TW202237620A - 作為血小板活化因子受體拮抗劑之環戊烷并噻吩甲醯胺衍生物 - Google Patents

作為血小板活化因子受體拮抗劑之環戊烷并噻吩甲醯胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明揭示式(I.0)環戊烷并噻吩甲醯胺，
Figure 110142333-A0101-11-0001-1
， 及其醫藥上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、R 4及n係如說明書及隨附申請專利範圍中定義，式(I.0)環戊烷并噻吩甲醯胺及其醫藥上可接受之鹽可用於治療可受拮抗由血小板活化因子受體所介導之活性影響之疾病之方法中。

Description

作為血小板活化因子受體拮抗劑之環戊烷并噻吩甲醯胺衍生物
本發明係關於新穎環戊烷并噻吩甲醯胺衍生物及其醫藥上可接受之鹽，其等係血小板活化因子受體拮抗劑。另外，本發明係關於包含該等化合物之醫藥組合物及組合及係關於其等用於治療可受拮抗血小板活化因子受體影響之疾病之方法中的用途。特定言之，本發明之醫藥組合物適用於預防及/或治療眼部疾病、過敏及發炎相關病症及疾病，特定言之乾性及濕性年齡相關性黃斑部退化、地圖狀萎縮(geographic atrophy)、蕁麻疹及NASH。
血小板活化因子(PAF)係醚磷脂且已知係最強效之脂質介質。PAF係持續性或在特定刺激下由各種細胞(諸如血小板、巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞及內皮細胞)合成。PAF、PAF樣脂質(PAFLL)及一些氧化磷脂在結構上係PAF受體(PAFR)(一種G蛋白偶合受體)界定清楚的配體。該PAFR於免疫、止血及發炎系統之特定靶細胞上具有受限制之表現。PAF之傳訊功能主要與基本上所有器官之急性及慢性發炎相關聯。
認為PAF在許多發炎性疾患中發揮作用且可在眼部疾病、心血管疾病、癌症、神經及神經退化性疾患、腎臟疾病、肝臟疾病及過敏方面具有多種影響。因此認為PAFR活化之抑制(例如經由PAFR拮抗劑及/或反向促效劑)適用於治療廣泛範圍之可受拮抗及/或反向促效PAFR影響疾患，例如如上下文中提及；特定言之，PAFR拮抗劑及/或反向促效劑應適用於預防或治療眼部疾病，例如乾性或濕性年齡相關性黃斑部退化及地圖狀萎縮，或過敏及發炎相關疾患，例如蕁麻疹及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
適用於治療用途之PAFR拮抗劑及/或反向促效劑應強效且以高選擇性結合至PAFR。該等PAFR拮抗劑及/或反向促效劑應很好地自胃腸道吸收、足夠代謝穩定且具有有利之藥物動力學性質。該等PAFR拮抗劑及/或反向促效劑應無毒且證實無或幾乎無副作用。
低分子量PAFR拮抗劑為此項技術中已知的，例如，於EP0194416A1及EP0254245A1中，由Weber等人(Med. Res. Rev.1989, 9, 181-218)及Summers等人(Curr. Pharm. Des. 1995, 1, 161-190)描述之化合物。據報導，如其中揭示之噻吩并三唑并二氮呯類之化合物於酸性溶液中經受水解降解(例如Gallo等人(J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 867-869)、Legouin等人(J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 127-129))。此等化合物中之一些亦已鑑定為充當PAFR之反向促效劑(Dupré等人(J. Pharm. Exp. Ther. 2001, 299, 1, 358-365)、Cellai等人(Exp. Hematol. 2009, 37, 1176-1185))。
適用於合成並分離該等及相關化合物之其他方法揭示於DE4132763A1、EP0388789A1、EP0450504A1、US7015213B1、WO2008/063667A1、Tahara等人(Arzneimittel-forschung 1978, 28, 1153-1158)、Sung等人(Archiv der Pharmazie 1996, 329, 291-300)、Fier等人(Org. Lett. 2017, 19, 1454-1457)及Brenna等人(Green Chem. 2017, 19, 5122-5130)中。
在第一態樣中，本發明係關於式(I.0)化合物
Figure 02_image001
， 其中 R 1係選自由視需要經1至3個F取代之C 1-4-烷基及C 3-4-環烷基構成之群組R 1-G1； R 2係選自由F、Cl、Br、I、視需要經1至3個F取代或視需要經1個-CN、1個OH或1個-O-C 1-4-烷基取代之C 1-4-烷基構成，進一步由C 3-4-環烷基、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、OH、視需要經1至3個F取代之-O-C 1-4-烷基構成，及由r = 0、1或2之-S(O) r-C 1-4-烷基構成之群組R 2-G1； n係選自由0、1、2及3構成之群組n-G1； R 3係選自由H及視需要經1至5個F取代之C 1-4-烷基構成之群組R 3-G1；及 R 4係選自由視需要經1至3個F取代及視需要經1至2個獨立地選自-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、C 1-3-烷基-CO-NH-、C 1-3-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及視需要經1至3個F取代之-O-C 1-3-烷基之取代基取代之C 1-6-烷基構成之群組R 4-G1a； 或 R 4係選自由-C 0-3-伸烷基-C 3-10-環烷基及-C 0-3-伸烷基-C 3-10-雜環基構成之群組R 4-G1b， 其中該伸烷基係視需要經1至2個選自F及CH 3之取代基取代， 其中該伸烷基之1個＞CH 2群組之2個H原子係視需要經伸乙基(-CH 2-CH 2-)橋置換以形成伸環丙基部分＞C(-CH 2-CH 2-)， 其中該環烷基及雜環基係飽和單環或雙環系統， 其中該雜環基含有1至2個獨立地選自N、NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞NCO(C 1-4-烷基)、＞NS(=O) 2(C 1-4-烷基)及O之環成員，及視需要1個選自＞C=O及r = 0、1或2之＞S(=O) r之環成員， 限制條件為該雜環基在環成員之間不含有除N-N、N-O及N-S(=O) r=1,2外之任何雜原子-雜原子鍵，及 其中該環烷基及雜環基係視需要經1至2個F取代及視需要經1至2個獨立地選自Cl、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、OH、視需要經1至3個F取代之-O-C 1-3-烷基，及選自視需要經1至3個F或經1個選自-CN、OH、-O-C 1-4-烷基之取代基取代之C 1-4-烷基之取代基取代； 或 R 4係選自由-C 0-3-伸烷基-苯基及-C 0-3-伸烷基-雜芳基構成之群組R 4-G1c， 其中該伸烷基係視需要經1至2個選自F及CH 3之取代基取代， 其中該伸烷基之1個＞CH 2基團之2個H原子係視需要經伸乙基(-CH 2-CH 2-)橋置換以形成伸環丙基部分＞C(-CH 2-CH 2-)， 其中該雜芳基係含有1個選自N、NH、O及S之環成員，及視需要進一步含有1至2個環成員N之5員單環，或含有1至2個環成員N之6員單環，及 其中該苯基及雜芳基係視需要經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、C 3-4-環烷基、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、-NHCO-C 1-4-烷基、-NHS(=O) 2-C 1-4-烷基、r = 0、1或2之-S(=O) r-C 1-4-烷基，選自視需要經1至3個F取代之-O-C 1-4-烷基，及選自視需要經1至3個F或經1個選自-CN、OH及-O-C 1-4-烷基之取代基取代之C 1-4-烷基之取代基取代； 或 R 3及R 4係選自群組R 3/4-G1a，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和3至8員單環雜環基， 其視需要進一步含有1至2個獨立地選自＞NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞N(CO-C 1-3-烷基)、＞N(S(=O) 2-C 1-3-烷基)及O之環成員，及 視需要含有1個選自＞C=O及r = 0、1或2之＞S(=O) r之環成員， 限制條件為該雜環基在環成員之間不含有除N-N、N-O及N-S(=O) r=1,2外之任何雜原子-雜原子鍵， 其中該雜環基係視需要經1至4個F取代， 視需要經1至4個視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、HO-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-O-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-CO-NH-、C 1-3-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基-O-之取代基取代； 或 R 3及R 4係選自群組R 3/4-G1b，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和5至12員雙環雜環基， 其視需要進一步含有1至3個獨立地選自＞N-、＞NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞N(CO-C 1-3-烷基)、＞N(S(=O) 2-C 1-3-烷基)及O之環成員，及 視需要含有1個選自＞C=O及r = 0、1或2之＞S(=O) r之環成員， 限制條件為該雜環基在環成員之間不含有除N-N、N-O及N-S(=O) r=1,2外之任何雜原子-雜原子鍵， 其中該雜環基係視需要經1至6個F取代， 視需要經1至4個視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、HO-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-O-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-CO-NH-、C 1-3-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及C 1-3-烷基-O-之取代基取代； 或 R 3及R 4係選自群組R 3/4-G1c，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成7至12員稠合雙環系統， 其中該雙環系統係由以下構成之雜環基或雜芳基： 一個非芳族環，其含有該醯胺N原子及視需要進一步含有1至2個獨立地選自=N-、＞N-、＞NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞N(CO-C 1-3-烷基)、＞N(S(=O) 2-C 1-3-烷基)及O之環成員，及 視需要含有1個選自＞C=O及r = 0、1或2之＞S(=O) r之環成員，限制條件為在該非芳族環之成員之間不存在除N-N、N-O及N-S(=O) r=1,2外之雜原子-雜原子鍵， 及由以下構成： 一個芳族環，其選自含有1個選自NH、N、O及S之環成員及視需要進一步含有1至2個環成員N之5員單環，及含有0、1或2個環成員N之6員單環， 其中該雙環系統係視需要經1至4個F取代， 視需要經1至4個視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、HO-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-O-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-CO-NH-、C 1-3-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基-O-之取代基取代； 其中在上文提及之任何定義中且若未另有規定，則任何烷基或伸烷基可為直鏈或分支鏈， 其異構體、立體異構體、互變異構體、代謝物、前藥、溶劑化物、水合物、共晶及鹽，特別其醫藥上可接受之鹽，或其組合。
在第二態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含一或多種式(I.0)化合物，如上下文中定義，或其醫藥上可接受之鹽，視需要連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起。
在第三態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含一或多種式(I.0)化合物，如上下文中定義，或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種另外治療劑，視需要連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起。
在第四態樣中，本發明係關於式(I.0)化合物，如上下文中定義，或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
在第五態樣中，本發明係關於一種用於治療有需要病患中可受拮抗血小板活化因子受體影響之疾病或病症之方法，該方法包括對該病患投與一或多種式(I.0)化合物，如上下文中定義，或其醫藥上可接受之鹽。
另外，本發明係關於一或多種式(I.0)化合物，如上下文中定義，或其醫藥上可接受之鹽之用途，其等用以製造用於治療可受拮抗血小板活化因子受體影響之疾病或病症之藥劑。
此外，本發明係關於式(I.0)化合物，如上下文中定義，或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療有需要病患中可受拮抗血小板活化因子受體影響之疾病或病症之方法中。
本發明之其他態樣對熟習此項技術者而言直接自前述及下列描述及實例將變得顯而易見。
一般術語及定義  本文未明確定義之術語應具有熟習此項技術者根據本發明及內文賦予其等之含義。然而，當用於本說明書中時，除非另有相反規定，否則下列術語具有本文指示之含義且遵守以下約定。
術語「根據本發明之化合物」、「式(I.0)化合物」、「本發明之化合物」及類似語表示根據本發明之式(I.0)化合物，包括其等互變異構體、立體異構體，及其混合物及其鹽，特定言之其醫藥上可接受之鹽，及此等化合物之溶劑化物、水合物及共晶，包括此等互變異構體、立體異構體及其鹽之溶劑化物、水合物及共晶。
此外，除非另有明確指示，否則在整個說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應包含互變異構體及所有離體、光學及幾何異構體(例如對映體、非鏡像異構體、E/Z異構體等)，及其外消旋物及不同比例之單獨對映體之混合物、非鏡像異構體之混合物或其中存在此等異構體及對映體之前述形式中任一者之混合物，及鹽，包括其醫藥上可接受之鹽，及其溶劑化物，諸如舉例而言水合物，包括游離化合物之溶劑化物或該化合物之鹽之溶劑化物。
本文採用片語「醫藥上可接受」以係指於合理醫學判斷之範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理之收益/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文使用，「醫藥上可接受之鹽」係指本文揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製造其酸或鹼鹽加以修飾。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之礦物鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及類似物。
例如，此等鹽包括來自苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、龍膽酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水楊酸、琥珀酸、硫酸及酒石酸之鹽。
本發明之醫藥上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母體化合物藉由習知化學方法合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與足量之適當鹼或酸於水或有機稀釋劑(諸如醚、EtOAc、EtOH、異丙醇或MeCN，或其混合物)中反應製備。
除彼等上文提及者外，例如適用於純化或分離本發明之化合物(例如三氟乙酸鹽)之其他酸之鹽亦包含本發明之一部分。
在本發明之化合物以化學名稱之形式及以式之形式繪示之情況下，若存在任何矛盾，則將以該式為準。
在下文定義之基團、自由基或部分中，通常在該基團前指定碳原子之數量，例如，C 1-6-烷基意謂具有1至6個碳原子之烷基或自由基。
子式中可使用星號以指示連接至如本文定義之核心分子之鍵。例如在子式中超過一個結合點(即超過一個星號)之情況下，該等星號可由該核心分子之連接部分之括號指定進一步指定。
取代基之原子之編號起始自最靠近取代基結合之核心或基團之原子。
例如，術語「3-羧基丙基」表示下列取代基：
Figure 02_image006
其中羧基係結合至丙基之第三碳原子。術語「1-甲基丙基-」、「2,2-二甲基丙基-」或「環丙基甲基-」表示下列基團：
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
。
如本文使用之術語「經取代」意謂指定原子、自由基或部分上之任一個或多個氫經來自指示基團之選擇物置換，限制條件為不超過該原子之正常化合價，且該取代導致可接受穩定之化合物。
在基團之定義中，術語「其中各X、Y及Z基團視需要經……取代」及類似語表示各作為單獨基團或各作為組成基團之部分之各基團X、各基團Y及各基團Z可如本文定義經取代。例如定義「R ex表示H、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷基-C 3-6-環伸烷基-或C 1-3-烷基-O-，其中各烷基係視需要經一或多個L ex取代」或類似語意謂在包含術語烷基之上文提及之基團之各者中，即在基團C 1-3-烷基、C 1-3-烷基-C 3-6-環伸烷基-及C 1-3-烷基-O-之各者中，烷基部分可如上文定義經L ex取代。
術語「C 1-n-烷基」(其中n係大於1之整數，單獨或與另一基團組合)表示具有1至n個碳原子之無環、飽和、直鏈或分支鏈烴基。例如術語C 1-5-烷基包括H 3C-、H 3C-CH 2-、H 3C-CH 2-CH 2-、H 3C-CH(CH 3)-、H 3C-CH 2-CH 2-CH 2-、H 3C-CH 2-CH(CH 3)-、H 3C-CH(CH 3)-CH 2-、H 3C-C(CH 3) 2-、H 3C-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-、H 3C-CH 2-CH 2-CH(CH 3)-、H 3C-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-、H 3C-CH(CH 3)-CH 2-CH 2-、H 3C-CH 2-C(CH 3) 2-、H 3C-C(CH 3) 2-CH 2-、H 3C-CH(CH 3)-CH(CH 3)-及H 3C-CH 2-CH(CH 2CH 3)-。
術語「C 1-n-伸烷基」(其中n係大於1之整數，單獨或與另一基團組合)表示具有1至n個碳原子之無環、直鏈或分支鏈二價烷基。例如術語C 1-4-伸烷基包括-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CH(CH 3)-、-CH 2-CH 2-CH 2-、-C(CH 3) 2-、-CH(CH 2CH 3)-、-CH(CH 3)-CH 2-、-CH 2-CH(CH 3)-、-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH(CH 3)-、-CH(CH 3)-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-、-CH 2-C(CH 3) 2-、-C(CH 3) 2-CH 2-、-CH(CH 3)-CH(CH 3)-、-CH 2-CH(CH 2CH 3)-、-CH(CH 2CH 3)-CH 2-、-CH(CH 2CH 2CH 3)-、-CH(CH(CH 3)) 2-及-C(CH 3)(CH 2CH 3)-。
術語「C 3-n-環烷基」(其中n係大於3之整數，單獨或與另一基團組合)表示具有3至n個碳原子之環形、飽和、無分支鏈烴基。該環形基團可為單環、雙環、三環或螺環，最佳單環。此等環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、雙環[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎烷基、降冰片基、降蒈烷基、金剛烷基等。
術語「雜環基」意謂飽和或不飽和單環或多環系統，其視需要包含芳族環，其含有一或多個選自N、O或S(O) r之雜原子，其中r = 0、1或2，由3至14個環原子構成，其中該等雜原子中無任一者係芳族環之部分。術語「雜環基」旨在包括所有可能之異構形式。
因此，術語「雜環基」包括下列例示性結構；其等未繪示為基團，因為各形式係視需要通過共價鍵結合至任何原子，只要維持適當之化合價即可：
Figure 02_image014
Figure 02_image016
Figure 02_image018
Figure 02_image020
。
術語「雜芳基」意謂含有一或多個選自N、O或S(O) r之雜原子之單環或多環芳族環系統，其中r = 0、1或2，由5至14個環原子構成，其中該等雜原子中之至少一者係芳族環之部分。術語「雜芳基」旨在包括所有可能之異構形式。
因此，術語「雜芳基」包括下列例示性結構；其等未繪示為基團，因為各形式係通過共價鍵視需要結合至任何原子，只要維持適當之化合價即可：
Figure 02_image022
Figure 02_image024
Figure 02_image026
。
術語「雙環系統」意謂由2個連接之環形子結構構成之基團，包括螺環、稠合及橋接環系統。
上文給定之許多術語可在式或基團之定義中重複使用且在各情況下均彼此獨立地具有上文給定含義中之一者。
如本文使用之術語「治療(treatment/treating)」包含治療性(即治癒及/或緩和)及預防性(即預防)治療。
治療性治療係指對已發展為明顯、急性或慢性形式之該等病症中之一或多者之病患的治療。治療性治療可為對症治療以緩解特定適應症之症狀或因果治療以逆轉或部分逆轉適應症之狀況或停止或減緩疾病之進展。
預防性治療(「預防」)係指在疾病臨床發作前治療處於發展該等病症中之一或多者之風險下之病患以降低該風險。
術語「治療(treatment/treating)」包括投與一或多種活性化合物以預防或延遲症狀或併發症之發作及預防或延遲疾病、病症或疾患之發展及/或以消除或控制該疾病、病症或疾患及以減輕與該疾病、病症或疾患相關聯之症狀或併發症。
當本發明涉及需治療之病患時，其主要涉及對哺乳動物(特定言之人類)之治療。
術語「治療有效量」意謂本發明之化合物(i)治療或預防特定疾病或病症，(ii)減輕、改善或消除該特定疾病或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文描述之特定疾病或病症之一或多種症狀之發作之量。
本發明揭示新穎環戊烷并噻吩甲醯胺衍生物，其等係有效之血小板活化受體(PAFR)拮抗劑且具有合適之藥理學及藥物動力學性質以使用其等作為藥劑來預防或治療可受PAFR拮抗作用影響之疾病及/或病症，包括(但不限於)眼部疾病及發炎相關病症及疾病，特定言之地圖狀萎縮、濕性年齡相關性黃斑部退化及過敏。
本發明之化合物可提供數個優點，諸如增強之效價、高代謝及/或化學穩定性、高選擇性、安全性及耐受性、增強之溶解度、增強之滲透性、理想之血漿蛋白結合、增強之生體可用率、改善之藥物動力學概況及形成穩定鹽之可能性。
本發明之化合物 在本發明之第一態樣中，發現式(I.0)化合物
Figure 02_image028
， 其中R 1、R 2、R 3、R 4及n係如上下文定義，該等化合物係PAFR之強效拮抗劑且可顯示關於選擇性、安全性及耐受性、代謝及/或化學穩定性、藥物動力學及物理化學特性、溶解度、滲透性、血漿蛋白結合、生體可用率及形成穩定鹽之可能性之有利性質。特定言之，其等提供作為PAFR拮抗劑之高活體外效價且其等於脈絡膜血管新生之動物模型中顯示良好之活體內效用。此外，已發現其等於活體外模型中亦充當PAFR反向促效劑，其等可進一步有助於有利之藥理效應。另外，根據本發明之化合物顯示有利之化學穩定性，特別甚至在低pH值下，及在各種pH值下(即亦於酸性介質中)有利之溶解度；同時，其等腎清除率仍足夠低。
因此，預期如上下文中定義之式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽適用於治療可受PAFR拮抗作用影響之疾病及/或病症。
令人驚訝地，亦可顯示式(I.0)化合物廣泛結合至黑色素，其影響該等化合物之生物分佈及藥物動力學性質；特定言之，此導致該等化合物之蓄積及眼中經延長之藥物滯留。因此，預期本發明之化合物特別適用於治療眼部疾病。
因此，根據本發明之一項態樣，提供式(I.0)化合物
Figure 02_image030
， 其中R 1、R 2、R 3、R 4及n係如上下文定義， 及其異構體、立體異構體、互變異構體、代謝物、前藥、溶劑化物、水合物、共晶及鹽，特別其醫藥上可接受之鹽。
除非另有說明，否則基團、殘基及取代基，特別R 1、R 2、R 3、R 4及n係如上下文定義。式(I.0)化合物之取代基R 1、R 2、R 3、R 4及n及苯基取代模式及立體化學之一些較佳含義將於下文中作為本發明之實施例給定。此等定義及實施例中之任一者及各者可彼此組合。
R 1 ：根據一項實施例，R 1係選自由視需要經1至3個F取代之C 1-4-烷基及C 3-4-環烷基構成之群組R 1-G1。
根據另一實施例，R 1係選自由CH 3、CH 2CH 3、CH 2CH 2CH 3、CHF 2、CF 3及環丙基構成之群組R 1-G2。
根據另一實施例，R 1係選自由CH 3、CH 2CH 3、CH 2CH 2CH 3及環丙基構成之群組R 1-G3。
根據另一實施例，R 1係選自由CH 3構成之群組R 1-G4。
根據另一實施例，R 1係選自群組R 1-G5，其選自CH 2CH 3、CH 2CH 2CH 3及環丙基。
R 2 ：在式(I.0)化合物中存在超過一個取代基R 2，即n = 2或3之情況下，各R 2彼此獨立地選自下文定義之實施例及群組R 2-G1至R 2-G8。
根據一項實施例，R 2係選自由F、Cl、Br、I、視需要經1至3個F取代或視需要經1個-CN、1個OH或1個-O-C 1-4-烷基取代之C 1-4-烷基構成，進一步由C 3-4-環烷基、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、OH、視需要經1至3個F取代之-O-C 1-4-烷基構成，及由r = 0、1或2之-S(O) r-C 1-4-烷基構成之群組R 2-G1。
根據另一實施例，R 2係選自由F、Cl、Br、視需要經2或3個F取代之C 1-3-烷基構成，進一步由環丙基、-CN、-C 1-3-伸烷基-OH、-C 1-2-伸烷基-O-C 1-2-烷基、OH、視需要經2或3個F取代之-O-C 1-3-烷基構成，及由-S-C 1-3-烷基構成之群組R 2-G2。
根據另一實施例，R 2係選自由F、Cl、Br、CH 3、CH 2CH 3、環丙基、CF 3、CH 2OH、OH、OCH 3及S-CH 3構成之群組R 2-G3。
根據另一實施例，R 2係選自由F、Cl及Br，較佳Cl構成之群組R 2-G4。
根據另一實施例，R 2係選自由CH 3及CH 2CH 3構成之群組R 2-G5。
根據另一實施例，R 2係選自由環丙基及CF 3構成之群組R 2-G6。
根據另一實施例，R 2係選自由CH 2OH及OH構成之群組R 2-G7。
根據另一實施例，R 2係選自由OCH 3及S-CH 3構成之群組群組R 2-G8。
n ：根據一項實施例，n係選自由0、1、2及3構成之群組n-G1。
根據另一實施例，n係選自由0、1及2構成之群組n-G2。
根據另一實施例，n係由0構成之群組n-G3。
根據另一實施例，n係由1構成之群組n-G4。
根據另一實施例，n係由2構成之群組n-G5。
苯基取代模式：為描述式(I.0)中顯示之苯環之取代模式，使用下列碳原子編號：
Figure 02_image032
。
一般而言，n個取代基R 2可分別結合至碳原子C-2至C-6中之任一者及結合至其任何組合。
在n = 1之情況下，根據一項實施例，R 2結合至碳原子2；根據另一實施例，R 2結合至碳原子4。
在n = 2之情況下，根據一項實施例，一個R 2結合至碳原子2及另一個R 2結合至碳原子5；根據另一實施例，一個R 2結合至碳原子3及另一個R 2結合至碳原子5。
R 2 、 n 及苯基取代模式：根據一項實施例，選擇R 2、n及苯基取代模式使得式(I.0)中顯示之所得經取代之苯環係選自由以下構成之群組Ph-G1：
Figure 02_image034
Figure 02_image036
。
根據另一實施例，選擇R 2、n及苯基取代模式使得式(I.0)中顯示之所得經取代之苯環係選自由以下構成之群組Ph-G2：
Figure 02_image038
。
根據另一實施例，選擇R 2、n及苯基取代模式使得式(I.0)中顯示之所得經取代之苯環係選自由以下構成之群組Ph-G3：
Figure 02_image040
。
根據另一實施例，選擇R 2、n及苯基取代模式使得式(I.0)中顯示之所得經取代之苯環係選自由以下構成之群組Ph-G4：
Figure 02_image042
。
根據另一實施例，選擇R 2、n及苯基取代模式使得式(I.0)中顯示之所得經取代之苯環係選自由以下構成之群組Ph-G5：
Figure 02_image044
。
根據另一實施例，選擇R 2、n及苯基取代模式使得式(I.0)中顯示之所得經取代之苯環係選自由以下構成之群組Ph-G6：
Figure 02_image046
。
根據另一實施例，選擇R 2、n及苯基取代模式使得式(I.0)中顯示之所得經取代之苯環係選自由以下構成之群組Ph-G7：
Figure 02_image048
。
根據另一實施例，選擇R 2、n及苯基取代模式使得式(I.0)中顯示之所得經取代之苯環係選自由以下構成之群組Ph-G8：
Figure 02_image050
。
R 3 及 R 4 ：根據一項實施例，R 3係選自由H及視需要經1至5個F取代之C 1-4-烷基構成之群組R 3-G1。
根據另一實施例，R 3係選自由H及視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基構成之群組R 3-G2。
根據另一實施例，R 3係選自由H、CH 3及CH 2CH 2CH 3構成之群組R 3-G3。
根據一項實施例，R 4係選自由視需要經1至3個F取代及視需要經1至2個獨立地選自-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、C 1-3-烷基-CO-NH-、C 1-3-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及視需要經1至3個F取代之-O-C 1-3-烷基之取代基取代之C 1-6-烷基構成之群組R 4-G1a。
根據另一實施例，R 4係選自由視需要經1至3個F取代及視需要經1個選自-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-2-烷基)、-CON(C 1-2-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-2-烷基、C 1-2-烷基-CO-NH-、C 1-2-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及視需要經1至3個F取代之-O-C 1-2-烷基之取代基取代之C 1-6-烷基構成之群組R 4-G2a。
根據另一實施例，R 4係選自由視需要經1至3個F取代及視需要經1個選自-CN、-CONH 2、-COOH、OH及視需要經1至3個F取代之-O-C 1-2-烷基之取代基取代之C 1-4-烷基構成之群組R 4-G3a。
根據另一實施例，R 4係選自由視需要經1個選自F、OH及OCF 3之取代基取代之C 1-4-烷基構成之群組R 4-G4a。
根據另一實施例，R 4係選自由構成之群組R 4-G5a：
Figure 02_image052
。
根據一項實施例，R 4係選自由-C 0-3-伸烷基-C 3-10-環烷基及-C 0-3-伸烷基-C 3-10-雜環基構成之群組R 4-G1b， 其中該伸烷基係視需要經1至2個選自F及CH 3之取代基取代， 其中該伸烷基之1個＞CH 2基團之2個H原子係視需要經伸乙基(-CH 2-CH 2-)橋置換以形成伸環丙基部分＞C(-CH 2-CH 2-)， 其中該環烷基及雜環基係飽和單環或雙環系統， 其中該雜環基含有1至2個獨立地選自N、NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞NCO(C 1-4-烷基)、＞NS(=O) 2(C 1-4-烷基)及O之環成員，及視需要1個選自＞C=O及r = 0、1或2之＞S(=O) r之環成員， 限制條件為該雜環基在環成員之間不含有除N-N、N-O及N-S(=O) r=1,2外之任何雜原子-雜原子鍵，及 其中該環烷基及雜環基係視需要經1至2個F取代及視需要經1至2個獨立地選自Cl、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、OH、視需要經1至3個F取代之-O-C 1-3-烷基，及選自視需要經1至3個F或經1個選自-CN、OH、-O-C 1-4-烷基之取代基取代之C 1-4-烷基之取代基取代。
根據另一實施例，R 4係選自由-C 0-2-伸烷基-C 3-8-環烷基及-C 0-2-伸烷基-C 3-8-雜環基構成之群組R 4-G2b， 其中該環烷基及雜環基係飽和單環或雙環系統， 其中該雜環基含有1個選自N、NH及O之環成員，及 其中該環烷基及雜環基係視需要經1至2個F取代及視需要經1至2個獨立地選自Cl、-CN、OCH 3、CH 3及CH 2CH 3之取代基取代。
根據另一實施例，R 4係選自由-C 0-1-伸烷基-C 3-6-環烷基構成之群組R 4-G3b， 其中該環烷基係飽和單環或雙環系統，及 其中該環烷基係視需要經1至2個F取代及視需要經1個CH 3或CH 2CH 3取代。
根據另一實施例，R 4係選自由以下構成之群組R 4-G4b：
Figure 02_image054
。
根據另一實施例，R 4係選自由以下構成之群組R 4-G5b：
Figure 02_image056
。
根據另一實施例，R 4係選自由以下構成之群組R 4-G6b：
Figure 02_image058
。
根據另一實施例，R 4係選自由以下構成之群組R 4-G7b：
Figure 02_image060
。
根據一項實施例，R 4係選自由-C 0-3-伸烷基-苯基及-C 0-3-伸烷基-雜芳基構成之群組R 4-G1c， 其中該伸烷基係視需要經1至2個選自F及CH 3之取代基取代， 其中該伸烷基之1個＞CH 2基團之2個H原子係視需要經伸乙基(-CH 2-CH 2-)橋置換以形成伸環丙基部分＞C(-CH 2-CH 2-)， 其中該雜芳基係含有1個選自N、NH、O及S之環成員及視需要進一步含有1至2個環成員N之5員單環，或含有1至2個環成員N之6員單環，及 其中該苯基及雜芳基係視需要經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、C 3-4-環烷基、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、-NHCO-C 1-4-烷基、-NHS(=O) 2-C 1-4-烷基、r = 0、1或2之-S(=O) r-C 1-4-烷基，選自視需要經1至3個F取代之-O-C 1-4-烷基，及選自視需要經1至3個F或經1個選自-CN、OH及-O-C 1-4-烷基之取代基取代之C 1-4-烷基之取代基取代。
根據另一實施例，R 4係選自由-C 0-2-伸烷基-苯基及-C 0-2-伸烷基-雜芳基構成之群組R 4-G2c， 其中該伸烷基係視需要經1至2個CH 3取代， 其中該伸烷基之1個＞CH 2基團之2個H原子係視需要經伸乙基(-CH 2-CH 2-)橋置換以形成伸環丙基部分＞C(-CH 2-CH 2-)， 其中該雜芳基係含有1個選自N、NH、O及S之環成員及視需要進一步含有1個環成員N之5員單環，或含有1至2個環成員N之6員單環，及 其中該苯基及雜芳基係視需要經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、-CN、視需要經1至3個F取代之-O-C 1-3-烷基，及選自視需要經1至3個F或經1個選自-CN及-O-C 1-2-烷基之取代基取代之C 1-3-烷基之取代基取代。
根據另一實施例，R 4係選自由-C 0-1-伸烷基-苯基及-C 0-1-伸烷基-雜芳基構成之群組R 4-G3c， 其中該伸烷基之1個＞CH 2基團之2個H原子係視需要經伸乙基(-CH 2-CH 2-)橋置換以形成伸環丙基部分＞C(-CH 2-CH 2-)， 其中該雜芳基係含有1個環成員=N-及視需要含有1個選自=N-、＞NH、S及O之環成員之5至6員單環，及 其中該苯基及雜芳基係視需要經1至3個獨立地選自F、Cl、-CN、OCH 3、OCHF 2、OCF 3、CH 3、CHF 2及CF 3之取代基取代。
根據另一實施例，R 4係選自由以下構成之群組R 4-G4c：
Figure 02_image062
。
根據另一實施例，R 4係選自由以下構成之群組R 4-G5c：
Figure 02_image064
。
根據另一實施例，R 4係選自由以下構成之群組R 4-G6c：
Figure 02_image066
。
根據另一實施例，R 4係選自由以下構成之群組R 4-G7c：
Figure 02_image068
。
根據另一實施例，R 4係選自由以下構成之群組R 4-G8c：
Figure 02_image070
。
根據一項實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G1a，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和3至8員單環雜環基 視需要進一步含有1至2個獨立地選自＞NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞N(CO-C 1-3-烷基)、＞N(S(=O) 2-C 1-3-烷基)及O之環成員，及 視需要含有1個選自＞C=O及r = 0、1或2之＞S(=O) r之環成員， 限制條件為該雜環基在環成員之間不含有除N-N、N-O及N-S(=O) r=1,2外之任何雜原子-雜原子鍵， 其中該雜環基係視需要經1至4個F取代， 視需要經1至4個視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、HO-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-O-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-CO-NH-、C 1-3-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基-O-之取代基取代。
根據一項實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G2a，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和3至8員單環雜環基， 其視需要進一步含有1個選自＞NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞N(CO-C 1-3-烷基)、＞N(S(=O) 2-C 1-3-烷基)及O之環成員，及視需要含有1個選自＞C=O及r = 0、1或2之S(=O) r之環成員， 限制條件為該雜環基在環成員之間不含有除N-S(=O) r=1,2外之任何雜原子-雜原子鍵， 其中該雜環基係視需要經1至2個F取代， 視需要經1至4個視需要經2至3個F取代之C 1-3-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl、-CN、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COO-C 1-4-烷基、C 1-3-烷基-O-C 1-3-伸烷基-及C 1-3-烷基-O-之取代基取代。
根據一項實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G3a，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和4至6員單環雜環基， 其視需要進一步含有1個選自＞N(C 1-4-烷基)及與該醯胺N原子不相鄰之O之環成員， 其中該雜環基係視需要經1至2個F取代， 視需要經1至4個視需要經2至3個F取代之C 1-3-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl、-CN、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COO-C 1-4-烷基、C 1-3-烷基-O-C 1-3-伸烷基-及C 1-3-烷基-O-之取代基取代。
根據一項實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G4a，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和4至6員單環雜環基， 其視需要含有1個與該醯胺N原子不相鄰之環成員O， 其中該雜環基係視需要經2個F取代及視需要經1至2個CH 3取代。
根據一項實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G5a，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成係選自由以下組成之群之雜環基：
Figure 02_image072
。
根據一項實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G6a，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成係選自由以下組成之群之雜環基：
Figure 02_image074
。
根據一項實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G7a，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成雜環基
Figure 02_image076
。
根據一項實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G8a，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成係選自由以下組成之群之雜環基：
Figure 02_image078
。
根據一項實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G1b，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和5至12員雙環雜環基， 其視需要進一步含有1至3個獨立地選自＞N-、＞NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞N(CO-C 1-3-烷基)、＞N(S(=O) 2-C 1-3-烷基)及O之環成員，及 視需要含有1個選自＞C=O及r = 0、1或2之＞S(=O) r之環成員， 限制條件為該雜環基在環成員之間不含有除N-N、N-O及N-S(=O) r=1,2外之任何雜原子-雜原子鍵， 其中該雜環基係視需要經1至6個F取代， 視需要經1至4個視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、HO-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-O-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-CO-NH-、C 1-3-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及C 1-3-烷基-O-之取代基取代。
根據一項實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G2b，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和6至11員雙環雜環基， 其視需要進一步含有1至2個獨立地選自＞N-、＞NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞N(CO-C 1-3-烷基)、＞N(S(=O) 2-C 1-3-烷基)及O之環成員，及 視需要含有1個選自＞C=O及r = 0、1或2之＞S(=O) r之環成員， 限制條件為該雜環基在環成員之間不含有除N-N、N-O及N-S(=O) r=1,2外之任何雜原子-雜原子鍵， 其中該雜環基係視需要經1至6個F取代， 視需要經1至4個視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、HO-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-O-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-CO-NH-、C 1-3-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及C 1-3-烷基-O-之取代基取代。
根據一項實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G3b，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和6至11員橋接或螺雙環雜環基， 視需要進一步含有1至2個獨立地選自＞N-、＞NH、＞N(C 1-4-烷基)、及與該醯胺N原子不相鄰之O之環成員， 限制條件為該雜環基在環成員之間不含有任何O-O鍵， 其中該雜環基係視需要經1至4個F取代， 視需要經1至2個視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl、-CN、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COO-C 1-4-烷基、C 1-3-烷基-O-C 1-3-伸烷基-及C 1-3-烷基-O-之取代基取代。
根據一項實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G4b，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和6至10員橋接或螺雙環雜環基，其視需要含有1個與該醯胺N原子不相鄰之環成員O。
根據一項實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G5b，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成係選自由以下組成之群之雜環基：
Figure 02_image080
。
根據一項實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G1c，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成7至12員稠合雙環系統， 其中該雙環系統係由以下構成之雜環基或雜芳基： 一個非芳族環，其含有該醯胺N原子及視需要進一步含有1至2個獨立地選自=N-、＞N-、＞NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞N(CO-C 1-3-烷基)、＞N(S(=O) 2-C 1-3-烷基)及O之環成員，及 視需要含有1個選自＞C=O及r = 0、1或2之＞S(=O) r之環成員，限制條件為在該非芳族環之成員之間不存在除N-N、N-O及N-S(=O) r=1,2外之原子-雜原子鍵， 及由以下構成： 一個芳族環，選自含有1個選自NH、N、O及S之環成員及視需要進一步含有1至2個環成員N之5員單環，及含有0、1或2個環成員N之6員單環， 其中該雙環系統係視需要經1至4個F取代， 視需要經1至4個視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、HO-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-O-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-CO-NH-、C 1-3-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基-O-之取代基取代。
根據另一實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G2c，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成8至10員稠合雙環系統， 其中該雙環系統係由以下構成之雜環基或雜芳基： 一個非芳族環，其含有該醯胺N原子及視需要含有1個選自=N-、＞N-及O之環成員， 及由以下構成： 一個芳族環，選自含有1個選自N、NH、O及S之環成員及視需要進一步含有1個環成員N之5員單環，及由苯基及吡啶構成， 其中該雙環系統係視需要經1至2個F取代， 視需要經1至2個視需要經1至3個F取代之C 1-2-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl及視需要經1至3個F取代之C 1-2-烷基-O-之取代基取代。
根據另一實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G3c，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成8至9員稠合雙環雜芳基， 其中該雜芳基由一個含有該醯胺N原子及視需要含有1個與該醯胺N原子不相鄰之環成員＞N-之非芳族環構成， 及由一個吡唑環或咪唑環構成， 其中該雜芳基係視需要經1至2個CH 3取代。
根據另一實施例，R 3及R 4係選自群組R 3/4-G4c，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成雜芳基，
Figure 02_image082
。
立體化學：根據一項實施例，式(I.0)化合物之立體化學係根據式(I.1)
Figure 02_image084
。
根據另一實施例，式(I.0)化合物之立體化學係根據式(I.2)
Figure 02_image086
。
式(I.0)化合物之其他較佳子類實施例於下表1中作為實施例(I-a)至(I-z)闡述，其中使用上文提及之取代基定義。例如，行R 1及列(I-a)中之條目R 1-G1意謂在實施例(I-a)中，取代基R 1選自指定為R 1-G1之定義。此同樣適用於通式中併入之其他變量。 表1:
實施例 取代基
R 1 R 2 n R 3 R 4
(I-a) R 1-G1 R 2-G1 n-G1 R 3-G1 R 4-G1a或R 4-G1b或R 4-G1c
(I-b) R 1-G1 R 2-G1 n-G1 R 3/4-G1a或R 3/4-G1b或R 3/4-G1c
(I-c) R 1-G1 R 2-G1 n-G1 R 3-G1 R 4-G2a或R 4-G1b或R 4-G1c
(I-d) R 1-G1 R 2-G1 n-G1 R 3/4-G2a或R 3/4-G2b或R 3/4-G1c
(I-e) R 1-G1 R 2-G1 n-G2 R 3-G1 R 4-G2a或R 4-G2b或R 4-G2c
(I-f) R 1-G1 R 2-G1 n-G2 R 3/4-G2a或R 3/4-G2b或R 3/4-G2c
(I-g) R 1-G1 R 2-G2 n-G2 R 3-G1 R 4-G2a或R 4-G2b或R 4-G2c
(I-h) R 1-G1 R 2-G2 n-G2 R 3/4-G2a或R 3/4-G2b或R 3/4-G2c
(I-i) R 1-G1 R 2-G2 n-G2 R 3-G1 R 4-G3a或R 4-G2b或R 4-G2c
(I-j) R 1-G1 R 2-G2 n-G2 R 3/4-G3a或R 3/4-G3b或R 3/4-G2c
(I-k) R 1-G2 R 2-G2 n-G2 R 3-G1 R 4-G3a或R 4-G3b或R 4-G3c
(I-L) R 1-G2 R 2-G2 n-G2 R 3/4-G3a或R 3/4-G3b或R 3/4-G3c
(I-m) R 1-G2 R 2-G3 n-G2 R 3-G2 R 4-G4a或R 4-G3b或R 4-G3c
(I-n) R 1-G2 R 2-G3 n-G2 R 3/4-G4a或R 3/4-G4b或R 3/4-G3c
(I-o) R 1-G3 R 2-G3 n-G2 R 3-G3 R 4-G5a或R 4-G4b或R 4-G4c
(I-p) R 1-G3 R 2-G3 n-G2 R 3/4-G5a或R 3/4-G5b或R 3/4-G4c
(I-q) R 1-G3 Ph-G1* R 3-G3 R 4-G5a或R 4-G4b或R 4-G4c
(I-r) R 1-G3 Ph-G1* R 3/4-G5a或R 3/4-G5b或R 3/4-G4c
(I-s) R 1-G4 R 2-G4 n-G4 R 3-G3 R 4-G5a或R 4-G4b或R 4-G4c
(I-t) R 1-G4 R 2-G4 n-G4 R 3/4-G5a或R 3/4-G5b或R 3/4-G4c
(I-u) R 1-G4 Ph-G2* R 3-G3 R 4-G5a或R 4-G4b或R 4-G4c
(I-v) R 1-G4 Ph-G2* R 3/4-G5a或R 3/4-G5b或R 3/4-G4c
(I-w) R 1-G4 Ph-G8* R 3-G3 R 4-G5a或R 4-G4b或R 4-G4c
(I-x) R 1-G4 Ph-G8* R 3-G3 R 4-G7c
(I-y) R 1-G4 Ph-G8* R 3/4-G5a或R 3/4-G4c
(I-z) R 1-G4 Ph-G8* R 3/4-G8a
*包括如Ph-G1、Ph-G2及Ph-G8中分別定義之相應取代模式。
特別較佳係彼等子類實施例(I-a)至(I-z)，關於R 1、R 2、R 3、R 4及n之定義，其等對應於表1之子類實施例(I-a)至(I-z)，特定言之(I-w)至(I-z)，且其中該等化合物之立體化學係根據式(I.1)，即實施例(I.1-w)、(I.1-x)、(I.1-y)及(I.1-z)。
特別較佳之化合物、其鹽，或其任何溶劑化物或水合物，係彼等描述於實例及實驗資料部分中者。
根據一項實施例，式(I.0)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image088
Figure 02_image090
Figure 02_image092
Figure 02_image094
Figure 02_image096
Figure 02_image098
根據另一實施例，式(I.0)及/或(I.1)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image100
Figure 02_image102
根據另一實施例，式(I.0)及/或(I.1)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image104
Figure 02_image106
Figure 02_image108
根據另一實施例，式(I.0)及/或(I.1)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image110
Figure 02_image112
Figure 02_image114
根據另一實施例，式(I.0)及/或(I.1)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image116
Figure 02_image118
根據另一實施例，式(I.0)及/或(I.1)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image120
Figure 02_image122
根據另一實施例，式(I.0)及/或(I.1)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image124
Figure 02_image126
Figure 02_image128
根據另一實施例，式(I.0)及/或(I.1)化合物係
Figure 02_image130
根據另一實施例，式(I.0)及/或(I.1)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image132
Figure 02_image134
根據另一實施例，式(I.0)及/或(I.1)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image136
製備 根據本發明之化合物及其等中間體可使用熟習此項技術者已知及有機化學之參考文獻(例如涵蓋有機化學，特定言之有機合成之基礎、高級及專業主題之標準教科書、專著及綜述)中描述之合成方法獲得。較佳地，該等化合物係類似於下文更充分解釋之製備方法，特定言之如實驗部分中描述之製備方法獲得。在某些情況下，經採用以進行反應方案之順序可變化。亦可使用熟習此項技術者已知，但此處未詳細描述之此等反應之變體。熟習此項技術者在研究下列方案時將清楚用於製備根據本發明之化合物之一般方法。起始化合物可購買獲得或可藉由參考文獻或本文中描述之方法製備，或可以類似或相似方式製備。在該反應進行前，起始化合物中之任何相應官能基均可使用習知保護基保護。此等保護基可於該反應順序內之合適階段使用熟習此項技術者熟悉及針對保護基於有機合成中之用途之參考文獻中描述之方法再次裂解。
方案1：
Figure 02_image138
方案 1 ：式(I)，例如(I.0)、(I.1)或(I.2)化合物，及式(IV)化合物可分別由式(II)及式(V)之各別酸(呈游離酸或與合適之金屬陽離子諸如Li +、Na +、K +等之羧酸鹽之形式)，及合適之式(III)胺(呈游離胺或鹽諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽等)藉由採用合適之偶合劑(例如，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、(苯并三唑-1-氧基)三-吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、碳二亞胺試劑等)及鹼(例如，三乙胺、N,N-二異丙基-乙胺、吡啶等)於合適之溶劑(例如，DCM、THF、1,4-二噁烷、DMF、N,N-二甲基乙醯胺及1-甲基-2-吡咯啶酮)中在-20℃至100℃下製備；方案1中之R 1、R 2、R 3、R 4及n具有如上文定義之含義。或者，將各別羧酸轉化為羧酸氯化物(例如，使用於DCM中之草醯氯或亞硫醯氯)並因此與胺(III)在合適鹼(例如，三乙胺、N,N-二異丙基-乙胺、吡啶等)之存在下偶合。
式(IV)化合物已報導於參考文獻中且亦可以對映體富集或純形式獲得(參見例如DE4132763A1、EP0388789A1、EP0254245A1、EP0450504A1及Med. Res. Rev. 1989, 9, 181-218)。
方案2：
Figure 02_image140
方案 2 ：式(IV)及式(V)之亞胺(其中R 1、R 2、R 3、R 4及n具有如上文定義之含義)藉由採用氫在過渡金屬觸媒或合適氫化物源之存在下可分別還原為相應之胺(II)及(I)。合適氫化物源可為硼氫化物(諸如NaBH 4、KBH 4、Na(NC)BH 3、NaHB(OAc) 3、Me 4NBH 4及 nBu 4NBH 4)、鋁氫化物(諸如LiAlH 4)、三(第二丁基)硼氫化物(諸如三(第二丁基)硼氫化鋰、HAl iBu 2)、硼烷(諸如頻哪醇硼烷、H 3B*THF、9-BBN-H及Et 2BH)、矽烷(諸如Et 3SiH及Cl 3SiH)，取決於該氫化物源，在路易士酸(Lewis acid)或布氏酸(Brønsted acid)或過渡金屬之存在下於合適溶劑(例如，甲苯、DCM、THF、MeCN、H 2O等或其等混合物，取決於使用之氫化物及條件)中在低溫至高溫(-70℃至100℃)下使用。此處可更通常使用之更特定實驗方案包含NaBH 4及酸(例如，HCl水溶液或乙酸)，於1,2-二氯乙烷中在0℃至40℃下。可與分子氫組合使用之活性觸媒較佳由(例如) Co、Ni、Pd、Pt、Rh、Ru及Ir衍生。在此等過渡金屬觸媒中之一者之存在下，視需要在與過渡金屬配位之配體及其他添加劑之存在下，可用氫(1至200 bar)於合適溶劑(例如，DCM、EtOAc、EtOH、THF等)中在0℃至150℃下進行亞胺之還原。根據此程序獲得之化合物(I)及(II)取決於施用之還原劑及條件係非鏡像異構體或純非鏡像異構體之混合物且可藉由熟習此項技術者已知的方法拆分為個別立體異構體以提供純立體異構體(例如(I.1)或(I.2))。
亦可藉由使用對掌性氫化物或氫在對掌性觸媒之存在下以立體選擇性方式進行亞胺(IV)或(V)之還原，取決於起始亞胺(IV)或(V)之對映體純度及施用條件提供呈富集或純立體異構體之化合物(I)或(II)。例如，通過 nBu 4NBH 4及(S)-或(R)-N-苯甲氧基羰基(Cbz)-脯胺酸(→ nBu 4NHB((S)或(R)-N-Cbz-脯胺酸) 3)之反應形成之對掌性氫化物可為適用於以高立體化學選擇性還原亞胺(IV)及(V)之試劑。該反應較佳於DCM中在-78℃至40℃下以在單獨步驟中或在添加該亞胺前原位形成之對掌性氫化物進行。
亞胺之還原亦可使用酯(VI) (方案3)在上文描述之一些條件下進行以提供相應之胺，該胺可如下文描述藉由水解酯基(方案3)轉化為化合物(II)及然後如上文進一步描繪藉由與胺(III)偶合(方案1)轉化為化合物(I)。
方案3
Figure 02_image142
R’ = C 1-4-烷基或苯甲基 方案 3 ：式(V)之酸(其中R 1、R 2及n具有如上文定義之含義)較佳由相應之酯(VI)取決於R’之性質通過水解或氫解製備。低碳數烷基酯(諸如乙酯或甲酯)較佳藉由以氫氧化物鹽(諸如NaOH、LiOH或KOH)於水及合適之可混溶溶劑(例如，THF、MeOH、EtOH、1,4-二噁烷，或此等之混合物)之混合物中在周圍溫度或高溫下水解進行裂解。該酸可呈與金屬陽離子之鹽或呈羧酸分離。第三丁酯較佳藉由用酸(例如，鹽酸或TFA)於合適之溶劑(例如，DCM、1,4-二噁烷、MeOH、EtOH、THF、水，或此等之混合物)中處理加以裂解。苯甲酯較佳藉由用合適之觸媒(例如，碳載鈀)於合適之溶劑(例如，EtOH、MeOH、THF、DCM或EtOAc)中在氫氣氛(較佳1至5 bar)下氫解加以裂解。
式(V)化合物已報導於參考文獻中且亦可以對映體富集或純形式獲得(參見例如EP0388789A1、EP0254245A1及DE4132763A1)。
方案4
Figure 02_image144
R’ = C 1-4-烷基或苯甲基 方案 4 ：式(VI)之酯(其中R 1、R 2及n具有如上文定義之含義)可由醯胺(VII)採用不同之合成策略製備。更佳程序包括採用氯磷酸二乙酯在鹼(例如，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU))之存在下於合適溶劑(例如，THF、1,4-二噁烷等)中在中等溫度(較佳介於0℃至40℃之間)下將(VII)中之醯胺基團轉化為相應之亞胺醯氯或磷酸酯酐。隨後，將經相應修飾之醯肼(R 1-CO-NHNH 2)添加至此經活化之醯胺以提供N-醯基胺基脒衍生物，該衍生物可藉由加熱(有時高達140℃)轉化為三唑。
或者，三唑(VI)可藉由施用3步驟程序經由醯胺(VII)之硫醯胺獲得，醯胺(VII)之硫醯胺隨後用肼處理以產生相應之N-胺基脒，其藉由用適當之原酸酯(R 1-C(OC 1-2-烷基) 3)處理進一步轉化為三唑。此程序、其變化，及替代合成途徑報導於有機化學之參考文獻中且為熟習此項技術者已知(參見例如EP0388789A1及EP0254245A1)。
式(VI)化合物已報導於參考文獻中且亦可以對映體富集或純形式獲得(參見例如EP0388789A1)。
方案5
Figure 02_image146
R’ = C 1-4-烷基或苯甲基 方案 5 ：式(VII)之酯(其中R 2及n具有如上文定義之含義)可由酮(VIII)以一、二或三個單獨合成步驟製備。化合物(VII)之成熟合成經由化合物(VIII)之N-溴乙醯衍生物運行，該化合物(VIII)之N-溴乙醯衍生物可藉由用溴乙醯溴在鹼(例如，NaHCO 3)之存在下於合適溶劑(例如，甲苯及水)中在0℃至80℃下處理化合物(VIII)獲得。此中間體然後用氨源(例如，氨水或氨於THF中)處理以置換溴並產生相應之N-胺基乙醯基衍生物。然後藉由使胺基與酮基在合適添加劑之幫助下於合適溶劑(例如，矽膠於甲苯中、吡啶於HOAc中或甲磺酸於1,4-二噁烷中)中在高溫(較佳介於30℃至130℃之間)下反應形成七員環以產生化合物(VII)。
此程序亦已報導於參考文獻中且適用於對映體富集或純化合物之合成(參見例如EP0254245A1及EP0388789A1)。
化合物(VII)亦可僅於一個反應步驟中由如Org. Lett. 2017, 19, 1454-1457中報導之化合物(VIII)獲得。
方案6
Figure 02_image148
R’ = C 1-4-烷基或苯甲基 方案 6 ：式(VIII)化合物可由氰基酮(IX)及酮(X)遵循針對所謂之格瓦爾德(Gewald)反應報導之方案製備；方案6中之R 2及n具有如上文定義之含義。因此，將化合物(IX)及(X)組合並用鹼(例如，NEt 3、HNEt 2、嗎啉、哌啶、吡啶等)在元素硫之存在下於溶劑(例如，MeOH、EtOH、DMF、1,4-二噁烷等)中在0℃至120℃下處理。
或者，此轉化可於兩個單獨步驟中進行，由化合物(IX)及(X)於第一步驟(諾韋納格爾(Knoevenagel)反應)中形成縮合產物及於第二步驟中一經用元素硫及鹼處理形成產物(VIII)。
此等程序之變化已報導於有機化學之參考文獻中。
化合物(IX)係已知化合物或可類似於前者製備。對映體富集或純化合物(X)之主要及特定獲取亦已報導於有機化學之參考文獻中(參見例如EP0388789A1、Archiv der Pharmazie 1996, 329, 291-300及Green Chem. 2017, 19, 5122-5130)。
方案7
Figure 02_image150
R’’ = C 1-4-烷基或苯甲基 方案 7 ：式(IX)氰基酮(其中R 2及n具有如上文定義之含義)較佳由相應之酯(XI)及去質子化乙腈(NCCH 2 -)物種於合適溶劑(例如，THF、甲苯、MeCN、DMF、DMSO、1,4-二噁烷等)中在-78℃至100℃下製備。該等去質子化乙腈物種由乙腈藉由用合適鹼(例如，NaH、LiN iPr 2、LiN(SiMe 3) 2、KO tBu等)，較佳取決於使用之鹼，於用於與酯(XI)之後續反應之溶劑之一者中在-78℃至40℃下去質子化製備。製備式(IX)化合物之其他合成途徑及程序報導於有機化學之參考文獻中。
方案8
Figure 02_image152
R’ = C 1-4-烷基或苯甲基；R’’ = C 1-4-烷基或苯甲基 方案 8 ：式(I)化合物亦可遵循方案8中描繪之途徑獲得；R 2、R 3、R 4及n具有如上文定義之含義。合成順序起始於酮(X)及氰基酯(XII)之格瓦爾德反應以提供胺基噻吩(XIII) (針對特定反應條件參見實驗部分及WO2008/063667A1)。胺基噻吩(XIII)可於N上用甲氧基乙醯氯在鹼(例如，吡啶)之存在下於惰性溶劑(例如，DCM)中在周圍溫度下乙醯化以提供化合物(XIV)。甲氧基充當隱蔽之離去基，其待經氨置換以於合成後期引入胺基。因此出於此目的可考慮許多其他經掩蔽或保護之胺基等同物，諸如苯氧基而非甲氧基。然後可經由硫醯胺(XV)將化合物(XIV)轉化為三唑(XVI)。後者化合物可藉由用勞森試劑(或五硫化二磷)於溶劑(例如，1,4-二噁烷或甲苯)中在高溫(60℃至120℃)下處理(XIV)獲得。三唑(XVI)可藉由用肼於溶劑(例如，THF或1,4-二噁烷)中在周圍溫度下處理硫醯胺(XV)，提供N-胺基脒中間體，接著與原乙酸三烷基酯(例如，MeC(OMe) 3)或乙醯胺二烷基縮醛(例如，MeC(OMe) 2(NMe 2))，視需要在酸(例如，p-TsOH或MeCOOH)之存在下，在高溫(約60℃至120℃)下反應形成。或者，可代替使用乙醯肼以在相似條件下提供三唑。溴化物(XVIII)可由化合物(XVI)藉由取決於施用之條件用溴化物直接置換甲氧基或經由醇衍生物(XVII)產生。經由醇之程序需裂解甲氧基醚(例如，用於DCM中之BBr 3)及後續用Br (例如，用於DCM中之MeSO 2Br及NEt 3)取代羥基。然後可藉由用氨(例如，於甲醇中在周圍溫度下)處理溴化物(XVIII)並視需要在另外鹼(例如，NEt 3)之存在下加熱取代產物，以同時達成環化及醯胺形成來獲得化合物(XIX)。可藉由用勞森試劑或P 2S 5於惰性溶劑(例如，甲苯或1,4-二噁烷)中在高溫(較佳介於60℃至120℃之間)下處理醯胺(XIX)裝入(XX)中之硫醯胺。可遵循方案3中描述之主要程序(酯水解)及方案1 (醯胺形成)以將(XX)中之酯官能基轉化為相應之醯胺以提供化合物(XXII)；酯水解可使用NaOH於水及甲醇之混合物中在周圍溫度下進行，而醯胺形成可用所需胺(R 3R 4N-H)及羰基二咪唑於DMF中在室溫下進行。硫醯胺(XXII)中硫之甲基化可用碘甲烷或三氟甲磺酸甲酯，視需要在鹼(例如，KOtBu)之存在下，於溶劑(例如，丙酮或MeCN)中在周圍溫度下達成以產生化合物(XXIII)，該化合物包含適合與芳族親核試劑(諸如硼酸或鹵化鋅)發生過渡金屬催化之偶合反應以結合芳族殘基之官能基(-N=C(SMe)-)。化合物(XXIII)與芳族硼酸(R-B(OH) 2)之偶合可用基於Pd之過渡金屬觸媒(例如，Pd(PPh 3) 4)及基於Cu之添加劑(例如，噻吩-2-羧酸酮(I))於溶劑(例如，NMP或1,4-二噁烷)中在周圍溫度或高溫(較佳介於20℃至120℃之間)下進行以提供化合物(I’)，即其中R 1為甲基之化合物(I)。方案8中描繪之合成方案不限於針對R 1攜載甲基之化合物而可原則上擴展至由如上文定義之R 1之含義包含之任何其他殘基。
式(I)化合物可拆分為如下文提及之其等對映體及/或非鏡像異構體。因此，例如，順式/反式混合物可拆分為其等順式及反式異構體，非鏡像異構體混合物可分離成其等非鏡像異構體，及外消旋化合物可分離成其等對映體。
順式/反式混合物可(例如)藉由層析術拆分為其順式及反式異構體。作為外消旋物出現之式(I)化合物可藉由本身已知的方法分離為其等光學對映體及通式(I)化合物之非鏡像異構體混合物可藉由利用其等不同之理化性質使用本身已知的方法(例如層析術及/或分步結晶)拆分為其等非鏡像異構體；若此後獲得之化合物係外消旋物，則其等可拆分為如下文提及之對映體。
外消旋物較佳藉由管柱層析術於對掌性相或藉由自光學活性溶劑結晶或藉由與該外消旋化合物形成鹽或衍生物(諸如酯或醯胺)之光學活性物質反應加以拆分。針對鹼性化合物可與對映體純之酸形成鹽及針對酸性化合物可與對映體純之鹼形成鹽。非鏡像異構衍生物係以對映體純之輔助化合物，例如酸、其等活化衍生物或醇形成。因此獲得之鹽或衍生物之非鏡像異構體混合物之分離可藉由利用其等不同理化性質(例如溶解度之差異)達成；游離對映體可藉由合適藥劑之作用自純非鏡像異構鹽或衍生物釋放。通常用於此目的之光學活性酸及適合用作輔助殘基之光學活性醇為熟習此項技術者已知。
如上文提及，式(I)化合物(例如(I.0)化合物)可轉化為鹽，特別針對醫藥用途轉化為醫藥上可接受之鹽。如本文使用，「醫藥上可接受之鹽」係指本文揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製造其酸或鹼鹽修飾。
根據本發明之化合物亦可有利地使用下列實例中描述之方法獲得，出於此目的該等方法亦可與熟習此項技術者自參考文獻已知的方法組合。
藥理學活性及醫藥應用之適用性 本發明之化合物之活性及其等用於醫藥應用之適用性可使用下列分析證實：
生物學方法 使用下列細胞HTRF IP1分析(來自Cisbio，目錄編號：62IP1APEJ之IP1 Gq分析套組)於分析緩衝液(1x HBSS、20 mM Hepes，pH 7.4、50 mM LiCl及含有0.1% (w/v) BSA)中確定式(I.0)化合物抑制PAF C-16配體(PAF)活化PAF受體(PAFR)之能力： 使用終點分析評估PAFR活化之抑制 將過表現人類PAFR之HEK293細胞(內部產生)接種於帶蓋之聚D-離胺酸塗佈之384孔白細胞培養微量滴定分析盤內(15.000個細胞/孔)。隨後，在37℃/5% CO 2下將該等盤培養整夜。第二天，清洗細胞及隨後經由Echo 555聲學液體處理器將各種濃度之測試化合物(化合物於100% DMSO中；孔中DMSO之最終濃度係1%)添加至該分析盤。然後在37℃/5% CO 2下將盤帶蓋培養90分鐘。此後，以11 nM之最終濃度添加PAF配體(Cayman Chemical Company，項目編號：60900)。然後在37℃/5% CO 2下將盤帶蓋培養60分鐘。然後，將5 µl每孔之抗IP1抗體穴狀化合物溶液及5 µL每孔之IP1-d2溶液添加至該盤之所有孔並在室溫下將該盤再避光培養60分鐘。使用Envision Reader (PerkinElmer)量測620 nm及665 nm (激發波長：320 nm)下之發射。
根據本發明之化合物之IC 50值顯示於下表中。化合物之編號對應於實驗部分中實例之編號。在採用關於C-13構型之異構體混合物進行之測試之情況下，觀察到之活性可主要歸因於為根據本發明之異構體之(13S)-異構體。此自(參考)實例67至71及74至78之直接比較顯而易見。 表2：
實例 IC 50(nM) 實例 IC 50(nM) 實例 IC 50(nM) 實例 IC 50(nM)
1 102 2 30 3 423 4 6.8
5 8.2 6 11 7 3.6 8 55
9 34 10 1.3 11 53 12 1.9
13 281 14 0.4 15 1.7 16 1.4
17 2.8 18 3.1 19 3.0 20 4.5
21 9.1 22 5.3 23 1.3 24 2.0
25 4.3 26 4.9 27 5.5 28 1.7
29 69 30 12 31 1.1 32 34
33 2.8 34 2.1 35 3.8 36 3.0
37 2.9 38 1.4 39 60 40 83
41 11 42 138 43 2.6 44 41
45 1.9 46 6.3 47 12 48 15
49 1.9 50 0.5 51 2.2 52 283
53 297 54 ＞322 55 240 56 ＞322
57 161 58 ＞322 59 ＞322 60 ＞322
61 ＞322 62 94 63 ＞568 64 210
65 11 66 2.7 67 73 68 ＞999
69 35 70* ＞1000 71* ＞999 72 8.1
73 0.7 74 252 75* ＞568 76 140
77* ＞1000 78 ＞1000 79 235 80 110
81 224                  
*超出本發明範圍之參考實例
使用終點分析評估反向促效模式 由於PAFR之組成性活性，相較於未轉染之HEK293細胞，過表現人類PAFR之HEK293細胞中之基礎HTRF IP1信號更高。測試化合物充當PAF受體之反向促效劑之能力可使用上文描述之細胞HTRF IP1分析之經修飾之方案確定。將各種濃度之測試化合物添加至具有過表現人類PAFR之HEK293細胞之分析盤並在37℃/5% CO 2下在不添加PAF配體之情況下培養340分鐘。測試化合物之反向促效藉由HTRF IP1信號降低至未轉染之HEK293細胞之水準證實。
棕色挪威大鼠中雷射誘導之脈絡膜血管新生之動物模型之活體內效用的評估
體重介於160 g至180 g之間的雄性棕色挪威大鼠(BN/Crl)獲自Charles River Labs (Sulzfeld, Germany)。將動物飼養於具有12小時/ 12小時光/暗循環(早上6點開燈)之組舍中並在研究開始前適應一週。該等動物可免費獲得標準食物(Provimi Kliba No. 3438)及自來水。藉由每天一次經口強飼法對動物投與測試化合物2週。
在麻醉下，將動物在第1天放置於眼底照相機前以將視神經定位於影像之中心。使用Micron IV系統(Phoenix Research Laboratories, Pleasanton, CA)以532 nm波長之綠色氬雷射(Merilas)進行雷射治療。雷射光束之直徑與視神經之直徑匹配且使用能量為400 mW及持續時間為150毫秒之雷射脈衝以產生每隻眼4個病變。病變位於大血管之間及距視神經之距離約為其直徑之兩倍。布魯赫(Bruch)膜之成功破壞係由雷射光束後立即形成之氣泡識別並藉由OCT掃描證實。
在雷射治療後14天在麻醉下藉由頸椎脫位處死動物。摘除眼睛並沿鋸齒緣切割。移除角膜、虹膜、晶狀體、玻璃體及視網膜，及殘餘之眼罩(由RPE、脈絡膜及鞏膜構成)於PFA (4%)中在4℃下固定1小時及然後在4℃下轉移至含有0.1% Triton X-100之PBS歷時1小時。該眼罩在黑暗中在室溫下用FITC標記之同工凝集素B4 (10 µg/ml於鹽水中；獲自Sigma Aldrich，目錄編號L9381)染色整夜並用PBS清洗3次。將該眼罩轉移至載玻片並切割四次以達成扁平之三葉草狀結構。組織用安裝介質(含有DAPI之Vectashield H-1200)覆蓋並將蓋玻片置於頂部上以獲得RPE/脈絡膜/鞏膜平鋪片(flatmount)(RPE面朝上)。在4℃下於黑暗中儲存平鋪片直至分析。
用LSM 700共聚焦雷射掃描顯微鏡(Carl Zeiss, Jena；增益650，雷射強度2%)在488 nm之波長下分析樣本並獲得病變之影像。病變尺寸之量測用Zen Blue軟體進行。效用讀數係RPE-脈絡膜平鋪片中如由同工凝集素B4染色之病變尺寸。
評估化合物對黑色素之結合 使用活體外分析以來自烏賊( Sepia officinalis)之黑色素(Sigma-Aldrich，目錄編號：M2649)於分析緩衝液(磷酸鹽緩衝液，pH 6.5，0.9% (w/v) NaCl)中確定化合物結合至黑色素之能力。為量測該結合，在分析緩衝液中製備1 mg/mL (w/v)黑色素懸浮液及0.1% (w/v) BSA溶液(對照緩衝液)。該化合物於微量滴定盤上與1 mg/mL黑色素懸浮液(用於測定游離化合物濃度)及不含黑色素之對照緩衝液(用於測定總化合物濃度)以1 µM之最終化合物濃度(將化合物添加至該盤的DMSO:分析緩衝液(40:60)中；最終DMSO濃度係1%)培養。在37℃下以900 rpm軌道振盪將該盤培養2小時。該培養後，將該盤離心以使黑色素及未結合之化合物集結成粒。自黑色素及對照孔之上清液取樣並用LC-MS量測濃度。藉由自總化合物濃度減去游離化合物濃度計算未結合之濃度。
化學穩定性之評估 使用降解研究以模擬化合物於胃腸道之酸性部分中之化學穩定性。本發明之化合物於酸性水介質(pH值約1.2)中顯示高化學穩定性，此使得其等作為治療人類疾病之醫療藥物之應用較少受限及麻煩。
如下確定本發明之化合物於約1.2之pH值下之化學穩定性： 將化合物溶解於HPLC小瓶的乙腈/0.1 M HCl水溶液之混合物(比率：2:3；pH約1.2)中以獲得約0.25 mg/ml之濃度。然後將該小瓶轉移至HPLC自動進樣器系統內並維持在37℃之溫度下。採集第一個樣本並立即注入具有UV DAD偵檢器之標準HPLC系統內。24小時後注入其他樣本。藉由使用HPLC標準梯度方法測定24小時注射之化合物之回收率[%]量測降解化合物之量。因此，首次注射之主峰之峰面積(AU t0)係經確定並設定為100%。亦針對24小時注射測定該主峰之峰面積(AU 24 h)並表示為(AU 24 h) / (AU t0)之分數[%]。
如上文描述測試根據本發明之例示性化合物之化學穩定性。對於所有其等，發現降解化合物之量均不超過3%。
下表顯示本發明之各別化合物之降解程度。該各別化合物之編號對應於實驗部分中實例之編號。 表3：
實例 24小時後之降解量 實例 24小時後之降解量 實例 24小時後之降解量
2 1% 19 3% 26 2.5%
17 2% 21 1% 28 0.5%
滲透性之評估 將Caco-2細胞(1 - 2 x 10 5個細胞/1 cm 2面積)接種於過濾器嵌件(Costar transwell聚碳酸酯或PET過濾器，0.4 μm孔徑)上並培養(DMEM) 10至25天。
將化合物溶解於適當之溶劑(諸如DMSO，1至20 mM儲備溶液)中。儲備溶液用HTP-4緩衝液(128.13 mM NaCl、5.36 mM KCl、1 mM MgSO 4、1.8 mM CaCl 2、4.17 mM NaHCO 3、1.19 mM Na 2HPO 4x 7H 2O、0.41 mM NaH 2PO 4xH 2O、15 mM HEPES、20 mM葡萄糖，pH 7.2)稀釋以製備轉運溶液(0.1至300 μM化合物，最終DMSO ＜= 0.5%)。將該轉運溶液(TL)施用於頂端或基底外側供體側，以分別量測A-B或B-A滲透性(3個過濾器重複)。接受端含有用2% BSA補充之HTP-4緩衝液。於實驗開始及結束時自供體收集樣本及亦自該接受端以各種時間間隔收集長達2小時用於藉由HPLC-MS/MS或閃爍計數量測濃度。取樣之接受體積係經新鮮接受溶液替換。
人類或大鼠肝微粒體中代謝穩定性之評估 在37℃下用混合人類或大鼠肝微粒體分析測試化合物之代謝降解。每個時間點100 μl之最終培養體積含有室溫下TRIS緩衝液pH 7.6 (0.1 M)、氯化鎂(5 mM)、微粒體蛋白(1 mg/mL)及最終濃度1 μM之測試化合物。
在37℃下短暫培養後，添加還原形式之β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，1 mM)開始反應並在不同時間點後將等分試樣轉移至溶劑內結束反應。另外，在無NADPH之培養中監測NADPH獨立性降解，於最後時間點處結束。藉由離心(10000 g，5分鐘)使經淬滅之培養物集結成粒。藉由LC-MS/MS分析上清液之等分試樣中的母體化合物之量。半衰期(t1/2活體外)由濃度-時間曲線之半對數圖的斜率確定。
人類或大鼠肝細胞中代謝穩定性之評估 在肝細胞懸浮液中分析測試化合物之代謝降解。將肝細胞(通常經冷凍保存)培養於含有5%物種血清之適當緩衝液系統(例如杜爾貝科改良之伊戈爾培養基加3.5 μg升糖素/500 mL、2.5 mg胰島素/500 mL及3.75 mg/500 mL氫化可的松)中。
在培養器(37℃，10% CO 2)中預培養(通常) 30分鐘後，將5 μL測試化合物溶液(80 μM；來自2 mM於用介質1:25稀釋之DMSO儲備溶液中)添加至395 μL肝細胞懸浮液(細胞密度在0.25至5 Mio細胞/mL，通常1 Mio細胞/mL；測試化合物之最終濃度1 μM，最終DMSO濃度0.05%)內。
將細胞培養六小時(培養器或定軌振盪器)並於0、0.5、1、2、4及6小時採集樣本(25 μL)。將樣本轉移至ACN內並藉由離心(5分鐘)集結成粒。將上清液轉移至新96深孔盤，在氮下蒸發並重懸浮。
母體化合物之下降藉由HPLC-MS/MS分析。如下計算CLint：CL_INTRINSIC =劑量/ AUC = (C0/CD) / (AUD +clast/k) x 1000/60。C0：培養中之初始濃度[μM]，CD：活細胞之細胞密度 [10e6個細胞/mL]，AUD：數據下面積[μM x h]，clast：最後一個數據點之濃度[μM]，k：母體化合物衰退回歸線之斜率[h-1]。
血漿蛋白結合之評估 使用此平衡透析(ED)技術以確定測試化合物與血漿蛋白之近似活體外分數結合。使用Dianorm Teflon透析槽(0.2微米)。各槽由供體及受體室經具有5 kDa截留分子量之超薄半透膜隔開而構成。用於各測試化合物之儲備溶液以1 mM製備於DMSO中並稀釋至1.0 μM之最終濃度。後續透析溶液製備於來自雄性及雌性供體之混合人類或大鼠血漿(具有NaEDTA)中。將200 μL透析緩衝液之等分試樣(100 mM磷酸鉀，pH 7.4)分配至緩衝室內。將200 μL測試化合物透析溶液之等分試樣分配至血漿室內。在旋轉下在37℃下將培養進行2小時。
在透析期結束時，將透析液轉移至反應管內。用於緩衝溶離份之管含有0.2 mL ACN/水(80/20)。將25 μL血漿透析液之等分試樣轉移至深孔盤內並與25 μL ACN/水(80/20)、25 μL緩衝液、25 μL校準溶液及25 μL內標溶液混合。藉由添加200 μL ACN進行蛋白沈澱。
將50 μL緩衝液透析液之等分試樣轉移至深孔盤內並與25 μL空白血漿、25 μL內標溶液及200 μL ACN混合。
樣本於HPLC-MS/MS-系統上量測並用Analyst軟體評估。
結合百分比用下式計算：結合% = (血漿濃度-緩衝液濃度/血漿濃度) X 100
溶解度之評估 測試化合物之水溶解度藉由比較溶解於緩衝液中之量與溶解於ACN/水(1/1)溶液中之量確定。起始自10 mM DMSO儲備溶液，等分試樣分別用ACN/水(1/1)或緩衝液稀釋。振盪24小時後，將該等溶液過濾並藉由LC-UV分析。比較溶解於緩衝液中之量與ACN溶液中之量。
溶解度將通常在2.5%之DMSO濃度下自0.001至0.125 mg/mL量測。若超過90%之化合物溶解於緩衝液中，則值用「＞」標記。
本發明之化合物亦在低pH值(pH 2.2，模擬胃腸道之酸性部分)下顯示有利之溶解度，此為出於藥物研發及投與之目的之所需特徵。下表表示選定之本發明化合物之數據。 表4：
實例 pH 2.2下之溶解度 [µg/mL] 實例 pH 2.2下之溶解度 [µg/mL] 實例 pH 2.2下之溶解度 [µg/mL] 實例 pH 2.2下之溶解度 [µg/mL]
1 ＞115 2 ＞117 3 ＞118 4 ＞113
5 95 6 ＞112 7 130 8 ＞121
9 ＞105 10 ＞140 11 105 12 ＞129
13 88 14 109 15 ＞113 16 ＞118
17 ＞114 18 ＞112 19 ＞111 20 ＞128
21 ＞105 22 ＞112 23 ＞114 24 ＞105
25 ＞136 26 ＞136 27 ＞133 28 ＞142
29 ＞110 30 80 31 ＞132 32 ＞139
33 ＞139 34 ＞126 35 106 36 95
37 100 38 108 39 ＞110 40 ＞111
41 ＞119 42 ＞121 43 104 44 ＞112
45 ＞140 46 112 47 ＞115 48 ＞128
49 101 50 98 51 ＞116 53 116
54 49 55 ＞112 56 ＞126 57 ＞128
58 ＞118 59 ＞119 61 ＞113 62 ＞118
63 ＞110 64 ＞108 65 ＞147 66 ＞124
67 ＞121 68 ＞116 69 ＞121 72 ＞101
73 ＞110 74 ＞104 79 ＞119 80 ＞104
81 68                  
嚙齒動物中藥物動力學特性之評估 對進食大鼠靜脈內投與或對禁食大鼠經口投與測試化合物。在施用該測試化合物後之數個時間點採集血液樣本，抗凝並離心。
藉由LC-MS/MS定量血漿樣本中的分析物(投與之化合物及/或代謝物)之濃度。為確定腎清除率，靜脈內投與後24小時收集尿液樣本並藉由LC-MS/MS定量投與化合物之尿液濃度。
使用非隔室PK分析(NCA)計算PK參數。應用梯形規則(線性上升對數下降(lin up-log down))以確定自時間零至最後量測濃度之個別曲線下面積(AUC 0-tz)。藉由推斷終末期並將AUC tz- ∞添加至AUC 0-tz計算AUC 0-Inf。根據方程序1計算個別CL值。
Figure 02_image154
(方程序1) 其中CL tot係總清除率(腎臟+非腎臟)，劑量係投與劑量，AUC 0-Inf係計算之曲線下面積，及1000表示提供以mL/min/kg (參考文獻中通常報導之單位)計之清除率之因子。
在第二個步驟中，使用方程序2計算各動物之藥物特異性腎清除率。
Figure 02_image156
(方程序2) 其中CL ren係腎清除率及A e, urine係靜脈內藥物投與後24小時排泄至尿液中之劑量分數。
治療方法 在本發明之另一態樣中，描述式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽具有適用於療法中(即用作藥劑)之性質。特定言之，式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽及包含其之醫藥組合物可適用於治療病患中可受拮抗血小板活化因子受體(PAFR)影響，例如，由非所需之PAFR活性介導或其中PAFR之拮抗作用係有利之疾病或病症。
另外利益可由PAFR之反向促效提供。
可受拮抗及/或反向促效PAFR影響，例如，由非所需之PAFR活性介導或其中PAFR活性之拮抗作用及/或反向促效有利之疾病及病症包含眼部疾病、心血管疾病、癌症、神經及神經退化性疾患、腎臟疾病、肝臟疾病及過敏。此等疾患包括(但不限於)視網膜病變或糖尿病性視網膜病變、增殖性及非增殖性視網膜病變、糖尿病性黃斑缺血(DMI)、地圖狀萎縮、斯塔加特病(Stargardt disease)、青光眼視網膜變性、短視黃斑部退化、慢性泛葡萄膜炎、色素性視網膜炎、視網膜靜脈阻塞(諸如中央、分支或半視網膜靜脈阻塞)、糖尿病性黃斑水腫(DME)、臨床意義之黃斑水腫(CSME)、黃斑囊樣水腫(CME)、白內障摘除後之CME、冷凍療法誘導之CME、葡萄膜炎誘導之CME、眼內炎、血管阻塞(例如中央視網膜靜脈阻塞、分支視網膜靜脈阻塞或半視網膜靜脈阻塞)後之CME、視網膜水腫、與糖尿病性視網膜病變中白內障手術相關之併發症、高血壓性視網膜病變、視網膜創傷、乾性及濕性年齡相關性黃斑部退化(AMD)、息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)、脈絡膜血管新生(CNV；例如非滲出性脈絡膜血管新生)、視網膜下纖維化(例如與非渗出性或渗出性脈絡膜血管新生相關聯)、玻璃體後脫離(PVD)、缺血再灌注損傷(例如在與組織及/或器官移植相關聯之所有類型之內文中)、手術誘導之腦損傷、局灶性腦缺血、全腦缺血、膠質瘤相關水腫、脊髓損傷、疼痛、局部缺血、局灶性腦局部缺血、神經及認知障礙、深靜脈血栓形成、中風、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、獲得性血管性水腫、遺傳性血管性水腫(HAE)、藥物相關性(ACE抑制劑)水腫、高原腦水腫、細胞毒性腦水腫、滲透性腦水腫、梗阻性腦積水、輻射誘導之水腫、淋巴水腫、創傷性腦損傷、出血性中風(例如，腦中風或蛛網膜下腔中風)、颅内出血、缺血性腦卒中出血性轉化、與損傷或手術相關之腦創傷、腦脊髓炎、肌萎縮側索硬化、神經性疼痛、腦動脈瘤、動靜脈畸形、減少手術過程中之失血量(例如心胸手術，諸如心肺分流或冠狀動脈旁路移植術)、凝血障礙(諸如血栓形成)、瘙癢、具有發炎組分之疾患(諸如多發性硬化症)、癲癇、腦炎、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、白天過度嗜睡、原發性高血壓、與糖尿病或高脂血症相關之血壓升高、腎功能不全、腎臟疾病(包括慢性腎病)、間質性膀胱炎/膀胱疼痛症候群、心臟衰竭、微量白蛋白尿、蛋白尿、尿蛋白、與血管滲透性增加相關之疾病(例如增加之視網膜血管滲透性、增加之腿、腳、腳踝血管滲透性)、腦出血、深靜脈血栓形成、來自纖維蛋白溶解後治療之凝血、心絞痛、血管性水腫、敗血症、關節炎(例如類風濕關節炎、骨關節炎、感染性關節炎)、潰瘍性結腸炎、胰臟炎、狼瘡、痛風、牛皮癬、發炎腸、糖尿病、糖尿病性併發症、代謝症候群引發之併發症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、過敏、細菌及病毒感染性疾病(包括HIV感染)、過敏症、敗血症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、牙周炎、牛皮癬、蕁麻疹、UVB誘導之皮炎、星形膠質細胞活化相關疾病(例如阿茲海默症或多發性硬化症)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、肌萎縮側索硬化、克雅氏病(Creutzfeld-Jacob disease)、中風、癲癇及創傷(例如腦創傷)、過敏性水腫(例如慢性過敏性鼻竇炎或常年性鼻炎之氣流阻塞)；急性哮喘之氣流阻塞；與系統性紅斑狼瘡相關之漿膜炎(SLE)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、癌症(諸如乳癌、結腸直腸癌、食道癌、肺癌、肝癌、胰臟癌、皮膚癌(包括黑色素瘤、宮頸癌)，及其他疾病。
因此，根據本發明之化合物及醫藥組合物特別適用於治療眼部疾病，包括糖尿病性視網膜病變、增殖性及非增殖性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫(DME)、視網膜靜脈阻塞、乾性及濕性年齡相關性黃斑部退化(AMD)、地圖狀萎縮、息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)及脈絡膜血管新生(CNV；例如非滲出性脈絡膜血管新生)。
另外，根據本發明之化合物及醫藥組合物特別適用於治療過敏及發炎相關病症及疾病，諸如蕁麻疹及NASH。
根據本發明之化合物及醫藥組合物最特別適用於治療糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾性及濕性年齡相關性黃斑部退化(AMD)、地圖狀萎縮、非滲出性脈絡膜血管新生(CNV)、蕁麻疹及NASH。
每天適用之式(I.0)化合物之劑量範圍通常為每公斤體重0.01至10 mg。
實際之治療有效量或治療劑量當然將取決於熟習此項技術者已知的因素，諸如病患之年齡及重量、投與途徑及疾病之嚴重程度。在任何情況下，該化合物或組合物均將以容許基於病患之獨特病症遞送治療有效量之劑量及方式投與。
根據本發明之化合物及組合物(包括與一或多種另外治療劑之任何組合)可藉由經口、玻璃體內、透皮、吸入、非經腸或舌下途徑投與。在可能之投與方法中，較佳為經口及玻璃體內投與，特定言之經口投與。在玻璃體內注射之情況下，較佳劑量應不超過5 mg/眼。
待治療之病患係較佳哺乳動物，最佳人類病患。
因此，在另一態樣中，本發明提供式(I.0)化合物，包括其醫藥上可接受之鹽，以用作藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療有需要病患中由非所需之血小板活化因子受體活性介導或其中血小板活化因子受體之拮抗作用係有利之疾病或病症之方法。
同樣，本發明提供式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療有需要病患中由非所需之血小板活化因子受體活性介導或其中血小板活化因子受體之拮抗作用係有利之疾病或病症之方法中。
同樣，本發明提供式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療有需要病患中由非所需之血小板活化因子受體活性介導或其中血小板活化因子受體之拮抗作用係有利之疾病或病症之方法中之藥劑。
同樣，本發明提供式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療有需要病患中由非所需之血小板活化因子受體活性介導或其中血小板活化因子受體之拮抗作用係有利之疾病或病症之方法中。
根據一項實施例，用於治療之方法包括對該病患投與一或多種式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽，較佳對該病患投與治療有效量之一或多種式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據另一實施例，用於治療之方法包括對該病患投與根據本發明之醫藥組合物。
根據一項實施例，由非所需之血小板活化因子受體活性介導或其中血小板活化因子受體之拮抗作用係有利之疾病或病症係選自眼科適應症，諸如糖尿病性視網膜病變、增殖性及非增殖性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫(DME)、視網膜靜脈阻塞、乾性及濕性年齡相關性黃斑部退化(AMD)、地圖狀萎縮、息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)及脈絡膜血管新生(CNV)。
根據另一實施例，由非所需之血小板活化因子受體活性介導或其中血小板活化因子受體之拮抗作用係有利之疾病或病症係選自過敏及發炎相關病症及疾病，諸如蕁麻疹及NASH。
根據另一實施例，由非所需之血小板活化因子受體活性介導或其中血小板活化因子受體之拮抗作用係有利之疾病或病症係選自與糖尿病性視網膜病變相關聯之糖尿病性併發症，諸如糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性黃斑缺血及增殖性糖尿病性視網膜病變。
根據一項實施例，病患係人類病患。
醫藥組合物 在本發明之另一態樣中，描述本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽可用作醫藥組合物中之活性成分。
適用於投與本發明之化合物，視需要與一或多種其他治療劑組合之製劑將為一般技術者知曉且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、含片、口含錠、溶液、糖漿、酏劑、囊袋、可注射劑、吸入劑及粉末等。經口調配物，特別固體形式，較佳為諸如舉例而言錠劑或膠囊。針對玻璃體內注射，較佳為溶液。醫藥活性化合物之含量宜在整體組合物之0.1至90重量%，例如1至70重量%之範圍內。
合適之錠劑可例如藉由混合一或多種根據式(I.0)之化合物及已知賦形劑，例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、表面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑而獲得。錠劑亦可由數層構成。熟習此項技術者基於其專業知識將熟悉適用於所需製劑之特定賦形劑、載劑及/或稀釋劑。較佳者係彼等適用於所需之特定調配物及投與方法者。根據本發明之製劑或調配物可使用熟習此項技術者熟悉之本身已知的方法製備，諸如舉例而言藉由混合或組合至少一種根據本發明之式(I.0)化合物或此化合物之醫藥上可接受之鹽，及一或多種賦形劑、載劑及/或稀釋劑。
因此，根據本發明之另一態樣，提供包含一或多種式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽，視需要連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起之醫藥組合物。
此外，提供一種包含上文提及之化合物中之一或多者或其醫藥上可接受之鹽，視需要連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起之醫藥組合物以用於治療有需要病患中由非所需之PAFR活性介導或其中PAFR之拮抗作用係有利之疾病或病症之方法中。
特定言之，本發明提供根據本發明之醫藥組合物，其用於治療眼科適應症諸如糖尿病性視網膜病變、增殖性及非增殖性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫(DME)、視網膜靜脈阻塞、乾性及濕性年齡相關性黃斑部退化(AMD)、地圖狀萎縮、息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)及脈絡膜血管新生(CNV；例如非滲出性脈絡膜血管新生)及過敏及發炎相關病症及疾病(諸如蕁麻疹及NASH)之方法中。
此外，本發明係關於根據本發明之醫藥組合物用於治療病患中(較佳在人類中)由非所需之PAFR活性介導之疾病或病症之用途。
此外，本發明係關於根據本發明之醫藥組合物用於治療病患中(較佳人類中)其中PAFR之拮抗作用係有利之疾病或病症之用途。
根據一項實施例，提供一種包含一或多種式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種另外治療劑，視需要連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起之醫藥組合物。
例如，此組合物包含一種式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種另外治療劑。
組合療法 本發明之化合物可與一或多種(較佳一種)另外治療劑進一步組合。
根據一項實施例，另外治療劑係選自適用於治療上文描述之疾病或病症，特定言之眼部疾病、過敏及發炎相關病症及疾病，諸如糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾性及濕性年齡相關性黃斑部退化(AMD)、地圖狀萎縮、非滲出性脈絡膜血管新生(CNV)、蕁麻疹及NASH，或代謝疾病或病症，諸如舉例而言糖尿病、肥胖、糖尿病性併發症、高血壓及高脂血症之治療劑之群。
適用於此等組合之另外治療劑包括特定言之彼等例如加強一或多種活性物質關於本文提及之適應症中之一者之治療效應及/或容許減少一或多種活性物質之劑量者。
因此，本發明之化合物可與一或多種係選自由以下組成之群之另外治療劑組合：抗糖尿劑、用於治療超重及/或肥胖之藥劑、用於治療高血壓、心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之藥劑、用於治療眼部疾病之藥劑及用於治療過敏及發炎相關病症及疾病之藥劑。
抗糖尿劑係例如二甲雙胍、磺脲、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、噻唑啶二酮、PPAR-(α、γ或α/γ)促效劑或調節劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、DPPIV抑制劑、SGLT2-抑制劑、胰島素及胰島素類似物、GLP-1及GLP-1類似物或澱粉素及澱粉素類似物、包含GLP-1活性連同升糖素或GIP活性一起之雙重促效劑、塞克洛瑟(cycloset)、11β-HSD抑制劑。其他合適之組合配偶體係蛋白酪胺酸磷酸酶1 (影響肝中葡萄糖產生失調之物質)之抑制劑，諸如舉例而言葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1,6-雙磷酸酶、糖原磷酸化酶之抑制劑、升糖素受體拮抗劑及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、糖原合酶激酶或丙酮酸脫氫激酶之抑制劑、α2-拮抗劑、CCR-2拮抗劑或葡萄糖激酶活化劑。一或多種降脂劑亦適合作為組合配偶體，諸如舉例而言HMG-CoA-還原酶抑制劑、貝特類藥物(fibrates)、菸鹼酸及其衍生物、PPAR-(α、γ或α/γ)促效劑或調節劑、PPAR-δ促效劑、ACAT抑制劑或膽固醇吸收抑制劑，諸如膽汁酸結合物質，諸如迴腸膽汁酸轉運之抑制劑、MTP抑制劑，或提高HDL之化合物，諸如CETP抑制劑或ABC1調節劑。
用於治療超重及/或肥胖之治療劑係例如大麻素1受體之拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體促效劑、NPY5或NPY2拮抗劑、β3-促效劑、瘦素或瘦素模擬物、5HT2c受體之促效劑、GLP-1及升糖素受體之雙重促效劑。
用於治療高血壓、慢性心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之治療劑係例如A-II拮抗劑或ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β阻斷劑、Ca拮抗劑、中樞作用之抗高血壓藥、α-2-腎上腺素性受體之拮抗劑、中性內肽酶之抑制劑、血小板活化抑制劑等或其組合係合適的。血管緊張素II受體拮抗劑較佳用於治療或預防糖尿病之高血壓及併發症，通常與利尿劑(諸如氫氯噻嗪)組合。
用於治療眼部疾病之治療劑可包括例如玻璃體內投與之皮質類固醇、玻璃體內投與之抗VEGF療法、抗Ang2抑制劑、雙重抗VEGF/抗Ang2抑制劑、抗PDGF、雙重抗VEGF/抗PDGF、VAP-1 (AOC3)抑制劑、補體抑制劑(例如補體因子3、5、B及D抑制劑)、緩激肽受體1拮抗劑、CCR-2拮抗劑、PKK抑制劑。
用於眼部疾病之另外治療可包括雷射凝固療法。
用於治療蕁麻疹之治療劑可包括例如抗組織胺劑、類固醇(諸如皮質酮)、腎上腺素、針對免疫球蛋白E之抗體、免疫抑制劑(諸如環孢素A)及白三烯受體拮抗劑。
用於治療NASH之治療劑可包括例如FXR促效劑、FXR/TGR5促效劑、THR-ß促效劑、ACC抑制劑、TGF-b1拮抗劑、LTA4水解酶抑制劑、SGLT抑制劑、活化素2型受體拮抗劑、NLRP3抑制劑、avß1整合素抑制劑、cGAS/STING抑制劑、GLP-1R促效劑、FGF21促效劑、GLP-1/升糖素受體雙重促效劑、GLP-1/GIP受體雙重促效劑、GLP-1/FGF21受體雙重促效劑、GLP-1/GIP/升糖素受體三重促效劑、AOC3抑制劑、JNK1抑制劑、CCR2/5抑制劑、ACC抑制劑、DGAT抑制劑、KHK抑制劑、PPARα/δ促效劑、FGF19促效劑、ß-克羅梭(klotho)/FGFR1c促效劑、PNPLA3抑制劑、NLRP3抑制劑、THR-ß促效劑、HSD17ß13抑制劑、半乳糖凝集素-3抑制劑、SCD1抑制劑、ASK1抑制劑、內皮素受體A拮抗劑、FASN抑制劑、鈣蛋白酶抑制劑、自分泌運動因子抑制劑、TREM2促效劑、sGC抑制劑、PKK抑制劑、RORc抑制劑、TLR4抑制劑及IL11抑制劑。
本發明之化合物及/或包含本發明之化合物視需要與一或多種另外治療劑之組合之醫藥組合物可結合運動及/或飲食投與。
用於上文提及之組合配偶體之劑量通常係通常推薦之最低劑量之1/5，高達該通常推薦劑量之1/1。
根據本發明之化合物與另外治療劑組合之使用可同時或交錯進行。
根據本發明之化合物及一或多種另外治療劑均可一起存在於一種調配物(例如錠劑或膠囊)中，或分別於兩種相同或不同之調配物中(例如作為所謂之多劑式套組(kit-of-parts))。
因此，根據另一態樣，本發明係關於一種包含一或多種根據本發明之化合物及一或多種上下文中描述之另外治療劑，視需要連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起之醫藥組合物。
根據另一態樣，本發明提供一種用於治療有需要病患中由非所需之血小板活化因子受體活性介導或其中PAFR之拮抗作用係有利之疾病或病症之方法，該方法包括對該病患投與一或多種式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種上下文中描述之另外治療劑組合，較佳對該病患投與治療有效量之一或多種式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一或多種上下文中描述之另外治療劑組合。
同樣，本發明提供式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種上下文中描述之另外治療劑之組合，其用於治療有需要病患中由非所需之PAFR活性介導或其中PAFR之拮抗作用係有利之疾病或病症之方法中。
同樣，本發明提供式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種上下文中描述之另外治療劑組合之用途，其用以製造用於治療有需要病患中由非所需之PAFR活性介導或其中PAFR之拮抗作用係有利之疾病或病症之方法中的藥劑。
同樣，本發明提供式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種上下文中描述之另外治療劑組合之用途，其用於治療有需要病患中由非所需之PAFR活性介導或其中PAFR之拮抗作用係有利之疾病或病症之方法中。
根據一項實施例，用於治療之方法包括對病患投與一或多種式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種上下文中描述之另外治療劑組合，較佳對該病患投與治療有效量之一或多種式(I.0)化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一或多種上下文中描述之另外治療劑組合。
根據另一實施例，用於治療之方法包括對病患投與一種包含一或多種根據本發明之化合物及一或多種上下文中描述之另外治療劑，視需要連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起之醫藥組合物。
根據一項實施例，一或多種另外治療劑係選自抗糖尿劑、用於治療超重及/或肥胖之藥劑、用於治療高血壓、心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之藥劑及用於治療眼部疾病之藥劑，特定言之來自彼等上文明確提及之藥劑。
根據一項實施例，由非所需之PAFR活性介導或其中PAFR之拮抗作用係有利之疾病或病症係選自眼科適應症，諸如糖尿病性視網膜病變、增殖性及非增殖性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾性及濕性年齡相關性黃斑部退化(AMD)、地圖狀萎縮、息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)及脈絡膜血管新生(CNV)，選自過敏及發炎相關病症及疾病(諸如蕁麻疹或NASH)，及選自與糖尿病性視網膜病變相關聯之糖尿病性併發症，諸如糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性黃斑缺血及增殖性糖尿病性視網膜病變。
根據一項實施例，病患係人類病患。
本發明之其他特徵及優點將自藉助於實例闡述本發明原則之下列更詳細之實例而變得顯而易見。
實例及實驗資料  下列實例係僅出於闡述本發明之目的且無意以任何方式限制本發明之範圍。
縮寫： Ac         乙醯基 ACN      乙腈 BPR       反壓調節劑 BSA       牛血清白蛋白 Cbz        苯甲氧基羰基 d           天 DABCO  1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 DAD      二極體陣列偵檢器 DBU      1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCE      1,2-二氯乙烷 DCM      二氯甲烷 DMEM   杜爾貝科改良之伊戈爾培養基 DMF      N,N-二甲基甲醯胺 DMSO    二甲基亞碸 EDTA    乙二胺四乙酸酯 EtOAc    乙酸乙酯 EtOH 乙醇 h           小時 HATU    O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽 HPLC     高效液相層析術 HPLC-MS    聯用之高效液相層析術-質譜分析 IPA       異丙醇 LC         液相層析術 LC-MS   聯用之液相層析術-質譜分析 M           莫耳(mol/L) MeTHF  2-甲基四氫呋喃 MeOH    甲醇 min        分鐘 MS        質譜分析 NADPH  菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 NMP      N-甲基-2-吡咯啶酮 NMR      核磁共振 PET       聚對酞酸乙二酯 pet.        石油 PyBop    (苯并三唑-1-氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽 R f滯留因子 rt/RT      室溫 t R滯留時間(於HPLC / LC中) sc           超臨界 SFC       超臨界流體層析術 TBTU    O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 TFA       三氟乙酸 THF       四氫呋喃 UV        紫外線 術語「周圍溫度」及「室溫」可互換使用且指示約20℃，例如，15至25℃之溫度。
按照慣例，已針對製備之化合物獲得 1H-NMR及/或質譜。
除非另有規定，否則含有對掌性中心之化合物具有本文繪示之立體化學。已藉由使用已知立體化學之對掌性起始材料、藉由已知立體化學之立體選擇性合成或由生物活性作出立體化學之分配。 分析方法
方法： 1
裝置： 具有DA-及MS-偵檢器之Agilent 1200
管柱： XBridge C18，3 x 30 mm，2.5 µm
管柱供應商： Waters
梯度/溶劑 時間[min] %溶劑 [H 2O,0.1%NH 3] %溶劑 [ACN] 流量[mL/min] 溫度 [℃]
0.00 97 3 2.2 60
0.20 97 3 2.2 60
1.20 0 100 2.2 60
1.25 0 100 3 60
1.40 0 100 3 60
方法： 2
裝置： 具有DA-及MS-偵檢器之Agilent 1200
管柱： Sunfire C18，3 x 30 mm，2.5 µm
管柱供應商： Waters
梯度/溶劑 時間[min] %溶劑 [H 2O,0.1%TFA] %溶劑 [ACN] 流量[mL/min] 溫度 [℃]
0.00 97 3 2.2 60
0.20 97 3 2.2 60
1.20 0 100 2.2 60
1.25 0 100 3 60
1.40 0 100 3 60
方法： 3
裝置： 具有DA-及MS-偵檢器之Agilent 1260 SFC
管柱： Chiral Art® Cellulose SC，4.6 x 250 mm，5 μm
管柱供應商： YMC
梯度/溶劑 時間[min] %溶劑 [scCO 2] %溶劑 [MeOH, 20 mM NH 3] 流量[mL/min] 溫度 [℃] 反壓[PSI]
0.00 65.0 35.0 4.0 40.0 2175.0
10.0 65.0 35.0 4.0 40.0 2175.0
方法： 4
裝置： Waters Acquity，QDa偵檢器
管柱： Sunfire C18，3 x 30 mm，2.5 µm
管柱供應商： Waters
梯度/溶劑 時間[min] %溶劑 [H 2O,0.1%TFA] %溶劑 [ACN] 流量[mL/min] 溫度 [℃]
0.00 95 5 1.5 60
1.30 0 100 1.5 60
1.50 0 100 1.5 60
1.60 95 5 1.5 60
方法： 5
裝置： 具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱： Chiralpak® IG_4.6 x 250 mm_5 μm
管柱供應商： Daicel
梯度/溶劑 時間[min] %溶劑 [scCO 2] %溶劑 [MeOH, 20 mM NH 3] 流量[mL/min] 溫度 [℃] 反壓[PSI]
0.00 65.0 35.0 4.0 40.0 2175
10.0 65.0 35.0 4.0 40.0 2175
方法： 6
裝置： 具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱： Chiral Art® Cellulose SB_4.6 x 250 mm_5 μm
管柱供應商： YMC
梯度/溶劑 時間[min] %溶劑 [scCO 2] %溶劑 [IPA, 20 mM NH 3] 流量[mL/min] 溫度 [℃] 反壓[PSI]
0.00 65.0 35.0 4.0 40.0 2175
10.0 65.0 35.0 4.0 40.0 2175
方法： 7
裝置： 具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱： Chiral Art® Amylose SA_4.6 x 250 mm_5 μm
管柱供應商： YMC
梯度/溶劑 時間[min] %溶劑 [scCO 2] %溶劑 [MeOH, 20 mM NH 3] 流量[mL/min] 溫度 [℃] 反壓[PSI]
0.00 75.0 25.0 4.0 40.0 2175
10.0 75.0 25.0 4.0 40.0 2175
方法： 8
裝置： 具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱： Chiralpak® IA_4.6 x 250 mm_5 μm
管柱供應商： Daicel
梯度/溶劑 時間[min] %溶劑 [scCO 2] %溶劑 [MeOH, 20 mM NH 3] 流量[mL/min] 溫度 [℃] 反壓[PSI]
0.00 70.0 30.0 4.0 40.0 2175
10.0 70.0 30.0 4.0 40.0 2175
方法： 9
裝置： 具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱： Chiral Art® Amylose SA_4.6 x 250 mm_5 μm
管柱供應商： YMC
梯度/溶劑 時間[min] %溶劑 [scCO 2] %溶劑 [MeOH, 20 mM NH 3] 流量[mL/min] 溫度 [℃] 反壓[PSI]
0.00 70.0 30.0 4.0 40.0 2175
10.0 70.0 30.0 4.0 40.0 2175
中間體之合成：中間體1 9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,8,11-(15)- 五烯 -13- 羧酸甲酯
Figure 02_image158
步驟 1：2-胺基-3-(2-氯苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 在回流下將3-(2-氯苯基)-3-側氧基丙腈(126 g)、3-側氧基環戊烷-1-羧酸甲酯(100 g)、硫(22.5 g)、嗎啉(61.8 mL)及MeOH (800 mL)之混合物攪拌4小時。冷卻至室溫後，將該反應混合物濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析術(石油醚/DCM 50:50)純化，然後自MeOH重結晶以產生標題化合物。
步驟 2：3-(2-氯苯甲醯基)-2-(2-溴乙醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 在0℃下將溴乙醯溴(41.9 g)添加至2-胺基-3-(2-氯苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯(100 g)、NaHCO 3(30.0 g)、甲苯(1200 mL)及水(100 mL)之經攪拌混合物。將冷卻浴移除，並在60℃下將該混合物攪拌4小時。冷卻至室溫後，添加水，及所得混合物用EtOAc (2×)萃取。將經組合之萃取物乾燥(Na 2SO 4)並濃縮。殘餘物於矽膠(石油醚/EtOAc 70:30)上層析以產生標題化合物。
步驟 3：2-(2-胺基乙醯胺基)-3-(2-氯苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 在室溫下將3-(2-氯苯甲醯基)-2-(2-溴乙醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯(10.0 g)及氨(0.5 mol/L於THF中；70.0 mL)添加至裝有攪拌棒之燒瓶。將該燒瓶密封，並將該混合物攪拌整夜。將該混合物濃縮以移除過量氨及大多數THF，並添加EtOAc。所得混合物用水清洗，乾燥(Na 2SO 4)並濃縮以提供粗標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一反應步驟中。
步驟 4：13-(2-氯苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯 將矽膠(3.05 g)添加至2-(2-胺基乙醯胺基)-3-(2-氯苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯(8.00 g)於甲苯(80.0 mL)中之溶液。向所得混合物添加4Ǻ分子篩(1.00 g)。在110℃下將該反應混合物攪拌24小時。冷卻至室溫後，將該混合物過濾並濃縮，及殘餘物於矽膠(石油醚/EtOAc 70:30)上層析以產生標題化合物。
步驟 5：9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯 在室溫下將ClPO(OEt) 2(3.01 mL)及DBU (3.02 mL)添加至13-(2-氯苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯(5.05 g)於THF (50.0 mL)中之溶液。將該混合物攪拌10分鐘，然後添加乙酸醯肼(1.56 g)。在室溫下再攪拌30分鐘後，在60℃下將該混合物攪拌4小時。冷卻至室溫後，添加EtOAc，及所得混合物用水，NaHCO 3水溶液，及鹽水清洗。將有機相乾燥(MgSO 4)並濃縮。殘餘物於矽膠(DCM/MeOH 99:1-＞95:5)上層析以產生標題化合物。
中間體2 9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯 - 13- 羧酸
Figure 02_image160
在室溫下將NaOH (4 mol/L於水中；35.0 mL)添加至9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯(20.0 g)於THF (150 mL)中之溶液。在室溫下將該混合物攪拌16小時。該混合物用水稀釋，添加HCl (4 mol/L於水中)以將該混合物之pH值調整至約4.5，及然後該混合物用DCM (5×)萃取。經組合之有機萃取物用鹽水清洗，乾燥(Na 2SO 4)，並濃縮以產生用於下一反應步驟中之粗標題化合物。
中間體3及參考中間體4 (13S)-9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯 - 13- 羧酸 ( 中間體 3) 及 (13R)-9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯 - 13- 羧酸 ( 參考中間體 4)
Figure 02_image162
將9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸(外消旋混合物，10.0 g)溶解(50 mg/mL於EtOH/DCM 2:1中)及然後藉由SFC於對掌性相[管柱：Lux C4 (30 mm x 250 mm，5 µm)；管柱溫度：40℃；流動速率：50 mL/min；BPR：100 bar；注射體積：500 µL (25 mg)；等度條件：50:50 CO 2:EtOH (0.2% v/v甲酸)]上拆分以產生分離之標題化合物。
中間體3：LC (方法3): t R= 4.87分鐘；質譜(ESI +): m/z = 399/401 (Cl) [M+H] +；
參考中間體4：LC (方法3): t R= 4.26分鐘；質譜(ESI +): m/z = 399/401 (Cl) [M+H] +。
中間體5 (13S)-9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15]- 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image164
在室溫下將HATU (10.0 mg)添加至(13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸(10.0 mg)、N,N-二異丙基-乙胺(0.010 mL)及DMF (1.00 mL)之混合物。在攪拌5分鐘後，添加嗎啉(5.00 mg)，並將所得混合物攪拌1小時。該反應混合物用DMF稀釋並藉由逆相層析術(HPLC；ACN/水/氨水)純化以產生標題化合物。
中間體6 9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image166
標題化合物由9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸及嗎啉遵循類似於針對中間體5描述之程序製備。
參考中間體7 (13R)-9-(2- 氯 苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15]- 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image168
標題化合物由(13R)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸及嗎啉遵循類似於針對中間體5描述之程序製備。
中間體8 (9R,13S)-9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯 - 13- 羧酸
Figure 02_image170
在0℃下將四丁基硼氫化銨(16.6 g)分批添加至N-Cbz-L-脯胺酸(48.1 g)於DCM (80 ml)中之經攪拌溶液。氫氣逸出停止後，在室溫下將該混合物再攪拌1小時。將所得溶液滴加至冷卻至-10℃之(13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸(8.6 g)於DCM (120 mL)中之溶液，且該反應混合物在-10℃下攪拌1小時及在室溫下再攪拌1小時。添加HCl水溶液(1 M)以將該混合物之pH值調整至1，及該混合物用HCl水溶液(1 M，3×)萃取。用NaOH水溶液(4 M)小心調整經組合之水層之pH直至達成pH 4.5且出現白色沈澱。該混合物用DCM (3×)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO 4)並濃縮。粗產物藉由逆相層析術(HPLC；ACN/水/TFA)純化以獲得標題化合物。LC (方法2): t R= 0.67分鐘；質譜(ESI+): m/z = 401 [M+H] +。
參考中間體9 (9R,13R)-9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯 - 13- 羧酸
Figure 02_image172
標題化合物由(13R)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸遵循類似於針對中間體8描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.70分鐘；質譜(ESI+): m/z = 401 [M+H] +。
中間體10 (9S,13S)-9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯 - 13- 羧酸
Figure 02_image174
將(13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸(1.00 g)溶解於DCM (35 mL)中，接著添加HCl水溶液(4 M，1.25 mL)及硼氫化鈉(379 mg)。在室溫下將該反應混合物攪拌1.25小時。添加HCl水溶液(4 M)並攪拌該混合物直至氣體逸出停止，然後添加MeOH及THF。過濾所得沈澱並濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeTHF中並在室溫下攪拌1小時。過濾所得沈澱並用另外MeTHF清洗。由中間體8及標題化合物之非鏡像異構體混合物構成之粗產物藉由逆相層析術(HPLC；ACN/水/TFA)純化以獲得經分離之標題化合物。 LC (方法2): t R= 0.71分鐘；質譜(ESI+): m/z = 401 [M+H] +。
中間體11 9-(4 - 氯苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image176
步驟 1：2-胺基-3-(4-氯苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由3-(4-氯苯基)-3-側氧基丙腈及3-側氧基環戊烷-1-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟1中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 1.04分鐘；質譜(ESI +): m/z = 336 [M+H] +。
步驟 2：3-(4-氯苯甲醯基)-2-(2-溴乙醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由2-胺基-3-(4-氯苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯及溴乙醯溴遵循類似於中間體1之步驟2中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 1.14分鐘；質譜(ESI +): m/z = 456/458 (Br) [M+H] +。
步驟 3：2-(2-胺基乙醯胺基)-3-(4-氯苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由3-(4-氯苯甲醯基)-2-(2-溴乙醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟3中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.82分鐘；質譜(ESI +): m/z = 393 [M+H] +。
步驟 4：13-(4-氯苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯 標題化合物由2-(2-胺基乙醯胺基)-3-(4-氯苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟4中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.75分鐘；質譜(ESI +): m/z = 375 [M+H] +。
步驟 5：9-(4-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯 標題化合物由13-(4-氯苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]-十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟5中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.88分鐘；質譜(ESI +): m/z = 413 [M+H] +。
步驟 6：9-(4-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸 標題化合物由9-(4-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯遵循類似於針對中間體2描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.75分鐘；質譜(ESI +): m/z = 399 [M+H] +。
步驟 7：9-(4-氯苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯 標題化合物由9-(4-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸及嗎啉遵循類似於針對中間體5描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.78分鐘(非鏡像異構體)；質譜(ESI +): m/z = 468 [M+H] +。
中間體12 9-(2- 乙基苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image178
步驟 1：2-胺基-3-(2-乙基苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由3-(2-乙基苯基)-3-側氧基丙腈及3-側氧基環戊烷-1-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟1中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 1.05分鐘；質譜(ESI +): m/z = 330 [M+H] +。
步驟 2：3-(2-乙基苯甲醯基)-2-(2-溴乙醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由2-胺基-3-(2-乙基苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯及溴乙醯溴遵循類似於中間體1之步驟2中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 1.17分鐘；質譜(ESI +): m/z = 450/452 (Br) [M+H] +。
步驟 3：2-(2-胺基乙醯胺基)-3-(2-乙基苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由3-(2-乙基苯甲醯基)-2-(2-溴乙醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟3中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.82分鐘；質譜(ESI +): m/z = 387 [M+H] +。
步驟 4：13-(2-乙基苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯 標題化合物由2-(2-胺基乙醯胺基)-3-(2-乙基苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟4中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.75分鐘；質譜(ESI +): m/z = 369 [M+H] +。
步驟 5：9-(2-乙基苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯 標題化合物由13-(2-乙基苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]-十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟5中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.84分鐘；質譜(ESI +): m/z = 407 [M+H] +。
步驟 6：9-(2-乙基苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸 標題化合物由9-(2-乙基苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯遵循類似於針對中間體2描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.74分鐘；質譜(ESI +): m/z = 393 [M+H] +。
步驟 7：9-(2-乙基苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯 標題化合物由9-(2-乙基苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸及嗎啉遵循類似於針對中間體5描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.75分鐘；質譜(ESI +): m/z = 462 [M+H] +。
中間體13 9-(2- 甲氧基 苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15]- 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image180
步驟 1：2-胺基-3-(2-甲氧基苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由3-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈及3-側氧基環戊烷-1-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟1中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.95分鐘；質譜(ESI +): m/z = 332 [M+H] +。
步驟 2：3-(2-甲氧基苯甲醯基)-2-(2-溴乙醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由2-胺基-3-(2-甲氧基苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯及溴乙醯溴遵循類似於中間體1之步驟2中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 1.08分鐘；質譜(ESI +): m/z = 452/454 (Br) [M+H] +。
步驟 3：2-(2-胺基乙醯胺基)-3-(2-甲氧基苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由3-(2-甲氧基苯甲醯基)-2-(2-溴乙醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟3中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.92分鐘；質譜(ESI +): m/z = 389 [M+H] +。
步驟 4：13-(2-甲氧基苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯 標題化合物由2-(2-胺基乙醯胺基)-3-(2-甲氧基苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟4中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.70分鐘；質譜(ESI +): m/z = 371 [M+H] +。
步驟 5：9-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯 標題化合物由13-(2-甲氧基苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]-十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟5中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.73分鐘；質譜(ESI +): m/z = 409 [M+H] +。
步驟 6：9-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸 標題化合物由9-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯遵循類似於針對中間體2描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.64分鐘；質譜(ESI +): m/z = 395 [M+H] +。
步驟 7：9-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯 標題化合物由9-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸及嗎啉遵循類似於針對中間體5描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.66分鐘(非鏡像異構體)；質譜(ESI +): m/z = 464 [M+H] +。
中間體14 9-(2- 氟 苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15]- 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image182
步驟 1：2-胺基-3-(2-氟苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由3-(2-氟苯基)-3-側氧基丙腈及3-側氧基環戊烷-1-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟1中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.98分鐘；質譜(ESI +): m/z = 320 [M+H] +。
步驟 2：3-(2-氟苯甲醯基)-2-(2-溴乙醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由2-胺基-3-(2-氟苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯及溴乙醯溴遵循類似於中間體1之步驟2中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 1.11分鐘；質譜(ESI +): m/z = 440/442 (Br) [M+H] +。
步驟 3：2-(2-胺基乙醯胺基)-3-(2-氟苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由3-(2-氟苯甲醯基)-2-(2-溴乙醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟3中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.76分鐘；質譜(ESI +): m/z = 377 [M+H] +。
步驟 4：13-(2-氟苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯 標題化合物由2-(2-胺基乙醯胺基)-3-(2-氟苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟4中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.70分鐘；質譜(ESI +): m/z = 359 [M+H] +。
步驟 5：9-(2-氟苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯 標題化合物由13-(2-氟苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]-十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟5中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.82分鐘；質譜(ESI +): m/z = 397 [M+H] +。
步驟 6：9-(2-氟苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸 標題化合物由9-(2-氟苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯遵循類似於針對中間體2描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.71分鐘；質譜(ESI +): m/z = 383 [M+H] +。
步驟 7：9-(2-氟苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯 標題化合物由9-(2-氟苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸及嗎啉遵循類似於針對中間體5描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.73分鐘；質譜(ESI +): m/z = 452 [M+H] +。
中間體15 3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-9-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] - 16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 -[ 8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image184
步驟 1：2-胺基-3-[2-(三氟甲基)苯甲醯基]-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由2-(三氟甲基)苯甲醯基氰化物及3-側氧基環戊烷-1-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟1中描述之程序製備。質譜(ESI +): m/z = 370 [M+H] +。
步驟 2：2-(2-溴乙醯胺基)-3-[2-(三氟甲基)苯甲醯基]-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由2-胺基-3-[2-(三氟甲基)苯甲醯基]-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯及溴乙醯溴遵循類似於中間體1之步驟2中描述之程序製備。LC (方法2): t R= 1.14分鐘；質譜(ESI +): m/z = 490/492 (Br) [M+H] +。
步驟 3：2-(2-胺基乙醯胺基)-3-[2-(三氟甲基)苯甲醯基]-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由2-(2-溴乙醯胺基)-3-[2-(三氟甲基)苯甲醯基]-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟3中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.80分鐘；質譜(ESI +): m/z = 427 [M+H] +。
步驟 4：10-側氧基-13-[2-(三氟甲基)苯基]-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯 標題化合物由2-(2-胺基乙醯胺基)-3-[2-(三氟甲基)苯甲醯基]-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟4中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.78分鐘；質譜(ESI +): m/z = 409 [M+H] +。
步驟 5：3-甲基-9-[2-(三氟甲基)苯基]-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯 標題化合物由10-側氧基-13-[2-(三氟甲基)苯基]-7-硫雜-9,12-二氮雜三環-[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟5中描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.91分鐘；質譜(ESI +): m/z = 447 [M+H] +。
步驟 6：3-甲基-9-[2-(三氟甲基)苯基]-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸 標題化合物由3-甲基-9-[2-(三氟甲基)苯基]-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯遵循類似於針對中間體2描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.80分鐘；質譜(ESI +): m/z = 433 [M+H] +。
步驟 7：3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯 標題化合物由3-甲基-9-[2-(三氟甲基)苯基]-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸及嗎啉遵循類似於針對中間體5描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.82分鐘；質譜(ESI +): m/z = 502 [M+H] +。
中間體16 9-(2- 溴苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15]- 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image186
步驟 1：2-胺基-3-(2-溴苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由3-(2-溴苯基)-3-側氧基丙腈及3-側氧基環戊烷-1-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟1中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.99分鐘；質譜(ESI +): m/z = 380/382 (Br) [M+H] +。
步驟 2：3-(2-溴苯甲醯基)-2-(2-溴乙醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由2-胺基-3-(2-溴苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯及溴乙醯溴遵循類似於中間體1之步驟2中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 1.14分鐘；質譜(ESI +): m/z = 500/502/504 (2Br) [M+H] +。
步驟 3：2-(2-胺基乙醯胺基)-3-(2-溴苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由3-(2-溴苯甲醯基)-2-(2-溴乙醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟3中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.79分鐘；質譜(ESI +): m/z = 437/439 (Br) [M+H] +。
步驟 4：13-(2-溴苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯 標題化合物由2-(2-胺基乙醯胺基)-3-(2-溴苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟4中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.74分鐘；質譜(ESI +): m/z = 419/421 (Br) [M+H] +。
步驟 5：9-(2-溴苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯 標題化合物由13-(2-溴苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]-十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟5中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.88分鐘；質譜(ESI +): m/z = 457/459 (Br) [M+H] +。
步驟 6：9-(2-溴苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸 標題化合物由9-(2-溴苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯遵循類似於針對中間體2描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.78分鐘；質譜(ESI +): m/z = 443/445 (Br) [M+H] +。
步驟 7：9-(2-溴苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯 標題化合物由9-(2-溴苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸及嗎啉遵循類似於針對中間體5描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.79分鐘；質譜(ESI +): m/z = 512/514 (Br) [M+H] +。
中間體17 9-(3,5 - 二氟 苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image188
步驟 1：2-胺基-3-(3,5-二氟苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由3-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基丙腈及3-側氧基環戊烷-1-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟1中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 1.04分鐘；質譜(ESI +): m/z = 338 [M+H] +。
步驟 2：2-(2-溴乙醯胺基)-3-(3,5-二氟苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯 標題化合物由2-胺基-3-(3,5-二氟苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯及溴乙醯溴遵循類似於中間體1之步驟2中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 1.14分鐘；質譜(ESI +): m/z = 460 [M+H] +。
步驟 3：13-(3,5-二氟苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯 標題化合物直接由2-(2-溴乙醯胺基)-3-(3,5-二氟苯甲醯基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-5-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟3中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.77分鐘；質譜(ESI +): m/z = 377 [M+H] +。
步驟 4：9-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯 標題化合物由13-(3,5-二氟苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環-[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟5中描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.91分鐘；質譜(ESI +): m/z = 415 [M+H] +。
步驟 5：9-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸 標題化合物由9-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯遵循類似於針對中間體2描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.79分鐘；質譜(ESI +): m/z = 401 [M+H] +。
步驟 6：9-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯 標題化合物由9-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸及嗎啉遵循類似於針對中間體5描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.81分鐘；質譜(ESI +): m/z = 470 [M+H] +。
中間體18 3- 甲基 -9-( 甲基氫硫基 )-13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image190
步驟 1：2-胺基-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-3,5-二羧酸3,5-二甲酯 標題化合物由氰基乙酸甲酯及3-側氧基環戊烷-1-羧酸甲酯遵循類似於中間體1之步驟1中描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 1.93分鐘；質譜(ESI +): m/z = 256 [M+H] +。
步驟 2：2-(2-甲氧基乙醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-3,5-二羧酸3,5-二甲酯 將2-胺基-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-3,5-二羧酸3,5-二甲酯(26.8 g)及吡啶(12.7 mL)溶解於DCM (200 mL)中。添加甲氧基乙醯氯(9.56 mL)並在室溫下將該反應混合物攪拌1小時。該反應藉由添加水淬滅，然後將有機相分離，乾燥(Na 2SO 4)並濃縮至乾燥以提供標題化合物。 LC (方法2): t R= 1.01分鐘；質譜(ESI+): m/z = 328 [M+H] +。
步驟 3：2-(2-甲氧基乙硫醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-3,5-二羧酸3,5-二甲酯 將2-(2-甲氧基乙醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-3,5-二羧酸3,5-二甲酯(36.0 g)溶解於1,4-二噁烷(150 mL)中並添加勞森試劑(48.9 g)。在80℃下將該反應攪拌6小時。將該反應混合物過濾並將濾液濃縮至乾燥。用甲醇研磨殘餘物以產生標題化合物。LC (方法2): t R= 1.16分鐘；質譜(ESI+): m/z = 344 [M+H] +。
步驟 4：2-[3-(甲氧基甲基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-3,5-二羧酸3,5-二甲酯 將2-(2-甲氧基乙硫醯胺基)-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-3,5-二羧酸3,5-二甲酯(3.00 g)溶解於THF (45 mL)中並添加水合肼(0.849 mL)。在室溫下將該反應混合物攪拌0.75小時。添加N,N-二甲基乙醯胺二甲縮醛(5.1 mL)並在室溫下將該反應再攪拌1.5小時。添加乙酸(15.3 mL)並在100℃下將該反應混合物攪拌3.5天。該反應混合物用水及EtOAc稀釋，用NaHCO 3鹼化並用EtOAc (3×)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO 4)並濃縮至乾燥。殘餘物於矽膠(石油醚/EtOAc/甲醇80:16:4à20:64:16)上層析以產生標題化合物。 LC (方法1): t R= 0.82分鐘；質譜(ESI+): m/z = 366 [M+H] +。
步驟 5：2-[3-(羥基甲基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-3,5-二羧酸3,5-二甲酯 將2-[3-(甲氧基甲基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-3,5-二羧酸3,5-二甲酯(2.79 g)溶解於DCM (40 mL)中，接著添加三溴化硼(1 M於DCM中，15.3 mL)。在室溫下將該反應混合物攪拌1.75小時。該反應混合物用DCM及NaHCO 3飽和水溶液稀釋並攪拌15分鐘，接著用DCM (2×)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO 4)並濃縮以提供標題化合物。 LC (方法2): t R= 0.75分鐘；質譜(ESI+): m/z = 352 [M+H] +。
步驟 6：2-[3-(溴甲基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-3,5-二羧酸3,5-二甲酯 將2-[3-(羥基甲基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-3,5-二羧酸3,5-二甲酯(2.47 g)溶解於DCM (30 mL)中，接著添加Et 3N (2.2 mL)及甲磺醯溴(1.3 mL)。在室溫下將該反應混合物攪拌3小時。該反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋並用DCM (2×)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO 4)並濃縮以提供標題化合物，其直接用於下一步驟中。 LC (方法2): t R= 0.88分鐘；質譜(ESI+): m/z = 414/416 (Br) [M+H] +。
步驟 7：3-甲基-9-側氧基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-羧酸甲酯 將2-[3-(溴甲基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-3,5-二羧酸3,5-二甲酯(3.20 g)溶解於氨於甲醇中之溶液(7 M，30 mL)中。在室溫下將該反應混合物攪拌3.75小時，然後將其濃縮至乾燥。將所得粗中間體溶解於甲醇(40 mL)中並添加Et 3N (1.0 mL)。在80℃下將該反應混合物攪拌7小時，然後將其濃縮至乾燥。殘餘物於矽膠(石油醚/EtOAc/甲醇95:4:1à0:80:20)上層析以產生標題化合物。LC (方法2): t R= 0.71分鐘；質譜(ESI+): m/z = 319 [M+H] +。
步驟 8：3-甲基-9-碳硫雙鍵-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-羧酸甲酯 將3-甲基-9-側氧基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-羧酸甲酯(1.00 g)及勞森試劑(3.00 g)溶解於1,4-二噁烷(20 mL)中。在65℃下將該反應混合物攪拌16小時。添加另外批次之勞森試劑(1,00 g)並在65℃下持續攪拌10小時。該反應混合物用NaHCO 3水溶液稀釋並用DCM (2×)萃取。經組合之有機萃取物用鹽水清洗，乾燥(MgSO 4)並濃縮以提供標題化合物，其直接用於下一反應中。LC (方法2): t R= 0.79分鐘；質譜(ESI+): m/z = 335 [M+H] +。
步驟 9：3-甲基-9-碳硫雙鍵-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-羧酸 將3-甲基-9-碳硫雙鍵-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-羧酸甲酯(1.70 g)懸浮於甲醇(20 mL)中並添加NaOH水溶液(4 M，5.00 mL)。在室溫下將該反應混合物攪拌1小時，然後將其濃縮至接近乾燥。用TFA將該反應混合物酸化並藉由過濾收集所得沈澱以產生標題化合物。 LC (方法2): t R= 0.68分鐘；質譜(ESI+): m/z = 321 [M+H] +。
步驟 10：3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-9-硫酮 將3-甲基-9-碳硫雙鍵-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-羧酸(1.65 g)及1,1’-羰基二咪唑(0.92 g)溶解於DMF (30 mL)中。在50℃下將該溶液攪拌1小時。添加嗎啉(0.68 mL)並在室溫下將該溶液攪拌1小時。該反應混合物用水/鹽水(1:1)稀釋並用EtOAc (3×)萃取。經組合之有機萃取物用鹽水清洗，乾燥(MgSO 4)並濃縮至乾燥。殘餘物藉由逆相層析術(HPLC；ACN/水/TFA)純化以獲得標題化合物。LC (方法2): t R= 0.71分鐘；質譜(ESI+): m/z = 390 [M+H] +。
步驟 11：3-甲基-9-(甲基氫硫基)-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯 將3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-9-硫酮(0.60 g)及第三丁醇鉀(0.175 g)溶解於丙酮(10 mL)中，接著添加碘甲烷(0.77 mL)。在室溫下將該溶液攪拌1小時。該反應混合物用水稀釋並用DCM (2×)萃取。經組合之有機萃取物用鹽水清洗，乾燥(MgSO 4)並濃縮至乾燥以提供標題化合物。 LC (方法2): t R= 0.70分鐘；質譜(ESI+): m/z = 404 [M+H] +。
中間體19 9-(2- 環丙基 苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15]- 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image192
在氬氣氛下將3-甲基-9-(甲基氫硫基)-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯(100 mg)及3-甲基水楊酸銅(I) (160 mg)懸浮於NMP (2.00 mL)中。添加(2-環丙基苯基)硼酸(100 mg)及肆(三苯基膦)鈀(0) (30 mg)並在50℃下將該反應混合物攪拌1小時。若轉化不完全，則添加另外量之(2-環丙基苯基)硼酸(50 mg)及肆(三苯基膦)鈀(0) (30 mg)，並在50℃下持續攪拌2小時。一經完成，則該反應混合物用NaHCO 3水溶液(1 M)稀釋並用EtOAc (3×)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO 4)並濃縮。粗產物藉由逆相層析術(HPLC；ACN/水/NH 3)純化以獲得標題化合物。LC (方法2): t R= 0.75分鐘；質譜(ESI+): m/z = 474 [M+H] +。
中間體20 {2-[3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯 - 9- 基 ] 苯基 } 甲醇
Figure 02_image194
標題化合物由3-甲基-9-(甲基氫硫基)-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯及2-(羥基甲基)苯基硼酸遵循類似於針對中間體19描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.66分鐘；質譜(ESI+): m/z = 464 [M+H] +。
中間體21 2-[3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯 - 9- 基 ] 苯酚
Figure 02_image196
標題化合物由3-甲基-9-(甲基氫硫基)-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯及(2-羥基苯基)硼酸遵循類似於針對中間體19描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.73分鐘；質譜(ESI+): m/z = 450 [M+H] +。
中間體22 9-(2- 氯 - 5 - 甲氧基苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 -[8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image198
標題化合物由3-甲基-9-(甲基氫硫基)-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯及(2-氯-5-甲氧基苯基)硼酸遵循類似於針對中間體19描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.84分鐘；質譜(ESI+): m/z = 498 [M+H] +。
中間體23 9-(2- 甲基苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15]- 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image200
裝有攪拌棒、9-(2-氯苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯(50 mg)、甲基硼酸(13 mg)、K 3PO 4(71 mg)、Pd(OAc) 2(1.2 mg)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(4.4 mg)之小瓶用Ar吹掃5分鐘。添加水(25 µL)及甲苯(0.25 mL)，將該小瓶密封，及於微波爐中在140℃下將該混合物攪拌30分鐘。在室溫下添加另一部分之甲基硼酸(13 mg)、Pd(OAc) 2(1.2 mg)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(4.4 mg)並於微波爐中在140℃下將該混合物攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，添加MeOH，將所得混合物過濾，且濾液於逆相(HPLC；ACN/水/TFA)上層析以提供標題化合物。 LC (方法2): t R= 0.72分鐘；質譜(ESI+): m/z = 448 [M+H] +。
中間體24 3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-9- 苯基 -16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image202
標題化合物可應用2步驟程序獲自3-甲基-9-苯基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯(針對合成參見EP0254245A1)，該程序包括甲基酯之水解(類似於針對中間體2描述者)及所得羧酸與嗎啉之醯胺偶合(類似於針對中間體5描述者)。LC (方法2): t R= 0.69分鐘；質譜(ESI+): m/z = 434 [M+H] +。
下表中編輯之中間體藉由遵循類似於針對中間體5描述之程序使用(13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸或9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸及各別胺獲得。
中間體 結構/名稱 胺 LC方法 t R[min] MS (ESI+): m/z [M+H] +
25
Figure 02_image204
(13S)-9-(2-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-甲醯胺 		2-胺基-2-甲基-1-丙醇 1 0.79 470
26
Figure 02_image206
13-{5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羰基}-9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-五烯 		5-氮雜螺[2.5]辛烷 2 0.95 492
27
Figure 02_image208
(13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N,N-二丙基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-甲醯胺 		二丙胺 2 0.97 482
中間體28 9-(2- 氯苯基 )-3- 乙基 - 13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15] 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image210
標題化合物可獲自13-(2-氯苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯及丙醯肼，藉由遵循類似於中間體1之步驟5中描述之提供9-(2-氯苯基)-3-乙基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯的程序。隨後，該酯藉由遵循類似於針對中間體2描述之程序皂化並藉由遵循類似於針對中間體5描述之程序將所得羧酸轉化為標題化合物。或者，9-(2-氯苯基)-3-乙基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯可遵循類似於Arzneimittelforschung 1978, 28, 1153-8或US7015213B1中報導之程序，獲自13-(2-氯苯基)-10-碳硫雙鍵-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯。 LC (方法2): t R= 0.82分鐘；質譜(ESI+): m/z = 482 [M+H] +。
中間體29 9-(2- 氯苯基 )-3- 丙基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15]- 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image212
標題化合物可獲自13-(2-氯苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯及丁酸醯肼，藉由遵循類似於中間體1之步驟5中描述之提供9-(2-氯苯基)-3-丙基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯的程序。隨後，該酯藉由遵循類似於針對中間體2描述之程序皂化並藉由遵循類似於針對中間體5描述之程序將所得羧酸轉化為標題化合物。或者，9-(2-氯苯基)-3-丙基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯可遵循類似於Arzneimittelforschung 1978, 28, 1153-8或US7015213B1中報導之程序，獲自13-(2-氯苯基)-10-碳硫雙鍵-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯。 LC (方法2): t R= 0.87分鐘；質譜(ESI+): m/z = 496 [M+H] +。
中間體30 9-(2- 氯苯基 )-3- 環丙基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15]- 十六碳 -1(10),3,5,8,11(15)- 五烯
Figure 02_image214
標題化合物可獲自13-(2-氯苯基)-10-側氧基-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯及環丙烷碳醯肼，藉由遵循類似於中間體1之步驟5中描述之提供9-(2-氯苯基)-3-環丙基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯的程序。隨後，該酯藉由遵循類似於針對中間體2描述之程序皂化並藉由遵循類似於針對中間體5描述之程序將所得羧酸轉化為標題化合物。或者，9-(2-氯苯基)-3-環丙基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-羧酸甲酯可遵循類似於Arzneimittelforschung 1978, 28, 1153-8或US7015213B1中報導之程序，獲自13-(2-氯苯基)-10-碳硫雙鍵-7-硫雜-9,12-二氮雜三環[6.5.0.0 2,6]十三碳-1(8),2(6),12-三烯-4-羧酸甲酯。 LC (方法2): t R= 0.83分鐘；質譜(ESI+): m/z = 494 [M+H] +。
中間體31 ( 3- 甲基 -9-[2-( 甲基氫硫基 ) 苯基 ]-13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ]- 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 五烯
Figure 02_image216
將9-(2-溴苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯(135 mg)、碘化銅(I) (50 mg)及DABCO (59 mg)溶解於無水DMSO (2.0 mL)中。在氬下在130℃下將該反應混合物攪拌16小時。該混合物用乙腈稀釋，過濾並藉由於逆相(HPLC；ACN/水/TFA)上之層析術純化以產生標題化合物。LC (方法2): t R= 0.74分鐘；質譜(ESI +): m/z = 480 [M+H] +。
實例之合成：實例1 9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 - 4 - 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [8.6.0.0 2,6.0 11,15]- 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯
Figure 02_image218
在室溫下將NaBH 4(32 mg)及HCl (4 M於水中；0.26 mL)進一步添加至9-(2-氯苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯(200 mg)於DCE (1 mL)中之溶液。將該混合物攪拌2小時，然後添加另一部分之NaBH 4(16 mg)及HCl (4 mol/L於水中；0.26 mL)。在室溫下進一步攪拌該反應直至完成；若該反應未完成，則添加更多NaBH 4及HCl。添加NaHCO 3水溶液及所得混合物用DCM (3×)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(Na 2SO 4)並濃縮。殘餘物藉由逆相(HPLC；ACN/水/氨水)上之層析術純化以產生呈2種外消旋非鏡像異構體(約60/40)之混合物之標題化合物。 LC (方法2): t R= 0.72分鐘；質譜(ESI +): m/z = 470 [M+H] +。
實例2及實例3 (9R,13S)-9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ]- 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯 ( 實例 2) 及 (9S,13S)-9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ]- 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯 ( 實例 3)
Figure 02_image220
在室溫下將HCl (4 M於水中，1.07 mL)及NaBH 4(323 mg)進一步添加至(13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯(1.00 g)於DCM (25 mL)中之溶液。將該混合物攪拌1小時直至完成。該混合物用水及HCl水溶液(1 M)稀釋直至達成8至9之pH並用DCM (2×)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(Na 2SO 4)並濃縮。殘餘物藉由逆相(HPLC；ACN/水/水性TFA)上之層析術反復純化以產生完全分離之非鏡像異構體之TFA鹽。藉由添加NaHCO 3水溶液，用DCM萃取所得混合物，並濃縮該有機萃取物可將該等非鏡像異構體自其等鹽形式釋放，以產生標題化合物。
實例2：LC (方法2): t R= 0.72分鐘；質譜(ESI +): m/z = 470 [M+H] +； 實例3：LC (方法2): t R= 0.73分鐘；質譜(ESI +): m/z = 470 [M+H] +。
實例4 (9R,13S)-9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -13-[(2S)-2- 甲基嗎啉 -4- 羰基 ]-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 -[ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯
Figure 02_image222
標題化合物由(9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-羧酸及(2S)-2-甲基-嗎啉鹽酸鹽遵循類似於針對中間體5描述之程序製備。 LC (方法4): t R= 0.50分鐘；質譜(ESI +): m/z = 484 [M+H] +。
下表中編輯之實例(Ex.)藉由遵循類似於針對中間體5描述之程序使用9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-羧酸及各別胺之各別立體異構體或立體異構體混合物獲得。使用SFC分離以獲得實例11及實例12 [管柱：Chiral Art® Amylose-SA (10 mm x 250 mm，5 µm)；管柱溫度：40℃；流動速率：10 mL/min；BPR：150 bar；注射體積：250 µL (2.5 mg)；等度條件：70:30 CO 2:MeOH (20 mM NH 3)]，及實例13及實例14 [管柱：Chiralpak® IA (10 mm x 250 mm，5 µm)；管柱溫度：40℃；流動速率：10 mL/min；BPR：150 bar；注射體積：200 µL (2 mg)；等度條件：65:35 CO 2:EtOH (20 mM NH 3)]。
實例 結構/名稱 採用之胺 LC 方法 MS (ESI+): m/z [M+H] + t R[min] 注釋
5
Figure 02_image224
(9R,13S)-9-(2-氯苯基)-13-[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		(2R,6R)-2,6-二甲基-嗎啉 4 498 0.52 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
6
Figure 02_image226
(9R,13S)-9-(2-氯苯基)-13-[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		(2S,6S)-2,6-二甲基-嗎啉 4 498 0.52 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
7
Figure 02_image228
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-[6-(三氟-甲基)吡啶-3-基]甲烷-胺 2 559 0.82 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
8
Figure 02_image230
 (9S,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		2-(三氟甲氧基)乙烷-1-胺 2 512 0.80 使用羧酸之(9S,13S)-立體異構體
9
Figure 02_image232
 (9S,13S)-9-(2-氯苯基)-N-環丁基-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜-四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		環丁胺 2 454 0.77 使用羧酸之(9S,13S)-立體異構體
10
Figure 02_image234
(9R,13S)-9-(2-氯苯基)-N-[1-(5-氯吡啶-2-基)環丙基]-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-(5-氯-吡啶-2-基)-環丙烷-1-胺 2 551 0.85 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
11
Figure 02_image236
(9S,13S)-9-(2-氯苯基)-N-{[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-[6-(二氟-甲氧基)-吡啶-3-基]-甲胺 9 557 2.27 使用羧酸之(9S,13S)-立體異構體及施用SFC分離
12
Figure 02_image238
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-N-{[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-[6-(二氟-甲氧基)-吡啶-3-基]-甲胺 9 557 6.18 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體及施用SFC分離
13
Figure 02_image240
 (9S,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		[4-(三氟-甲基)苯基]-甲胺 5 558 2.59 使用羧酸之(9S,13S)-立體異構體，反應在60℃下運行，施用SFC分離
14
Figure 02_image242
(9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		[4-(三氟-甲基)苯基]-甲胺 5 558 4.62 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體，反應在60℃下運行，施用SFC分離
15
Figure 02_image244
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-N-(環丙基甲基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-環丙基-甲胺 4 454 0.51 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
16
Figure 02_image246
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-N-[(1R)-3,3-二氟環戊基]-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		(1R)-3,3-二氟環戊烷-1-胺 4 504 0.54 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
17
Figure 02_image248
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)-乙基]-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		2-(三氟-甲氧基)乙烷-1-胺 4 512 0.55 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
18
Figure 02_image250
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-13-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		4,4-二氟-哌啶 4 504 0.56 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
19
Figure 02_image252
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-丙基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		丙烷-1-胺 4 442 0.49 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
20
Figure 02_image254
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-N-[(2S)-1-氟丙烷-2-基]-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		(2S)-1-氟-丙烷-2-胺 4 460 0.47 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
21
Figure 02_image256
(9R,13S)-13-{2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-羰基}-9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		2-氮雜雙環[2.1.1]己烷 4 466 0.50 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
22
Figure 02_image258
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-13-{5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基}-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]-辛烷 4 496 0.49 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
23
Figure 02_image260
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-N-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		4,4-二氟-環己烷-1-胺 4 518 0.57 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
24
Figure 02_image262
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-13-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		3,3-二甲基-氮雜環丁烷 4 468 0.55 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
25
Figure 02_image264
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-N-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		二甲基-1,2-噁唑-4-胺 4 495 0.47 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
26
Figure 02_image266
(9R,13S)-9-(2-氯苯基)-13-(2,2-二甲基嗎啉-4-羰基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		2,2-二甲基-嗎啉 4 498 0.51 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體及TBTU代替HATU
27
Figure 02_image268
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-13-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		(2R,6S)-2,6-二甲基-嗎啉 4 498 0.53 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
28
Figure 02_image270
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-N-環丁基-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		環丁烷-胺 4 454 0.51 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
29
Figure 02_image272
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-13-{3-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基}-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		3-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]-吡嗪 4 520 0.35 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
30
Figure 02_image274
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-13-{7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基}-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]-壬烷 4 510 0.49 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
31
Figure 02_image276
 (9R,13S)-N-苯甲基-9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-苯基-甲胺 2 490 0.8 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體及TBTU代替HATU
32
Figure 02_image278
 (9R,13S)-13-(氮雜環丁烷-1-羰基)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		氮雜環丁烷 2 440 0.71 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體及TBTU代替HATU
33
Figure 02_image280
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇 1 472 0.82 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體及TBTU代替HATU
34
Figure 02_image282
 (9R,13S)-N-苯甲基-9-(2-氯苯基)-N,3-二甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		苯甲基(甲基)胺 2 504 0.84 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體及TBTU代替HATU
35
Figure 02_image284
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-[6-(三氟-甲基)吡啶-2-基]甲烷-胺 4 559 0.59 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
36
Figure 02_image286
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-[3-(三氟-甲基)吡啶-2-基]甲烷-胺 4 559 0.57 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
37
Figure 02_image288
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-[4-(三氟-甲基)吡啶-2-基]甲烷-胺 4 559 0.57 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
38
Figure 02_image290
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-[5-(三氟-甲基)吡啶-2-基]甲烷-胺 4 559 0.57 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
39
Figure 02_image292
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-(1,3-噻唑-4-基)甲烷-胺 4 497 0.43 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
40
Figure 02_image294
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-(1,3-噻唑-2-基)甲烷-胺 4 497 0.44 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
41
Figure 02_image296
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲胺 4 521 0.45 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
42
Figure 02_image298
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-[(嘧啶-5-基)甲基]-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-(嘧啶-5-基)甲烷-胺 4 492 0.39 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
43
Figure 02_image300
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-[5-(三氟-甲基)吡啶-3-基]甲烷-胺 4 559 0.55 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
44
Figure 02_image302
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-[(噠嗪-4-基)甲基]-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-(噠嗪-4-基)甲烷-胺 4 492 0.36 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
45
Figure 02_image304
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-[2-(三氟-甲基)吡啶-4-基]甲烷-胺 4 559 0.56 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
46
Figure 02_image306
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-[2-(三氟-甲基)-嘧啶-5-基]-甲胺 4 560 0.55 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
47
Figure 02_image308
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲烷-胺 4 511 0.40 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
48
Figure 02_image310
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲烷-胺 4 511 0.41 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
49
Figure 02_image312
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-N-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		1-(5-氯-吡啶-2-基)-甲胺 4 525 0.52 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體
50
Figure 02_image314
 (9R,13S)-9-(2-氯苯基)-N-{3-乙基-雙環[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		3-乙基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺 4 494 0.67 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體及TBTU代替HATU
51
Figure 02_image316
 (9R,13S)-N-{雙環[1.1.1]戊烷-1-基}-9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺 		雙環[1.1.1]-戊烷-1-胺 4 466 0.56 使用羧酸之(9R,13S)-立體異構體及TBTU代替HATU
實例52 9-(4- 氯苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯
Figure 02_image318
標題化合物由9-(4-氯苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯遵循類似於針對實例1描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.72分鐘；質譜(ESI+): m/z = 470 [M+H] +。
實例53 9-(2- 乙基苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯
Figure 02_image320
標題化合物由9-(2-乙基苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯遵循類似於針對實例1描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.72/0.74分鐘(非鏡像異構體)；質譜(ESI+): m/z = 464 [M+H] +。
實例54 9-(2- 甲氧基苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ]- 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯
Figure 02_image322
標題化合物由9-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯遵循類似於針對實例1描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.68分鐘；質譜(ESI+): m/z = 466 [M+H] +。
實例55 9-(2- 氟苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯
Figure 02_image324
標題化合物由9-(2-氟苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯遵循類似於針對實例1描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.78/0.79分鐘(非鏡像異構體)；質譜(ESI+): m/z = 454 [M+H] +。
實例56 3- 甲基 -13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-9-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ]- 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯
Figure 02_image326
標題化合物由3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯遵循類似於針對實例1描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.76分鐘；質譜(ESI+): m/z = 504 [M+H] +。
實例57 9-(2- 溴苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯
Figure 02_image328
標題化合物由9-(2-溴苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯遵循類似於針對實例1描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.71/0.72分鐘(非鏡像異構體)；質譜(ESI+): m/z = 514/516 (Br) [M+H] +。
實例58 9-(3,5- 二氟苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ]- 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯
Figure 02_image330
標題化合物由9-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯遵循類似於針對實例1描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.72分鐘；質譜(ESI+): m/z = 472 [M+H] +。
實例59 9-(2- 環丙基苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ]- 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯
Figure 02_image332
標題化合物由9-(2-環丙基苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯遵循類似於針對實例1描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.73/0.75分鐘(非鏡像異構體)；質譜(ESI+): m/z = 476 [M+H] +。
實例60 {2-[3- 甲基 -13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯 -9- 基 ] 苯基 } 甲醇
Figure 02_image334
標題化合物由{2-[3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-9-基]苯基}甲醇遵循類似於針對實例1描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.64/0.65分鐘(非鏡像異構體)；質譜(ESI+): m/z = 466 [M+H] +。
實例61 2-[3- 甲基 -13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯 -9- 基 ] 苯酚
Figure 02_image336
標題化合物由2-[3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-9-基]苯酚遵循類似於針對實例1描述之程序製備。LC (方法1): t R= 0.74/0.75分鐘(非鏡像異構體)；質譜(ESI+): m/z = 452 [M+H] +。
實例62 9-(2- 氯 -5- 甲氧基苯基 )-3- 甲基 -13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 -[ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯
Figure 02_image338
標題化合物由9-(2-氯-5-甲氧基苯基)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯遵循類似於針對實例1描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.73分鐘；質譜(ESI+): m/z = 500 [M+H] +。
實例63及實例64 (9R,13S)-3- 甲基 -9-(2- 甲基苯基 )-13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ]- 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯 ( 實例 63) 及 (9S,13S)-3- 甲基 -9-(2- 甲基苯基 )-13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ]- 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯 ( 實例 64)
Figure 02_image340
標題化合物由(13S)-3-甲基-9-(2-甲基苯基)-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯遵循類似於針對實例1描述之程序製備。非鏡像異構體藉由逆相層析術(HPLC；ACN/水/TFA)分離以獲得標題化合物。
實例63：LC (方法2): t R= 0.71分鐘；質譜(ESI+): m/z = 450 [M+H] +； 實例64：LC (方法2): t R= 0.69分鐘；質譜(ESI+): m/z = 450 [M+H] +。
實例65 (13S)-9-(2- 氯苯基 )-N-(1- 羥基 -2- 甲基丙烷 -2- 基 )-3- 甲基 -16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 -[ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯 -13- 甲醯胺
Figure 02_image342
標題化合物由(13S)-9-(2-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯-13-甲醯胺遵循類似於針對實例1描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.72分鐘；質譜(ESI+): m/z = 472 [M+H] +。
實例66 13-{5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -5- 羰基 }-9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 -[ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯
Figure 02_image344
標題化合物由13-{5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羰基}-9-(2-氯苯基)-3-甲基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-五烯遵循類似於針對實例1描述之程序製備。LC (方法1): t R= 0.99分鐘；質譜(ESI+): m/z = 494 [M+H] +。
下表中編輯之實例藉由遵循類似於針對實例1描述之程序獲自9-(2-氯苯基)-3-乙基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-五烯。個別立體異構體藉由對掌性SFC獲得：首次分離以獲得實例68及實例69 [管柱：Chiralpak® IA (20 mm x 250 mm，5 µm)；管柱溫度：40℃；流動速率：60 mL/min；BPR：150 bar；注射體積：250 µL (2.5 mg)；等度條件：70:30 CO 2:EtOH (20 mM NH 3)]，接著第二次分離混合溶離份以獲得參考實例70及參考實例71 [管柱：Chiral Art® Amylose-SA (10 mm x 250 mm，5 µm)；管柱溫度：40℃；流動速率：10 mL/min；BPR：150 bar；注射體積：200 µL (4 mg)；等度條件：80:20 CO 2:MeOH (20 mM NH 3)]。
實例 結構/名稱 LC 方法 t R[min] MS (ESI+): m/z [M+H] +
67
Figure 02_image346
9-(2-氯苯基)-3-乙基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		1 0.75/0.77 484
68
Figure 02_image348
(9S,13S)-9-(2-氯苯基)-3-乙基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		8 2.89 484
69
Figure 02_image350
(9R,13S)-9-(2-氯苯基)-3-乙基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		8 4.13 484
70*
Figure 02_image352
(9R,13R)-9-(2-氯苯基)-3-乙基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		7 3.76 484
71*
Figure 02_image354
(9S,13R)-9-(2-氯苯基)-3-乙基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		7 4.72 484
*超出本發明範圍之參考實例
實例72及實例73 (9S,13S)-9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -N,N- 二丙基 -16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯 -13- 甲醯胺 ( 實例 72) 及 (9R,13S)-9-(2- 氯苯基 )-3- 甲基 -N,N- 二丙基 -16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯 -13- 甲醯胺 ( 實例 73)
Figure 02_image356
標題化合物由(13S)-9-(2-氯苯基)-3-甲基-N,N-二丙基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯-13-甲醯胺遵循類似於針對實例1描述之程序製備。非鏡像異構體藉由對掌性SFC分離[管柱：Chiral Art® Amylose-SA (10 mm x 250 mm，5 µm)；管柱溫度：40℃；流動速率：10 mL/min；BPR：150 bar；注射體積：100 µL (2 mg)；等度條件：75:25 CO 2:MeOH (20 mM NH 3)]。
實例72：LC (方法7): t R= 2.10分鐘；質譜(ESI+): m/z = 484 [M+H] +； 實例73：LC (方法7): t R= 3.02分鐘；質譜(ESI+): m/z = 484 [M+H] +。
下表中編輯之實例藉由遵循類似於針對實例1描述之程序獲自3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-9-苯基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,8,11(15)-五烯。反式及順式非鏡像異構體藉由逆相層析術(HPLC；ACN/水/TFA)分離。藉由對掌性SFC將經分離之外消旋非鏡像異構體進一步分離成個別對映體以產生參考實例75及實例76 [管柱：Chiralpak IA (20 mm x 250 mm，5 µm)；管柱溫度：40℃；流動速率：10 mL/min；BPR：150 bar；注射體積：200 µL (3 mg)；等度條件：70:30 scCO 2:MeOH (20 mM NH 3)]及參考實例77及實例78 [管柱：Chiral Art® Cellulose-SB (10 x 250 mm，5 µm)；管柱溫度：40℃；流動速率：10 mL/min；BPR：150 bar；注射體積：200 µL (2 mg)；等度條件：70:30 CO 2:iPrOH (20 mM NH 3)]。
實例 結構/名稱 LC 方法 t R[min] MS (ESI+): m/z [M+H] +
74
Figure 02_image358
3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-9-苯基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]-十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		2 0.67/0.68 436
75*
Figure 02_image360
(9R,13R)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-9-苯基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		8 4.13 436
76
Figure 02_image362
(9S,13S)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-9-苯基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		8 4.90 436
77*
Figure 02_image364
(9S,13R)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-9-苯基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		6 4.26 436
78
Figure 02_image366
(9R,13S)-3-甲基-13-(嗎啉-4-羰基)-9-苯基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環-[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-四烯 		6 5.82 436
*超出本發明範圍之參考實例
實例79 3- 甲基 -9-[2-( 甲基氫硫基 ) 苯基 ]-13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯
Figure 02_image368
標題化合物由(3-甲基-9-[2-(甲基氫硫基)苯基]-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-五烯遵循類似於針對實例1描述之程序製備。 LC (方法2): t R= 0.70/0.71分鐘(非鏡像異構體)；質譜(ESI+): m/z = 482 [M+H] +。
實例80 9-(2- 氯苯基 )-13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-3- 丙基 -16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯
Figure 02_image370
標題化合物由9-(2-氯苯基)-13-(嗎啉-4-羰基)-3-丙基-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-五烯遵循類似於針對實例1描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.77/0.78分鐘(非鏡像異構體)；質譜(ESI+): m/z = 498 [M+H] +。
實例81 9-(2- 氯苯基 )-3- 環丙基 -13-( 嗎啉 -4- 羰基 )-16- 硫雜 -2,4,5,8- 四氮雜四環 [ 8.6.0.0 2,6.0 11,15 ] 十六碳 -1(10),3,5,11(15)- 四烯
Figure 02_image372
標題化合物由9-(2-氯苯基)-3-環丙基-13-(嗎啉-4-羰基)-16-硫雜-2,4,5,8-四氮雜四環[8.6.0.0 2,6.0 11,15]十六碳-1(10),3,5,11(15)-五烯遵循類似於針對實例1描述之程序製備。LC (方法2): t R= 0.75分鐘；質譜(ESI+): m/z = 496 [M+H] +。
Figure 110142333-A0101-11-0002-3

Claims (12)

  1. 一種式(I.0)化合物，
    Figure 03_image374
    ， 其中 R 1係選自群組R 1-G1，該群組由視需要經1至3個F取代之C 1-4-烷基及C 3-4-環烷基構成； R 2係選自群組R 2-G1，該群組由F、Cl、Br、I、視需要經1至3個F取代或視需要經1個-CN、1個OH或1個-O-C 1-4-烷基取代之C 1-4-烷基構成，進一步由C 3-4-環烷基、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、OH、視需要經1至3個F取代之-O-C 1-4-烷基構成，及由r = 0、1或2之-S(O) r-C 1-4-烷基構成； n係選自群組n-G1，該群組由0、1、2及3構成； R 3係選自群組R 3-G1，該群組由H及視需要經1至5個F取代之C 1-4-烷基構成；及 R 4係選自群組R 4-G1a，該群組由視需要經1至3個F取代及視需要經1至2個獨立地選自-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、C 1-3-烷基-CO-NH-、C 1-3-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及視需要經1至3個F取代之-O-C 1-3-烷基之取代基取代之C 1-6-烷基構成； 或 R 4係選自群組R 4-G1b，該群組由-C 0-3-伸烷基-C 3-10-環烷基及-C 0-3-伸烷基-C 3-10-雜環基構成， 其中該伸烷基係視需要經1至2個選自F及CH 3之取代基取代， 其中該伸烷基之1個＞CH 2基團之2個H原子係視需要經伸乙基(-CH 2-CH 2-)橋置換以形成伸環丙基部分＞C(-CH 2-CH 2-)， 其中該環烷基及雜環基係飽和單環或雙環系統， 其中該雜環基含有1至2個獨立地選自N、NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞NCO(C 1-4-烷基)、＞NS(=O) 2(C 1-4-烷基)及O之環成員，及視需要1個選自＞C=O及r = 0、1或2之＞S(=O) r之環成員， 限制條件為該雜環基在環成員之間不含有除N-N、N-O及N-S(=O) r=1,2外之任何雜原子-雜原子鍵，及 其中該環烷基及雜環基係視需要經1至2個F取代及視需要經1至2個獨立地選自Cl、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、OH、視需要經1至3個F取代之-O-C 1-3-烷基，及選自視需要經1至3個F取代或經1個選自-CN、OH、-O-C 1-4-烷基之取代基取代之C 1-4-烷基之取代基取代； 或 R 4係選自群組R 4-G1c，該群組由-C 0-3-伸烷基-苯基及-C 0-3-伸烷基-雜芳基構成， 其中該伸烷基係視需要經1至2個選自F及CH 3之取代基取代， 其中該伸烷基之1個＞CH 2基團之2個H原子係視需要經伸乙基(-CH 2-CH 2-)橋置換以形成伸環丙基部分＞C(-CH 2-CH 2-)， 其中該雜芳基係含有1個選自N、NH、O及S之環成員及視需要進一步含有1至2個環成員N之5員單環，或含有1至2個環成員N之6員單環，及 其中該苯基及雜芳基係視需要經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、C 3-4-環烷基、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、-NHCO-C 1-4-烷基、-NHS(=O) 2-C 1-4-烷基、r = 0、1或2之-S(=O) r-C 1-4-烷基，選自視需要經1至3個F取代之-O-C 1-4-烷基，及選自視需要經1至3個F或經1個選自-CN、OH及-O-C 1-4-烷基之取代基取代之C 1-4-烷基之取代基取代； 或 R 3及R 4係選自群組R 3/4-G1a，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和3至8員單環雜環基， 其視需要進一步含有1至2個獨立地選自＞NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞N(CO-C 1-3-烷基)、＞N(S(=O) 2-C 1-3-烷基)及O之環成員，及 視需要含有1個選自＞C=O及r = 0、1或2之＞S(=O) r之環成員， 限制條件為該雜環基在環成員之間不含有除N-N、N-O及N-S(=O) r=1,2外之任何雜原子-雜原子鍵， 其中該雜環基係視需要經1至4個F取代， 視需要經1至4個視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、HO-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-O-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-CO-NH-、C 1-3-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基-O-之取代基取代； 或 R 3及R 4係選自群組R 3/4-G1b，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和5至12員雙環雜環基， 其視需要進一步含有1至3個獨立地選自＞N-、＞NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞N(CO-C 1-3-烷基)、＞N(S(=O) 2-C 1-3-烷基)及O之環成員，及 視需要含有1個選自＞C=O及r = 0、1或2之＞S(=O) r之環成員， 限制條件為該雜環基在環成員之間不含有除N-N、N-O及N-S(=O) r=1,2外之任何雜原子-雜原子鍵， 其中該雜環基係視需要經1至6個F取代， 視需要經1至4個視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、HO-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-O-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-CO-NH-、C 1-3-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及C 1-3-烷基-O-之取代基取代； 或 R 3及R 4係選自群組R 3/4-G1c，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成7至12員稠合雙環系統， 其中該雙環系統係由以下構成之雜環基或雜芳基： 一個非芳族環，其含有該醯胺N原子及視需要進一步含有1至2個獨立地選自=N-、＞N-、＞NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞N(CO-C 1-3-烷基)、＞N(S(=O) 2-C 1-3-烷基)及O之環成員，及 視需要含有1個選自＞C=O及r = 0、1或2之＞S(=O) r之環成員，限制條件為在該非芳族環之成員之間不存在除N-N、N-O及N-S(=O) r=1,2外之雜原子-雜原子鍵， 及由以下構成： 一個芳族環，其選自含有1個選自NH、N、O及S之環成員及視需要進一步含有1至2個環成員N之5員單環，及含有0、1或2個環成員N之6員單環， 其中該雙環系統係視需要經1至4個F取代， 視需要經1至4個視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、HO-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-O-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-CO-NH-、C 1-3-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基-O-之取代基取代； 或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中 R 1係選自群組R 1-G2，該群組由CH 3、CH 2CH 3、CH 2CH 2CH 3、CHF 2、CF 3及環丙基構成； 或其鹽。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中 R 2係選自群組R 2-G2，該群組由F、Cl、Br、視需要經2或3個F取代之C 1-3-烷基構成，進一步由環丙基、-CN、-C 1-3-伸烷基-OH、-C 1-2-伸烷基-O-C 1-2-烷基、OH、視需要經2或3個F取代之-O-C 1-3-烷基構成，及由-S-C 1-3-烷基構成； 或其鹽。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中 R 3係選自群組R 3-G2，該群組由H及視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基構成；及 R 4係選自群組R 4-G2a，該群組由視需要經1至3個F取代及視需要經1個選自-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-2-烷基)、-CON(C 1-2-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-2-烷基、C 1-2-烷基-CO-NH-、C 1-2-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及視需要經1至3個F取代之-O-C 1-2-烷基之取代基取代之C 1-6-烷基構成； 或 R 4係選自群組R 4-G2b，該群組由-C 0-2-伸烷基-C 3-8-環烷基及-C 0-2-伸烷基-C 3-8-雜環基構成， 其中該環烷基及雜環基係飽和單環或雙環系統， 其中該雜環基含有1個選自N、NH及O之環成員，及 其中該環烷基及雜環基係視需要經1至2個F取代及視需要經1至2個獨立地選自Cl、-CN、OCH 3、CH 3及CH 2CH 3之取代基取代； 或 R 4係選自群組R 4-G2c，該群組由-C 0-2-伸烷基-苯基及-C 0-2-伸烷基-雜芳基構成， 其中該伸烷基係視需要經1至2個CH 3取代， 其中該伸烷基之1個＞CH 2基團之2個H原子係視需要經伸乙基(-CH 2-CH 2-)橋置換以形成伸環丙基部分＞C(-CH 2-CH 2-)， 其中該雜芳基係含有1個選自N、NH、O及S之環成員及視需要進一步含有1個環成員N之5員單環，或含有1至2個環成員N之6員單環，及 其中該苯基及雜芳基係視需要經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、-CN、視需要經1至3個F取代之-O-C 1-3-烷基，及選自視需要經1至3個F或經1個選自-CN及-O-C 1-2-烷基之取代基取代之C 1-3-烷基之取代基取代； 或 R 3及R 4係選自群組R 3/4-G2a，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和3至8員單環雜環基，其視需要進一步含有1個選自＞NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞N(CO-C 1-3-烷基)、＞N(S(=O) 2-C 1-3-烷基)及O之環成員，及視需要含有1個選自＞C=O及r = 0、1或2之＞S(=O) r之環成員， 限制條件為該雜環基在環成員之間不含有除N-S(=O) r=1,2外之任何雜原子-雜原子鍵， 其中該雜環基係視需要經1至2個F取代， 視需要經1至4個視需要經2至3個F取代之C 1-3-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl、-CN、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COO-C 1-4-烷基、C 1-3-烷基-O-C 1-3-伸烷基-及C 1-3-烷基-O-之取代基取代； 或 R 3及R 4係選自群組R 3/4-G2b，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和6至11員雙環雜環基， 其視需要進一步含有1至2個獨立地選自＞N-、＞NH、＞N(C 1-4-烷基)、＞N(CO-C 1-3-烷基)、＞N(S(=O) 2-C 1-3-烷基)及O之環成員，及 視需要含有1個選自＞C=O及r = 0、1或2之＞S(=O) r之環成員， 限制條件為該雜環基在環成員之間不含有除N-N、N-O及N-S(=O) r=1,2外之任何雜原子-雜原子鍵， 其中該雜環基係視需要經1至6個F取代， 視需要經1至4個視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl、-CN、-CONH 2、-CONH(C 1-4-烷基)、-CON(C 1-4-烷基) 2、-COOH、-COO-C 1-4-烷基、HO-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-O-C 1-3-伸烷基-、C 1-3-烷基-CO-NH-、C 1-3-烷基-S(=O) 2-NH-、OH及C 1-3-烷基-O-之取代基取代； 或 R 3及R 4係選自群組R 3/4-G2c，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成8至10員稠合雙環系統， 其中該雙環系統係由以下構成之雜環基或雜芳基： 一個非芳族環，其含有該醯胺N原子及視需要含有1個選自=N-、＞N-及O之環成員；及由以下構成： 一個芳族環，其選自含有1個選自N、NH、O及S之環成員及視需要進一步含有1個環成員N之5員單環，及由苯基及吡啶構成， 其中該雙環系統係視需要經1至2個F取代， 視需要經1至2個視需要經1至3個F取代之C 1-2-烷基取代，及 視需要經1至2個選自Cl及視需要經1至3個F取代之C 1-2-烷基-O-之取代基取代； 或其鹽。
  5. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中 R 3係選自群組R 3-G2，該群組由H及視需要經1至3個F取代之C 1-3-烷基構成；及 R 4係選自群組R 4-G3a，該群組由視需要經1至3個F取代及視需要經1個選自-CN、-CONH 2、-COOH、OH及視需要經1至3個F取代之-O-C 1-2-烷基之取代基取代之C 1-4-烷基構成； 或 R 4係選自群組R 4-G3b，該群組由-C 0-1-伸烷基-C 3-6-環烷基構成， 其中該環烷基係飽和單環或雙環系統，及 其中該環烷基係視需要經1至2個F取代及視需要經1個CH 3或CH 2CH 3取代； 或 R 4係選自群組R 4-G3c，該群組由-C 0-1-伸烷基-苯基及-C 0-1-伸烷基-雜芳基構成， 其中該伸烷基之1個＞CH 2基團之2個H原子係視需要經伸乙基(-CH 2-CH 2-)橋置換以形成伸環丙基部分＞C(-CH 2-CH 2-)， 其中該雜芳基係含有1個環成員=N-及視需要含有1個選自=N-、＞NH、S及O之環成員之5至6員單環，及 其中該苯基及雜芳基係視需要經1至3個獨立地選自F、Cl、-CN、OCH 3、OCHF 2、OCF 3、CH 3、CHF 2及CF 3之取代基取代； 或 R 3及R 4係選自群組R 3/4-G4a，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和4至6員單環雜環基， 其視需要含有1個與該醯胺N原子不相鄰之環成員O， 其中該雜環基係視需要經2個F取代及視需要經1至2個CH 3取代； 或 R 3及R 4係選自群組R 3/4-G4b，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成飽和6至10員橋接或螺雙環雜環基，其視需要含有1個與該醯胺N原子不相鄰之環成員O； 或 R 3及R 4係選自群組R 3/4-G3c，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成8至9員稠合雙環雜芳基， 其中該雜芳基由一個含有該醯胺N原子及視需要含有1個與該醯胺N原子不相鄰之環成員＞N-之非芳族環構成， 及由一個吡唑環或咪唑環構成， 其中該雜芳基係視需要經1至2個CH 3取代； 或其鹽。
  6. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中 R 3係選自群組R 3-G3，該群組由H、CH 3及CH 2CH 2CH 3構成；及 R 4係選自群組R 4-G5a，該群組由以下構成：
    Figure 03_image376
    ； 或 R 4係選自由以下構成之群組R 4-G4b：
    Figure 03_image378
    ； 或 R 4係選自由以下構成之群組R 4-G4c：
    Figure 03_image380
    ； 或 R 3及R 4係選自群組R 3/4-G5a，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成選自由以下構成之群組之雜環基：
    Figure 03_image382
    ； 或 R 3及R 4係選自群組R 3/4-G5b，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成係選自由以下構成之群組之雜環基：
    Figure 03_image384
    ； 或 R 3及R 4係選自群組R 3/4-G4c，其中R 3及R 4連同其等結合之醯胺N原子一起形成雜芳基
    Figure 03_image386
    ； 或其鹽。
  7. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中 該化合物之立體化學係根據式(I.1)
    Figure 03_image388
    或其鹽。
  8. 一種如請求項1至7中任一項之化合物之醫藥上可接受之鹽。
  9. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，視需要連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起。
  10. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種另外治療劑，視需要連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起。
  11. 如請求項10之醫藥組合物， 其中該一或多種另外治療劑係選自由以下組成之群：抗糖尿劑、用於治療超重及/或肥胖之藥劑、用於治療高血壓、心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之藥劑、用於治療眼部疾病之藥劑，及用於治療過敏及發炎相關病症及疾病之藥劑。
  12. 一種一或多種如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製備用於治療眼部疾病，較佳糖尿病性黃斑水腫、乾性及濕性年齡相關性黃斑部退化、地圖狀萎縮(geographic atrophy)及非滲出性脈絡膜血管新生，及用於治療過敏及發炎相關病症及疾病，較佳蕁麻疹及NASH之藥劑。
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