v%以上80w/v%以下、0.1w/v%以上10w/v%以下、0.5w/v%以上5w/v%以下或1w/v%。
[47]如前述[42]至[46]中任一項所述之使用，其中，所添加之前述成分(A)的最終濃度為0.01w/v%以上60w/v%以下、0.01w/v%以上30wt%以下、1w/v%以上15w/v%以下或2w/v%以上且未達10w/v%。
[48]如前述[42]至[47]中任一項所述之使用，其中，前述醫藥組成物為關節疾病處置用醫藥組成物。
[49]如前述[48]所述之使用，其中，關節疾病為退化性關節炎或類風濕性關節炎。
[50]一種用以處置人類關節疾病中使用之成分(A)，前述成分(A)為至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物，前述處置為將前述成分(A)與下述式(1)表示之化合物一同作為關節疾病處置用醫藥組成物之構成成分使用，成分(A)：
Figure 108141540-A0305-02-0045-20
式(1)中，a為0.01以上0.7以下，a+b為1,n為25以上25,000以下之整數，各構成雙糖單元之序列可為無規或嵌段狀，R於各構成雙糖單元中各自獨立為羧基或羧酸鹽之基。
[51]如前述[50]所述之成分(A)，其中，前述成分(A)為選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇及聚烷二醇所成組群中者。
[52]如前述[50]或[51]所述之成分(A)，其中，聚烷二醇為聚乙二醇。
[53]如前述[52]所述之成分(A)，其中，聚乙二醇之重量平均分子量為200以上6,000以下。
[54]如前述[50]至[53]中任一項所述之成分(A)，其中，前述式(1)表示之化合物於前述醫藥組成物中之最終濃度為0.01w/v%以上80w/v%以下、0.1w/v%以上10w/v%以下、0.5w/v%以上5w/v%以下或1w/v%。
[55]如前述[50]至[54]中任一項所述之成分(A)，其中，前述成分(A)於前述醫藥組成物中之最終濃度為0.01w/v%以上60w/v%以下、0.01w/v%以上30wt%以下、1w/v%以上15w/v%以下或2w/v%以上且未達10w/v%。
[56]如前述[50]至[55]中任一項所述之成分(A)，其中，關節疾病為退化性關節炎或類風濕性關節炎。
[57]一種方法，為人類之關節疾病處置方法，其包含將醫藥組成物投予至關節疾病病患之關節之步驟，前述醫藥組成物為含有有效量之下述式(1)表示之化合物及成分(A)，前述成分(A)為至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物：
Figure 108141540-A0305-02-0046-21
式(1)中，a為0.01以上0.7以下，a+b為1,n為25以上25,000以下之整數，各構成雙糖單元之序列可為無規或嵌段狀，R於各構成雙糖單元中各自獨立為羧基或羧酸鹽之基。
[58]如前述[57]所述之方法，其中，前述成分(A)為選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇及聚烷二醇所成組群中。
[59]如前述[57]或[58]所述之方法，其中，聚烷二醇為聚乙二醇。
[60]如前述[59]所述之方法，其中，聚乙二醇之重量平均分子量為200以上6,000以下。
[61]如前述[57]至[60]中任一項所述之方法，其中，前述式(1)表示之化合物於前述醫藥組成物中之濃度為0.01w/v%以上80w/v%以下、0.1w/v%以上10w/v%以下、0.5w/v%以上5w/v%以下或1w/v%。
[62]如前述[57]至[61]中任一項所述之方法，其中，前述成分(A)於前述醫藥組成物中之濃度為0.01w/v%以上60w/v%以下、0.01w/v%以上30wt%以下、1w/v%以上15w/v%以下或2w/v%以上且未達10w/v%。
[63]如前述[57]至[62]中任一項所述之方法，其中，關節疾病為退化性關節炎或類風濕性關節炎。
[實施例]
以下，使用實施例對本發明之較佳實施形態進行更詳細之說明，惟，本發明不只限於下述實施例。
<合成例>
依據國際公開第2005/066214號之實施例中記載之方法為基準，合成玻尿酸衍生物(式(1)表示之化合物)(a：0.18、n：2千、玻尿酸之質量平均分子量：80萬)。
更具體而言，為藉由以下之手法合成。
將2-溴乙胺氫溴酸鹽2.155g(10.5mmol)溶解於二氯甲烷20mL，於冰冷下加入三乙胺1.463mL(10.5mmol)，再加入二碳酸二第三丁酯(Boc2O)2.299g(10.5mmol)之二氯甲烷溶液5mL加以攪拌。於室溫攪拌90分鐘後 加入乙酸乙酯，依序以5重量%檸檬酸水溶液、水、飽和食鹽水分液清洗。以硫酸鈉脫水後減壓餾除溶劑，獲得Boc-胺基乙基溴化物。
將上述獲得之Boc-胺基乙基溴化物2.287g(10.2mmol)之二甲基甲醯胺(DMF)溶液5mL加以冰冷，加入雙氯芬酸鈉3.255g(10.2mmol)之DMF溶液6mL，於室溫攪拌一晚。於60℃攪拌11小時，於室溫攪拌一晚。加入乙酸乙酯，依序以5重量%碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水分液清洗。以硫酸鈉脫水後減壓餾除乙酸乙酯。殘渣以矽膠管柱層析(甲苯：乙酸乙酯=20：1(v/v)、0.5體積%三乙胺)精製，獲得Boc-胺基乙醇-雙氯芬酸。
將上述獲得之Boc-胺基乙醇-雙氯芬酸2.108g(4.80mmol)溶解於二氯甲烷5mL，於冰冷下加入4M鹽酸/乙酸乙酯20mL，攪拌2.5小時。加入二乙醚、己烷使沈澱，將沈澱物減壓乾燥。藉由此獲得胺基乙醇-雙氯芬酸鹽酸鹽。構造以1H-NMR鑑定：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)=3.18(2H,t,NH2CH2CH2O-),3.94(2H,s,Ph-CH2-CO),4.37(2H,t,NH2CH2CH2O-),6.47-7.31(8H,m,Aromatic H,NH)。
將質量平均分子量80萬之玻尿酸500mg(1.25mmol/雙糖單元)溶解於水56.3mL/二噁烷56.3mL後依序加入羥基琥珀醯亞胺(1mmol)/水0.5mL、水溶性碳二亞胺鹽酸鹽(WSCI‧HCl)(0.5mmol)/水0.5mL、上述獲得之胺基乙醇-雙氯芬酸鹽酸鹽(0.5mmol)/(水：二噁烷=1：1(v/v)、5mL)，攪拌一晝夜。於反應液中加入5重量%碳酸氫鈉水溶液7.5mL，攪拌約4小時。於反應液中加入50%(v/v)乙酸水溶液215μL中和後加入氯化鈉2.5g加以攪拌。加入乙醇400mL使沈澱，將沈澱物以85%(v/v)乙醇水溶液2次， 乙醇2次、二乙醚2次清洗，於室溫減壓乾燥一晚，獲得玻尿酸衍生物(鈉鹽)(式(1)表示之化合物)。藉由分光光度計測定之雙氯芬酸導入率為18莫耳%。
再者，依照前述合成例調製導入率18莫耳%之玻尿酸衍生物(鈉鹽)之乾燥物。
<調製試驗用試樣>
‧調製磷酸緩衝液
將75mM磷酸濃度之磷酸二氫鈉水溶液與75mM磷酸濃度之磷酸氫二鈉水溶液以17：11之比率(體積比)混合，調製磷酸緩衝液。調製後的磷酸緩衝液之pH值為6.5。
‧調製檸檬酸緩衝液
將15mM檸檬酸濃度之檸檬酸水溶液與15mM檸檬酸濃度之檸檬酸三鈉水溶液以27：37之比率(體積比)混合，調製檸檬酸緩衝液。調製後的檸檬酸緩衝液之pH值為5.1。
‧調製乙酸緩衝液
將15mM乙酸濃度之乙酸水溶液與15mM乙酸濃度之乙酸鈉水溶液以1：3之比率(體積比)混合，調製乙酸緩衝液。調製後的乙酸緩衝液之pH值為5.1。又，藉由相同之手法，以45mM乙酸濃度調製pH5.1之乙酸緩衝液。
‧調製1.5重量%之玻尿酸衍生物溶液
將上述合成例之玻尿酸衍生物1.5g與上述調製之各種緩衝液98.5g混合，於70℃熱水中攪拌2小時，調製1.5重量%玻尿酸衍生物溶液。
‧調製各種附加成分水溶液
於玻尿酸衍生物溶液中添加之附加成分水溶液係使用各種附加成分及WFI調製使各個成為最終濃度3倍之濃度(重量%)。
‧調製試驗用試樣
將上述調製之1.5重量%玻尿酸衍生物溶液2.0g與前述附加成分水溶液1.0g混合，調製試驗用試樣(玻尿酸衍生物之最終濃度：1.0重量%)。又，以WFI1.0g替代附加成分水溶液1.0g混合，調製未含有前述附加成分之對照溶液。
實施例1 附加成分對雙氯芬酸成分蓄積之影響
將含有各種緩衝液(50mM磷酸緩衝液、10mM檸檬酸緩衝液、10mM乙酸緩衝液或30mM乙酸緩衝液)的上述調製之試驗用試樣進行保存試驗。
將試驗用試樣於60℃之恆溫槽中保存1週後藉由HPLC測定各個之雙氯芬酸及雙氯芬酸內醯胺之蓄積量。
雙氯芬酸量及雙氯芬酸內醯胺量係由存在於在60℃保存1週之對照溶液(1重量%玻尿酸衍生物溶液)中之雙氯芬酸量及雙氯芬酸內醯胺量各作為1時之相對值算出。
保存試驗之更具體步驟為如下所述。
<保存試驗>
將調製之各種試驗用試樣充填於螺絲小瓶(阿斯旺(AS ONE)公司製造、Cat No.：3-1599-01)，於60℃靜置1週。以HPLC定量分析靜置後存在於溶液中之雙氯芬酸量、雙氯芬酸內醯胺量。
HPLC條件如下所述。
管柱：TSG gel ODS-100Z(4.6mmx150mm)
流速：1mL/分鐘
溫度：35℃
梯度(gradient)：乙腈(B)/20mM磷酸鈉(A)
Bconc.(mL/分鐘)
0.40(0分鐘)-0.80(30分鐘)
0.80(33分鐘)-0.40(35分鐘)
雙氯芬酸及雙氯芬酸內醯胺之溶出時間係使用標準物質預先測定而決定。
又，於60℃保存1週相當於在25℃保存1年。
(1-1)使用50mM磷酸緩衝液(pH6.5)時之保存試驗
附加成分係使用L-精胺酸鹽酸鹽(試驗用試樣中之最終濃度：3重量%)、L-甲硫胺酸、L-離胺酸鹽酸鹽(3重量%)、α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、烯丙氧基-1,2-丙二醇、乙二胺四乙酸鈉(3重量%)、甘胺酸、二甘油、巰乙酸鈉(3重量%)、四(4-羧基苯基)卟啉(1.5重量%)、菸鹼醯胺、丁基羥基苯甲醚、根皮苷水合物(1.5重量%)、苯甲醇、硼酸、聚乙烯醇(1.5重量%)、D-三羥丁酸內酯、D-葡萄糖醛、PEG200、PEG4000、異抗壞血酸鈉(3重量%)及丙三醇。未記載濃度之附加成分的任何一種都使用最終濃度5重量%。
<結果>
附加成分係使用L-精胺酸鹽酸鹽、L-甲硫胺酸、L-離胺酸鹽酸鹽、α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、烯丙氧基-1,2-丙二醇、乙二胺四乙酸鈉、甘 胺酸、二甘油、巰乙酸鈉、四(4-羧基苯基)卟啉、菸鹼醯胺、丁基羥基苯甲醚、根皮苷水合物、苯甲醇、硼酸及聚乙烯醇時，任何一種雙氯芬酸內醯胺量(相對值)都超過1。亦即，相較於未使用附加成分之對照組，雙氯芬酸內醯胺之生成量都增加，看到促進雙氯芬酸內醯胺之生成。使用該等附加成分時，除了丁基羥基苯甲醚之例以外，雙氯芬酸量(相對值)都超過1。如為丁基羥基苯甲醚時之雙氯芬酸量(相對值)為0.99，幾乎未看到作為附加成分對生成雙氯芬酸之效果。
另一方面。使用D-三羥丁酸內酯、D-葡萄糖醛、PEG200、PEG4000、異抗壞血酸鈉及丙三醇作為附加成分時，任何一種之雙氯芬酸內醯胺量(相對值)都小於1。亦即，相較於未使用附加成分之對照組，雙氯芬酸內醯胺之生成量減少，看到抑制雙氯芬酸內醯胺之生成(表1)。
由於COX-2阻礙劑係抑制實際上未具有活性之雙氯芬酸內醯胺的生成，明瞭D-三羥丁酸內酯、D-葡萄糖醛、PEG200、PEG4000、異抗壞血酸鈉及丙三醇可抑制雙氯芬酸內醯胺的蓄積。再者，對於D-三羥丁酸內酯及異抗壞血酸鈉，雙氯芬酸量(相對值)亦小於1，明瞭亦可抑制雙氯芬酸的蓄積。
Figure 108141540-A0305-02-0052-22
 *Lac量；雙氯芬酸內醯胺量之相對值 **Dic量；雙氯芬酸量之相對值
(1-2)使用10mM檸檬酸緩衝液(pH5.1)時之保存試驗
附加成分係使用肌酸酐(1重量%)、去氧膽酸鈉(5重量%)、1,2,3-丁三醇(5重量%)、PEG400(6.3重量%或16.5重量%)、PEG600(10重量%)、PEG4000(10重量%)、PEG6000(10重量%)、SDS(5重量%)、TritonX-100(5重量%)、乙醇(26重量%)、辛基葡萄糖苷(5重量%)、葡萄糖醛酸內酯(0.1重量%)、綠原酸(0.1重量%)、丙二醇(10重量%)、聚山梨醇酯20(5重量%)及聚乙烯吡咯啶酮(5重量%)。
同樣的，附加成分係使用PEG3350(10.6重量%)及聚山梨醇酯80(3重量%)、PEG3350(6.0重量%)及羥丙基-β-環糊精(10重量%)之2成分系或PEG3350(5.5重量%)、聚山梨醇酯80(1重量%)及羥丙基-β-環糊精(10重量%)之3成分系的附加成分。
<結果>
附加成分係使用肌酸酐及去氧膽酸鈉時，任何一種雙氯芬酸內醯胺量(相對值)都超過1。亦即，相較於未使用附加成分之對照組，雙氯芬酸內醯胺之生成量增大，看到促進雙氯芬酸內醯胺之生成。使用該等附加成分時，任何一種雙氯芬酸量(相對值)亦都超過1。
另一方面，附加成分使用1,2,3-丁三醇、PEG400、PEG600、PEG4000、PEG6000、SDS、TritonX-100、乙醇、辛基葡萄糖苷、葡萄糖醛酸內酯、綠原酸、丙二醇、聚山梨醇酯20及聚乙烯吡咯啶酮時，任何一種雙氯芬酸 內醯胺量(相對值)都小於1。亦即，相較於未使用附加成分之對照組，雙氯芬酸內醯胺之生成量減少，看到抑制雙氯芬酸內醯胺之生成(表2)。於表2亦合併揭示保管後之溶液性狀。溶液性狀大都為無色透明，即使有著色，也僅是為帶黃色，即使為不透明之狀況，亦僅是有少許混濁。又，使用上述2成分系或3成分系時，任何一種雙氯芬酸內醯胺量(相對值)、雙氯芬酸量(相對值)各個都小於1。又，對於該等2成分系、3成分系之溶液性狀都為無色透明(表3)。
由於COX-2阻礙劑係抑制實際上未具有活性之雙氯芬酸內醯胺的生成，明瞭1,2,3-丁三醇、PEG400、PEG600、PEG4000、PEG6000、SDS、TritonX-100、乙醇、辛基葡萄糖苷、葡萄糖醛酸內酯、綠原酸、丙二醇、聚山梨醇酯20及聚乙烯吡咯啶酮可作為雙氯芬酸內醯胺蓄積抑制劑使用。而且於使用該等時，雙氯芬酸量(相對值)亦小於1，明瞭亦抑制雙氯芬酸的蓄積。
Figure 108141540-A0305-02-0054-23
 *Lac量；雙氯芬酸內醯胺量之相對值**Dic量；雙氯芬酸量之相對值
Figure 108141540-A0305-02-0055-24
 *Lac量；雙氯芬酸內醯胺量之相對值**Dic量；雙氯芬酸量之相對值
(1-3)使用30mM乙酸緩衝液(pH5.1)時之保存試驗
附加成分係使用五倍子酸丙酯(1.5重量%)、乳酸酐(1.5重量%)、羥丙基纖維素(1.5重量%)、澱粉(1.5重量%)、聚葡萄糖(5重量%)、蔗糖(5重量%)、葡萄糖二酸鈉二水合物(5重量%)、甘胺酸(5重量%)、天冬胺酸鈉(1.5重量%)、L-白胺酸(1.5重量%)、L-苯丙胺酸(5重量%)、L-絲胺酸(5重量%)、D-甘露醇(1.5重量%)、D-山梨糖醇(5重量%)、羥丙基-β-環糊精(3重量%、5重量%、10重量%或15重量%)及乙醇(5重量%、10重量%、20重量%或26.3重量%)。
<結果>
附加成分使用五倍子酸丙酯、乳酸酐、羥丙基纖維素、澱粉、聚葡萄糖、蔗糖、葡萄糖二酸鈉二水合物、甘胺酸、天冬胺酸鈉、L-白胺酸、L- 苯丙胺酸、L-絲胺酸、D-甘露醇及D-山梨糖醇時，任何一種雙氯芬酸內醯胺量(相對值)都超過1。亦即，相較於未使用附加成分之對照組，雙氯芬酸內醯胺之生成量增大，看到促進雙氯芬酸內醯胺的生成。於使用該等附加成分時，任何一種雙氯芬酸量(相對值)都超過1。
另一方面，附加成分使用羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)及乙醇時，雙氯芬酸內醯胺量(相對值)各個都小於1。亦即，相較於未使用附加成分之對照組，雙氯芬酸內醯胺之蓄積量減少，看到抑制雙氯芬酸內醯胺的蓄積(表4)。
由於COX-2阻礙劑係抑制實際上未具有活性之雙氯芬酸內醯胺的生成，明瞭羥丙基-β-環糊精及乙醇可作為雙氯芬酸內醯胺蓄積抑制劑使用。而且，使用該等時，雙氯芬酸量(相對值)亦小於1，明瞭亦抑制雙氯芬酸的蓄積。
Figure 108141540-A0305-02-0056-25
 *Lac量；雙氯芬酸內醯胺量之相對值**Dic量；雙氯芬酸量之相對值
(1-4)使用10mM乙酸緩衝液(pH5.1)時之保存試驗
附加成分係使用羥乙基-β-環糊精(5重量%)、PEG400(7.5重量%)、PEG4000(5重量%或15重量%)、乙醇(10重量%)、辛基葡萄糖苷(5重量%)、聚山梨醇酯80(5重量%或10重量%)及聚乙烯吡咯啶酮(5重量%)。
<結果>
附加成分使用羥乙基-β-環糊精(HP-β-CD)、PEG400、PEG4000、乙醇、辛基葡萄糖苷、聚山梨醇酯80及聚乙烯吡咯啶酮時，任何一種雙氯芬酸內醯胺量(相對值)都小於1。亦即，相較於未使用附加成分之對照組，雙氯芬酸內醯胺之蓄積量減少，看到抑制雙氯芬酸內醯胺的蓄積(表5)。
由於COX-2阻礙劑係抑制實際上未具有活性之雙氯芬酸內醯胺的生成，明瞭羥丙基-β-環糊精、PEG400、PEG4000、乙醇、辛基葡萄糖苷、聚山梨醇酯80及聚乙烯吡咯啶酮可作為雙氯芬酸內醯胺蓄積抑制劑使用。而且，使用該等時，雙氯芬酸量(相對值)亦小於1，明瞭亦抑制雙氯芬酸的蓄積。
Figure 108141540-A0305-02-0057-26
 * Lac量；雙氯芬酸內醯胺量之相對值 **Dic量；雙氯芬酸量之相對值
<結論>
透過本實施例而確認聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、TritonX-100、辛基葡萄糖苷、羥乙基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、乙醇、丙三醇、1,2,3-丁三醇、D-葡萄糖醛、PEG200、PEG400、PEG600、PEG4000、PEG6000、D-三羥丁酸內酯、異抗壞血酸鈉、葡萄糖醛酸內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸、SDS及丙二醇有抑制雙氯芬酸內醯胺蓄積之效果。
因此，聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、TritonX-100、辛基葡萄糖苷等非離子性界面活性劑；羥乙基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精等羥烷基化環糊精；乙醇等C1至C3單醇；丙二醇等C2至C3二醇；丙三醇、1,2,3-丁三醇、D-葡萄糖醛等C3至C6三醇；PEG200、PEG400、PEG600、PEG4000、PEG6000等聚烷二醇；D-三羥丁酸內酯、異抗壞血酸鈉、葡萄糖醛酸內酯等γ-內酯；聚乙烯吡咯啶酮；綠原酸等綠原酸類及SDS等烷基硫酸酯可作為從玻尿酸衍生物生成雙氯芬酸內醯胺之抑制劑使用，又，可作為含有玻尿酸衍生物之醫藥組成物中雙氯芬酸內醯胺蓄積之抑制劑使用。又，該等藥學上容許之鹽亦可同樣使用。
實施例2 評估水性組成物之過濾性
對於羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)、乙醇、PEG400及PEG4000檢討含有玻尿酸衍生物之水性組成物之過濾。
<調製試驗試樣>
‧調製1.5重量%玻尿酸衍生物溶液
將上述調製之玻尿酸衍生物與上述調製之15mM乙酸緩衝液(pH5.1)混合，攪拌後靜置使脫泡，調製1.5重量%玻尿酸衍生物溶液。
‧調製試驗用試樣
將上述調製之1.5重量%玻尿酸衍生物溶液150.0g與附加成分水溶液75.0g混合，調製試驗用試樣(玻尿酸衍生物之最終濃度：1.0重量%)。
又，調製以WFI 75.0g替代附加成分水溶液混合之對照溶液。
<過濾性之試驗方法>
於安裝有孔徑0.22μm之聚二氟亞乙烯(PVDF)膜(47mm徑、有效過濾面積：13.8cm2、默克公司製造)之不鏽鋼製加壓過濾器支架中加入上述調製之試驗用試樣200mL，於70℃以0.6MPa加壓。每30秒鐘秤取通過過濾器之液量，從經過時間與總過濾量之關係求算出最大處理量(Vmax)。
<結果>
使用附加成分時，任一種都看到最大處理量(Vmax)在1.0g/cm2以上(表6)。尤其是PEG400之最大處理量(Vmax)為高值。
Figure 108141540-A0305-02-0059-28
<結論>
於過濾器過濾時，若於流量成為初期之1/10之前停止過濾，則過濾器不能有效地利用，若再使用，則過濾時間需加長，在作業效率上不佳。Vmax值乘以0.68之值(將流量成為初期之1/10之時點，過濾器處理能力之降低率作為68%)算出之V90值相當於流量至成為初期流量1/10之時點之處理量。在評估可過濾之量，己知V90值在經驗上為較佳之值(若需要，可參照小林公彥著、「Vmax試驗過濾器之選擇及最佳化方法」、生物程序技術表(Bioprocess Technical Sheet)基礎技術No.2、日本Millipore、1997年8月)。如上所述之最大處理量(Vmax)為1.0g/cm2以上之水性組成物由於V90值亦變高，可說是過濾器過濾性優越。亦即，該等水性組成物由於在過濾時不容易引起網目阻塞，使過濾器交換或清洗之頻率少等之理由，可應用於工業規模之大量生產。因此，即使提供作為醫藥組成物時亦不需加熱滅菌等。因此，可提供作為抑制雙氯芬酸成分的蓄積，尤其是雙氯芬酸內醯胺之蓄積量之組成物。
實施例3 調製醫藥組成物
成分(A)與玻尿酸衍生物一同於調製醫藥組成物中使用。作為一例，揭示調製含有玻尿酸衍生物、PEG400及檸檬酸緩衝液之注射用醫藥組成物。
(步驟1)將檸檬酸水合物、檸檬酸二鈉水合物及PEG400之規定量溶解於WFI中。
(步驟2)將玻尿酸衍生物(導入率18莫耳%)之規定量溶解於步驟1之溶液中。將溶解後之溶液加溫至70℃，進行減壓加溫脫氣。
(步驟3)將步驟2之溶液以孔徑0.22μm之過濾器進行過濾滅菌。
(步驟4)將步驟3之溶液於70℃進行加溫脫氣，接著冷卻至10℃。
(步驟5)在滅菌條件下將規定量填充於注射器中。
藉由上述(步驟1)至(步驟5)調製含有玻尿酸衍生物、PEG400及檸檬酸緩衝液之完成滅菌之醫藥組成物。此處，各成分之濃度例示有玻尿酸衍生物；0.5至5w/v%、PEG400；3至30w/v%及檸檬酸緩衝液；3至30mM(作為檸檬酸)，惟，醫藥組成物中各種成分之濃度不只限於前述之各範圍。
[產業上之可利用性]
本發明為提供對於例如人類關節疾病病患(尤其是慢性關節疾病病患)之關節疾病帶來明顯改善效果之組成物，抑制生理上為惰性成分之雙氯芬酸內醯胺的蓄積之安定性優越之組成物，在醫藥產業等中具有產業上之可利用性。
本發明雖記載有具體實施例及各種實施形態，惟，在不脫離本發明之精神及範圍，本說明書中記載之實施形態之多數變更或應用，係該技術領域中具有一般知識者可容易理解。
本專利申請以於2018年11月16日，於日本專利局提出之專利申請2018-215867號為基礎，主張優先權，其內容作為參考，全體編入本專利申請中。
Figure 108141540-A0305-02-0002-1

Claims (36)

  1. 一種水性組成物，其係含有下述式(1)表示之化合物及助濾劑，最大處理量(Vmax)為1.0g/cm2以上，惟，前述最大處理量(Vmax)為使用孔徑0.22μm之聚二氟亞乙烯濾膜，將液溫70℃之前述水性組成物於0.6MPa加壓下進行過濾，將每個有效過濾面積之總過濾量以每30秒測定流量至成為過濾開始時之1/10以下，將藉由此獲得之測定值應用於下述計算式A及B所推導出之值：計算式A：t/V=at+b計算式B：Vmax=1/a惟，於上述計算式A及B，t為過濾時間(分鐘)，V為每個有效過濾面積之總過濾量(g/cm2)，a為計算式A之斜率，b為計算式A之截距，
    Figure 108141540-A0305-02-0062-29
     式(1)中，a為0.01以上0.7以下，a+b為1，n為25以上25,000以下之整數，各構成雙糖單元之序列可為無規或嵌段狀，R於各構成雙糖單元中各自獨立為羧基或羧酸鹽之基；前述助濾劑為選自由聚烷二醇、C1至C3單醇、羥烷基化環糊精及該等之鹽所成組群中者。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之水性組成物，其中，以下述條件測定之雙氯芬酸內醯胺之相對量為0.9以下：使式(1)表示之化合物與助濾劑共存之試驗組成物及除了未含有助濾劑之外，與上述相同組成之對照組成物各自於60℃之恆溫槽中保存1週後以高效液相層析測定於試驗組成物及對照組成物中蓄積之雙氯芬酸內醯胺量，算出將對照組成物中蓄積之雙氯芬酸內醯胺量作為1時在試驗組成物中蓄積之雙氯芬酸內醯胺量之相對量。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之水性組成物，其中，以下述條件測定之雙氯芬酸之相對量未達1：使式(1)表示之化合物與助濾劑共存之試驗組成物及除了未含有助濾劑之外，與上述為相同組成之對照組成物各個於60℃之恆溫槽中保存1週後以高效液相層析測定於試驗組成物及對照組成物中蓄積之雙氯芬酸量，算出將對照組成物中蓄積之雙氯芬酸量作為1時在試驗組成物中蓄積之雙氯芬酸量之相對量。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之水性組成物，其係關節疾病處置用者。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之水性組成物，其中，含有式(1)表示之化合物0.01w/v%以上80w/v%以下之濃度。
  6. 一種注射套組，為包含將如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之水性組成物填充於注射筒內之注射器。
  7. 一種注射套組，為包含含有如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之水性組成物之小瓶及注射器。
  8. 一種申請專利範圍第1至5項中任一項所述之水性組成物之用途，其係用於製造關節疾病處置用醫藥組成物。
  9. 一種醫藥組成物，係含有式(1)表示之化合物及成分(A)者，成分(A)：至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物；
    Figure 108141540-A0305-02-0064-30
     式(1)中，a為0.01以上0.7以下，a+b為1，n為25以上25,000以下之整數，各構成雙糖單元之序列可為無規或嵌段狀，R於各構成雙糖單元中各自獨立為羧基或羧酸鹽之基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中，前述成分(A)為選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇及聚烷二醇所成組群中者。
  11. 如申請專利範圍第9或10項所述之醫藥組成物，其中，聚烷二醇為聚乙二醇。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其中，聚乙二醇之重量平均分子量為200以上6,000以下。
  13. 如申請專利範圍第9或10項所述之醫藥組成物，其中，前述成分(A)之最終濃度為0.01至30wt%。
  14. 如申請專利範圍第9或10項所述之醫藥組成物，其中，更含有選自由磷酸緩衝液、檸檬酸緩衝液及乙酸緩衝液所成組群中之緩衝液。
  15. 如申請專利範圍第9或10項所述之醫藥組成物，其中，pH為4.5至7.0。
  16. 如申請專利範圍第9或10項所述之醫藥組成物，其係水性組成物。
  17. 如申請專利範圍第9或10項所述之醫藥組成物，其係關節疾病處置用醫藥組成物。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之醫藥組成物，其中，關節疾病為退化性關節炎或類風濕性關節炎。
  19. 一種注射套組，為包含如申請專利範圍第9至18項中任一項所述之醫藥組成物填充於注射筒內之注射器。
  20. 一種注射套組，為包含含有如申請專利範圍第9至18項中任一項所述之醫藥組成物之小瓶及注射器。
  21. 一種醫藥組成物之製造方法，為製造含有下述式(1)表示之化合物之醫藥組成物之方法，其包含使下述式(1)表示之化合物與成分(A)共存之步驟：成分(A)：為至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物：
    Figure 108141540-A0305-02-0066-31
     式(1)中，a為0.01以上0.7以下，a+b為1，n為25以上25,000以下之整數，各構成雙糖單元之序列可為無規或嵌段狀，R於各構成雙糖單元中各自獨立為羧基或羧酸鹽之基。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之醫藥組成物之製造方法，其中，前述成分(A)為選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇及聚烷二醇所成組群中者。
  23. 如申請專利範圍第21或22項所述之醫藥組成物之製造方法，其中，聚烷二醇為聚乙二醇。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之醫藥組成物之製造方法，其中，聚乙二醇之重量平均分子量為200以上6,000以下。
  25. 如申請專利範圍第21或22項所述之醫藥組成物之製造方法，其中，所添加之前述成分(A)的最終濃度為0.01至30wt%。
  26. 如申請專利範圍第21或22項所述之醫藥組成物之製造方法，其中，式(1)表示之化合物及/或成分(A)為含有選自由磷酸緩衝液、檸檬酸緩衝液及乙酸緩衝液所成組群中之緩衝液。
  27. 如申請專利範圍第21或22項所述之醫藥組成物之製造方法，其中，醫藥組成物之pH為4.5至7.0。
  28. 如申請專利範圍第21或22項所述之醫藥組成物之製造方法，其中，前述醫藥組成物為水性組成物。
  29. 一種雙氯芬酸內醯胺之生成抑制方法，為抑制從下述式(1)表示之化合物生成雙氯芬酸內醯胺之方法，其包含使下述式(1)表示之化合物與成分(A)共存之步驟：成分(A)：為至少1種選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇、C2至C3二醇、C3至C6三醇、聚烷二醇、γ-內酯、聚乙烯吡咯啶酮、綠原酸類及烷基硫酸酯及該等之鹽所成組群中之化合物：
    Figure 108141540-A0305-02-0068-32
     式(1)中，a為0.01以上0.7以下，a+b為1，n為25以上25,000以下之整數，各構成雙糖單元之序列可為無規或嵌段狀，R於各構成雙糖單元中各自獨立為羧基或羧酸鹽之基。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之雙氯芬酸內醯胺之生成抑制方法，其中，前述成分(A)為選自由非離子性界面活性劑、羥烷基化環糊精、C1至C3單醇及聚烷二醇所成組群中者。
  31. 如申請專利範圍第29或30項所述之雙氯芬酸內醯胺之生成抑制方法，其中，聚烷二醇為聚乙二醇。
  32. 如申請專利範圍第29或30項所述之雙氯芬酸內醯胺之生成抑制方法，其中，聚乙二醇之重量平均分子量為200以上6,000以下。
  33. 如申請專利範圍第29或30項所述之雙氯芬酸內醯胺之生成抑制方法，其中，所添加之前述成分(A)的最終濃度為0.01至30wt%。
  34. 如申請專利範圍第29或30項所述之雙氯芬酸內醯胺之生成抑制方法，其中，前述式(1)表示之化合物及/或前述成分(A)為含有選自由磷酸緩衝液、檸檬酸緩衝液及乙酸緩衝液所成組群中之緩衝液者。
  35. 如申請專利範圍第29或30項所述之雙氯芬酸內醯胺之生成抑制方法，其在pH為4.5至7.0之範圍進行。
  36. 如申請專利範圍第29或30項所述之雙氯芬酸內醯胺之生成抑制方法，其中，使前述式(1)表示之化合物與前述成分(A)於水性溶劑中共存。
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