KR20230109692A - 혈소판 활성화 인자 수용체 길항제로서의 시클로펜타티오펜 카복스아미드 유도체 - Google Patents

혈소판 활성화 인자 수용체 길항제로서의 시클로펜타티오펜 카복스아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20230109692A
KR20230109692A KR1020237020295A KR20237020295A KR20230109692A KR 20230109692 A KR20230109692 A KR 20230109692A KR 1020237020295 A KR1020237020295 A KR 1020237020295A KR 20237020295 A KR20237020295 A KR 20237020295A KR 20230109692 A KR20230109692 A KR 20230109692A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
group
alkylene
optionally
Prior art date
Application number
KR1020237020295A
Other languages
English (en)
Inventor
마티아스 에카르트
마리나 크리스티나 빌바허
위르겐 프레스틀레
페렝크 콘테스
레오 토마스
크리스토퍼 지크프리트 타우테르만
디터 비덴마이어
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20230109692A publication Critical patent/KR20230109692A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

화학식 (I.0)의 시클로펜타티오펜 카복스아미드

(여기서 R1, R2, R3, R4 및 n은 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같음), 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 혈소판 활성화 인자 수용체에 의해 매개되는 활성을 길항함으로써 영향을 받을 수 있는 질병의 치료 방법에 사용될 수 있다.

Description

혈소판 활성화 인자 수용체 길항제로서의 시클로펜타티오펜 카복스아미드 유도체
본 발명은 혈소판 활성화 인자 수용체 길항제인 신규한 시클로펜타티오펜 카복스아미드 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 배합물, 및 혈소판 활성화 인자 수용체를 길항함으로써 영향을 받을 수 있는 질병의 치료 방법에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 안구 질환, 알러지 및 염증 관련 병태 및 질병, 특히 건성 및 습성의 연령 관련 황반 변성, 지도형 위축, 두드러기 및 NASH의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
혈소판 활성화 인자(platelet activating factor, PAF)는 에테르-인지질이며 알려진 가장 강력한 지질 매개체이다. PAF는 혈소판, 대식세포, 단핵구, 호중구, 호염기구, 호산구, 비만 세포 및 내피 세포와 같은 다양한 세포에 의해 구성적으로 또는 특정 자극 하에 합성된다. PAF, PAF-유사 지질(PAFLL) 및 일부 산화 인지질은 G 단백질-결합 수용체인 PAF 수용체(PAFR)의 구조적으로 정의된 리간드이다. PAFR은 면역계, 지혈계 및 염증계의 특정 표적 세포에 대한 발현을 제한한다. PAF의 신호 기능은 대부분 본질적으로 모든 장기의 급성 및 만성 염증과 관련이 있다.
PAF는 다수의 염증성 장애에서 역할을 하는 것으로 생각되며 안구 질환, 심혈관 질환, 암, 신경 및 신경퇴행성 장애, 신장 장애, 간 질환 및 알러지에 많은 의미를 가질 수 있다. 따라서, 예를 들어 PAFR 길항제 및/또는 역작용제를 통한 PAFR 활성화의 억제는, 예를 들어 앞에서 및 이후에 언급한 바와 같이, PAFR을 길항 및/또는 역으로 작용시키는 것에 의해 영향을 받을 수 있는 광범위한 장애의 치료에 유용한 것으로 간주되고; 특히, PAFR 길항제 및/또는 역작용제는 안구 질환, 예를 들어 건성 또는 습성의 연령 관련 황반 변성 및 지도형 위축, 또는 알러지 및 염증 관련 장애, 예를 들어 두드러기 및 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)의 예방 또는 치료에 유용할 것이다.
치료 용도에 적합한 PAFR 길항제 및/또는 역작용제는 PAFR에 강력하게 그리고 높은 선택성으로 결합해야 한다. 이들은 위장관에 잘 흡수되어야 하고, 대사적으로 충분히 안정적이어야 하며 유리한 약동학적 특성을 가져야 한다. 독성이 없어야 하며 부작용이 없거나 거의 없어야 한다.
저분자량 PAFR 길항제는 당업계에 공지되어 있으며, 그 화합물은 예를 들어 Weber 등 (Med. Res. Rev. 1989, 9, 181-218) 및 Summers 등 (Curr. Pharm. Des. 1995, 1, 161-190)에 의해 EP0194416A1 및 EP0254245A1에 개시되어 있다. 여기에 개시된 바와 같은 티에노트리아졸로디아제핀 부류의 화합물은 산성 용액에서 가수분해적 분해를 겪는 것으로 보고되었다 [예: Gallo 등 (J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 867-869), Legouin 등 (J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 127-129)]. 이들 화합물 중 일부는 또한 PAFR의 역작용제로서 작용하는 것으로 확인되었다 [Dupre 등 (J. Pharm. Exp. Ther. 2001, 299, 1, 358-365), Cellai 등 (Exp. Hematol. 2009, 37, 1176-1185)].
상기 및 관련 화합물의 합성 및 분리에 유용한 추가 방법은 DE4132763A1, EP0388789A1, EP0450504A1, US7015213B1, WO2008/063667A1, Tahara 등 (Arzneimittel-forschung 1978, 28, 1153-1158), Sung 등 (Archiv der Pharmazie 1996, 329, 291-300), Fier 등 (Org. Lett. 2017, 19, 1454-1457) 및 Brenna 등 (Green Chem. 2017, 19, 5122-5130)에 개시되어 있다.
발명의 요약
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I.0)의 화합물, 그의 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체, 대사물질, 전구약물, 용매화물, 수화물, 공결정 및 염, 특히 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그의 배합에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서
R1은 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-4-알킬, 및 C3-4-시클로알킬로 이루어진 R1-G1 군으로부터 선택되고;
R2는 F, Cl, Br, I, 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환되거나 또는 1-CN, 1 OH 또는 1 -O-C1-4-알킬로 선택적으로 치환된 C1-4-알킬로 이루어지고, C3-4-시클로알킬, -CN, CONH2, CONH, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, OH, 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-4-알킬로 추가로 이루어지고, -S(O)r-C1-4-알킬(r = 0, 1 또는 2)로 이루어진 R2-G1 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 n-G1 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 및 1 내지 5개의 F로 선택적으로 치환된 C1-4-알킬로 이루어진 R3-G1 군으로부터 선택되고; 및
R4는 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환되고
-CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, C1-3-알킬-CO-NH-, C1-3-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 R4-G1a 군으로부터 선택되거나;
또는
R4는 -C0-3-알킬렌-C3-10-시클로알킬 및 -C0-3-알킬렌-C3-10-헤테로시클릴로 이루어진 R4-G1b 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 알킬렌은 F 및 CH3으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
상기 알킬렌의 1 >CH2 군의 2개의 H 원자는 에틸렌(-CH2-CH2-) 가교에 의해 선택적으로 대체되어 시클로프로필렌 모이어티 >C(-CH2-CH2-)를 형성하고,
상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 포화 모노- 또는 비시클릭 고리 시스템이고,
상기 헤테로시클릴은 N, NH, >N(C1-4-알킬), >NCO(C1-4-알킬), >NS(=O)2(C1-4-알킬, 및 O, 및 선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 구성원을 포함하고,
단, 상기 헤테로시클릴은 고리 구성원 간에 N-N, N-O 및 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 포함하지 않으며,
여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 F로 선택적으로 치환되고 Cl, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, OH, 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-3-알킬로부터, 및 1 내지 3개의 F 또는 -CN, OH, -OC1-4-알킬로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 것이거나;
또는
R4는 -C0-3-알킬렌-페닐 및 -C0-3-알킬렌-헤테로아릴로 이루어진 R4-G1c군으로부터 선택되고,
여기서 상기 알킬렌은 F 및 CH3으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
상기 알킬렌의 1 >CH2 군의 2개의 H 원자는 에틸렌(-CH2-CH2-) 가교에 의해 선택적으로 대체되어 시클로프로필렌 모이어티 >C(-CH2-CH2-)를 형성하고,
상기 헤테로아릴은 N, NH, O 및 S로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고 선택적으로 1 내지 2개의 고리 구성원 N을 추가로 포함하는 5원 모노사이클, 또는 1 내지 2개의 고리 구성원 N을 포함하는 6원 모노사이클이고,
상기 페닐 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, C3-4-시클로알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -NHCO-C1-4-알킬, -NHS(=O)2-C1-4-알킬, -S(=O)r-C1-4-알킬(r = 0, 1, 또는 2)로부터, 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-4-알킬로부터, 및 1 내지 3개의 F 또는 -CN, OH 및 -O-C1-4-알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는
R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G1a 군으로부터 선택되고
선택적으로 >NH, >N(C1-4-알킬), >N(CO-C1-3-알킬), >N(S(=O)2-C1-3-알킬), 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 구성원을 추가로 포함하고, 및
선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1, 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고,
단, 상기 헤테로시클릴은 고리 구성원 간에 N-N, N-O 및 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 포함하지 않으며,
여기서 상기 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환되고,
1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 C1-3-알킬로 선택적으로 치환되고,
Cl, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-CO-NH-, C1-3-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는
R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 5- 내지 12-원 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G1b 군으로부터 선택되고
선택적으로 >N-, >NH, >N(C1-4-알킬), >N(CO-C1-3-알킬), >N(S(=O)2-C1-3-알킬), 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 구성원을 추가로 포함하고, 및
선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1, 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고,
단, 상기 헤테로시클릴은 고리 구성원 간에 N-N, N-O 및 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 포함하지 않으며,
상기 헤테로시클릴은 1 내지 6개의 F로 선택적으로 치환되고,
1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 C1-3-알킬로 선택적으로 치환되고,
Cl, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-CO-NH-, C1-3-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는
R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 7- 내지 12-원 융합 비시클릭 고리 시스템을 형성하는 R3/4-G1c 군으로부터 선택되고,
상기 비시클릭 고리 시스템은
상기 아미드 N 원자를 포함하고 및 선택적으로 =N-, >N-, >NH, >N(C1-4-alkyl), >N(CO-C1-3-alkyl), >N(S(=O)2-C1-3-alkyl), and O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 구성원을 추가로 포함하고, 선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1, 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고, 단, 비방향족 고리의 구성원 간에 N-N, N-O 및 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 존재하지 않는 하나의 비방향족 고리,
및
NH, N, O 및 S로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고 선택적으로 1 내지 2개의 고리 구성원 N을 추가로 포함하는 5원 모노사이클 및 0, 1 또는 2개의 고리 구성원 N을 포함하는 6원 모노시클로부터 선택된 하나의 방향족 고리로 이루어진 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 상기 비시클릭 고리 시스템은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환되고,
1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 C1-3-알킬로 선택적으로 치환되고,
Cl, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-CO-NH-, C1-3-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
앞에서 언급한 임의의 정의에서 달리 명시되지 않는 한, 임의의 알킬 또는 알킬렌 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은, 선택적으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 이전 또는 이후에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제3 측면에서, 본 발명은, 선택적으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 이전 또는 이후에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I.0)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 이전 또는 이후에 정의된 바와 같은 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
제5 측면에서, 본 발명은 혈소판 활성화 인자 수용체를 길항함으로써 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이전 또는 이후에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 혈소판 활성화 인자 수용체를 길항함으로써 영향을 받을 수 있는 질병 또는 병태의 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서 이전 또는 이후에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 혈소판 활성화 인자 수용체를 길항함으로써 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이의 치료 방법에 사용하기 위한, 이전 또는 이후에 정의된 바와 같은 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 전술 및 후술하는 설명 및 실시예로부터 직접 당업자에게 명백해질 것이다.
일반 용어 및 정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시내용 및 문맥에 비추어 당업자가 그에 부여할 의미를 부여해야 한다. 그러나 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 표시된 의미를 가지며 다음 규칙을 준수한다.
용어 "본 발명에 따른 화합물(들)", "화학식(I.0)의 화합물(들)", "본 발명의 화합물(들)" 등은 본 발명에 따른 화학식(I.0)의 화합물을 나타내며 그의 호변이성질체, 입체이성질체 및 혼합물 및 그의 염, 특히 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그러한 화합물의 용매화물, 수화물 및 공결정을 포함하고, 그러한 호변이성질체, 입체이성질체 및 염의 용매화물, 수화물 및 공결정을 포함한다.
또한, 구체적으로 나타내지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 그의 호변이성질체 및 모든 입체, 광학 및 기하학적 이성질체(예: 거울상이성질체, 부분입체이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 라세미체 뿐만 아니라 별개의 거울상이성질체의 상이한 비율의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 이러한 이성질체 및 거울상이성질체가 존재하는 전술한 임의의 형태의 혼합물, 뿐만 아니라 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 용매화물을 포함하는 염, 예를 들어 자유 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 모 화합물은 그의 산 또는 염기 염을 생성함으로써 변형된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 광물 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 이러한 염은 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 젠티식산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 4-메틸-벤젠술폰산, 인산, 살리실산, 숙신산, 황산 및 타르타르산으로부터의 염을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 에테르, EtOAc, EtOH, 이소프로판올 또는 MeCN 또는 그의 혼합물과 같은 유기 희석제 중에서 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들어 본 발명의 화합물을 정제 또는 분리하는 데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염(예: 트리플루오로 아세테이트 염)도 본 발명의 일부로 포함된다.
본 발명의 화합물이 화학명 및 화학식의 형태로 표시되는 경우 불일치가 있는 경우 화학식이 우선한다.
아래에 정의된 기(group), 라디칼 또는 모이어티에서 탄소 원자의 수는 종종 기 앞에 명시되며, 예를 들어 C1-6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 라디칼을 의미한다.
별표는 정의된 대로 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위 화학식에 사용될 수 있다. 예를 들어, 하위 화학식에서, 하나 이상의 부착 지점, 즉 하나 이상의 별표의 경우, 별표는 코어 분자의 연결된 부분의 괄호 지정에 의해 추가로 명시될 수 있다.
치환기의 원자 수 읽기는 치환기가 부착된 기 또는 코어에 가장 가까운 원자부터 시작한다.
예를 들어, 용어 "3-카복시프로필-기"는 하기 치환체를 나타낸다:
Figure pct00002
여기서 카복시 기는 프로필기의 세 번째 탄소 원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "시클로프로필메틸-" 기는 하기 기를 나타낸다:
Figure pct00003
.
본원에 사용된 "치환된"이라는 용어는 지정된 원자, 라디칼 또는 모이어티 상의 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 기로부터의 선택으로 대체되고, 단, 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며, 대체는 허용 가능한 안정한 화합물을 생성함을 의미한다.
기의 정의에서, "각각의 X, Y 및 Z 기는 선택적으로 ~로 치환되는" 등의 용어는 각 X기, 각 Y기 및 각 Z기가 각각 별도의 그룹으로서 또는 각각이 구성된 그룹의 일부로서 정의된 바와 같이 치환될 수 있음을 나타낸다. 예를 들어 "Rex는 H, C1-3-알킬, C3-6-시클로알킬, C1-3-알킬-C3-6-시클로알킬렌-, 또는 C1-3-알킬-O-를 나타내고, 여기서 각각의 알킬기는 하나 이상의 Lex로 선택적으로 치환된다." 등의 정의는 용어 알킬을 포함하는 전술한 각각의 기에서, 즉 각각의 기 C1-3-알킬, C1-3-알킬-C3-6-시클로알킬렌-, 및 C1-3-알킬-O-에서, 알킬 모이어티가 정의된 바와 같이 Lex로 치환될 수 있음을 의미한다.
용어 "C1-n-알킬" (여기서 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 n은 1보다 큰 정수이다)은 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 비환식, 포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다 . 예를 들어 용어 C1-5-알킬은 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-, 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-를 포함한다.
용어 "C1-n-알킬렌" (여기서 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 n은 1보다 큰 정수이다)은 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 비환형, 선형 또는 분지형 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들어 용어 C1-4-알킬렌은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3))2-, 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C3-n-시클로알킬" (여기서 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 n은 3보다 큰 정수이다)은 3 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 시클릭, 포화, 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 시클릭기는 모노, 바이-, 트라이- 또는 스피로시클릭, 가장 바람직하게는 모노시클릭일 수 있다. 이러한 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로도데실, 바이시클로[3.2.1.]옥틸, 스피로[4.5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 포화 또는 불포화 모노- 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 의미하고, 이는 선택적으로 N, O 또는 S(O)r (여기서 r = 0, 1 , 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 3 내지 14개의 고리 원자로 구성된 방향족 고리를 포함하고, 여기서 헤테로원자 중 어느 것도 방향족 고리의 일부가 아니다. 용어 "헤테로시클릴"은 모든 가능한 이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.
따라서, 용어 "헤테로시클릴"은 하기 예시적인 구조를 포함한다; 적절한 원자가가 유지되는 한 각 형태가 임의의 원자에 공유 결합을 통해 선택적으로 부착되기 때문에 이들은 라디칼로 묘사되지 않는다.
Figure pct00004
Figure pct00006
용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S(O)r(여기서 r = 0, 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 5 내지 14개의 고리 원자로 이루어진 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 고리 시스템을 의미하고, 여기서 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리의 일부이다. 용어 "헤테로아릴"은 모든 가능한 이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.
따라서, 용어 "헤테로아릴"은 다음의 예시적인 구조를 포함한다; 적절한 원자가가 유지되는 한 각 형태가 임의의 원자에 공유 결합을 통해 선택적으로 부착되기 때문에 이들은 라디칼로 묘사되지 않는다.
Figure pct00007
Figure pct00008
용어 "비시클릭 고리 시스템"은 스피로시클릭, 융합 및 가교된 고리 시스템을 포함하는 2개의 결합된 시클릭 하부구조로 이루어진 기를 의미한다.
상기 주어진 많은 용어는 화학식 또는 기의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있으며 각 경우에 서로 독립적으로 상기 주어진 의미 중 하나를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 치료, 즉 치유 및/또는 완화와 예방, 즉 예방 치료를 모두 포함한다.
치료적 치료는 상기 병태 중 하나 이상이 이미 명백한, 급성 또는 만성 형태로 발병한 환자의 치료를 말한다. 치료적 치료는 특정 적응증의 증상을 완화하기 위한 대증 치료 또는 적응증의 병태를 되돌리거나 부분적으로 되돌리기 위한 또는 질병의 진행을 멈추거나 늦추기 위한 원인 치료일 수 있다.
예방적 치료("예방")는 상기 위험을 감소시키기 위해 질병의 임상적 발병 이전에 상기 병태 중 하나 이상이 발생할 위험이 있는 환자의 치료를 의미한다.
용어 "치료" 및 "치료하는"은 증상 또는 합병증의 개시를 예방하거나 지연시키고 질병, 병태 또는 장애의 발달을 예방하거나 지연시키기 위해 및/또는 질병, 병태 또는 장애를 제거하거나 제어할 뿐만 아니라 질병, 병태 또는 장애와 관련된 증상 또는 합병증을 완화하기 위해 하나 이상의 활성 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명이 치료를 필요로 하는 환자를 언급할 때, 이는 주로 포유동물, 특히 인간에서의 치료에 관한 것이다.
용어 "치료적 유효량"은 (i) 특정 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 설명된 특정 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 발명은 신규한 시클로펜타티오펜 카복스아미드 유도체를 개시하며, 이는 효과적인 혈소판 활성화 수용체(PAFR) 길항제이며 PAFR 길항 작용에 의해 영향을 받을 수 있는 안구 질환 및 염증 관련 병태 및 질병, 특히 지도형 위축, 습성 연령 관련 황반 변성 및 알러지를 포함하나 이에 제한되지 않는 질병 및/또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 약제로 사용하기에 적합한 약리학적 및 약동학적 특성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 향상된 효능, 높은 대사 및/또는 화학적 안정성, 높은 선택성, 안전성 및 내약성, 향상된 용해도, 향상된 투과성, 바람직한 혈장 단백질 결합, 향상된 생체이용률, 개선된 약동학적 프로파일, 및 안정한 염 형성 가능성과 같은 몇가지 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물
본 발명의 제1 측면에서, 화학식 (I.0)의 화합물은
Figure pct00009
(여기서 R1, R2, R3, R4 및 n은 이전 및 이후에 정의된 바와 같음) PAFR의 강력한 길항제이며 선택성, 안전성 및 내약성, 대사 및/또는 화학적 안정성, 약동학적 및 물리화학적 특성, 용해도, 투과성, 혈장 단백질 결합, 생체이용률 및 안정한 염 형성 가능성에 관하여 유리한 특성을 나타낼 수 있음이 발견되었다. 특히, 이는 PAFR 길항제로서 높은 시험관내 효능을 제공하고 맥락막 혈관신생 동물 모델에서 우수한 생체내 효능을 나타낸다. 더욱이, 그것은 유익한 약리학적 효과에 추가로 기여할 수 있는 PAFR 역 작용제로서도 작용하는 시험관내 모델에서 발견되었다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 특히 낮은 pH 값에서도 유리한 화학적 안정성을 나타낼 뿐만 아니라 다양한 pH 값, 즉 산성 매질에서도 유리한 용해도를 나타내고; 동시에 이들의 신장 청소율(renal clearance)은 적절하게 낮게 유지된다.
따라서, 이전 또는 이하에서 정의된 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 PAFR 길항 작용에 의해 영향을 받을 수 있는 질병 및/또는 병태의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
놀랍게도, 화학식 (I.0)의 화합물이 멜라닌에 광범위하게 결합하여 이들의 생체분포 및 약동학적 특성에 영향을 미치고; 특히, 이는 눈에 약물이 축적되고 장기간 약물이 체류한다는 것도 보여질 수 있었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 안구 질환의 치료에 특히 적합할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 한 측면에 따르면, 화학식 (I.0)의 화합물
Figure pct00010
(여기서 R1, R2, R3, R4 및 n은 이전 및 이후에 정의된 바와 같음) 뿐만 아니라 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체, 대사물질, 전구약물, 용매화물, 수화물, 공결정 및 그의 염, 특히 그의 약제학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다.
달리 명시되지 않는 한, 기, 잔기 및 치환체, 특히 R1, R2, R3, R4 및 n은 이전 및 이후에 정의된 바와 같다. 치환체 R1, R2, R3, R4 및 n 뿐만 아니라 페닐 치환 패턴 및 화학식 (I.0)의 화합물의 입체 화학의 일부 바람직한 의미는 이하 본 발명의 구현예로서 제공될 것이다. 이러한 정의 및 구현예 중 일부 또는 각각은 서로 결합될 수 있다.
R 1 :
일 구현예에 따르면, R1은 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-4-알킬 및 C3-4-시클로알킬로 이루어진 R1-G1 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에 따르면, R1은 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CHF2, CF3, 및 시클로프로필로 이루어진 R1-G2 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R1은 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 및 시클로프로필로 이루어진 R1-G3 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R1은 CH3으로 이루어진 R1-G4 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R1은 CH2CH3, CH2CH2CH3, 및 시클로프로필로 이루어진 R1-G5 군으로부터 선택된다.
R 2 :
하나 이상의 치환체 R2가 화학식 (I.0)의 화합물에 존재하는 경우, 즉 n = 2 또는 3인 경우, 각각의 R2는 하기에 정의된 구현예 및 R2-G1 내지 R2-G8로부터 서로 독립적으로 선택된다.
일 구현예에 따르면, R2는 F, Cl, Br, I, 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환되거나 또는 1개의 -CN, 1개의 OH 또는 1개의 -O-C1-4-알킬로 선택적으로 치환된 C1-4-알킬로 이루어지고, 추가로 C3-4-시클로알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, OH, 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-4-알킬로 이루어지고, -S(O)r-C1-4-알킬(r = 0, 1 또는 2)로 이루어진 R2-G1 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R2는 F, Cl, Br, I, 2 또는 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬로 이루어지고, 추가로 -CN, -C1-3-알킬렌-OH, -C1-2-알킬렌-O-C1-2-알킬, OH, 2 또는 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-3-알킬로 이루어지고, -S-C1-3-알킬로 이루어진 R2-G2 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R2는 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, 시클로프로필, CF3, CH2OH, OH, OCH3, 및 S-CH3으로 이루어진 R2-G3 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R2는 F, Cl 및 Br, 바람직하게는 Cl로 이루어진 R2-G4 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R2는 CH3 및 CH2CH3로 이루어진 R2-G5 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R2는 시클로프로필 및 CF3으로 이루어진 R2-G6 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R2는 CH2OH 및 OH로 이루어진 R2-G7 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R2는 OCH3 및 S-CH3로 이루어진 R2-G8 군으로부터 선택된다.
n:
일 구현예에 따르면, n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 n-G1 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에 따르면, n은 0, 1 및 2로 이루어진 n-G2 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, n은 0으로 이루어진 n-G3 군이다.
또 다른 구현예에 따르면, n은 1로 이루어진 n-G4 군이다.
다른 구현예에 따르면, n은 2로 이루어진 n-G5 군이다.
페닐 치환 패턴:
화학식 (I.0)에 나타낸 페닐 고리의 치환 패턴을 설명하기 위해, 다음 탄소 원자 번호 매기기가 사용된다.
Figure pct00011
일반적으로, n개의 치환체 R2는 각각 탄소 원자 C-2 내지 C-6 중 어느 하나 및 이들의 임의의 조합에 부착될 수 있다.
n = 1인 경우, 일 구현예에 따르면, R2는 탄소 원자 2에 부착되고; 다른 구현예에 따르면 R2는 탄소 원자 4에 부착된다.
n = 2인 경우, 일 구현예에 따르면, 하나의 R2는 탄소 원자 2에 부착되고 다른 R2는 탄소 원자 5에 부착되며; 또 다른 구현예에 따르면, 하나의 R2는 탄소 원자 3에 결합되고 다른 R2는 탄소 원자 5에 결합된다.
R 2 , n 및 페닐 치환 패턴:
일 구현예에 따르면, R2, n 및 페닐 치환 패턴은 화학식 (I.0)에 나타낸 생성된 치환된 페닐 고리가 하기로 이루어진 Ph-G1 군으로부터 선택되도록 선택된다.
Figure pct00012
다른 구현예에 따르면, R2, n 및 페닐 치환 패턴은 화학식 (I.0)에 나타낸 생성된 치환된 페닐 고리가 하기로 이루어진 Ph-G2 군으로부터 선택되도록 선택된다.
Figure pct00013
다른 구현예에 따르면, R2, n 및 페닐 치환 패턴은 화학식 (I.0)에 나타낸 생성된 치환된 페닐 고리가 하기로 이루어진 Ph-G3 군으로부터 선택되도록 선택된다.
Figure pct00014
또 다른 구현예에 따르면, R2, n 및 페닐 치환 패턴은 화학식 (I.0)에 나타낸 생성된 치환된 페닐 고리가 하기로 이루어진 Ph-G4 군으로부터 선택되도록 선택된다.
Figure pct00015
다른 구현예에 따르면, R2, n 및 페닐 치환 패턴은 화학식 (I.0)에 나타낸 생성된 치환된 페닐 고리가 하기로 이루어진 Ph-G5 군으로부터 선택되도록 선택된다.
Figure pct00016
다른 구현예에 따르면, R2, n 및 페닐 치환 패턴은 화학식 (I.0)에 나타낸 생성된 치환된 페닐 고리가 하기로 이루어진 Ph-G6 군으로부터 선택되도록 선택된다.
Figure pct00017
다른 구현예에 따르면, R2, n 및 페닐 치환 패턴은 화학식 (I.0)에 나타낸 생성된 치환된 페닐 고리가 하기로 이루어진 Ph-G7 군으로부터 선택되도록 선택된다.
Figure pct00018
다른 구현예에 따르면, R2, n 및 페닐 치환 패턴은 화학식 (I.0)에 나타낸 생성된 치환된 페닐 고리가 하기로 이루어진 Ph-G8 군으로부터 선택되도록 선택된다.
Figure pct00019
R 3 및 R 4 :
일 구현예에 따르면, R3은 H 및 1 내지 5개의 F로 선택적으로 치환된 C1-4-알킬로 이루어진 R3-G1 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R3은 H 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬로 이루어진 R3-G2 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R3은 H, CH3, 및 CH2CH2CH3로 이루어진 R3-G3 군으로부터 선택된다.
일 구현예에 따르면, R4는
선택적으로 1 내지 3개의 F로 치환되고
선택적으로 -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, C1-3-알킬-CO-NH-, C1-3-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 R4-G1a 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R4는
선택적으로 1 내지 3개의 F로 치환되고
선택적으로 -CN, -CONH2, -CONH(C1-2-알킬), -CON(C1-2-알킬)2, -COOH, -COO-C1-2-알킬, C1-2-알킬-CO-NH-, C1-2-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-2-알킬로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 R4-G2a 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R4는
선택적으로 1 내지 3개의 F로 치환되고
선택적으로 -CN, -CONH2, -COOH, OH, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-2-알킬로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1-4-알킬로 이루어진 R4-G3a 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R4는 선택적으로 F, OH 및 OCF3으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-4-알킬로 이루어진 R4-G4a 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R4는 하기로 이루어진 R4-G5a 군으로부터 선택된다.
일 구현예에 따르면, R4는 -C0-3-알킬렌-C3-10-시클로알킬 및 -C0-3-알킬렌-C3-10-헤테로시클릴로 이루어진 R4-G1b 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 알킬렌은 선택적으로 F 및 CH3으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환되고,
상기 알킬렌의 1 >CH2 기의 2개의 H 원자는 선택적으로 에틸렌(-CH2-CH2-) 가교에 의해 대체되어 시클로프로필렌 모이어티 >C(-CH2-CH2-)를 형성하고,
상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 포화 모노- 또는 비시클릭 고리 시스템이고,
상기 헤테로시클릴은 N, NH, >N(C1-4-알킬), >NCO(C1-4-알킬), >NS(=O)2(C1-4-알킬), 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 고리 구성원 및 선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고,
단, 상기 헤테로시클릴은 고리 구성원들 간에 N-N, N-O 및 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 포함하지 않으며,
상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 2개의 F로 치환되고 선택적으로 Cl, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, OH, 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-3-알킬로부터, 및 1 내지 3개의 F로 또는 -CN, OH, -O-C1-4-알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된다.
다른 구현예에 따르면, R4는 -C0-2-알킬렌-C3-8-시클로알킬 및 -C0-2-알킬렌-C3-8-헤테로시클릴로 이루어진 R4-G2b 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 포화 모노- 또는 비시클릭 고리 시스템이고,
상기 헤테로시클릴은 N, NH 및 O로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고,
상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 F로 선택적으로 치환되고 Cl, -CN, OCH3, CH3, 및 CH2CH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에 따르면, R4는 -C0-1-알킬렌-C3-6-시클로알킬로 이루어진 R4-G3b 군으로부터 선택되고 ,
여기서 상기 시클로알킬은 포화 모노- 또는 비시클릭 고리 시스템이고,
여기서 상기 시클로알킬은 1 내지 2개의 F로 선택적으로 치환 되고 1개의 CH3 또는 CH2CH3로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에 따르면, R4는 하기로 이루어진 R4-G4b 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R4는 하기로 이루어진 R4-G5b 군으로부터 선택된다.
Figure pct00022
또 다른 구현예에 따르면, R4는 하기로 이루어진 R4-G6b 군으로부터 선택된다.
Figure pct00023
또 다른 구현예에 따르면, R4는 하기로 이루어진 R4-G7b 군으로부터 선택된다.
Figure pct00024
일 구현예에 따르면, R4는 -C0-3-알킬렌-페닐 및 -C0-3-알킬렌-헤테로아릴로 이루어진 R4-G1c군으로부터 선택되고,
여기서 상기 알킬렌은 선택적으로 F 및 CH3으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되고,
상기 알킬렌의 1 >CH2 기의 2개의 H 원자는 선택적으로 에틸렌(-CH2-CH2-) 가교에 의해 대체되어 시클로프로필렌 모이어티 >C(-CH2-CH2-)를 형성하고,
상기 헤테로아릴은 N, NH, O 및 S로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고 선택적으로 1 내지 2개의 고리 구성원 N을 포함하는 5-원 모노사이클, 또는 1 내지 2개의 고리 구성원 N을 포함하는 6-원 모노사이클이고,
상기 페닐 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, C3-4-시클로알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -NHCO-C1-4-알킬, -NHS(=O)2-C1-4-알킬, -S(=O)r-C1-4-알킬(r = 0, 1 또는 2)로부터, 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-4-알킬로부터, 및 1 내지 3개의 F 또는 -CN, OH, 및 -O-C1-4-알킬로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에 따르면, R4는 -C0-2-알킬렌 페닐 및 -C0-2-알킬렌-헤테로아릴로 이루어진 R4-G2c 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 알킬렌은 1 내지 2개의 CH3로 선택적으로 치환되고,
상기 알킬렌의 1 >CH2 기의 2개의 H 원자는 선택적으로 에틸렌(-CH2-CH2-) 가교에 의해 대체되어 시클로프로필렌 모이어티 >C(-CH2-CH2-)를 형성하고,
상기 페닐 및 헤테로아릴은 선택적으로 F, Cl, Br, -CN, 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-3-알킬로부터, 1 내지 3개의 F로 또는 -CN 및 -O-C1-2-알킬로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
다른 구현예에 따르면, R4는 -C0-1-알킬렌-페닐 및 -C0-1-알킬렌-헤테로아릴로 이루어진 R4-G2c 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 알킬렌의 1 >CH2 기의 2개의 H 원자는 선택적으로 에틸렌(-CH2-CH2-) 가교에 의해 대체되어 시클로프로필렌 모이어티 >C(-CH2-CH2-)를 형성하고,
상기 헤테로아릴은 N, NH, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 구성원을 포함하고 선택적으로 1개의 고리 구성원 N을 추가로 포함하는 5-원 모노사이클, 또는 1 내지 2개의 고리 구성원 N을 포함하는 6-원 모노사이클이고,
상기 페닐 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, -CN, 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-3-알킬, 및 1 내지 3개의 F 또는 -CN 및 -O-C1-2-알킬로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에 따르면, R4는 -C0-1-알킬렌-페닐 및 -C0-1-알킬렌-헤테로아릴로 이루어진 R4-G3c 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 알킬렌의 1 >CH2 기의 2개의 H 원자는 선택적으로 에틸렌(-CH2-CH2-) 가교에 의해 대체되어 시클로프로필렌 모이어티 >C(-CH2-CH2-)를 형성하고,
상기 헤테로아릴은 1개의 고리 구성원 =N- 을 포함하고 선택적으로 =N-, >NH, S, 및 O로부터 선택된 1개의 고리원을 포함하는 5- 내지 6-원 모노사이클이고,
상기 페닐 및 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, OCF3, CH3, CHF2, 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에 따르면, R4는 하기로 이루어진 R4-G4c 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R4는 하기로 이루어진 R4-G5c 군으로부터 선택된다.
Figure pct00026
또 다른 구현예에 따르면, R4는 하기로 이루어진 R4-G6c 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, R4는 하기로 이루어진 R4-G7c 군으로부터 선택된다.
Figure pct00028
또 다른 구현예에 따르면, R4는 하기로 이루어진 R4-G8c 군으로부터 선택된다.
Figure pct00029
일 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G1a 군으로부터 선택되고
선택적으로 >NH, >N(C1-4-알킬), >N(CO-C1-3-알킬), >N(S(=O)2-C1-3-알킬), 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 구성원을 추가로 포함하고, 및
선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1, 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고,
단, 상기 헤테로시클릴은 고리 구성원 간에 N-N, N-O 및 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 포함하지 않으며,
여기서 상기 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환되고,
1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 C1-3-알킬로 선택적으로 치환되고,
Cl, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-CO-NH-, C1-3-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G2a 군으로부터 선택되고
선택적으로 >NH, >N(C1-4-알킬), >N(CO-C1-3-알킬), >N(S(=O)2-C1-3-알킬), 및 O로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 추가로 포함하고, 선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1, 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고,
단, 상기 헤테로시클릴은 고리 구성원 간에 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 포함하지 않으며,
여기서 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 2개의 F로 치환되고,
선택적으로 2 내지 3개의 F로 치환된 1 내지 4개의 C1-3-알킬로 선택적으로 치환되고,
선택적으로 Cl, -CN, -CON(C1-4-알킬)2, -COO-C1-4-알킬, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌-, 및 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된다.
일 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G3a 군으로부터 선택되며
선택적으로 >N(C1-4-알킬) 및 아미드 N 원자에 인접하지 않은 O로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 추가로 포함하고,
선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1, 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고,
여기서 상기 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 F로 선택적으로 치환되고,
2 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 C1-3-알킬로 선택적으로 치환되고,
Cl, -CN, -CON(C1-4-알킬)2, -COO-C1-4-알킬, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌-, 및 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G4a 군으로부터 선택되며
선택적으로 아미드 N 원자에 인접하지 않은 O로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고,
여기서 상기 헤테로시클릴은 2개의 F로 선택적으로 치환되고 1 내지 2개의 CH3으로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G5a 군으로부터 선택된다.
Figure pct00030
일 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G6a 군으로부터 선택된다.
Figure pct00031
일 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 하기 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G7a 군으로부터 선택된다.
일 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G8a 군으로부터 선택된다.
Figure pct00033
R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 5- 내지 12-원 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G1b 군으로부터 선택되고,
선택적으로 >N-, >NH, >N(C1-4-알킬), >N(CO-C1-3-알킬), >N(S(=O)2-C1-3-알킬), 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 구성원을 추가로 포함하고, 및
선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고,
단, 상기 헤테로시클릴은 고리 구성원 간에 N-N, N-O 및 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 포함하지 않으며,
여기서 상기 헤테로시클릴은 1 내지 6개의 F로 선택적으로 치환되고,
1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 C1-3-알킬로 선택적으로 치환되고,
Cl, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-CO-NH-, C1-3-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 6- 내지 11-원 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G2b 군으로부터 선택되고
선택적으로 >N-, >NH, >N(C1-4-알킬), >N(CO-C1-3-알킬), >N(S(=O)2-C1-3-알킬), 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 구성원을 추가로 포함하고, 및
선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고,
단, 상기 헤테로시클릴은 고리 구성원 간에 N-N, N-O 및 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 포함하지 않으며,
여기서 상기 헤테로시클릴은 1 내지 6개의 F로 선택적으로 치환되고,
1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 C1-3-알킬로 선택적으로 치환되고,
Cl, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-CO-NH-, C1-3-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 6- 내지 11-원 가교 또는 스피로 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G3b 군으로부터 선택되고
선택적으로 >N-, >NH, >N(C1-4-알킬) 및 아미드 N 원자에 인접하지 않은 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 구성원을 추가로 포함하고,
단, 상기 헤테로시클릴은 고리 구성원 간에 O-O 결합을 포함하지 않으며,
여기서 상기 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환되고,
1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 1 내지 2개의 C1-3-알킬로 선택적으로 치환되고,
Cl, -CN, -CON(C1-4-알킬)2, -COO-C1-4-알킬, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌- 및 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 6- 내지 10-원 가교 또는 스피로 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G4b 군으로부터 선택되고
선택적으로 아미드 N 원자에 인접하지 않은 1개의 고리 구성원 O를 포함한다.
일 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G5b 군으로부터 선택된다.
Figure pct00034
일 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 7- 내지 12-원 융합 비시클릭 고리 시스템을 형성하는 R3/4-G1c 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 비시클릭 고리 시스템은
상기 아미드 N 원자를 포함하고 및 선택적으로 =N-, >N-, >NH, >N(C1-4-알킬), >N(CO-C1-3-알킬), >N(S(=O)2-C1-3-알킬), 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 구성원을 추가로 포함하고, 선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1, 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고, 단, 비방향족 고리의 구성원 간에 N-N, N-O 및 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 존재하지 않는 하나의 비방향족 고리,
및
NH, N, O 및 S로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고 선택적으로 1 내지 2개의 고리 구성원 N을 추가로 포함하는 5-원 모노사이클 및 0, 1 또는 2개의 고리 구성원 N을 포함하는 6-원 모노시클로부터 선택된 하나의 방향족 고리로 이루어진 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 상기 비시클릭 고리 시스템은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환되고,
1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 C1-3-알킬로 선택적으로 치환되고,
Cl, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-CO-NH-, C1-3-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 8- 내지 10-원 융합 비시클릭 고리 시스템을 형성하는 R3/4-G2c 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 비시클릭 고리 시스템은
상기 아미드 N 원자를 포함하고 및 선택적으로 =N-, >N-, 및 O로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하는 하나의 비방향족 고리,
및
NH, N, O 및 S로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고 선택적으로 1개의 고리 구성원 N을 포함하 는5-원 모노시클로부터 선택된 하나의 방향족 고리, 및 페닐 및 피리딘으로 이루어진 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 상기 비시클릭 고리 시스템은 1 내지 2개의 F로 선택적으로 치환되고,
1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 1 내지 2개의 C1-2-알킬로 선택적으로 치환되고,
Cl 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 8- 내지 9-원 융합 비시클릭 헤테로아릴을 형성하는 R3/4-G3c 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 헤테로아릴은 상기 아미드 N 원자를 포함하고 선택적으로 상기 아미드 N 원자에 인접하지 않은 1개의 고리 구성원 >N-을 포함하는 하나의 비방향족 고리,
및 하나의 피라졸로 또는 이미다졸로 고리로 이루어지고,
상기 헤테로아릴은 1 내지 2개의 CH3로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에 따르면, R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 하기 헤테로아릴을 형성하는 R3/4-G4c 군으로부터 선택된다.
Figure pct00035
입체화학:
일 구현예에 따르면, 화학식(I.0)의 화합물의 입체화학은 화학식(I.1)에 따른다.
다른 구현예에 따르면, 화학식(I.0)의 화합물의 입체화학은 화학식(I.2)에 따른다.
Figure pct00037
화학식 (I.0)의 화합물의 추가 바람직한 하위속은 하기 표 1의 (I-a) 내지 (I-z)로 제시되며, 여기서 상기 언급된 치환체 정의가 사용된다. 예를 들어, 열 R1 및 행 (I-a)의 항목 R1-G1은 구현예 (I-a)에서 치환체 R1이 R1-G1로 지정된 정의로부터 선택됨을 의미한다. 일반 식에 포함된 다른 변수에도 같은 것이 유사하게 적용된다.
표 1:
R1, R2, R3, R4 및 n의 정의와 관련하여, 하위속 구현예 (I-a) 내지 (I-z)는 표 1의 하위속 구현예 (I-a) 내지 (I-z), 특히 (I-w) 내지 (I-z)에 대응하는 것이 특히 바람직하고, 화합물의 입체화학은 화학식 (I.1), 즉 구현예 (I.1-w), (I.1-x), (I.1-y) 및 (I.1 z)를 따른다.
특히 바람직한 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물 또는 수화물은 실시예 및 실험 데이터 섹션에 설명된 것들이다.
일 구현예에 따르면, 화학식 (I.0)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
또 다른 구현예에 따르면, 화학식 (I.0) 및/또는 (I.1)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00047
또 다른 구현예에 따르면, 화학식 (I.0) 및/또는 (I.1)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00048
Figure pct00049
또 다른 구현예에 따르면, 화학식 (I.0) 및/또는 (I.1)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00052
Figure pct00053
또 다른 구현예에 따르면, 화학식 (I.0) 및/또는 (I.1)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00054
Figure pct00055
또 다른 구현예에 따르면, 화학식 (I.0) 및/또는 (I.1)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00056
Figure pct00057
또 다른 구현예에 따르면, 화학식 (I.0) 및/또는 (I.1)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
또 다른 구현예에 따르면, 화학식 (I.0) 및/또는 (I.1)의 화합물은 하기 화합물이다.
Figure pct00061
또 다른 구현예에 따르면, 화학식 (I.0) 및/또는 (I.1)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00062
Figure pct00063
또 다른 구현예에 따르면, 화학식 (I.0) 및/또는 (I.1)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00064
제조
본 발명에 따른 화합물 및 그의 중간체는 당업자에게 공지되고 유기 화학 문헌, 예를 들어 표준 교과서, 모노그래프 및 유기 화학, 특히 유기 합성의 기본, 고급 및 전문 주제를 다루는 리뷰에 기재된 합성 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 하기에서, 특히 실험 섹션에 기재된 바와 같이 보다 충분히 설명되는 제조 방법과 유사하게 얻어진다. 어떤 경우에는 반응식을 수행하는 데 채택된 순서가 다를 수 있다. 당업자에게 공지되어 있지만 여기에서 상세히 기술되지 않은 이 반응들의 변형이 또한 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법은 하기 반응식을 연구함으로써 당업자에게 명백해질 것이다. 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 유사하거나 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 반응을 수행하기 전에, 출발 화합물에서 임의의 해당 작용기는 통상적인 보호기를 사용하여 보호될 수 있다. 이들 보호기는 당업자에게 친숙하고 유기 합성에서 보호기의 사용에 관한 문헌에 기재된 방법을 사용하여 반응 순서 내의 적합한 단계에서 다시 절단될 수 있다.
반응식 1:
Figure pct00065
반응식 1: 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 (I.0), (I.1) 또는 (I.2), 및 화학식 (IV)의 화합물은 각각 (유리산 또는 Li+, Na+, K+ 등과 같은 적합한 금속 양이온을 갖는 카복실레이트로서) 화학식 (II) 및 화학식 (V)의 각각의 산, 및 (유리 아민 또는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 등과 같은 염으로서) 화학식 (III)의 적합한 아민으로부터 -20℃ 내지 100℃의 적합한 용매 (예를 들어, DCM, THF, 1,4-디옥산, DMF, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논)에서 적합한 커플링제 [예를 들어, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 카르보디이미드 시약 등] 및 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-에틸아민, 피리딘 등)를 사용함으로써 각각 제조될 수 있고; 반응식 1에서 R1, R2, R3, R4 및 n은 앞서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 대안적으로, 각각의 카복실산은 카복실 클로라이드로 변환되고 (예를 들어, DCM에서 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용) 적합한 염기(예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-에틸아민, 피리딘 등)의 존재 하에 아민(III)과 커플링된다.
화학식 (IV)의 화합물은 문헌에 보고되어 있으며 거울상이성체가 풍부한 형태 또는 순수한 형태로도 얻을 수 있다 (예를 들어, DE4132763A1, EP0388789A1, EP0254245A1, EP0450504A1 및 Med. Res. Rev. 1989, 9, 181-218 참조).
반응식 2:
Figure pct00066
반응식 2: 화학식 (IV) 및 화학식 (V)의 이민 (여기서 R1, R2, R3, R4 및 n은 이전에 정의된 의미를 갖는다)은 전이 금속 촉매 또는 적합한 수소화물 공급원의 존재 하에 수소를 사용함으로써 각각 상응하는 아민 (II) 및 (I)로 환원될 수 있다. 적합한 수소화물 공급원은 NaBH4, KBH4, Na(NC)BH3, NaHB(OAc)3, Me4NBH4, 및 n Bu4NBH4와 같은 수소화붕소, LiAlH4와 같은 알라네이트, L-셀렉트라이드와 같은 셀렉트라이드, 피나콜 보란, H3B*THF, 9-BBN-H, 및 Et2BH와 같은 보란, Et3SiH 및 Cl3SiH와 같은 실란일 수 있으며, 수소화물 공급원에 따라 저온에서 고온까지(-70℃ 내지 100℃)의 적합한 용매(예를 들어, 사용되는 수소화물 및 조건에 따라 톨루엔, DCM, THF, MeCN, H2O 등 또는 그들의 혼합물)에서 루이스 또는 브뢴스테드 산 또는 전이 금속의 존재 하에 사용된다. 여기에 더 일반적으로 적용할 수 있는 더 구체적인 실험 프로토콜은 0℃ 내지 40℃에서 1,2-디클로로에탄에 NaBH4 및 산, 예를 들어, 수성 HCl 또는 아세트산을 포함한다. 분자 수소와 조합하여 사용될 수 있는 활성 촉매는 바람직하게는, 예를 들어, Co, Ni, Pd, Pt, Rh, Ru 및 Ir로부터 유도된다. 이러한 전이 금속 촉매 중 하나의 존재 하에, 선택적으로 전이 금속에 배위하는 리간드 및 다른 첨가제의 존재 하에 이민의 환원은 0℃ 내지 150℃의 적합한 용매(예를 들어, DCM, EtOAc, EtOH, THF 등)에서 수소(1 내지 200 bar)로 수행될 수 있다. 이 절차에 따라 얻은 화합물 (I) 및 (II)는 환원제 및 적용된 조건에 따라 부분입체이성질체 또는 순수한 부분입체이성질체의 혼합물이며, 순수한 입체이성질체, 예를 들어, (I.1) 또는 (I.2)를 제공하기 위해 당업자에게 공지된 방법에 의해 개별 입체이성질체로 분해될 수 있다.
이민 (IV) 또는 (V)의 환원은 또한 키랄 촉매의 존재 하에 키랄 수소화물 또는 수소를 사용함으로써 입체선택적 방식으로 수행되어 출발 이민 (IV) 또는 (V)의 거울상순도 및 적용된 조건에 따라 화합물 (I) 또는 (II)를 풍부하거나 순수한 입체이성질체로 제공할 있다. 예를 들어, n Bu4NBH4 및 (S)- 또는 (R)-N-벤질옥시카보닐(Cbz)-프롤린의 반응[→ n Bu4NHB((S) 또는 (R)-N-Cbz-proline)3]을 통해 형성된 키랄 수소화물은 높은 입체화학적 선택성으로 이민 (IV) 및 (V)를 환원시키기에 적합한 시약일 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 -78℃ 내지 40℃의 DCM에서 별도의 단계에서 형성되거나 이민을 첨가하기 전에 그 자리에서(in situ) 형성된 키랄 수소화물를 사용하여 수행된다.
이민의 환원은 또한 상기 기재된 일부 조건 하에서 에스테르 (VI) (반응식 3)를 사용하여 수행되어 하기 기재된 바와 같이 에스테르기의 가수분해에 의해 화합물 (II)로 (반응식 3) 그리고 이어서 상기 (반응식 1)에 더 기재된 바와 같이 아민 (III)과의 커플링에 의해 화합물(I)로 변환될 수 있는 상응하는 아민을 제공할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00067
R' = C1-4-알킬 또는 벤질
반응식 3: 화학식 (V)의 산 (여기서 R1, R2, 및 n은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가진다)은 바람직하게는 R'의 성질에 따라 가수분해 또는 가수소분해를 통해 상응하는 에스테르(VI)로부터 제조된다. 에틸 또는 메틸 에스테르와 같은 저급 알킬기 에스테르는 바람직하게는 상온 또는 고온의 물 및 적합한 혼화성 용매(예: THF, MeOH, EtOH, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물)의 혼합물에서 NaOH, LiOH 또는 KOH와 같은 수산화물 염으로 가수분해에 의해 분해된다. 산은 금속 양이온과의 염 또는 카복실산으로 분리될 수 있다. tert-부틸 에스테르는 바람직하게는 적합한 용매(예를 들어, DCM, 1,4-디옥산, MeOH, EtOH, THF, 물 또는 이들의 혼합물)에서 산(예를 들어, 염산 또는 TFA)으로 처리함으로써 분해된다. 벤질 에스테르는 바람직하게는 수소 분위기(바람직하게는 1 내지 5 bar) 하에 적합한 용매(예를 들어, EtOH, MeOH, THF, DCM 또는 EtOAc)에서 적합한 촉매(예를 들어, 탄소 상의 팔라듐)를 사용한 가수분해에 의해 분해된다.
화학식 (V)의 화합물은 문헌에 보고되어 있으며 거울상이성체가 풍부한 형태 또는 순수한 형태로도 얻을 수 있다 (예를 들어, EP0388789A1, EP0254245A1 및 DE4132763A1 참조).
반응식 4
Figure pct00068
R' = C1-4 -알킬 또는 벤질
반응식 4: 화학식 (VI)의 에스테르 (여기서 R1, R2, 및 n은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가진다)는 상이한 합성 전략을 사용하는 아미드(VII)로부터 제조될 수 있다. 보다 바람직한 과정은 중간 온도(바람직하게는 0℃ 내지 40℃)의 적합한 용매(예를 들어, THF, 1,4-디옥산 등)에서 염기(예를 들어, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU))의 존재 하에 디에틸 클로로포스페이트를 사용하여 (VII)의 아미드기를 상응하는 이미도일 클로라이드 또는 무수 인산 에스테르로 변환하는 것을 포함한다. 이후, 그에 따라 장식된 아실 히드라진(R1-CO-NHNH2)이 이러한 활성화된 아미드에 첨가되어 가열(최대 140℃까지)에 의해 트리아졸로 변형될 수 있는 N-아실아미노 아미딘 유도체를 제공한다.
대안적으로, 트리아졸(VI)은 아미드(VII)의 티오아미드를 통해 3단계 절차를 적용하여 얻을 수 있으며, 이는 후속적으로 히드라진으로 처리되어 상응하는 N-아미노 아미딘을 제공하며, 이는 다시 적절한 오르토에스테르(R1-C(OC1-2-알킬)3 )로 처리하여 트리아졸로 변환된다. 이러한 과정, 이의 변형 및 대체 합성 경로는 유기 화학 문헌에 보고되어 있고 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, EP0388789A1 및 EP0254245A1 참조).
화학식 (VI)의 화합물은 문헌에 보고되어 있으며 거울상이성체가 풍부한 형태 또는 순수한 형태로도 얻을 수 있다 (예를 들어, EP0388789A1 참조).
반응식 5
R' = C1-4 -알킬 또는 벤질
반응식 5: 화학식 (VII)의 에스테르 (여기서 R2 및 n 이전에 정의된 바와 같은 의미를 가진다)는 1, 2 또는 3개의 개별 합성 단계에서 케톤(VIII)으로부터 제조될 수 있다. 화합물(VII)의 잘 확립된 합성은 0℃ 내지 80℃의 적합한 용매(예를 들어, 톨루엔 및 물)에서 염기(예를 들어, NaHCO3)의 존재 하에 화합물(VIII)을 브롬화브로모아세틸로 처리하여 얻을 수 있는 화합물(VIII)의 N-브로모아세틸 유도체를 통해 실행된다. 이어서 이 중간체를 암모니아 공급원(예를 들어, 수성 암모니아 또는 THF 중의 암모니아)으로 처리하여 브롬을 대체하고 상응하는 N-아미노아세틸 유도체를 제공한다. 그런 다음 상승된 온도(바람직하게는 30℃ 내지 130℃)에서 적절한 용매(예를 들어, 톨루엔 중 실리카겔, HOAc 중 피리딘 또는 1,4-디옥산 중 메탄설폰산)에서 적합한 첨가제의 도움으로 아미노기를 케토기와 반응시켜 7-원 고리를 형성하여 화합물(VII)을 얻는다.
이 과정은 또한 문헌에 보고되었고 거울상이성질체가 풍부하거나 순수한 화합물의 합성에 적용되었다 (예를 들어, EP0254245A1 및 EP0388789A1 참조).
문헌[Org. Lett. 2017, 19, 1454-1457]에 보고된 바와 같이, 화합물 (VII)은 또한 화합물 (VIII)로부터 단 하나의 반응 단계로 얻을 수 있다.
반응식 6
Figure pct00070
R' = C1-4 -알킬 또는 벤질
반응식 6: 화학식 (VIII)의 화합물은 소위 Gewald 반응으로 보고된 프로토콜에 따라 시아노케톤(IX) 및 케톤(X)으로부터 제조될 수 있다 (반응식 6에서 R2 및 n은 앞서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다). 따라서, 화합물 (IX) 및 (X)는 결합되고 0℃ 내지 120℃의 용매(예를 들어, MeOH, EtOH, DMF, 1,4-디옥산 등)에서 원소 황의 존재 하에 염기(예를 들어, NEt3, HNEt2, 모르폴린, 피페리딘, 피리딘 등)로 처리된다.
대안적으로, 이 변환은 두 개의 개별 단계로 수행될 수 있으며, 첫 번째 단계(노에베나겔 반응(Knoevenagel reaction))에서는 화합물 (IX) 및 (X)로부터 축합 생성물을 형성하고, 두 번째 단계에서는 원소 황과 염기로 처리하여 생성물 (VIII)을 형성할 수 있다.
이러한 과정의 변형이 유기 화학 문헌에 보고되어 있다.
화합물(IX)은 공지된 화합물이거나 전자와 유사하게 제조될 수 있다. 거울상이성질체가 풍부하거나 순수한 화합물(X)에 대한 주요하고 구체적인 접근은 또한 유기 화학 문헌에 보고되어 있다 (예를 들어, EP0388789A1, Archiv der Pharmazie 1996, 329, 291-300 및 Green Chem. 2017, 19 , 5122-5130 참조).
반응식 7
Figure pct00071
R" = C1-4 -알킬 또는 벤질
반응식 7: 화학식 (IX)의 시아노케톤 (여기서 R2 및 n은 이전에 정의된 바와 같은 의미를 가진다)은 바람직하게는 -78℃ 내지 100℃의 적합한 용매(예를 들어, THF, 톨루엔, MeCN, DMF, DMSO, 1,4-디옥산 등)에서 상응하는 에스테르(XI) 및 탈양성자화된 아세토니트릴(NCCH2 -) 종으로부터 제조된다. 상기 탈양성자화된 아세토니트릴 종은 바람직하게는 사용되는 염기에 따라 -78℃ 내지 40℃에서 에스테르(XI)와의 후속 반응에 사용되는 용매 중 하나에서 적합한 염기(예를 들어, NaH, LiN i Pr2, LiN(SiMe3)2, KO t Bu 등)를 사용한 탈양성화에 의해 아세토니트릴로부터 제조된다. 화학식 (IX)의 화합물을 제조하기 위한 추가 합성 경로 및 절차는 유기 화학 문헌에 보고되어 있다.
반응식 8
Figure pct00072
R'= C1-4 알킬 또는 벤질; R" = C1-4 -알킬 또는 벤질
반응식 8: 화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 8에 기재된 경로에 따라 얻을 수 있다 (R2, R3, R4 및 n은 앞에서 정의한 의미를 가진다). 합성 순서는 케톤(X)과 시아노에스테르(XII)의 Gewald 반응으로 시작하여 아미노티오펜(XIII)을 제공한다 (특정 반응 조건에 대해서는 실험 부분 및 WO2008/063667A1 참조). 아미노티오펜(XIII)은 주위 온도에서 불활성 용매(예를 들어, DCM)에서 염기(예를 들어, 피리딘)의 존재 하에 메톡시아세틸 클로라이드로 N 상에서 아세틸화되어 화합물 (XIV)을 제공할 수 있다. 메톡시기는 합성의 나중 단계에서 아미노를 도입하기 위해 암모니아로 대체되는 마스킹된 이탈기 역할을 한다. 따라서 메톡시 대신에 페녹시와 같은 많은 다른 마스킹되거나 보호된 아미노 균등물이 이 목적을 위해 고려될 수 있다. 이어서 화합물 (XIV)은 티오아미드(XV)를 통해 트리아졸(XVI)로 변환될 수 있다. 후자의 화합물은 상승된 온도(60℃ 내지 120℃)의 용매(예를 들어, 1,4-디옥산 또는 톨루엔)에서 Lawesson 시약(또는 오황화인)으로 (XIV)를 처리하여 얻을 수 있다. 트리아졸 (XVI)은 주위 온도의 용매(예를 들어, THF 또는 1,4-디옥산)에서 티오아미드(XV)를 히드라진으로 처리하고, N-아미노아미딘 중간체를 제공하고, 그 후 상승된 온도(ca. 60℃ 내지 120℃)에서, 선택적으로 산(예를 들어, p-TsOH 또는 MeCOOH)의 존재 하에 트리알킬 오르토아세테이트(예를 들어, MeC(OMe)3) 또는 아세트아미드 디알킬 아세탈(예를 들어, MeC(OMe)2(NMe2)과의 반응에 의해 형성될 수 있다. 또는, 아세틸 히드라진을 대신 사용하여 유사한 조건 하에서 트리아졸을 제공할 수 있다. 브롬화물 (XVIII)은 메톡시기를 브롬화물로 적용된 조건에 따라 직접 또는 알코올 유도체(XVII)를 통해 교체함으로써 화합물(XVI)로부터 제조할 수 있다. 알코올을 통한 진행은 메톡시 에테르(예를 들어, DCM에서 BBr3으로)의 분해 및 후속적인 히드록실기의 Br로의 치환(예를 들어, DCM에서 MeSO2Br 및 NEt3으로)을 필요로 한다. 화합물 (XIX)는 이어서 고리화 및 아미드 형성을 동시에 달성하기 위해 브롬화물 (XVIII)을 암모니아(예를 들어, 주위 온도의 메탄올에서)로 처리하고 선택적으로 추가 염기(예를 들어, NEt3)의 존재 하에 치환 생성물을 가열함으로써 얻을 수 있다. (XX)의 티오아미드는 상승된 온도(바람직하게는 60℃ 내지 120℃ 사이)의 불활성 용매(예를 들어, 톨루엔 또는 1,4-디옥산)에서 Lawesson's 시약 또는 P2S5 로 아미드(XIX)를 처리함으로써 고정될 수 있다. 반응식 3의 에스테르 가수분해 및 반응식 1의 아미드 형성에 기재된 주요 절차를 따라 (XX)의 에스테르 작용을 상응하는 아미드로 변환하여 화합물 (XXII)을 얻을 수 있다; 에스테르 가수분해는 주위 온도에서 물과 메탄올의 혼합물에서 NaOH를 사용하여 달성될 수 있는 반면, 아미드 형성은 실온의 DMF에서 원하는 아민(R3R4N-H) 및 카보닐 디이미다졸을 사용하여 수행될 수 있다. 티오아미드 (XXII)에서 황의 메틸화는 주변 온도의 용매(예를 들어, 아세톤 또는 MeCN)에서, 선택적으로 염기(예를 들어, KOtBu)의 존재 하에, 요오드화 메틸 또는 메틸 트리플레이트로 달성되어, 붕산 또는 할로겐화 아연과 같은 방향족 핵친화성과 전이 금속 촉매 결합 반응을 일으켜 방향족 잔류물을 부착할 수 있는 작용기(-N=C(SMe)-)를 수반하는 화합물(XXIII)을 제공할 수 있다. 방향족 보론산(R-B(OH)2)과 화합물 (XXIII)의 커플링은 주위 온도 또는 상승된 온도(바람직하게는 20℃ 내지 120℃)에서 용매(예를 들어, NMP 또는 1,4-디옥산) 중에서 Pd(예를 들어, Pd(PPh3)4) 기반 전이 금속 촉매 및 Cu 기반 첨가제(예를 들어, 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트)로 수행되어 화합물(I'), 즉 화합물(I)을 제공한다 (여기서 R1은 메틸기이다). 반응식 8에 기재된 합성 반응식은 R1에 대해 메틸을 함유하는 화합물에 제한되지 않고, 앞서 정의된 바와 같이 R1의 의미에 의해 포함되는 임의의 다른 잔기로 원칙적으로 확장될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 언급된 바와 같이 그의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분해될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 시스/트랜스 혼합물은 그의 시스 및 트랜스 이성질체로 분해될 수 있고, 부분입체이성질체 혼합물은 그의 부분입체이성질체로 분리될 수 있으며, 라세미 화합물은 거울상이성질체로 분리될 수 있다.
시스/트랜스 혼합물은, 예를 들어, 크로마토그래피에 의해 그의 시스 및 트랜스 이성질체로 분해될 수 있다. 라세미체로서 발생하는 화학식 (I)의 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 그의 광학적 대립체로 분리될 수 있고 일반 화학식 (I)의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화를 사용하여 그의 상이한 물리-화학적 특성을 이용함으로써 그의 부분입체이성질체로 분해될 수 있다; 이후에 얻어진 화합물이 라세미체인 경우, 이들은 하기 언급된 바와 같이 거울상이성질체로 분해될 수 있다.
라세미체는 바람직하게는 키랄 상태에서 컬럼 크로마토그래피에 의해, 또는 광학 활성 용매로부터의 결정화에 의해 또는 라세미 화합물과 에스테르 또는 아미드와 같은 염 또는 유도체를 형성하는 광학 활성 물질과의 반응에 의해 분해된다. 염기성 화합물의 경우 거울상이성질체적으로 순수한 산으로, 산성 화합물의 경우 거울상이성체적으로 순수한 염기로 염을 형성할 수 있다. 부분입체이성질체 유도체는 거울상이성질체적으로 순수한 보조 화합물, 예를 들어, 산, 그의 활성화된 유도체 또는 알코올로 형성된다. 이렇게 얻어진 염 또는 유도체의 부분입체이성질체 혼합물의 분리는 그들의 상이한 물리-화학적 특성, 예를 들어, 용해도의 차이를 이용함으로써 달성될 수 있다; 유리 대립체(free antipode)는 적합한 제제의 작용에 의해 순수한 부분입체이성질체 염 또는 유도체로부터 방출될 수 있다. 이러한 목적을 위해 통상적으로 사용되는 광학 활성 산 뿐만 아니라 보조 잔기로 적용 가능한 광학 활성 알코올은 당업자에게 공지되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 (I.0)은 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 모 화합물은 그의 산 또는 염기 염을 생성함으로써 변형된다.
본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 또한 하기 실시예에 기재된 방법을 사용하여 얻을 수 있으며, 이는 이러한 목적을 위해 문헌으로부터 당업자에게 공지된 방법과 조합될 수도 있다.
약제학적 적용을 위한 약리 활성 및 적합성
본 발명의 화합물의 활성 및 약제학적 적용에 대한 그의 적합성은 하기 분석을 사용하여 입증될 수 있다:
생물학적 방법
PAF C-16 리간드(PAF)에 의한 PAF 수용체(PAFR)의 활성화를 억제하는 화학식 (I.0)의 화합물의 능력은 분석 버퍼(1xHBSS, 20mM Hepes, pH 7.4, 50mM LiCl 및 0.1%(w/v) BSA 함유)에서 하기 세포 HTRF IP1 분석 (Cisbio의 IP1 Gq 분석 키트, Cat.no.: 62IP1APEJ)을 사용하여 결정된다.
종말점 분석을 사용한 PAFR 활성화 억제 평가
인간 PAFR을 과발현하는 HEK293 세포(자체 생산)를 리드(lid)가 있는 폴리-D-리신 코팅된 384웰 백혈구 배양 마이크로타이터 분석 플레이트(웰당 15,000개 세포)에 씨딩한다. 이후, 플레이트는 37℃/5% CO2에서 밤새 배양된다. 다음날 세포를 세척한 후 다양한 농도의 시험 화합물(100% DMSO 중 화합물; 웰의 DMSO 최종 농도는 1%)을 Echo 555 어쿠스틱 액체 처리기를 통해 분석 플레이트에 첨가한다. 그런 다음 플레이트를 37℃/5% CO2에서 90분 동안 리드와 함께 배양한다. 그 후, PAF 리간드(Cayman Chemical Company, 품목 번호: 60900)를 최종 농도 11nM으로 첨가한다. 그런 다음 플레이트를 37℃/5% CO2에서 60분 동안 리드와 함께 배양한다. 그런 다음, 항-IP1-항체-암호화물(Anti-IP1-Antibody-Cryptate) 용액 웰당 5μL 및 IP1-d2 용액 웰당 5μL를 플레이트의 모든 웰에 첨가하고 그 플레이트를 실온에서 차광 상태로 60분 동안 더 배양한다. 620nm 및 665nm(여기 파장: 320nm)에서의 방출이 엔비전 리더(Envision Reader)(PerkinElmer)를 사용하여 측정된다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 IC50 값을 하기 표에 나타내었다. 화합물의 번호는 실험 섹션의 실시예 번호에 해당한다. C-13의 배열에 관한 이성질체의 혼합물을 시험에 사용한 경우, 관찰된 활성은 주로 본 발명에 따른 이성질체인 (13S)-이성질체에 기인할 수 있다. 이것은 (참조) 실시예 67-71 및 74-78의 직접적인 비교로부터 명백하다.
표 2:
종점 분석을 사용한 역 작용 방식의 평가
PAFR의 구성적 활성으로 인해, 인간 PAFR을 과발현한 HEK293 세포에서의 기저 HTRF IP1 신호는 비전환된 HEK293 세포에 비해 높다. PAF 수용체에서 시험 화합물이 역작용제로 작용하는 능력은 상기한 세포 HTRF IP1 분석의 수정된 프로토콜을 사용하여 결정할 수 있다. 시험 화합물의 다양한 농도를 인간 PAFR을 과발현하는 HEK293 세포가 있는 분석 플레이트에 첨가하고, PAF 리간드를 첨가하지 않고 37℃/5% CO2에서 340분 동안 배양한다. 시험 화합물의 역작용은 HTRF IP1 신호가 비전환된 HEK293 세포 수준까지 낮아짐으로써 입증된다.
갈색노르웨이 래트의 레이저 유도 맥락막 혈관신생 동물 모델에서 생체 내 효능 평가
체중이 160g 내지 180g인 수컷 브라운 노르웨이 래트(BN/Crl)를 Charles River Labs(Sulzfeld, Germany)로부터 입수하였다. 동물을 12시간/12시간 명/암 주기(오전 6시에 점등)로 그룹 하우징하고 연구 시작 전 1주일 동안 적응시킨다. 그들은 표준 사료(Provimi Kliba No. 3438)와 수돗물을 자유롭게 이용할 수 있다. 동물에게 2주 동안 1일 1회 경구 섭식(oral gavage)으로 시험 화합물을 투여하였다.
마취 상태에서 1일째에 동물을 안저 카메라 앞에 배치하여 시신경이 이미지 중앙에 위치하도록 한다. Micron IV 시스템 (Phoenix Research Laboratories, Pleasanton, CA)을 사용하여 532 nm 파장의 녹색 아르곤 레이저 (Merilas)로 레이저 치료를 수행한다. 레이저 빔의 직경은 시신경의 직경과 일치하며 400mW의 에너지와 150msec의 지속 시간을 갖는 레이저 펄스가 눈마다 4개의 병변을 생성하는 데 사용된다. 병변은 시신경에서 직경의 약 2배 거리에 있는 큰 혈관 사이에 위치한다. 브루흐(Bruch) 막의 성공적인 파괴는 레이저 빔 직후 기포 형성에 의해 인식되고 OCT 스캔으로 확인된다.
레이저 치료 14일 후 마취하에 경부 탈구(cervical dislocation)에 의해 동물을 희생시켰다. 안구를 적출하고 거상연(Ora serrata)을 따라 절단한다. 각막, 홍채, 수정체, 유리체 및 망막을 제거하고 남은 안구 컵(RPE, 맥락막 및 공막으로 구성됨)을 4℃에서 1시간 동안 PFA(4%)에 고정한 다음 4℃에서 1시간 동안 0.1% 트리톤 X-100(Triton X-100)을 함유하는 PBS로 옮긴다. 안구 컵은 FITC-표지된 이소렉틴 B4(식염수 중 10μg/ml; Sigma Aldrich에서 입수, 카탈로그 번호 L9381)로 실온의 암실에서 밤새 염색하고 PBS로 3회 세척한다. 안구 컵을 유리 슬라이드로 옮기고 평평한 클로버 잎과 같은 구조를 얻기 위해 네 번 절단한다. 조직을 마운팅 배지(DAPI를 함유하는 Vectashield H-1200)로 덮고 커버슬립을 위에 올려 RPE/맥락막/공막 플랫마운트(RPE 면이 위로)를 얻는다. 플랫마운트는 분석할 때까지 어두운 곳에서 4℃에서 보관한다.
샘플을 LSM 700 공초점 레이저 스캐닝 현미경(Carl Zeiss, Jena; 게인 650, 레이저 강도 2%)으로 488nm의 파장에서 분석하고 병변의 이미지를 얻는다. 병변 크기 측정은 Zen Blue 소프트웨어로 수행된다. 효능 판독값은 RPE-맥락막 플랫마운트에서 이소렉틴 B4에 의해 염색된 병변 크기이다.
화합물의 멜라닌으로의 결합 평가
화합물이 멜라닌에 결합하는 능력은 분석 완충액 (Phosphate buffer, pH 6.5, 0.9%(w/v) NaCl)에서 세피아 오피시날리스(Sepia officinalis)(Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호: M2649)로부터의 멜라닌을 사용한 체외 분석을 사용하여 결정된다. 결합을 측정하기 위해, 1 mg/mL(w/v) 멜라닌 현탁액과 0.1%(w/v) BSA 용액(대조 완충액)을 분석 완충액에 준비한다. 화합물을 최종 화합물 농도 1μM [화합물은 DMSO:분석 완충액(40:60)에서 플레이트 상에 첨가된다; 최종 DMSO 농도는 1%이다]로 1 mg/mL 멜라닌 분산액과 함께(유리 화합물 농도 결정용) 및 대조 완충액에서 멜라닌 없이(총 화합물 농도 결정용) 마이크로타이터 플레이트 상에서 배양한다. 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 900 rpm의 궤도 진동으로 배양한다. 배양 후, 멜라닌 및 그 결합된 화합물을 펠릿화하기 위해 플레이트를 원심분리한다. 멜라닌 및 대조 웰 둘 다의 상층액에서 샘플을 채취하고 LC-MS로 농도를 측정한다. 총 화합물 농도에서 유리 화합물 농도를 뺌으로써 결합된 농도를 계산한다.
화학적 안정성 평가
분해 연구는 위장관의 산성 부분에서 화합물의 화학적 안정성을 시뮬레이션하는 데 사용된다. 본 발명의 화합물은 산성 수성 매질(pH 값 약 1.2)에서 높은 화학적 안정성을 나타내어 인간 질환 치료용 의약품으로의 응용이 덜 제한적이고 귀찮지 않게 한다.
약 1.2의 pH 값에서 본 발명의 화합물의 화학적 안정성은 다음과 같이 결정된다:
화합물을 HPLC 바이알에서 아세토니트릴/0.1M 수성 HCl(비율: 2:3; pH 약 1.2)의 혼합물에 용해시켜 약 0.25 mg/ml의 농도를 얻는다. 그런 다음 바이알을 HPLC 오토샘플러 시스템으로 옮기고 37℃의 온도로 유지한다. 첫 번째 샘플을 채취하여 UV DAD 검출기가 있는 표준 HPLC 시스템에 즉시 주입한다. 추가 샘플은 24시간 후에 주입된다. 분해된 화합물의 양은 HPLC 표준 기울기 방법을 사용하여 24시간 주입에 대한 화합물의 회수율[%]을 결정하여 측정된다. 따라서 첫 번째 주입에 대한 주요 피크의 피크 면적(AUt0)을 결정하고 100%로 설정한다. 주요 피크의 피크 면적은 24시간 주입(AU24h)에 대해서도 결정되며 (AU24h)/(AUt0)[%]의 비율로 표시된다.
본 발명에 따른 예시적인 화합물을 상기한 바와 같이 화학적 안정성에 대해 시험하였다. 모두, 분해된 화합물의 양이 3% 이하인 것으로 나타났다.
하기 표는 본 발명의 대표적인 화합물의 분해 정도를 나타낸다. 각 화합물의 번호는 실험 섹션의 실시예 번호에 해당한다.
표 3:
투과성 평가
Caco-2 세포(1-2 x 105 세포/1 cm2 면적)를 필터 삽입물 [코스타르 트랜스웰(Costar transwell) 폴리카보네이트 또는 PET 필터, 0.4 μm 공극 크기]에 씨딩하고 10 내지 25일 동안 배양(DMEM)한다.
화합물은 적절한 용매 (DMSO와 같은, 1 내지 20 mM 스톡 용액)에 용해된다. 스톡 용액을 HTP-4 완충액(128.13 mM NaCl, 5.36 mM KCl, 1 mM MgSO4, 1.8 mM CaCl2, 4.17 mM NaHCO3, 1.19 mM Na2HPO4 x 7H2O, 0.41 mM NaH2PO4xH2O, 15 mM HEPES, 20 mM 글루코스, pH 7.2)으로 희석하여 수송 용액(0.1 내지 300μM 화합물, 최종 DMSO <= 0.5%)을 제조한다. 운송 용액(TL)은 각각 A-B 또는 B-A 투과성(3회 필터 복제)을 측정하기 위해 정점 또는 기저측 공여체 측에 적용된다. 수용체 측에는 2% BSA로 보충된 HTP-4 완충액이 포함되어 있다. HPLC-MS/MS 또는 신틸레이션 카운팅에 의한 농도 측정을 위해 공여체로부터 실험 시작 및 종료 시 그리고 수용체 측에서도 최대 2시간 동안 다양한 시간 간격으로 샘플을 수집한다. 샘플링된 수용체 부피는 새로운 수용체 용액으로 교체된다.
인간 또는 래트 간 마이크로솜의 대사 안정성 평가
시험 화합물의 대사 분해는 풀링된 인간 또는 래트 간 마이크로솜으로 37℃에서 분석된다. 시점당 100μl의 최종 배양 부피는 RT에서 TRIS 완충액 pH 7.6(0.1M), 염화마그네슘(5mM), 마이크로솜 단백질(1mg/mL) 및 최종 농도 1μM의 시험 화합물을 포함한다.
37℃에서 짧은 사전배양 기간 후, 베타-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 환원형(NADPH, 1mM)을 첨가하여 반응을 시작하고 다른 시점 후에 분취량을 용매로 옮겨 종료한다. 추가적으로, NADPH-독립적 분해는 NADPH 없이 인큐베이션에서 모니터링되고, 마지막 시점에서 종료된다. 켄칭된 인큐베이션은 원심분리(10000g, 5분)에 의해 펠릿화된다. 상청액의 분취량은 모 화합물의 양에 대해 LC-MS/MS에 의해 분석된다. 반감기(t1/2 INVITRO)는 농도-시간 프로필의 반차대수 플롯의 기울기에 의해 결정된다.
인간 또는 래트 간세포의 대사 안정성 평가
시험 화합물의 대사 분해는 간세포 현탁액에서 분석된다. 간세포(일반적으로 동결보존됨)는 5% 종 혈청을 함유하는 적절한 완충 시스템 [예를 들어, 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's modified eagle medium) + 3.5㎍ 글루카곤/500mL, 2.5mg 인슐린/500mL 및 3.75mg/500mL 히드로코르티손]에서 배양된다.
인큐베이터(37℃, 10% CO2)에서 (전형적으로) 30분 사전배양 후, 5μL의 시험 화합물 용액(80μM; 배지로 1:25로 희석된 DMSO 스톡 용액 중 2 mM로부터)을 395μL의 간세포 현탁액 (0.25 내지 5백만 세포/mL 범위의 세포 밀도, 일반적으로 1백만 세포/mL; 시험 화합물의 최종 농도 1μM, 최종 DMSO 농도 0.05%)에 첨가한다.
세포를 6시간 동안 배양하고(인큐베이터, 궤도 진탕기) 샘플(25μL)을 0, 0.5, 1, 2, 4 및 6시간에 채취한다. 샘플을 ACN으로 옮기고 원심분리(5분)로 펠릿화한다. 상청액을 새로운 96-딥웰 플레이트로 옮기고 질소 하에서 증발시키고 재현탁한다.
모 화합물의 감소는 다음과 같이 CL_INTRINSIC = 용량/AUC = (C0/CD) / (AUD + 클라스트/k) x 1000/60으로 계산되는 HPLC-MS/MS CLint로 분석된다. C0: 배양 초기 농도[μM], CD: 생체 세포의 세포 밀도 [10e6 세포/mL], AUD: 데이터 아래 면적[μM x h], 클라스트: 마지막 데이터 포인트의 농도[μM], k: 모 화합물 감소에 대한 회귀선 기울기 [h-1].
혈장 단백질 결합의 평가
이 평형 투석(equilibrium dialysis, ED) 기술은 혈장 단백질에 대한 시험 화합물의 대략적인 시험관 내 분획 결합을 결정하는 데 사용된다. 디아노름 테플론(Dianorm Teflon) 투석 셀(마이크로 0.2)을 사용한다. 각 셀은 5kDa 분자량 컷오프를 갖는 초박형 반투과성 막으로 분리된, 공여체 및 수용체 챔버로 구성된다. 각 시험 화합물에 대한 스톡 용액을 1mM의 DMSO에서 제조하고 1.0μM의 최종 농도로 희석한다. 후속 투석 용액은 남성 및 여성 공여체로부터 풀링된 인간 또는 래트 혈장(NaEDTA 포함)에서 제조된다. 200μL 투석 완충액(100mM 인산칼륨, pH 7.4)의 분취량을 완충액 챔버에 분배한다. 200μL 시험 화합물 투석 용액의 분취량을 플라즈마 챔버에 분배한다. 배양은 37℃에서 회전하면서 2시간 동안 수행된다.
투석 기간이 끝나면 투석액은 반응 튜브로 옮겨진다. 완충액 분획용 튜브는 0.2mL ACN/물(80/20)을 함유한다. 혈장 투석액 25μL의 분취량을 딥 웰 플레이트로 옮기고 25μL ACN/물(80/20), 25μL 완충액, 25μL 보정 용액 및 25μL 내부 표준 용액과 혼합한다. 단백질 침전은 200μL ACN을 추가함으로써 수행된다.
완충 투석액 50μL의 분취량을 딥 웰 플레이트로 옮기고 25μL 블랭크 혈장, 25μL 내부 표준 용액 및 200μL ACN과 혼합한다.
샘플은 HPLC-MS/MS-시스템에서 측정되고 아날리스트-소프트웨어로 평가된다.
백분율 결합은 다음 공식으로 계산된다: %결합 = (혈장 농도 - 완충액 농도/혈장 농도) X 100.
용해도 평가
시험 화합물의 수용해도는 완충액에 용해된 양을 ACN/물(1/1) 용액 중 양과 비교하여 결정한다. 10mM DMSO 스톡 용액에서 시작하여 분취량을 각각 ACN/물(1/1) 또는 완충액으로 희석한다. 24시간 진탕 후, 용액을 여과하고 LC-UV로 분석한다. 완충액에 용해된 양은 ACN 용액의 양과 비교된다.
용해도는 일반적으로 2.5%의 DMSO 농도에서 0.001 내지 0.125mg/mL로 측정된다. 화합물의 90% 이상이 완충액에 용해된 경우 값은 ">"로 표시된다.
본 발명의 화합물은 낮은 pH 값(pH 2.2, 위장관의 산성 부분을 에뮬레이트함)에서도 유리한 용해도를 나타내며, 이는 약물 개발 및 투여 목적에 바람직한 특징이다. 하기 표는 본 발명의 선택된 화합물에 대한 데이터를 나타낸다 .
표 4:
설치류의 약동학적 특성 평가
시험 화합물을 먹이를 먹은 쥐에게 정맥 주사하거나 절식한 쥐에게 경구 투여한다. 시험 화합물의 적용 후 여러 시점에서 항응고 및 원심분리된 혈액 샘플을 채취한다.
분석 물질(투여된 화합물 및/또는 대사 물질)의 농도는 LC-MS/MS에 의해 혈장 샘플에서 정량화된다. 신장 청소율을 결정하기 위해 정맥내 투여 후 24시간에 걸쳐 소변 샘플을 수집하고 투여된 화합물의 소변 농도를 LC-MS/MS로 정량화한다.
비구획 PK 분석(NCA)을 사용하여 PK 매개변수를 계산한다. 사다리꼴 규칙이 적용되어 (린 업-로그 다운(lin up-log down)) 시간 0에서 마지막으로 측정된 농도(AUC0-tz)까지의 곡선 아래의 개별 영역을 결정한다. AUC0-Inf는 말단 위상을 외삽하고 AUCtz-∞를 AUC0-tz에 추가하여 계산된다. 개별 CL 값은 식 1에 따라 계산된다.
여기서 CLtot는 총 청소율(신장 + 비신장), 용량은 투여된 용량, AUC0-Inf는 계산된 곡선 아래 면적, 1000은 청소율(mL/min/kg)을 제공하는 계수를 나타내고, 이는 문헌에서 일반적으로 보고되는 단위이다.
두 번째 단계에서는, 식 2를 사용하여 각 동물에 대한 약물별 신장 청소율을 계산한다.
여기서 CLren은 신장 청소율이고 Ae,urine은 iv 약물 투여 후 24시간 동안 소변으로 배설된 용량의 비율이다.
치료 방법
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 치료에 사용하기에 적합한 특성, 즉 의약으로 사용하기에 적합한 특성을 갖는다고 기재되어 있다. 특히, 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 뿐만 아니라 이를 함유하는 약제학적 조성물은 혈소판 활성화 인자 수용체(PAFR)를 길항함으로써 영향을 받을 수 있는, 예를 들어, PAFR의 원치 않는 활성에 의해 매개되거나 환자에서 PAFR의 길항작용이 유익한 경우의 질환 또는 병태의 치료에 유용할 수 있다.
PAFR의 역작용에 의해 추가적인 이점이 제공될 수 있다.
PAFR 길항 및/또는 역작용 작용에 의해 영향을 받을 수 있는, 예를 들어, 원치 않는 PAFR 활성에 의해 매개되거나 PAFR 활성의 길항작용 및/또는 역작용 작용이 유익한 질병 및 병태는 안구 질환, 심혈관 질환, 암, 신경학적 및 신경퇴행성 장애, 신장 장애, 간 질환 및 알러지를 포함한다. 이러한 장애에는 망막병증 또는 당뇨병성 망막병증, 증식성 및 비증식성 망막병증, 당뇨병성 황반 허혈(diabetic macular ischemia, DMI), 지도형 위축, 스타가르트병, 녹내장의 망막 변성, 근시성 황반변성, 만성 범포도막염, 색소성 망막염, 정맥 폐색(예를 들어, 중앙, 분지 또는 반망막 정맥 폐색), 당뇨병성 황반 부종(diabetic macular edema, DME), 임상적으로 유의한 황반 부종(clinically significant macular edema, CSME), 낭포성 황반 부종(cystoid macular edema, CME), 백내장 적출 후 CME, 냉동 요법에 의해 유도된 CME, 포도막염에 의해 유도된 CME, 안내염, 혈관 폐색 후 CME(예를 들어, 중앙 망막 정맥 폐색, 망막 분지 정맥 폐색 또는 반망막 정맥 폐색), 망막 부종, 당뇨병성 망막병증에서 백내장 수술과 관련된 합병증, 고혈압성 망막병증, 망막 외상, 건성 및 습성 연령 관련 황반 변성(age-related macular degeneration, AMD), 결절 맥락막 혈관병증(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV), 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization, CNV; 예컨대, 비삼출성 맥락막 신생혈관), 망막하 섬유증(예를 들어, 비삼출성 또는 삼출성 맥락막 신생혈관과 관련됨), 후유리체 박리(posterior vitreous detachment, PVD), 허혈성 재관류 손상, 예를 들어, 조직 및/또는 장기 이식과 관련된 모든 종류의 맥락에서, 외과적으로 유도된 뇌 손상, 국소 대뇌 허혈, 전체 대뇌 허혈, 신경아교종 관련 부종, 척수 손상, 통증, 허혈, 국소 뇌 허혈, 신경 및 인지 결손, 심부 정맥 혈전증, 뇌졸중, 심근경색, 동맥경화, 후천성 혈관부종, 유전성 혈관부종(hereditary angioedema, HAE), 약물 관련(ACE 억제제) 부종, 고도 뇌부종, 세포독성 뇌부종, 삼투성 뇌부종, 폐쇄성 뇌수종, 방사선 유발 부종, 림프 부종, 외상성 뇌 손상, 출혈성 뇌졸중(예: 뇌경색 또는 지주막하 뇌졸중), 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중의 출혈성 변형, 손상 또는 수술과 관련된 뇌 외상, 뇌척수염, 근위축성 측삭 경화증, 신경병성 통증, 뇌동맥류, 동맥류-정맥 기형, 외과적 시술(예: 심폐 우회로 또는 관상 동맥 우회로 이식과 같은 심장 흉부 수술) 중 혈액 손실 감소, 혈전증, 가려움증과 같은 혈액 응고 장애, 염증 요소가 있는 장애(예: 다발성 경화증), 간질, 뇌염, 알츠하이머병, 과도한 주간 졸음, 본태성 고혈압, 당뇨병 또는 고지혈증과 관련된 혈압 상승, 신부전, 만성 신장 질환을 포함한 신장 질환, 간질성 방광염/방광 통증 증후군, 심부전, 미세알부민뇨, 알부민뇨, 단백뇨, 혈관 투과성 증가(예: 망막 혈관 투과성 증가, 다리, 발, 발목 혈관 투과성 증가)와 관련된 장애, 뇌출혈, 심부 정맥 혈전증, 섬유소 용해 치료 후 응고, 협심증, 혈관 부종, 패혈증, 관절염(예: 류마티스 관절염, 골관절염, 감염 관절염), 궤양성 대장염, 췌장염, 루푸스, 통풍, 건선, 염증성 장, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 대사증후군으로 인한 합병증, 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 알러지, HIV 감염을 포함한 세균 및 바이러스 감염 질환, 아나필락시스, 패혈증, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 천식, 치주염, 건선, 두드러기, UVB 유도 피부염, 성상세포 활성화 관련 질병(예: 알츠하이머병 또는 다발성 경화증), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeld-Jacob disease), 뇌졸중, 간질 및 외상(예: 뇌 외상), 알러지성 부종, 예를 들어, 만성 알러지성 부비동염 또는 통년성 비염에서의 기류 폐색; 급성 천식의 기류 폐색; 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE)와 관련된 장막염, 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS), 암(유방암, 결장직장암, 식도암, 폐암, 간암, 췌장암, 흑색종을 포함한 피부암, 자궁경부암 등), 및 다른 질병들이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은 당뇨병성 망막병증, 증식성 및 비증식성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종(DME), 망막 정맥 폐색, 건성 및 습성 연령 관련 황반 변성(AMD), 지도형 위축, 폴립형 맥락막 혈관병증(PCV), 및 맥락막 혈관신생(CNV; 예를 들어, 비삼출성 맥락막 혈관신생)을 포함하는 안과 질환의 치료에 특히 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은 두드러기 및 NASH와 같은 알러지 및 염증-관련 병태 및 질환의 치료에 특히 적합하다.
본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은 당뇨병성 황반 부종(DME), 건성 및 습성 연령 관련 황반 변성(AMD), 지도형 위축, 비삼출성 맥락막 혈관신생(CNV), 두드러기, 및 NASH의 치료에 가장 특히 적합하다.
1일 마다 적용 가능한 화학식 (I.0)의 화합물의 용량 범위는 일반적으로 체중 kg당 0.01 내지 10mg이다.
실제 치료적 유효량 또는 치료 용량은 물론 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질병의 중증도와 같은 당업자에게 공지된 인자에 따라 달라질 것이다. 임의의 경우에, 화합물 또는 조성물은 환자의 고유한 상태에 기초하여 치료적 유효량이 전달될 수 있는 용량 및 방식으로 투여될 것이다 .
본 발명에 따른, 하나 이상의 추가 치료제와의 임의의 조합을 포함하는 화합물 및 조성물은 경구, 유리체내, 경피, 흡입, 비경구 또는 설하 경로에 의해 투여될 수 있다. 가능한 투여 방법 중에서, 경구 및 유리체내 투여, 특히 경구 투여가 바람직하다. 유리체내 주사의 경우, 바람직한 용량은 눈당 5 mg을 초과하지 않아야 한다.
치료될 환자는 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자이다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 화학식 (I.0)의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 원치 않는 혈소판 활성화 인자 수용체 활성에 의해 매개되거나 혈소판 활성화 인자 수용체의 길항 작용이 유익한 질병 또는 병태의 치료가 필요한 환자에게 그 치료 방법을 제공한다 .
마찬가지로, 본 발명은, 이를 필요로 하는 환자에게, 원치 않는 혈소판 활성화 인자 수용체 활성에 의해 매개되거나 혈소판 활성화 인자 수용체의 길항 작용이 유익한 질병 또는 병태의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
마찬가지로, 본 발명은, 원치 않는 혈소판 활성화 인자 수용체 활성에 의해 매개되거나 혈소판 활성화 인자 수용체의 길항 작용이 유익한 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 이의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
마찬가지로, 본 발명은, 원치 않는 혈소판 활성화 인자 수용체 활성에 의해 매개되거나 또는 혈소판 활성화 인자 수용체의 길항작용이 유익한 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 이의 치료를 위한 방법에서의 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일 구현예에 따르면, 치료 방법은 환자에게 하나 이상의 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 바람직하게는 하나 이상의 화학식 (I.0)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 구현예에 따르면, 치료 방법은 환자에게 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에 따르면, 원치 않는 혈소판 활성화 인자 수용체 활성에 의해 매개되거나 혈소판 활성화 인자 수용체의 길항작용이 유익한 질환 또는 병태는 당뇨병성 망막병증, 증식성 및 비증식성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종(DME), 망막 정맥 폐색, 건성 및 습성 연령 관련 황반 변성(AMD), 지도형 위축, 폴립형 맥락막 혈관병증(PCV) 및 맥락막 혈관신생(CNV)과 같은 안과적 적응증으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 원치 않는 혈소판 활성화 인자 수용체 활성에 의해 매개되거나 혈소판 활성화 인자 수용체의 길항작용이 유익한 질병 또는 병태는 두드러기 및 NASH와 같은 알러지 및 염증 관련 병태 및 질병으로부터 선택된다.
다른 구현예에 따르면, 원치 않는 혈소판 활성화 인자 수용체 활성에 의해 매개되거나 혈소판 활성화 인자 수용체의 길항작용이 유익한 질환 또는 병태는 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 허혈, 및 증식성 당뇨병성 망막병증과 같은 당뇨병성 망막병증과 관련된 당뇨병 합병증으로부터 선택된다.
일 구현예에 따르면, 환자는 인간 환자이다.
약제학적 조성물
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 약제학적 조성물에서 활성 성분으로서 사용될 수 있음이 기재되어 있다.
선택적으로 하나 이상의 추가 치료제와 함께, 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 적합한 제제는 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들어 정제, 알약, 캡슐, 좌약, 로젠지, 트로키, 용액, 시럽, 엘릭시르, 향낭, 주사제, 흡입제 및 분말 등을 포함한다. 경구 제형, 특히 예를 들어 정제 또는 캡슐과 같은 고체 형태가 바람직하다. 유리체 강내 주사의 경우 용액이 바람직하다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 전체로서 조성물의 0.1 내지 90 중량%, 예를 들어 1 내지 70 중량% 범위에서 유리하다.
적합한 정제는, 예를 들어, 화학식 (I.0)에 따른 하나 이상의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합하여 얻을 수 있다. 정제는 또한 여러 층으로 구성될 수 있다. 원하는 제제에 적합한 특정 부형제, 담체 및/또는 희석제는 당업자에게 그의 전문 지식을 기초로 하여 친숙할 것이다. 바람직한 것은 원하는 특정 제형 및 투여 방법에 적합한 것들이다. 본 발명에 따른 제제 또는 제형은 예를 들어 하나 이상의 본 발명에 따른 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제, 담체 및/또는 희석제를 혼합 또는 조합하는 것과 같이 그 자체로 당업자에게 친숙한 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 선택적으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 하나 이상의 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 선택적으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 하나 이상의 전술한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 환자에서, 원치 않는 PAFR 활성에 의해 매개되거나 PAFR의 길항작용이 유익한 질환 또는 상태의 치료를 위한 방법에 사용하기 위해 제공된다.
특히, 본 발명은 당뇨병성 망막 병증, 증식성 및 비증식성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종(DME), 망막 정맥 폐쇄, 건성 및 습성 연령 관련 황반 변성(AMD), 지도형 위축, 폴립형 맥락막 혈관병증(PCV) 및 맥락막 혈관신생화(CNV; 예: 비삼출성 맥락막 혈관신생)과 같은 안과 적응증, 및 두드러기 및 NASH와 같은 알러지 및 염증 관련 병태 및 질병의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 환자, 바람직하게는 인간에서, 원하지 않는 PAFR 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 환자, 바람직하게는 인간에서, PAFR의 길항 작용이 유익한 질병 또는 병태의 치료를 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에 따르면, 선택적으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 하나 이상의 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
예를 들어, 이 조성물은 화학식 (I.0)의 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 추가로 하나 이상, 바람직하게는 하나의 추가 치료제와 조합될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 추가 치료제는 특히 안구 질환, 알러지, 및 당뇨병성 황반 부종(DME), 건성 및 습성 연령 관련 황반변성(AMD), 지도형 위축, 비삼출성 맥락막 혈관신생(CNV), 두드러기 및 NASH과 같은 염증-관련 병태 및 질환, 또는 예를 들어 당뇨병, 비만, 당뇨병 합병증, 고혈압 및 고지혈증과 같은 대사 질환 또는 병태의 전술된 질환 또는 병태의 치료에 유용한 치료제의 군으로부터 선택된다.
이러한 조합에 적합한 추가 치료제는 특히 예를 들어 언급된 적응증 중 하나와 관련하여 하나 이상의 활성 물질의 치료 효과를 강화하고/하거나 하나 이상의 활성 물질의 용량을 감소시킬 수 있는 것을 포함한다.
따라서 본 발명의 화합물은 항당뇨병제, 과체중 및/또는 비만 치료제, 고혈압, 심부전 및/또는 죽상 동맥 경화증의 치료제, 안구 질환 치료제 및 알러지 및 염증 관련 병태 및 질병 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제와 병용될 수 있다.
항당뇨병제는 예를 들어 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온, PPAR-(알파, 감마 또는 알파/감마) 작용제 또는 조절제, 알파-글루코시다제 억제제, DPPIV 억제제, SGLT2-억제제, 인슐린 및 인슐린 유사체, GLP-1 및 GLP-1 유사체 또는 아밀린 및 아밀린 유사체, 글루카곤 또는 GIP 활성과 함께 GLP-1 활성을 포함하는 이중 작용제, 시클로셋, 11β-HSD 억제제이다. 다른 적합한 병용 파트너는 단백질 티로신포스파타제 1의 억제제, 예를 들어 글루코스-6-포스파타제의 억제제, 또는 프룩토스-1,6-비스포스파타제, 글리코겐 포스포릴라제, 글루카곤 수용체 길항제 및 포스포에놀 피루베이트 카복시키나아제의 억제제, 글리코겐 신타아제 키나아제 또는 피루베이트 데히드로키나아제, 알파2-길항제, CCR-2 길항제 또는 글루코키나아제 활성화제이다. 하나 이상의 지질 저하제, 예를 들어 HMG-CoA 환원효소 억제제, 피브레이트, 니코틴산 및 그의 유도체, PPAR-(알파, 감마 또는 알파/감마) 작용제 또는 조절제, PPAR-델타 작용제, ACAT 억제제 또는 콜레스테롤 흡수 억제제 [예컨대, 담즙산 수송 억제제, MTP 억제제, 또는 HDL 상승 화합물(예: CETP 억제제 또는 ABC1 조절제)와 같은 담즙산 결합 물질]와 같은 것이 또한 병용 파트너로서 적합하다.
과체중 및/또는 비만 치료용 치료제는 예를 들어 칸나비노이드1 수용체의 길항제, MCH-1 수용체 길항제, MC4 수용체 작용제, NPY5 또는 NPY2 길항제, β3-작용제, 렙틴 또는 렙틴 모방체, 5HT2c 수용체의 작용제, GLP-1 및 글루카곤 수용체의 이중 작용제이다.
고혈압, 만성 심부전 및/또는 죽상동맥경화증의 치료를 위한 치료제는 예를 들어 A-II 길항제 또는 ACE 억제제, ECE 억제제, 이뇨제, β-차단제, Ca-길항제, 중추 작용 항고혈압제, 알파-2-아드레날린성 수용체의 길항제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 혈소판 활성화 억제제 및 기타 또는 이들의 조합이 적합하다. 안지오텐신 II 수용체 길항제는 바람직하게 종종 히드로클로로티아지드와 같은 이뇨제와 병용하여 고혈압 및 당뇨병 합병증의 치료 또는 예방에 사용된다.
안구 질환의 치료를 위한 치료제는 예를 들어 유리체내 투여된 코르티코스테로이드, 유리체내 투여된 항-VEGF 요법, 항-Ang2 억제제, 이중 항-VEGF/항-Ang2 억제제, 항 PDGF, 이중 항-VEGF/항-PDGF, VAP-1(AOC3) 억제제, 보체 억제제(예: 보체 인자 3, 5, B 및 D 억제제), 브래디키닌 수용체 1 길항제, CCR-2 길항제, PKK 억제제를 포함할 수 있다.
안구 질환에 대한 추가 치료에는 레이저 응고 요법이 포함될 수 있다.
두드러기 치료를 위한 치료제는 예를 들어 항히스타민제, 코르티손, 에피네프린과 같은 스테로이드, 면역글로불린 E에 대한 항체, 시클로스포린 A와 같은 면역억제제 및 류코트리엔 수용체 길항제를 포함할 수 있다.
NASH 치료용 치료제는 예를 들어 FXR 작용제, FXR/TGR5 작용제, THR-β 작용제, ACC 억제제, TGF-b1 길항제, LTA4 가수분해효소 억제제, SGLT 억제제, 액티빈 2형 수용체 길항제, NLRP3 억제제, avß1 인테그린 억제제, cGAS/STING 억제제, GLP-1R 작용제, FGF21 작용제, GLP-1/글루카곤 수용체 이중 작용제, GLP-1/GIP 수용체 이중 작용제, GLP-1/FGF21 수용체 이중 작용제, GLP-1/GIP/글루카곤 수용체 삼중 작용제, AOC3 억제제, JNK1 억제제, CCR2/5 억제제, ACC 억제제, DGAT 억제제, KHK 억제제, PPAR α/β 작용제, FGF19 작용제, β-클로토/FGFR1c 작용제, PNPLA3 억제제, NLRP3 억제제, THR-β 작용제, HSD17β13 억제제, 갈렉틴-3 억제제, SCD1 억제제, ASK1 억제제, 엔도텔린 수용체 A 길항제, FASN 억제제, 칼페인 억제제, 오토탁신 억제제, TREM2 작용제, sGC 억제제, PKK 억제제, RORc 억제제, TLR4 억제제 및 IL11 억제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 운동 및/또는 식이요법과 병용하여 투여될 수 있다.
위에서 언급한 병용 파트너의 복용량은 일반적으로 일반적으로 권장되는 최저 복용량의 1/5 내지 일반적으로 권장되는 복용량의 1/1이다.
추가 치료제와의 조합에서 본 발명에 따른 화합물의 사용은 동시에 또는 시차를 두고 일어날 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제는 둘 다 하나의 제형, 예를 들어 정제 또는 캡슐에 함께 존재할 수 있거나, 또는 예를 들어 소위 부품 키트(kit-of-parts)로서 동일하거나 상이한 두 가지 제형으로 개별적으로 존재할 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 선택적으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 이전 및 이후에 기재된 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 혈소판 활성화 인자 수용체 활성에 의해 매개되거나 PAFR의 길항작용이 유익한 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이의 치료를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 하나 이상의 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 이전 및 이후에 기재된 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하고,
바람직하게는 하나 이상의 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 전후에 기재된 하나 이상의 추가 치료제의 치료적 유효량과 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
마찬가지로, 본 발명은 원치 않는 PAFR 활성에 의해 매개되거나 PAFR의 길항작용이 유익한 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 하기 기재된 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
마찬가지로, 본 발명은 원치 않는 PAFR 활성에 의해 매개되거나 PAFR의 길항작용이 유익한 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 위한 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 이전 또는 이후에 기재된 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
마찬가지로, 본 발명은 원치 않는 PAFR 활성에 의해 매개되거나 PAFR의 길항작용이 유익한 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자의 이의 치료를 위한 방법에서, 이전 또는 이후에 기재된 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여, 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일 구현예에 따르면, 치료 방법은 하나 이상의 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 이전 및 이후에 기재된 하나 이상의 추가 치료제와 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하고,
바람직하게는 하나 이상의 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이전 및 이후에 기재된 하나 이상의 추가 치료제의 치료적 유효량과 함께 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에 따르면, 치료 방법은 선택적으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 이전 및 이후에 기재된 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에 따르면, 하나 이상의 추가 치료제는 항당뇨병제, 과체중 및/또는 비만 치료제, 고혈압, 심부전 및/또는 죽상동맥경화증 치료제 및 및 안구 질환 치료제, 특히 상기에서 구체적으로 언급된 제제로부터 선택된다.
일 구현예에 따르면, 원치 않는 PAFR 활성에 의해 매개되거나 PAFR의 길항작용이 유익한 질병 또는 병태는 당뇨병성 망막병증, 증식성 및 비증식성 망막병증, 당뇨병성 황반부종(DME), 건성 및 습성 연령 관련 황반 변성(AMD), 지도형 위축, 폴립형 맥락막 혈관병증(PCV) 및 맥락막 혈관 신생(CNV)과 같은 안과적 적응증, 두드러기 또는 NASH와 같은 알러지 및 염증 관련 병태 및 질병, 및 당뇨병성 황반부종, 당뇨병성 황반허혈, 증식성 당뇨병성 망막증과 같은 당뇨병성 망막증과 관련된 당뇨병 합병증으로부터 선택된다.
일 구현예에 따르면, 환자는 인간 환자이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 본 발명의 원리를 실시예로서 예시하는 하기의 보다 상세한 실시예로부터 명백해질 것이다.
실시예 및 실험 데이터
하기 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
약어:
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
BPR 배압 조절기
BSA 소 혈청 알부민
Cbz 벤질옥시카보닐
d 일(들)
DABCO 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DAD 다이오드 어레이 검출기
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMEM 둘베코의 보정된 이글 배지
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세테이트
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC-MS 결합 고성능 액체 크로마토그래피-질량분석법
IPA 이소프로판올
LC 액체 크로마토그래피
LC-MS 결합 액체 크로마토그래피-질량분석법
M 몰(mol/L)
MeTHF 2-메틸테트라히드로푸란
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량분석법
NADPH 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
PET 폴리에틸렌 테레프탈레이트
pet. 석유
PyBop (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Rf 유지 인자
rt/RT 실온
tR 유지 시간(HPLC/LC에서)
sc 초임계
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
UV 자외선
용어 "주위 온도" 및 "실온"은 상호교환적으로 사용되며 약 20℃, 예를 들어 15 내지 25℃의 온도를 나타낸다.
일반적으로, 제조된 화합물에 대해 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼이 얻어졌다.
달리 명시되지 않는 한, 키랄 중심을 포함하는 화합물은 묘사된 입체화학을 갖는다. 입체화학의 할당은 공지된 입체화학의 키랄 출발 물질의 사용, 공지된 입체화학의 입체선택적 합성 또는 생물학적 활성에 의해 이루어졌다.
분석 방법
중간체의 합성:
중간체 1
메틸 9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,8,11-(15)-펜타엔-13-카복실레이트
Figure pct00082
단계 1: 메틸 2-아미노-3-(2-클로로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
3-(2-클로로페닐)-3-옥소프로판니트릴(126g), 메틸 3-옥소시클로펜탄-1-카복실레이트(100g), 황(22.5g), 모르폴린(61.8mL) 및 MeOH(800mL)의 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축한다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(pet. 에테르/DCM 50:50)로 정제한 다음 MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 메틸 3-(2- 클로로벤조일)-2-(2-브로모아세트아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
0℃에서 브롬화브로모아세틸(41.9g)을 메틸 2-아미노-3-(2-클로로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트(100g), NaHCO3(30.0g), 톨루엔(1200mL) 및 물(100mL)의 교반된 혼합물에 첨가한다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출한다. 조합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(pet. 에테르/EtOAc 70:30) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 메틸 2-(2-아미노아세트아미도)-3-(2-클로로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
메틸 3-(2-클로로벤조일)-2-(2-브로모아세트아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트(10.0 g) 및 암모니아(THF 중 0.5 mol/L; 70.0 mL)를 실온에서 교반 막대로 충전된 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 농축하여 과량의 암모니아와 대부분의 THF를 제거하고 EtOAc를 첨가한다. 생성된 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용되는 미정제 표제 화합물을 제공한다.
단계 4: 메틸 13-(2-클로로페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트
실리카겔(3.05g)을 톨루엔(80.0mL) 중 메틸 2-(2-아미노아세트아미도)-3-(2-클로로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트(8.00g)의 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물에 4Å분자체(1.00g)를 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 그 혼합물을 여과 및 농축하고, 잔류물을 실리카 겔(pet. 에테르/EtOAc 70:30) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: 메틸 9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트
실온에서 ClPO(OEt)2 (3.01mL) 및 DBU(3.02mL)를 THF(50.0mL) 중 메틸 13-(2-클로로페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트(5.05 g)에 첨가한다. 아세트산 히드라지드(1.56g)를 첨가하기 전에 혼합물을 10분 동안 교반한다. 실온에서 30분 더 교반한 후, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 상온으로 식힌 후, EtOAc를 넣고 생성된 혼합물을 물, NaHCO3 수용액, 염수로 세척한다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(DCM/MeOH 99:1->95:5) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2
9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산
Figure pct00083
실온에서 NaOH(물 중 4mol/L; 35.0mL)를 THF(150mL) 중 메틸 9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트(20.0g)의 용약에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 물로 희석하고 HCl(물 중 4 mol/L)을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 약 4.5로 조절하고, 혼합물을 DCM(5x)으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 미정제 표제 화합물을 수득한다.
중간체 3 및 참조 중간체 4
(13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산 (중간체 3) 및
(13R)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산 (참조 중간체 4)
Figure pct00084
9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산 (라세미 혼합물, 10.0g)을 용해(EtOH/DCM 2:1의 50mg/mL)한 다음 키랄상에서 SFC로 분해 [컬럼: Lux C4(30mm x 250mm, 5μm); 컬럼 온도: 40℃; 유속: 50mL/분; BPR: 100bar; 주입 부피: 500μL(25mg); 등용매 조건: 50:50 CO2:EtOH(0.2% v/v 포름산)]하여 분리된 표제 화합물을 얻는다.
중간체 3: LC(방법 3): tR = 4.87분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 399/401(Cl) [M+H]+;
참조 중간체 4: LC(방법 3): tR = 4.26분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 399/401(Cl) [M+H]+.
중간체 5
(13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00085
실온에서 (13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산(10.0 mg), N,N-디이소프로필-에틸아민(0.010 mL), DMF(1.00 mL)의 혼합물에 HATU(10.0mg)를 첨가한다. 5분간 교반한 후 모르폴린(5.00mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 DMF로 희석하고 역상 크로마토그래피(HPLC; ACN/물/수성 암모니아)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 6
9-(2-클로로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00086
표제 화합물은 9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라-시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산 및 모르폴린으로부터 중간체 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조된다.
참조 중간체 7
(13R)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00087
표제 화합물은 중간체 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 따라 (13R)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라-시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산 및 모르폴린으로부터 제조된다.
중간체 8
(9R,13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-13-카복실산
Figure pct00088
0℃에서 DCM(80ml) 중 N-Cbz-L-프롤린(48.1g)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄 보로히드라이드(16.6g)를 부분적으로 첨가한다. 수소 방출이 중지된 후, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 DCM(120mL) 중 (13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산(8.6g) 용액에 적가하고 -10℃로 냉각하고, 그 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간, 실온에서 추가로 1시간 교반한다. 수성 HCl(1M)을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 1로 조정하고, 혼합물을 수성 HCl(1M, 3x)로 추출한다. 조합된 수성 층의 pH는 pH 4.5에 도달하고 흰색 침전물이 나타날 때까지 수성 NaOH(4M)로 조심스럽게 조정된다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피(HPLC; ACN/물/TFA)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC(방법 2): tR = 0.67분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 401 [M+H]+.
참조 중간체 9
(9R,13R)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-13-카복실산
Figure pct00089
표제 화합물은 중간체 8에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 (13R)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산으로부터 제조한다. LC(방법 2): tR = 0.70분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 401 [M+H]+.
중간체 10
(9S,13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ] 헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-13-카복실산
Figure pct00090
(13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산(1.00g)을 DCM(35mL)에 용해한 다음, 수성 HCl(4M, 1.25mL) 및 수소화붕소나트륨(379 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.25시간 동안 교반한다. 수성 HCl(4M)을 첨가하고 기체 발생이 멈출 때까지 혼합물을 교반한 다음, MeOH 및 THF를 첨가한다. 생성된 침전물을 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 MeTHF에 넣고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과하고 추가 MeTHF로 세척한다. 중간체 8과 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물로 구성된 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피(HPLC; ACN/물/TFA)로 정제하여 분리된 표제 화합물을 얻는다.
LC(방법 2): tR = 0.71분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 401[M+H]+.
중간체 11
9-(4-클로로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2.6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
단계 1: 메틸 2-아미노-3-(4-클로로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로판니트릴 및 메틸 3-옥소시클로펜탄-1-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 1.04분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 336 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-(4-클로로벤조일)-2-(2-브로모아세트아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 2-아미노-3-(4-클로로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트 및 브로모-아세틸 브로마이드로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 1.14분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 456/458(Br) [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-(2-아미노아세트아미도)-3-(4-클로로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 3-(4-클로로벤조일)-2-(2-브로모아세트아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.82분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 393 [M+H]+.
단계 4: 메틸 13-(4-클로로페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 2-(2-아미노아세트아미도)-3-(4-클로로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.75분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
단계 5: 메틸 9-(4-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차를 따라 메틸 13-(4-클로로페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]-트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.88분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 413 [M+H]+.
단계 6: 9-(4-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산
표제 화합물은 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 9-(4-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로-[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.75분; 질량 스펙트럼(ESI + ): m/z = 399 [M+H]+.
단계 7: 9-(4-클로로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
표제 화합물은 중간체 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 9-(4-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로-[[9-(4-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로-[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산 및 모르폴린으로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.78분(부분입체이성질체); 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 468 [M+H]+.
중간체 12
9-(2-에틸페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00092
단계 1: 메틸 2-아미노-3-(2-에틸벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 3-(2-에틸페닐)-3-옥소프로판니트릴 및 메틸 3-옥소시클로펜탄-1-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 1.05분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 330 [M+H]+.
단계 2 : 메틸 3-(2-에틸벤조일)-2-(2-브로모아세트아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 2-아미노-3-(2-에틸벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트 및 브로모-아세틸 브로마이드로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 1.17분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 450/452(Br) [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-(2-아미노아세트아미도)-3-(2-에틸벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 3-(2-에틸벤조일)-2-(2-브로모아세트아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.82분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 387 [M+H]+.
단계 4: 메틸 13-(2-에틸페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 2-(2- 아미노아세트아미도)-3-(2-에틸벤조일)-4H,5H, 6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.75분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 369 [M+H]+.
단계 5: 메틸 9-(2-에틸페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 13-(2-에틸페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]-트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.84분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 407 [M+H]+.
단계 6: 9-(2-에틸페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산
표제 화합물은 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 9-(2-에틸페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로-[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.74분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 393 [M+H]+.
단계 7: 9-(2-에틸페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
표제 화합물은 중간체 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 9-(2-에틸페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산 및 모르폴린으로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.75분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 462 [M+H]+.
중간체 13
9-(2-메톡시페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00093
단계 1: 메틸 2-아미노-3-(2-메톡시벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 3-(2-메톡시페닐)-3-옥소프로판니트릴 및 메틸 3-옥소시클로펜탄-1-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.95분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 332 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-(2-메톡시벤조일)-2-(2-브로모아세트아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 2-아미노-3-(2-메톡시벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트 및 브로모-아세틸 브로마이드로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 1.08분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 452/454(Br) [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-(2-아미노아세트아미도)-3-(2-메톡시벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 3-(2-메톡시벤조일)-2-(2-브로모아세트아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.92분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 389 [M+H]+.
단계 4: 메틸 13-(2-메톡시페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 2-(2-아미노아세트아미도)-3-(2-메톡시벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.70분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 371 [M+H]+.
단계 5: 메틸 9-(2-메톡시페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 13-(2-메톡시페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]-트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.73분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 409 [M+H]+.
단계 6: 9-(2-메톡시페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산
표제 화합물은 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 9-(2-메톡시페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로-[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.64분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 395 [M+H]+.
단계 7: 9-(2-메톡시페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
표제 화합물은 중간체 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 9-(2-메톡시페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산 및 모르폴린으로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.66분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 464 [M+H]+.
중간체 14
9-(2-플루오로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00094
단계 1: 메틸 2-아미노-3-(2-플루오로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 3-(2-플루오로페닐)-3-옥소프로판니트릴 및 메틸 3-옥소시클로펜탄-1-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.98분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 320 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-(2-플루오로벤조일)-2-(2-브로모아세트아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 2-아미노-3-(2-플루오로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트 및 브로모-아세틸 브로마이드로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 1.11분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 440/442(Br) [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-(2-아미노아세트아미도)-3-(2-플루오로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 3-(2-플루오로벤조일)-2-(2-브로모아세트아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.76분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 377 [M+H]+.
단계 4: 메틸 13-(2-플루오로페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 2-(2-아미노아세트아미도)-3-(2-플루오로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.70분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 359 [M+H]+.
단계 5: 메틸 9-(2-플루오로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 13-(2-플루오로페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]-트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.82분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 397 [M+H]+.
단계 6: 9-(2-플루오로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산
표제 화합물은 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 9-(2-플루오로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로-[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.71분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 383 [M+H]+.
단계 7: 9-(2-플루오로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
표제 화합물은 중간체 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 9-(2-플루오로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산 및 모르폴린으로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.73분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 452 [M+H]+.
중간체 15
3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00095
단계 1: 메틸 2-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 2-(트리플루오로메틸)벤조일 시안화물 및 메틸 3-옥소시클로펜탄-1-카복실레이트로부터 제조된다. 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 370 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-(2-브로모아세트아미도)-3-[2-트리플루오로메틸)벤조일]-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 2-아미노-3-[2-트리플루오로메틸)벤조일]-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트 및 브로모-아세틸 브로마이드로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 1.14분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 490/492(Br) [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-(2-아미노아세트아미도)-3-[2-트리플루오로메틸)벤조일]-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 2-(2-브로모아세트아미도)-3-[2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.80분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 427 [M+H]+.
단계 4: 메틸 10-옥소-13-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 2-(2-아미노아세트아미도)-3-[2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.78분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 409 [M+H]+.
단계 5: 메틸 3-메틸-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 10-옥소-13-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.91분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 447 [M+H]+.
단계 6: 3-메틸-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산
표제 화합물은 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 3-메틸-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.80분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 433 [M+H]+.
단계 7: 3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
표제 화합물은 중간체 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 3-메틸-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산 및 모르폴린으로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.82분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 502 [M+H]+.
중간체 16
9-(2-브로모페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00096
단계 1: 메틸 2-아미노-3-(2-브로모벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 3-(2-브로모페닐)-3-옥소프로판니트릴 및 메틸 3-옥소시클로펜탄-1-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.99분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 380/382(Br)[M+H]+.
단계 2: 메틸 3-(2-브로모벤조일)-2-(2-브로모아세트아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 2-아미노-3-(2-브로모벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트 및 브로모-아세틸 브로마이드로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 1.14분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 500/502/504(2Br)[M+H]+.
단계 3: 메틸 2-(2-아미노아세트아미도)-3-(2-브로모벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 3-(2-브로모벤조일)-2-(2-브로모아세트아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.79분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 437/439(Br)[M+H]+.
단계 4: 메틸 13-(2-브로모페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 2-(2-아미노아세트아미도)-3-(2-브로모벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.74분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 419/421(Br)[M+H]+.
단계 5: 메틸 9-(2-브로모페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 13-(2-브로모페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]-트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.88분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 457/459(Br)[M+H]+.
단계 6: 9-(2-브로모페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산
표제 화합물은 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 9-(2-브로모페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로-[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.78분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 443/445(Br)[M+H]+.
단계 7: 9-(2-브로모페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
표제 화합물은 중간체 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 9-(2-브로모페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산 및 모르폴린으로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.79분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 512/514(Br)[M+H]+.
중간체 17
9-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00097
단계 1: 메틸 2-아미노-3-(3,5-디플루오로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 3-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소프로판니트릴 및 메틸 3-옥소시클로펜탄-1-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 1.04분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 338[M+H]+.
단계 2: 메틸 2-(2-브로모아세트아미도)-3-(3,5-디플루오로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 2-아미노-3-(3,5-디플루오로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트 및 브로모-아세틸 브로마이드로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 1.14분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 460[M+H]+.
단계 3: 메틸 13-(3,5-디플루오로페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 2-(2-브로모아세트아미도)-3-(3,5-디플루오로벤조일)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-5-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.77분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 377[M+H]+.
단계 4: 메틸 9-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 13-(3,5-디플루오로페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]-트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.91분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 415[M+H]+.
단계 5: 9-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산
표제 화합물은 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 9-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로-[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.79분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 401[M+H]+.
단계 6: 9-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
표제 화합물은 중간체 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 9-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산 및 모르폴린으로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.81분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 470[M+H]+.
중간체 18
3-메틸-9-(메틸설파닐)-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00098
단계 1: 3,5-디메틸 2-아미노-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-3,5-디카복실레이트
표제 화합물은 중간체 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 시아노아세테이트 및 메틸 3-옥소시클로펜탄-1-카복실레이트로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 1.93분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 256 [M+H]+.
단계 2: 3,5-디메틸 2-(2-메톡시아세트아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-3,5-디카복실레이트
3,5-디메틸 2-아미노-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-3,5-디카복실레이트(26.8g) 및 피리딘(12.7mL)을 DCM(200mL)에 용해시킨다. 메톡시아세틸 클로라이드(9.56mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭한 다음, 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC(방법 2): tR = 1.01분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 328 [M+H]+.
단계 3: 3,5-디메틸 2-(2-메톡시에탄에티오아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-3,5-디카복실레이트
3,5-디메틸 2-(2-메톡시아세트아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-3,5-디카복실레이트(36.0g)를 1,4-디옥산(150mL)에 용해시키고 Lawesson 시약(48.9g)을 첨가한다. 반응물을 80℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하여(triturate) 표제 화합물을 얻었다. LC(방법 2): tR = 1.16분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 344 [M+H]+.
단계 4: 3,5-디메틸 2-[3-(메톡시메틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-3,5-디카복실레이트
3,5-디메틸 2-(2-메톡시에탄에티오아미도)-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-3,5-디카복실레이트(3.00g)를 THF(45mL)에 용해시키고 히드라진 수화물(0.849mL)을 추가했다. 반응 혼합물을 실온에서 0.75시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(5.1mL)을 첨가하고 반응물을 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 아세트산(15.3mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 3.5일 동안 교반한다. 반응 혼합물은 물 및 EtOAc로 희석되고, NaHCO3로 염기성화되고 EtOAc(3x)로 추출된다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(pet. 에테르/EtOAc/메탄올 80:16:4→20:64:16)하여 표제 화합물을 얻었다.
LC(방법 1): tR = 0.82분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 366 [M+H]+.
단계 5: 3,5-디메틸 2-[3-(히드록시메틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-3,5-디카복실레이트
3,5-디메틸 2-[3-(메톡시메틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-3,5-디카복실레이트(2.79g)을 DCM(40mL)에 용해시킨 후 삼브롬화붕소(DCM 중 1M, 15.3mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.75시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화(sat.) 수성 NaHCO3으로 희석시키고 15분 동안 교반한 다음, DCM(2x)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
LC(방법 2): tR = 0.75분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 352 [M+H]+.
단계 6: 3,5-디메틸 2-[3-(브로모메틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-3,5-디카복실레이트
3,5-디메틸 2-[3-(히드록시메틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-3,5-디카복실레이트 (2.47g)을 DCM(30mL)에 용해시킨 후 Et3N(2.2mL) 및 메탄설포닐 브로마이드(1.3mL)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고 DCM(2x)으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축하여 다음 단계에서 즉시 사용되는 표제 화합물을 수득한다.
LC(방법 2): tR = 0.88분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 414/416(Br) [M+H]+.
단계 7: 메틸 3-메틸-9-옥소-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-13-카복실레이트
3,5-디메틸 2-[3-(브로모메틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-4H,5H,6H-시클로펜타[b]티오펜-3,5-디카복실레이트 (3.20g)를 메탄올 중 암모니아 용액(7M, 30mL)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 3.75시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 중간체를 메탄올(40mL)에 용해시키고 Et3N (1.0mL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반한 후 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔(pet. 에테르/EtOAc/메탄올 95:4:1 →0:80:20) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다. LC(방법 2): tR = 0.71분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 319 [M+H]+.
단계 8: 메틸 3-메틸-9-설파닐리덴-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-13-카복실레이트
메틸 3-메틸-9-옥소-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-13-카복실레이트 (1.00g) 및 Lawesson 시약(3.00g)을 1,4-디옥산(20mL)에 용해한다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반한다. 추가 뱃치 Lawesson 시약(1.00g)을 첨가하고 65℃에서 10시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석하고 DCM(2x)으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 농축하여 다음 반응에서 즉시 사용되는 표제 화합물을 얻었다. LC(방법 2): tR = 0.79분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 335 [M+H]+.
단계 9: 3-메틸-9-설파닐리덴-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-13-카복실산
메틸 3-메틸-9-설파닐리덴-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-13-카복실레이트 (1.70g)를 메탄올(20mL)에 현탁시키고 수성 NaOH(4M, 5.00mL)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 거의 건조될 때까지 농축하였다. 반응 혼합물을 TFA로 산성화하고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 제공하였다.
LC(방법 2): tR = 0.68분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 321 [M+H]+.
단계 10: 3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-9-티온
3-메틸-9-설파닐리덴-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-13-카복실산 (1.65g)과 1,1'-카보닐디이미다졸(0.92g)을 DMF(30mL)에 용해시킨다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 모르폴린(0.68mL)을 첨가하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물/염수(1:1)로 희석하고 EtOAc(3x)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 농축 건조시킨다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(HPLC; ACN/물/TFA)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC(방법 2): tR = 0.71분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 390 [M+H]+.
단계 11: 3-메틸-9-(메틸설파닐)-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-9-티온 (0.60g)과 칼륨 tert-부톡사이드(0.175g)를 아세톤(10mL)에 용해시킨 다음 메틸 요오다이드(0.77mL)를 첨가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(2x)으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
LC(방법 2): tR = 0.70분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 404 [M+H]+.
중간체 19
9-(2-시클로프로필페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00099
3-메틸-9-(메틸설파닐)-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔 (100mg) 및 구리(I) 3-메틸살리실레이트(160mg)를 아르곤 분위기 하에서 NMP(2.00mL)에 현탁시킨다. (2-시클로프로필페닐)보론산(100mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 전환이 완료되지 않은 경우, 추가량의 (2-시클로프로필페닐)보론산(50mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30mg)을 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 계속 교반한다. 완료 시, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3(1M)로 희석하고 EtOAc(3x)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피(HPLC; ACN/물/NH3)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC(방법 2): tR = 0.75분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 474 [M+H]+.
중간체 20
{2-[3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]-헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-9-일]페닐}메탄올
Figure pct00100
표제 화합물은 중간체 19에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 3-메틸-9-(메틸설파닐)-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔 및 2-(히드록시메틸)페닐보론산으로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.66분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 464 [M+H]+.
중간체 21
2-[3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-9-일]페놀
Figure pct00101
표제 화합물은 중간체 19에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 3-메틸-9-(메틸설파닐)-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔 및 (2-히드록시페닐)보론산으로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.73분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 450 [M+H]+.
중간체 22
9-(2-클로로-5-메톡시페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로-[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00102
표제 화합물은 중간체 19에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 3-메틸-9-(메틸설파닐)-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔 및 (2-클로로-5-메톡시페닐)보론산으로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.84분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 498 [M+H]+.
중간체 23
9-(2-메틸페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00103
교반 막대가 채워진 바이알,9-(2-클로로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔 (50mg), 메틸보론산 (13mg), K3PO4 (71mg), Pd(OAc)2 (1.2mg), 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(4.4mg)을 Ar로 5분 동안 퍼지하였다. 물(25μL) 및 톨루엔(0.25mL)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 140℃에서 30분 동안 교반한다. 메틸보론산(13mg), Pd(OAc)2(1.2mg) 및 디시클로헥실(2',6')-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(4.4mg)의 또 다른 일부를 상온에서 첨가하고 마이크로웨이브 오븐에서 140℃로 30분간 교반하였다. 실온으로 식힌 후 MeOH를 가하고 그 생성된 혼합물을 여과하고 그 여액을 역상 크로마토그래피(HPLC; ACN/물/TFA)하여 표제 화합물을 얻는다.
LC(방법 2): tR = 0.72분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 448 [M+H]+.
중간체 24
3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-9-페닐-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00104
표제 화합물은 메틸 에스테르의 가수분해 (중간체 2에 대해 기재된 것과 유사함) 및 생성된 카복실산의 모르폴린과의 아미드 커플링 (중간체 5에 대해 기재된 것과 유사함)을 포함하는 2-단계 절차를 적용하여 메틸 3-메틸-9-페닐-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트로부터 제조된다 (합성에 대해서는 EP0254245A1 참조). LC(방법 2): tR = 0.69분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 434 [M+H]+.
하기 표에 정리된 중간체는 (13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8- 테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산 또는 9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라-아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실산 및 해당 아민을 사용하여 중간체 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 얻어진다.
중간체 28
9-(2-클로로페닐)-3-에틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00106
표제 화합물은 메틸 9-(2-클로로페닐)-3-에틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트를 제공하는 중간체 1의 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 13-(2-클로로페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트 및 프로파노히드라자이드로부터 얻을 수 있다. 그 후, 에스테르는 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 비누화되고 생성된 카복실산은 중간체 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물로 변형된다. 또는, 메틸 9-(2-클로로페닐)-3-에틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트는 문헌[Arzneimittelforschung 1978, 28, 1153-8 또는 US7015213B1]에 보고된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 13-(2-클로로페닐)-10-설파닐리덴-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트로부터 얻을 수 있다.
LC(방법 2): tR = 0.82분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 482 [M+H]+.
중간체 29
9-(2-클로로페닐)-3-프로필-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00107
표제 화합물은 메틸 9-(2-클로로페닐)-3-프로필-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트를 제공하는 중간체 1의 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 13-(2-클로로페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트 및 부티르산 히드라자이드로부터 얻을 수 있다. 그 후, 에스테르는 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 비누화되고 생성된 카복실산은 중간체 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물로 변형된다. 또는, 메틸 9-(2-클로로페닐)-3-프로필-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트는 문헌[Arzneimittelforschung 1978, 28, 1153-8 또는 US7015213B1]에 보고된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 13-(2-클로로페닐)-10-설파닐리덴-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트로부터 얻을 수 있다.
LC(방법 2): tR = 0.87분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 496 [M+H]+.
중간체 30
9-(2-클로로페닐)-3-시클로프로필-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔
Figure pct00108
표제 화합물은 메틸 9-(2-클로로페닐)-3-시클로프로필-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트를 제공하는 중간체 1의 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 13-(2-클로로페닐)-10-옥소-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트 및 시클로프로판카르보하이드라지드로부터 얻을 수 있다. 그 후, 에스테르는 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 비누화되고 생성된 카복실산은 중간체 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물로 변형된다. 또는, 메틸 9-(2-클로로페닐)-3-시클로프로필-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복실레이트는 문헌[Arzneimittelforschung 1978, 28, 1153-8 또는 US7015213B1]에 보고된 것과 유사한 절차에 따라 메틸 13-(2-클로로페닐)-10-설파닐리덴-7-티아-9,12-디아자트리시클로[6.5.0.02,6]트리데카-1(8),2(6),12-트리엔-4-카복실레이트로부터 얻을 수 있다.
LC(방법 2): tR = 0.83분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 494 [M+H]+.
중간체 31
(3-메틸-9-[2-(메틸설파닐)페닐]-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-펜타엔
Figure pct00109
9-(2-브로모페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔 (135mg), 요오드화구리(I) (50mg) 및 DABCO (59mg)를 무수 DMSO(2.0mL)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 130℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고, 여과하고, 역상 크로마토그래피(HPLC; ACN/물/TFA)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC(방법 2): tR = 0.74분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 480 [M+H]+.
실시예 합성:
실시예 1
9-(2-클로로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔
Figure pct00110
실온에서 NaBH4(32 mg) 및 HCl(물 중 4 M; 0.26 mL)을 DCE(1 mL) 중 9-(2-클로로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔(200 mg)의 용액에 차례로 첨가한다. NaBH4 (16 mg) 및 HCl(물 중 4 mol/L; 0.26 mL)의 다른 일부를 첨가하기 전에 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 추가로 교반되고; 반응이 완료되지 않으면 NaBH4 및 HCl을 더 첨가한다. 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 DCM(3x)으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(HPLC; ACN/물/수성 암모니아)로 정제하여 2개의 라세미 부분입체이성질체(대략 60/40)의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.
LC(방법 2): tR = 0.72분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 470 [M+H]+.
실시예 2 및 실시예 3
(9R,13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔 (실시예 2) 및
(9S,13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔 (실시예 3)
Figure pct00111
실온에서 HCl(물 중 4M, 1.07 mL) 및 NaBH4(323 mg)을 DCE(25 mL) 중 (13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔(1.00g)의 용액에 차례로 첨가한다. 혼합이 완료될 때까지 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 pH 8 내지 9가 될 때까지 물과 수성 HCl(1 M)으로 희석한 후 DCM(2×)으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(HPLC; ACN/물/수성 TFA)를 통해 반복적으로 정제하여 거울상 이성질체의 TFA 염이 완전히 분리되도록 한다. 이 거울상 이성질체는 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, DCM으로 생성된 혼합물을 추출하고, 유기 추출물을 농축함으로써 염 형태에서 분리시켜 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 2: LC(방법 2): tR =0.72분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 470 [M+H]+;
실시예 3: LC(방법 2): tR =0.73분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 470 [M+H]+.
실시예 4
(9R,13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-13-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-카보닐]-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로-[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔
Figure pct00112
표제 화합물은 중간체 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (9R,13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-13-카복실산 및 (2S)-2-메틸-모르폴린 히드로클로라이드로부터 제조된다.
LC(방법 4): tR = 0.50분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 484 [M+H]+.
하기 표에 정리된 실시예들(Ex.)는 9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-13-카복실산의 각각의 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물 각각의 아민을 사용하여 중간체 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 얻어진다. SFC 분리를 사용하여 실시예 11 및 실시예 12 [컬럼: Chiral Art® Amylose-SA(10mm x 250mm, 5μm); 컬럼 온도: 40℃; 유속: 10mL/분; BPR: 150bar; 주입 부피: 250μL(2.5mg); 등용매 조건: 70:30 CO2:MeOH(20mM NH3)], 및 실시예 13 및 실시예 14 [컬럼: Chiralpak® IA(10mm x 250mm, 5μm); 컬럼 온도: 40℃; 유속: 10mL/분; BPR: 150bar; 주입량: 200μL(2mg); 등용매 조건: 65:35 CO2: EtOH(20mM NH3)]를 얻는다.
실시예 52
9-(4-클로로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔
Figure pct00133
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 9-(4-클로로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔으로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.72분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 470 [M+H]+.
실시예 53
9-(2-에틸페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔
Figure pct00134
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 9-(2-에틸페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔으로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.72/0.74분(부분입체이성체); 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 464 [M+H]+.
실시예 54
9-(2-메톡시페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔
Figure pct00135
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 9-(2-메톡시페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔으로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.68분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 466 [M+H]+.
실시예 55
9-(2-플루오로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔
Figure pct00136
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 9-(2-플루오로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔으로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.78/0.79분(부분입체이성질체); 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 454 [M+H]+.
실시예 56
3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔
Figure pct00137
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔으로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.76분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 504 [M+H]+.
실시예 57
9-(2-브로모페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔
Figure pct00138
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 9-(2-브로모페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔으로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.71/0.72분(부분입체이성질체); 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 514/516(Br)[M+H]+.
실시예 58
9-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔
Figure pct00139
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 9-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔으로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.72분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 472 [M+H]+.
실시예 59
9-(2-시클로프로필페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔
Figure pct00140
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 9-(2-시클로프로필페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔으로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.73/0.75분(부분입체이성질체); 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 476 [M+H]+.
실시예 60
{2-[3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-9-일]페닐}메탄올
Figure pct00141
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 {2-[3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-9-일]페닐}메탄올으로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.64/0.65분(부분입체이성질체); 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 466 [M+H]+.
실시예 61
2-[3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-9-일]페놀
Figure pct00142
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 2-[3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-9-일]페놀로부터 제조된다. LC(방법 1): tR = 0.74/0.75분(부분입체이성질체); 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 452 [M+H]+.
실시예 62
9-(2-클로로-5-메톡시페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로-[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔
Figure pct00143
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 9-(2-클로로-5-메톡시페닐)-3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔으로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.73분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 500 [M+H]+.
실시예 63 및 실시예 64
(9R,13S)-3-메틸-9-(2-메틸페닐)-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔(실시예 63) 및
(9S,13S)-3-메틸-9-(2-메틸페닐)-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔(실시예 64 )
Figure pct00144
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (13S)-3-메틸-9-(2-메틸페닐)-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔으로부터 제조된다. 부분입체이성질체는 역상 크로마토그래피(HPLC; ACN/물/TFA)에 의해 분리되어 표제 화합물을 얻는다.
실시예 63: LC(방법 2): tR = 0.71분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z=450 [M+H]+;
실시예 64: LC(방법 2): tR = 0.69분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z=450 [M+H]+.
실시예 65
(13S)-9-(2-클로로페닐)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로-[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-13-카복스아미드
Figure pct00145
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (13S)-9-(2-클로로페닐)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔-13-카복스아미드로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.72분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 472 [M+H]+.
실시예 66
13-{5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카보닐}-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로-[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔
Figure pct00146
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 13-{5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카보닐}-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-펜타엔으로부터 제조된다. LC(방법 1): tR = 0.99분 ; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 494 [M+H]+.
하기 표에 정리된 실시예들은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 9-(2-클로로페닐)-3-에틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-펜타엔으로부터 수득된다. 키랄 SFC에 의해 개별 입체이성질체가 얻어진다: 실시예 68 및 실시예 69를 얻기 위한 1차 분리 [컬럼: Chiralpak®IA(20mm x 250mm, 5μm); 컬럼 온도: 40℃; 유속: 60mL/분; BPR: 150bar; 주입 부피: 250μL(2.5mg); 등용매 조건: 70:30 CO2:EtOH (20mM NH3)]에 이어 혼합 분획을 2차 분리하여 참조 실시예 70 및 참조 실시예 71을 수득함 [컬럼: Chiral Art® Amylose-SA (10mm x 250mm, 5μm) ); 컬럼 온도: 40℃; 유속: 10mL/분; BPR: 150bar; 주입량: 200μL(4mg); 등용매 조건: 80:20 CO2:MeOH (20 mM NH3)].
실시예 72 및 실시예 73
(9S,13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-N,N-디프로필-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-13-카복스아미드 (실시예 72) 및
(9R,13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-N,N-디프로필-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-13-카복스아미드 (실시예 73)
Figure pct00149
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (13S)-9-(2-클로로페닐)-3-메틸-N,N-디프로필-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔-13-카복스아미드로부터 제조된다. 부분입체이성질체는 키랄 SFC [컬럼: Chiral Art® Amylose-SA(10mm x 250mm, 5μm); 컬럼 온도: 40℃; 유속: 10mL/분; BPR: 150bar; 주입량: 100μL(2mg); 등용매 조건: 75:25 CO2:MeOH (20 mM NH3)]에 의해 분리된다.
실시예 72: LC(방법 7): tR =2.10분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 484[M+H]+;
실시예 73: LC(방법 7): tR =3.02분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 484[M+H]+.
하기 표에 정리된 실시예들은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 3-메틸-13-(모르폴린-4-카보닐)-9-페닐-16-티아-2,4,5,8테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,8,11(15)-펜타엔으로부터 수득된다. 트랜스 및 시스 부분입체이성질체를 역상 크로마토그래피(HPLC; ACN/물/TFA)로 분리한다. 분리된 라세미 부분입체이성질체는 키랄 SFC에 의해 개별 거울상이성질체로 추가로 분리되어 참조 실시예 75 및 실시예 76 [컬럼: Chiralpak IA(20mm x 250mm, 5μm); 컬럼 온도: 40℃; 유속: 10mL/분; BPR: 150bar; 주입량: 200μL(3mg); 등용매 조건: 70:30 scCO2:MeOH(20mM NH3)] 및 참조 실시예 77 및 실시예 78 [컬럼: CHIRAL ART® Cellulose-SB(10 x 250mm, 5μm); 컬럼 온도: 40℃; 유속: 10mL/분; BPR: 150bar; 주입량: 200μL(2mg); 등용매 조건: 70:30 CO2:iPrOH (20 mM NH3)]을 얻는다.
실시예 79
3-메틸-9-[2-(메틸설파닐)페닐]-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔
Figure pct00152
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 따라 (3-메틸-9-[2-(메틸설파닐)페닐]-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-펜타엔으로부터 제조된다.
LC(방법 2): tR = 0.70/0.71분 (부분입체이성질체); 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 482[M+H]+.
실시예 80
9-(2-클로로페닐)-13-(모르폴린-4-카보닐)-3-프로필-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔
Figure pct00153
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 따라 9-(2-클로로페닐)-13-(모르폴린-4-카보닐)-3-프로필-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-펜타엔으로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.77/0.78분 (부분입체이성질체); 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 498 [M+H]+.
실시예 81
9-(2-클로로페닐)-3-시클로프로필-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.0 2,6 .0 11,15 ]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-테트라엔
Figure pct00154
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 따라 9-(2-클로로페닐)-3-시클로프로필-13-(모르폴린-4-카보닐)-16-티아-2,4,5,8-테트라아자테트라시클로[8.6.0.02,6.011,15]헥사데카-1(10),3,5,11(15)-펜타엔으로부터 제조된다. LC(방법 2): tR = 0.75분; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 496 [M+H]+.

Claims (15)

  1. 화학식 (I.0)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00155
    ,
    여기서
    R1은 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-4-알킬, 및 C3-4-시클로알킬로 이루어진 R1-G1 군으로부터 선택되고;
    R2는 F, Cl, Br, I, 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환되거나 또는 1-CN, 1 OH 또는 1 -O-C1-4-알킬로 선택적으로 치환된 C1-4-알킬로 이루어지고, C3-4-시클로알킬, -CN, CONH2, CONH, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, OH, 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-4-알킬로 추가로 이루어지고, -S(O)r-C1-4-알킬(r = 0, 1 또는 2)로 이루어진 R2-G1 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 n-G1 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, 및 1 내지 5개의 F로 선택적으로 치환된 C1-4-알킬로 이루어진 R3-G1 군으로부터 선택되고; 및
    R4는 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환되고
    -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, C1-3-알킬-CO-NH-, C1-3-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 R4-G1a 군으로부터 선택되고;
    또는
    R4는 -C0-3-알킬렌-C3-10-시클로알킬 및 -C0-3-알킬렌-C3-10-헤테로시클릴로 이루어진 R4-G1b 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 알킬렌은 F 및 CH3으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    상기 알킬렌의 1 >CH2 군의 2개의 H 원자는 에틸렌(-CH2-CH2-) 가교에 의해 선택적으로 대체되어 시클로프로필렌 모이어티 >C(-CH2-CH2-)를 형성하고,
    상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 포화 모노- 또는 비시클릭 고리 시스템이고,
    상기 헤테로시클릴은 N, NH, >N(C1-4-알킬), >NCO(C1-4-알킬), >NS(=O)2(C1-4-알킬) 및 O, 및 선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 구성원을 포함하고,
    단, 상기 헤테로시클릴은 고리 구성원 간에 N-N, N-O 및 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 포함하지 않으며,
    상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 F로 선택적으로 치환되고 Cl, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, OH, 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-3-알킬로부터, 및 1 내지 3개의 F 또는 -CN, OH, -O-C1-4-알킬로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 것이고;
    또는
    R4는 -C0-3-알킬렌-페닐 및 -C0-3-알킬렌-헤테로아릴로 이루어진 R4-G1c군으로부터 선택되고,
    상기 알킬렌은 F 및 CH3으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    상기 알킬렌의 1 >CH2 군의 2개의 H 원자는 에틸렌(-CH2-CH2-) 가교에 의해 선택적으로 대체되어 시클로프로필렌 모이어티 >C(-CH2-CH2-)를 형성하고,
    상기 헤테로아릴은 N, NH, O 및 S로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고 선택적으로 1 내지 2개의 고리 구성원 N을 추가로 포함하는 5-원 모노사이클, 또는 1 내지 2개의 고리 구성원 N을 포함하는 6-원 모노사이클이고,
    상기 페닐 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, C3-4-시클로알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -NHCO-C1-4-알킬, -NHS(=O)2-C1-4-알킬, -S(=O)r-C1-4-알킬(r = 0, 1, 또는 2)로부터, 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-4-알킬로부터, 및 1 내지 3개의 F 또는 -CN, OH 및 -O-C1-4-알킬로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    또는
    R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G1a 군으로부터 선택되고,
    선택적으로 >NH, >N(C1-4-알킬), >N(CO-C1-3-알킬), >N(S(=O)2-C1-3-알킬), 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 구성원을 추가로 포함하고, 및
    선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1, 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고,
    단, 상기 헤테로시클릴은 고리 구성원 간에 N-N, N-O 및 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 포함하지 않으며,
    여기서 상기 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환되고,
    1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 C1-3-알킬로 선택적으로 치환되고,
    Cl, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-d알킬, HO-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-CO-NH-, C1-3-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    또는
    R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 5- 내지 12-원 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G1b 군으로부터 선택되고
    선택적으로 >N-, >NH, >N(C1-4-알킬), >N(CO-C1-3-알킬), >N(S(=O)2-C1-3-알킬), 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 구성원을 추가로 포함하고,
    선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1, 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고,
    단, 상기 헤테로시클릴은 고리 구성원 간에 N-N, N-O 및 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 포함하지 않으며,
    여기서 상기 헤테로시클릴은 1 내지 6개의 F로 선택적으로 치환되고,
    1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 C1-3-알킬로 선택적으로 치환되고,
    Cl, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-CO-NH-, C1-3-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    또는
    R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 7- 내지 12-원 융합 비시클릭 고리 시스템을 형성하는 R3/4-G1c 군으로부터 선택되고
    여기서 상기 비시클릭 고리 시스템은
    상기 아미드 N 원자를 포함하고 및 선택적으로 =N-, >N-, >NH, >N(C1-4-알킬), >N(CO-C1-3-알킬), >N(S(=O)2-C1-3-알킬), 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 구성원을 추가로 포함하고, 선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1, 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고, 단, 비방향족 고리의 구성원 간에 N-N, N-O 및 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 존재하지 않는 하나의 비방향족 고리,
    및
    NH, N, O 및 S로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고 선택적으로 1 내지 2개의 고리 구성원 N을 추가로 포함하는 5-원 모노사이클 및 0, 1 또는 2개의 고리 구성원 N을 포함하는 6-원 모노시클로부터 선택된 하나의 방향족 고리로 이루어진 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 비시클릭 고리 시스템은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환되고,
    1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 C1-3-알킬로 선택적으로 치환되고,
    Cl, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-CO-NH-, C1-3-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CHF2, CF3, 및 시클로프로필로 이루어진 R1-G2 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 내지 제2항 중 하나 이상에 있어서,
    R2는 F, Cl, Br, 2 또는 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬로 이루어지고, 추가로 시클로프로필, -CN, -C1-3-알킬렌-OH, -C1-2-알킬렌-O-C1-2-알킬, OH, 2 또는 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-3-알킬로 이루어지고, -S-C1-3-알킬로 이루어진 R2-G2 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 하나 이상에 있어서,
    R3은 H, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬로 이루어진 R3-G2 군으로부터 선택되고;
    R4는 선택적으로 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환되고
    -CN, -CONH2, -CONH(C1-2-알킬), -CON(C1-2-알킬)2, -COOH, -COO-C1-2-알킬, C1-2-알킬-CO-NH-, C1-2-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-2-알킬로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 R4-G2a 군으로부터 선택되거나;
    또는
    R4는 -C0-2-알킬렌-C3-8-시클로알킬 및 -C0-2-알킬렌-C3-8-헤테로시클릴로 이루어진 R4-G2b 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 포화 모노- 또는 비시클릭 고리 시스템이고,
    상기 헤테로시클릴은 N, NH 및 O로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고,
    상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 F로 선택적으로 치환되고 Cl, -CN, OCH3, CH3, 및 CH2CH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는
    R4는 -C0-2-알킬렌-페닐 및 -C0-2-알킬렌-헤테로아릴로 이루어진 R4-G2c 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 알킬렌은 1 내지 2개의 CH3로 선택적으로 치환된고,
    상기 알킬렌의 1 >CH2 기의 2개의 H 원자는 선택적으로 에틸렌(-CH2-CH2-) 가교에 의해 대체되어 시클로프로필렌 모이어티 >C(-CH2-CH2-)를 형성하고,
    상기 헤테로아릴은 N, NH, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 구성원을 포함하고, 선택적으로 1개의 고리 구성원 N을 추가로 포함하는 5-원 모노사이클, 또는 1 내지 2개의 고리 구성원 N을 포함하는 6-원 모노사이클이고,
    상기 페닐 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, -CN, 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-3-알킬, 및 1 내지 3개의 F 또는 -CN 및 -O-C1-2-알킬로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는
    R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G2a 군으로부터 선택되고
    선택적으로 >NH, >N(C1-4-알킬), >N(CO-C1-3-알킬), >N(S(=O)2-C1-3-알킬), 및 O로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 추가로 포함하고, 선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1, 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고,
    단, 상기 헤테로시클릴은 고리 구성원 간에 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 포함하지 않으며,
    여기서 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 2개의 F로 치환되고,
    선택적으로 2 내지 3개의 F로 치환된 1 내지 4개의 C1-3-알킬로 선택적으로 치환되고,
    Cl, -CN, -CON(C1-4-알킬)2, -COO-C1-4-알킬, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌-, 및 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는
    R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 6- 내지 11-원 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G2b 군으로부터 선택되고
    선택적으로 >N-, >NH, >N(C1-4-알킬), >N(CO-C1-3-알킬), >N(S(=O)2-C1-3-알킬), 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 구성원을 추가로 포함하고,
    선택적으로 >C=O 및 >S(=O)r (r = 0, 1 또는 2)로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고,
    단, 상기 헤테로시클릴은 고리 구성원 간에 N-N, N-O 및 N-S(=O)r=1,2 이외의 어떠한 헤테로원자-헤테로원자 결합도 포함하지 않으며,
    여기서 상기 헤테로시클릴은 1 내지 6개의 F로 선택적으로 치환되고,
    1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 C1-3-알킬로 선택적으로 치환되고,
    Cl, -CN, -CONH2, -CONH(C1-4-알킬), -CON(C1-4-알킬)2, -COOH, -COO-C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌-, C1-3-알킬-CO-NH-, C1-3-알킬-S(=O)2-NH-, OH, 및 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    또는
    R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 8- 내지 10-원 융합 비시클릭 고리 시스템을 형성하는 R3/4-G2c 군으로부터 선택되고
    여기서 상기 비시클릭 고리 시스템은
    상기 아미드 N 원자를 포함하고 및 선택적으로 =N-, >N-, 및 O로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하는 하나의 비방향족 고리,
    및
    NH, N, O 및 S로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하고 선택적으로 1개의 고리 구성원 N을 포함하는 5-원 모노시클로부터 선택된 하나의 방향족 고리, 및 페닐 및 피리딘으로 이루어진 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 비시클릭 고리 시스템은 1 내지 2개의 F로 선택적으로 치환되고,
    1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 1 내지 2개의 C1-2-알킬로 선택적으로 치환되고,
    Cl, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬-O-로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 하나 이상에 있어서,
    R3은 H, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬로 이루어진 R3-G2 군으로부터 선택되고;
    R4는 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환되고
    -CN, -CONH2 , -COOH, OH, 및 1 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 -O-C1-2-알킬로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-4-알킬로 이루어진 R4-G3a 군으로부터 선택되고,
    또는
    R4는 -C0-1- 알킬렌-C3-6-시클로알킬로 이루어진 R4-G3b 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 시클로알킬은 포화 모노- 또는 비시클릭 고리 시스템이고,
    상기 시클로알킬은 1 내지 2개의 F로 선택적으로 치환되고 1개의 CH3 또는 CH2CH3로 선택적으로 치환되고,
    또는
    R4는 -C0-1-알킬렌-페닐 및 -C0-1-알킬렌-헤테로아릴로 이루어진 R4-G3c 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 알킬렌의 1 >CH2 기의 2개의 H 원자는 선택적으로 에틸렌(-CH2-CH2-) 가교에 의해 대체되어 시클로프로필렌 모이어티 >C(-CH2-CH2-)를 형성하고,
    상기 헤테로아릴은 1개의 고리 구성원 =N-을 포함하고 선택적으로 =N-, >NH, S, 및 O로부터 선택된 1개의 고리 구성원을 포함하는 5- 내지 6-원 모노사이클이고,
    상기 페닐 및 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, OCF3, CH3, CHF2, 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    또는
    R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G4a 군으로부터 선택되고
    선택적으로 아미드 N 원자에 인접하지 않은 1개의 고리 구성원 O를 포함하고,
    여기서 상기 헤테로시클릴은 2개의 F로 선택적으로 치환되고 1 내지 2개의 CH3으로 선택적으로 치환되고,
    또는
    R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 포화된 6- 내지 10-원 가교 또는 스피로 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G4b 군으로부터 선택되고 선택적으로 아미드 N 원자에 인접하지 않은 1개의 고리 구성원 O를 포함하고,
    또는
    R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 8- 내지 9-원 융합 비시클릭 헤테로아릴을 형성하는 R3/4-G3c 군으로부터 선택되고
    여기서 상기 헤테로아릴은 상기 아미드 N 원자를 포함하고 아미드 N 원자에 인접하지 않은 1개의 고리 구성원 >N-을 선택적으로 포함하는 하나의 비방향족 고리, 및
    하나의 피라졸로 또는 이미다졸로 고리로 이루어지고,
    상기 헤테로아릴은 1 내지 2개의 CH3로 선택적으로 치환되는 것인,
    화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 하나 이상에 있어서,
    R3은 H, CH3 및 CH2CH2CH3로 이루어진 R3-G3 군으로부터 선택되고;
    R4는 하기로 이루어진 R4-G5a 군으로부터 선택되거나
    Figure pct00156
    ;
    또는
    R4는 하기로 이루어진 R4-G4b 군으로부터 선택되거나

    또는
    R4는 하기로 이루어진 R4-G4c 군으로부터 선택되거나

    또는
    R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G5a 군으로부터 선택되거나

    또는
    R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릴을 형성하는 R3/4-G5b 군으로부터 선택되거나
    Figure pct00160
    ;
    또는
    R3 및 R4는 아미드 N 원자와 함께 R3 및 R4가 부착되어 하기 헤테로아릴을 형성하는 R3/4-G4c 군으로부터 선택되는 것인
    Figure pct00161
    ,
    화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 하나 이상에 있어서,
    화합물의 입체화학은 화학식 (I.1)
    Figure pct00162

    에 따른 것인, 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 하나 이상에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 선택적으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 제1항 내지 제7항 중 하나 이상에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 선택적으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 제1항 내지 제7항 중 하나 이상에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가 치료제는 항 당뇨병제, 과체중 및/또는 비만 치료제, 고혈압, 심부전 및/또는 죽상동맥경화증 치료제, 안구 질환 치료제, 알러지 및 염증 관련 병태 및 질병 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  12. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 하나 이상에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 안구 질환, 바람직하게는 당뇨병성 황반부종, 건성 및 습성 연령 관련 황반변성, 지리적 위축 및 비삼출성 맥락막 신생혈관 형성, 알러지 및 염증 관련 병태 및 질환, 바람직하게는 두드러기 및 NASH의 치료를 필요로 하는 환자에서의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제7항 중 하나 이상에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  14. 안구 질환, 바람직하게는 당뇨병성 황반부종, 건성 및 습성 연령 관련 황반변성, 지리적 위축 및 비삼출성 맥락막 신생혈관 형성, 알러지 및 염증 관련 병태 및 질환, 바람직하게는 두드러기 및 NASH의 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 하나 이상에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제7항 중 하나 이상에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 안구 질환, 바람직하게는 당뇨병성 황반 부종, 건성 및 습성 연령 관련 황반 변성, 지도형 위축 및 비삼출성 맥락막 혈관신생의 치료, 및 알러지 및 염증 관련 병태 및 질병, 바람직하게는 두드러기 및 NASH의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 하나 이상에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도로서, 상기 치료는 제1항 내지 제7항 중 하나 이상에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 용도.
KR1020237020295A 2020-11-16 2021-11-12 혈소판 활성화 인자 수용체 길항제로서의 시클로펜타티오펜 카복스아미드 유도체 KR20230109692A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20207719.4 2020-11-16
EP20207719 2020-11-16
PCT/EP2021/081459 WO2022101377A1 (en) 2020-11-16 2021-11-12 Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230109692A true KR20230109692A (ko) 2023-07-20

Family

ID=73543025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237020295A KR20230109692A (ko) 2020-11-16 2021-11-12 혈소판 활성화 인자 수용체 길항제로서의 시클로펜타티오펜 카복스아미드 유도체

Country Status (17)

Country Link
US (2) US11766443B2 (ko)
EP (1) EP4244229A1 (ko)
JP (1) JP7465368B2 (ko)
KR (1) KR20230109692A (ko)
CN (2) CN116745300A (ko)
AR (1) AR124070A1 (ko)
AU (1) AU2021379248A1 (ko)
CA (1) CA3200710A1 (ko)
CL (1) CL2023001361A1 (ko)
CO (1) CO2023005894A2 (ko)
CR (1) CR20230211A (ko)
DO (1) DOP2023000090A (ko)
EC (1) ECSP23036210A (ko)
IL (1) IL302769A (ko)
MX (1) MX2023005678A (ko)
TW (1) TW202237620A (ko)
WO (1) WO2022101377A1 (ko)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3502392A1 (de) 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE3909012A1 (de) 1989-03-18 1990-09-20 Boehringer Ingelheim Kg Verbessertes verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen hetrazepinen
DE4010528A1 (de) 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
DE4132763A1 (de) 1991-10-02 1993-04-08 Boehringer Ingelheim Kg Verbessertes verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen saeureamiden hetrazepinoider struktur
FR2779652B1 (fr) 1998-06-15 2001-06-08 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique
US20050032713A1 (en) * 2002-03-27 2005-02-10 Wurtman Richard J. Platelet-activating factor antagonists as analgesic, anti-inflammatory, uterine contraction inhibiting, and anti-tumor agents
CA2670026A1 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterotricyclic metalloprotease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AR124070A1 (es) 2023-02-08
WO2022101377A1 (en) 2022-05-19
IL302769A (en) 2023-07-01
US20220160725A1 (en) 2022-05-26
CN116745300A (zh) 2023-09-12
US20230355638A1 (en) 2023-11-09
DOP2023000090A (es) 2023-06-15
CO2023005894A2 (es) 2023-05-29
CL2023001361A1 (es) 2023-11-03
CR20230211A (es) 2023-07-13
CN117624188A (zh) 2024-03-01
ECSP23036210A (es) 2023-06-30
US11766443B2 (en) 2023-09-26
CA3200710A1 (en) 2022-05-19
MX2023005678A (es) 2023-05-26
JP7465368B2 (ja) 2024-04-10
TW202237620A (zh) 2022-10-01
AU2021379248A1 (en) 2023-06-22
EP4244229A1 (en) 2023-09-20
JP2023521200A (ja) 2023-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3037986C (en) Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
KR20190020049A (ko) Lpa 길항제로서의 카르바모일옥시메틸 트리아졸 시클로헥실 산
CA2672298C (en) Fused pyridine compounds useful in the prophylaxis or treatment of viral infections
JP7299892B2 (ja) Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸ピラゾールアジン
KR20200100752A (ko) Lpa 길항제로서의 피라졸 o-연결된 카르바모일 시클로헥실 산
JP2021507898A (ja) Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸ピラゾールアゾール
WO2014101295A2 (zh) 一种詹纳斯激酶（JAKs）抑制活性的异恶唑衍生物
JP2016526545A (ja) スルホキシイミン置換キナゾリンならびにｍｎｋ１および／またはｍｎｋ２キナーゼ阻害薬としてのその使用
WO2019154395A1 (zh) 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
JP2013522364A (ja) 置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用の方法
TW201902887A (zh) 做為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳基甲醯胺衍生物
CN117295717A (zh) Lpa受体拮抗剂及其用途
JP2014512406A (ja) 新規のｒｏｃｋ阻害剤
JP6828191B2 (ja) 血漿カリクレイン阻害剤としての複素芳香族カルボキサミド誘導体
EP2513108B1 (fr) NOUVEAUX DERIVES D&#39; (HETEROCYCLE-PIPERIDINE CONDENSEE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE OU D&#39; (HETEROCYCLE-PYRROLIDINE CONDENSEE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE p75
AU2021388798A1 (en) Aryl derivatives for treating trpm3 mediated disorders
WO2002004458A1 (en) Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
RU2315768C2 (ru) ИНГИБИТОРЫ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ, ОПОСРЕДОВАННОЙ αLβ2-ИНТЕГРИНАМИ
JP7465368B2 (ja) 血小板活性化因子受容体アンタゴニストとしてのシクロペンタチオフェンカルボキサミド誘導体
KR20220141333A (ko) 혈장 칼리크레인 억제제로서의 헤테로방향족 카복스아미드 유도체
CA2784153C (fr) Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
WO2023117914A1 (en) Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists
US20020099073A1 (en) Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
RU2792034C2 (ru) Тетрагидроизохинолиновое соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение, и его применение
TW202421130A (zh) 作為pi3k抑制劑的異喹啉酮