SU625600A3 - Способ получени замещенных ацетамидов или их солей - Google Patents

Description

Предлагаетс  способ получени  новых эаметценных ацетамидов, а именно новых д№- или тризамещенных ацетамидов, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ в производстве фармакологических препаратов. Известны различные замещенные ацет- амиды, например N -ацетилфенетиламин, N -этил- (j.-бромацетамид, 4-хлорфеноксиацетамид или с. -метилбензоилацетанилид , которые про вл ют разлиа1ую активность Целью изобретени   вл етс  получение новых замешенных ацетамидов дл  вы влени  их физиологической активности. Предлагаетс , основыва сь на извести ном способе 21, адилирование замещенных аминов различными кислотами или их хлорангидрида ми проводить в среде органического растворител  в присутствии дициклогексилкарбодиимида в случае кислоты или щелочного агента в случае хлорангидрида . По предлагаемому способу получают ещенные ацетамиды общей формулы R.О C-liсн сн- сн,2 ,2 где Rt - водород или алкил Cj-Cj j R R-V алкцл Cj -С, циклогфошш, мещенный nnff незамещенный алкилом, гаидом , тиоалкилом, оксиалк лом, фенил Ri и Rg водород, алкил , аллфенил , аллил, триаллилметил или сов- стно с атомом азота N -пиперидил и Ы -морфолинил; Rg - водород, метил; R - водород, ацетил, пропионнл, бутирил, нзоил или 3,4,5-триметоксибензоил, или их соли конденсацией диаминопроиола-2 общей формулы «4 N-CHj-CH-CH NHRg (2) Не OR, 362 где R, Ry Rg к Rf имеют указанные гиачени  с замещенной уксусной кислотой обшей формулы 2 - СООН (3) где I,, имеют указанные ана чениЯ| или с хлорангидридом кислоты в среде органического растворител  при с последующим выделением целевого продукта в виде основани , соли или сложно- го эфира соответствующего R, - ацильно го реагента, Целесообразно проводить конденсацию в случае применени  кислоты общей формулы 3 в присутствии дициклогексилкарбо- двимида и в случае применени  хлорангидрида кислоты общей формулы 3 - шелочно го агентй, например карбоната натри , едкого натра или триэтиламина. Пример 1. d2 -(3-Триметилацетамидо )-2-окси-1-(Ы -бензил-М - рет-fc бутиламино) пропан. Раствор ют 11,8 г 1-амино-3-(Ы-бен зил-Ы--трет утиламино)-пропанола-2 в 15О мл эфира. Затем в этот раствор добавл ют по капле, поддержива  все врем  температуру реакционной среды около Ю15 С, 12 г триметилацетилхлорида. После окончани  добавлени  раствор перемешива- ют в течение 12 час при комнатной тем пературе. Избыток хлорангидрида кислоты удал ют, добавл   75 мл 2н. раствора гидроокиси натри , смесь перемещивают в течение 3/4 ч при комнатной температуре , затем рставл ют на 12 час. Органический слой после отделени  промывают дважды раствором соды (0,1 к), затем 50 мл воды, высушивают сернокислым кальцием, фильтруют и выпаривают досуха . Остаток (17 г) очищают перекристаллизацией из гексана (1ОО мл). Таким образом получают 11,8 г QlB (3-триметилацетамидо )-2-окси-I-(N -бензил-М-трёт т, пл, 98-99°С. Вы-бутила мино) пропан ход 73,5%../ (, Пример 2. d6 -3-С(2,6,2 ,6 .- .Тетраметилдифенил)ацетамидо|-2-окси-1- рет-бутиламинопропан . А. Получение сС -(2,6,2,6-тетраметилдифенил ) ацетон итрил а , Суспевдируют в 40 мл ацетонитрила 2,85 г цианида серебра и 3,9 г (2,6,2, 6 тетрамешлдифенил)хлорометана и вьщёр- живают реакционную смесь в течение 12ч 0 состо нии-перемешивани  методом противотока . После охлаждени  до комнатной

41 4f гцнтда н  трт- 0 ида серебра и промыва1от его ацетонитри- ом несколько раз. Собранные фильтраты паривают. Остаток ( 2,6,2,6-тет- аметилдифенил)ацетонитрил, - перекрисаллизовывают из циклогексана (25 мл). аким образом получают 2,8 г вещества, . пл. 128°С, выход 72%. Б, Получение с, -( 2 , 6, 2 6 -тетраетилдифенил )уксуснойкислоты. Приготовл ют суспензию ii2,5 гсС (тетраметилдифенил) ацетонитрила, полученного на стадии А, в смеси 120 мл ди- этиленгликол  и 120 мл 50%-ного водного раствора поташа. Смесь выдерживают в противотоке до прекращени  выделени  аммиака, охлаждают, фильтруют, довод т до 1500 мл, добавл   воду, затем подкисл ют концентрированной серной кислотой . сС -(2,6,2 |6 -Тетраметилдифенил) уксусна  кислота выпадает в осадок, который раствор ют в 250 мл эфира, фильтруют и упаривают досуха. Получают Л. - (2,6,2 ,6 -тетраметилдифе ил)уксусную кислоту с выходом 82%, т.пл. 179-18р°С В. d2 -3-(2,6,2 ,6 -.Тетраметилдй фенил )ацетамидо1-1-трет-бутиламин О-2-оксипропан . 6,7 г oL -(2,6,2 ,6- етраметилдифенил )уксусной кислоты, полученной на стадии Б, суспендируют в 60 мл бензола, затем добавл ют/ при перемешивании и комнатной температуре раствор 6 г хлористого тионила а 20 мл бензола. Реакционную смесь выдерживают в противотоке до прекращени  выделени  хлористого водорода, затем отгон ют в вакууме избыток хлористого тионила и бензола. Получают7,1 г хлорангидрида ci- (2,6,2,6 -тетраметилдифенил ) уксусной кислоты, которую используют без очистки дл  следующего этапа реакции. Неочищенный хлораигидрид кислоты разбавл ют 25 мл эфирш. Затем добавл ют в этот раствор, перемешива  и поддержива  все врем  температуру О°С, раствор I.j84 г 3-трет-бутиламино -2-окси 1-ами- нопропана в 10О мл эфира и 1,4 г триэтиламина . Смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре, перемешивают в течение 12 ч. Затем добавл ют 60 мл 2 и раствора соды при перемещивании. Через 30 мин отдел ют органический слой, промывают его водой, фильтруют и отго- растворитель. Получают 5,7 г 3-Г(2,6,2,б-тетраметилдифенил )ацетамид -1-трет-бутиламино 2-оксипропана . Перекристаллизацией из смеси циклогексан/бензол получают раметилдифенилуксусную кислоту, т. пл. 163 164°Со, Пример .3.dE (4,4 -Дифтордифенил )ацетамидо1-1-трет-бутилами- но-2-оксипропан. А. cL -(4,4 -Дифтордифенил)ацетонит рил. Аналогично стадии А примера 2 из (4,4-дифтордифенип)хлорометана и цианида серебра получают с выходом 89% (A.- -( 4,4 дифтордифенил)ацетонитрил. Б. Л,-(4,4 Дифтордифенил)уксусна  кислота. Аналогично стадии Б примера 2 изС (4,4 -Дифтордифенил)ацетонитри а получают (Ах Ц 4,4--Дифтордифенил)уксусную кислоту, выход 25%, т. пл. 137-137/S C (из циклогексана). B.d t -3-|( 4,4 -дифтордифенил)ацетамйдо -1-трет-€утиламино--2 оксипропан. Аналогично стадии В примера 2 полу чают хлорангидрид ( -(4,4-дифтордифв нил)уксусной кислоты, который конденсируют с З-о-рет-бутиламино-2-окси-1-ами- нопропаном. Получают 3 (4,4 д№фтopдифeнил )aцeтaмидoj -1-трет-бутиламино-2 оксипропан , выход 50,7%. Основание перевод гг в хлоргидрат, раст вор   его в абсолютном эфире и добавл   насыщешгый раствор хлористого водорода в абсолютном эфире, выделившийс  осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Получают хлоргидратйЕ -3 - |(А- - -( 4,4 -Дифтордифенил )ацетамидо -1- рет-бутиламинС -2 оксипропан , выход 85%, т. пл. . Пример 4.Qi . -(Дициклопропил ) адета ми до 2-о КС и-1-трет-бутил аминопропан. Аналогично стадии В примера 2 получают хлорангидрид дициклопропилуксусной кислоты, который конденсируют с 3 трет- . -бутиламино-2 оксИ 1-амииопропаном. По еле обычной очистки получаютоСЕ (дшщклопропил)ацетамидо -2-окси-1-орет-бутиламинопропан , выход 38%, т.пл. ..94°С. По этому методу на основе дициклопро пилуксусной кислоты получают следующие соединени : 3( (X-дициклопропилацетамидо)-2-ок- си-1-( N -бензил-Ь4 изопропиламино}про- пан, выход хлоргидрата 34,5%, т.пл. 3-((А,-дидиклопропилацетамидо)-2-ок- си-l-морфолинпропан, выход хлоргид едта 23%, т. пл. 178-180°Cj 3-( сС-Д1щиклоп юпилацетамидо) -1-пиперидинопр011аи, выход хлоргидрата 31%, т. пл. IT-i-lTe c. Пример 5. 3-(2,6,2,t i-TCTpa метилдифенил)ацетамидо -2-окси-1-диаллиламинопропан . Аналогично примеру 2 из хлорангидрида тетраметилдифенилуксусной кислоты и 3 диаллиламино-1-амино-2-оксипропана получают , 2,6, 2 ,б -тетраметилдифенил )ацетамшло1-.2-окси-1-диаллипаминопропан . Выход целевого продукта с т.пл. 128-129с составл ет 38%. Растворением 0,1 моль основани  в стехиометрическом-количестве ккслоты с последующим упариванием досуха получают хлоргидрат., , Также можно получить 3-1(2,6,2 ,6 -тетраметилдифенш1 )ацетамвдо -3-окси- -1-диаллиламинопропан из 2,б, --тет-. , раметилдифенилацетата и 3-диаллиламино- t 1-амино-2-оксипропана (противотоком в диоксане), выход 23%. Пример 6. 3(2,6,2рб-Тетра метилдифенил ) а цета мид о и 1-диаллиламинопропан ,, j Раствор ют 4 г сС-(2,6,2 ,6 -тетр метилдифенил)уксусной кислоты в 100см., диоксана, слегка нагрева  раствор. В раствор добавл ют 1,31 г 3-диаллилами- но-1-амино 2-оксипропана и 2,5 г дишш- логексилкарбодиимида. Реакционную смесь при пер.еме1иивании и комнатной темпера туре выдерживают в течение 12 ч. Отдел ют осадок, промывают в диоксане, филы раты соедин ют и концентрируют до половины объема. Затем добавл ют равный объем петролейного эфира и оставл ют раствор на ночь в холодильнике Получают 3-С(2|6,2 ,6 -тeтpaмeтилдифeнил)aцeт- aмидo 2-окси-1-диаллиламинопропан, т.пл. 128°С, выход 18,5%., Пример 7.3- -(2,2 ,3-Триметокси-5 -метилдифенил) ацета мидо -2-окси-1-морфолинопропан . Провод т процесс аналошчно стадии В примера 2, из 2-( 2,2,3-триметокси-5 -метилдифенил ) уксусной кислоты и 1-мор- фолино-З-амииопропанола-2 получают -(2,2 ,3-триметокси-5 -метилдифе тшацетамидо -2-окси-1-морфолинопропан, т. пл. 210-212 С, выход 49%, счита  на хлоргидрат. П р и м е р J 8. (2-Метокси-2 -метилтио-5 -метилдифонил)ацетамидо| -2-окси-1-морфолинопропан. /(Аналогично стадии В примера 2 из cL-( 2-метокси 2 -метилтио-5-мети/щифенил )уксусной кисл;)ты и 1-морфолиио-3- -аминопропанола 2 получают .-( 2-метокси-2-метилтио-5 -меа11лдифенил)апетамидо|- 2-ОКСИ-1-морфолииоiiponair т. ил. 241-242С, выход 42%. Пример 9. (3 ,5 -Дихлор 2 ,2 4,6 - етраметокси 4,б-диметилфе нил)адетамидо -2-окси 1-трет«-бутилвмино- гфопан. Аналогично стадии В примера 2 из Л.-(3 ,5 -дихлор-2,2 41в-тетраметокси 4|б-димегилдифенил) уксусной кислоты и 1-трет-бутиламино-2-oкcи-l-aминoпpoпaнa получают (S ,5 -дихлор-2,2 4, 6 -тетраметокси-4 ,6-диметилфенил)ацет- амидо -2-окси-1 -трет-бутиламинопропан, .,гл. т. пл. 184-185 с, выход 16%. Пример 10. (бис--2,4-Ди трет-бутил-6 метилфенил)ацетамидо 2-OKCH-i-Ji -метилфенилэтиламинопрсшан. Аналогично стадии В приме ра 2 из бис-( 2,4 ди-трет-бутил-6-метйлфенил) уксусной кислоты и 3( Ji-метилфенилэтил) амино-1-aMifHO-2-пронанола получают 3 -fJA , -бис-( 2,4-ди- рет -бу тал-6-мети лфенил )ацетамидо -2-окси-1-( -метилфеншьэтиламино )-пропан, т.пл. 124°С, выход 2О% Пример. Аналогично стадии В примера из бис-(2,3,4-триметил-6-грет -бутилфенил) уксусной кислоты и 3-(триаллилметиламино )- -амино-2-пропанола получают ( бис-2,3,4-триметил-6-трет-бутилфенил )ацетамидо -2-окси- « риаллилметиламинопропан , т. пл. 56 57С , выход 26%. Пример 12. Аналогично стадий В примера 2 из бис-(2,4-ди-трет-бутил-6-метилфенил ) уксусной кислоты и 3- ( Ы-трет-бугил-М -бензиламино)- -метиламино-2-пропанола .г получают -метил-с (.-бис-(2,4-ди-трет-бутил-6-метилфе нкл)ацетамидо -2-окси -( N -трет-бутил-N-бензиламино )пропан, т. пл. 34 , выход 7%. 3(-(2,6,2 ,6 -Тетраметилдифенил) ацетамидо -2-ацетокси- --трет-бутилами- нопропан и его метилсульфонат. Раствор ют 2 г (2,6,2 ,б-тет раметилдифенил)-ацетамидо -2-окси- -грет-бутиламинопропана в 3 г уксусной кислоты при перемещивании, добавл ют постепенно 0,5 мл уксусного ангидрида и выдерживают при комнатной температуре в течение 5 час. Реакционную массу выливают в лед ную воду, нейтрализуют разбавленным раствором аммиака. Экстра гируют хлористым метиленом три раза, экстракт промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Получают 2,1 г .-(2, 6,2 ,6 -Тетраметилдифенил) ацетамидоЗ- -2-ацетокси- -трет-бутиламинопропан, за тем снова раствор ют в эфире, отфильтровывают осадок и упаривают доруха. Тадшм его производного в чистом виде (потениометрический титр 99%), выход 59%. 1,2 г ,6,2,6-Teтpaмeтилдиeнил )aцeтaмидo -2-ацетокси-1-треТ- уиламинопропана добавл ют в 10 мл изо- ропанола, затем разбавл ют раствор 10 мл фира и добавл ют метансульфоновую клсоту до получени  кислой среды (около ,7 мл). Снова добавл$пот 40 мл эфира, еремешивают раствор в течение 1 ч и ставл ют в холодильнике. Получают , г метанеульфоната 3- .. dL -(2,6,2 ,б -тетраметилфенил)ацетами- о -.2-ацетокси- -трет-бутиламинопропана, . пл. .и (плавление малозаетное ). формула изобретени  , Способ получени  замешенных ацет- мидов общей формулы в.,-с- С-Ц-СНгСН- СН„- N 67. где R J представл ет собой водород или алкил Cj СА ; 2 л алкил С( -С , циклопропил, замещенный или незамещенный алкилом, галоидом, тиоалкилом, оксиалкилом фенил; R L и Ь 5 - водород, алкил С -С , алкилфенил , аллил, триаллйлметил или совместно с атомом азота N -пиперидил или N -морфолинил; Rg - водород, метил} R|. - водород, ацетил, пропионил, бутирил , бензоил или 3,4,5-триметоксибензоил4 или их солей, отличающийс   тем, что диаминопропанол-2| общей формулы N-CH-CH-CH-NHR, /2 ,26 5OR, где R,, RJ, I и Kj имеют указанные значени , подвергают конденсации с замещенной уксусной кислотой общей формулы 2-С-СООН где RI имеют указанные зна- чени , или с хлорангидридом кислоты в среде органического растворител  при О-ЗО°С с последующим выделением целевого продукта в виде основани , соли или сложного эфира соответствующего R -аиильного

962560Оlo,

2. Способ поп. 1,отличающи й Источники информадии, прин тые во

с   тем, что конденсацию провод т в при-внимание при экспертизе: сутствии дишишогексшшарбодиимида в слу-1, Бюлер К., Пирсон Д. Органические

чае применени  кислоты обшей формулы 3синтезы ч. ц ,М.,Мир, 1973, с. 387,

или в присутствии щелочного агента, на-389 и 396.

пример карбоната натри , едкого натра52. Бюлер К., Пирсон Д. Органические

или триэтиламина, вслучаеприменени  хлор-синтезы, ч. 11 ,М,,Мир, 1973 с. 385

ангидрида кислоты общей формулы 3.и 388.