TW201311688A - 四氫吡啶并－吡啶及四氫吡啶并－嘧啶化合物與其做為ｃ５ａ受體調節物之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種式I化合物，□用於製造本發明化合物之方法及其治療用途。本發明另外提供藥理活性劑之組合及醫藥組合物。

Description

四氫吡啶并-吡啶及四氫吡啶并-嘧啶化合物與其做為C5A受體調節物之用途
本發明一般係關於用作哺乳動物補體C5a受體之調節物的四氫吡啶并-吡啶、四氫吡啶并-嘧啶及相關雜環化合物，且係關於包含該等調節物之醫藥組合物。本發明另外係關於該等調節物用於治療多種發炎及免疫系統病症及用作用於C5a受體定位之探針的用途。
補體系統為先天免疫系統之關鍵組分且包含通常以減能狀態存在之蛋白質群。此等蛋白質以三種活化路徑組織：經典路徑、凝集素路徑及替代路徑(V.M.Holers,Clinical Immunology：Principles and Practice,R.R.Rich編，Mosby Press；1996,363-391)。來自微生物、抗體或細胞組分之分子可活化此等路徑，導致形成稱為C3轉化酶及C5轉化酶之蛋白酶複合物。經典路徑為鈣/鎂依賴性級聯，其通常藉由形成抗原-抗體複合物而激活。其亦可以抗體非依賴性方式藉由結合與配位體複合之C反應性蛋白且藉由包括革蘭氏陰性細菌(gram-negative bacteria)之許多病原體而激活。替代路徑為藉由沈積及活化某些敏感性表面(例如酵母及細菌之細胞壁多醣，及某些生物聚合物材料)上之C3而活化的鎂依賴性級聯。
C5a為74個胺基酸之肽，其藉由補體C5轉化酶裂解補體蛋白C5在補體級聯中產生。C5a具有過敏毒素性作用(例如支氣管收縮及致血管痙攣)及趨化性作用。因此，其在引 起發炎反應之血管期及細胞期時有活性。因為C5a為血漿蛋白且因此一般可在激勵刺激之位點處幾乎立即獲得，其為引發導致初始發炎刺激增強及擴增的複雜事件系列的關鍵介體。咸信C5a肽之過敏毒素性作用及趨化性作用經其與C5a受體(CD88抗原)之相互作用而介導，該C5a受體為結合G蛋白偶聯受體(GPCR)之52 kD膜。C5a為多型核白血球之有效化學引誘劑，使嗜中性白血球、嗜鹼性血球、嗜伊紅血球及單核細胞到達發炎部位及/或細胞損傷部位。C5a為一種已知針對多種發炎細胞類型的最有效趨化劑。C5a亦針對多種抗細菌功能(例如吞噬作用)而「預致敏」或預備嗜中性白血球。此外，C5a刺激發炎性介體(例如組織胺、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素及白三烯)之釋放及溶酶體酶及其他細胞毒性組分自粒細胞釋放。就其他作用而言，C5a亦促進活化氧自由基之產生及平滑肌收縮。
黃斑部變性為用於描述一種疾病家族之臨床術語，該疾病家族之特徵為與玻璃膜(Bruch's membrane)、脈絡膜、神經視網膜及/或視網膜色素上皮異常有關的中心視覺進行性減退。視網膜中央為黃斑，其直徑為約1/3至½ cm。黃斑尤其在中央(窩)處提供精細視覺，這是因為錐體密度較高且因為神經節細胞與感光器細胞之比率高。血管、神經節細胞、內核層細胞及網織層均移動至該側(而非靜置於感光器細胞上方)，藉此允許光以更直接路徑到達錐體。在視網膜下方為脈絡膜、一部分葡萄膜及視網膜色素 上皮(RPE)，其在神經視網膜與脈絡膜之間。脈絡膜血管向視網膜及其視細胞提供營養。
年齡相關之黃斑部變性(AMD)為黃斑部變性之最流行形式，其與視場中央部分的視覺敏銳度進行性減退、色彩視覺改變及異常暗適應及靈敏度有關。AMD之兩種主要臨床表現已描述為乾性或萎縮性形式及新生血管性或滲出性形式。乾性形式與中央視網膜或黃斑的萎縮性細胞死亡有關，該等細胞為用於諸如閱讀、駕駛或識別面部之活動的精細視覺所需。約10-20%此等AMD患者進展為AMD之第二種形式，稱為新生血管性AMD(亦稱為濕性AMD)。
新生血管性AMD之特徵為黃斑下方之血管異常生長及血管滲漏，導致視網膜移位、出血及結疤。此導致視力在數週至數年內發生退化。新生血管性AMD病例起源於中期或晚期乾性AMD。新生血管形式佔AMD引起之法定失明的85%。在新生血管性AMD中，因為異常血管漏出流體及血液，所以形成會破壞中央視網膜之疤痕組織。
新生血管性AMD中之新血管一般源自脈絡膜且稱為脈絡膜新生血管(CNV)。對新脈絡膜血管之發病機理的瞭解不夠，但認為諸如發炎、局部缺血及血管生成因子的局部產生之因素很重要。公開之研究表明在小鼠雷射模型中CNV由補體活化引起(Bora P.S.,J.Immunol.2005；174；491-497)。
人類遺傳證據提示年齡相關之黃斑部變性(AMD)的發病機理中涉及補體系統，尤其是替代路徑。已在AMD與補體 因子H(CFH)之多形現象之間(Edwards AO等人，Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration.Science.2005年4月15日；308(5720)：421-4；Hageman GS等人，A common haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH)predisposes individuals to age-related macular degeneration.Proc Natl Acad Sci U S A.2005年5月17日；102(20)：7227-32；Haines JL等人，Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration.Science.2005年4月15日；308(5720)：419-21；Klein RJ等人，Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration.Science.2005年4月15日；308(5720)：385-9；Lau LI等人，Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients.Invest Ophthalmol Vis Sci.2006年8月；47(8)：3242-6；Simonelli F等人，Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population.Br J Ophthalmol.2006年9月；90(9)：1142-5；及Zareparsi S等人，Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration.Am J Hum Genet.2005年7月；77(1)：149-53.)、補體因子B(CFB)及補體C2之間(Gold B等人，Variation in factor B(BF)and complement component 2 (C2)genes is associated with age-related macular degeneration.Nat Genet.2006年4月；38(4)：458-62及Jakobsdottir J等人，C2 and CFB genes inage-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes.PLoS One.2008年5月21；3(5)：e2199)，以及最近在補體C3中(Despriet DD等人，Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration.Ophthalmology.2009年3月；116(3)：474-480.e2；Maller JB等人，Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration.Nat Genet.2007年10月；39(10)：1200-1及Park KH等人，Complement component 3(C3)haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration.Invest Ophthalmol Vis Sci.2009年7月；50(7)：3386-93.Epub 2009年2月21日)發現顯著關聯。總之，替代路徑補體CFH、CFB及C3中之遺傳變異可預測約80%病例中之臨床結果。
目前無用於乾性AMD之可靠的醫學療法，且儘管使用抗VEGF劑(諸如樂舒晴(Lucentis))之目前療法，但許多新生血管性AMD患者變為法定失明的。因此，將需要提供用於治療或預防補體介導之疾病及尤其用於治療AMD之治療劑。
本發明提供調節且較佳抑制C5a受體活化及/或C5a受體介導之信號轉導的化合物。該等C5a受體調節物較佳為高 親和力C5a受體配位體且用作補體C5a受體，諸如人類C5a受體之拮抗劑(例如反向促效劑)。在某些態樣內，本文提供之C5a受體調節物為四氫吡啶并-吡啶及四氫吡啶并-嘧啶。
本文描述本發明之多個實施例。應瞭解，各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。
在某些態樣內，本文提供之C5a受體調節物為式I化合物及其鹽： 其中X為N或CH；Z1為N或CR1c；Z2為N或CR1d，其中Z1及Z2中至少一者不為N；R1a係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷氧基、氰基或鹵素；R1b係選自由以下組成之群：氫、胺基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及單-及二-C1-C4烷基胺基；R1c為氫、鹵素或C1-C6烷基；R1d係選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基； R1e係選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵基C1-C6烷氧基；或R1a與R1b組合起來形成具有1或2個選自N、O或S之環雜原子的5員飽和或不飽和雜環，該雜環經0、1或2個獨立選擇之C1-C6烷基或鹵素取代基取代；其中R1a及R1e中至少一者不為氫；R2係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基C1-C4烷基及(CH2)pNR2aR2b，其中各烷基及烷氧基經0或1個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、鹵素及C1-C4烷氧基；p為0或1；R2a為氫、C1-C6烷基或羥基C1-C6烷基；R2b為氫、C1-C6烷基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基C1-C4烷基，其中各烷基未經取代或經羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或雜環取代，其中該雜環為具有1或2個選自N、O或S之環雜原子且未經取代或經1或2個獨立選擇之C1-C4烷基取代基取代的飽和、不飽和或芳族5員或6員環；或NR2aR2b組合起來形成具有1或2個環及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的4至8員飽和雜環系統，該飽和雜環系統未經取代或經1-4個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、鹵素、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷醯基、S(O)2C1-C4烷基及CH2C(O)NH2； R3係選自由以下組成之群：經取代之苯基、經取代之雜芳基及苯基C1-C3烷基，其中該雜芳基係選自吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基及異噁唑基，且其中各苯基或雜芳基經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、鹵基C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C3-C6環烷基及具有4、5或6個環原子及1個環氧之飽和氧雜環，該氧雜環未經取代或經1或2個獨立選擇之C1-C4烷基取代基取代，且其中各苯基或雜芳基包含至少一個與式(I)化合物之其餘部分的連接點相鄰之非氫取代基；R4為氫或C1-C4烷基；R5為氫；或R4與R5組合起來為側氧基(oxo)；及R6在每次出現時為氫，或CR6 2組合起來形成二價羰基。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之根據式(I)或其子式之定義的化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中，本發明提供一種組合，尤其是醫藥組合，其包含治療有效量之根據式(I)或其子式之定義的化合物及一或多種治療活性劑。
本發明另外提供治療或預防補體介導之疾病之方法，該方法包含識別需要補體調節療法之患者及投與式(I)或其子式之化合物的步驟。補體介導之疾病包括眼科疾病(包括 早期或新生血管性年齡相關之黃斑部變性及地圖狀萎縮)、自體免疫疾病(包括關節炎、類風濕性關節炎)、呼吸道疾病、心血管疾病。
本發明之其他態樣在下文中論述。
如上文所述，本發明提供調節C5a受體活化及/或C5a受體介導之信號轉導的四氫吡啶并-嘧啶、四氫吡啶并吡啶及相關雜環化合物。該等化合物可在多種情形下用於活體外或活體內調節(較佳抑制)C5a受體活性(下文中有時稱為C5aR)。
在第一實施例中，本發明提供式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其調節補體系統。更特定言之，本發明化合物調節藉由活化補體系統之經典、替代或凝集素路徑中之任一者誘導的C5a介導之反應。
在第一實施例中，提供由以下結構表示的式I化合物及其鹽： 其中X為N或CH；Z1為N或CR1c； Z2為N或CR1d，其中Z1及Z2中至少一者不為N；R1a係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷氧基、氰基或鹵素；R1b係選自由以下組成之群：氫、胺基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及單-及二-C1-C4烷基胺基；R1c為氫、鹵素或C1-C6烷基；R1d係選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；R1e係選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵基C1-C6烷氧基；或R1a與R1b組合起來形成具有1或2個選自N、O或S之環雜原子的5員飽和或不飽和雜環，該雜環經0、1或2個獨立選擇之C1-C6烷基或鹵素取代基取代；其中R1a及R1e中至少一者不為氫；R2係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基C1-C4烷基及(CH2)pNR2aR2b，其中各烷基及烷氧基經0或1個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、鹵素及C1-C4烷氧基；p為0或1；R2a為氫、C1-C6烷基或羥基C1-C6烷基；R2b為氫、C1-C6烷基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基C1-C4烷基，其中各烷基未經取代或經羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或雜環取代，其中該雜環為具有1或2個選自N、O或S之環雜原子且未經取代或經1或2個獨立選擇之C1-C4 烷基取代基取代的飽和、不飽和或芳族5員或6員環；或NR2aR2b組合起來形成具有1或2個環及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的4至8員飽和雜環系統，該飽和雜環系統未經取代或經1-4個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、鹵素、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷醯基、S(O)2C1-C4烷基、CH2C(O)(C1-C4烷氧基)及CH2C(O)NH2；R3係選自由以下組成之群：經取代之苯基、經取代之雜芳基及苯基C1-C3烷基，其中該雜芳基係選自吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基及異噁唑基，且其中各苯基或雜芳基經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、鹵基C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C3-C6環烷基及具有4、5或6個環原子及1個環氧之飽和氧雜環，該氧雜環未經取代或經1或2個獨立選擇之C1-C4烷基取代基取代，且其中各苯基或雜芳基包含至少一個與式(I)化合物之其餘部分的連接點相鄰之非氫取代基；R4為氫或C1-C4烷基；R5為氫；或R4與R5組合起來為側氧基；及R6在每次出現時為氫，或CR6 2組合起來形成二價羰基。
在另一實施例中，提供由以下結構表示的式I化合物及 其鹽： 其中X為N或CH；Z1為N或CR1c；Z2為N或CR1d，其中Z1及Z2中至少一者不為N；R1a係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷氧基、氰基或鹵素；R1b係選自由以下組成之群：氫、胺基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及單-及二-C1-C4烷基胺基；R1c為氫、鹵素或C1-C6烷基；R1d係選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；R1e係選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵基C1-C6烷氧基、碸、C3-C7環烷基；或R1a與R1b組合起來形成具有1或2個選自N、O或S之環雜原子的5員飽和或不飽和雜環，該雜環經0、1或2個獨立選擇之C1-C6烷基或鹵素取代基取代；其中R1a及R1e中至少一者不為氫；R2係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧 基、C1-C6烷硫基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基C1-C4烷基及(CH2)pNR2aR2b，其中各烷基及烷氧基經0或2個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、鹵素及C1-C4烷氧基、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基；p為0或1；R2a為氫、C1-C6烷基或羥基C1-C6烷基；R2b為氫、C1-C6烷基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基C1-C4烷基，其中各烷基未經取代或經羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或雜環取代，其中該雜環為具有1或2個選自N、O或S之環雜原子且未經取代或經1或2個獨立選擇之C1-C4烷基取代基取代的飽和、不飽和或芳族5員或6員環；或NR2aR2b組合起來形成具有1或2個環及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的4至8員飽和雜環系統，該飽和雜環系統未經取代或經1-4個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、鹵素、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷醯基、S(O)2C1-C4烷基、CH2C(O)(C1-C4烷氧基)及CH2C(O)NH2；R3係選自由以下組成之群：經取代之苯基、經取代之雜芳基及苯基C1-C3烷基，其中該雜芳基係選自吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基及異噁唑基，且其中各苯基或雜芳基經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、鹵基C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4 烷基、C3-C6環烷基及具有4、5或6個環原子及1個環氧之飽和氧雜環，該氧雜環未經取代或經1或2個獨立選擇之C1-C4烷基取代基取代，且其中各苯基或雜芳基包含至少一個與式(I)化合物之其餘部分的連接點相鄰之非氫取代基；R4為氫或C1-C4烷基；R5為氫；或R4與R5組合起來為側氧基；及R6在每次出現時為氫，或CR6 2組合起來形成二價羰基。
用語「其中各苯基或雜芳基包含至少一個與式(I)化合物之其餘部分的連接點相鄰之非氫取代基」意謂苯基或雜芳基環具有至少一個與式(I)之四氫吡啶并-吡啶或四氫吡啶并-嘧啶環呈鄰位之取代基。
在第二實施例中，提供實施例1之式(I)化合物，該化合物為式(II)或式(III)化合物，或其鹽： 其中Z1為N或CH；Z3為N(H)、N(C1-C4烷基)或C(R1f)； Z4為N或CH；Z5為N(H)、N(C1-C4烷基)或C(R1g)，其中Z3、Z4及Z5中之一或兩者為氮；R1f為氫、C1-C4烷基或鹵素；及R1g為氫或C1-C4烷基。
在第三實施例中，提供實施例1或2之化合物，其中R3為苯基或1H-吡唑基，其各自經1或2個獨立選擇之C1-C4烷基及0、1或2個選自由以下組成之群的額外取代基取代：鹵素、氰基、C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、環丙基、氧雜環丁烷基或1-甲基-氧雜環丁烷基。在第三實施例之某些化合物中，R3為苯基或1H-吡唑基，其各自經1或2個獨立選擇之C1-C4烷基及0或1個選自由以下組成之群的額外取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、環丙基、氧雜環丁烷基或1-甲基-氧雜環丁烷基。
在第四實施例中，提供實施例2或3之化合物，其中R1a為氫或甲基；R1e為氫、甲基或三氟甲基，其中R1a及R1e中至少一者不為氫；Z3為C(R1f)；Z4為N或CH；Z5為N(H)；及R1f為氫或甲基。
在第五實施例中，提供實施例1至3中任一者之化合物， 其中式(I)之片段或式(II)之片段為2,6-二甲基苯基或2,6-二乙基苯基；或式(I)之片段或式(III)之片段為5-甲基-1H-吲唑-4-基、3-甲基-1H-吲哚-4-基、3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吲哚-4-基、3,5-二甲基-1H-吲哚-4-基或3,5-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基、5-三氟甲基-3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基。
在第五實施例之某些態樣中，式(I)之片段為2,6-二甲基苯基、2,6-二乙基苯基5-甲基-1H-吲唑-4-基、3-甲基-1H-吲哚-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基或5-甲基-1H-吲唑-4-基。
在第六實施例中，提供實施例1至5中任一者之化合物，其中R4為氫。
在第七實施例中，提供實施例1至5中任一者之化合物，其中X為N。
在某些態樣中，實施例1至7中任一者之化合物包括R2為經1或2個甲基進一步取代之甲基、甲氧基或甲氧基-哌啶-1-基的化合物。在某些化合物中，R2係選自甲基、甲氧基、2-甲基-4-甲氧基-哌啶-1-基、3,3-二甲基-4-甲氧基-哌啶-1-基、2,5-二甲基-4-甲氧基-哌啶-1-基及2,5,5-三甲基-4-甲氧基-哌啶-1-基。
在第八實施例中，提供實施例1至7中任一者之化合物，該化合物為式(IV)或(V)化合物或其鹽： 其中R2a、R2b、R2c及R2e獨立地選自氫及C1-C4烷基；或R2a與R2b組合起來形成二價C1-C3伸烷基；及R2e為羥基或C1-C4烷氧基。
在第九實施例中，提供實施例1至5中任一者之化合物，其中X為CH。
在第十實施例中，提供實施例1至5或9中任一者之化合 物，其中R2為氫或甲基。
在第十一實施例中，提供實施例1至5、9或10中任一者之化合物，該化合物為式(VI)或(VII)化合物或其鹽： 其中在式(VI)中，R1a及R1e為甲基或乙基；或在式(VII)中，R1e及R1f為氫或甲基，其中R1e或R1f至少一者為甲基。
在第十二實施例中，式(I)化合物或其鹽，其中R6為氘。
在另一實施例中，提供實施例9至11中任一者之化合物，其中R3為苯基或1H-吡唑基，其各自經1或2個獨立選擇之C1-C4烷基及0或1個選自由以下組成之群的額外取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、環丙基、氧雜環丁烷基或1-甲基-氧雜環丁烷基。
在實施例1至12中任一者之某些其他實施例中，R3為2-甲基-5-三氟苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲基-5-異丙基-苯基、3-環丙基-1H-吡唑-5-基、3-丙基-1H-吡唑-5-基、4-氯-3-環丙基-1H-吡唑-5-基或4-氯-3-丙基-1H-吡唑-5-基。
在第十三實施例中，個別本發明化合物為下文實例部分 中所列之化合物。在某些態樣中，化合物係選自由以下組成之群：外消旋1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-4-醇；2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)- N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；1-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-醇；2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(3-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；N-環戊基-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；外消旋2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡 唑-5-基)-4-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；(S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；1-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-醇；1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯；2,2'-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮烷二基)二乙醇；2-(2,6-二甲基苯基)-N-丙基-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；2-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)胺基)乙酸甲酯；(R)-2-((6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基丁-1-醇；4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(鄰 甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2S,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-N,N-二甲基-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；2-(2,6-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-6-(鄰甲 苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,2-二甲基嗎啉；4-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-甲基-1-(甲基(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)胺基)丙-2-醇；1-((6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-醇；6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,2-二甲基嗎啉；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-N,N-二甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二甲基哌啶-4- 醇；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-N-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；N-異丙基-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；4-(氮雜環丁烷-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋-1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-醇；外消旋6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇；(S)-4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉；(S)-1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；(R)-1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3R,4R)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-(1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)甲醇；(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶； 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-醇；6-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺；(3-內)-8-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇；(S)-2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1- 基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)- 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-氟-2-甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3- 甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(5-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,5-二甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1- 基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,5-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌 啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3-內)- 3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d] 嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺； (R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺； (R)-1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；(R)-1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；(R)-1-(4-(6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；(R)-1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；(R)-1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；(R)-1-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；(R)-1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；(R)-1-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)- 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；外消旋1-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮；外消旋1-((反)-4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮；外消旋2-(-4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；外消旋2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((R)1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3-二甲基 哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-4-甲基-1-(2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊-1,3-二酮；(R)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(4-(6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(S)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((3R,4R)-4-甲氧 基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋1-(6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-4-醇；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,5-二甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶； 2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(2H2)-1,6-啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶； 2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4,7-二甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4,7-二甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶； 2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮；2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)- 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮；4-((環丙基甲基)(丙基)胺基)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮；(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；1-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-醇；N-(環丙基甲基)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-N-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-4-胺；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-4-胺；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-乙氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8- 四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(4-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-乙氧基-2-甲基哌啶-1-基)- 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；及(R)-6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)- 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋(順)-3-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷；(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-環丙基-2-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((4S,6R)-6-甲基-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)苯甲腈；(R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(R)-6-(4-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(4-氟-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶； 2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-氟乙氧基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)乙胺；2-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-N-甲基乙胺；(S)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(2-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)乙基)嗎啉；(R)-3-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙-1,2-二醇；1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺；(R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺； 1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟哌啶-4-醇；(R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(3S,4S)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(3R,4R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(3R,4R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(3S,4S)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶； (R)-4-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉；2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-乙氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-1-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(3R,4R)-1-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(3S,4S)-1-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2- (3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；外消旋(反)-1-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基氮雜環丁烷-3-醇；外消旋6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((反)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；1-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺；(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋(1S ＊,6S ＊)-3-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷；外消旋(順)-3-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷；(R)-4-(6-(4-氯-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉；(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲 基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(4-氯-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-4-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉；1-(6-(4-氯-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺；(R)-6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(3-環丙基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈外消旋(1S ＊,6S ＊)-3-(6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5- 基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷；(R)-4-(6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉；(R)-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；及(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在第十四實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之實施例1至13中任一項之化合物。
在第十五實施例中，提供一種組合，尤其是醫藥組合，其包含治療有效量之實施例1至13中任一項之化合物及第二治療活性劑。
在第十六實施例中，提供一種在個體中抑制C5a誘導之全身性過敏反應的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之實施例1至13中任一項之化合物。
在第十七實施例中，提供一種治療個體中由補體活化作用介導(尤其是C5a活化作用介導)之病症或疾病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之實施例1至13中任一項之化合物。
在第十八實施例中，提供第十七實施例之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：年齡相關之黃斑部變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑部水腫、貝西氏葡萄膜炎(Behcet's uveitis)、多灶性脈絡膜炎、沃格特-小柳-原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、中段部葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎、視網膜靜脈阻塞、神經失調、多發性硬化症、中風、格-巴二氏徵候群(Guillain Barre Syndrome)、創傷性腦損傷、帕金森氏病(Parkinson's disease)、不當或非所要補體活化之病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、IL-2療法期間介白素-2誘導之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管成形術、心肺繞道或腎繞道中之泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建後之腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝臟纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化積塵病、肺纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲 病、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、肺血管炎、少免疫性血管炎、免疫複合物關聯發炎、抗磷脂症候群、絲球體腎炎及肥胖症。
在第十九實施例中，提供一種治療年齡相關之黃斑部變性的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之包含如技術方案1至14中任一項之化合物的組合物。
在第二十實施例中，提供實施例1至13中任一項之化合物，其用作藥物。
在第二十一實施例中，提供一種實施例1至13中任一項之化合物的用途，其用於製造用以治療個體中由補體活化或補體替代路徑活化作用介導之病症或疾病的藥物。
在第二十二實施例中，提供一種實施例1至13中任一項之化合物的用途，其用於治療年齡相關之黃斑部變性。
在另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任一者之化合物，例如上文所列實施例1至11中任一項之化合物。
在另一實施例中，提供一種組合，尤其是醫藥組合，其包含治療有效量之式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任一者之化合物，例如上文所列實施例1至11中任一者之化合物。
在另一實施例中，提供調節個體之補體活性的方法，該等方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任一者之化合 物，例如上文所列之實施例1至11中任一者之化合物。
在其他實施例中，提供治療個體中由補體活化作用介導(尤其是補體系統活化作用介導)之病症或疾病的方法，該等方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任一者之化合物，例如上文所列實施例1至11中任一者之化合物。
在另一實施例中，提供治療個體之年齡相關之黃斑部變性的方法，該等方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任一者之化合物，例如上文所列之實施例1至11中任一者之化合物。
在另一態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任一者之化合物(例如上文所列實施例1至11中任一者之化合物)之用途，其用於製備藥物，且更特定言之用於製造用以治療個體中由補體活化或補體系統活化作用介導之病症或疾病的藥物。在某些其他態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任一者之化合物(例如上文所列實施例1至11中任一者之化合物)之用途，其用於治療年齡相關之黃斑部變性。
在一個實施例中，本發明提供一種組合，尤其是醫藥組合，其包含治療有效量之根據式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式之定義的化合物(例如上文所列之實施例1至11中任一者之化合物或特定揭示之本 發明化合物中之任一者)及一或多種治療活性劑(較佳選自下文所列者)。
在第二十三實施例中，本發明為自MTBE分離之實例19-F之溶劑合物形式。
在第二十四實施例中，本發明為自MTBE分離之實例19-F之溶劑合物形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含四個或四個以上選自由以下組成之群的2θ值的x射線粉末繞射圖：6.369±0.2°、7.058±0.2°、9.306±0.2°、10.522±0.2°、11.908±0.2°、12.511±0.2°、13.434±0.2°、15.527±0.2°、16.385±0.2°、17.390±0.2°、18.883±0.2°、20.285±0.2°、22.351±0.2°及23.297±0.2°。
在第二十五實施例中，本發明為自MTBE分離之實例19-F之溶劑合物形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含五個或五個以上選自由以下組成之群的2θ值的x射線粉末繞射圖：6.369±0.2°、7.058±0.2°、9.306±0.2°、10.522±0.2°、11.908±0.2°、12.511±0.2°、13.434±0.2°、15.527±0.2°、16.385±0.2°、17.390±0.2°、18.883±0.2°、20.285±0.2°、22.351±0.2°及23.297±0.2°。
在第二十六實施例中，本發明為自MTBE分離之實例19-F之溶劑合物形式，其X射線繞射光譜與圖1中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同。
在第二十七實施例中，本發明為自MTBE分離之實例19-F之溶劑合物形式，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖2中所示者實質上相同。
在第二十八實施例中，本發明為自MTBE分離之實例19-F之溶劑合物形式，其熱解重量分析(TGA)圖與圖2中所示者實質上相同。
在第三十實施例中，本發明為自Me-THF分離之實例19-F之溶劑合物形式。
在第三十一實施例中，本發明為自Me-THF分離之實例19-F之溶劑合物形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含四個或四個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：6.959±0.2°、8.629±0.2°、11.310±0.2°、13.387±0.2°、16.778±0.2°、17.287±0.2°、17.865±0.2°、18.849±0.2°、19.452±0.2°、22.353±0.2°、22.830±0.2°及26.312±0.2°。
在第三十二實施例中，本發明為自Me-THF分離之實例19-F之溶劑合物形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含五個或五個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：6.959±0.2°、8.629±0.2°、11.310±0.2°、13.387±0.2°、16.778±0.2°、17.287±0.2°、17.865±0.2°、18.849±0.2°、19.452±0.2°、22.353±0.2°、22.830±0.2°及26.312±0.2°。
在第三十三實施例中，本發明為自Me-THF分離之實例19-F之溶劑合物形式，其X射線繞射光譜與圖3中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同。
在第三十四實施例中，本發明為自Me-THF分離之實例19-F之溶劑合物形式，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖4中所示者實質上相同。
在第三十五實施例中，本發明為自Me-THF分離之實例 19-F之溶劑合物形式，其熱解重量分析(TGA)圖與圖4中所示者實質上相同。
在第三十六實施例中，本發明為自甲苯分離之實例19-F之溶劑合物形式。
在第三十七實施例中，本發明為自甲苯分離之實例19-F之溶劑合物形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含四個或四個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：7.431±0.2°、9.970±0.2°、10.975±0.2°、11.562±0.2°、12.209±0.2°、13.632±0.2°、14.448±0.2°、15.032±0.2°、15.865±0.2°、16.974±0.2°、17.280±0.2°、18.829±0.2°、22.402±0.2°及23.165±0.2°。
在第三十八實施例中，本發明為自甲苯分離之實例19-F之溶劑合物形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含五個或五個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：7.431±0.2°、9.970±0.2°、10.975±0.2°、11.562±0.2°、12.209±0.2°、13.632±0.2°、14.448±0.2°、15.032±0.2°、15.865±0.2°、16.974±0.2°、17.280±0.2°、18.829±0.2°、22.402±0.2°及23.165±0.2°。
在第三十九實施例中，本發明為自甲苯分離之實例19-F之溶劑合物形式，其X射線繞射光譜與圖6中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同。
在第四十實施例中，本發明為自甲苯分離之實例19-F之溶劑合物形式，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖7中所示者實質上相同。
在第四十一實施例中，本發明為自甲苯分離之實例19-F之溶劑合物形式，其熱解重量分析(TGA)圖與圖7中所示者實質上相同。
在第四十二實施例中，本發明為自EtOAc分離之實例19-F之溶劑合物形式。
在第四十三實施例中，本發明為自EtOAc分離之實例19-F之溶劑合物形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含四個或四個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：7.430±0.2°、9.171±0.2°、10.048±0.2°、11.070±0.2°、11.555±0.2°、12.318±0.2°、13.778±0.2°、14.490±0.2°、15.972±0.2°、17.394±0.2°、19.025±0.2°及23.283±0.2°。
在第四十四實施例中，本發明為自EtOAc分離之實例19-F之溶劑合物形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含五個或五個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：7.430±0.2°、9.171±0.2°、10.048±0.2°、11.070±0.2°、11.555±0.2°、12.318±0.2°、13.778±0.2°、14.490±0.2°、15.972±0.2°、17.394±0.2°、19.025±0.2°及23.283±0.2°。
在第四十五實施例中，本發明為自EtOAc分離之實例19-F之溶劑合物形式，其X射線繞射光譜與圖8中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同。
在第四十六實施例中，本發明為自EtOAc分離之實例19-F之溶劑合物形式，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖9中所示者實質上相同。
在第四十七實施例中，本發明為自EtOAc分離之實例19-F 之溶劑合物形式，其熱解重量分析(TGA)圖與圖9中所示者實質上相同。
在第四十八實施例中，本發明為實例19-F之結晶鹽酸鹽形式A。
在第四十九實施例中，本發明為實例19-F之結晶鹽酸鹽形式A，其特徵為在約22℃之溫度下包含四個或四個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：6.928±0.2°、7.630±0.2°、9.394±0.2°、10.875±0.2°、12.252±0.2°、14.236±0.2°、15.378±0.2°、17.227±0.2°、18.146±0.2°、19.187±0.2°及26.521±0.2°。
在第五十實施例中，本發明為實例19-F之結晶鹽酸鹽形式A，其特徵為在約22℃之溫度下包含五個或五個以上選自由以下組成之群的29值之x射線粉末繞射圖：6.928±0.2°、7.630±0.2°、9.394±0.2°、10.875±0.2°、12.252±0.2°、14.236±0.2°、15.378±0.2°、17.227±0.2°、18.146±0.2°、19.187±0.2°及26.521±0.2°。
在第五十一實施例中，本發明為實例19-F之結晶鹽酸鹽形式A，其X射線繞射光譜與圖11中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同。
在第五十二實施例中，本發明為實例19-F之結晶鹽酸鹽形式A，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖13及圖14中所示者實質上相同。
在第五十三實施例中，本發明為實例19-F之結晶鹽酸鹽形式A，其熱解重量分析(TGA)圖與圖12中所示者實質上 相同。
在第五十四實施例中，本發明為實例19-F之結晶鹽酸鹽形式B。
在第五十五實施例中，本發明為實例19-F之結晶鹽酸鹽形式B，其特徵為在約22℃之溫度下包含四個或四個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：7.407±0.2°、8.041±0.2°、8.368±0.2°、9.681±0.2°、9.983±0.2°、13.252±0.2°、15.006±0.2°、15.554±0.2°、19.271±0.2°及20.137±0.2°。
在第五十六實施例中，本發明為實例19-F之結晶鹽酸鹽形式B，其特徵為在約22℃之溫度下包含五個或五個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：7.407±0.2°、8.041±0.2°、8.368±0.2°、9.681±0.2°、9.983±0.2°、13.252±0.2°、15.006±0.2°、15.554±0.2°、19.271±0.2°及20.137±0.2°。
在第五十七實施例中，本發明為實例19-F之結晶鹽酸鹽形式B，其X射線繞射光譜與圖15中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同。
在第五十八實施例中，本發明為實例19-F之結晶鹽酸鹽形式B，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖17中所示者實質上相同。
在第五十九實施例中，本發明為實例19-F之結晶鹽酸鹽形式B，其熱解重量分析(TGA)圖與圖16中所示者實質上相同。
在第六十實施例中，本發明為實例19-F之結晶磷酸鹽形式A。
在第六十一實施例中，本發明為實例19-F之結晶磷酸鹽形式A，其特徵為在約22℃之溫度下包含四個或四個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：4.730±0.2°、7.956±0.2°、9.584±0.2°、10.644±0.2°、13.588±0.2°、14.548±0.2°、16.287±0.2°、17.266±0.2°、11.835±0.2°及18.948±0.2°。
在第六十二實施例中，本發明為實例19-F之結晶磷酸鹽形式A，其特徵為在約22℃之溫度下包含五個或五個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：7.956±0.2°、9.584±0.2°、10.644±0.2°、13.588±0.2°、14.548±0.2°、16.287±0.2°、17.266±0.2°、11.835±0.2°及18.948±0.2°。
在第六十三實施例中，本發明為實例19-F之結晶磷酸鹽形式A，其X射線繞射光譜與圖18中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同。
在第六十四實施例中，本發明為實例19-F之結晶磷酸鹽形式A，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖19中所示者實質上相同。
在第六十五實施例中，本發明為實例19-F之結晶磷酸鹽形式B。
在第六十六實施例中，本發明為實例19-F之結晶磷酸鹽形式B，其特徵為在約22℃之溫度下包含四個或四個以上 選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：5.873±0.2°、7.086±0.2°、7.993±0.2°、10.188±0.2°、11.865±0.2°、13.382±0.2°、14.434±0.2°、16.946±0.2°、18.742±0.2°、20.709±0.2°、21.718±0.2°及22.728±0.2°。
在第六十七實施例中，本發明為實例19-F之結晶磷酸鹽形式B，其特徵為在約22℃之溫度下包含五個或五個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：5.873±0.2°、7.086±0.2°、7.993±0.2°、10.188±0.2°、11.865±0.2°、13.382±0.2°、14.434±0.2°、16.946±0.2°、18.742±0.2°、20.709±0.2°、21.718±0.2°及22.728±0.2°。
在第六十八實施例中，本發明為實例19-F之結晶磷酸鹽形式B，其X射線繞射光譜與圖20中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同。
在第六十九實施例中，本發明為實例19-F之結晶磷酸鹽形式B，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖21中所示者實質上相同。
在第七十實施例中，本發明為實例19-F之結晶磷酸鹽形式C。
在第七十一實施例中，本發明為實例19-F之結晶磷酸鹽形式C，其特徵為在約22℃之溫度下包含四個或四個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：7.93±0.2°、8.65±0.2°、10.63±0.2°、12.00±0.2°、13.85±0.2°、15.35±0.2°、16.06±0.2°、17.65±0.2°及18.82±0.2°。
在第七十二實施例中，本發明為實例19-F之結晶磷酸鹽形式C，其特徵為在約22℃之溫度下包含五個或五個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：4.50±0.2°、7.93±0.2°、8.65±0.2°、10.63±0.2°、12.00±0.2°、13.85±0.2°、15.35±0.2°、16.06±0.2°、17.65±0.2°及18.82±0.2°。
在第七十三實施例中，本發明為實例19-F之結晶磷酸鹽形式C，其X射線繞射光譜與圖22中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同。
在第七十四實施例中，本發明為實例19-F之結晶磷酸鹽形式C，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖23中所示者實質上相同。
在第七十五實施例中，本發明為實例19-F之結晶鹽酸鹽形式C，其熱解重量分析(TGA)圖與圖24中所示者實質上相同。
在第七十六實施例中，本發明為自含EtOAc之庚烷分離之實例55-G的溶劑合物形式。
在第七十七實施例中，本發明為自含EtOAc之庚烷分離之實例55-G的溶劑合物形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含四個或四個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：7.752±0.2°、8.750±0.2°、10.211±0.2°、10.909±0.2°、11.635±0.2°、12.485±0.2°、12.972±0.2°、14.159±0.2°、14.831±0.2°、15.714±0.2°、16.227±0.2°、17.249±0.2°、17.899±0.2°、18.411±0.2°、19.351±0.2°、 20.094±0.2°、22.443±0.2°、23.089±0.2°、23.813±0.2°、24.303±0.2°、25.326±0.2°、25.809±0.2°、27.193±0.2°、27.973及28.863±0.2°。
在第七十八實施例中，本發明為自含EtOAc之庚烷分離之實例55-G的溶劑合物形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含五個或五個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：7.752±0.2°、8.750±0.2°、10.211±0.2°、10.909±0.2°、11.635±0.2°、12.485±0.2°、12.972±0.2°、14.159±0.2°、14.831±0.2°、15.714±0.2°、16.227±0.2°、17.249±0.2°、17.899±0.2°、18.411±0.2°、19.351±0.2°、20.094±0.2°、22.443±0.2°、23.089±0.2°、23.813±0.2°、24.303±0.2°、25.326±0.2°、25.809±0.2°、27.193±0.2°、27.973及28.863±0.2°。
在第七十九實施例中，本發明為自含EtOAc之庚烷分離之實例55-G的溶劑合物形式，其X射線繞射光譜與圖26中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同。
在第八十實施例中，本發明為自含EtOAc之庚烷分離之實例55-G的溶劑合物形式，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖27中所示者實質上相同。
在第八十一實施例中，本發明為自含EtOAc之庚烷分離之實例55-G的溶劑合物形式，其熱解重量分析(TGA)圖與圖27中所示者實質上相同。
在第八十二實施例中，本發明為自含50% MeOH之水分離之實例55-G的三水合物形式。
在第八十三實施例中，本發明為自含50% MeOH之水分離之實例55-G的三水合物形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含四個或四個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：8.161±0.2°、9.746±0.2°、12.689±0.2°、13.109±0.2°、13.910±0.2°、14.544±0.2°、16.441±0.2°、16.999±0.2°、17.517±0.2°、19.318±0.2°、21.222±0.2°、22.710±0.2°、23.065±0.2°、24.253±0.2°、25.351±0.2°及27.787±0.2°。
在第八十四實施例中，本發明為自含50% MeOH之水分離之實例55-G的三水合物形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含五個或五個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：6.602±0.2°、8.161±0.2°、9.746±0.2°、12.689±0.2°、13.109±0.2°、13.910±0.2°、14.544±0.2°、16.441±0.2°、16.999±0.2°、17.517±0.2°、19.318±0.2°、21.222±0.2°、22.710±0.2°、23.065±0.2°、24.253±0.2°、25.351±0.2°及27.787±0.2°。
在第八十五實施例中，本發明為自含50% MeOH之水分離之實例55-G的三水合物形式，其X射線繞射光譜與圖28中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同。
在第八十六實施例中，本發明為自含50% MeOH之水分離之實例55-G的三水合物形式，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖29及圖30中所示者實質上相同。
在第八十七實施例中，本發明為自含50% MeOH之水分離之實例55-G的三水合物形式，其熱解重量分析(TGA)圖 與圖30中所示者實質上相同。
在第八十八實施例中，本發明為實例55-G之結晶硫酸鹽形式。
在第八十九實施例中，本發明為實例55-G之結晶硫酸鹽形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含四個或四個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：6.198±0.2°、8.648±0.2°、10.047±0.2°、11.452±0.2°、12.769±0.2°、14.551±0.2°、16.203±0.2°、17.059±0.2°、17.827±0.2°、19.214±0.2°及19.952±0.2°。
在第九十實施例中，本發明為實例55-G之結晶硫酸鹽形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含五個或五個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：6.198±0.2°、8.648±0.2°、10.047±0.2°、11.452±0.2°、12.769±0.2°、14.551±0.2°、16.203±0.2°、17.059±0.2°、17.827±0.2°、19.214±0.2°及19.952±0.2°。
在第九十一實施例中，本發明為實例55-G之結晶硫酸鹽形式，其X射線繞射光譜與圖31中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同。
在第九十二實施例中，本發明為實例55-G之結晶硫酸鹽形式，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖32中所示者實質上相同。
在第九十三實施例中，本發明為實例55-G之結晶硫酸鹽形式，其熱解重量分析(TGA)圖與圖32中所示者實質上相同。
在第九十四實施例中，本發明為實例55-G之結晶甲苯磺酸鹽形式。
在第九十五實施例中，本發明為實例55-G之結晶甲苯磺酸鹽形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含四個或四個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：6.405±0.2°、8.264±0.2°、9.769±0.2°、12.366±0.2°、13.724±0.2°、14.639±0.2°、16.026±0.2°、18.069及18.889±0.2°。
在第九十六實施例中，本發明為實例55-G之結晶甲苯磺酸鹽形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含五個或五個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：6.405±0.2°、8.264±0.2°、9.769±0.2°、12.366±0.2°、13.724±0.2°、14.639±0.2°、16.026±0.2°、18.069及18.889±0.2°。
在第九十七實施例中，本發明為實例55-G之結晶甲苯磺酸鹽形式，其X射線繞射光譜與圖33中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同。
在第九十八實施例中，本發明為實例55-G之結晶甲苯磺酸鹽形式，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖34中所示者實質上相同。
在第九十九實施例中，本發明為實例55-G之結晶甲苯磺酸鹽形式，其熱解重量分析(TGA)圖與圖34中所示者實質上相同。
在第一百實施例中，本發明為實例55-G之結晶苯磺酸鹽 形式。
在第一百零一實施例中，本發明為實例55-G之結晶苯磺酸鹽形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含四個或四個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：7.624±0.2°、8.215±0.2°、9.196±0.2°、10.674±0.2°、11.177±0.2°、11.715±0.2°、13.324±0.2°、13.710±0.2°、14.352±0.2°、14.912±0.2°、15.358±0.2°、16.169±0.2°、16.706±0.2°、17.160±0.2°、17.465±0.2°、17.737±0.2°、18.952±0.2°、19.915±0.2°、21.568±0.2°、22.119±0.2°、22.422±0.2°、23.656±0.2°、24.450±0.2°、25.535±0.2°、27.668±0.2°、28.393±0.2°、29.209±0.2°、29.832、30.595及33.143±0.2°。
在第一百零二實施例中，本發明為實例55-G之結晶苯磺酸鹽形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含五個或五個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：7.624±0.2°、8.215±0.2°、9.196±0.2°、10.674±0.2°、11.177±0.2°、11.715±0.2°、13.324±0.2°、13.710±0.2°、14.352±0.2°、14.912±0.2°、15.358±0.2°、16.169±0.2°、16.706±0.2°、17.160±0.2°、17.465±0.2°、17.737±0.2°、18.952±0.2°、19.915±0.2°、21.568±0.2°、22.119±0.2°、22.422±0.2°、23.656±0.2°、24.450±0.2°、25.535±0.2°、27.668±0.2°、28.393±0.2°、29.209±0.2°、29.832、30.595及33.143±0.2°。
在第一百零三實施例中，本發明為實例55-G之結晶苯磺 酸鹽形式，其X射線繞射光譜與圖35中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同。
在第一百零四實施例中，本發明為實例55-G之結晶苯磺酸鹽形式，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖36中所示者實質上相同。
在第一百零五實施例中，本發明為實例55-G之結晶苯磺酸鹽形式，其熱解重量分析(TGA)圖與圖36中所示者實質上相同。
在第一百零六實施例中，本發明為自MTBE分離之實例55-G的溶劑合物形式。
在第一百零七實施例中，本發明為自MTBE分離之實例55-G的溶劑合物形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含四個或四個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：6.728±0.2°、7.659±0.2°、8.627±0.2°、10.148±0.2°、10.853±0.2°、11.418±0.2°、12.313±0.2°、12.889±0.2°、14.043±0.2°、14.684±0.2°、15.969±0.2°、16.689±0.2°、17.149±0.2°、17.842±0.2°、18.338±0.2°、19.119±0.2°、19.752±0.2°、23.113±0.2°、24.397±0.2°、25.187±0.2°、25.794±0.2°及27.159±0.2°。
在第一百零八實施例中，本發明為自MTBE分離之實例55-G的溶劑合物形式，其特徵為在約22℃之溫度下包含五個或五個以上選自由以下組成之群的2θ值之x射線粉末繞射圖：6.728±0.2°、7.659±0.2°、8.627±0.2°、10.148±0.2°、10.853±0.2°、11.418±0.2°、12.313±0.2°、12.889±0.2°、 14.043±0.2°、14.684±0.2°、15.969±0.2°、16.689±0.2°、17.149±0.2°、17.842±0.2°、18.338±0.2°、19.119±0.2°、19.752±0.2°、23.113±0.2°、24.397±0.2°、25.187±0.2°、25.794±0.2°及27.159±0.2°。
在第一百零九實施例中，本發明為自MTBE分離之實例55-G的溶劑合物形式，其X射線繞射光譜與圖37中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同。
在第一百一十實施例中，本發明為自MTBE分離之實例55-G的溶劑合物形式，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖38中所示者實質上相同。
在第一百一十一實施例中，本發明為自MTBE分離之實例55-G的溶劑合物形式，其熱解重量分析(TGA)圖與圖38中所示者實質上相同。
為了解釋本說明書，將採用以下定義，且適當時以單數使用之術語亦將包括複數，且反之亦然。
如本文所用，術語「烷基」係指具有至多20個碳原子之完全飽和分支鏈或未分支烴部分。除非另外提供，否則烷基係指具有1至12個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子的烴部分。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。
如本文所用，術語「伸烷基」係指如上文所定義具有1 至20個碳原子之二價烷基。其包含1至20個碳原子，除非另外提出，否則伸烷基係指具有1至12個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子之部分。伸烷基之代表性實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、3-甲基伸己基、2,2-二甲基伸戊基、2,3-二甲基伸戊基、伸正庚基、伸正辛基、伸正壬基、伸正癸基及其類似基團。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代之如本文所定義之烷基。鹵烷基可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基在烷基中可具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵烷基及多鹵烷基在烷基中可具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。通常，多鹵烷基含有至多12個，或10個，或8個，或6個，或4個，或3個，或2個鹵基。鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指所有氫原子均置換為鹵原子之烷基。
術語「芳基」係指環部分中具有6-20個碳原子的芳族烴基。通常，芳基為具有6-20個碳原子之單環、雙環或三環芳基。
此外，如本文所用之術語「芳基」係指可為單個芳族環或稠合在一起的多個芳族環之芳族取代基。
非限制性實例包括苯基、萘基或四氫萘基，其各自可視情況經1-4個以下取代基取代，諸如烷基、三氟甲基、環烷基、鹵素、羥基、烷氧基、醯基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、雜芳基-O-、胺基、硫醇、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、胺甲醯基、烷基-S(O)-、磺醯基、磺醯胺基、苯基及雜環基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己氧基-及其類似基團。烷氧基通常具有約1-7個，更佳約1-4個碳。
如本文所用，術語「雜環基」或「雜環」係指飽和或不飽和非芳族環或環系統，例如其為4、5、6或7員單環；7、8、9、10、11或12員雙環或10、11、12、13、14或15員三環系統且含有至少一個選自O、S及N的雜原子，其中N及S亦可視情況氧化成各種氧化態。雜環基可在雜原子或碳原子處連接。雜環基可包括稠合環或橋接環以及螺環。雜環之實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二硫六環、哌嗪、哌啶、1,3-二氧雜環戊烷、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二硫六環、氧硫、硫代嗎啉及其類似物。
術語「雜環基」另外係指經1至5個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之如本文所定義之雜環基： (a)烷基；(b)羥基(或經保護羥基)；(c)鹵基；(d)側氧基，亦即=O；(e)胺基、烷基胺基或二烷基胺基；(f)烷氧基；(g)環烷基；(h)羧基；(i)雜環氧基，其中雜環氧基表示經氧橋鍵結之雜環基；(j)烷基-O-C(O)-；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)胺磺醯基或磺醯胺基；(o)芳基；(p)烷基-C(O)-O-；(q)芳基-C(O)-O-；(r)芳基-S-；(s)芳氧基；(t)烷基-S-；(u)甲醯基，亦即HC(O)-；(v)胺甲醯基；(w)芳基-烷基-；及(x)經烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷基-C(O)- NH-、烷基胺基、二烷基胺基或鹵素取代之芳基。
如本文所用，術語「環烷基」係指具有3-12個碳原子之飽和或不飽和單環、雙環或三環烴基。除非另外提出，否則環烷基係指具有3至9個環碳原子或3至7個環碳原子之環烴基，其各自可視情況經1個、或2個、或3個、或3個以上獨立選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵基、側氧基、羥基、烷氧基、烷基-C(O)-、醯基胺基、胺甲醯基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫醇基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基及雜環基。例示性單環烴基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基及其類似基團。例示性雙環烴基包括基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3,1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基及其類似基團。例示性三環烴基包括金剛烷基及其類似基團。
如本文所用，術語「芳氧基」係指-O-芳基及-O-雜芳基，其中芳基及雜芳基在本文中定義。
如本文所用，術語「雜芳基」係指具有1至8個選自N、O或S之雜原子的5-14員單環或雙環或三環芳族環系統。通常，雜芳基為5-10員環系統(例如5-7員單環或8-10員雙環)或5-7員環系統。典型雜芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、4-或5- 噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-噠嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基及2-、4-或5-嘧啶基。
術語「雜芳基」亦係指雜芳族環與一或多個芳基、環脂族或雜環基環稠合的基團，其中基團或連接點在雜芳族環上。非限制性實例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲哚嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基、2-、3-、4-、5-或6-啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-啉基、2-、4-、6-或7-喋啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-嘧啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-啡啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噁嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、 5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-哌喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-鄰-噁嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧呯基、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯基。典型稠合雜芳基包括(但不限於)2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、及2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
雜芳基可經1至5個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：(a)烷基；(b)羥基(或經保護羥基)；(c)鹵基；(d)側氧基，亦即=O；(e)胺基、烷基胺基或二烷基胺基； (f)烷氧基；(g)環烷基；(h)羧基；(i)雜環氧基，其中雜環氧基表示經氧橋鍵結之雜環基；(j)烷基-O-C(O)-；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)胺磺醯基或磺醯胺基；(o)芳基；(p)烷基-C(O)-O-；(q)芳基-C(O)-O-；(r)芳基-S-；(s)芳氧基；(t)烷基-S-；(u)甲醯基，亦即HC(O)-；(v)胺甲醯基；(w)芳基-烷基-；及(x)經烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷基-C(O)-NH-、烷基胺基、二烷基胺基或鹵素取代之芳基。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。
如本文所用，除非另外說明，否則術語「視情況經取代」係指未經取代或經一或多個，通常1、2、3或4個適合 非氫取代基取代之基團，該等取代基各自獨立選自由以下組成之群：(a)烷基；(b)羥基(或經保護羥基)；(c)鹵基；(d)側氧基，亦即=O；(e)胺基、烷基胺基或二烷基胺基；(f)烷氧基；(g)環烷基；(h)羧基；(i)雜環氧基，其中雜環氧基表示經氧橋鍵結之雜環基；(j)烷基-O-C(O)-；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)胺磺醯基或磺醯胺基；(o)芳基；(p)烷基-C(O)-O-；(q)芳基-C(O)-O-；(r)芳基-S-；(s)芳氧基；(t)烷基-S-；(u)甲醯基，亦即HC(O)-；(v)胺甲醯基； (w)芳基-烷基-；及(x)經烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷基-C(O)-NH-、烷基胺基、二烷基胺基或鹵素取代之芳基。
如本文所用，術語「異構體」係指具有相同分子式但原子排列及組態不同的不同化合物。亦如本文所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指既定本發明化合物可存在的多種立體異構組態中之任一者且包括幾何異構體。應理解，取代基可在碳原子對掌性中心處連接。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」是一對彼此為不重疊鏡像之立體異構體。成對對映異構體之1：1混合物為「外消旋」混合物。適當時，該術語用於命名外消旋混合物。化合物名稱中指示之星號(＊)表示外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學性可規定為R或S。絕對組態未知的經解析化合物可視其在鈉D線波長處旋轉平面偏振光的方向(右旋或左旋)而定命名為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸且因此可產生根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-的對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。本發明欲包括所有該等可能異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間物混合物。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析。若 化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦欲包括所有互變異構形式。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及特性且其生物學或其他方面通常不會不合需要的鹽。在許多情形中，本發明化合物由於存在胺基及/或羧基或與其類似之基團而能夠形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可以無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴化物、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、胺馬尿酸鹽、氫碘化物/碘化物、羥乙基磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。可衍生出鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可衍生出鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏 仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。
可以無機鹼及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。可衍生出鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。可衍生出鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環狀胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、茶鹼膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
可藉由習知化學方法自母體化合物、鹼性或酸性部分合成本發明之醫藥學上可接受之鹽。一般而言，該等鹽可藉由使游離酸形式之此等化合物與化學計量之量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應或藉由使游離鹼形式之此等化合物與化學計量之量的適當酸反應而製備。該等反應通常在水或有機溶劑、或其兩者之混合物中進行。一般而言，若可行，則需要使用如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質。其他適合鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；以及Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中。
本文給出之任何化學式亦欲表示化合物之未經標記形式以及同位素標記形式。同位素標記之化合物具有本文給出之化學式描述的結構，但一或多個原子置換為具有選定原子質量或質量數的原子。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文所定義之多種同位素標記化合物，例如存在放射性同位素(諸如3H、13C及14C)之化合物。該等同位素標記化合物適用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析法)，或用於患者之放射性治療。詳言之，18F或經標記化合物可尤其為PET或SPECT研究所需。同位素標記之本發明化合物及其前藥一般可藉由進行流程或實例中所揭示之程序及下文所述之製備，藉由以易獲得之同位素標記試劑代替非同位素標記試劑而製備。
此外，以尤其氘(亦即2H或D)之較重同位素進行的取代可獲得某些治療優勢，其係由較高代謝穩定性(例如提高之活體內半衰期或減少之劑量需求)或改善之治療指數所產生。應理解，此情形中之氘被視為式(I)化合物之取代基。該較重同位素(特定言之氘)之濃度可由同位素增濃因子限定。如本文所用之術語「同位素增濃因子」意謂同位素豐度與特定同位素之天然豐度之間的比率。若本發明化 合物中之取代基表示為氘，則該化合物針對各指定氘原子的同位素增濃因子為至少3500(各指定氘原子處併入52.5%氘)、至少4000(併入60%氘)、至少4500(併入67.5%氘)、至少5000(併入75%氘)、至少5500(併入82.5%氘)、至少6000(併入90%氘)、至少6333.3(併入95%氘)、至少6466.7(併入97%氘)、至少6600(併入99%氘)或至少6633.3(併入99.5%氘)。
在某些實施例中，式(I)化合物之選擇性氘化包括R6為氘的化合物。在某些其他實施例中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任一者之化合物(例如上文所列實施例1至11中任一者之化合物)在四氫吡啶并-吡啶或四氫吡啶并-嘧啶環系統任一者之5位置處可經雙氘化。
經同位素標記之式(I)化合物一般可由熟習此項技術者已知之習知技術，或由與在隨附實例及製備中描述者類似之方法，使用適當之經同位素標記之試劑代替先前採用之未標記試劑來製備。
本發明化合物可固有地或故意地與溶劑(包括水)形成溶劑合物。因此，預期本發明涵蓋溶劑化形式及非溶劑化形式。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其鹽)與一或多個溶劑分子的分子複合物。該等溶劑分子為醫藥技術中通常使用且已知對接受者無害的溶劑分子，例如水、乙醇、二甲亞碸、丙酮及其他常見有機溶劑。術語「水合物」係指包含本發明化合物與水的分子複合物。本發明之 醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶化溶劑可經同位素(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)取代者。
含有能夠用作氫鍵之供體及/或接受體之基團的本發明化合物(亦即式(I)化合物)可能夠與適合共結晶前體形成共結晶。此等共結晶可藉由已知共結晶形成程序自式(I)化合物製備。該等程序包括研磨、加熱、共昇華、共熔融、或使式(I)化合物與共結晶前體在結晶條件下在溶液中接觸且分離因此形成之共結晶。適合共晶體前體包括WO 2004/078163中所述者。因此，本發明進一步提供包含式(I)化合物之共結晶。
如本文所用，如熟習此項技術者已知，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參看例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版。Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則亦涵蓋其在治療性或醫藥組合物中之用途。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指將引起個體之生物或醫學反應，例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善症狀、緩解病狀、減緩或延遲疾病進展、或預防疾病等的本發明化合物之量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向個體投與時有效發揮以下作用的 本發明化合物之量：(1)至少部分緩解、抑制、預防及/或改善(i)由C5a受體活性介導，或(ii)與C5a受體活性有關，或(iii)由補體系統之活性(正常或異常)表徵的病狀、或病症或疾病或生物過程(例如組織再生)；或(2)降低或抑制C5a受體活性之活性；或(3)降低或抑制補體系統之活化且尤其降低或抑制C5a與其受體之相互作用。
在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質投與時，至少部分有效降低或抑制C5a受體及/或補體系統之活性的本發明化合物之量。
如本文所用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦係指例如靈長類動物(例如人類)、奶牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、家兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。
如本文所用，術語「抑制(「inhibit」、「inhibition」或「inhibiting」)」係指降低或抑制既定病狀、症狀、或病症、或疾病，或生物活性或過程之基線活性顯著降低。
如本文所用，在一個實施例中，術語「治療(「treat」、「treating」或「treatment」)」任何疾病或病症係指改善疾病或病症(亦即減緩或阻滯或降低疾病或至少一種其臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一種物理參數，包括患者不能辨識之參數。在另一實施例中，「治療」係指以物理(例如穩定可辨識參數)、生 理(例如穩定物理參數)方式或其兩者調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。
如本文所用，若個體的生物學、醫學方面或生活品質將受益於治療，則該個體「需要」該治療。
如本文所用，除非本文另外指出或上下文明確指出相反，否則本發明上下文(尤其申請專利範圍之上下文)中所用之術語「一(「a」、「an」)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
除非本文另外指出或上下文明確指出相反，否則本文所述之所有方法可以任何適合順序進行。本文提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)的使用僅欲更佳闡明本發明且不對另外主張之本發明範疇產生限制。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似物)可呈外消旋或對映異構性增濃，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施例中，各不對稱原子的(R)-或(S)-組態至少50%對映異構性過量、至少60%對映異構性過量、至少70%對映異構性過量、至少80%對映異構性過量、至少90%對映異構性過量、至少95%對映異構性過量、或至少99%對映異構性過量。在具有不飽和鍵之原子處的取代基若可能則可以順-(Z)-或反-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本發明化合物可呈可能的異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中之一者的形式，例如呈實質上純幾何異構(順或反)異構體、非 對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物。
異構體之任何所得混合物可例如藉由層析法及/或分步結晶基於組分之物理化學差異而分離成純或實質上純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體。
最終產物或中間物的任何所得外消旋體可藉由已知方法解析成光學對映體，例如藉由分離其以光學活性酸或鹼獲得之非對映異構鹽且釋放光學活性酸性或鹼性化合物。詳言之，鹼性部分可因此用於例如藉由對以光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對-甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽進行分步結晶將本發明化合物解析成其光學對映體。外消旋產物亦可藉由對掌性層析(例如高壓液相層析(HPLC))使用對掌性吸附劑解析。
本發明化合物以游離形式、其鹽形式、或其前藥衍生物形式獲得。
當鹼性基團與酸性基團存在於同一分子中時，本發明化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子分子。
本發明亦提供活體內轉化成本發明化合物的本發明化合物之前藥。前藥為在將前藥投與個體之後經活體內生理學作用(諸如水解、新陳代謝及其類似作用)化學改質成本發明化合物的活性或非活性化合物。熟習此項技術者亦熟知前藥製備及使用中所涉及之適用性及技術。前藥可在概念上劃分為兩個非獨佔性類別，即生物前驅物前藥及載體前 藥。參看The Practice of Medicinal Chemistry，第31-32章(Wermuth編，Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。 一般而言，生物前驅物前藥為非活性或相較於相應活性藥物化合物而言具有低活性的化合物，其含有一或多個保護基且藉由新陳代謝或溶劑分解轉化成活性形式。活性藥物形式及任何釋放之代謝產物皆應具有可接受之低毒性。
載體前藥為含有例如改良作用位點之吸收及/或局部傳遞的運送部分之藥物化合物。該載體前藥需要藥物部分與運送部分之間的鍵聯為共價鍵，前藥為非活性的或比藥物化合物活性低，且釋放之任何運送部分為可接受地無毒的。對於運送部分欲增強吸收之前藥而言，運送部分之釋放通常應較快速。在其他情形中，需要利用提供緩慢釋放之部分(例如某些聚合物或其他部分，諸如環糊精)。載體前藥可例如用於改良以下特性中之一或多者：提高之親脂性、延長之藥理作用持續時間、提高之位點特異性、降低之毒性及不良反應、及/或藥物調配物之改良(例如穩定性、水溶性、抑制非所要感官或生物化學特性)。舉例而言，可藉由(a)羥基與親脂性羧酸(例如具有至少一個親脂性部分之羧酸)，或(b)羧酸基與親脂性醇(例如具有至少一個親脂性部分之醇，例如脂族醇)之間的酯化反應提高親脂性。
例示性前藥為例如游離羧酸與硫醇之S-醯基衍生物及醇或酚之O-醯基衍生物的酯，其中醯基具有如本文所定義之含義。適合前藥通常為可在生理條件下藉由溶劑分解成母 羧酸的醫藥學上可接受之酯衍生物，例如低碳烷基酯、環烷基酯、低碳烯基酯、苯甲基酯、單取代或二取代之低碳烷基酯，諸如ω-(胺基、單或二低碳烷基胺基、羧基、低碳烷氧羰基)-低碳烷基酯、α-(低碳烷醯基氧基、低碳烷氧羰基或二低碳烷基胺基羰基)-低碳烷基酯，諸如特戊醯基氧基甲酯及此項技術中習知使用之類似物。另外，胺已遮蔽為醯基羰氧基甲基取代之衍生物，其藉由酯酶在活體內裂解釋放游離藥物及甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基團之藥物(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及其類似物)已經N-醯氧基甲基遮蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羥基已遮蔽為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little)揭示曼尼希鹼(Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。
此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。
在本文範疇內，除非上下文另外說明，否則僅容易移除且並非本發明化合物之特定所要最終產物之組分的基團稱為「保護基」。該等保護基對官能基之保護、保護基本身及其裂解反應描述於例如標準參考著作中，諸如J.F.W.McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press,London and New York 1973；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，Wiley,New York 1999；「The Peptides」；第3卷(編者：E.Gross及J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981；「Methoden der organischen Chemie」(Methods of Organic Chemistry),Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke及H.Jeschkeit,「Aminosäuren,Peptide,Proteine」(Amino acids,Peptides,Proteins),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982；及Jochen Lehmann,「Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate」(Chemistry of Carbohydrates：Monosaccharides and Derivatives),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保護基之特徵在於其容易藉由例如溶劑分解、還原、光解或在生理學條件下(例如酶促裂解)移除(亦即不出現非所要副反應)。
可以熟習此項技術者已知的方式製備具有至少一個成鹽基團之本發明化合物之鹽。舉例而言，可例如藉由以金屬化合物，諸如適合有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽；有機鹼金屬或鹼土金屬化合物，諸如相應氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；相應鈣化合物或銨或適合有機胺處理化合物來形成具有酸性基團之本發明化合物之鹽，較佳使用化學計量之量或僅少量過量的成鹽劑。以慣用方式，例如藉由以酸或適合陰離子交換試劑處理化合物獲得本發明化合物之酸加成鹽。可例如藉由以例如弱鹼將鹽(諸如酸加成鹽)中和至等電點或藉由以離子交換劑處理形成含有酸性及鹼性成鹽基團(例如游離羧基及游離 胺基)之本發明化合物之內鹽。
可根據熟習此項技術者已知的方法將鹽轉化為游離化合物。可例如藉由以適合酸處理轉化金屬鹽及銨鹽及例如以適合鹼性試劑處理轉化酸加成鹽。
可使用熟習此項技術者已知之方式將可根據本發明獲得之異構體混合物分離成個別異構體；非對映異構體可例如藉由分配於多相溶劑混合物之間、再結晶及/或層析(例如經矽膠或藉由例如逆相管柱上之中壓液相層析)分離，且外消旋體可例如藉由以光學純的成鹽劑形成鹽且例如藉助於分步結晶或藉由光學活性管柱材料上層析分離因此獲得之非對映異構體之混合物來分離。
中間物及最終產物可根據標準方法例如使用層析法、分佈法、(再)結晶及其類似方法處理及/或純化。
以下一般適用於本文之上下文所述的所有方法。
所有上述方法步驟可在熟習此項技術者已知的反應條件下進行，包括特別提及者，在溶劑或稀釋劑不存在下或慣常在溶劑或稀釋劑存在下，包括例如對所用試劑呈惰性且溶解其之溶劑或稀釋劑；在無或有催化劑、縮合劑或中和劑存在下，例如離子交換劑，諸如陽離子交換劑，例如呈H+形式，視反應種類及/或反應物在低溫、常溫或高溫下而定，例如在約-100℃至約190℃之溫度範圍內，包括例如約-80℃至約150℃，例如-80至-60℃、在室溫下、-20至40℃或回流溫度下，在大氣壓下或密閉容器中，適當時在壓力下，及/或在惰性氛圍中，例如在氬氣或氮氣氛圍 下。
在反應之所有階段，所形成之異構體混合物可分離成個別異構體，例如非對映異構體或對映異構體，或分離成任何所要異構體混合物，例如外消旋體或非對映異構體之混合物，例如類似於「其他方法步驟」下所述之方法。
除非方法描述中另外指出，否則可選出適用於任何特定反應之溶劑的溶劑包括特別提及者，或例如水；酯類，諸如低碳烷酸低碳烷基酯，例如乙酸乙酯；醚類，諸如脂族醚，例如乙醚，或環醚類，例如四氫呋喃或二噁烷；液體芳族烴類，諸如苯或甲苯；醇類，諸如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇；腈類，諸如乙腈；鹵化烴類，諸如二氯甲烷或氯仿；醯胺類，諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺；鹼類，諸如雜環氮鹼，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮；羧酸酐類，諸如低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環狀、直鏈或分支鏈烴類，諸如環己烷、己烷或異戊烷、甲基環己烷；或彼等溶劑之混合物，例如水溶液。該等溶劑混合物亦可用於例如藉由層析或分配之處理。
化合物(包括其鹽)亦可以水合物形式獲得，或其晶體可例如包括用於結晶之溶劑。可存在不同結晶形式。
本發明亦係關於使用可在製程之任何階段以中間物形式獲得之化合物作為起始物質且進行剩餘製程步驟，或其中起始物質在反應條件下形成或以衍生物形式使用，例如以經保護形式或以鹽形式使用，或在製程條件下產生可藉由根據本發明方法獲得之化合物且當場進一步處理其之彼等 形式之方法。
在另一態樣中，本發明提供包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。醫藥組合物可針對特定投與途徑來調配，諸如經口投與、非經腸投與及眼科投與等。此外，本發明之醫藥組合物可製備成固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、藥丸、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液、乳液，其各自可適用於眼科投與)。可對醫藥組合物進行習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或醫藥組合物可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等。
通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要，則亦包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽、或起泡混合物；及/或e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
錠劑可根據此項技術中已知之方法包覆薄膜衣或腸衣。
用於經口投與之適合組合物包括有效量之本發明化合物，其呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式。根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製備欲用於經口用途之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供醫藥學上精緻及可口的製劑。錠劑可含有活性成分與適於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻雜。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經塗覆或經已知技術塗覆以延遲在胃腸道中的崩解及吸收，且藉此提供較長時間的持續作用。舉例而言，可採用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。經口使用之調配物可呈活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合之硬明膠膠囊形式，或呈活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油之油介質混合的軟明膠膠囊形式。
某些可注射組合物為等張水溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶液促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物分別根據習知混合、 粒化或塗覆法製備，且含有約0.1-75%或含有約1-50%活性成分。
用於經皮施用之適合組合物包括有效量之本發明化合物及適合載劑。適於經皮傳遞之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以幫助通過宿主皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底元件、含有化合物及視情況選用之載劑的儲集層、視情況選用之速率控制障壁層從而以受控及預定速率長時間將化合物傳遞至宿主之皮膚，及將裝置緊固於皮膚之構件。
用於局部應用(例如對皮膚及眼睛)之適合組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或例如藉由氣溶膠或其類似物傳遞之可噴灑調配物。該等局部傳遞系統將尤其適於眼科應用，例如治療眼病，例如治療性或預防性用於治療年齡相關之黃斑部變性及其他補體介導之眼科病症。該等組合物可含有增溶劑、穩定劑、張力提高劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用，局部施用亦可關於吸入或鼻內施用。其可以來自乾粉吸入器之乾粉(單獨、作為混合物(例如與乳糖之乾式摻合物)或混合組分粒子(例如與磷脂)或自使用或不使用適合推進劑之壓力容器、泵、噴灑器、霧化器或噴霧器提供的氣溶膠噴霧形式便利地傳遞。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可與醫藥學上可接受之載劑，及與可能需 要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑在無菌條件下混合。
軟膏、糊劑、乳霜及凝膠除本發明活性成分之外亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅、或其混合物。
散劑及噴霧除本發明化合物之外亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧可另外含有慣用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有提供控制本發明化合物向身體之傳遞的額外優勢。可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製造該等劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物穿過皮膚之流量。該流量之速率可藉由提供速率控制膜或將活性化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
眼科調配物、眼膏、散劑、溶液及其類似物亦涵蓋於本發明之範疇內。
本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型，這是因為水能促進某些化合物之降解。
本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分且在低水分或低濕氣條件下製備。可製備無水醫藥組合物且以維持其無水性質之方式儲存。因此，無水組合物使用已知用於防止暴露於水之材料包裝，使得其可包括在適合配方之套組中。適合包裝之實例包括(但不限於)密 封之箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、發泡包裝及條狀包裝。
本發明進一步提供包含一或多種使作為活性成分之本發明化合物之分解速率降低之試劑的醫藥組合物及劑型。本文稱為「穩定劑」之該等試劑包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH值緩衝劑或鹽緩衝劑等。
預防性及治療性用途
游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的式I化合物展現有價值的藥理學特性，例如C5a受體調節特性、補體路徑調節特性及補體系統之調節，例如如以下部分中提供之活體外及活體內測試所指示且因此指示用於療法。
本發明提供藉由向有需要之個體投與有效量之本發明之式(I)化合物來治療與補體活性增加有關之疾病或病症的方法。在某些態樣中，提供用於治療與補體路徑之C3擴增環活性增加有關的疾病之方法。在某些實施例中，提供治療或預防補體介導之疾病的方法，其中補體活化由抗體-抗原相互作用、自體免疫疾病之組分或缺血性損傷誘導。
在一個特定實施例中，本發明提供藉由向有需要之個體投與有效量之本發明之式(I)化合物治療或預防年齡相關之黃斑部變性(AMD)的方法。在某些實施例中，目前無症狀但處於產生有症狀黃斑部變性相關病症之風險中的患者適於投與本發明化合物。治療或預防AMD之方法包括(但不限於)治療或預防選自以下之AMD之一或多種症狀或態樣的方法：形成眼脈絡膜疣、眼睛或眼組織發炎、損失感光 器細胞、損失視力(包括損失視覺敏銳度或視場)、新生血管(包括CNV)、視網膜脫落、感光器變性、RPE變性、視網膜變性、脈絡膜網變性、錐體變性、視網膜功能障礙、回應於光曝露之視網膜損傷、玻璃膜損傷及/或損失RPE功能。
本發明之式(I)化合物可尤其用於預防AMD發作，預防早期AMD進展成晚期形式之AMD(包括新生血管性AMD或地圖狀萎縮)，用於減緩及/或預防地圖狀萎縮進展，治療或預防AMD或其他病狀(諸如糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎或手術後或非手術性外傷)引起的黃斑部水腫，預防或減輕AMD引起之視力損失，及改善先前存在之早期或晚期AMD引起之視力損失。其亦可與抗VEGF療法組合用於治療新生血管性AMD患者或預防新生血管性AMD。本發明進一步提供藉由向有需要之個體投與有效量之本發明化合物治療補體相關疾病或病症的方法，其中該疾病或病症係選自葡萄膜炎、成人黃斑部變性、糖尿病性視網膜病變、色素性視網膜炎、黃斑部水腫、貝西氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、沃格特-小柳-原田症候群、中段部葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎及視網膜靜脈阻塞。
在一些實施例中，本發明提供藉由向有需要之個體投與有效量之本發明化合物治療補體相關疾病或病症之方法。已知補體相關疾病或病症之實例包括：神經失調、多發性 硬化症、中風、格-巴二氏徵候群、創傷性腦損傷、帕金森氏病、不當或非所要補體活化之病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、IL-2療法期間介白素-2誘導之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、熱損傷(包括燒傷或凍傷)、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管成形術、心肺繞道或腎繞道中之泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建後之腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝臟纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生及神經再生。此外，其他已知補體相關疾病為肺部疾病及病症，諸如呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化積塵病、惰性粉塵及礦物(例如矽、煤粉、鈹及石綿)、肺纖維化、有機積塵病、化學損傷(由刺激性氣體及化學品引起，例如氯、光氣、二氧化硫、硫化氫、二氧化氮、氨氣及鹽酸)、煙氣損傷、熱損傷(例如燒傷、凍傷)、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、少免疫性血管炎、免疫複合物關聯發炎、葡萄膜炎(包括貝西氏病及其他子類型之葡萄膜炎)、抗磷脂症候群。
在一個特定實施例中，本發明提供藉由向有需要之個體投與有效量之本發明化合物治療補體相關疾病或病症之方 法，其中該疾病或病症為哮喘、關節炎(例如類風濕性關節炎)、自體免疫心臟病、多發性硬化症、發炎性腸病、缺血性再灌注損傷、巴勒奎爾-西蒙症候群(Barraquer-Simons Syndrome)、血液透析、全身性狼瘡、紅斑性狼瘡症、牛皮癬、多發性硬化症、移植、中樞神經系統疾病(諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及其他神經退化性病狀)、非典型溶血尿毒症候群(aHUS)、絲球體腎炎(包括膜性增生性絲球體腎炎)、起泡皮膚病(包括大皰性類天疱瘡、天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、眼睛的瘢痕性類天疱瘡或MPGN II。
在一個特定實施例中，本發明提供藉由向有需要之個體投與有效量之包含本發明化合物之組合物治療絲球體腎炎之方法。絲球體腎炎之症狀包括(但不限於)蛋白尿；腎小球濾過率(GFR)降低；血清電解質改變，包括氮血症(尿毒症，過量之血尿素氮--BUN)及鹽滯留，導致水滯留，產生高血壓及水腫；血尿及異常尿渣，包括紅細胞管型；低白蛋白血症；高脂質血症；及脂肪尿。在一個特定實施例中，本發明提供藉由在伴隨或不伴隨投與補體C5抑制劑或C5轉化酶抑制劑(諸如Soliris)的情形下向有需要之個體投與有效量之包含本發明化合物的組合物治療陣發性夜間血尿症(PNH)之方法。
在一個特定實施例中，本發明提供藉由向有需要之個體投與有效量之包含本發明化合物之組合物減輕與體外循環有關之免疫及/或止血系統功能障礙的方法。本發明化合 物可用於涉及自患者血管，經管道，且返回患者血管循環患者血液的任何程序中，該管道具有魯米那(luminal)表面，該表面包含能夠引起補體活化、血小板活化、白血球活化或血小板-白血球黏附中之至少一者的材料。該等程序包括(但不限於)所有形式之ECC，以及涉及將人工或外來器官、組織或血管引入患者血液循環中之程序。更特定言之，該等程序包括(但不限於)包括腎臟、肝臟、肺臟或心臟移植程序及胰島細胞移植程序的移植程序。
在其他實施例中，本發明化合物適用於治療與脂肪酸代謝有關之疾病及病症，包括肥胖症及其他代謝病症。
在另一實施例中，本發明化合物可用於用於收集及取樣血液的血液安瓿、診斷套組及其他儀器中。本發明化合物於該等診斷套組中之使用可抑制與血液取樣相關之補體路徑的離體活化。
本發明醫藥組合物或組合可為針對約50-70 kg之個體約1-1000 mg活性成分、或約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg、或約1-50 mg活性成分的單位劑量。治療有效劑量之化合物、醫藥組合物或其組合視個體之物種、體重、年齡及個體情況、所治療病症或疾病或其嚴重程度而定。一般熟習此項技術的醫師、臨床醫師或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所必需的各活性成分之有效量。
可在活體外及活體內測試中使用有利哺乳動物(例如小鼠、大鼠、犬、猴)或其分離器官、組織及製劑證明上述 劑量特性。本發明化合物可以溶液(例如水溶液)形式活體外施用及例如以懸浮液或水溶液形式腸內、非經腸、有利地靜脈內活體內施用。活體外劑量可在約10-3莫耳至10-9莫耳濃度範圍內。活體內治療有效量可視投與途徑而定在約0.1-500 mg/kg或約1-100 mg/kg範圍內。
可藉由以下活體外及活體內方法評定本發明化合物之活性。
本發明化合物可在一或多種其他治療劑同時、或之前或之後投與。本發明化合物可藉由相同或不同投與途徑單獨投與或與其他試劑在同一醫藥組合物中一起投與。
在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物及至少一種其他治療劑作為組合製劑以同時、單獨或依序用於療法中之產品。在一個實施例中，療法為由補體活化作用介導之疾病或病狀的治療。以組合製劑形式提供之產品包括在同一醫藥組合物中包含式(I)化合物及其他治療劑兩者，或包含單獨形式(例如套組形式)的式(I)化合物及其他治療劑的組合物。
在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物及另一(其他)治療劑之醫藥組合物。視情況而言，醫藥組合物可包含如上文所述之醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本發明提供包含兩種或兩種以上單獨醫藥組合物的套組，其中至少一者含有式(I)化合物。在一個實施例中，套組包含用於單獨容納該等組合物之構件，諸如容器、分隔之小瓶或分隔之鋁箔封包。該套組之實例 為通常用於封裝錠劑、膠囊及其類似物之發泡包裝。
本發明之套組可用於例如經口及非經腸投與不同劑型，以不同劑量間隔時間投與各別組合物，或相對於彼此滴定各別組合物。為了有助於順應性，本發明套組通常包含投藥說明。
在本發明之組合療法中，本發明化合物及另一治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明化合物及其他治療劑可藉由以下方式一起用於組合療法中：(i)在醫師將組合產品拆包裝之前(例如在包含本發明化合物及其他治療劑之套組的情形中)使用；(ii)在即將投與之前由醫師自己(或在醫師指導下)使用；(iii)例如在依序投與本發明化合物與另一治療劑期間由患者自己使用。
因此，本發明提供式(I)化合物之用途，其係用於治療由補體系統介導之疾病或病狀，其中製備藥物以供與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑之用途，其係用於治療由補體系統介導之疾病或病狀，其中藥物與式(I)化合物一起投與。
本發明亦提供式(I)化合物，其係用於治療由補體系統介導之疾病或病狀的方法中，其中製備式(I)化合物以供與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑，其係用於治療由補體系統及/或介導之疾病或病狀之方法中，其中製備該另一治療劑以供與式(I)化合物一起投與。本發明亦提供式(I)化合物，其係用於治療由補體系統介導之疾病或病狀及/或C5a介導之發炎的方法中，其中式(I)化合物與另 一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑，其係用於治療由補體系統介導之疾病或病狀及/或C5a介導之發炎之方法中，其中該另一治療劑與式(I)化合物一起投與。
本發明亦提供式(I)化合物的用途，其係用於治療由補體系統介導之疾病或病狀及/或C5a介導之發炎，其中患者先前(例如24小時內)已用另一治療劑治療。本發明亦提供另一治療劑的用途，其係用於治療由補體系統介導之疾病或病狀及/或C5a介導之發炎，其中患者先前(例如24小時內)已用式(I)化合物治療。
醫藥組合物可單獨投與或與已知對視網膜病變(retinal attachment)或損傷之視網膜組織具有有益作用的其他分子(包括能夠組織修復及再生及/或抑制發炎之分子)組合投與。適用輔因子之實例包括抗VEGF劑(諸如針對VEGF之抗體或FAB，例如樂舒晴或癌思停(Avastin))，鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF)、纖毛神經營養因子(CNTF)、阿索開(axokine)(CNTF之突變蛋白)、白血病抑制因子(LIF)、神經素營養因子3(NT-3)、神經素營養因子-4(NT-4)、神經生長因子(NGF)、胰島素樣生長因子II、前列腺素E2、30 kD存活因子、牛磺酸及維生素A。其他適用輔因子包括緩解症狀之輔因子，包括防腐劑、抗生素、抗病毒劑及抗真菌劑及鎮痛劑及麻醉劑。與本發明化合物一起用於組合治療之適合試劑包括此項技術中已知能夠調節補體組分活性之試劑。
組合治療方案可為加合方案，或其可產生協同結果(例 如比組合使用兩種試劑預期更大程度上降低補體路徑活性)。在一些實施例中，本發明提供一種組合療法，其用於與本發明化合物及抗血管生成劑(諸如抗VEGF劑(包括樂舒晴及癌思停))或光動力學療法(諸如維替泊芬(verteporfin))一起預防及/或治療AMD或如上文所述之另一補體相關眼病。
在一些實施例中，本發明提供一種組合療法，其用於與本發明化合物及B細胞或T細胞調節劑(例如環孢靈(cyclosporine)或其類似物、雷帕黴素(rapamycin)、RAD001或其類似物，及其類似物)一起預防及/或治療如上文所述之自體免疫疾病。詳言之，多發性硬化症療法可包括本發明化合物與選自芬戈莫德(fingolimod)、克拉屈濱(cladribine)、替薩布瑞(tysabri)、拉喹莫德(laquinimod)、立比扶(rebif)、阿沃納斯(avonex)及其類似物之第二MS試劑的組合。
在一個實施例中，本發明提供調節個體中補體系統活性之方法，其中該方法包含向個體投與治療有效量之根據式(I)之定義的化合物。本發明另外提供藉由調節C5a受體活性來調節個體中補體系統活性之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之根據式(I)之定義的化合物。
在一個實施例中，本發明提供根據式(I)、(Ia)、(VII)或其任何子式之定義的化合物，其用作藥物。
在一個實施例中，本發明提供根據式(I)、(Ia)、(VII)或其任何子式之定義之化合物的用途，其用於治療個體中由 補體活性介導之病症或疾病。詳言之，本發明提供根據式(I)、(Ia)、(VII)或其任何子式之定義之化合物的用途，其用於治療由補體系統活化作用介導之病症或疾病。
在一個實施例中，本發明提供根據式(I)、(Ia)之定義之化合物的用途，其用於製造用以治療個體中特徵為補體系統活化之病症或疾病的藥物。更特定言之，用於製造用以治療個體中特徵為補體系統過度活化之疾病或病症的藥物。
在一個實施例中，本發明提供根據式(I)、(Ia)或其子式之定義之化合物的用途，其用於治療個體中特徵為補體系統活化之病症或疾病。更特定言之，本發明提供本文提供之化合物的用途，其用於治療特徵為補體系統或系統之C3擴增環過度活化的疾病或病症。在某些實施例中，用途為治療選自視網膜疾病(諸如年齡相關之黃斑部變性)的疾病或病症。
本發明提供本發明化合物之用途，其用於藉由向有需要之個體投與有效量之本發明之式(I)化合物治療與補體活性增加有關之疾病或病症。在某些態樣中，提供用於治療與補體路徑之C3擴增環活性增加有關的疾病之用途。在某些實施例中，提供治療或預防補體介導之疾病的用途，其中補體活化由抗體-抗原相互作用、自體免疫疾病之組分或缺血性損傷誘導。
在一個特定實施例中，本發明提供本發明化合物之用途，其用於治療或預防年齡相關之黃斑部變性(AMD)。在 某些實施例中，目前無症狀但處於產生有症狀黃斑部變性相關病症之風險中的患者適於投與本發明化合物。治療或預防AMD之用途包括(但不限於)治療或預防選自以下之AMD之一或多種症狀或態樣的用途：形成眼脈絡膜疣、眼睛或眼組織發炎、損失感光器細胞、損失視力(包括損失視覺敏銳度或視場)、新生血管(包括CNV)、視網膜脫落、感光器變性、RPE變性、視網膜變性、脈絡膜網變性、錐體變性、視網膜功能障礙、回應於光曝露之視網膜損傷、玻璃膜損傷及/或損失RPE功能。
本發明之式(I)化合物可尤其用於預防AMD發作，預防早期AMD進展成晚期形式之AMD(包括新生血管性AMD或地圖狀萎縮)，減緩及/或預防地圖狀萎縮進展，治療或預防AMD或其他病狀(諸如糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎或手術後或非手術性外傷)引起的黃斑部水腫，預防或減輕AMD引起之視力損失，及改善先前存在之早期或晚期AMD引起之視力損失。其亦可與抗VEGF療法組合用於治療新生血管性AMD患者或預防新生血管性AMD。本發明進一步提供藉由向有需要之個體投與有效量之本發明化合物治療補體相關疾病或病症的方法，其中該疾病或病症係選自葡萄膜炎、成人黃斑部變性、糖尿病性視網膜病變、色素性視網膜炎、黃斑部水腫、貝西氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、沃格特-小柳-原田症候群、中段部葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎及 視網膜靜脈阻塞。
在一些實施例中，本發明提供用於治療補體相關疾病或病症之用途。已知補體相關疾病或病症之實例包括：神經失調、多發性硬化症、中風、格-巴二氏徵候群、創傷性腦損傷、帕金森氏病、不當或非所要補體活化之病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、IL-2療法期間介白素-2誘導之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、熱損傷(包括燒傷或凍傷)、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管成形術、心肺繞道或腎繞道中之泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建後之腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝臟纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生及神經再生。此外，其他已知補體相關疾病為肺部疾病及病症，諸如呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化積塵病、惰性粉塵及礦物(例如矽、煤粉、鈹及石綿)、肺纖維化、有機積塵病、化學損傷(由刺激性氣體及化學品引起，例如氯、光氣、二氧化硫、硫化氫、二氧化氮、氨氣及鹽酸)、煙氣損傷、熱損傷(例如燒傷、凍傷)、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、少免疫性血管炎、免疫複合物關聯發炎、葡萄膜炎 (包括貝西氏病及其他子類型之葡萄膜炎)、抗磷脂症候群。
在一個特定實施例中，本發明提供本發明化合物用於治療補體相關疾病或病症之用途，其中該疾病或病症為哮喘、關節炎(例如類風濕性關節炎)、自體免疫心臟病、多發性硬化症、發炎性腸病、缺血性再灌注損傷、巴勒奎爾-西蒙症候群、血液透析、全身性狼瘡、紅斑性狼瘡症、牛皮癬、多發性硬化症、移植、中樞神經系統疾病(諸如阿茲海默氏病及其他神經退化性病狀)、非典型溶血尿毒症候群(aHUS)、絲球體腎炎(包括膜性增生性絲球體腎炎)、起泡皮膚病(包括大皰性類天疱瘡、天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、眼睛的瘢痕性類天疱瘡或MPGN II。
在一個特定實施例中，本發明提供本發明化合物用於治療絲球體腎炎之用途。絲球體腎炎之症狀包括(但不限於)蛋白尿；腎小球濾過率(GFR)降低；血清電解質改變，包括氮血症(尿毒症，過量之血尿素氮--BUN)及鹽滯留，導致水滯留，產生高血壓及水腫；血尿及異常尿渣，包括紅細胞管型；低白蛋白血症；高脂質血症；及脂肪尿。在一個特定實施例中，本發明提供藉由在伴隨或不伴隨投與補體C5抑制劑或C5轉化酶抑制劑(諸如Soliris)的情形下向有需要之個體投與有效量之包含本發明化合物的組合物治療陣發性夜間血尿症(PNH)之方法。
在一個特定實施例中，本發明提供本發明化合物用於減輕與體外循環有關之免疫及/或止血系統功能障礙之用 途。本發明化合物可用於涉及自患者血管，經管道，且返回患者血管循環患者血液的任何程序中，該管道具有魯米那表面，該表面包含能夠引起補體活化、血小板活化、白血球活化或血小板-白血球黏附中之至少一者的材料。該等程序包括(但不限於)所有形式之ECC，以及涉及將人工或外來器官、組織或血管引入患者血液循環中之程序。更特定言之，該等程序包括(但不限於)包括腎臟、肝臟、肺臟或心臟移植程序及胰島細胞移植程序的移植程序。
以下實例欲說明本發明且不欲被視為對其進行限制。溫度以攝氏度(℃)表示。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下進行，通常在約15 mm Hg與100 mm Hg(=20-133毫巴)之間。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析法確認，例如微量分析及光譜表徵，例如MS、IR、NMR。所用縮寫為此項技術中習知之彼等縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑市場有售或可藉由一般技術人員已知之有機合成方法製造(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)。此外，在以下實例中可藉由一般技術人員已知之有機合成方法製造本發明化合物。
以下實例用於說明本發明但不限制其範疇。
一般合成態樣
通常，可根據下文提供之流程製備式(I)化合物。
流程1
可在諸如DMA或IPA之溶劑中，在高溫下，藉由以一級胺或二級胺(R2aR2bNH)，及DIEA或TEA處理二氯嘧啶1，使嘧啶核胺化，獲得諸如2之中間物。以類似方式，使用含MeONa之MeOH處理二氯嘧啶1獲得甲氧基衍生物10。使酸或相應硼酸酯進行鈀催化之交叉偶合將R安裝至中間物2或10中，分別獲得3及12。或者，2可與MeONa在高溫下反應獲得甲氧基中間物6。在使用ACE-Cl處理或鈀催化之氫解後自3、11或6移除苯甲基保護基，獲得相應二級胺4、7或12。接著可藉由鈀催化之胺化，使用適當三氟甲磺酸芳基酯或芳基鹵化物及4、7或12中之一者安裝R3基團，獲得5、8或13。或者，可藉由使胺4、7或12與適當β-酮酯反應，隨後藉由勞森試劑(Lawesson's reagent)促進之β-酮醯胺中間物與烷基肼的縮合，建構R3吡唑。可在高溫下使用TMSOK處理後移除8之甲氧基，接著在與衛爾斯邁爾試劑(Vilsmeier Reagent)、POCl3、PPh3/CCl4或其類似物反應後將羥基嘧啶轉化為氯化物。甲氧基中間物13採用類似工序 獲得4-氯嘧啶14。接著可對2-氯嘧啶9進行如上文所述之R1基團之安裝，獲得5。可在高溫下，在諸如DMA或IPA之溶劑中，使用一級或二級胺(R2aR2bNH)，及DIEA或TEA，使4-氯嘧啶14進行親核置換，獲得5。
流程2
可藉由在高溫下，在伊頓試劑(Eaton's Reagent)中縮合15與16，繼之以使用POCl3氯化所得羥基吡啶，製備吡啶核17。氯吡啶17與適當R1 酸或酯的鈀催化之交叉偶合反應使得能夠安裝R1。在使用ACE-Cl處理或鈀催化之氫解後自17移除苯甲基保護基，獲得相應二級胺18。可藉由使用適當三氟甲磺酸芳基酯或芳基鹵化物與18的鈀催化之胺化安裝R3基團，獲得19。或者，可藉由使胺18與適當β-酮酯反應，隨後藉由勞森試劑(Lawesson's reagent)促進之β-酮醯胺中間物與烷基肼的縮合，建構R3吡唑，獲得19。
亦可藉由使用適當R1 酸或酯安裝R1的鈀催化之交叉偶合反應，與硼酸乙烯酯或乙烯基錫烷試劑之第二鈀催化之交叉偶合反應獲得21，自20製備中間物19。在AcOH中加 熱適當R3胺與21，促進環形成，獲得對應於19之中間物內醯胺。接著可使用LiAlH4、LiAlD4或BD3還原內醯胺，獲得所要化合物19。製備19之替代方法利用使用適當三氟甲磺酸芳基酯或芳基溴化物進行23之選擇性鈀催化之胺化，隨後進行鈀催化之交叉偶合來安裝R1。
可藉由自23-25的保護、氧化及還原工序獲得氘化中間物。如上文所述在中間物25上安裝R1基團，接著脫除保護基獲得26。如上文所述之鈀催化之胺化獲得19。
流程3
使用MeONa，接著使用正丁基鋰及氯甲酸甲酯處理27，獲得二氯吡啶28。或者，可藉由使用TMPMgCl之金屬化，酯化，接著使用MeONa之甲醇分解，自27製備28。可藉由以相應酸或酯進行鈀催化之交叉偶合安裝R1基團。在第二交叉偶合步驟中，可安裝乙烯基獲得29。如上文所述，在高溫下在乙酸中與相應胺反應後，對29進行環化獲得內醯胺30。接著藉由以TMSOK，接著以衛爾斯邁爾試劑處理將4-甲氧基吡啶轉化為4-氯吡啶31。藉由加熱31與適當一級或二級胺促進氯基之置換，獲得中間物內醯胺，接著如上文所述進行還原，獲得33。
本發明另外包括本發明方法之任何變化形式，其中可採取在其任何階段獲得之中間產物作為起始物質，且進行其餘步驟，或其中在反應條件下當場形成起始物質，或其中反應組分以其鹽或光學純對映體形式使用。
本發明化合物及中間物亦可根據本身已知的方法彼此轉化。
對於下文提及之較佳式I化合物的基團，可合理地使用來自上文提及之一般定義的取代基之定義，例如以更明確之定義或尤其使用以較佳定義為特徵之定義來置換一或多個至所有之一般定義。
式I化合物係類似此項技術中針對其他化合物原則上已知但係製造本發明化合物之新穎方法製備，且尤其根據下文在「實例」下所述之方法或類似方法製備。
可藉由一般技術者已知之方法(例如，進一步細節參見Saulnier等人，(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985頁)製備本發明化合物之前藥衍生物。舉例而言，可藉由使未經過衍化之本發明化合物與適合胺基甲醯化劑(例如1,1-醯氧基烷基氯甲酸酯、碳酸對硝基苯基酯或其類似物)反應，製備適當前藥。
本發明化合物之經保護衍生物可由一般技術者已知之方式製備。適用於保護基之形成及其移除之技術的詳細描述可見於T.W.Greene,「Protecting Groups in Organic Chemistry」，第3版，John Wiley and Sons,Inc.,1999中。可在製造式I化合物的適當階段(在任何階段)引入、使用及 移除相應保護基。
本發明化合物可在本發明之製程期間方便地製備或形成溶劑合物(例如水合物)形式。本發明化合物之水合物宜使用諸如乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、庚烷或四氫呋喃之有機溶劑，藉由自水性/有機溶劑混合物再結晶來製備。
中間物及最終產物可根據標準方法例如使用層析法、分佈法、(再)結晶及其類似方法處理及/或純化。
縮寫
實例1
3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶。
向4-溴-3,5-二甲基吡啶(600 mg，2.70 mmol)於二噁烷(9 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.37 g，5.39 mmol)、乙酸鉀(1.06 g，10.8 mmol)、S-phos(221 mg，0.539 mmol)及PdCl2(MeCN)2(35 mg，0.14 mmol)。在95℃下加熱反應物16小時。添加水，且以EtOAc(3×)萃取水相。以鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。經FCC(40-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 234.1(M+H)+。
實例2
2,4-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶。
向3-溴-2,4-二甲基吡啶(476 mg，2.56 mmol)於DMSO(14 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(3.25 g，12.8 mmol)、乙酸鉀(1.26 g，12.8 mmol)及PdCl2(dppf)．CH2Cl2加合物(209 mg，0.256 mmol)。在95℃下加熱反應物16小時。添加水，且以EtOAc(3×)萃取水相。以鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。經FCC(40-70% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.35(d,J=5.1 Hz,1H),6.91(d,J=5.1 Hz,1H),2.64(s,3H),2.42(s,3H)；1.43(s,12H)；MS(ESI+)m/z 234.1(M+H)+。
實例3
3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑。
在80℃下加熱1-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)乙酮(10 g，53.6 mmol)及肼(5.05 mL，161 mmol)於DMSO(50 mL)中之溶液隔夜。接著將反應混合物分配於EtOAc與水之間。以EtOAc萃取水層。經合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮，獲得呈白色固體形式之粗4-氯-3,5-二甲基-1H-吲唑，其直接用於下一步驟中。MS(ESI+)m/z 180.9(M+H)+。
在-20℃下，向粗4-氯-3,5-二甲基-1H-吲唑(9.7 g，53.7 mmol)於THF(200 mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%礦物油分散液，3.87 g，97 mmol)。將混合物升溫至0℃，且攪拌20分鐘，接著添加TsCl(14.33 g，75 mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至-20℃且添加NH4Cl飽和水溶液以淬滅過量鹼。以CH2Cl2(2×)萃取所得混合物。經合併之有機物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物以EtOAc濕磨且過濾，獲得4-氯-3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.98(d,J=8.34 Hz,1H)7.84(m,J=8.34 Hz,2H)7.39(d,J=8.59 Hz,1H)7.25(m,J=7.83 Hz,2H)2.73(s,3H)2.46(s,3H)2.38(s,3H)；MS(ESI+)m/z 334.7(M+H)+。
在110℃下加熱4-氯-3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑(1.5 g，4.48 mmol)、二氧硼(3.41 g，13.44 mmol)、S-Phos環鈀化合物(CAS：1028206-58-7，0.151 g，0.224 mmol)及K3PO4(2.85 g，13.44 mmol)於DMSO(20 mL)中之混合物持續70分鐘。接著將反應混合物分配於DCM與水之間。以DCM(2×)萃取水層。經合併之有機物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由FCC(0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.09(d,J=8.59 Hz,1H)7.78(m,J=8.34 Hz,2H)7.35(d,J=8.84 Hz,1H)7.19(m,J=8.08 Hz,2H)2.59(s,3H)2.54(s,3H)2.35(s,3H)1.44(s,12H)；(ESI+)m/z 426.9(M+H)+。
實例4
4-A. 4-溴-5-異丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑。
在0℃下，向4-溴-5-異丙基-1H-吲唑(720 mg，3.01 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中添加NaH(60%礦物油分散液，241 mg，6.02 mmol)。10分鐘後，添加TsCl(861 mg，4.52 mmol)且所得混合物在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌隔夜。添加NH4Cl飽和水溶液，且以EtOAc(2×)萃取混合物。經合併之有機物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由矽膠層析法(0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得4-溴-5-異丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑。MS(ESI+)m/z 394.8(M+H)+。
4-B. 5-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑。
在110℃下加熱4-溴-5-異丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑(550 mg，1.398 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(710 mg，2.80 mmol)、PdCl2(dppf)．CH2Cl2加合物(91 mg，0.112 mmol)及乙酸鉀(412 mg，4.20 mmol)於DMSO(8 mL)中之混合物24小時。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。以EtOAc萃取水層。經合併之有機物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由矽膠層析法(0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得5-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.57(s,1H)8.24(d,J=8.84 Hz,1H)7.87(d, J=8.59 Hz,2H)7.57(d,J=8.84 Hz,1H)7.24(d,J=8.59 Hz,2H)3.71-3.88(m,1H)2.38(s,3H)1.41(s,12H)1.29-1.32(m,6H)；MS(ESI+)m/z 440.9(M+H)+。
實例5
5-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吲唑。
在110℃下，在氮氣下，攪拌4-溴-5-異丙基-1H-吲唑(396 mg，1.656 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(841 mg，3.31 mmol)、KOAc(488 mg，4.97 mmol)、PdCl2(CH3CN)2(21.48 mg，0.083 mmol)及S-Phos(136 mg，0.331 mmol)於DMSO(6 mL)中之懸浮液23小時。將反應混合物冷卻至室溫，且以EtOAc及半飽和鹽水稀釋。產物以EtOAc萃取三次。經合併之有機層以鹽水洗滌且濃縮。以THF(10 mL)及MeOH(1.5 mL)稀釋殘餘物後，添加1 M LiOH水溶液(4.5 mL)。攪拌0.5小時後，反應物以NH4Cl飽和水溶液淬滅，且以EtOAc及鹽水稀釋。混合物以EtOAc萃取2次。經合併之有機層以NH4Cl飽和水溶液與飽和鹽水之1：1溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由40 g矽膠上之急驟管柱層析法(0-20% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得5-異丙 基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲唑以及20莫耳%呈黃色固體形式之脫溴產物(345 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3，所要酸酯)δ ppm 9.93(br s,1H),8.39(d,J=1.01 Hz,1H),7.50-7.52(m,1H),7.41(d,J=8.84 Hz,1H),3.75-3.85(m,1H),1.42(s,12H),1.28(d,J=6.82 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 287.30(M+H)+。獲得之材料未經進一步純化即使用。
實例6
6-A. 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚。
在室溫下，向4-溴-1H-吲哚-3-甲醛(7.5 g，66.9 mmol)於THF(125 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH4(40 mL，1.0 M THF)。混合物接著在回流下加熱2小時，接著冷卻至0℃。此時，依序添加15% NaOH(2 mL)及水(7 mL)，且劇烈攪拌混合物1小時。此時，懸浮液經Celite®過濾且濃縮濾液，獲得粗4-溴-3-甲基-1H-吲哚，其用於下一步驟中。
在0℃下，向NaH(2.94 g，73.6 mmol，礦物油中60%)於THF(200 mL)中之懸浮液中添加粗4-溴-3-甲基-1H-吲哚(14.0 g，66.9 mmol)於THF(50 mL)中之溶液。混合物在彼溫度下攪拌0.5小時，隨後添加對甲苯磺醯氯(13.4 g，70.2 mmol)於THF(50 mL)中之溶液。再攪拌1小時後，緩慢添加NH4Cl飽和水溶液。接著以EtOAc及NH4Cl飽和水溶液稀釋反應混合物，且分離各層。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾且濃縮。接著藉由FCC(0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得4-溴-3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚。
向4-溴-3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(8.66 g，23.8 mmol)於DMSO(100 mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(7.85 g，30.9 mmol)、乙酸鉀(3.50 g，35.7 mmol)及PdCl2(dppf)．CH2Cl2(0.97 g，1.19 mmol)。將反應混合物置於氮氣氛圍下，接著在100℃下加熱4小時。接著使混合物冷卻至室溫，隨後倒入冰水(600 mL)中。過濾沈澱物，接著藉由FCC(0-25% EtOAc/庚烷)純化固體，獲得3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚。MS(ESI+)m/z 412.2(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
6-B. 7-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚
MS(ESI+)m/z 429.8(M+H)+。如針對實例6-A所述自藉由以下方法製備之4-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲醛製備。將 POCl3(0.85 mL，9.11 mmol)添加至已在冰浴上冷卻之DMF(4.4 ml，56.1 mmol)中。攪拌15分鐘後，添加4-溴-7-氟-1H-吲哚(1.50 g，7.01 mmol)於DMF(1.5 mL)中之溶液，接著在35℃下加熱混合物1.25小時。接著在冰浴中冷卻反應混合物，且以冰及20重量% NaOH水溶液處理直至pH 14，且在回流下加熱8小時。使反應物冷卻至室溫後，混合物以HCl中和至pH 7且以EtOAc(2×)萃取。接著減壓濃縮經合併之有機層，且以FCC純化殘餘物獲得4-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲醛。
實例7
7-A.(S)-4-羥基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯。
在0℃下，向3,3-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(10.0 g，44.0 mmol)於THF(45 mL)中之溶液中逐滴添加(-)-DIP-氯化物(庚烷中50-65重量%，48.9 mL，79.0 mmol)，且在5℃下攪拌反應混合物4天。接著以Et2O(250 mL)稀釋反應混合物，且添加二乙醇胺(8.0 g)獲得大量白色沈澱物。在室溫下劇烈攪拌所得混合物3小時。接著經裝填有Celite®之布氏漏斗(Buchner funnel)過濾非均質混合物，且濃縮所得濾液獲得黃色殘餘物。藉由矽膠層析法(25-70% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得(S)-4-羥基-3,3-二 甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(90% ee)。藉由Mosher酯分析測定對映異構性過量。1H NMR(40wMHz,CDCl3)δ ppm 3.79-3.94(m,1H),3.53(d,J=13.4 Hz,1H),3.42(dd,J=9.2,4.2 Hz,1H),3.05(ddd,J=13.2,9.8,3.5 Hz,1H),2.74(d,J=13.1 Hz,1H),1.69-1.80(m,2H),1.58(m,1H),1.46(s,9H),0.97(s,3H),0.90(s,3H)。
7-B.(S)-4-羥基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯。
在0℃下，向(S)-4-羥基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.43 g，28.0 mmol)於DMF(100 mL)中之溶液中添加NaH(60%礦物油分散液，2.24 g，56.1 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。接著逐滴添加MeI(3.16 mL，50.5 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，且緩慢添加NH4Cl飽和水溶液，且攪拌5分鐘。使溶液升溫至室溫，且以水(250 mL)稀釋，且以Et2O(3×200 mL)萃取。經合併之有機萃取物以鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(5-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得(S)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 3.75(br.s.,1H),3.41(d,J=13.1 Hz,1H),3.35(s,3H),3.09(ddd,J=13.3,9.3,3.7 Hz,1H),2.86(dd, J=8.5,3.7 Hz,1H),2.80(d,J=13.1 Hz,1H),1.74-1.85(m,1H),1.48-1.59(m,1H),1.46(s,9H),0.94(s,3H),0.88(s,3H)。
7-C.氯化(S)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-鎓。
向純的(S)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.87 g，24.1 mmol)中添加含4.0 M HCl之二噁烷(24.1 mL，96.0 mmol)，且反應混合物在室溫下攪拌16小時。接著，反應混合物以庚烷(60 mL)及Et2O(10 mL)稀釋，且在室溫下攪拌直至析出白色固體。接著過濾非均質混合物，且收集白色固體，獲得氯化(S)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-鎓。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 9.58(br.s.,1H),9.23(br.s.,1H),3.34(s,3H),3.09-3.24(m,2H),3.05(t,J=10.0 Hz,1H),2.97(dd,J=5.4,2.4 Hz,1H),2.76(d,J=13.1 Hz,1H),2.04-2.17(m,1H),1.84-1.96(m,1H),1.19(s,3H),1.05(s,3H)。
亦使用類似方法使用含TFA之DCM製備相應TFA鹽。
以類似方式製備以下化合物。
7-D.氯化(R)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-鎓。
1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 9.62(br.s.,1H)9.36(br.s.,1H)3.33(s,3H)3.15(d,J=8.84 Hz,1H)2.90-3.08(m,3H)2.65-2.77(m,1H)1.98-2.11(m,1H)1.81-1.93(m,1H)1.15(s,3H)1.04(s,3H)。
7-E.氯化(R)-4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-鎓。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 9.56(br.s.,1H)9.14(br.s.,1H)3.53-3.65(m,1H)3.30-3.40(m,1H)3.10-3.27(m,2H)3.06(d,J=4.93 Hz,2H)2.75(d,J=12.25 Hz,1H)2.01-2.16(m,1H)1.79-1.92(m,1H)1.20(s,3H)1.18(t,J=5.40 Hz,3H)1.04(s,3H)。
實例8
8-A.(2R,4R)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-醇及8-B.(2R,4S)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-醇。
(R)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-酮及(S)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-酮之製備如WO2004/94380中所述進行。藉由FCC(0-15% EtOAc/庚烷)分離非對映異構體之 混合物，獲得(R)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-酮作為第一溶離非對映異構體。(R)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-酮之分析資料：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.46(d,J=7.07 Hz,2H)7.35(t,J=7.45 Hz,2H)7.23-7.28(m,1H)4.02(q,J=6.57 Hz,1H)3.39(m,1H)2.73-2.83(m,1H)2.61-2.72(m,2H)2.30-2.40(m,1H)2.16-2.30(m,2H)1.35(d,J=6.82 Hz,3H)1.15(d,J=6.57 Hz,3H)；[α]25 D +46.28(c 1.0,MeOH)。
向如上文所述製備之(R)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-酮(2.64 g，12.1 mmol)於EtOH(50 mL)中之預冷卻(0℃)溶液中添加硼氫化鈉(551 mg，14.6 mmol)。2小時後，反應物以氯化銨飽和溶液淬滅且升溫至室溫。接著藉由添加4 N NaOH將pH值調整至9，接著以EtOAc(3×)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。接著藉由FCC(0-50% EtOAc/庚烷)純化非對映異構體8-A及8-B，8-A為主要產物及第一溶離非對映異構體，繼之以8-B作為次要非對映異構體產物。
8-A： 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.49(d,J=8.1 Hz,2H),7.31-7.40(m,2H),7.21-7.28(m,1H),4.34(q,J=6.8 Hz,1H),3.62(tq,J=10.5,5.1 Hz,1H),2.60-2.72(m,1H),2.47(dt,J=11.8,3.7 Hz,1H),2.13(td,J=11.9,2.3 Hz,1H),2.00(ddt,J=11.9,4.7,2.5 Hz,1H),1.74-1.85(m,1H),1.36-1.45(m,1H),1.30-1.36(m,2H),1.23-1.30(m,6H)；MS(ESI+)m/z 220.2(M+H)+；[α]25 D -51.66(c 1.0, MeOH)。
8-B： 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.40-7.46(m,2H),7.33(t,J=7.6 Hz,2H),7.21-7.27(m,1H),3.99(br.s.,1H),3.89(q,J=6.7 Hz,1H),3.32(sxt,J=6.0 Hz,1H),2.48-2.58(m,1H),2.32(ddd,J=12.1,8.5,3.4 Hz,1H),1.77(t,J=5.6 Hz,2H),1.66-1.74(m,J=12.6,3.4,3.4 Hz,1H),1.47(dtd,J=12.3,8.1,3.8 Hz,1H),1.29-1.35(m,4H),1.13(d,J=6.6 Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 220.2(M+H)+。
8-C.(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶。
在0℃下，向(2R,4R)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-醇(1.95 g，8.87 mmol)於DMF(47 mL)中之溶液中添加氫化鈉(710 mg，17.7 mmol；60%礦物油分散液)。15分鐘後，添加碘甲烷(666 μL，10.7 mmol)，且使溶液升溫至室溫。1小時後，在0℃下緩慢添加水。水相以EtOAc/正庚烷之4：1混合物(3×)萃取。以鹽水(3×)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。經FCC(0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.49(d,J=7.8 Hz,2H),7.35(t,J=7.6 Hz,2H),7.21-7.28(m,1H),4.33(q,J=6.8 Hz,1H),3.36(s,3H),3.11-3.22(m,1H),2.59-2.71(m,1H),2.49(dt, J=11.9,3.8 Hz,1H),1.99-2.16(m,2H),1.85(d,J=12.1 Hz,1H),1.33-1.42(m,1H),1.28(d,J=7.1 Hz,4H),1.25(d,J=6.3 Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 234.2(M+H)+；[α]25 D -49.17(c 1.0,MeOH)。
8-D.(+)-(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶鹽酸鹽。
向含(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶(1.88 g，8.05 mmol)之MeOH(80 mL)中添加鈀/碳(5%)(857 mg，0.403 mmol)及HCl(濃)(734 μL，24.3 mmol)。氫氣鼓泡通過反應混合物持續15分鐘。1小時後，反應混合物經Celite®過濾。濾液以DCM/MeOH溶液(4：1)洗滌且真空濃縮獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.40-3.51(m,2H),3.38(s,3H),3.19-3.28(m,1H),3.01(td,J=13.5,2.7 Hz,1H),2.19-2.36(m,2H),1.48(tdd,J=13.7,10.7,4.5 Hz,1H),1.35(d,J=6.6 Hz,3H),1.25-1.22(m,1H)；[α]25 D +15.03(c 1.0,MeOH)。
以類似方式製備以下化合物。
8-E.(2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶鹽酸鹽。
1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.66(五重峰，J=2.9 Hz, 1H),3.39-3.47(m,1H),3.35(s,3H),3.16-3.23(m,2H),2.03-2.18(m,2H),1.69-1.82(m,1H),1.53-1.63(m,1H),1.29(d,J=6.6 Hz,3H)。
8-F.(2S,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶鹽酸鹽。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 9.88(br.s.,1H),9.41(br.s.,1H),3.54(br.s.,1H),3.38(s,3H),3.38(obs m,1H)3.21(br.s.,1H),2.88(br.s.,1H),2.21(d,J=11.9 Hz,2H),1.91(br.s.,1H),1.71(br.s.,1H),1.61(br.s.,3H)。
8-G.(2S,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶鹽酸鹽。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 9.50(br.s.,1H),9.17(br.s.,1H),3.77(q,J=7.0 Hz,1H),3.66(br.s.,1H),3.48-3.61(m,1H),3.35(s,3H),3.26(br.s.,1H),2.06(d,J=8.8 Hz,2H),1.17-1.34(m,3H)。
8-H.(2R,4R)-4-乙氧基-2-甲基哌啶鹽酸鹽。
1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 9.18(br.s.,1H)，8.80(br.s.,1H),3.46(q,J=6.99 Hz,3H),3.19-3.30(m,1H),3.03-3.16(m,1H)2.75-2.90(m,1H)1.98-2.14(m,2H)1.40-1.55(m,1H)1.28-1.37(m,1H)1.25(d,J=6.57 Hz,3H)1.09(t,J=6.95 Hz,3H)。
實例9
9-A.(3S,4S)-4-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。
在0℃下，在氬氣氛圍下，向(3S,4S)-特戊酸3-甲基哌啶-4-基酯[6.6 g，33.1 mmol(CAS# 863249-31-4；如WO 2005077932中所述製備)]於THF(200 mL)中之溶液中分3份添加LiAlH4(2.51 g，66.2 mmol)。接著使反應混合物升溫至室溫，接著在55℃下加熱約14小時。反應混合物接著冷卻至0℃，且經緩慢逐滴添加THF/H2O之9：1混合物(20 mL)淬滅。接著添加2 N NaOH水溶液(7 mL)，且將反應物置於室溫下。接著，添加水(13.2 mL)及THF(60 mL)，且攪拌混合物10分鐘。添加Celite®(30 g)且攪拌非均質混合物2分鐘，接著經Celite®墊過濾，以10% MeOH/THF(200 mL)洗滌墊子。接著濃縮溶離劑獲得半固體，將其溶解於水(165 mL)中。向所得溶液中添加2 N Na2CO3水溶液(99 mL，198 mmol)，接著添加CbzCl(9.42 mL，66.0 mmol)。 混合物在室溫下攪拌3.5小時。接著將混合物倒入二氯甲烷中，且分離所得層。水層以二氯甲烷再萃取，且合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(35-80%{Et2O(2% EtOH)}/DCM)純化所得殘餘物，獲得：(3S,4S)-4-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 0.98(d,J=6.6 Hz,3H)1.31-1.53(m,2H)1.89(dq,J=12.8,3.6 Hz,1H)2.54(br.s.,1H)2.73-3.02(m,1H)3.28(td,J=9.7,4.3 Hz,1H)3.89-4.20(m,2H)4.93-5.23(m,2H)7.19-7.47(m,5H)；MS(ESI+)m/z 250.1(M+H)+。
9-B.(3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。
在0℃下，向(3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(4.45 g，17.85 mmol)於DMF(100 mL)中之溶液中添加NaH(60%油分散液，1.285 g，32.1 mmol)。反應混合物接著置於室溫下10分鐘，接著再冷卻至0℃。接著添加MeI(1.674 mL，26.8 mmol)，且使反應物升溫至室溫。攪拌約40分鐘後，反應混合物冷卻至0℃，且以NH4Cl飽和水溶液淬滅且以Et2O稀釋。混合物進一步以水稀釋，且分離所得層。水層以Et2O再萃取，且合併有機層，以鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(50% Et2O/庚烷)純化所得殘餘物，獲得：(3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 0.95(d,J=6.6 Hz,3H)1.25-1.40(m,1H)1.56-1.68(m,1H)1.94-2.05(m,1H)2.67(br.s.,1H)2.87(td,J=8.8,4.0 Hz,1H)2.97(ddd,J=13.6,10.8,3.2 Hz,1H)3.33(s,3H)3,79-4.10(m,2H)4.96-5.18(m,2H)7.20-7.46(m,5H)；MS(ESI+)m/z 264.0(M+H)+。
9-C.(3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶。
在氬氣氛圍下，向(3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(4.0 g，15.19 mmol)於MeOH(150 mL)中之溶液中添加濕Pd/C[(5%乾基)(1.617 g，0.759 mmol)]。經氣球將氛圍置換為氫氣。非均質混合物在室溫下攪拌1小時，接著經Celite®過濾。濾餅以二氯甲烷(150 mL)洗滌，繼之以20% MeOH/DCM(150 mL)洗滌。濃縮溶離劑獲得(3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶，其無需進一步純化即使用。 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 0.91(d,J=6.6 Hz,3H)1.20(tdd,J=12.2,12.2,10.5,4.3 Hz,1H)1.37-1.55(m,1H)2.03(ddt,J=12.6,4.2,3.0,3.0 Hz,1H)2.21(dd,J=12.6,10.6 Hz,1H)2.53(td,J=12.4,2.8 Hz,1H)2.70-2.81(m,1H)2.95(ddd,J=12.5,4.3,1.6 Hz,1H)3.01-3.11(m,1H) 3.31(s,3H)。
藉由類似方法製備以下化合物。
9-D.(3R,4R)-4-甲氧基-3-甲基哌啶。
利用用於合成(3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶實例9-C之相同程序，然而所用起始物質為(3R,4R)-特戊酸3-甲基哌啶-4-基酯(CAS# 863249-35-8，如WO 2005077932中所述製備)。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 0.92(d,J=6.6 Hz,3H)1.22(tdd,J=12.3,12.3,10.4,4.3 Hz,1H)1.39-1.55(m,1H)2.04(dq,J=12.4,3.5 Hz,1H)2.23(dd,J=12.6,10.6 Hz,1H)2.55(td,J=12.4,2.8 Hz,1H)2.75(td,J=9.7,4.2 Hz,1H)2.96(ddd,J=12.6,4.2,1.4 Hz,1H)3.02-3.11(m,1H)3.31(s,3H)。
實例10
(3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷。
在室溫下攪拌去甲托品醇(nortropine)(5 g，39.3 mmol)及Boc2O(9.44 g，43.2 mmol)於THF(100 mL)中之溶液隔夜。減壓濃縮混合物，且以庚烷濕磨殘餘物，獲得呈灰白 色固體形式之粗(3-內)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯。MS(ESI+)m/z 228.0(M+H)+。
在0℃下，向粗(3-內)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(4.3 g，19 mmol)於DMF(43 mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%礦物油分散液，1.5 g，38 mmol)。30分鐘後，添加碘甲烷(4.8 g，34.1 mmol)且使混合物升溫至室溫。1.5小時後，將反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加NH4Cl飽和水溶液以淬滅過量鹼。以H2O(100 mL)及Et2O(100 mL)稀釋所得混合物。混合各層，接著分離。水層以Et2O(2×)進一步萃取。經合併之有機物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮，獲得粗(3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯。MS(ESI+)m/z 242.0(M+H)+。
在室溫下攪拌(3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(1.9 g，8.0 mmol)於DCM(20 mL)及TFA(10 mL)中之溶液3小時。接著真空濃縮反應混合物，獲得(3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷TFA鹽。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ ppm 3.91(s,2H)3.46(t,J=2.78 Hz,1H)3.22(s,3H)2.10(d,J=7.33 Hz,2H)2.00(t,J=3.03 Hz,4H)1.84-1.92(m,2H)。
實例11
11-A.外消旋(順)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向外消旋(順)-4-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(310 mg，1.44 mmol)(CAS# 955028-93-0；如US 20070249589中所述製備)於DMF(5 mL)中之溶液中添加NaH(60%礦物油分散液，75 mg，1.87 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，且添加MeI(0.13 mL，2.02 mmol)。2小時後，以NH4Cl飽和水溶液淬滅反應物。水相以EtOAc洗滌3次。經合併之有機萃取物以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物，獲得外消旋(順)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 3.36-3.50(m,6H),3.34(dt,J=6.6,3.3 Hz,1H),3.22-3.29(m,1H),1.78-1.96(m,2H),1.49(s,9H),0.95(d,J=6.8 Hz,3H)。
11-B.外消旋(順)-4-甲氧基-3-甲基哌啶2,2,2-三氟乙酸酯。
在室溫下攪拌外消旋(順)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(230 mg，1.0 mmol)於DCM(2 mL)與TFA(0.23 mL，3.01 mmol)中之溶液隔夜。接著濃縮反應混合物獲得外消旋(順)-4-甲氧基-3-甲基哌啶2,2,2-三氟乙酸酯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.27(s,3H),3.01-3.09(m,1H),2.93-3.00(m,1H),2.81-2.93(m,1H),2.69-2.77 (m,1H),1.90-2.08(m,2H),1.57-1.67(m,1H),0.90(d,J=7.1 Hz,3H)。
實例12
(R)-1-(3-甲基哌嗪-1-基)乙酮2,2,2-三氟乙酸酯。
在室溫下攪拌(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.8 g，23.97 mmol)、Ac2O(3.39 mL，36.0 mmol)及吡啶(3.88 mL，47.9 mmol)於DCM(30 mL)中之混合物30分鐘。反應物以EtOAc稀釋，以稀HCl、鹽水及飽和NaHCO3、鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥，濃縮。所得殘餘物以含1 N NaOH之乙醚處理，以乙醚萃取，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由FCC(含0-10% MeOH之DCM)純化，獲得(R)-4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 4.14-4.46(m,2H)3.74-3.91(m,1H)3.46-3.72(m,1H)2.92-3.35(m,2H)2.56-2.91(m,1H)2.05(d,J=16.67 Hz,3H)1.44(s,9H)1.03-1.18(m,3H)。MS(ESI+)m/z 243.2(M+H)+。
在室溫下攪拌(R)-4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.34 g，5.53 mmol)及TFA(10 mL，130 mmol)於DCM(30 mL)中之混合物45分鐘，接著濃縮，以DCM稀釋，接著重複濃縮三次。在高度真空下在80℃下乾燥，獲得(R)-1-(3- 甲基哌嗪-1-基)乙酮2,2,2-三氟乙酸酯(1.95 g)。MS(ESI+)m/z 143.0(M+H)+。
實例13
13-A. 3-((苯基磺醯基)亞甲基)氧雜環丁烷。
在0℃下，向甲基苯基碸(4.00 g，25.6 mmol)於THF(70 mL)中之溶液中經10分鐘添加BuLi溶液(己烷中2.5 M，22.5 mL，56.3 mmol)。溶液自澄清變為淡綠色，變為非均質黃色懸浮液。混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著逐滴添加膦酸氯二乙酯(4.46 mL，30.7 mmol)，且繼續攪拌30分鐘，此時溶液變為澄清橙色。反應混合物接著冷卻至-78℃，且添加含氧雜環丁烷-3-酮(1.85 g，25.6 mmol)之THF(3 mL)。反應混合物之顏色變為淺褐色/黃色。再攪拌1.5小時後，反應混合物經矽膠塞過濾。濾液以固體NH4Cl濕磨直至pH值達到7。接著過濾混合物，且濃縮濾液。藉由矽膠層析法(0-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得3-((苯基磺醯基)亞甲基)氧雜環丁烷。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.86-7.99(m,2H)7.68-7.77(m,1H)7.57-7.68(m,2H)6.18(t,J=2.40 Hz,1H)5.59-5.70(m,2H)5.30(td,J=3.41,2.27 Hz,2H)。
13-B. 2-甲基-5-(3-((苯基磺醯基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)苯酚。
向[Rh(cod)Cl]2(0.525 g，1.07 mmol)於二噁烷(60 mL)中之溶液中添加KOH溶液(水中1.5 M，14.2 mL，21.3 mmol)。所得黃色溶液攪拌1分鐘。接著，按順序添加3-羥基-4-甲基苯基酸(6.48 g，42.6 mmol)及3-((苯基磺醯基)亞甲基)氧雜環丁烷(4.48 g，21.3 mmol)於二噁烷(40 mL)中之溶液。1小時後，添加KOH溶液(水中1.5 M，14.2 mL，21.3 mmol)。再過10分鐘後，添加[Rh(cod)Cl]2(0.525 g，1.07 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著分配於Et2O與NH4Cl水溶液之間。水層以Et2O(3×)萃取。(萃取期間，有機層中析出一些固體，但隨時間過去又返回溶液中)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(30-100% EtOAc/庚烷)純化深橙色殘餘物，獲得2-甲基-5-(3-((苯基磺醯基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)苯酚。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.52-7.63(m,3H)7.41(t,J=7.71 Hz,2H)6.99(d,J=7.83 Hz,1H)6.57(dd,J=7.83,1.77 Hz,1H)6.50(d,J=2.02 Hz,1H)4.99(d,J=6.57 Hz,2H)4.91(d,J=6.57 Hz,2H)4.03(s,2H)2.20(s,3H)。
13-C. 2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯酚。
向粗2-甲基-5-(3-((苯基磺醯基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)苯酚(7.6 g，23.9 mmol)於MeOH(100 mL)中之溶液中添加鎂(顆粒)(8.70 g，358 mmol)。在超音波浴中攪拌所得混合物2分鐘。燒瓶接著裝配冷凝器。繼續攪拌3小時，此時反應混合物變混濁且顏色變為灰白色。反應放熱，此使溶液回流。添加水浴以使反應混合物溫度降低至室溫。接著攪拌反應混合物隔夜，且變為非均質混合物，且顏色變為淺橙色。添加Et2O(525 mL)，隨後添加Na2SO4．10H2O(85 g)。所得混合物在室溫下攪拌2小時，接著添加Celite®。所得混合物再攪拌1小時，且經裝填有Celite®之布氏漏斗過濾。濾餅以EtOAc(2×)及MeOH(1×)洗滌。濃縮淡黃色濾液且以CHCl3(220 mL)濕磨殘餘物且過濾。濃縮濾液獲得2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯酚。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.14(d,J=7.83 Hz,1H)6.73(d,J=7.58 Hz,1H)6.69(d,J=1.77 Hz,1H)4.92(d,J=5.31 Hz,2H)4.61(d,J=5.56 Hz,2H)2.26(s,3H)1.72(s,3H)。
13-D.三氟甲烷磺酸2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯酯。
在0℃下，向2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯酚(2.70 g，15.2 mmol)及吡啶(1.71 mL，21.2 mmol)於DCM(25 mL)中之溶液中逐滴添加Tf2O(3.07 mL，18.2 mmol)。 紅色/橙色混合物在0℃下攪拌1.5小時，接著分配於DCM與水之間。水層以DCM(2×)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(0-40% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得三氟甲烷磺酸2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯酯。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.38(d,J=8.08 Hz,1H)7.26(dd,J=7.96,1.89 Hz,1H)7.14(d,J=1.77 Hz,1H)4.89(d,J=5.56 Hz,2H)4.66(d,J=5.81 Hz,2H)2.41(s,3H)1.75(s,3H)。
實例14
三氟甲烷磺酸5-環丙基-2-甲基苯酯。
在100℃下，在氮氣下，攪拌5-溴-2-甲基苯酚(2.00 g，10.7 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(2.85 g，19.2 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.379 g，0.535 mmol)及K3PO4(5.67 g，26.7 mmol)於甲苯(40 mL)及水(10 mL)中之溶液17小時。藉由1H NMR監測反應。混合物冷卻至室溫，且以1 M HCl水溶液(100 mL)、鹽水及EtOAc稀釋。產物以EtOAc萃取兩次。合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮獲得呈紅色油狀物之粗產物(1.73 g)。粗產物未經進一步純化即使用。
在0℃下，在氮氣下，向粗產物(1.73 g)及吡啶(1.21 mL，15.0 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中添加Tf2O(2.17 mL，12.8 mmol)。攪拌混合物1小時。藉由TLC(25% EtOAc/庚烷)監測反應。混合物以鹽水及DCM稀釋。分離有機層且濃縮。藉由40 g矽膠上之急驟管柱層析法(使用15 g矽膠前管柱；溶離劑：庚烷/EtOAc=100：0至85：15)純化殘餘物獲得三氟甲烷磺酸5-環丙基-2-甲基苯酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.16(d,J=7.87 Hz,1H),6.96(dd,J=1.64,7.87 Hz,1H),6.92(d,J=1.64 Hz,1H),2.32(s,3H),1.85-1.92(m,1H),0.97-1.01(m,2H),0.65-0.69(m,2H)。
實例15
15-A.三氟甲烷磺酸5-異丙基-2-甲基苯酯。
在0℃下，在氮氣下，向香芹酚(5.0 g，33.3 mmol)及吡啶(20 mL)於DCM(40 mL)中之溶液中添加Tf2O(8.44 mL，33.3 mmol)。溶液在彼溫度下攪拌0.5小時，接著在室溫下攪拌0.5小時。此時，反應物以DCM(250 mL)及1 M HCl(250 mL)稀釋。混合各層，接著分離。水層以DCM(250 mL)進一步萃取，且經合併之有機層接著乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。接著經FCC(10-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.19-7.24(m,1H)7.12-7.17(m,1H)7.08(d,J=1.52 Hz,1H)2.92(spt,J=6.91 Hz,1H)2.35(s,3H)1.25(d,J=6.82 Hz,6H)。
15-B.三氟甲烷磺酸2-氰基-5-環丙基苯酯
步驟1：在100℃下，在氮氣下，攪拌4-溴-2-羥基苯甲腈(1 g，5.05 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(1.495 g，10.10 mmol)、K3PO4(5.05 ml，15.15 mmol)及PdCl2(Amphos)2(0.358 g，0.505 mmol)於甲苯(25 mL)中之溶液隔夜。接著使混合物冷卻至室溫，以EtOAc/NH4Cl(水溶液)稀釋，且經矽藻土墊過濾。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得4-環丙基-2-羥基苯甲腈，1H NMR(400 MHz,CH2Cl2)δ 12.17(br.s.,1H),7.23(d,J=8.34 Hz,1H),6.51-6.58(m,2H),1.82(tt,J=5.02,8.37 Hz,1H),0.94-1.00(m,2H),0.68-0.73(m,2H)。
步驟2：以與實例15-A類似之方式，自4-環丙基-2-羥基苯甲腈製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3Cl)δ ppm 7.63(d,J=8.08 Hz,1H),7.16(dd,J=1.52,8.08 Hz,1H),7.13(d,J=1.77 Hz,1H),2.01(tt,J=4.93,8.34 Hz,1H),1.19-1.26(m,2H),0.82-0.88(m,2H)。
實例16
16-A. 6-苯甲基-2-氯-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在0℃下，向6-苯甲基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(6.38 g，21.69 mmol)於無水甲醇(100 mL)中之溶液中緩慢添加4.67 N甲醇鈉(5.57 mL，26 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中，且以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮獲得6-苯甲基-2-氯-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶，其無需純化即使用。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.31-7.40(m,4H),7.23-7.31(m,1H),3.95(s,3H),3.72(br.s.,2H),3.43(br.s.,2H),2.84(d,J=4.5 Hz,2H),2.78(d,J=4.0 Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 290.4(M+H)+。
16-B. 6-苯甲基-2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向6-苯甲基-2-氯-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧 啶(6.52 g，22.5 mmol)及2,6-二甲基苯基酸(3.90 g，26.0 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(175 mL)中之懸浮液中添加2 M Na2CO3水溶液(35.2 mL，70.5 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.751 g，0.651 mmol)。反應物以氮氣吹拂，接著加熱至100℃持續48小時。反應混合物冷卻至室溫，接著添加乙酸乙酯及鹽水。水層以乙酸乙酯萃取兩次。經合併之乙酸乙酯層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。經矽膠FCC(0-40% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物獲得6-苯甲基-2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.23-7.46(m,5H),7.12-7.21(m,1H),7.04-7.10(m,1H),6.97(d,J=7.6 Hz,1H),3.94(d,J=10.1 Hz,3H),3.73(d,J=16.4 Hz,2H),3.36-3.56(m,2H),2.91(d,J=4.8 Hz,1H),2.84(br.s.,2H),2.77(t,J=5.4 Hz,1H),2.35(s,3H),2.08(s,3H)。MS(ESI+)m/z 360.3(M+H)+。
16-C. 2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向6-苯甲基-2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(7.08 g，19.70 mmol)於THF(100 mL)及H2O(12.50 mL)中之溶液中添加20%濕Pd(OH)2(50%乾 基，2.77 g，1.970 mmol)，隨後添加乙酸(2.26 mL，39.4 mmol)。在室溫下，在氫氣氛圍下攪拌反應物30分鐘，接著加熱至40℃後持續16小時。反應混合物冷卻至室溫，且經Celite®墊過濾，以甲醇洗滌該墊。減壓移除濾液中之有機溶劑。反應混合物以200 mL DCM稀釋，且藉由NaHCO3飽和水溶液中和。混合物以DCM萃取兩次。經Na2SO4乾燥經合併之有機層。過濾及濃縮後，經矽膠FCC(甲醇/DCM=0至10%)純化所得殘餘物獲得2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.14-7.22(m,1H),7.05-7.11(m,2H),5.75(s,1H),3.88(s,3H),3.72(s,2H),3.01(t,J=5.8 Hz,2H),2.68(t,J=5.7 Hz,2H),2.03(s,6H)。MS(ESI+)m/z 270.5(M+H)+。
16-D. 1-(2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基戊-1,3-二酮。
將2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(4.8 g，17.82 mmol)、4-甲基-3-側氧基戊酸甲酯(5.14 g，35.6 mmol)與DMAP(0.327 g，2.67 mmol)之混合物溶解於甲苯(70 mL)中。將混合物均勻分入4個20 mL微波小 瓶中。各小瓶經微波照射加熱至150℃後持續30分鐘。合併反應混合物且直接濃縮。經矽膠FCC(0-80% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物獲得1-(2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基戊-1,3-二酮。MS(ESI+)m/z 382.3(M+H)+。
16-E. 2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向1-(2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基戊-1,3-二酮(5.92 g，15.52 mmol)於THF(80 mL)中之溶液中添加吡啶(5 mL)。將所得溶液均勻分入4個20 mL微波小瓶中。向各微波小瓶中添加甲基肼(0.312 mL，5.81 mmol)及2,4-二硫化2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷(勞森試劑)(1.88 g，4.66 mmol)。小瓶立即蓋上蓋子且經微波照射加熱至125℃後持續10分鐘。反應小瓶冷卻至室溫，且合併反應混合物，且以鹽水稀釋。混合物以DCM萃取3次。經Na2SO4乾燥經合併之有機層。過濾且濃縮後，經矽膠FCC((含1% MeOH之EtOAc)：正庚烷=0至100%)純化所得殘餘物獲得2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基- 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.15-7.24(m,1H),7.05-7.12(m,2H),5.77(s,1H),4.00-4.04(m,2H),3.98(s,3H),3.70(s,3H),3.28(t,J=5.8 Hz,2H),3.05(t,J=5.8 Hz,2H),2.87(dt,J=13.9,6.9 Hz,1H),2.12(s,6H),1.23(d,J=7.1 Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 392.4(M+H)+。
16-F. 2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇。
向150 mL密封試管中的2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.3 g，8.51 mmol)於EtOH(30 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(21 mL)。密封試管，攪拌，且在90℃下加熱16小時。反應混合物冷卻至室溫且倒至冰水上。添加固體NaHCO3以中和混合物。混合物以DCM萃取3次。經Na2SO4乾燥經合併之有機層。過濾及濃縮後，經矽膠FCC(0-100% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物，獲得2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 9.95(br.s.,1H),7.21-7.36(m,1H),7.13(d,J=7.3 Hz,2H), 5.76(s,1H),3.87(s,2H),3.68(s,3H),3.22(t,J=5.7 Hz,2H),2.77-2.97(m,3H),2.22(s,6H),1.22(d,J=7.1 Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 378.3(M+H)+。
16-G. 4-氯-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在0℃下，向2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(2.38 g,6.3 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中添加氯化(1-氯-亞乙基)-二甲基銨(衛爾斯邁爾試劑)(2.421 g，18.91 mmol)。反應物在0℃下攪拌5分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘。添加NaHCO3飽和水溶液淬滅反應物。混合物以DCM萃取3次。經Na2SO4乾燥經合併之有機層。過濾及濃縮後，經矽膠FCC(0-100% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物，獲得4-氯-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.19-7.27(m,1H),7.11(d,J=7.6 Hz,2H),5.80(s,1H),4.16(s,2H),3.72(s,3H),3.32(t,J=5.9 Hz,2H),3.16(t,J=5.8 Hz,2H),2.88(dt,J=13.9,6.9 Hz,1H),2.11(s,6H),1.23(d,J=6.8 Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 396.3(M+H)+。
16-H.(±)-1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-4-醇。
向4-氯-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(40 mg，0.101 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加二異丙基乙基胺(0.141 mL，0.808 mmol)及順外消旋-2-甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽(CAS# 344329-35-7，30.6 mg，0.202 mmol)。將反應物加熱至125℃後持續42小時。冷卻後，經HPLC(含0.1%氫氧化銨之乙腈/水35%-100%)直接純化混合物，獲得26 mg產物。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.14-7.24(m,1H),7.04-7.12(m,2H),5.70(s,1H),4.15(d,J=15.2 Hz,1H),3.94(d,J=15.4 Hz,1H),3.78-3.91(m,1H),3.69(s,3H),3.57-3.67(m,1H),3.27-3.39(m,2H),3.19-3.27(m,1H),3.02-3.12(m,2H),2.96(ddd,J=12.8,9.3,3.2 Hz,1H),2.86(ddd,J=13.8,7.1,6.9 Hz,1H),2.09(s,6H),1.87-2.02(m,2H),1.82(d,J=3.0 Hz,1H),1.56-1.71(m,1H),1.49(dt,J=12.9,8.3 Hz,1H),1.22(d,J=7.1 Hz,6H),1.14(d,J=6.3 Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 475.4(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例17
17-A. 6-苯甲基-2-氯-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在0℃下，向6-苯甲基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(CAS# 778574-06-4，2.0 g，6.80 mmol)於MeOH(70 mL)中之溶液中添加含25%甲醇鈉之甲醇(1.9 mL，8.2 mmol)，獲得懸浮液。15分鐘後，反應物變為非均質溶 液，此時添加含25%甲醇鈉之甲醇的額外等分試樣(0.25 mL，1.1 mmol)，且攪拌反應物15分鐘。反應物接著以水及乙醚稀釋，且分離所得層。以鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得黃色油狀物未經進一步純化即使用。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 2.71-2.91(m,4H)3.43(m,2H)3.72(m,2H)3.95(s,3H)7.24-7.42(m,5H)。MS(ESI+)m/z 290.2(M+H)+。
17-B. 6-苯甲基-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向20 mL微波反應小瓶中的6-苯甲基-2-氯-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0 g，3.45 mmol)於DME(10.0 mL)中之溶液中添加3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(1.57 g，3.80 mmol)。接著添加2 M Na2CO3水溶液(5.6 mL，11.22 mmol)。反應混合物經一連串3次氬氣/真空循環脫氣，接著置於氬氣氛圍下。接著添加Pd(Ph3P)4(0.399 g，0.345 mmol)，且密封小瓶，且在140℃下經微波照射加熱90分鐘。反應混合物冷卻至室溫，且以Et2O及水稀釋。分離各層，且有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。 藉由矽膠急驟層析法(27-48%乙酸乙酯/庚烷)純化所得殘餘物獲得呈白色固體形式之6-苯甲基-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 539.3(M+H)+。
17-C. 4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶
向6-苯甲基-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.1 g，2.0 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中添加水(3.75 mL)及乙酸(0.34 mL，5.9 mmol)，接著添加20莫耳% Pd(OH)2/碳(50%濕)(0.86 g，0.61 mmol)。反應混合物經氣球置於氫氣氛圍下。1.5小時後，混合物以乙酸乙酯稀釋且以NaHCO3飽和水溶液中和。接著經Celite®墊過濾混合物。溶離劑接著以乙酸乙酯及鹽水進一步稀釋且分離各層。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(0-20% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，獲得4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.91(d,J=1.0 Hz,3H)2.32(s,3H)2.68(t,J=5.6 Hz,2H)3.00(t,J=5.7 Hz,2H)3.72(s,2H)3.92(s,3H)7.30-7.48(m,4H)7.65(d,J=1.0 Hz,1H)7.85(d,J=8.3 Hz,2H)8.04(dd,J=7.3,2.0 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 449.2(M+H)+。
17-D. 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向20 mL微波小瓶中的4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.32 g，2.94 mmol)於THF(11 mL)中之溶液中添加如實例15中所述製備之三氟甲烷磺酸5-異丙基-2-甲基苯酯(1.25 g，4.41 mmol)。接著添加碳酸銫(2.4 g，7.36 mmol)，繼之添加X-Phos(CAS# 564483-18-7，0.28 g，0.59 mmol)。反應混合物經若干次真空/氮氣循環脫氣，接著添加Pd(OAc)2(53 mg，0.235 mmol)。密封小瓶，且在120℃下經微波照射加熱90分鐘。接著以乙酸乙酯及水稀釋反應物。分離各層，且水層再以乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(0-50%乙酸乙酯/庚烷)純化所得殘餘物，獲得：6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4- 基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 581.2(M+H)+。
17-E. 4-氯-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.92 g，1.58 mmol)中添加乙醇(4 mL)，接著添加12 N HCl水溶液(2 mL，24 mmol)，且將混合物加熱至68℃後持續約15小時。反應物接著冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，且經緩慢添加碳酸氫鈉飽和水溶液中和。分離所得層，且水層以二氯甲烷再萃取兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。接著將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(20 mL)中，且冷卻至0℃，且添加氯化N-氯亞甲基-N,N-二甲銨(衛爾斯邁爾試劑)(0.41 g，3.21 mmol)。接著將反應物置於室溫下25分鐘。反應物接著以二氯甲烷及碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋。分離所得層，且水層以二氯甲烷再萃取一次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(0-45%乙酸乙酯/庚烷)純化所得殘餘物，獲得4-氯-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 585.2(M+H)+。
17-F.(S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向含有4-氯-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(150 mg，0.256 mmol)與(S)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶之三氟乙酸鹽(120 mg，0.461 mmol)之混合物的微波小瓶中添加異丙醇(2 mL)。接著添加二異丙基乙胺(0.32 mL，1.8 mmol)，且密封小瓶，且在125℃下經微波照射加熱3.5小時。接著使反應物冷卻至室溫，且以乙酸乙酯及NaHCO3飽和水溶液稀釋。分離各層，且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(0-60%乙酸乙酯/庚烷)純化所得殘餘物，獲得：(S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 692.5(M+H)+。
17-G.(S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向微波小瓶中的(S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(135 mg，0.195 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加KOH(100 mg，1.75 mmol)，繼之添加28%氫氧化銨水溶液(1 mL，7.25 mmol)。密封小瓶，且在80℃下經微波照射加熱75分鐘。反應混合物冷卻至室溫且以二氯甲烷及鹽水稀釋。分離各層，且水層以二氯甲烷再萃取兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(0-70%乙酸乙酯/庚烷)純化所得殘餘物，獲得(S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92(s,3H)0.98(s,3H)1.18(d,J=6.8 Hz,6H)1.51-1.62(m,1H)1.91-1.99(m,1H)2.01(s, 3H)2.21(s,3H)2.78-2.88(m,2H)2.91-3.08(m,4H)3.29(s,3H)3.31-3.41(m,3H)3.60-3.71(m,1H)4.07(s,2H)6.86(d,J=7.3 Hz,1H)6.96(s,1H)7.07-7.15(m,3H)7.20(d,J=7.1 Hz,1H)7.41(d,J=7.8 Hz,1H)10.89(br.s.,1H)；MS(ESI+)m/z 538.4(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例18
6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向如實例17中所述製備之4-氯-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(110 mg，0.188 mmol)於甲醇(5 mL)中之 溶液中添加含25%甲醇鈉之甲醇(40.6 mg，0.188 mmol)。反應物在室溫下攪拌約40分鐘，此時以EtOAc及水稀釋混合物。分離各層，且以鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。向微波小瓶中添加所得殘餘物，且以EtOH(2 mL)稀釋，且裝入KOH(約100 mg，1.75 mmol)及28%氫氧化銨水溶液(1 mL，7.25 mmol)。密封小瓶，且在100℃下經微波照射加熱45分鐘。反應混合物冷卻至室溫且以二氯甲烷及鹽水稀釋。分離各層，且水層以二氯甲烷再萃取兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(0-100%乙酸乙酯/庚烷)純化所得殘餘物，接著藉由逆相HPLC(20-100% MeCN/含0.1% NH4OH之水)進一步純化，獲得6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 8.16(br.s.,1H)7.37-7.46(m,1H)7.27-7.38(m,1H)7.11-7.21(m,1H)7.07(d,J=7.6 Hz,1H)6.98-7.05(m,1H)6.96(s,1H)6.76-6.90(m,1H)4.00(s,3H)3.34(s,1H)3.17-3.28(m,1H)2.90-3.17(m,1H)2.76-2.90(m,1H)2.24(s,2H)2.05(s,2H)1.09-1.28(m,6H)；MS(ESI+)m/z 427.25(M+H)+。
實例19
19-A. 6-苯甲基-2-甲氧基-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向含有以類似於下文實例21中所述之方式製備的6-苯甲基-2-氯-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.6 g，4.0 mmol)之微波小瓶中添加0.5 M NaOMe之THF溶液(40 mL，20.0 mmol)。密封小瓶且在130℃下在微波反應器中加熱30分鐘。冷卻反應混合物且濃縮。殘餘物以DCM稀釋且以NH4Cl飽和水溶液洗滌。水層以DCM(2×)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮獲得6-苯甲基-2-甲氧基-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI+)m/z 395.3(M+H)+。
19-B. 2-甲氧基-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在氫氣氛圍下，在室溫下，攪拌6-苯甲基-2-甲氧基-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫 吡啶并[4,3-d]嘧啶(粗，4 mmol)、20% Pd(OH)2/碳(濕)(2.25 g，3.2 mmol)於THF(40 mL)、水(10 mL)及乙酸(0.69 mL)中之混合物2小時。反應混合物經Celite®過濾，且以DCM洗滌固體。經合併之濾液以NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離各層，且以DCM萃取水層。經合併之有機物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(0-10% MeOH(10% NH4OH)/DCM)純化殘餘物獲得2-甲氧基-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 305.0(M+H)+。
19-C. 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-甲氧基-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在微波反應器中，在140℃下，加熱2-甲氧基-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.88 g，2.89 mmol)、三氟甲烷磺酸5-異丙基-2-甲基苯酯(1.22 g，4.34 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2'-4'-6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)-甲基-第三丁醚加合物(CAS# 1028206-56-5，0.21 g，0.30 mmol)及Cs2CO3(1.88 g，5.78 mmol)於THF(3 mL)中 之混合物2小時。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。以鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-甲氧基-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 437.1(M+H)+。
19-D. 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-醇。
在密封試管中，在140℃下，加熱6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-甲氧基-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.9 g，2.06 mmol)及KOTMS(2.65 g，20.6 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物24小時。反應混合物以DCM稀釋且以NH4Cl飽和水溶液淬滅。水層以DCM萃取。經合併之有機物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮獲得6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-醇，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI+)m/z 423.0(M+H)+。
19-E. 2-氯-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8- 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-醇(粗，2.06 mmol)於DCE中之溶液中添加衛爾斯邁爾試劑(1.3 g，10.3 mmol)，且反應混合物在40℃下加熱18小時。反應混合物以水洗滌，且水層以DCM(2×)萃取。經合併之有機物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得2-氯-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 441.0(M+H)+。
19-F. 2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在微波反應器中，在140℃下，加熱2-氯-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(26 mg，0.06 mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑(25 mg，0.06 mmol)、Pd(PPh3)4(7.0 mg，0.006 mmol)及Na2CO3(2 M，0.09 mL，0.18 mmol)於DME(2 mL)中之混合物30分鐘。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。以EtOAc萃取水層。經合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(20-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 705.0(M+H)+。
在50℃下加熱2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(來自先前步驟，理論上0.06 mmol)及K2CO3(82 mg，0.6 mmol)於MeOH(5 mL)中之懸浮液1小時。過濾反應混合物且以MeOH洗滌。濃縮濾液且藉由HPLC(CH3CN-具有0.1% NH4OH之水10-100%)純化殘餘物獲得2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 9.83(br.s.,1H)7.35(d, J=8.60 Hz,1H)7.25(d,J=8.60 Hz,1H)7.15(d,J=7.83 Hz,1H)7.00(d,J=1.77 Hz,1H)6.92(dd,J=7.71,1.64 Hz,1H)4.47(br.s.,2H)4.05(s,2H)3.46(t,J=4.80 Hz,1H)3.36(t,J=5.94 Hz,2H)3.25(s,3H)3.01-3.10(m,2H)2.89(spt,J=6.95 Hz,1H)2.30(s,3H)2.29(s,3H)2.02-2.14(m,4H)2.00(s,3H)1.87-1.96(m,4H)1.26(d,J=6.82 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 551.1(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例20
20-A. 2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
以與實例19中所述類似之方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.94(br.s.,1H),8.30(s,1H),7.50-7.60(m,1H),7.11(d,J=7.8 Hz,1H),6.98(d,J=1.5 Hz,1H),6.87(dd,J=7.6,1.5 Hz,1H),6.41(d,J=5.3 Hz,1H),4.08(s,2H),3.32-3.38(m,4H),3.11(s,2H),2.98(t,J=5.8 Hz,2H),2.84(dt,J=13.7,6.9 Hz,1H),2.22(s,3H),1.65(m,2H),1.40(t,J=5.7 Hz,2H),1.19(d,J=7.1 Hz,6H),0.96(s,6H)；MS(ESI+)m/z 529.2(M+H)+。
20-B. 2-(5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在0℃下，向2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(213 mg，0.403 mmol)於THF(2.4 mL)中之溶液中添加含60% NaH之油(32 mg，0.80 mmol)。15分鐘後，添加對甲苯磺醯氯(81 mg，0.42 mmol)且使混合物升溫至室溫。16小時後，添加水且水相以EtOAc(3×)萃取。合併有機相，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。經FCC(0-20% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 683.2(M+H)+。
20-C. 2-(5-環丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2-(5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(135 mg，0.198 mmol)於甲苯(2 mL)及水(0.1 mL)之混合物中添加環丙基三氟硼酸鉀(58 mg，0.39 mmol)、三環己基膦(11 mg，0.04 mmol)、Pd(OAc)2(4 mg，0.02 mmol)及Cs2CO3(193 mg，0.593 mmol)。在100℃下加熱反應混合物16小時。接著過濾反應混合物，且經FCC(0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 689.4(M+H)+。
20-D. 2-(5-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向2-(5-環丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(50 mg，0.073 mmol)於EtOH(1.9 mL)中之溶液中添加KOH(24 mg，0.44 mmol)及28% NH4OH水溶液(303 μL，7.26 mmol)。在微波反應器中在100℃下加熱混合物45分鐘。添加NH4Cl飽和水溶液且水 相以EtOAc(3×)萃取。經合併之相以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。接著過濾反應混合物，且經FCC(20-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.53(br.s.,1H),8.00(s,1H),7.38-7.43(m,1H),7.11(d,J=7.8 Hz,1H),6.97(d,J=1.3 Hz,1H),6.86(dd,J=7.7,1.4 Hz,1H),6.38(dd,J=3.4,1.9 Hz,1H),4.09(s,2H),3.34(t,J=5.9 Hz,2H),3.08(s,2H),2.98(t,J=5.8 Hz,2H),2.83(dt,J=13.6,6.8 Hz,1H),2.34-2.41(m,1H),2.23(s,3H),1.65(dt,J=10.6,5.5 Hz,2H),1.40(t,J=5.9 Hz,2H),1.18(d,J=6.8 Hz,6H),0.97(s,6H),0.73-0.82(m,2H),0.55-0.63(m,2H)；MS(ESI+)m/z 535.4(M+H)+。
實例21
21-A. 6-苯甲基-2-氯-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向6-苯甲基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.31 g，11.2 mmol)於DMA(13 mL)中之溶液中添加(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶鹽酸鹽(1.33 g，8.03 mmol)及DIPEA(7.0 mL，40 mmol)。混合物接著在80℃下加熱 20小時。此時，添加水，且水相以EtOAc/正庚烷溶液(4：1)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。經FCC(15-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.34-7.39(m,4H),7.32(d,J=4.3 Hz,1H),3.92-4.02(m,1H),3.75-3.82(m,1H),3.61-3.69(m,1H),3.54(t,J=3.9 Hz,1H),3.36-3.42(m,6H),2.89-2.96(m,2H),2.73-2.89(m,2H),1.75-1.83(m,4H),1.32(d,J=6.6 Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 387.2(M+H)+。
21-B. 6-苯甲基-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向6-苯甲基-2-氯-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(775 mg，2.00 mmol)於DME(7 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基苯基酸(601 mg，4.01 mmol)、Pd(Ph3P)4(231 mg，0.200 mmol)及2 M碳酸鈉溶液(3.0 mL，6.0 mmol)。在130℃下，在微波反應器中加熱反應物1小時15分鐘。過濾反應物且減壓濃縮。經FCC(0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.34-7.44(m,4H),7.30- 7.33(m,1H),7.12-7.19(m,1H),7.03-7.09(m,2H),3.80-3.87(m,1H),3.73-3.77(m,1H),3.62-3.72(m,2H),3.39-3.51(m,2H),3.36(s,3H),3.21-3.31(m,1H),3.04-3.14(m,1H),2.95-3.02(m,2H),2.84-2.93(m,1H),2.75-2.84(m,1H),2.11(s,6H),1.83-1.97(m,2H),1.63-1.71(m,1H),1.60(dd,J=13.4,6.6 Hz,1H),1.17(d,J=6.6 Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 457.3(M+H)+。
21-C. 2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向6-苯甲基-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(549 mg，1.20 mmol)於THF(9 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加乙酸(206 μL，3.61 mmol)及Pd(OH)2(253 mg，0.361 mmol)。氫氣鼓泡通過溶液持續15分鐘。1小時後，添加碳酸氫鈉飽和溶液且經Celite®過濾溶液，以DCM/MeOH溶液(4：1)洗滌。水相以DCM萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 367.3(M+H)+。
21-D. 2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4- ((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(45 mg，0.12 mmol)於二噁烷(455 μL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸5-異丙基-2-甲基苯酯(52 mg，0.18 mmol)、Cs2CO3(80 mg，0.25 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2'-4'-6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)-甲基-第三丁基醚加合物(14 mg，0.020 mmol)。反應物以氬氣淨化且在90℃下加熱16小時。以EtOAc稀釋混合物且過濾。經FCC(0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.15-7.22(m,1H),7.05-7.13(m,3H),6.91(s,1H),6.86(dd,J=7.7,1.4 Hz,1H),4.05-4.15(m,1H),3.92-4.01(m,1H),3.71-3.82(m,1H),3.39-3.49(m,1H),3.31-3.36(m,2H),3.25(s,3H),3.06-3.16(m,1H),2.91(t,J=5.7 Hz,2H),2.82(五重峰，J=6.8 Hz,1H),2.22(s,3H),2.03(s,6H),1.86(dt,J=13.0,3.9 Hz,2H),1.54-1.67(m,2H),1.21-1.30(m,2H),1.14-1.20(m,9H)；MS(ESI+)m/z 499.3(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。對於含有吲唑或吲哚基團之化合物，使用本文其他實例中所述的相應N-甲苯磺醯基保護之中間物進行合成，且最後步驟中甲苯磺醯基保護基之移除如本文其他實例中所述進行。
實例22
22-A. 6-苯甲基-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
以與實例21-b中所述類似之方式，藉由使用6-苯甲基-2-氯-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,67,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(190 mg，0.491 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)-1-(三異丙基矽烷 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(460 mg，0.982 mmol)、Pd(PPh3)4(57 mg，0.049 mmol)及2 M NaHCO3溶液(737 μL，1.47 mmol)製備產物。經FCC(0至5% MeOH/DCM(1% NH4OH))純化殘餘物獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 537.0(M+H)+。
22-B. 6-苯甲基-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(1-甲苯磺醯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在0℃下，向6-苯甲基-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(214 mg，0.399 mmol)於THF(4 mL)中之溶液中添加含60% NaH之油(32 mg，0.80 mmol)。20分鐘後，添加對甲苯磺醯氯(91 mg，0.48 mmol)且使反應物升溫至室溫。2小時後，以NH4Cl飽和溶液淬滅反應物。以EtOAc萃取混合物。有機層以鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。經FCC(0-70%EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 691.1(M+H)+。
22-C. 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向如實例21-c及21-d中所述製備之6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(1-甲苯磺醯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(25 mg，0.034 mmol)於EtOH(898 μL)中之溶液中添加KOH(17.2 mg，0.307 mmol)及NH4OH(202 μL，5.12 mmol)。反應物在微波反應器中在100℃下加熱40分鐘。接著濃縮反應物且將殘餘物溶解於EtOAc及NH4Cl飽和溶液中。分離各層且水相以EtOAc(2×)萃取。合併有機相，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。經FCC(0-60% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.24(br.s.,1H),8.64(s,1H),7.65-7.70(m,1H),7.11(d,J=7.8 Hz,1H),6.94(s,1H),6.87(dd,J=7.7,1.6 Hz,1H),6.41(dd,J=3.5,1.8 Hz,1H),4.13(d,J=15.4 Hz,1H),3.94-4.03(m,1H),3.86-3.94(m,1H),3.44-3.50(m,1H),3.33-3.38(m, 2H),3.25(s,3H),2.92-3.01(m,2H),2.84(dt,J=13.7,6.9 Hz,1H),2.43-2.47(m,1H),2.23(s,3H),1.75-1.89(m,2H),1.61-1.72(m,2H),1.22(d,J=6.8 Hz,4H),1.18(d,J=6.8 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 579.1(M+H)+。
實例23
23-A.(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在微波反應小瓶中，藉由與實例21-c及21-d所述類似之方法製備的(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(115 mg，0.302 mmol)與異丁醯基乙酸甲酯(65 mg，0.45 mmol)、甲苯(2 mL)及DMAP(7 mg，0.060 mmol)合併。在150℃下在微波反應器中加熱小瓶30分鐘。接著以DCM及水稀釋反應混合物。分離各層且水相以DCM萃取兩次。經合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(0-100% 10：1EtOAc：MeOH/庚烷)純化所得殘餘物，獲得(S)-1-(2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)- 4-甲基戊-1,3-二酮。MS(ESI+)m/z 493.0(M+H)+。
向勞森試劑(61 mg，0.15 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中添加吡啶(0.050 mL)，繼之添加甲基肼(9.9 μl，0.19 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌35分鐘。添加(S)-1-(2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基戊-1,3-二酮(62 mg，0.13 mmol)於THF(1 mL)中之溶液且立即密封反應，且在125℃下藉由微波照射加熱12分鐘。濃縮反應混合物’且藉由矽膠急驟管柱層析法(0-5% 10：1MeOH：NH4OH/DCM)純化所得殘餘物，獲得(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.20(br.s.,1H),7.09(d,J=7.1 Hz,2H),5.66(s,1H),3.98(d,J=2.3 Hz,2H),3.68-3.76(m,1H),3.66(s,3H),3.34(s,3H),3.31(t,J=6.1 Hz,2H),3.07(br.s.,1H),2.93-3.00(m,1H),2.84(spt,J=6.6 Hz,1H),2.13(br.s.,6H),1.92-2.00(m,1H),1.64-1.74(m,1H),1.21(d,J=7.1 Hz,6H),0.96(s,3H),0.90(s,3H)；MS(ESI+)m/z 503.2(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。對於含有吲唑或吲哚基團之化合物，使用本文其他實例中所述的相應N-甲苯磺醯基保護之中間物進行合成，且最後步驟中甲苯磺醯基保護基之移除如本文其他實例中所述進行。
實例24
24-A.(R)-4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
以與實例21中所述類似之方式製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 570.4(M+H)+。
24-B.(R)-2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在室溫下，以TFA(1 mL，13.0 mmol)處理含(R)-4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(60 mg，0.105 mmol)之DCM(1 mL)持續15分鐘。接著濃縮混合物獲得(R)-2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶，其無需經進一步純化即使用。MS(ESI+)m/z 470.4(M+H)+。
24-C.(R)-2-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺。
在室溫下攪拌(R)-2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(43 mg，0.053 mmol)、2-溴乙醯胺(14.6 mg，0.106 mmol)及DIEA(0.074 mL，0.424 mmol)於DCM(2 mL)中之混合物16小時。反應物接著以EtOAc稀釋，且以NaHCO3飽和水溶液及鹽水連續洗滌。有機層接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由HPLC(C18，含15-85%乙腈之H2O(具有0.1% NH4OH))純化所得殘餘物，獲得(R)-2-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6，在120℃下)δ ppm 7.58(s,1H)7.08-7.18(m,5H)6.99(d,J=1.64 Hz,1H)6.87(dd,J=7.71,1.64 Hz,1H)4.01-4.09(m,1H)3.89-4.01(m,2H)3.48-3.58(m,1H)3.37-3.47(m,1H)2.97(t,J=5.87 Hz,2H)2.81-2.90(m,3H)2.78(d,J=10.36 Hz,1H)2.61(dd,J=11.62,1.77 Hz,1H)2.47(s,3H)2.40(dd,J=11.31,3.35 Hz,1H)2.23-2.34(m,4H)2.20(s,3H)1.28(d,J=6.44 Hz,3H)1.19(dd,J=6.95,1.52 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 527.4(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例25
25-A.(R)-1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮。
向如實例17中所述製備之(R)-4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(143 mg，0.191 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加TFA(2 mL)，且溶液在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應物獲得(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶之TFA鹽。MS(ESI+)m/z 649.4(M+H)+。
將(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶之TFA鹽(62 mg，0.095 mmol)溶解於DCM(5 mL)中，且添加乙酸酐(0.014 mL，0.143 mmol)及DIEA(0.133 mL，0.764 mmol)。反應物在室溫下攪拌45分鐘，且以EtOAc稀釋，且以飽和NaHCO3及鹽水連續洗滌。接著 經Na2SO4乾燥有機層且過濾。濃縮後，藉由FCC(60-90% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物獲得(R)-1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮。MS(ESI+)m/z 691.4(M+H)+。
將(R)-1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮溶解於EtOH(2 mL)中，接著添加NH4OH(0.54 mL，13.7 mmol)，繼之添加KOH(46 mg，0.821 mmol)。在100℃下在微波反應器中加熱混合物1小時。接著以EtOAc稀釋反應物且以鹽水洗滌。濃縮後，藉由HPLC(C18，含15-85%乙腈之H2O(具有0.1% NH4OH))純化所得殘餘物，獲得(R)-1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ ppm 9.15(br.s.,1H)7.46(d,J=8.08 Hz,1H)7.26(d,J=7.33 Hz,1H)7.16(dd,J=16.29,7.96 Hz,2H)7.06(d,J=13.64 Hz,2H)6.91(dd,J=7.58,1.52 Hz,1H)3.98-4.16(m,4H)3.46-3.67(m,2H)3.26-3.46(m,4H)2.84-3.13(m,4H)2.26(s,3H)2.00-2.06(m,6H)1.23(d,J=6.82 Hz,6H)1.11-1.21(m,3H)；MS(ESI+)m/z 537.4(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例26
26-A.(R)-1-(4-(6-苯甲基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮。
將6-苯甲基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.655 g，1.89 mmol)、(R)-1-(3-甲基哌嗪-1-基)乙酮2,2,2-三氟乙酸酯(1 g，2.84 mmol)及DIEA(2.65 mL，15.2 mmol)於i-PrOH(25 mL)中之混合物加熱至80℃後持續48小時。反應混合物接著以EtOAc稀釋，且以NaHCO3飽和水溶液及鹽水連續洗滌。有機層接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物以DCM稀釋，且過濾以移除固體。濃縮濾液，且藉由FCC(含0-5% MeOH之DCM)純化獲得(R)-1-(4-(6-苯甲基-2-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮。MS(ESI+)m/z 400.3(M+H)+。
藉由以氬氣噴射，使(R)-1-(4-(6-苯甲基-2-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.27 g，0.675 mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(0.305 g，0.743 mmol)及2 M Na2CO3水溶液(1.1 mL，2.19 mmol)於DME(3 mL)中之混合物脫氣。接著添加Pd(PPh3P)4(0.117 g，0.101 mmol)，且在140℃下在微波反應器中加熱混合物1.5小時。過濾反應物，且以EtOAc稀釋，以Na2CO3飽和水溶液及鹽水連續洗滌，接著經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由FCC(5-70% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得( R )-1-(4-(6-苯甲基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮。MS(ESI+)m/z 649.3(M+H)+。
26-B.(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲 基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮。
使(R)-1-(4-(6-苯甲基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.35 g，0.539 mmol)、乙酸(0.154 mL，2.70 mmol)、THF(9 mL)與H2O(3 mL)之混合物經真空脫氣，且再裝入氮氣(2×)。接著，添加20莫耳% Pd(OH)2/碳(0.114 g，0.162 mmol)，且使混合物經真空脫氣，且置於氫氣氛圍下。在室溫下，在經氣球之H2氛圍下攪拌混合物2小時，接著過濾。溶液接著以EtOAc稀釋，且以NaHCO3飽和水溶液洗滌。有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮獲得(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮，其無需進一步純化即使用。MS(ESI+)m/z 559.3(M+H)+。
在140℃下，在微波反應器中加熱(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮(0.155 g，0.278 mmol)、 如實例13中所述製備之三氟甲烷磺酸2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯酯(0.086 g，0.278 mmol)、碳酸銫(0.272 g，0.834 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2'-4'-6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)-甲基-第三丁基醚加合物(CAS#1028276-56-5)(0.031 g，0.042 mmol)於THF(4 mL)中之混合物3小時。接著過濾且濃縮反應物，藉由FCC(60-100% EtOAc/DCM)純化所得殘餘物獲得(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮。MS(ESI+)m/z 719.3(M+H)+。
在100℃下，在微波反應器中，加熱(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮(0.104 g，0.145 mmol)、30%氫氧化銨(0.854 mL，21.70 mmol)及KOH(0.073 g，1.302 mmol)於EtOH(4 mL)中之混合物30分鐘。濃縮混合物，且藉由FCC(含0-6% MeOH之DCM)部分純化。使用HPLC(C18，含15-85% CH3CN之H2O(具有0.1% NH4OH))進一步純化，獲得(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6在120℃下)δ ppm 10.50(br.s.,1H)7.42(d,J=8.08 Hz,1H)7.25(d,J=7.20 Hz,1H)7.19(d,J=7.83 Hz,1H)7.07- 7.15(m,2H)6.97(s,1H)6.90(d,J=7.96 Hz,1H)4.79(d,J=5.43 Hz,2H)4.53(d,J=5.05 Hz,2H)4.05-4.19(m,3H)3.91(br.s.,1H)3.75(br.s.,1H)3.56(d,J=13.26 Hz,1H)3.22-3.48(m,5H)3.00(t,J=5.62 Hz,2H)2.29(s,3H)2.07(s,3H)1.99-2.04(m,3H)1.65(s,3H)1.17(d,J=6.44 Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 565.4(M+H)+。
實例27
27-A.外消旋4-(6-苯甲基-2-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
在80℃下，加熱6-苯甲基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.0 g，6.80 mmol)、(反)-2,5-二甲基哌嗪二鹽酸鹽(7.63 g，40.8 mmol)、DIEA(15.4 mL，88 mmol)與iPrOH(180 mL)之混合物持續3.5天。此時，反應物以乙醚稀釋，且藉由過濾移除固體。接著以鹽水洗滌濾液，且乾燥(Na2SO4)有機層，過濾且濃縮獲得粗外消旋6-苯甲基-2-氯-4-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶，其接著未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 372.2(M+H)+。
在室溫下攪拌外消旋6-苯甲基-2-氯-4-(反)-2,5-二甲基哌 嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.53 g，6.80 mmol)、Boc2O(2.26 g，10.2 mmol)、DIEA(3.6 mL，20.4 mmol)及DCM(30 mL)之溶液30分鐘。此時，反應物以DCM稀釋，且以NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾且濃縮。接著藉由FCC(10-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得外消旋4-(6-苯甲基-2-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。MS(ESI+)m/z 472.2(M+H)+。
27-B.外消旋4-(6-苯甲基-2-(2,6-二甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
向外消旋4-(6-苯甲基-2-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.54 g，1.14 mmol)於DME(9 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基苯基酸(0.257 g，1.72 mmol)、Pd(Ph3P)4(0.198 g，0.172 mmol)及2 M碳酸鈉水溶液(1.9 mL)。在140℃下，在微波反應器中加熱反應物1.75小時。過濾反應物，且以EtOAc及鹽水稀釋。分離有機層，接著乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。接著經FCC(55-80% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標 題化合物。MS(ESI+)m/z 542.5(M+H)+。
27-C.外消旋4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
向外消旋4-(6-苯甲基-2-(2,6-二甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.43 g，0.794 mmol)於THF(9 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加乙酸(227 μL，3.97 mmol)及20% Pd(OH)2/碳(50%濕)(0.167 g，0.238 mmol)。將燒瓶抽真空，且以氫氣淨化，接著置於氫氣氛圍下。在室溫下攪拌1小時後，經Celite®墊過濾混合物，且Celite®墊以EtOAc洗滌。濾液以NaHCO3飽和水溶液洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且減壓濃縮獲得外消旋4-(2-(2,6-二甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。MS(ESI+)m/z 452.3(M+H)+。
向外消旋4-(2-(2,6-二甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.187 g，0.414 mmol)於THF(4 mL)中之溶液中添加如實例15中所述製備之三氟甲烷磺酸5-異丙基-2-甲基苯酯(0.175 g， 0.620 mmol)、Cs2CO3(0.404 g，1.24 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2'-4'-6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)-甲基-第三丁基醚加合物(0.046 mg，0.062 mmol)。反應物以氬氣淨化，且在130℃下在微波反應器中加熱3小時。接著濃縮混合物，且經FCC(10-35% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得外消旋4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。MS(ESI+)m/z 584.4(M+H)+。
27-D.外消旋1-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮。
在室溫下，向外消旋4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.227 g，0.389 mmol)及DCM(3 mL)之溶液中添加TFA(1 mL)。25分鐘後，添加額外0.5 mL TFA等分試樣。1個多小時後，減壓濃縮反應物，獲得TFA鹽形式之2-(2,6-二甲基苯基)-4-((反)-2,5-二 甲基哌嗪-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 484.4(M+H)+。
向2-(2,6-二甲基苯基)-4-((反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶TFA鹽之TFA鹽(0.113 g，0.233 mmol)、DIEA(0.33 mL，1.87 mmol)及DCM(5 mL)之溶液中添加Ac2O(0.044 mL，0.467 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時，隨後以EtOAc稀釋。以NaHCO3飽和水溶液，接著鹽水洗滌溶液，隨後分離有機層，接著乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。接著藉由FCC(35-45% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得外消旋-1-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6，在100℃下)δ ppm 7.14-7.19(m,1H)7.05-7.12(m,3H)6.91(d,J=1.39 Hz,1H)6.86(dd,J=7.71,1.52 Hz,1H)4.29(dt,J=6.22,3.27 Hz,1H)4.12-4.18(m,1H)4.00-4.07(m,1H)3.50-3.58(m,1H)3.41-3.47(m,1H)3.39(t,J=6.19 Hz,2H)2.93(br.s.,4H)2.84(dt,J=13.80,6.93 Hz,1H)2.52(br.s.,1H)2.25(s,3H)2.08(s,6H)2.01(s,3H)1.19(dd,J=6.95,2.40 Hz,6H)1.10-1.17(m,6H)；MS(ESI+)m/z 526.4(M+H)+。
接著藉由對掌性HPLC(WhelkO管柱；40% EtOH/庚烷；1.2 mL/min)分離外消旋-1-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮，獲得以下兩種化合物：
27-E.對映異構體-1：Rt 9.78 min,(WhelkO1 20×250 mm管柱，含50% EtOH之庚烷)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6，在120℃下)δ ppm 7.14-7.19(m,1H)7.05-7.12(m,3H)6.92(d,J=1.52 Hz,1H)6.87(dd,J=7.77,1.58 Hz,1H)4.40(br.s.,1H)4.27-4.34(m,1H)4.10-4.19(m,1H)4.01-4.10(m,1H)3.52-3.58(m,1H)3.37-3.48(m,4H)2.94(t,J=6.25 Hz,2H)2.86-2.89(m,1H)2.82(br.s.,1H)2.25(s,3H)2.09(s,6H)2.01(s,3H)1.20(dd,J=6.95,2.02 Hz,6H)1.15(dd,J=12.82,6.63 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 526.4(M+H)+。
27-F.對映異構體-2：Rt 14.69 min,(WhelkO1 20×250 mm管柱，含50% EtOH之庚烷)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6,120℃)δ ppm 7.14-7.19(m,1H)7.05-7.12(m,3H)6.92(s,1H)6.87(dd,J=7.77,1.45 Hz,1H)4.34-4.49(m,1H)4.30(dt,J=6.76,3.44 Hz,1H)4.10-4.19(m,1H)4.01-4.10(m,1H)3.52-3.58(m,1H)3.37-3.48(m,4H)2.94(t,J=6.13 Hz,2H)2.81-2.84(m,2H)2.26(s,3H)2.09(s,6H)2.01(s,3H)1.20(dd,J=6.88,1.96 Hz,6H)1.15(dd,J=12.82,6.63 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 526.4(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
27-G.外消旋1-((反)-4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6,100℃)δ ppm 10.58(br.s.,1H)7.41(d,J=8.21 Hz,1H)7.23-7.25(m,1H)7.08-7.13(m,3H)6.97(s,1H)6.87(dd,J=8.08,1.26 Hz,1H)4.33(d,J=4.67 Hz,1H)4.09-4.17(m,1H)4.00-4.09(m,1H)3.54(br.s.,2H)3.39(t,J=6.51 Hz,2H)2.97-3.02(m,5H)2.81-2.90(m,1H)2.25(s,3H)1.99-2.08(m,6H)1.14-1.23(m,12H)。MS(ESI+)m/z 551.4(M+H)+。
實例28
28-A.外消旋-2-(-4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺。
以與上文實例24及28中所述類似之方式製備標題化合 物。MS(ESI+)m/z 541.3(M+H)+。接著藉由對掌性HPLC(Cel-LUX2管柱；30% EtOH/庚烷；1.2 mL/min)分離外消旋-2-(-4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺，獲得兩種相應對映異構體：
28-B.對映異構體-1：Rt 11.83 min,(Cel-LUX2 20×250 mm管柱，含30% EtOH之庚烷)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.14-7.21(m,2H)7.10(t,J=7.83 Hz,4H)6.83-6.91(m,2H)4.01-4.13(m,2H)3.88(br.s.,1H)3.32-3.42(m,3H)2.95-3.02(m,1H)2.91(d,J=9.09 Hz,4H)2.83(dt,J=12.88,6.19 Hz,3H)2.24-2.30(m,1H)2.22(s,3H)2.03(s,6H)1.16(dd,J=6.82,3.28 Hz,6H)1.11(d,J=6.32 Hz,3H)0.96(d,J=6.32 Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 541.4(M+H)+。
28-C.對映異構體-2：Rt 16.10 min,(Cel-LUX2 20×250 mm管柱，含30% EtOH之庚烷)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.15-7.21(m,2H)7.10(t,J=7.83 Hz,4H)6.84-6.90(m,2H)4.01-4.12(m,2H)3.88(br.s.,1H)3.33-3.42(m,3H)2.95-3.01(m,1H)2.91(d,J=9.09 Hz,4H)2.79-2.86(m,3H)2.27(dd,J=11.37,5.81 Hz,1H)2.22(s,3H)2.03(s,6H)1.16(dd,J=6.82,3.28 Hz,6H)1.11(d,J=6.32 Hz,3H)0.96(d,J=6.32 Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 541.4(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
28-D.外消旋-2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.90(s,1H)7.42(dd,J=8.08,1.01 Hz,1H)7.20-7.23(m,1H)7.10-7.19(m,5H)6.94(d,J=1.52 Hz,1H)6.87(dd,J=7.83,1.52 Hz,1H)3.99-4.12(m,2H)3.89-3.97(m,1H)3.34-3.44(m,3H)3.00-3.10(m,1H)2.89-3.00(m,4H)2.79-2.88(m,3H)2.28(dd,J=11.75,5.68 Hz,1H)2.22(s,3H)2.03(s,3H)1.18(dd,J=6.82,3.03 Hz,6H)1.14(d,J=6.32 Hz,3H)0.98(d,J=6.32 Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 566.4(M+H)+。
實例29
(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在室溫下攪拌以與實例25中所述類似之方式製備的(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(52 mg，0.080 mmol)、甲烷磺醯氯(0.01 mL，0.096 mmol)及DIEA(0.042 mL，0.240 mmol)於DCM(3 mL)中之混合物30分鐘。反應混合物以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3及鹽水連續洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。經FCC(5-50% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物，獲得(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 727.4(M+H)+。
向(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(40 mg，0.055 mmol)於MeOH(4 mL)中之溶液中添加NH4OH(0.325 mL，8.25 mmol)及KOH(27.8 mg，0.495 mmol)。在100℃下在微波反應器中加熱混合物1小時。接著過濾且濃縮混合物。經FCC(0-45% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物，獲得(R)-6-(5- 異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.91(d,J=2.02 Hz,1H)7.40-7.43(m,1H)7.24(dd,J=7.33,1.01 Hz,1H)7.09-7.16(m,3H)7.02(d,J=1.26 Hz,1H)6.87(dd,J=7.83,1.26 Hz,1H)4.03-4.16(m,3H)3.70-3.84(m,2H)3.56(d,J=12.88 Hz,1H)3.33-3.42(m,2H)3.23-3.28(m,1H)3.14(dd,J=12.88,3.54 Hz,1H)2.92-3.06(m,6H)2.79-2.90(m,1H)2.22(s,3H)2.03(s,3H)1.32(d,J=6.82 Hz,3H)1.19(dd,J=6.95,1.89 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 573.4(M+H)+。
實例30
30-A.(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在室溫下攪拌(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(53 mg，0.082 mmol)、氧雜環丁烷-3- 酮(17.6 mg，0.245 mmol)及Na(AcO)3BH(51.9 mg，0.245 mmol)於DCM(3 mL)中之混合物3小時。此時，剩餘起始物質，添加額外氧雜環丁烷-3-酮(17.7 mg，0.245 mmol)及Na(AcO)3BH(51.9 mg，0.245 mmol)，且攪拌反應物16小時。混合物接著以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3及鹽水洗滌。有機層接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(5-65% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 705.5(M+H)+。
接著將粗產物溶解於MeOH(4 mL)中。添加NH4OH(0.50 mL，12.8 mmol)及KOH(43.0 mg，0.766 mmol)。接著在100℃下在微波反應器中加熱混合物45分鐘，隨後過濾且濃縮。接著藉由FCC(0-45% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.90(d,J=1.52 Hz,1H)7.41(dd,J=8.08,1.01 Hz,1H)7.22(dd,J=7.33,1.01 Hz,1H)7.09-7.16(m,3H)6.98(d,J=1.26 Hz,1H)6.87(dd,J=7.71,1.39 Hz,1H)4.45-4.56(m,4H)3.96-4.07(m,2H)3.71(五重峰，J=6.88 Hz,1H)3.42-3.57(m,2H)3.36(s,1H)3.20-3.27(m,1H)3.00-3.10(m,1H)2.96(t,J=5.81 Hz,2H)2.79-2.88(m,1H)2.67-2.73(m,1H)2.55(d,J=3.79 Hz,1H)2.43-2.48(m,1H) 2.16-2.25(m,4H)2.03(s,3H)1.18(d,J=6.82 Hz,6H)0.90(d,J=6.32 Hz,3 H；MS(ESI+)m/z 551.4(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
30-B.(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.90(s,1H)7.41(dd,J=8.08,1.01 Hz,1H)7.17-7.25(m,3H)7.04-7.16(m,3H)4.03(s,2H)3.58-3.66(m,1H)3.55(d,J=12.63 Hz,1H)3.31-3.36(m,3H)3.12-3.22(m,1H)2.87-3.02(m,3H)2.77-2.86(m,1H)2.68-2.77(m,1H)2.31-2.36(m,2H)2.23(s,3H)2.02(s,3H)1.02(d,J=6.32 Hz,3H)0.96(t,J=7.20 Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 515.3/517.4(M+H)+。
30-C.(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.90(s,1H)7.39-7.42(m,1H)7.17-7.25(m,3H)7.04-7.16(m,3H)4.44-4.57(m,4H)4.02(s,2H)3.71(t,J=6.95 Hz,1H)3.52-3.58(m,1H)3.47(dd,J=12.00,1.39 Hz,1H)3.31-3.36(m,1H)3.21-3.27(m,1H)2.95-3.08(m,3H)2.67-2.70(m,1H)2.45(dd,J=3.54,1.52 Hz,1H)2.14-2.26(m,5H)2.03(d,J=0.76 Hz,3H)0.88(d,J=6.32 Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 543.3/545.3(M+H)+。
實例31
31-A. 6-苯甲基-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在140℃下，在微波反應器中加熱6-苯甲基-2-氯-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.09 g，3.75 mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)酸(600 mg，3.41 mmol)、 Pd(PPh3)4(197 mg，0.170 mmol)及Na2CO3(2 M，5.97 mL，11.9 mmol)於DME(11 mL)中之混合物1.5小時。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。以EtOAc萃取水層。經合併之有機物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由矽膠層析法(20-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得6-苯甲基-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 386.2(M+H)+。
31-B. 6-苯甲基-4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在0℃下，向NaH(60%礦物油分散液，415 mg，10.4 mmol)於THF(50 mL)中之懸浮液中添加6-苯甲基-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.00 g，5.19 mmol)。20分鐘後，添加TsCl(1.19 g，6.23 mmol)。攪拌反應混合物20分鐘，且添加NH4Cl飽和水溶液以淬滅過量鹼。以EtOAc(3×)萃取所得混合物。乾燥(Na2SO4)且濃縮經合併之有機物。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得6-苯甲基-4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 540.2(M+H)+。
31-C. 4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)- 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在1 atm氫氣下，在室溫下，攪拌6-苯甲基-4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.85 g，3.43 mmol)及Pd(OH)2/碳(濕)(10%，0.722 g，1.03 mmol)於水(7.5 mL)及乙酸(0.59 mL)中之混合物2.5小時。經Celite®過濾反應混合物且以EtOAc洗滌固體。以NaHCO3飽和溶液洗滌經合併之濾液。使各層分離且以EtOAc萃取水層。經合併之有機物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由矽膠層析法(0-10% MeOH(10% NH4OH)/DCM)純化殘餘物，獲得4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。 MS(ESI+)m/z 450.1(M+H)+。
31-D. 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在微波反應器中，在140℃下，加熱4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(250 mg，0.556 mmol)、三氟甲烷磺酸5-異丙基-2-甲基苯酯(235 mg，0.834 mmol)、X-Phos(53.0 mg，0.111 mmol)、Pd2(dba)3(50.9 mg，0.056 mmol)及Cs2CO3(362 mg，1.11 mmol)於THF(3 mL)中之混合物60分鐘。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。以鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 582.1(M+H)+。
31-E. 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在微波反應器中，在80℃下，加熱6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(200 mg，0.344 mmol)、KOH(80 mg，1.43 mmol)及濃NH4OH水溶液(4 mL)於MeOH(8 mL)中之混合物30分鐘。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。水層以EtOAc萃取(3次)。經合併之有機 物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得呈白色固體形式之6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 8.31(s,1H)7.52(d,J=8.34 Hz,1H)7.40(d,J=8.59 Hz,1H)7.21(d,J=7.83 Hz,1H)7.11(d,J=1.52 Hz,1H)6.97(dd,J=7.71,1.64 Hz,1H)4.04-4.20(m,5H)3.37(t,J=5.68 Hz,2H)3.19(t,J=5.56 Hz,2H)2.88-3.01(m,1H)2.70(s,3H)2.37(s,3H)1.31(d,J=6.82 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 428.1(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例32
32-A. 2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在0℃下，向6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(40 mg，0.094 mmol)於EtOH(4 mL)中之溶液中逐滴添加Elite®漂白劑(5.25%次氯酸鈉)。藉由LC-MS監測反應。在消耗完所有起始物質後，將反應混合物直接裝載至逆相HPLC上且 純化(CH3CN-水0-100%)，獲得2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ ppm 11.23(br.s.,1H)7.55(d,J=8.59 Hz,1H)7.41(d,J=8.59 Hz,1H)7.18(d,J=7.58 Hz,1H)7.10(d,J=2.02 Hz,1H)6.95(dd,J=7.71,1.89 Hz,1H)4.11(s,2H)3.97(s,3H)3.32(t,J=5.68 Hz,2H)3.01-3.06(m,2H)2.92(ddd,J=13.83,6.88,6.82 Hz,1H)2.33(s,3H)2.31(s,3H)1.26(d,J=6.82 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 462.1(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
32-B.(S)-2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ ppm 7.50(d,J=8.6 Hz,1H),7.36(d,J=8.6 Hz,1H),7.13(d,J=7.8 Hz,1H),7.01(d,J=1.5 Hz,1H),6.90(dd,J=7.7,1.6 Hz,1H),4.02-4.14(m,2H),3.65-3.70(m,1H),3.33-3.40(m,3H),3.30(s,3H),3.05(ddd,J=13.1,10.0,3.2 Hz,1H),2.95-2.99(m,3H), 2.82-2.91(m,2H),2.25(s,6H),1.57-1.66(m,1H),1.23(d,J=6.6 Hz,6H),0.97(s,3H),0.91(s,3H)；MS(ESI+)m/z 573.0(M+H)+。
32-C. 2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6- 啶。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2)δ ppm 10.32(br.s.,1H)7.38(s,2H)7.21(d,J=7.58 Hz,1H)7.08-7.13(m,2H)6.97(dd,J=7.58,1.77 Hz,1H)4.21(s,2H)3.37-3.42(m,2H)3.20-3.26(m,2H)2.95(dt,J=13.83,6.85 Hz,1H)2.40(s,3H)2.35(s,3H)2.30(s,3H)1.31(d,J=6.82 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 445.0(M+H)+。
實例33
33-A.(S)-2,4-二氯-6-(1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
將硝酸鈰銨(22.6 g，41.3 mmol)、(S)-苯基-乙基胺(25 g，207 mmol)與THF(100 mL)之混合物冷卻至10℃，接著 逐滴添加丙烯酸乙酯(51.6 g，516 mmol)。接著使反應混合物達到室溫，接著升溫至60℃且加熱15小時。以水及EtOAc稀釋混合物，接著分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由FCC(30% EtOAc/己烷)純化殘餘物獲得(S)-3,3'-((1-苯基乙基)氮烷二基)二丙酸二乙酯。MS(ESI+)m/z 322(M+H)+。
使NaH(2.24 g，93.4 mmol)於THF(20 mL)中之懸浮液冷卻至0℃，接著以(S)-3,3'-((1-苯基乙基)氮烷二基)二丙酸二乙酯(15 g，46.7 mmol)於THF中之溶液的形式逐滴添加。使反應混合物升溫至室溫，接著升溫至60℃且加熱3小時。以水及EtOAc稀釋混合物，接著分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由FCC(5-7% EtOAc/己烷)純化殘餘物獲得(S)-4-側氧基-1-((S)-1-苯基乙基)哌啶-3-甲酸乙酯。
使脲(0.37 g，15.6 mmol)、甲醇鈉(1.47 g，27.2 mmol)及MeOH(50 mL)之組合冷卻至0℃，接著添加(S)-4-側氧基-1-((S)-1-苯基乙基)哌啶-3-甲酸乙酯(9.0 g，7.8 mmol)於THF中之溶液。使反應混合物升溫至室溫，接著升溫至60℃且加熱3小時。以水及EtOAc稀釋混合物，接著分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由FCC(8-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物獲得(S)-6-(1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇。
使POCl3(10 mL)與DIEA(2.0 mL)之組合冷卻至0℃，接著添加含(S)-6-(1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧 啶-2,4-二醇(2.0 g，7.38)之THF。使反應混合物升溫至室溫，接著升溫至60℃，且加熱3小時。以水及EtOAc稀釋混合物，接著分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由FCC(10% EtOAc/己烷)純化殘餘物，獲得(S)-2,4-二氯-6-(1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 310(M+2)。
33-B.(±)-2-氯-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在60℃下加熱外消旋4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶(0.30 g，1.95 mmol)、(S)-2,4-二氯-6-(1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.40 g，1.30 mmol)、DIEA(0.50 g，3.90 mmol)與異丙醇(10 mL)之混合物24小時。以水及EtOAc稀釋混合物，接著分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI+)m/z 415.2(M+H)+。
33-C.(±)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
將2,6-二甲基苯基酸(0.081 g，0.54 mmol)、(±)-2-氯-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.15 g，0.36 mmol)、Pd(PPh3P)4(0.041 g，0.036 mmol)、Na2CO3飽和水溶液(2.0 mL)及DMF(5 mL)之混合物置於氮氣氛圍下，且在微波反應器中加熱至120℃後持續0.5小時。以水及EtOAc稀釋混合物，接著分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。接著藉由半製備型HPLC(管柱：ZORBAX、XDB、C-18；A：10 mM NH4OAc水溶液；B：MeCN；流動速率：20 mL/min；梯度：0.0 min，70.0% MeCN；2.0 min，80.0% MeCN；6.0 min，90.0% MeCN)純化殘餘物。凍乾後，將混合物溶解於DCM中且以水洗滌移除NH4OAc，經Na2SO4乾燥且減壓移除溶劑。MS(ESI+)m/z 485.3(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
33-B.(±)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((R)-1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
MS(ESI+)m/z 485.4(M+H)+。
實例34
34-A. 1-(4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基戊-1,3-二酮。
向2-5 mL微波小瓶中的如實例17中所述製備的4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(300 mg，0.67 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加4-甲基-3-側氧基戊酸甲酯(0.28 mL，2 mmol)，繼之添加DMAP(25 mg，0.2 mmol)。接著密封反應容器，且在150℃下經微波照射加熱35分鐘。反應混合物接著冷卻至室溫，且以二氯甲烷及水稀釋。分離各層，且藉由通過相分離器乾燥有機層，接著濃縮。經矽膠急驟層析法(45-90%乙酸乙酯/庚烷)純化所得殘餘物，獲得1-(4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-7,8-二氫吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基戊-1,3-二酮。MS(ESI+)m/z 561.3(M+H)+。
34-B. 6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向2-5 mL微波小瓶中的1-(4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基戊-1,3-二酮(350 mg，0.624 mmol)於THF(3.3 mL)中之溶液中添加勞森試劑(278 mg，0.687 mmol)及甲基肼(0.049 mL，0.94 mmol)。立即密封容器，且在120℃下經微波照射加熱10分鐘。反應物接著冷卻至室溫，且以二氯甲烷及水稀釋。分離各層，且水層以二氯甲烷再萃取兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。經矽膠急驟層析(45-67%乙酸乙酯/庚烷)純化所得殘餘物，獲得6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。 MS(ESI+)m/z 571.4(M+H)+。
34-C. 4-氯-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(195 mg，0.342 mmol)中添加乙醇(1.8 mL)，繼之添加12 N鹽酸水溶液(1.8 mL，21.8 mmol)。接著將混合物加熱至87℃後持續約15小時。接著使混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，且以碳酸氫鈉飽和水溶液緩慢中和。分離所得層，且水層以二氯甲烷再萃取一次。合併有機層，且藉由通過相分離器乾燥，接著濃縮。以1,2-二氯乙烷(3.5 mL)稀釋所得殘餘物且置於0℃下。接著添加氯化N-氯亞甲基-N,N-二甲基銨(衛爾斯邁爾試劑)(85 mg，067 mmol)。接著將所得混合物加熱至35℃。在35℃下5分鐘後，混合物以二氯甲烷稀釋，且以碳酸氫鈉飽和水溶液緩慢中和。分離所得層，且水層以二氯甲烷再萃取一次。合併有機層，且經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮獲得4-氯-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶，其無需進一步純化。 MS(ESI+)m/z 575.3(M+H)+。
34-D. 4-氯-6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并 [4,3-d]嘧啶。
在0℃下，向4-氯-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(90 mg，0.156 mmol)於MeCN(2.0 mL)中之溶液中添加N-氯丁二醯亞胺(21 mg，0.156 mmol)。反應物在0℃下攪拌2.5小時，接著以乙醚及碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋。分離各層，且有機層以鹽水洗滌一次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮獲得4-氯-6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶，其無需進一步純化。MS(ESI+)m/z 609.2(M+H)+。
34-E. 6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向微波小瓶中之4-氯-6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(85 mg，0.139 mmol)中添加異丙醇(2.2 mL)。接著添加二異丙基乙胺(0.1 mL，0.573 mmol)，繼之添加3,3-二甲基哌啶鹽酸鹽(25 mg，0.167 mmol)。密封容器，且在120℃下經微波照射加熱2.5小時，接著冷卻至室溫，且以二氯甲烷及鹽水稀釋。分離各層，且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。經矽膠急驟層析法(25-55%乙酸乙酯/庚烷)純化所得殘餘物，獲得6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。 MS(ESI+)m/z 686.4(M+H)+。
34-F. 6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向微波小瓶中的6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(74 mg，0.108 mmol)中添加乙醇(1.8 mL)。接著，添加KOH(61 mg， 1.08 mmol)，繼之添加28%氫氧化銨水溶液(0.6 mL，4.35 mmol)。密封容器，且在100℃下經微波照射加熱75分鐘。反應混合物冷卻至室溫，且以二氯甲烷及水稀釋。分離各層，且藉由通過相分離器乾燥有機層。濃縮溶離劑，且藉由逆相HPLC(20-55% MeCN/水(0.1% TFA))純化所得殘餘物。來自HPLC之溶離劑以碳酸氫鈉飽和水溶液中和且以二氯甲烷萃取。藉由通過相分離器乾燥有機萃取物，且濃縮獲得6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 0.97(s,6H)1.26(d,J=7.1 Hz,6H)1.39-1.46(m,2H)1.66-1.77(m,2H)2.09(s,3H)2.99(dt,J=13.9,7.0 Hz,1H)3.04-3.12(m,4H)3.25-3.34(m,2H)3.53-3.59(m,2H)3.63(s,3H)4.30(s,2H)7.04(br.s.,1H)7.20(t,J=7.7 Hz,1H)7.32(d,J=6.3 Hz,1H)7.41(d,1H)8.22(br.s.,1H)；MS(ESI+)m/z 532.4(M+H)+。
實例35
35-A.(R)-6-苯甲基-2-氯-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向6-苯甲基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(CAS# 778574-06-4，2.5 g，8.50 mmol)中添加異丙醇(80 mL)，繼之添加三乙胺(3.55 mL，25.5 mmol)及(R)-2-甲基哌嗪(1.28 g，12.8 mmol)。混合物在50℃下加熱6.5小時，接著冷卻至室溫，且以二氯甲烷及水稀釋。分離各層，且水層以二氯甲烷再萃取一次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。接著將一部分所得殘餘物(1.3 g)溶解於二氯甲烷(25 mL)中，且裝入三乙胺(1.2 mL，8.7 mmol)。將混合物置於0℃下，接著添加2-硝基苯-1-磺醯氯(0.97 g，4.4 mmol)。混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著升溫至室溫，且再攪拌1小時。混合物接著以碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅且攪拌1小時。接著以二氯甲烷及碳酸氫鈉飽和水溶液進一步稀釋混合物，且分離各層。水層以二氯甲烷再萃取一次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(50-85%乙酸乙酯/庚烷)純化所得殘餘物獲得：(R)-6-苯甲基-2-氯-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 686.4(M+H)+。
35-B.(R)-6-苯甲基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向含有(R)-6-苯甲基-2-氯-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.1 g，2.03 mmol)與3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(0.92 g，2.23 mmol)之混合物的20 mL微波小瓶中添加1,2-二甲氧基乙烷(6.75 mL)。接著添加2 M Na2CO3水溶液且反應混合物經三次氬氣/真空循環脫氣，接著裝入Pd(Ph3P)4(0.234 g，0.203 mmol)。密封小瓶，且在140℃下經微波照射加熱90分鐘。接著使混合物冷卻至室溫，且以Et2O及水稀釋。分離各層，且水層以二氯甲烷再萃取兩次。合併有機層且經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法[55-75%乙酸乙酯(含有2% EtOH)/庚烷]純化所得殘餘物，獲得(R)-6-苯甲基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 792.5(M+H)+。
35-C.(R)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并 [4,3-d]嘧啶。
向(R)-6-苯甲基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.17 g，1.47 mmol)於MeCN(15 mL)中之溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(0.18 mL，1.62 mmol)，且攪拌混合物15分鐘，此時真空濃縮混合物。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷：甲醇之2：1混合物(15 mL)中且在40℃下加熱1小時，接著置於室溫下約15小時。混合物接著以二氯甲烷及碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋。分離各層，且水層以二氯甲烷再萃取兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(3-12% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，獲得(R)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 702.3(M+H)+。
35-D.(R)-4-甲基-1-(2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊-1,3-二酮。
遵照實例34中所述之程序，自(R)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 814.3(M+H)+。
35-E.(R)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
遵照實例34中所述之程序，自(R)-4-甲基-1-(2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊- 1,3-二酮製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 824.4(M+H)+。
35-F.(R)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向(R)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(105 mg，0.127 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加DBU(0.1 mL，0.64 mmol)，繼之添加2-巰基乙酸(0.018 mL，0.255 mmol)。攪拌混合物3小時，接著以水及二氯甲烷稀釋。分離各層，且水層以二氯甲烷再萃取三次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。經矽膠急驟層析法[4-25%(含2 M NH3之MeOH)/DCM]純化所得殘餘物，獲得(R)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 639.4(M+H)+。
35-G.(R)-2-(4-(6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2- 甲基哌嗪-1-基)乙醯胺。
向(R)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(78 mg，0.122 mmol)於MeCN(2 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.064 mL，0.37 mmol)，繼之添加2-溴乙醯胺(20 mg，0.146 mmol)。混合物加熱至55℃，且攪拌105分鐘，接著冷卻至室溫，且以NH4Cl飽和水溶液淬滅。以二氯甲烷及碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋混合物，且分離各層。以二氯甲烷再萃取水層兩次，接著合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。接著將所得殘餘物溶解於乙醇(2.1 mL)中，且置於微波小瓶中。向小瓶中裝入KOH(69 mg，1.24 mmol)及28%氫氧化銨水溶液(0.7 mL，5.1 mmol)，密封且在100℃下經微波照射加熱70分鐘。接著使混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷及水稀釋，接著以1M NaHSO4水溶液中和。分離所得層，且藉由通過相分離器乾燥有機層。濃縮溶離劑，且藉由逆相HPLC[10-55% MeCN/(0.1% NH4OH)水]純化，獲得(R)-2-(4-(6- (3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.02(d,J=6.3 Hz,3H)1.16(d,J=6.8 Hz,6H)2.02(s,3H)2.59-2.66(m,1H)2.72-2.85(m,3H)2.89-3.00(m,3H)3.13(d,J=16.2 Hz,1H)3.20-3.26(m,1H)3.27-3.30(m,3H)3.56-3.64(m,5H)4.01(s,2H)5.73(s,1H)7.08-7.13(m,2H)7.13-7.16(m,1H)7.18-7.22(m,1H)7.26(d,J=2.8 Hz,1H)7.41(dd,J=8.1,1.0 Hz,1H)10.90(s,1H)；MS(ESI+)m/z 542.4(M+H)+。
實例36
(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺。
向微波小瓶中的如實例16中所述製備之4-氯-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(110 mg，0.278 mmol)中添加MeCN(2 mL)。接著向小瓶中裝入二異丙基乙胺(0.24 mL，1.38 mmol)及(R)-2-甲基哌嗪(56 mg，0.556 mmol)。密封小瓶，且在100℃下經微波照射加熱45分鐘。使混合物冷卻至室溫，接著裝入2-溴乙醯胺(115 mg，0.833 mmol)，再密封且在100℃下經微波照射加熱10分鐘。接著使反應物冷卻至室溫，且真空吸附至二氧化矽上且裝載至矽膠急驟層析管柱上以供純化[0-10%(10% NH4OH)MeOH/DCM]。接著藉由額外矽膠急驟層析法{0-35%[10% MeOH(含有1% NH4OH)/EtOAc]/DCM}進一步純化材料，獲得(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.27(br.s.,1H)7.17(d,J=7.58 Hz,1H)7.13(br.s.,1H)7.08(d,J=7.58 Hz,2H)5.72(s,1H)3.98(s,2H)3.59(s,3H)3.51-3.58(m,2H)3.25-3.32(m,3H)3.16-3.24(m,1H)3.11(d,J=16.17 Hz,1H)2.94(br.s.,3H)2.71-2.85(m,3H)2.56-2.65(m,1H)2.05(s,6H)1.11-1.19(m,6H)1.00(d,J=6.06 Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 517.34(M+H)+。
實例37
37-A.(R)-6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
遵照實例34中所述之程序，自(R)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 858.4(M+H)+。
37-B.(R)-2-(4-(6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺。
遵照實例35中所述之程序，自(R)-6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8- 四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.00(d,J=6.3 Hz,3H)1.20(d,J=6.8 Hz,6H)2.03(s,3H)2.58-2.65(m,1H)2.76-3.00(m,6H)3.10-3.23(m,2H)3.27-3.30(m,1H)3.52(t,J=6.1 Hz,2H)3.55-3.64(m,5H)4.21-4.34(m,2H)7.07-7.13(m,2H)7.13-7.16(m,1H)7.21(dd,J=7.3,1.0 Hz,1H)7.23-7.27(m,1H)7.41(dd,J=8.0,0.9 Hz,1H)10.90(s,1H)；MS(ESI+)m/z 576.5(M+H)+。
實例38
38-A. 6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇。
向150 mL密封試管中的如實例16中所述製備之6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.8 g，3.15 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(10 mL)。密封試管後，攪拌反應物且加熱至85℃後持續18小時。使反應混合物冷卻至0℃且倒入至冰水中。添加固體NaHCO3以中和反應混合物，接著以DCM萃取混合物兩次 且經Na2SO4乾燥經合併之有機層。經矽膠FCC(0-100% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物獲得6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇。MS(ESI+)m/z 557.2(M+H)+。
38-B. 4-氯-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向微波小瓶中的6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(550 mg，0.988 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(554 mg，9.88 mmol)，接著添加28%氫氧化銨(1 mL，0.988 mmol)。反應物在80℃下經微波照射加熱45分鐘。將反應混合物倒入冰水中，接著添加4 N HCl水溶液使反應混合物酸化至pH=1，接著添加NaHCO3固體以將反應混合物中和至pH=7-8。混合物以5%三氟乙醇之DCM溶液萃取兩次。經合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯乙烷(3 mL)中，且向反應燒瓶中裝入氧氯化磷(3.67 mL，39.5 mmol)。將反應燒瓶蓋上蓋子，接著加熱至80℃後持續1小 時。反應混合物冷卻至室溫，且倒入冰水中且以丙酮(10 mL)稀釋。攪拌反應混合物30分鐘，獲得澄清溶液。此時，添加NaHCO3固體以中和反應物，且混合物以DCM萃取兩次。經矽膠FCC(0-100% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物，獲得4-氯-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 421.2(M+H)+。
38-C.(S)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向4-氯-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(50 mg，0.123 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.15 mL，0.86 mmol)及(S)-2-甲基哌啶(37 mg，0.37 mmol)。攪拌反應物且加熱至125℃持續24小時。冷卻後，經HPLC((含0.1%氫氧化銨之乙腈)/水=35%-100%)直接純化混合物。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 8.23(br.s.,1H),7.42(d,J=8.1 Hz,1H),7.33(d,J=8.1 Hz,1H),7.16-7.26(m,1H),7.04(s,1H),5.69(s,1H),4.06- 4.16(m,1H),3.90-4.06(m,2H),3.67(s,3H),3.53(d,J=13.4 Hz,1H),3.29-3.40(m,2H),3.16-3.29(m,1H),3.10(d,J=4.5 Hz,2H),2.85(dt,J=13.8,6.9 Hz,1H),2.10(s,3H),1.74-1.91(m,2H),1.65-1.74(m,2H),1.48-1.65(m,2H),1.22(d,J=6.8 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 484.4(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例39
39-A. 6-苯甲基-2-氯-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向3-甲氧基丙-1-醇(0.500 mL，5.23 mmol)於第三丁醇(5 mL)中之溶液中添加60% NaH之油分散液(70 mg，1.75 mmol)。攪拌所得懸浮液30分鐘，此時將反應物置於0℃下，且以THF(1.5 mL)中之溶液的形式裝入6-苯甲基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(CAS# 778574-06-4，300 mg，1.02 mmol)。20分鐘後，混合物以NH4Cl飽和水溶液淬滅，且以乙酸乙酯及水稀釋。接著分離各層，且以鹽水洗滌有機層，且經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。經矽膠急驟層析法純化所得殘餘物獲得6-苯甲基-2-氯-4-(3-甲氧 基丙氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 348.1(M+H)+。
39-B. 6-苯甲基-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
遵照實例16中所述之程序，自6-苯甲基-2-氯-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 418.1(M+H)+。
39-C. 2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向6-苯甲基-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(170 mg，0.41 mmol)於THF(3.5 mL)中之溶液中添加水(0.5 mL)及乙酸(0.070 mL，1.22 mmol)。將反應混合物置於氬氣下，接著裝入20莫耳 % Pd(OH)2/C(50%濕，114 mg，0.081 mmol)。氛圍接著經氣球更換為氫氣，且攪拌5小時。混合物接著以碳酸氫鈉飽和水溶液中和，以二氯甲烷稀釋且經Celite®墊過濾。以二氯甲烷及碳酸氫鈉飽和水溶液進一步稀釋溶離劑，且分離各層。將水層以二氯甲烷再萃取兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法[7-20%(含2 M NH3之MeOH)/DCM]純化所得殘餘物獲得2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 328.3(M+H)+。
39-D. 2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向微波小瓶中的如實例15中所述製備之三氟甲烷磺酸5-異丙基-2-甲基苯酯(153 mg，0.541 mmol)中添加2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶於THF(4 mL)中之溶液。接著，添加Cs2CO3(235 mg，0.721 mmol)且經一連串氬氣/真空循環使反應混合物脫氣。接著向反應混合物裝入氯(2-二環己基膦基-2',4',6',-三異丙基-1,1'-聯苯基)-[2-(2-胺基乙基)苯基)]-鈀(II)(CAS# 1028206-56-5，26.6 mg，0.036 mmol)。接著密封 容器，且在140℃下經微波照射加熱90分鐘。反應物接著冷卻至室溫，且以乙酸乙酯及水稀釋。分離各層且水層以乙酸乙酯萃取一次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(5-50%乙酸乙酯/庚烷)純化所得殘餘物獲得2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm1.25(d,J=7.1 Hz,6H)2.08(五重峰，J=6.3 Hz,2H)2.28(s,6H)2.49(s,3H)2.92(dt,J=13.8,6.9 Hz,1H)3.28(s,3H)3.49(t,J=5.9 Hz,2H)3.58(t,J=5.7 Hz,2H)3.81(t,J=5.6 Hz,2H)4.37(s,2H)4.71(t,J=6.4 Hz,2H)7.12(dd,J=7.7,1.4 Hz,1H)7.17(s,1H)7.20-7.27(m,3H)7.36-7.41(m,1H)；MS(ESI+)m/z 460.4(M+H)+。
實例40
40-A. 2-氯-4-甲基-6-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)菸鹼酸甲酯。
在110℃下加熱2,6-二氯-4-甲基菸鹼酸甲酯(0.250 g，1.14 mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(實例6)(0.514 g，1.25 mmol)、Pd(Ph3P)4(0.131 g，0.114 mmol)及CsF(0.345 g，2.27 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物6小時。此時，自油浴移除容器，且冷卻至室溫。以鹽水(50 mL)及EtOAc(50 mL)稀釋混合物。混合各層，接著分離。水層以EtOAc(50 mL)進一步萃取，且經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。接著經FCC(0-10% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。MS ESI m/z 469.0及470.9(M+H)+。
40-B. 4-甲基-6-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2-乙烯基菸鹼酸甲酯。
以氬氣噴射2-氯-4-甲基-6-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)菸鹼酸甲酯(0.348 g，0.742 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液10分鐘，隨後添加反-Pd(PPh3)2Cl2(0.052 g，0.074 mmol)、三正丁基(乙烯基)錫(0.353 g，1.11 mmol)及BHT(0.016 g，0.074 mmol)。以氬氣噴射所得懸浮液5分鐘，且密封容器，且在60℃下加熱。24小時後，使反應物冷卻至室溫，且添加50% KF/Celite®。所得漿料接著經以EtOAc溶離之Celite®過濾。有機物接著以10% KF水溶液洗滌，接著乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。接著經FCC(5-40% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。MS ESI m/z 461.1(M+H)+。
40-C. 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-7,8-二氫-1,6- 啶-5(6H)-酮。
將4-甲基-6-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2-乙烯基菸鹼酸甲酯(0.19 g，0.413 mmol)及5-異丙基-2-甲基苯胺(0.074 g，0.495 mmol)於AcOH(5 mL)中之溶液加熱至110℃後持續18小時。此時，減壓濃縮反應物。接著將殘餘物溶解於DCM(25 mL)中且以1 M NaOH水溶液(25 mL)洗滌。水層以DCM(2×25 mL)進一步萃取，且經合併之有機層接著乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。接著經FCC(20-65% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。MS ESI m/z 578.3(M+H)+。
40-D. 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6- 啶。
在室溫下，向6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲 基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮(0.156 g，0.270 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加LiAlH4(5.40 mL，THF中1 M)。在室溫下攪拌反應混合物直至LCMS判斷認為轉化完全。以水，接著1 M NaOH水溶液淬滅反應物。接著以DCM萃取混合物。接著乾燥(Na2SO4)有機層，過濾且濃縮。接著經FCC(10-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.88(br.s.,1H),7.38(d,J=8.1 Hz,1H),7.21(s,1H),7.05-7.17(m,4H),6.96(d,J=6.3 Hz,1H),6.90(d,J=8.8 Hz,1H),4.10(s,2H),3.21-3.37(m,2H),3.01-3.09(m,2H),2.81-2.92(m,1H),2.30(s,3H),2.28(s,3H),1.89(s,3H),1.21(d,J=7.1 Hz,6H)；MS ESI m/z 410.4(M+H)+。
為了製備氘化化合物，在類似方法中使用LiAlD4代替LiAlH4。
以類似方式製備以下化合物。
實例41
41-A. 6-苯甲基-2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6- 啶。
在110℃下攪拌1-苯甲基-4-哌啶酮(19.6 mL，106 mmol)、乙醯乙醯胺(11.7 g，116 mmol)於伊頓試劑(40 mL)中之混合物。攪拌18小時後，使反應混合物冷卻至室溫，接著緩慢倒入經攪拌NaHCO3水溶液(1000 mL水中的150 g NaHCO3)中。混合物以DCM(1000 mL)及H2O(50 mL)稀釋，且分離兩相。使用DCM(500 mL)自水層萃取產物一次。經合併之有機層以鹽水(500 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。以丙酮(200 mL)濕磨褐色殘餘物。在漏斗上收集沈澱之固體，以丙酮(100 mL)洗滌，且減壓乾燥獲得6-苯甲基-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-2-醇。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 12.71(br s,1H),7.26-7.35(m,5H),6.22(s,1H),3.71(s,2H),3.34(s,2H),2.70-2.73(m,2H),2.77-2.79(m,2H),2.03(s,3H)；MS(ESI+)m/z 255.42(M+H)+。
在105℃下攪拌6-苯甲基-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-2-醇(13.6 g，53.5 mmol)、氯化苯甲基三乙基銨(24.4 g，107 mmol)及POCl3(100 mL，1069 mmol)之溶液。攪拌18小時後，使混合物冷卻至室溫，且以EtOAc(100 mL)稀釋。在漏斗上收集沈澱物，以EtOAc(200 mL)洗滌，接著減壓乾燥獲得呈二鹽酸鹽形式之苯甲基-2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.02(br s,1H),7.71-7.73 9m,2H),7.48-7.49(m,3H),7.34(s,1H),4.21-4.57(m,4H),3.60-3.62(m,1H),3.28-3.37(m,2H),3.02-3.05(m,1H),2.19(s,3H)；MS(ESI+)m/z 273.33(M+H)+。
41-B. 2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6- 啶鹽酸鹽。
向粗苯甲基-2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶二鹽酸鹽(8.00 g，23.1 mmol)於DCM(100 mL)中之懸浮液中添加2 M Na2CO3水溶液(50 mL)。攪拌混合物20分鐘，接著以鹽水稀釋。以DCM萃取產物兩次，且經合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得粗產物(6.14 g)。在70℃下，在氮氣下攪拌殘餘物及ACECl(5.05 mL，46.3 mmol)於DCE(100 mL)中之溶液1.5小時。添加MeOH(50 mL)且在相同溫度下攪拌混合物1小時。將混合物冷卻至室溫，且濃縮。以MeOH(10 mL)及EtOAc(400 mL)濕磨殘餘物，且在漏斗上收集白色固體，以EtOAc(200 mL)洗滌，且減壓乾燥獲得2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶鹽酸鹽(4.54 g)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.54(br s,2H),7.33(s,1H),4.21-4.24(app t,2H),3.41-3.43(m,2H),3.05(t,J=6.57 Hz,2H),2.24(s,3H)；MS(ESI+)m/z 183.44(M+H)+。
41-C. 2-氯-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6- 啶。
向2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶鹽酸鹽(4.03 g，18.39 mmol)於DCM(100 mL)中之懸浮液中添加2 M Na2CO3水溶液(100 mL)。攪拌30分鐘後，以鹽水(200 mL)稀釋混合物。產物以DCM萃取兩次。經合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。在90℃下，在氬氣下，攪拌殘餘物(3.25 g)、三氟甲烷磺酸5-異丙基-2-甲基苯酯(11.42 g，40.5 mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3加合物(0.762 g，0.736 mmol)、rac-BINAP(0.945 g，1.471 mmol)及Cs2CO3(17.98 g，55.2 mmol)於甲苯(17 mL)及第三丁醇(3 mL)中之懸浮液23小時。使反應物冷卻至室溫，且以EtOAc及鹽水稀釋。產物以EtOAc萃取三次。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，且過濾。將濾液添加至60 g矽膠中，接著濃縮。在漏斗上以EtOAc洗滌殘餘物，接著濃縮濾液。藉由330 g矽膠上之急驟管柱層析法(使用25 g前管柱；溶離劑：庚烷/EtOAc=100：0至80：20)純化殘餘物獲得所要產物以及18 mol%香芹酚(2.97 g)。藉由55 g NH改質之矽膠上的急驟管柱層析法(使用20 g胺基丙基改質之矽膠作為前管柱；溶離劑：庚烷/EtOAc=100：0至90：10)純化混 合物，獲得呈黃色油狀之2-氯-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶(2.50 g)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.16(d,J=7.83 Hz,1H),6.99-7.00(m,2H),6.92-6.95(m,1H),3.98(s,2H),3.28(t,J=5.81 Hz,2H),3.12(br t,J=5.68 Hz,2H),2.84-2.94(m,1H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),1.26(d,J=6.82 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 315.34(M+H)+。
41-D. 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6- 啶。
在氮氣下，在130℃下，在微波反應器中，加熱2-氯-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶(2.50 g，7.94 mmol)、5-甲基-1H-吲唑-4-基酸(1.817 g，10.32 mmol)、Pd(PPh3)4(0.918 g，0.794 mmol)及K3PO4(3.37 g，15.88 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)及H2O(3 mL)中之混合物1小時。濃縮混合物，且以EtOAc及鹽水稀釋。產物以EtOAc萃取兩次。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由120 g矽膠上之急驟管柱層析法(使用25 g矽膠前管柱；溶離劑：庚烷/EtOAc=75：25至30：70)純化殘餘物兩次，獲得黃色固體。將黃色固體與25 g胺基丙基改質之 矽膠一起懸浮於DCM中，且濃縮懸浮液。將殘餘物裝載於55 g NH-矽膠上且藉由急驟管柱層析法(溶離劑：庚烷/EtOAc=75：25至25：75)純化，獲得所要產物(2.50 g)。在CH3CN/H2O中濕磨產物，在漏斗上收集且減壓乾燥獲得呈白色固體形式之6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶(2.23 g)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 10.03(br s,1H),7.90(d,J=0.67 Hz,1H),7.40(dd,J=0.67,8.50 Hz,1H),7.32(d,J=8.50 Hz,1H),7.19(d,J=7.75 Hz,1H),7.16(s,1H),7.08(d,J=1.60 Hz,1H),6.94-6.97(dd,J=1.60,7.75 Hz,1H),4.14(s,2H),3.38(br t,J=5.68 Hz,2H),3.26(br t,J=5.69 Hz,2H),2.87-2.98(m,1H),2.44(s,3H),2.37(s,3H),2.31(s,3H),1.29(d,J=6.82 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 411.33(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例42
42-A.(E)-6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-2-(丙-1-烯-1-基)菸鹼酸甲酯。
藉由與實例41中所述類似之方法，使用(E)-丙-1-烯-1-基酸製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 324.3(M+H)+。
42-B. 2-(2,6-二乙基苯基)-4,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮。
在160℃下，在微波反應器中，加熱(E)-6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-2-(丙-1-烯基)菸鹼酸甲酯(150 mg，0.464 mmol)、H2O(0.17 mL，9.28 mmol)與TFA(2.9 mL，37.1 mmol)之混合物30分鐘。觀察起始物質。添加額外TFA(0.5 mL)及H2O(0.05mL)，且在160℃下繼續加熱45分鐘，接著在140℃下加熱2小時。接著將反應物倒入飽和NaHCO3中，且以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機層，接著經Na2SO4乾燥，且濃縮。接著使用FCC(0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得2-(2,6-二乙基苯基)-4,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮。MS(ESI+)m/z 310.3(M+H)+。
42-C. 1-(6-(2,6-二乙基苯基)-3-(羥基( 2 H 2 )甲基)-4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇。
將2-(2,6-二乙基苯基)-4,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(118 mg，0.381 mmol)、硼氘化鈉(63.9 mg，1.53 mmol)於THF/EtOH(2：1)(6 mL)中之混合物加熱至60℃後持續3小時。以EtOAc稀釋反應物且過濾。濃縮濾液，且使用FCC(5-60% EtOAc/庚烷)純化獲得1-(6-(2,6-二乙基苯基)-3-(羥基(2H2)甲基)-4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇。MS(ESI+)m/z 316.4(M+H)+。
42-D. 3-(氯( 2 H 2 )甲基)-2-(2-氯丙基)-6-(2,6-二乙基苯基)-4- 甲基吡啶。
在室溫下，攪拌1-(6-(2,6-二乙基苯基)-3-(羥基(2H2)甲基)-4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇(99 mg，0.314 mmol)及SOCl2(0.14 mL，1.88 mmol)於DCM(5 mL)中之混合物3小時。將反應物小心地倒入NaHCO3飽和水溶液中，且以EtOAc稀釋。混合各層，接著分離。以鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮後，殘餘物提供粗3-(氯(2H2)甲基)-2-(2-氯丙基)-6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基吡啶。MS(ESI+)m/z 352.2(M+H)+。
42-E. N-((2-(2-氯丙基)-6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基吡啶-3-基)( 2 H 2 )甲基)-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺。
在室溫下攪拌3-(氯(2H2)甲基)-2-(2-氯丙基)-6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基吡啶(29.6 mg，0.084 mmol)、3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(57.6 mg，0.420 mmol)、NaI(37.8 mg，0.252 mmol)及DIEA(0.044 mL，0.252 mmol)於THF(3 mL)中之混合物1小時。接著將反應混合物加熱至60℃後 持續4小時。反應物接著以EtOAc稀釋，以NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(5-100% EtOAc/庚烷，繼之以0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得N-((2-(2-氯丙基)-6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基吡啶-3-基)(2H2)甲基)-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺。MS(ESI+)m/z 453.3(M+H)+。
42-F. 6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4,7-二甲基-5,6,7,8-四氫(5,5- 2 H 2 )-1,6- 啶。
向N-((2-(2-氯丙基)-6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基吡啶-3-基)(2H2)甲基)-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(14.2 mg，0.031 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加DIEA(0.016 mL，0.094 mmol)，繼之添加NaI(9.4 mg，0.063 mmol)。在160℃下，在微波反應器中加熱混合物30分鐘。此時，反應物以EtOAc稀釋，且以NaHCO3飽和水溶液，接著鹽水洗滌。有機層接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。接著使用FCC(5-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得外消旋6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4,7-二甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.23-7.32(m,1H)7.13(d,J=7.58 Hz,2H)6.91(s,1H)5.67(s,1H)3.68(s,3H)3.41-3.53(m,1H) 3.15-3.29(m,1H)2.87(dd,J=17.05,6.44 Hz,1H)2.33(q,J=7.49 Hz,4H)2.22(s,3H)1.84(tt,J=8.46,5.05 Hz,1H)1.01-1.08(m,9H)0.82-0.89(m,2H)0.63-0.69(m,2H)。MS(ESI+)m/z 417.4(M+H)+。藉由對掌性分離(OD 4.6×250 mm管柱，含5% EtOH之庚烷)獲得兩種對映異構體。42-G對映異構體1：Rt 9.26 min，MS(ESI+)m/z 417.3(M+H)+；42-H對映異構體1：Rt 12.62 min，MS(ESI+)m/z 417.3(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例43
43-A. 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲 唑-4-基)-5,6,7,8-四氫(5,5- 2 H 2 )-1,6- 啶。
在室溫下攪拌2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶鹽酸鹽(3.10 g，12.7 mmol)、Boc2O(3.06 g，14.0 mmol)及DIPEA(3.34 mL，19.1 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液45分鐘。以5%檸檬酸水溶液及DCM稀釋混合物。在分液漏斗中分離有機層，且濃縮。藉由80 g矽膠上之急驟管柱層析法(使用25 g矽膠前管柱；溶離劑：庚烷/EtOAc=100：0至50：50)純化殘餘物獲得2-氯-4-甲基-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸第三丁酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.02(s,1H),4.47(s,2H),3.71(t,J=5.81 Hz,2H),2.95(br t,J=5.68 Hz,2H),2.23(s,3H),1.50(s,9H)；MS(ESI+)m/z 283.30(M+H)+。
在0℃下，向三氯化釕(0.141 g，0.681 mmol)及NaIO4(8.32 g，38.9 mmol)於H2O(30 mL)中之懸浮液中添加2-氯-4-甲基-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(2.75 g，9.73 mmol)於EtOAc(30 mL)中之溶液。攪拌5分鐘後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌。攪拌21.5小時後，以EtOAc及鹽水稀釋混合物。分離有機層，經Na2SO4乾燥， 過濾且濃縮。藉由80 g矽膠上之急驟管柱層析法(使用25 g矽膠前管柱；溶離劑：庚烷/EtOAc=100：0至70：30)純化粗產物獲得呈白色固體形式之2-氯-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(2.10 g)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.15(s,1H),3.98(t,J=6.32 Hz,2H),3.13(t,J=6.32 Hz,2H),2.70(s,3H),1.58(s,9H)。
在氮氣下，在60℃下，攪拌2-氯-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸第三丁酯之溶液(2.08 g，7.01 mmol)及硼烷-d 3-THF複合物溶液(21.0 mL，21.0 mmol)持續17小時。反應混合物冷卻至室溫，且以MeOH(2 mL)淬滅。以NH4Cl飽和水溶液、鹽水及EtOAc稀釋混合物。產物以EtOAc萃取兩次。經合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，獲得呈無色油狀之2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶-6-甲酸第三丁酯以及雜質(併入94%氘)。獲得之材料未經進一步純化即使用：MS(ESI+)m/z 285.30(M+H)+。
向獲得之2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶-6-甲酸第三丁酯(1.59 g，5.58 mmol)於EtOAc(8 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(6.98 mL，27.9 mmol)，且沈澱出白色固體。攪拌1小時後，再添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(6.98 mL，27.9 mmol)。再攪拌1小時後，向反應混合物中添加MeOH(10 mL)，繼之添加EtOAc(400 mL)。在漏斗上收集沈澱之固體，以EtOAc(100 mL)洗滌 且減壓乾燥，獲得呈鹽酸鹽形式之所要產物(1.29 g)。以含2 M Na2CO3水溶液(10 mL)之DCM(10 mL)中和固體。攪拌混合物1小時。混合物以鹽水及DCM稀釋。分離有機層，且濃縮，獲得2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶(93%D)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 6.96(s,1H),3.17(t,J=5.94 Hz,2H),2.91(t,J=5.94 Hz,2H),2.17(s,3H)。
在氮氣下，在90℃下，攪拌2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶(0.92 g，4.98 mmol)、三氟甲烷磺酸5-異丙基-2-甲基苯酯(4.22 g，14.95 mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3加合物(0.206 g，0.199 mmol)、rac-BINAP(0.248 g，0.399 mmol)及Cs2CO3(4.87 g，14.95 mmol)於甲苯(4 mL)及第三丁醇(0.7 mL)中之懸浮液17小時。使反應混合物冷卻至室溫，且以EtOAc及鹽水稀釋。產物以EtOAc萃取三次。有機層經Na2SO4乾燥，且過濾。藉由80 g矽膠上之急驟管柱層析法(使用15 g矽膠前管柱；溶離劑：庚烷/EtOAc=100：0至80：20)純化殘餘物，繼之於20 g NH改質之矽膠上進行急驟管柱層析法(使用15 g NH改質之矽膠前管柱；溶離劑：庚烷/EtOAc=100：0至90：10)，獲得呈淺橙色固體形式之2-氯-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶(94%D)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.16(d,J=7.83 Hz,1H),6.99-7.00(m,2H),6.92-6.95(m,1H),3.28(t,J=5.81 Hz,2H),3.12(t,J=5.81 Hz,2H),2.84-2.94 (m,1H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),1.26(d,J=6.82 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 317.40(M+H)+。
在氮氣下，在130℃下，在微波反應器中加熱2-氯-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶(120 mg，0.379 mmol)、5-甲基-1H-吲唑-4-基酸(87 mg，0.492 mmol)、Pd(PPh3)4(43.8 mg，0.038 mmol)及K3PO4(161 mg，0.757 mmol)於1,4-二噁烷(1.3 mL)及H2O(0.13 mL)中之混合物1小時。濃縮混合物，且以EtOAc及鹽水稀釋。產物以EtOAc萃取兩次，且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由12 g矽膠上之急驟管柱層析法(溶離劑：庚烷/EtOAc=75：25至30：70)純化殘餘物兩次，繼之以12 g NH改質之矽膠上的急驟管柱層析法(溶離劑：庚烷/EtOAc=75：25至25：75)，獲得6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-yl)-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 10.06(br s,1H),7.90(d,J=1.01 Hz,1H),7.37-7.40(m,1H),7.31(d,J=8.59 Hz,1H),7.19(d,J=7.66 Hz,1H),7.16(s,1H),7.07(d,J=1.85 Hz,1H),6.95(dd,J=1.85,7.66 Hz,1H),3.37(br t,J=5.81 Hz,2H),3.26(br t,J=5.81 Hz,2H),2.87-2.97(m,1H),2.44(s,3H),2.37(s,3H),2.31(s,3H),1.28(d,J=6.82 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 413.27(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例44
44-A.(E)-6-(2,6-二乙基苯基)-2-(2-甲氧基乙烯基)-4-甲基菸鹼酸甲酯。
以與實例41中所述類似之方式製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 354.4(M+H)+。
44-B. 2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-1,6- 啶-5(6H)-酮。
向(E)-6-(2,6-二乙基苯基)-2-(2-甲氧基乙烯基)-4-甲基菸鹼酸甲酯(82 mg，0.23 mmol)於甲苯(2.8 mL)及乙酸(1.9 mL)中之溶液中添加2,4-二甲基吡啶-3-胺(425 mg，3.48 mmol)。反應物在115℃下加熱6小時。減壓濃縮混合物。經FCC(40-80% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.43(d,J=4.8 Hz,1H),7.58(d,J=7.6 Hz,1H),7.31-7.36(m,3H),7.19(d,J=7.6 Hz,2H),6.78(d,J=7.6 Hz,1H),2.84(s,3H),2.24-2.35(m,7H),2.11(s,3H),1.02(t,J=7.6 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 398.3(M+H)+。
44-C. 2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-7,8-二氫-1,6- 啶-5(6H)-酮。
向2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-1,6-啶-5(6H)-酮(44 mg，0.11 mmol)及甲酸銨(70 mg，1.1 mmol)之溶液中添加Pd/C(118 mg，5%)。密封反應且在80℃下加熱2小時。過濾反應物。經FCC(40-80% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 400.4(M+H)+。
44-D. 2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5- 2 H 2 )-1,6- 啶。
向2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮(32 mg，0.08 mmol)中添加1 M氘化鋰鋁溶液(1.60 mL)。16小時後，使溶液冷卻至0℃，且緩慢添加水合硫酸鈉。過濾混合物且減壓濃縮。經FCC(0-70% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.13(d,1H),7.24-7.30(m,1H),7.13(d,J=7.6 Hz,2H),7.06-7.11(m,1H),6.96-7.01(m,1H),3.41(t,J=5.6 Hz,2H),2.99(t,J=5.4 Hz,2H), 2.34(s,3H),2.27(q,J=7.6 Hz,4H),2.21(s,3H),1.00(t,6H)；MS(ESI+)m/z 388.3(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
44-B. 6-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-(5,5- 2 H 2 )四氫-1,6- 啶。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.88(br.s.,1H),7.38(dd,J=7.9,0.9 Hz,1H),7.20(s,1H),7.12(s,1H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.03-7.08(m,2H),6.99-7.03(m,1H),6.94-6.99(m,1H),3.44(t,J=5.6 Hz,2H),3.02(t,J=5.4 Hz,2H),2.31(s,6H),2.23(s,3H),1.90(s,3H)；MS(ESI+)m/z 384.3(M+H)+。
實例45
6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫(5,5- 2 H 2 )-1,6- 啶。
向如實例40中製備之6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮(48 mg，0.085 mmol)於THF(170 μL)中之溶液中添加1 M氘化鋰鋁溶液(424 μL)。2.5小時後，使溶液冷卻至0℃，且緩慢添加水合硫酸鈉。過濾混合物且減壓濃縮。經FCC(50-80% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.99(s,1H),7.77(s,1H),7.47(d,J=8.6 Hz,1H),7.20-7.35(m,2H),7.14(d,J=8.3 Hz,1H),6.80(d,J=2.5 Hz,1H),6.62(dd,J=8.2,2.7 Hz,1H),3.75(s,3H),3.21-3.29(m,2H),3.09(t,J=5.8 Hz,2H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),2.25(s,3H)；MS(ESI+)m/z 401.3(M+H)+。
實例46
46-A. 6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6- 啶。
在150℃下，使用微波照射2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶鹽酸鹽(1.00 g，4.56 mmol)、3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯(1.298 g，9.13 mmol)、4-吡咯啶并吡啶(0.068 g，0.456 mmol)及DIPEA(1.20 mL，6.85 mmol)於甲苯(10 mL) 中之懸浮液45分鐘。混合物冷卻至室溫，且以1 M HCl水溶液(10 mL)及EtOAc稀釋。產物以EtOAc萃取兩次。以1 M HCl水溶液/鹽水之混合溶液(1 mL/2 mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮獲得粗產物。藉由12 g矽膠急驟管柱層析法(溶離劑：DCM/EtOAc=90：10至0：100)純化殘餘物，獲得粗1-(2-氯-4-甲基-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-基)-3-環丙基丙-1,3-二酮(0.70 g)：MS(ESI+)m/z 293.31(M+H)+。所獲得之材料未經進一步純化即使用。
在120℃下，使用微波照射粗產物所得的含粗1-(2-氯-4-甲基-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-基)-3-環丙基丙-1,3-二酮(0.70 g)、吡啶(1.5 mL，19.1 mmol)、勞森試劑(1.064 g，2.63 mmol)及甲基肼(0.151 mL，2.87 mmol)於THF(9 mL)中之溶液。混合物以EtOAc及鹽水稀釋。以EtOAc萃取有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由80 g矽膠上之急驟管柱層析法(溶離劑：庚烷/EtOAc=80：20至0：100)純化殘餘物，獲得2-氯-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶(110 mg)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.02(s,1H),5.56(s,1H),3.96(s,2H),3.69(s,3H),3.08-3.23(m,4H),2.19(s,3H),1.83-1.90(m,1H),0.86-0.91(m,2H),0.68-0.72(m,2H)；MS(ESI+)m/z 303.28(M+H)+。
在氮氣下，在130℃下，使用微波照射2-氯-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶(30 mg，0.099 mmol)、粗5-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼-2-基)-1H-吲唑(38.2 mg，0.119 mmol)、Pd(PPh3)4(11.45 mg，9.91 μmol)及K3PO4(42.1 mg，0.198 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)及H2O(0.05 mL)中之溶液1小時。向混合物中添加額外Pd(PPh3)4(22.90 mg，0.020 mmol)。在氮氣下，在130℃下，再用微波照射混合物2小時。混合物以鹽水及EtOAc稀釋。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由12 g矽膠上的急驟管柱層析法(溶離劑：DCM/MeOH=100：0至10：1)純化殘餘物，獲得6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 9.98(br s,1H),7.76(d,J=0.76 Hz,1H),7.45-7.51(m,2H),7.12(s,1H),5.65(s,1H),4.11(s,2H),3.75(s,3H),3.30-3.33(app t,2H),3.15-3.24(m,3H),2.30(s,3H),1.87-1.94(m,1H),1.25(d,J=7.07 Hz,6H),0.89-0.94(m,2H),0.72-0.76(m,2H)；MS(ESI+)m/z 427.33(M+H)+。
46-B. 6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6- 啶。
在室溫下，向6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶(20 mg，0.047 mmol)於THF(0.5 mL)中之溶液中添加NCS(6.26 mg，0.047 mmol)。攪拌2.5小時後，以H2O及DCM稀釋反應混合物。分離有機層且濃縮。藉由12 g NH改質之矽膠上的急驟管柱層析法(溶離劑：DCM/MeOH=100：0至10：1)純化殘餘物，獲得所要產物以及少量頻哪醇(10 mg)。藉由HPLC(C18，H2O(0.1% NH4OH)/CH3CN)純化粗產物獲得呈粉色固體形式之6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶(2.6 mg)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm10.02(br s,1H),7.77(s,1H),7.46-7.51(m,2H),7.13(s,1H),4.36(s,2H),3.72(s,3H),3.58(t,J=5.81 Hz,2H),3.16-3.23(m,3H),2.28(s,3H),1.85-1.92(m,1H),1.26(d,J=6.82 Hz,6H),0.93(s,2H),0.90-0.92(m,2H)；MS(ESI+)m/z 461.14(M+H)+。
實例47
47-A. 2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5- 2 H 2 )-1,6- 啶。
在室溫下攪拌與實例41中所述類似之方法製備的2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基- 7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮(88 mg，0.211 mmol)與1 M氘化鋰鋁(2.11 mL，2.11 mmol)之混合物1小時。反應物接著以Na2SO4．10H2O淬滅，接著以THF稀釋且過濾。濃縮濾液且藉由HLPC(XB C18含有15-85%乙腈之H2O(具有0.1% NH4OH))純化所得殘餘物獲得2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.24-7.30(m,1H)7.12(d,J=7.83 Hz,2H)6.96(s,1H)3.93(q,J=7.07 Hz,2H)3.29(d,J=5.56 Hz,2H)2.93(t,J=5.56 Hz,2H)2.25(q,J=7.49 Hz,4H)2.17(d,J=13.89 Hz,9H)1.26(t,J=7.20 Hz,3H)0.98(t,J=7.58 Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 405.3(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
47-B. 6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫(5,5- 2 H 2 )-1,6- 啶。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.88(br.s.,1H)7.38(d,J=7.33 Hz,1H)7.18(s,1H)7.07-7.14(m,2H)6.94(d,J=6.32 Hz,1H)3.93(q,J=7.33 Hz,2H)3.33(br.s.,1H)3.28(s,1H)2.98(t,J=5.68 Hz,2H)2.12-2.25(m,9H)1.89 (s,3H)1.27(t,J=7.20 Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 402.3(M+H)+。
實例48
2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-1,6- 啶。
在120℃下，在密封試管中，攪拌6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-2-乙烯基菸鹼酸甲酯(0.50 g，1.62 mmol)及乙酸銨(1.25 g，16.2 mmol)於AcOH(9 mL)中之溶液。攪拌14小時後，使反應混合物冷卻至室溫，且濃縮。將殘餘物分配於DCM與2 M Na2CO3水溶液之間，且以DCM萃取。濃縮經分離之有機層。藉由40 g矽膠上之急驟管柱層析法(溶離劑：DCM/EtOAc=80：20至0：100)純化殘餘物，獲得2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.29(t,J=7.75 Hz,1H),7.14(d,J=7.75 Hz,1H),7.06(s,1H),6.01(br s,1H),3.58-3.62(m,2H),3.20(t,J=6.57 Hz,2H),2.76(s,3H),2.31-2.37(m,4H),1.06(t,J=7.58 Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 295.32(M+H)+。
在放置有2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-7,8-二氫-1,6-啶- 5(6H)-酮(299 mg，1.016 mmol)的燒瓶中，添加含LAH之THF(5.0 mL，5.08 mmol)。攪拌45分鐘後，添加額外含LAH之THF(5.0 mL，5.08 mmol)。再攪拌2.5小時後，反應混合物以H2O稀釋，接著以1 M NaOH水溶液稀釋。以DCM萃取產物。濃縮經分離之有機溶液，獲得粗產物。將粗產物溶解於1.25 M HCl/MeOH(3 mL)中，且攪拌5分鐘。濃縮溶液獲得呈黃色油狀之粗產物。將粗產物溶解於乙酸異丙酯中，且濃縮獲得呈鹽酸鹽形式之所要產物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.25-7.27(m,1H),7.13(d,J=7.83 Hz,1H),6.96(s,1H),4.27(s,2H),3.50(br t,J=6.06 Hz 2H),3.25(br t,J=6.06 Hz,2H),2.30-2.35(m,4H),2.27(s,3H),1.05(t,J=7.58 Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 281.35(M+H)+。
在氮氣下，在-78℃下，向2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶二鹽酸鹽(21.7 mg，0.061 mmol)於THF(0.5 mL)中之溶液中添加含1.6 M n-BuLi之己烷(0.119 mL，0.190 mmol)。在相同溫度下攪拌10分鐘後，添加1-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-四唑(24.90 mg，0.154 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌19小時。以鹽水及EtOAc稀釋混合物。以EtOAc萃取產物，且濃縮有機層。藉由RP-HPLC(X-Bridge Phenyl®，H2O(0.1% NH4OH)/CH3CN)純化粗產物，接著凍乾包括所要產物之溶離份獲得所要產物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.26-7.30(m,2H),7.14(d,J=7.58 Hz,1H),6.98(s,1H),4.58(s,2H),4.01(s, 3H),3.68(t,J=5.94 Hz,2H),3.25(br t,J=5.94 Hz,2H),2.30-2.37(m,7H),1.06(t,J=7.58 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 363.27(M+H)+。
實例49
49-A. 2,6-二氯-4-甲氧基菸鹼酸甲酯。
在室溫下，向2,4,6-三氯菸鹼酸甲酯[(5.04 g，20.96 mmol)，如WO2010/31589中所述製備]於甲醇(52 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(甲醇中25重量%，5.04 mL，22.0 mmol)。攪拌混濁白色混合物17小時，接著分配於EtOAc與水之間。分離各層，且水層以EtOAc(2×)進一步萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由FCC(0-20% EtOAc：庚烷)純化殘餘物獲得2,6-二氯-4-甲氧基菸鹼酸甲酯。MS(ESI+)m/z 236.1(M+H)+。
2,6-二氯-4-甲氧基菸鹼酸甲酯亦使用下文所述之替代方法製備：向2,6-二氯-4-甲氧基吡啶(2.32 g，13.0 mmol)[如WO 2007/21710中所述製備]中添加TMPMgCl．LiCl於THF及甲苯中之1.0 M溶液(15.6 mL，15.6 mmol)，且在室溫下攪拌澄清橙色-褐色反應混合物。20分鐘後，將所得格林納溶液(Grignard solution)逐滴添加至氯甲酸甲酯(3.08 mL，39.1 mmol)於甲苯(52 mL)中之溶液中。攪拌15分鐘後，將 反應混合物分配於EtOAc與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。以EtOAc(2×)萃取水層，且以鹽水洗滌經合併之有機層，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(0-25% EtOAc：庚烷)純化殘餘物獲得2,6-二氯-4-甲氧基菸鹼酸甲酯。
49-B. 6-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-2-乙烯基菸鹼酸甲酯。
藉由抽真空使2,6-二氯-4-甲氧基菸鹼酸甲酯(2.3 g，9.74 mmol)、2,6-二甲基苯基酸(1.75 g，11.7 mmol)、Pd(PPh3)4(1.13 g，0.974 mmol)及2.0 M碳酸鈉水溶液(14.6 mL，29.2 mmol)於DMF(97 mL)中之混合物脫氣，且以氮氣回填(5次循環)。接著將反應混合物加熱至110℃且在彼溫度下攪拌。16.5小時後，向反應混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼(4.17 mL，24.36 mmol)，繼之添加Pd(PPh3)4(500 mg，0.417 mmol)及2.0 M碳酸鈉水溶液(7 mL，13.98 mmol)。在110℃下進一步攪拌所得混合物。
4.5小時後，熱過濾反應混合物，以EtOAc沖洗，且在旋轉蒸發器上濃縮濾液移除一部分DMF。將殘餘濃縮物與鹽水一起分配於EtOAc與水之間。以EtOAc(2×)萃取水層，且以鹽水(3×)洗滌經合併之有機層，接著經硫酸鈉乾燥， 過濾且濃縮。藉由FCC(0-25% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得6-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-2-乙烯基菸鹼酸甲酯。MS(ESI+)m/z 298.2(M+H)+。
49-C. 2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-7,8-二氫-1,6- 啶-5(6H)-酮。
將6-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-2-乙烯基菸鹼酸酯(1.77 g，5.95 mmol)及5-異丙基-2-甲基苯胺(4.44 g，29.8 mmol)於甲苯(26.5 mL)及乙酸(13.2 mL)中之溶液加熱至110℃且在彼溫度下攪拌。12小時後，將反應混合物自熱源移除且在旋轉蒸發器上濃縮移除大部分溶劑。在添加鹽水時將殘餘物分配於EtOAc與1 N氫氧化鈉水溶液之間。分離各層且以EtOAc(3×)萃取水層。經合併之有機層以鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(0-15% EtOAc/DCM)純化殘餘物獲得2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮。產物含有一些5-異丙基-2-甲基苯胺且未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 415.2(M+H)+。
49-D. 2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基5,6,7,8-四氫-1,6- 啶。
向含有2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮(42 mg，0.101 mmol)之容器中添加氫化鋰鋁於THF中之1.0 M溶液(405 μL，0.405 mmol)。反應混合物經鼓泡且變為澄清橙色，將其在室溫下攪拌。1小時後，以1 mL THF稀釋反應混合物且使用冰浴冷卻至0℃。逐滴添加150 μL 9：1 THF/H2O混合物，繼之緩慢添加100 μL 1 N NaOH水溶液。攪拌5分鐘後，移除冰浴且依序添加100 μL H2O及1 mL THF。攪拌混合物10分鐘，接著添加150 mg硫酸鎂，且攪拌及溫和振盪燒瓶。接著經Celite®過濾混合物，且以EtOAc洗滌濾餅。濃縮濾液，且藉由FCC(0-20% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.19(dd,J=8.4,6.8 Hz,1H)7.09-7.14(m,3H)7.03(d,J=1.5 Hz,1H)6.89(dd,J=7.7,1.6 Hz,1H)6.81(s,1H)4.00-4.03(m,2H)3.86(s,3H)3.22(t,J=5.7 Hz,2H)2.97(t,J=5.6 Hz,2H)2.86(spt,J=6.8 Hz,1H)2.25(s,3H)2.03(s,6H)1.19(d,J=7.1 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 401.3(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
49-E. 2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基5,6,7,8-四氫(5,5- 2 H 2 )-1,6- 啶。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.16-7.22(m,1H)7.08-7.14(m,3H)7.02(d,J=1.8 Hz,1H)6.88(dd,J=7.7,1.6 Hz,1H)6.81(s,1H)3.86(s,3H)3.21(t,J=5.7 Hz,2H)2.96(t,J=5.7 Hz,2H)2.85(spt,J=6.9 Hz,1H)2.24(s,3H)2.03(s,6H)1.19(d,J=7.1 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 403.3(M+H)+。
實例50
50-A. 4-氯-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氫-1,6- 啶-5(6H)-酮。
向2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮(1.49 g，3.59 mmol)於二噁烷(23.96 mL)中之溶液中添加一份固體形式之三甲基矽醇化鉀(2.306 g，17.97 mmol)。密封75 mL壓力容器且將反 應混合物加熱至140℃後持續3小時。使反應混合物冷卻至室溫，隨後打開容器。接著將反應混合物倒入水及DCM中，且使用1 N HCl將水溶液pH值調整至pH 7。以DCM(2×)進一步萃取水層，且經合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗2-(2,6-二甲基苯基)-4-羥基-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮未經進一步純化即直接用於下一步驟。
向粗2-(2,6-二甲基苯基)-4-羥基-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮(1.4 g，3.50 mmol)於DCM(35.0 mL)中之溶液中添加一份固體形式之衛爾斯邁爾試劑(0.895 g，6.99 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物。2小時後，添加500 mg衛爾斯邁爾試劑且繼續攪拌。35分鐘後，添加另一份200 mg衛爾斯邁爾試劑且繼續攪拌。15分鐘後，以DCM稀釋反應混合物且倒入含有1 N NaOH之碳酸氫鈉飽和水溶液中。分離各層且以DCM(2×)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由FCC(0-20% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得4-氯-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮。MS(ESI+)m/z 419.2(M+H)+。
50-B.(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫-1,6- 啶-5(6H)-酮。
將含有4-氯-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮(100 mg，0.239 mmol)、(S)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶鹽酸鹽(129 mg，0.716 mmol)及DIEA(208 μL，1.193 mmol)於DMA(1.2 mL)中之橙色溶液的10 mL反應燒瓶置於預熱至110℃之砂浴中且在彼溫度下攪拌。4小時後，使反應混合物冷卻至室溫，接著以DCM稀釋且倒入碳酸氫鈉飽和水溶液與鹽水的混合物中。以DCM(3×)萃取水層，且以鹽水洗滌經合併之有機層，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(0-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.07-7.25(m,6H)6.73(s,1H)3.80-3.96(m,1H)3.63-3.79(m,1H)3.27(s,3H)3.09-3.24(m,2H)2.93-3.07(m,3H)2.79-2.92(m,2H)2.18-2.22(m,3H)2.06(s,6H)1.79-1.94(m,1H)1.48-1.65(m,1H)1.21(d,J=6.8 Hz,6H)1.14-1.19(m,1H)0.90(s,3H)0.83(s,1H)＊ 0.78(s,2H)＊；MS(ESI+)m/z 526.3(M+H)+。(＊表示一個甲基由於受限旋轉而呈兩個峰)。
以類似方式製備以下化合物。
實例51
51-A.(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,6- 啶。
向含有(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮(63 mg，0.120 mmol)之容器中添加氫化鋰鋁於THF中之1.0 M溶液(23.0 mL，3.00 mmol)。反應燒瓶接著蓋上蓋子，且將粉色反應混合物加熱至55℃且在彼溫度下攪拌。1.5小時後，移除油浴，以6 mL THF稀釋反應混合物，且使反應燒瓶冷卻至0℃。接著，逐滴添加0.9 mL 9：1 THF/H2O混合物，繼之添加3 mL THF，且緩慢添加0.3 mL 2 N NaOH。攪拌5分鐘後，移除冰浴且添加600 μL H2O及6 mL THF。攪拌混合物10分鐘，接著添加900 mg硫酸鎂，且進一步攪拌混合物。接著經Celite®過濾混合物，且以EtOAc洗滌濾餅。濃縮濾液，且藉由FCC(0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.14-7.19(m,1H)7.06-7.12(m,3H)6.94(d,J=1.5 Hz,1H)6.83 (dd,J=7.8,1.5 Hz,1H)6.68(s,1H)4.10-4.22(m,2H)3.28(s,3H)3.07-3.18(m,1H)2.73-3.04(m,6H)2.23(s,3H)2.00(s,6H)1.91-2.03(m,2H)1.58(d,J=9.3 Hz,1H)1.20-1.28(m,1H)1.16(d,J=6.8 Hz,6H)1.01(d,J=10.4 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 512.4(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例52
52-A.(R)-4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在125℃下，加熱4-氯-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(實例17-E)(0.274 g，0.468 mmol)、(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.375 g，1.87 mmol)及DIEA(0.33 mL，1.87 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(3 mL)中之混合物15小時。以EtOAc稀釋反應混合物，以NaHCO3飽和水溶液及 鹽水洗滌。接著經Na2SO4乾燥有機層，濃縮，經FCC(0-40% EtOAc/庚烷)純化獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 749.4(M+H)+。
52-B.(R)-2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺
在室溫下攪拌(R)-4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.143 g，0.191 mmol)、TFA(2 mL)及DCM(3 mL)之溶液30分鐘，隨後濃縮。向含所得殘餘物之DCM(3 mL)中添加DIEA(0.133 mL，0.764 mmol)、2-溴乙醯胺(0.040 g，0.287 mmol)及碘化鈉(0.043 g，0.287 mmol)。在室溫下攪拌混合物20小時，接著以EtOAc稀釋。以NaHCO3飽和水溶液，接著鹽水洗滌混合物。接著經Na2SO4乾燥有機層。濃縮後，經FCC(60-90% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。MS (ESI+)m/z 706.4(M+H)+。
52-C.(R)-2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺。
在100℃下，在微波反應器中，加熱(R)-2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺(0.075 mg，0.106 mmol)、30%氫氧化銨(0.63 mL，15.94 mmol)及氫氧化鉀(0.054 g，0.956 mmol)於乙醇(3 mL)中之混合物1小時。濃縮反應混合物，接著過濾，隨後經HPLC(RP C18，含15-85% CH3CN之H2O(具有0.1% NH4OH))純化獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ ppm 9.16(br.s.,1H)7.45(d,J=8.08 Hz,1H)7.25(dd,J=7.20,1.14 Hz,1H)7.15(dd,J=15.28,7.71 Hz,2H)7.01-7.09(m,2H)6.82-6.94(m,2H)5.80(br.s.,1H)3.94-4.13(m,3H)3.51-3.60(m,1H)3.41-3.50(m,1H)3.28-3.41(m,2H)2.95-3.12(m,2H)2.82-2.95(m,3H)2.78 (d,J=10.86 Hz,1H)2.57-2.66(m,1H)2.47-2.56(m,1H)2.37(td,J=10.74,3.03 Hz,1H)2.26(s,3H)2.05(s,3H)1.30(d,J=6.82 Hz,3H)1.23(dd,J=6.82,1.01 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 552.4(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例53
1-(7-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙酮。
以類似於實例52中所述之方式，使用4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽製備。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.89(s,1H)7.41(dd,J=7.83,1.01 Hz,1H)7.21(dd,J=7.33,1.01 Hz,1H)7.07-7.16(m,3H)6.99(d,J=1.26 Hz,1H)6.87(dd,J=7.71,1.39 Hz,1H)4.01(s,2H)3.61-3.83(m,2H)3.36-3.52(m,2H)3.32(br.s.,4H)2.97(t,J=5.81 Hz,2H)2.85(五重峰，J=6.82 Hz,1H)2.21(s,3H)2.12(s,3H)2.01(s,3H)1.20(d,J=7.07 Hz,6H)0.94-1.09(m,4H)；MS(ESI+)m/z 549.4(M+H)+。
實例54
54-A. 6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
以類似於實例34-D所述之方式，使用2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 717.3(M+H)+。
54-B. 6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
以與實例19-F所述類似之方式，使用6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.58(s,1H),7.40(d,J=8.6 Hz,1H),7.22(d,J=8.6 Hz,1H),4.23-4.39(m,2H),3.62(s,3H),3.46-3.58(m,1H),3.38-3.46(m,1H),3.02-3.12(m,1H),2.92-2.99(m,4H),2.84-2.92(m,1H),2.16(s,3H),1.96(s,1H),1.89(br.s.,1H),1.85(s,6H),1.49-1.67(m,3H),1.20(d,J=6.8 Hz,6H),1.14(d,J=6.3 Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 563.3(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
54-B. 6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 9.85(br.s.,1H)7.39-7.52(m,1H)7.33(d,J=8.3 Hz,1H)4.33(s,2H)4.04(s,3H)3.70(s,3H)3.59(t,J=5.8 Hz,2H)3.08(t,J=5.7 Hz,2H)2.33(s,3H)2.059(s,3H)1.89(五重峰，J=6.8 Hz,1H)0.83-0.97(m,4H)；MS(ESI+)m/z 464.2(M+H)+。
實例55
55-A.(R)-6-苯甲基-2-氯-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向6-苯甲基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.55 g，18.8 mmol)於iPrOH(170 mL)中之溶液中添加氯 化(R)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-鎓，實例7-D(3.08 g，17.1 mmol)及TEA(7.2 mL，51.4 mmol)。接著在50℃下加熱反應混合物隔夜。此時，真空移除溶劑，且經FCC(0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 401.3(M+H)+。
55-B.(R)-6-苯甲基-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶
向(R)-6-苯甲基-2-氯-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.04 g，12.6 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑，實例3(6.16 g，12.6 mmol)、Pd(Ph3P)4(2.18 g，1.89 mmol)及2 M碳酸鈉溶液(18.9 mL，37.7 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下，加熱反應混合物16小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，且以EtOAc及水稀釋。混合各層，接著分離。以水，接著以鹽水洗滌有機層。接著經硫酸鈉乾燥經分離之有機層，過濾且濃縮。接著經FCC(0-70% EtOAc/ 庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 665.6(M+H)+。
55-C.(R)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向(R)-6-苯甲基-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.0 g，4.51 mmol)於THF(24 mL)及水(6 mL)中之溶液中添加乙酸(1.30 mL，22.6 mmol)。使溶液升溫至40℃，且添加Pd(OH)2 20%/碳(0.792 mg，1.13 mmol)。接著在氫氣氛圍下攪拌混合物2.25小時。接著使混合物冷卻至室溫，且經Celite®過濾，以EtOAc及MeOH洗滌。接著以1 N NaOH水溶液鹼化濾液，且以EtOAc(3×)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且減壓濃縮。接著經FCC(0-15% MeOH/DCM；DCM中具有10% NH4OH)純化殘餘物獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 575.5(M+H)+。
55-D.(R)-1-環丙基-3-(2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫吡啶 并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1,3-二酮。
在150℃下，在微波反應器中加熱(R)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.200 g，0.35 mmol)、4-DMAP(0.013 g，0.10 mmol)及3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯(0.13 mL，1.04 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液35分鐘。接著以EtOAc及水稀釋反應物。以EtOAc(3×)進一步萃取水相，且經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且減壓濃縮。接著經FCC(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 685.6(M+H)+。
55-E.(R)-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶
向微波小瓶中裝入(R)-1-環丙基-3-(2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1,3-二酮(0.563 g，0.82 mmol)及THF(5 mL)，且置於氮氣氛圍下。接著依序添加甲基肼(87 μL，1.64 mmol)、吡啶(0.25 mL)及勞森試劑(0.366 g，0.90 mmol)。密封容器且在125℃下在微波反應器中加熱12分鐘。此時，濃縮反應混合物，且經FCC(0-10% MeOH/DCM；含10% NH4OH之DCM)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.56-8.61(m,1H),8.05(d,J=8.6 Hz,1H),7.79(d,J=8.3 Hz,2H),7.56(d,J=8.8 Hz,1H),7.38(d,J=8.6 Hz,2H),5.52(s,1H),4.08(d,J=13.4 Hz,1H),3.96(d,J=15.4 Hz,1H),3.61-3.69(m,1H),3.55(s,3H),3.28-3.31(m,2H),3.26(s,3H),3.04(t,J=10.2 Hz,1H),2.94-2.99(m,1H),2.82-2.92(m,2H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),1.86-1.94(m,1H),1.83(s,3H),1.67-1.78(m,1H),1.45-1.58(m,1H),0.91(s,3H),0.74-0.83(m,5H),0.50-0.58(m,2H)；MS(ESI+)m/z 695.6(M+H)+。
55-F.(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在氮氣氛圍下，向(R)-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.062 g，0.089 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加N-氯丁二醯亞胺(0.012 g，0.089 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。藉由FCC(40-75% EtOAc/庚烷)直接純化反應混合物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2)δppm 8.08(d,J=8.3 Hz,1H),7.79(d,J=8.3 Hz,2H),7.45(d,J=8.8 Hz,1H),7.25(d,J=8.3 Hz,2H),4.32(d,J=14.7 Hz,1H),4.22(d,J=14.4 Hz,1H),3.67(d,J=11.6 Hz,1H),3.58(s,3H),3.52(dq,J=12.8,6.3 Hz,2H),3.28-3.36(m,4H),3.09(br.s.,1H),2.99(br.s.,2H),2.92(dd,J=8.6,3.8 Hz,1H),2.86(d,J=11.6 Hz,1H),2.72(s,2H),2.36(s,3H),2.25(s,3H),1.88-1.96(m,4H),1.78-1.88(m,1H),1.52-1.69(m,3H),0.94(s,3H),0.81-0.90(m,8H)；MS(ESI+)m/z 729.4(M+H)+。
55-G.(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)- 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.050 g，0.068 mmol)於MeOH(3 mL)中之溶液中添加K2CO3(0.057 g，0.410 mmol)。在氮氣氛圍下，在55℃下，加熱混合物2小時。此時，以EtOAc稀釋混合物，且以NH4Cl飽和水溶液，接著鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.59(s,1H),7.39(d,J=8.3 Hz,1H),7.21(d,J=8.8 Hz,1H),4.39(d,J=14.9 Hz,1H),4.25(d,J=14.7 Hz,1H),3.62-3.78(m,1H),3.56(s,3H),3.46-3.55(m,2H),3.30(d,J=3.5 Hz,1H),3.26(s,3H),2.99-3.08(m,1H),2.97(dd,J=9.1,4.0 Hz,1H),2.92(app.t,J=5.9 Hz,2H),2.85(d,J=12.9 Hz,1H),2.18(s,3H),1.85-1.96(m,4H),1.74-1.82(m,1H),1.49-1.60(m,1H),0.92(s,3H),(重疊m,2H),0.81(s,3H),0.72-0.77(m,2H)；MS(ESI+)m/z 575.5(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例56
56-A. 6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向與實例55-E中所述類似之方法製備的6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(45 mg，0.13 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加Selectfluor®(88 mg，0.13 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物，且藉由矽膠急驟層析法(0-100%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物獲得6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1- 甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 711.7(M+H)+。
56-B. 6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
以與實例55-G中所述類似之方法製備6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.57(s,1H),7.37(d,J=8.3 Hz,1H),7.20(d,J=8.6 Hz,1H),4.37(br.s.,2H),4.21(s,2H),3.55(s,3H),3.40-3.46(m,4H),3.20(s,3H),2.89(t,J=5.8 Hz,2H),2.18(s,3H),1.93-2.04(m,4H),1.82-1.88(m,6H),1.74-1.81(m,1H),0.80-0.87(m,2H),0.70-0.75(m,2H)；MS(ESI+)m/z 557.6(M+H)+。
使用類似方法製備以下化合物。
實例57
57-A.外消旋(反)-3-(二甲基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向外消旋(反)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇二鹽酸鹽(0.87 g，4.28 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.39 mL，17.1 mmol)及二碳酸二第三丁酯(0.99 mL，4.28 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。接著以水稀釋反應混合物且以EtOAc萃取三次。以鹽水洗滌經合併之有 機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮獲得外消旋(反)-3-(二甲基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.09(d,J=4.8 Hz,1H),4.09(br.s.,1H),3.42(m,2H),3.08-3.18(m,1H),2.95-3.04(m,1H),2.17(s,6H),1.39(s,9H)。
57-B.外消旋(反)-3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向外消旋(反)-3-(二甲基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.96 g，4.17 mmol)於THF(40 mL)中之溶液中添加NaH(0.25 g，6.25 mmol，60%礦物油分散液)，且在0℃下攪拌反應混合物10分鐘。接著逐滴添加碘甲烷(0.29 mL，4.6 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物18小時。反應混合物以NH4Cl飽和水溶液淬滅且以EtOAc萃取三次。以鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮獲得外消旋-(反)-3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.84(br.s.,1H),3.46-3.54(m,1H),3.25(s,3H),3.12-3.22(obs m,3H),2.72(br.s.,1H),2.16(s,6H),1.39(s,9H)。
57-C. 2,2,2-三氟乙酸外消旋(反)-3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯啶-1-鎓。
向外消旋(反)-3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.68 g，2.8 mmol)於DCM(4.0 mL)中之溶液中添加TFA(2.1 mL，28 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。接著，減壓濃縮反應混合物獲得2,2,2-三氟乙酸外消旋(反)-3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯啶-1-鎓。1H NMR(400 MHz，氧化氘)δ ppm 4.42-4.48(m,1H),3.96-4.05(m,2H),3.60(d,J=5.4 Hz,2H),3.48-3.55(m,1H),3.39(s,3H),2.97(s,6H)。
實例58
58-A.外消旋-(2R ＊ ,3R ＊ )-3-(二苯甲基胺基)丁-1,2-二醇。
在0℃下，向(E)-丁-2-烯-1-醇(825 μL，9.32 mmol)於DCM(23 mL)中之經攪拌懸浮液中添加m-CPBA(2.19 g，9.79 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌16小時。接著，使反應混合物冷卻至0℃，且過濾溶液，且以冷DCM沖洗固體。濃縮濾液且用於下一步驟。
向3-(甲基環氧乙烷-2-基)甲醇(0.826 g，9.38 mmol)於DCM中之溶液中添加α-胺基二苯基甲烷(1.50 mL，8.44 mmol)及異丙醇鈦(IV)(5.5 mL，18.7 mmol)，且在60℃下加熱反應混合物16小時。向混合物中添加羅謝爾鹽 (Rochelle's salt)之飽和水溶液，繼之添加3 N NaOH溶液。攪拌反應混合物隔夜。接著以DCM(3×)萃取水相。以鹽水洗滌經合併之有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。經FCC(30-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 272.4(M+H)+。
58-B.外消旋-(反)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-醇。
如Tetrahedron Letters,1991,32,6935-6938中所述製備外消旋-(反)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-醇；在此情形中，所用起始物質為外消旋的。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.47-7.38(m,5H),7.35-7.24(m,5H),4.36(s,1H),3.95(五重峰，J=6.4 Hz,1H),3.69(ddd,J=1.0,6.4,7.7 Hz,1H),3.03(五重峰，J=6.1 Hz,1H),2.61-2.54(m,1H),1.79-1.71(m,1H),0.77(d,J=6.3 Hz,3H)。
58-C.氯化外消旋-(反)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-鎓。
向外消旋-(反)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-醇(0.137 g，0.541 mmol)於MeOH(5.41 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(57 mg，0.027 mmol)及含4 M HCl之二噁烷(406 μL，1.62 mmol)。使H2鼓泡通過溶液15分鐘，且攪拌反應混合物隔夜。經Celite®墊過濾混合物且以DCM沖洗。濃縮濾液獲得標題化合物。
實例59
59-A.外消旋-(反)-1-二苯甲基-3-甲氧基-2-甲基氧雜環丁烷。
向外消旋-(反)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-醇(0.198 g，0.782 mmol)於THF(16 mL)中之溶液中添加碘甲烷(98 μL，1.6 mmol)及氫化鈉(0.035 g，0.86 mmol，礦物油中60%)。1.5小時後，添加水，且以EtOAc(3×)萃取混合物。以鹽水洗滌經合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。經FCC(0-15% EtOAc/正庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 268.2(M+H)+。
59-B.氯化外消旋-(反)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁烷-1-鎓。
如實例58-C中所述製備外消旋-(反)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁烷-1-鎓。
實例60
60-A.外消旋(順)-3-苯甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
步驟1：向1-苯甲基-4-側氧基哌啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(5.2 g，17.5 mmol)於EtOH(80 mL)中之溶液中添加NaBH4(5.29 g，140 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，接著經矽藻土過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，以水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮獲得1-苯甲基-3-(羥基甲基)哌啶-4-醇之順式及反式非對映異構體之混合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：在0℃下，向1-苯甲基-3-(羥基甲基)哌啶-4-醇之上述粗順式及反式混合物(2.69 g，12.16 mmol)於DCM(60 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(3.39 mL，24.31 mmol)及MsCl(0.947 mL，12.2 mmol)。在0-5℃下進一步攪拌反應混合物1.5小時，接著以NaHCO3飽和水溶液淬滅。以DCM萃取水相。經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過濾且濃縮獲得單甲磺醯化及二甲磺醯化化合物之混合物。接著將粗產物溶解於THF(250 mL)中且在室溫下逐份添加NaH(1.05 g，43.8 mmol，礦物油中60%)。在室溫下攪拌40分鐘後，接著將反應混合物加熱至65℃後持續4.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著以水淬滅且真空濃縮。將殘餘物溶解 於EtOAc中，以NH4Cl飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物，獲得呈無色油狀之外消旋(順)-3-苯甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.32-7.41(m,5H),4.97(ddd,J=3.03,4.42,6.19 Hz,1H),4.68(t,J=5.68 Hz,1H),4.07-4.13(m,1H),3.53-3.60(m,2H),2.90-2.98(m,1H),2.82-2.90(m,1H),2.52-2.59(m,2H),2.49(dd,J=6.32,11.37 Hz,1H),1.83-1.87(m,2H)。
60-B.外消旋(順)-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
在氮氣氛圍下，在室溫下，向外消旋(順)-3-苯甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷(440 mg，2.165 mmol)及HOAc(200 μL，3.49 mmol)於MeOH(40 mL)中之溶液中添加Pd/C(5%，461 mg，0.216 mmol)。將容器抽真空且以氫氣回填三次，接著在氫氣氛圍下攪拌3小時。接著經矽藻土過濾混合物，且以MeOH及EtOAc洗滌矽藻土。合併濾液且減壓濃縮(浴槽溫度<30℃)獲得呈乙酸鹽形式之外消旋(順)-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 5.11(td,J=3.32,6.76 Hz,1H),4.84(t,J=6.57 Hz,1H),4.24(dd,J=3.92,6.44 Hz,1H),3.46(dd,J=6.95,13.52 Hz,1H),3.33-3.40(m,1H),3.04-3.14(m, 3H),1.95-2.02(m,2H)。
實例61
61-A. 1-苯甲基-3-甲基-4-側氧基哌啶-3-甲酸乙酯。
在室溫下，向1-苯甲基-4-側氧基哌啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(20 g，67.2 mmol)於THF(130 mL)/DMF(130 mL)中之懸浮液中添加KOH(粉末，7.64 g，136 mmol)。攪拌反應混合物5-10分鐘，接著逐滴添加碘甲烷(4.62 mL，73.9 mmol)。在室溫下進一步攪拌反應混合物3小時，接著以水淬滅。水相以乙醚萃取兩次。合併有機相，且以水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(0-20% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物獲得1-苯甲基-3-甲基-4-側氧基哌啶-3-甲酸乙酯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.15-7.45(m,5H),4.00-4.21(m,2H),3.66(d,J=13.39 Hz,1H),3.47(d,J=13.39 Hz,1H),3.30(dd,J=2.78,11.62 Hz,1H),2.96-3.08(m,1H),2.77(ddd,J=6.69,11.68,14.46 Hz,1H),2.36-2.45(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.14(d,J=11.37 Hz,1H),1.15(t,J=7.07 Hz,3H),1.09(s,3H)。
61-B.外消旋(順)-3-苯甲基-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
以與實例60-A類似之方式合成上述化合物，獲得外消旋(順)-3-苯甲基-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷。1H NMR(400 MHz,CDCl2)δ ppm 7.17-7.47(m,5H),4.49-4.65(m,1H),4.27(d,J=5.05 Hz,1H),4.12(d,J=5.05 Hz,1H),3.57(br.s.,2H),2.47-2.62(m,4H),1.73-1.95(m,2H),1.17(s,3H)。
61-C.外消旋(順)-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
以與實例60-B類似之方式合成上述化合物，獲得呈乙酸鹽形式之外消旋(順)-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 4.74(t,J=2.91 Hz,1H),4.44(d,J=6.32 Hz,1H),4.39(d,J=6.57 Hz,1H),3.32-3.39(m,1H),3.18-3.29(m,2H),3.10(d,J=13.39 Hz,1H),1.95-2.10(m,2H),1,28(s,3H)。
實例62
62-A.(4S,6R)-6-甲基-7-((R)-1-苯基乙基)-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷。
向三甲基鋶碘(10.1 g，46.0 mmol)於t-BuOH(無水，10 mL)中之溶液中添加tBuOK(t-BuOH中1 M，36.8 mL，36.8 mmol)且在60℃下攪拌所得混合物1小時。接著，緩慢添加(R)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-酮(2 g，9.20 mmol)於t-BuOH(6 mL)中之溶液。在60℃下加熱反應混合物72小時，接著冷卻至室溫且倒入水中。以EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(0-30% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物獲得呈無色油狀之所要異構體(4S,6R)-6-甲基-7-((R)-1-苯基乙基)-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(0.67 g，30%)。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.48(d,J=7.83 Hz,2H),7.34(t,J=7.58 Hz,2H),7.24(t,J=6.82 Hz,1H),4.39-4.51(m,2H),4.25(q,J=6.74 Hz,1H),2.78-3.01(m,1H),2.30-2.45(m,3H),2.21-2.30(m,1H),2.13(td,J=2.56,13.07 Hz,1H),1.85-1.95(m,1H),1.44-1.62(m,2H),1.28(d,J=6.82 Hz,3H),1.20(d,J=6.32 Hz,3H)。
62-B.(4S,6R)-6-甲基-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷。
以與實例60-B類似之方式合成上述化合物，獲得呈乙酸鹽形式之(4S,6R)-6-甲基-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 4.53(t,J=7.83 Hz,2H),3.19-3.30(m,2H),3.01(dt,J=3.03,13.14 Hz,1H),2.45(dt,J=1.26,7.83 Hz,2H),2.15-2.28(m,2H),1.93(dt,J=4.80,13.77 Hz,1H),1.77(dd,J=12.51,13.77 Hz,1H),1.34(d,J=6.57 Hz,3H)。
實例63
63-A. 2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇。
向2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.07 g，3.47 mmol)中添加乙醇(12 mL)，繼之添加12 N鹽酸水溶液(12 mL)。接著在85℃下加熱混合物18小時。使混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，且以碳酸氫鈉飽和水溶液緩慢中和。分離所得層，且以二氯甲烷萃取水層。合併有機層。乾燥且濃縮經合併之有機物。藉由FCC(0-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇。MS (ESI+)m/z 428.3(M+H)+。
63-B. 4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶及63-C. 4-(4-氯-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吲唑-1-甲醛。
向2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(1.3 g，3.04 mmol)於DCE(50 mL)中之懸浮液中添加衛爾斯邁爾試劑(1.95 g，15.2 mmol)。在50℃下加熱混合物2小時。LC-MS顯示反應完全。將反應混合物倒入水中，且分離各層。以DCM萃取水層。合併有機物且濃縮。藉由FCC(0-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶MS(ESI+)m/z 446.3(M+H)+及4-(4-氯-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吲唑-1-甲醛MS(ESI+)m/z 474.3(M+H)+。
63-D. 2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-氟乙氧基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向4-(4-氯-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吲唑-1-甲醛(30 mg，0.063 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加2-氟乙醇(16.2 mg，0.25 mmol)及NaH(15.1 mg，0.63 mmol，礦物油中60%)。在室溫下攪拌混合物4小時。LC-MS顯示反應完全。濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於NH4Cl飽和水溶液與DCM之間。分離各層且以DCM進一步萃取水層。合併有機物且濃縮。藉由FCC(0-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-氟乙氧基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.47(d,J=8.59 Hz,1H),7.34(s,1H),7.15(d,J=7.71 Hz,1H),7.06(d,J=1.39 Hz,1H),6.92(dd,J=1.52,7.71 Hz,1H),4.71-4.81(m,2H),4.67(s,2H),4.13(s,2H),3.33-3.39(m,2H),3.05(t,J=5.56 Hz,2H),2.88(td,J=6.93,13.80 Hz,1H),2.32(s,3H),2.27(s,3H),1.98(s,3H),1.25(d,J=6.82 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 474.4(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例64
(R)-3-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙-1,2-二醇。
在室溫下攪拌(S)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(20 mg，0.037 mmol)於TFA(0.9 mL)及H2O(0.1 mL)中之溶液16小時。濃縮反應 混合物，且將殘餘物分配於DCM與NaHCO3飽和水溶液之間。分離各層且以DCM萃取水層。合併有機物且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，含10-100%乙腈之H2O(具有0.1% NH4OH))純化殘餘物獲得(R)-3-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙-1,2-二醇。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.33(d,J=8.46 Hz,1H),7.21(d,J=8.59 Hz,1H),7.08(d,J=7.96 Hz,1H),6.97(d,J=1.52 Hz,1H),6.86(dd,J=1.71,7.77 Hz,1H),4.36-4.47(m,2H),4.06(s,2H),3.88-3.95(m,1H),3.53-3.60(m,1H),3.46-3.52(m,1H),3.26(t,J=5.68 Hz,2H),3.02-3.10(m,2H),2.76-2.86(m,1H),2.26(s,3H),2.20(s,3H),1.92(s,3H),1.17(d,J=6.95 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 502.5(M+H)+。
實例65
65-A. 1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺。
在微波反應器中，將4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶 (30 mg，0.07 mmol)、N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺雙三氟乙酸鹽(20.0 mg，0.2 mmol)及DIEA(0.06 mL，0.35 mmol)於DMA(1.5 mL)中之溶液加熱至180℃後持續3分鐘。經0.45 μM PTFE過濾器過濾反應混合物且藉由逆相HPLC(C18，10-100%乙腈-H2O，具有0.1% NH4OH)純化濾液獲得1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.43(d,J=8.46 Hz,1H),7.30(d,J=8.59 Hz,1H),7.13(d,J=7.83 Hz,1H),7.04(d,J=1.39 Hz,1H),6.91(dd,J=1.52,7.71 Hz,1H),4.36(t,J=8.21 Hz,2H),4.08-4.20(m,4H),3.32-3.38(m,2H),3.18-3.27(m,1H),2.79-2.97(m,3H),2.31(s,3H),2.27(s,3H),2.18(s,6H),2.04(s,3H),1.24(d,J=6.95 Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 510.5(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例66
66-A. 6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
以與實例34-B中所述類似之方式製備此化合物。MS(ESI+)m/z 584.4(M+H)+。
66-B. 4-氯-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
以與實例63中所述類似之方式，自6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶製備此化合物。MS(ESI+)m/z 434.3(M+H)+。
實例67
67-A. 6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
以與實例63-D中所述類似之方式，自4-氯-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 480.3(M+H)+。
67-B. 6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
以與實例68-B中所述類似之方式，自6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.47(d,J=8.59 Hz,1H),7.33(d,J=8.72 Hz,1H),6.02-6.36(m,1H),4.69(dt,J=3.66,14.21 Hz,2H),4.38(s,2H),3.68(s,3H),3.59(t,J=5.68 Hz,2H),3.03(t,J=5.68 Hz,2H),2.26(s,3H),1.97(s,3H),1.80-1.91(m,1H),0.80-0.94(m,4H)；MS(ESI+)m/z 514.4(M+H)+。
實例68
68-A. 6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-乙氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫 吡啶并[4,3-d]嘧啶。
以與實例65-A中所述類似之方式，自4-氯-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶製備此化合物。MS(ESI+)m/z 499.5(M+H)+。
68-B. 6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-乙氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在室溫下，向6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-乙氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(30 mg，0.060 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加N-氯丁二醯亞胺(9.64 mg，0.072 mmol)。攪拌混合物30分鐘，接著濃縮。藉由逆相 HPLC(C18，10-100%乙腈-H2O，具有0.1% NH4OH)純化殘餘物獲得6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-乙氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.43(d,J=8.46 Hz,1H),7.30(d,J=8.59 Hz,1H),4.49(dd,J=6.63,9.41 Hz,2H),4.35-4.45(m,3H),4.14(dd,J=4.04,10.36 Hz,2H),3.66(s,3H),3.46-3.55(m,4H),2.89(t,J=5.68 Hz,2H),2.27(s,3H),2.04(s,3H),1.81-1.88(m,1H),1.19(t,J=7.01 Hz,3H),0.76-0.93(m,4H)；MS(ESI+)m/z 533.4(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例69
69-A. 6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在室溫下，向6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(7.0 g，11.99 mmol)於DCM(120 mL)中之溶液中添加N-氯丁二醯亞胺(1.76 g，13.19 mmol)，且攪拌反應混合物隔夜。接著濃縮混合物，且藉由FCC(20-100% EtOAc/庚烷)直接純化殘餘物獲得6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 619.9(M+H)+。
69-B. 4-氯-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶及65-C. 4-(4-氯-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吲唑-1-甲醛。
在室溫下，向6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)- 2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.4 g，8.74 mmol)於EtOH(50 mL)中之溶液中添加濃HCl(21.2 mL，699 mmol)，接著將反應混合物加熱至100℃後持續24小時。接著使混合物冷卻至室溫，且添加200 mL水。接著，添加固體NaOH直至溶液pH值達到pH 10。向反應混合物中添加EtOAc且分離所得層，且以EtOAc(3×)萃取水層。合併有機層，且乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮獲得淡黃色固體，其未經進一步純化即使用。將黃色固體(2.47 g，5.49 mmol)溶解於DMF(55 mL)中，且在室溫下向混合物中添加衛爾斯邁爾試劑(3.51 g，27.4 mmol)，且攪拌反應混合物15分鐘。接著，將反應混合物倒入水中，且添加Et2O。分離各層且以Et2O萃取水層。合併有機物，且以5% LiCl水溶液洗滌。接著乾燥(Na2SO4)有機物，過濾且濃縮成黃色油狀物。藉由FCC(20-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物分別獲得4-氯-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶及4-(4-氯-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吲唑-1-甲醛，MS(ESI+)m/z 468.1(M+H)+及MS(ESI+)m/z 496.1(M+H)+。
以與實例65-A類似之方式，自4-氯-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶或4-(4-氯-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲 基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吲唑-1-甲醛製備以下化合物。
實例70
70-A. N-((4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-胺。
在氮氣氛圍下，向4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶(7.0 g，40.1 mmol)於THF(125 mL)中之預冷卻(-78℃)溶液中添加n-BuLi(17.6 mL，44.1 mmol，庚烷中2.5 M)。所得溶液在-78℃下保持0.5小時，隨後添加DMF(7.45 mL，96 mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液20分鐘，接著自乾冰浴移除且攪拌30分鐘。此時，使溶液回到乾冰浴中，且攪拌20分鐘，隨後藉由緩慢添加30 mL 6 N HCl淬滅。自乾冰浴移除燒瓶，且升溫至室溫，將其攪拌2小時。部分減壓濃縮混合物，接著以EtOAc稀釋，且以NaHCO3飽和水溶液洗滌。以EtOAc(2×300 mL)進一步萃取水層，接著經硫酸鈉 乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。在高度真空下乾燥後，產物4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI+)m/z 202.9(M+H)+。
在50℃下加熱4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(2.4 g，11.8 mmol)及3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-胺(2.15 g，14.2 mmol)於THF中之溶液3小時。接著自加熱浴槽移除燒瓶，且在冰浴中冷卻，且添加EtOH(13 mL)，繼之添加NaBH4(0.896 g，23.7 mmol)。所得混合物逐漸升溫至室溫且攪拌18小時。以NH4Cl飽和水溶液緩慢淬滅過量NaBH4，且以EtOAc稀釋。以EtOAc(2×250 mL)進一步萃取水層且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。接著經FCC(20-75% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物N-((4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-胺。MS(ESI+)m/z 338.0(M+H)+。
70-B. 6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向N-((4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-胺(2.42 g，7.16 mmol)於DME(50 mL)及水(15 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼(2.5 mL，14.3 mmol)、Pd(Ph3P)4(0.828 g，0.716 mmol)及碳酸鈉(2.47 g，23.3 mmol)。以氬氣噴射混合物15分鐘，接著在回流下加熱18小時。接著將混合物吸附於矽膠上，且減壓乾燥。乾燥裝載後，藉由FCC(10-75% EtOAc/庚烷)純化產物獲得3-環丙基-N-((2,4-二甲氧基-6-乙烯基嘧啶-5-基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-胺。MS(ESI+)m/z 330.1(M+H)+。
將3-環丙基-N-((2,4-二甲氧基-6-乙烯基嘧啶-5-基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-胺(2.10 g，6.38 mmol)溶解於AcOH(40 mL)中且在100℃下加熱5小時。減壓移除溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc(150 mL)中，且以NaHCO3飽和水溶液(150 mL)洗滌。以EtOAc(3×150 mL)進一步萃取水層，接著經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。接著藉由FCC(40-80% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 330.2(M+H)+。
70-C. 2,4-二氯-6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在回流下加熱6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.20 g，3.64 mmol)於12 N HCl(15 mL)及EtOH(15 mL)中之溶液8小時。接著 減壓移除溶劑，且產物6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 302.1(M+H)+。
向6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(1.10 g，3.64 mmol)中添加POCl3(11.4 mL)，且將此混合物加熱至回流。3.5小時後，藉由蒸餾移除過量POCl3。使殘餘物冷卻至0℃，且緩慢添加至MeOH(50 mL)及Et3N(12 mL)之溶液中。在室溫下攪拌溶液15分鐘且蒸發。將殘餘物溶解於DCM中且以NaHCO3飽和水溶液洗滌。以DCM(2×)進一步萃取水層。以硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由FCC(0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得標題化合物2,4-二氯-6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z 338.0(M+H)+。
70-D.(R)-4-(2-氯-6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉。
向2,4-二氯-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.110 g，0.325 mmol)於DMA(2.2 mL)中之溶液中添加(R)-3-甲基嗎啉(49.3 mg，0.488 mmol)及DIPEA(284 μL，1.63 mmol)。在110℃下加熱混合物2小 時。添加水，且以EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，以鹽水(3×)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由FCC(0-60% EtOAc/庚烷)純化獲得標題化合物(R)-4-(2-氯-6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉。MS(ESI+)m/z 403.1(M+H)+。
70-E.(R)-4-(6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉。
向(R)-4-(2-氯-6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(0.116 g，0.288 mmol)於DME(1.4 mL)中之溶液中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑(0.129 g，0.302 mmol)、Pd(Ph3P)4(0.033 g，0.029 mmol)及Na2CO3水溶液(0.43 mL，2 M)。以氬氣噴射混合物，且在130℃下在微波反應器中加熱1小時20分鐘。過濾混合物且減壓濃縮。藉由FCC(40-100% EtOAc/庚烷)純化獲得標題化合物(R)-4-(6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑- 5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉。MS(ESI+)m/z 667.2(M+H)+。
70-F.(R)-4-(6-(4-氯-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉。
向(R)-4-(6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(0.075 g，0.112 mmol)於DCM(2.2 mL)中之溶液中添加NCS(0.016 g，0.124 mmol)。1小時後，減壓移除溶劑，且藉由FCC(20-80% EtOAc/庚烷)直接純化殘餘物獲得標題化合物(R)-4-(6-(4-氯-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉。MS(ESI+)m/z 701.1(M+H)+。
70-G.(R)-4-(6-(4-氯-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉。
向(R)-4-(6-(4-氯-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(0.081 g，0.116 mmol)於MeOH(3 mL)中之溶液中添加K2CO3(0.080 g，0.578 mmol)。在55℃下加熱混合物1小時30分鐘。減壓移除甲醇，且將殘餘物溶解於水中，且將水相中和至pH=6(使用3 N HCl)，接著以EtOAc(3×)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由FCC(0-4% MeOH/DCM)純化獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.58(s,1H),7.39(d,J=8.4 Hz,1H),7.21(d,J=8.5 Hz,1H),4.33(d,J=14.9 Hz,1H),4.18(d,J=15.0 Hz,1H),3.90(q,J=7.2 Hz,2H),3.87-3.82(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.67(dd,J=11.2,2.9 Hz,1H),3.63-3.42(m,4H),3.39-3.31(m,1H),3.00-2.93(m,2H),2.18(s,3H),1.88(s,3H),1.84-1.73(m,1H),1.29-1.21(m,3H),1.14(d,J=6.6 Hz,3H),0.89-0.81(m,4H),0.80-0.73(m,1H)；MS(ESI+)m/z 547.2(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
實例71
71-A.(R)-6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
以與實例70-G中所述類似之方法處理(R)-6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(以與實例70-E中所述類似之方法製備)。藉由FCC(3-6% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.60(s,1H),7.39(d,J=8.3 Hz,1H),7.21(d,J=8.6 Hz,1H),5.54(s,1H),4.16-4.04(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.89(q,J=7.1 Hz,2H),3.66(d,J=13.6 Hz,1H),3.27(s,3H),3.11-2.76 (m,5H),2.18(s,3H),1.91(dd,J=4.5,9.1 Hz,1H),1.87(s,3H),1.77(tt,J=5.0,8.4 Hz,1H),1.54(q,J=9.3 Hz,1H),1.30(t,J=7.2 Hz,3H),0.93(s,3H),0.83(s,3H),0.82-0.77(m,2H),0.59-0.52(m,2H)；MS(ESI+)m/z 555.2(M+H)+。
71-B.(R)-6-(3-環丙基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
以與實例56-A中所述類似之方法製備(R)-6-(3-環丙基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。藉由FCC(3-6% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.59(s,1H),7.39(d,J=8.6 Hz,1H),7.21(d,J=8.6 Hz,1H),4.32-4.20(m,1H),4.19-4.07(m,1H),3.85(q,J=7.1 Hz,2H),3.67(d,J=13.9 Hz,1H),3.54-3.39(m,2H),3.28(br.s.,3H),3.11-2.89(m,3H),2.84(d,J=13.1 Hz,1H),2.63-2.54(m,1H),2.23-2.13(m,3H),1.96-1.84(m,1H),1.83-1.72(m,1H),1.53(d,J=9.6 Hz,1H),1.25(t,J=7.2 Hz,3H),0.91(s,3H),0.87-0.82(m,2H),0.82(s,3H),0.76-0.68(m, 2H)；MS(ESI+)m/z 573.5(M+H)+。
實例72
(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
藉由如實例70-G中移除甲苯磺醯基保護基，隨後以與實例70-F中所述類似之方式使吡唑氯化，自(R)-6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶製備標題化合物。藉由FCC(2-6% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.59(s,1H),7.39(d,J=8.3 Hz,1H),7.21(d,J=8.8 Hz,1H),4.44-4.30(m,1H),4.21(d,J=14.7 Hz,1H),3.89(q,J=7.1 Hz,2H),3.67(d,J=12.9 Hz,1H),3.58-3.40(m,2H),3.28(br.s.,3H),3.13-2.78(m,5H),2.18(s,3H),1.89-1.93(obs m.1H),1.87(s,3H),1.76-1.83(m,1H),,1.48-1.58(m,1H),1.23(t,J=7.2 Hz,3H),0.91(s,3H),0.89-0.83(m,2H),0.82(s,3H),0.80-0.71(m,2H)；MS(ESI+)m/z 589.2(M+H)。
實例73
73-A.(R)-3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。
在140℃下加熱(R)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(320 mg，0.557 mmol)、5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(217 mg，1.114 mmol)及氟化銫(169 mg，1.114 mmol)於DMA(2.2 mL)中之混合物1.5小時。接著將反應混合物分配於EtOAc與水之間。以EtOAc(2×)萃取水層。以鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(EtOAc-庚烷10-100%)純化殘餘物獲得(R)-3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。MS(ESI+)m/z 733.4(M+H)+。
以類似方式製備以下化合物。
73-B. 3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
MS(ESI+)m/z 622.2(H+H)+。
實例74
74-A.(R)-3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈。
向容器中裝入(R)-3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(54 mg，0.074 mmol)、羥胺鹽酸鹽(77 mg，1.105 mmol)及DMSO(491 μL)。將容器蓋上蓋子，且置於預熱至100℃的砂浴中，且在彼溫度下攪拌反應混合物。2小時後，以甲醇稀釋混合物，且轉移至圓底燒瓶中。添加碳酸鉀，且在60℃下攪拌混合物2小時，接著冷卻至室溫。接著經矽藻土過濾混合物，且濃縮，再溶解於甲醇中，經針筒過濾器過濾，且藉由HPLC(含15-100% CH3CN之水(具 有0.1% NH4OH))純化獲得(R)-3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 7.44(d,J=8.6 Hz,1H),7.31(d,J=8.6 Hz,1H),6.54-6.92(m,1H),4.64(d,J=14.8 Hz,1H),4.53(d,J=14.8 Hz,1H),3.85-3.95(m,1H),3.80(s,3H),3.67-3.75(m,2H),3.52(dd,J=13.4,1.3 Hz,1H),3.37(s,3H),3.01-3.10(m,4H),2.26(s,3H),2.01(s,3H),1.97-2.06(m,1H),1.67-1.79(m,1H),1.01(s,3H),0.93(s,3H)；MS(ESI+)m/z 576.4(M+H)+。
實例75
75-A. 6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇。
向3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.8 g，1.287 mmol)於乙醇(10.7 mL)中之溶液中添加濃HCl(2.1 mL)。密封微波容器，且在125℃下照射混合物1小時20分鐘。接著使反應混合物冷卻至0℃且倒入冰水中。緩慢添加固體碳酸氫鈉以將反應混合物中和至pH=7，接著以DCM(3×)萃取粗產物，且經 硫酸鈉乾燥經合併之有機層獲得6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇，MS(ESI+)m/z 426.4(M+H)+。
75-B. 4-(4-氯-6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吲唑-1-甲醛。
以與實例69-C類似之方式製備此化合物。MS(ESI+)m/z 472.1(M+H)+。
75-C.外消旋(1S ＊ ,6S ＊ )-3-(6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
以與實例65-A類似之方式製備此化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm12.58(s,1H),7.38(d,J=8.59 Hz,1H),7.20(d,J=8.84 Hz,1H),6.85(t,J=55.00 Hz,1H), 6.17(s,1H),4.57(t,J=3.03 Hz,1H),4.30-4.39(m,2H),4.14-4.22(m,2H),3.92(td,J=12.00,4.29 Hz,1H),3.73(s,3H),3.67(d,J=13.39 Hz,1H),3.49-3.57(m,1H),3.38-3.46(m,1H),3.29-3.36(m,2H),2.86-3.05(m,2H),2.19(s,3H),1.96-2.07(m,1H),1.89(s,3H),1.85-1.92(m,1H),1.20(s,3H)；MS(ESI+)m/z 535.2(M+H)+。
實例76
76-A.(R)-4-(6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉。
以與實例70-E類似之方式，自(R)-4-(2-氯-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 653.4(M+H)+。
76-B.(R)-4-(6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉。
如實例56-A中所述，自(R)-4-(6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 671.2(M+H)+。
76-C.(R)-4-(6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉。
如實例55-G中所述，自(R)-4-(6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ ppm 9.70(br.s.,1H),7.29(d,J=8.59 Hz,1H),7.18(d,J=8.34 Hz,1H),4.08(td,J=13.89,15.41 Hz,2H),3.71-3.82(m,2H),3.67(dd,J=2.91,11.24 Hz,1H),3.52-3.60(m,2H),3.51(s,3H), 3.25-3.47(m,4H),2.87-3.12(m,2H),2.15(br.s.,3H),1.87(br.s.,3H),1.72(tt,J=5.40,8.24 Hz,1H),1.15(d,J=6.57 Hz,3H),0.63-0.85(m,4H)。MS(ESI+)m/z 517.3(M+H)+。
實例77
77-A.(R)-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
以與實例55-G中所述類似之方法處理(R)-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(以與實例55-E中所述類似之方法製備)。藉由FCC(1-7% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.59(s,1H),7.45-7.31(m,1H),7.21(d,J=8.8 Hz,1H),5.55(s,1H),4.10-3.88(m,3H),3.57(s,3H),3.51-3.40(m,1H),3.14(t,J=11.2 Hz,1H),2.93(t,J=5.9 Hz,2H),2.17(s,3H),1.87(s,3H),1.80-1.45(m,8H),1.16(d,J=6.8 Hz,3H),0.84-0.73(m,2H),0.61-0.50(m,2H))；MS(ESI+)m/z 497.3(M+H)。
77-B.(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
以與實例55-F中所述類似之方法製備(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。藉由FCC(1-7% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.59(s,1H),7.39(d,J=8.6 Hz,1H),7.21(d,J=8.6 Hz,1H),4.38-4.16(m,2H),3.99(d,J=6.6 Hz,1H),3.57(s,3H),3.54-3.49(m,2H),3.45-3.37(m,1H),3.14(t,J=10.7 Hz,1H),2.93(t,J=5.8 Hz,2H),2.17(s,3H),1.89(s,3H),1.83-1.74(m,1H),1.44-1.73(m,6H),1.15(d,J=6.6 Hz,3H),0.88-0.82(m,2H),0.78-0.72(m,2H)；MS(ESI+)m/z 531.3(M+H)。
實例78 實例55-G之替代合成 一般合成流程：
步驟1+2→[3]
向氮氣淨化之22 L 4頸RBF中添加500 g 5-胺基吡唑1、3500 mL DMF，且冷卻至2℃。分部分添加160 g含60% NaH之礦物油(1.1當量)。在0-5℃下攪拌反應物且形成懸浮液。在5-20℃下，經20分鐘向反應中添加870 mL丙烯酸乙酯(2.2當量)。在0-20℃下攪拌反應物1.5小時，隨後添加260 g HOAc、5000 mL EtOAc、5000 mL 5% Na2CO3溶液及5000 mL水。分離所形成的兩個層，且水層以2000 mL EtOAc萃取兩次。合併所有EtOAc層且在室溫下保持隔夜。使經合併之EtOAc層通過矽膠墊且以1500 mL EtOAc洗滌。合併濾液及洗滌液，濃縮成極少體積的褐色油性殘餘物，且在室溫下以氮氣淨化隔夜。獲得1268 g濃稠油狀產物，HPLC純度(254 nm)：35.08%。產率：119.7%(無純度校正)。
步驟[3]+4→5
向22 L 4頸RBF中，添加498 g脲4、1268 g粗酮酯3、5000 mL絕對EtOH及3800 g 21% NaOEt/EtOH溶液。將混合物加熱至80℃且在80℃下攪拌30小時。接著使混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。接著使混合物冷卻至0-5℃且在0-10℃下經40分鐘經加料漏斗添加733 g HOAc。接著將混合物分成4個相等部分。在50℃/30毫巴下將各部分濃縮成濃稠漿料。向各部分中添加1000 mL水及500 mL DCM。重 新合併四個部分且藉由添加50% NaOH溶液將水層之pH值調整至8.8。形成固體且添加2.0 L水及1.0 L DCM。過濾全部批料且以500 mL EtOAc洗滌。在55℃/30毫巴下乾燥經過濾之材料過週末。獲得65.3 g米色固體。HPLC純度(254 nm)：95.58%。1H NMR(DMSO-d6)：與分子結構一致。LC-MS：ES+ 288.0。
再次過濾濾液，以水洗滌，且丟棄水層。在過濾器上分離出3.0 g米色固體。真空濃縮DCM濾液及EtOAc洗滌液，且將殘餘物溶解於1.2 L 2.0 M HCl溶液中。添加1.0 L TBME且藉由添加200 g 50% NaOH溶液將pH值調整至8.8。在38℃下攪拌混合物60分鐘，接著過濾。藉由添加濃HCl溶液將水層之pH值調整至3.0。使用濃HCl溶液將pH值調整至-0.24且添加500 mL TBME。分離各層且以1.0 L TBME洗滌水層。使用50% NaOH溶液將pH值調整至7.5且在室溫下保持隔夜。水層(pH 7.0-7.5)接著以1.0 L 2-Me THF萃取三次。丟棄水層且合併2-Me THF層，接著在40℃/30毫巴下濃縮。與iPOAc一起共沸移除2-Me THF。底部濃稠，上清液具有可忽略量之產物。傾析上清液且以iPOAc沖洗殘餘物。丟棄iPOAc上清液。向殘餘物中添加500 mL THF。加熱形成懸浮液。添加500 mL iPOAc。濃縮至800 mL。冷卻至室溫且在室溫下攪拌隔夜。過濾，以iPOAc洗滌。在65℃/30毫巴下乾燥隔夜。獲得58.0 g米色固體。HPLC(254 nm)：95.1%。1H NMR(DMSO-d6)：與分子結構一致。自胺1之合併產率(兩批)：12.6%。
步驟5→6
在77至80℃下，經30分鐘向5 L燒瓶中的5(200 g，97.7%純度)及MeCN(1.05 L)之懸浮液中緩慢添加POCl3(176 mL)(略微放熱反應，逸出HCl氣體)。在80-81℃下溫和回流內容物16小時獲得橙色-褐色懸浮液，接著檢驗PSC(藉由HPLC，<2% S.M.)。在5-10℃下，經30分鐘向燒瓶中緩慢添加H2O(600 mL)(放熱反應)，接著在5-10℃下攪拌內容物2小時。經2分鐘向罐中添加i-PrOAc(3.47 L)，接著在5-10℃下，經1小時向混合物中緩慢添加Na2CO3(504 g)於H2O(6.2 L)中之溶液(CO2氣體逸出)。混合物保持於10至20℃下隔夜(最終pH 5.5-6.0)。丟棄底部水層。頂部有機層以H2O(1.2 L)洗滌一次且以NaCl飽和溶液(1.2 L)洗滌一次，經無水MgSO4乾燥，過濾，接著濃縮(55℃，35毫巴)成濃稠懸浮液。向燒瓶中添加TBME(800 mL)，在45℃下加熱懸浮液30分鐘，接著添加庚烷(800 mL)。經30分鐘使內容物冷卻至15℃，接著過濾固體(快速過濾)。在真空烘箱(55-60℃，35毫巴)中乾燥濾餅16小時獲得呈黃色固體形式之6(164 g)。6之HPLC純度(254 nm)：99.53%。1H NMR分析(CDCl3)：與結構一致。理論產量=[(200×0.977)/287.32]× 324.22=220.6 g。實際產率=(164x0.9953)/220.6=74.0%
步驟6e→6d
向氮氣淨化之4頸12 L RBF中添加38.9 g S-Me CBS催化劑、2.35 L無水甲苯及471 g BH3.二乙基苯胺(DEAB)複合物。藉由在室溫下攪拌，在5 L RBF中製備649.2 g酮於3.90 L無水甲苯中之溶液。將12 L RBF中之混合物加熱至35℃，且在35-42℃下在55分鐘內添加酮溶液。在40-30℃下攪拌混合物30分鐘。使澄清混合物冷卻至10-15℃且經10分鐘添加4.06 L 1.0 M HCl溶液，同時將溫度控制於15-25℃下。在20℃下攪拌混合物30分鐘。分離各層，且有機相以4.0 L 1.0 M HCl溶液、2.0 L 1.0 N NaHCO3溶液洗滌，且以2.0 L水洗滌兩次。在50℃/30毫巴下濃縮經合併之有機層獲得657 g油性產物。在50℃下，向657 g粗油性產物中添加1.0 L庚烷。使混合物冷卻至0-10℃，接種且在0-10℃下攪拌1小時。過濾混合物且以500 mL冷庚烷洗滌。在35℃/30毫巴下乾燥經分離之固體過週末。獲得542.1 g白色固體。HPLC純度(210 nm)：94.7%。對掌性HPLC(205 nm)：99.8% ee。1H NMR(DMSO-d6)：純淨且與分子結構一致。ML對掌性HPLC(205 nm)：90.8% ee。
在50℃/30毫巴下濃縮母液以移除所有揮發物。添加350 g庚烷且使混合物冷卻至0-5℃，接種且在0-5℃下攪拌2小 時。過濾混合物，且以冷庚烷洗滌固體。在35℃/30毫巴下乾燥所收集之固體隔夜。獲得39.8 g白色固體。HPLC純度(210 nm)：96.4%。對掌性HPLC(205 nm)：98.8% ee。1H NMR(DMSO-d6)：純淨且與分子結構一致。
丟棄ML對掌性HPLC(205 nm)：73.6% ee。總產率：90.4%
步驟6d+6c→[6b]
向12 L經氮氣淨化之RBF中添加572 g對掌性醇6d及4900 mL 2-Me THF。使混合物冷卻至0-10℃且分部分添加199.5 g含60% NaH之礦物油。在0-10℃下攪拌混合物30分鐘，且在0-10℃下分部分添加566.3 g Me2SO4。添加5.3 mL水且在5-20℃下攪拌懸浮液16小時。使混合物冷卻至0-5℃且逐滴添加570 mL水及1140 mL 20% K2CO3溶液。在室溫下攪拌2小時。靜置後，分離各層，且有機層以1100 mL 20% NaCl溶液洗滌兩次且以1000 mL水洗滌一次。在50℃/30毫巴下濃縮有機層，產生858.7 g油性殘餘物。總產率：121%。
步驟[6b]→6a
向12 L經氮氣淨化之RBF中添加848.7 g粗Boc-胺6b及800 mL CPME。在室溫下，添加2.66 L 4.0 M HCl/CPME且在室溫下攪拌混合物18小時。添加4000 mL庚烷，且在室溫下攪拌混合物2小時。過濾混合物且以1000 mL庚烷洗滌。在35℃/30毫巴下乾燥經分離之固體過週末。獲得514.6 g白色固體6a。產率：82.1%。
1H NMR(D2O)：與分子結構一致。
步驟6+6a→[7]
在室溫下，向12-L 4頸RBF中裝入6(404.4 g，1.247 mol)、6a(261.9 g，1.457 mol)及DMF(2.5 L)。在室溫下攪拌獲得漿料。冷卻至0-5℃。在30分鐘內逐份添加K2CO3(518.6 g，3.752 mol)，同時將溫度保持於0-5℃下。在0-5℃下攪拌所得良好漿料6小時。緩慢升溫至室溫。8小 時後(自完成K2CO3添加開始)，停止攪拌且使其靜置隔夜。在室溫下攪拌，且向漿料中添加MTBE(3.0 L)。添加H2O(3.0 L)，放熱(Tmax約31℃)。具有少量固體之兩相溶液。將反應混合物轉移至具有底部閥門的22 L燒瓶中。以MTBE(4.09 L)及H2O(2.67 L)沖洗12-L RBF，且轉移至22-L燒瓶中。在室溫下攪拌約1小時。使其沈降。各層之間仍有少量固體。添加MTBE(0.79 L，總共7.88 L)及H2O(0.63 L，總共6.30 L)。仍有一些固體未溶解(可溶解於H2O中之固體)。分離水層。具有一些固體之無價值層(rag layer)與有機層保持在一起。使用H2O(250 mL)洗滌有機層以溶解固體。移除水層。以MTBE(1.0 L)萃取250 mL水層。保存MTBE層且丟棄水層。以1.0 L MTBE層及1.66 L新鮮MTBE(總共：2.66 L)萃取第一水層。分離MTBE層(HPLC指示水層中無7，丟棄)。將MTBE層合併至第一有機層中。以H2O(1.77 L)，繼之以20%鹽水(1.77 L)萃取。分離有機層。在旋轉蒸發器上濃縮成起泡油狀殘餘物，獲得7。重量：605 g。在室溫下在工作台上靜置隔夜。HPLC：91.03%，6：n.d.，7之區位異構體：6.11%(254 nm)。LC-MS(M+1：431.0,432.8)確認結構。添加甲苯(500 mL)。在旋轉蒸發器上濃縮成起泡油狀殘餘物。添加甲苯(500 mL)。在旋轉蒸發器上濃縮成起泡油狀殘餘物。重量：661.2 g。直接用於下一步驟。
步驟[7]+7a→[8]
向經氮氣淨化之12 L 4頸RBF裝入584.1 g粗7/甲苯溶液、273.3 g 7a、30.8 g Pd(dbpf)Cl2及3.3 L甲苯。使氮氣鼓泡通過混合物30分鐘，接著加熱至60℃，同時繼續以氮氣鼓泡。在1000 mL厄倫美厄燒瓶(Erlenmyer flask)中，裝入520.8 g碳酸銫及374 mL水。在60℃下，使氮氣鼓泡通過溶液30分鐘。在60℃下，向混合物中裝入碳酸銫溶液。接著在93-95℃下使混合物回流17.5小時，接著冷卻。在30℃下，添加2.5 L水且形成2個深色層。分離有機層且經矽藻土床過濾。有機層以1.9 L 2.0 M HCl溶液萃取兩次。合併水層且以1.9 L甲苯洗滌。在40℃下，向水層添加446 mL 50% NaOH溶液及3.9 L EtOAc，且使用100 mL 4.0 N NaOH溶液將pH值調整至9。分離各層且有機層在室溫下保持隔夜。以3.9 L 20% NaCl溶液洗滌有機層。濃縮有機層產生600 g殘餘物。在40℃下將殘餘物溶解於1000 mL MTBE中，且添加22 g pica 120且混合。在室溫下，使混合物與1.0 L TBME藉由重力一起經矽膠墊過濾隔夜。將TBME溶液裝入至22 L RBF中且添加500 mL含5-6 N HCl之iPA，且在室溫下攪拌40分鐘。過濾混合物，且濾餅以1.0 L EtOAc洗滌三次。使用6.0 L 5% Na2CO3溶液及6.0 L EtOAc將濕濾餅轉移至22 L RBF。分離各層且以2.0 L 20% NaCL溶液 洗滌有機層。在室溫下保持有機層隔夜，接著在40℃/30毫巴下濃縮至乾燥。在30-40℃下將殘餘物溶解於1.0 L DCM中，且經燒結玻璃漏斗中之矽藻土床過濾，以500 mL DCM洗滌且在40℃/30毫巴下濃縮至乾燥。使用另一份1000 mL DCM溶解殘餘物且在40℃/30毫巴下再次濃縮至乾燥。獲得538.1 g黑色起泡固體。1H NMR(CDCl3)：一致。HPLC(210 nm)：95.8%產物。LC-MS：ES+695.2。總產率：自二氯嘧啶95.1%(無純度校正)。
步驟[8]+9→[10]
將8(534 g，768.5 mmol)溶解於CH2Cl2(2.00 L)中。觀測到少量固體及極少量H2O。添加60 g無水MgSO4。過濾且以CH2Cl2(1.0 L)沖洗(緩慢過濾)，且添加至反應混合物中。在N2下，在室溫下裝入至12-L 4頸RBF中。以CH2Cl2(0.5 L)沖洗且添加至反應混合物中。在室溫下，在5-10分鐘內裝入NCS(102.6 g，768.5 mmol)(略微放熱，Tr自14℃至20℃)。以CH2Cl2(0.5 L，總共4.0 L)沖洗且添加至反應混合物(20℃)中。褐色溶液。在N2下，在室溫下攪拌隔夜。
添加H2O(2.00 L)，且在室溫下攪拌30-60分鐘。使其沈降2小時。分離有機層且以H2O(2.00 L)洗滌。分離有機層且以NaHCO3飽和水溶液(2.00 L)洗滌。分離有機層，以無水MgSO4(100 g)乾燥，且使混合物在室溫下靜置隔夜。濾出MgSO4且濃縮，在真空下在旋轉蒸發器上濃縮反應混合物至乾燥，獲得起泡油狀殘餘物(重量：470 g)。添加CPME(350 mL)且真空濃縮至乾燥，獲得起泡油狀殘餘物。再重複兩次，獲得呈起泡油狀殘餘物形式之10。重量：470 g(粗產率：83%)。HPLC：91.6%，11：1.26%，7.2 min純度：4.67%及若干其他小雜質(210 nm)。LC-MS(M+1：729.1,731.1)確認結構。
步驟10→11
向5 L燒瓶中裝入235 g粗化合物10、2300 mL CPME及36 g KOH。加熱至90℃，添加23.5 g TBAB。在90.6℃下保持3小時。冷卻至20℃，添加600 mL水，攪拌30分鐘。分離兩個層。有機層以400 mL水洗滌兩次且以500 mL鹽水洗滌。將有機層濃縮至乾燥，以95%產率獲得175 g所要產物。經管柱層析法純化產物。向5 L燒瓶中裝入1600 mL水，接著緩慢添加170 g產物於400 mL甲醇中之溶液。添 加後，在20℃下攪拌1小時。過濾固體且以含20% MeOH之水洗滌濕濾餅。在45℃下乾燥16小時，以94%產率獲得160 g所要產物。LC-MS及NMR確認結構。HPLC：98.6%；殘餘溶劑滿足規格(met specs)。
實例79 實例19-F之替代合成 一般合成流程：
步驟1→2
向5 L氫化器中裝入10% Pd/C(50%濕，12.0 g)且以N2淨化5次。裝入EtOH(2.0 L)，接著裝入1(426.6 g)。以EtOH(1.2 L，總共3.2 L)沖洗且添加至反應混合物中。以N2淨化5次，接著以H2淨化5次。在15 pisg H2、325 rpm攪拌及25℃下氫化6小時。3.5小時後無H2攝入。在N2下，在室溫下，將反應混合物儲存於反應器中隔夜。將反應混合物經矽藻土墊過濾。以EtOH(110 g)沖洗反應器。以EtOH沖洗矽藻土墊，接著以新鮮EtOH(150 mL)沖洗。合併且沖洗反應混合物獲得深藍色溶液。將其在旋轉蒸發器上濃縮至乾燥獲得呈深藍色液體形式之粗2游離鹼。重量：360 g。HPLC：81.3%(254 nm)。1H及13C-NMR確認結構具有一些雜質。
向粗2游離鹼中添加CPME(150 mL)，獲得溶液。在旋轉蒸發器上濃縮至乾燥(重量：408 g)。將殘餘物溶解於CPME(2.0 L)中獲得深藍色溶液。緩慢(1小時)添加含4 M HCl之CPME(650 mL)。添加200 mL HCl後開始形成固體。以CPME(850 mL，總共3.55 L，包括來自殘餘物2)沖洗且添加至反應混合物中。良好微粉色漿料(T 36℃)。緩慢冷卻至室溫。在室溫下攪拌隔夜。經聚丙烯墊過濾固體且以 CPME(3.0 L)洗滌。在真空烘箱中在40℃下乾燥固體過週末(幾小時後沒有多大變化)獲得粉色固體。重量：374.5 g(濕：419.6 g)，產率：84.7%。HPLC：99.0%(254 nm)。HPLC：94.2%，約1%區位異構體(210 nm，254 nm)，約3.8%脫異丙基2(254 nm)。NMR及LC-MS(M+1：150.1)確認結構。
步驟2+3→[4]
在環境溫度下，混合4.1 L 10% Na2CO3溶液、370 g苯胺鹽酸鹽(2)及4.0 L TBME持續30分鐘。形成兩個清澈層。分離，且有機相以1.0 L 20% NaCl溶液洗滌兩次。有機層之HPLC(210 nm)：93.7%苯胺(5.34 m)，5.66% 2.7 min，0.6% 5.2 min。以80 g無水硫酸鎂乾燥有機層。濾出固體，以TBME洗滌。在40℃/30毫巴下將經合併之TBME溶液濃縮至乾燥。以氮氣淨化2小時。獲得295 g油性苯胺游離鹼。HPLC(210 nm)：94.4%苯胺(5.34 m)，5.2% 2.7 min，0.4% 5.2 min。1H NMR(DMSO-d6)：與分子結構一致。
混合295 g苯胺游離鹼與700 g(700 mL)丙烯酸酯(3)。使用冰/水浴使批料冷卻至0-5℃。接著在6±3℃下經2小時經固體加料漏斗添加69.1 g ZrCl4粉末。在0-5℃下攪拌30分 鐘。移除冰浴，使批料升溫至室溫。在10-20℃下攪拌3小時。HPLC：79.3%產物4(8.89 min)，1.3%單加合產物(7.93 min)，5.6% 6.71 min，7.5% 14.1 min除總物質以外的物質(丙烯酸酯除外)。
在環境溫度下，向批料中添加2.0 L甲苯及1.36 L 10% Na2CO3溶液，同時在室溫下控制批料溫度。經矽藻土床過濾批料，且以300 mL甲苯洗滌。分離，且以500 mL 1.0 M NaHCO3溶液(水溶液pH 10)洗滌甲苯層，且以500 mL 20% NaCl溶液(水溶液pH 8，6.5)洗滌兩次。以50 g MgSO4乾燥有機層。濾出固體且以甲苯洗滌。在45℃/30毫巴下，接著在60℃/30毫巴下，將經合併之甲苯濾液濃縮至乾燥。以氮氣淨化產物4過週末。獲得644.9 g橙色液體。此油性產物4未經進一步純化即直接用於下一步驟中。產率：100.7%(無純度校正)。HPLC純度(210 nm)：81.7%。主要雜質：5.0% 6.7 min，1.4%單加合產物(7.9 min)，0.6% 9.4 min，1.2% 11.0 min，6.8% 14.1 min。1H NMR(DMSO-d6)：與分子結構一致。
步驟[4]→[5]
在0-5℃下，經加料漏斗經60分鐘向630.7 g二酯於6.3 L甲苯中的使用冰/水浴預冷卻至0~5℃的溶液中逐滴添加 2.475 kg甲苯中之25%戊醇鉀溶液。在添加結束時，批料變為黃色懸浮液。在0-5℃下攪拌批料30分鐘。在0-15℃下，在15分鐘內逐滴添加294.6 g HOAc，且添加5.5 L 1.0 M NaHCO3溶液。在環境溫度下混合批料，且分離水層。有機相以2 L 20% NaCl溶液洗滌兩次。以100 g無水MgSO4乾燥有機層。濾出固體，以甲苯洗滌。在環境溫度下保持經合併之甲苯溶液隔夜。在55℃/30毫巴下將甲苯溶液濃縮至乾燥且以氮氣淨化2小時。獲得622.1 g黃色油狀物。此油性產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。產率：101.8%。HPLC(210 nm)：41.2% 11.3 min，49.6% 12.5 min(可能為酮-烯醇互變異構)，主要雜質：2.3% 7.6 min，0.7% 15.6 min。1H NMR(DMSO-d6)：與分子結構一致。
步驟[5]+6→7
在15℃下，向271.1 g脲(6)及622.1 g酮酯(5)於3.75 L EtOH(新鮮)中之混合物中分部分添加2.117 kg 21% NaOEt/EtOH。攪拌，且在均勻攪動下將批料加熱至80℃後持續20小時。使批料冷卻至環境溫度隔夜。使用冰浴使批料冷卻至12℃，在12-16℃下，經20分鐘將392.3 g HOAc緩 慢添加至批料中。在50℃/30毫巴下將1.5 L部分中之批料濃縮至幾乎乾燥。在環境溫度下，在6.0 L水中攪拌固體殘餘物1小時。過濾且以1.0 L水洗滌濾餅。以1.7 L i-POAc攪拌濕濾餅，且加熱至回流。攪拌且冷卻至環境溫度，且攪拌隔夜。過濾批料且以600 mL i-POAc洗滌濾餅。在60℃/30毫巴下乾燥濾餅隔夜，獲得335.7 g呈米色粉末形式之7。產率：52.2%。HPLC(210 nm)：95.5% 1H NMR(DMSO-d6)：與分子結構一致。
步驟7→[8]
在環境溫度下，向裝備有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器、加熱套及氮氣入口之3頸5 L圓底燒瓶中裝入106 g(354 mmol)起始物質尿嘧啶7及1.0 L甲苯。在23℃下攪拌米黃色漿料10分鐘。以一份添加1.040 kg(6.78 mol)氧氯化磷。經30分鐘將混合物加熱至105℃之內部溫度。在此溫度下保持6小時。反應混合物將隨時間變為澄清深色溶液，此指示氯化反應完全。HPLC顯示未留下尿嘧啶7。使溶液冷卻至23℃且保持隔夜。
在真空下蒸餾除去過量氧氯化磷，同時將批料溫度保持 於低於45℃。藉由添加額外兩份300 mL甲苯共沸移除剩餘POCl3。在1.0 L甲苯中稀釋反應混合物。將深色溶液冷卻至15℃之內部溫度。用200 g碳酸鈉於1.5 L水中之水溶液使甲苯溶液鹼化。確保最終pH值為9。在環境溫度下攪拌所得棕黃色懸浮液1小時。分離各層。以500 mL甲苯萃取水層。以400 mL鹽水及100 mL水洗滌經合併之有機層。分離各層。濃縮有機層直至恆定重量，T：156 g呈深色油狀之8，產率>100%。HPLC、TLC及1H-NMR：與分子結構一致。
步驟8d+8c→[8b]
將N-BOC-去甲托品醇(Nortropin)8d(106.5 g)與2-MeTHF(450 mL)一起在室溫下攪拌獲得漿料。冷卻至12℃。在此溫度下添加NaH(礦物油中60%，37.48 g)且以2-MeTHF(50 mL)沖洗。在開始時觀測到一些氣泡，但並未大量放熱。在10℃下攪拌30分鐘獲得漿料。添加(CH3)2SO4(106.4 g)。以2-MeTHF(100 mL，總共600 mL)沖洗且添加至反應混合物中以獲得漿料。添加H2O(1 mL)。緩慢升溫至室溫(緩慢放熱，溫度升至約30℃，接著冷卻)。在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至約 10℃。添加H2O(100 mL)。添加20% K2CO3水溶液(200 mL)獲得兩相溶液(pH 14)。在室溫下攪拌2小時。轉移至分液漏斗。以TBME(300 mL)沖洗且添加至反應混合物中。分離水層且丟棄。有機層以H2O(各300 mL)萃取兩次。在旋轉蒸發器上將有機層濃縮至乾燥。添加CPME(100 mL)且在旋轉蒸發器上濃縮至乾燥獲得呈油狀殘餘物之8b。重量：139.3 g。未經進一步純化直接用於下一步驟中。
步驟[8b]→8a
將8b(139.3 g，來自468.53 mmol BOC-去甲托品醇)轉移至2-L 4頸RBF中。以CPME(50 mL)沖洗且添加至反應混合物中。冷卻至5-10℃。仍為溶液。在此溫度下添加含4 M HCl之CPME(340 mL)。攪拌且緩慢升溫至室溫。在室溫下攪拌隔夜獲得漿料。添加庚烷(400 mL)獲得白色漿料。在室溫下攪拌2小時。經聚丙烯墊過濾固體，且在N2流下以庚烷(50 mL)洗滌。在真空烘箱中在40℃下乾燥固體過週末獲得白色固體。重量：81.3 g(濕：84.2 g)，產率：97.6%(來自8d)。NMR(D2O)確認結構。
步驟[8]+8a→9
在20℃下，向裝備有機械攪拌器、溫度計、氮氣入口及加料漏斗以及冷卻浴槽之3頸3 L圓底燒瓶中裝入105 g(760 mmol)碳酸鉀、66 g(372 mmol)8a鹽酸鹽及5 g(35 mmol)來自8a之游離鹼及500 mL DMF。在20℃下機械攪拌懸浮液10分鐘，且經30分鐘冷卻至低於5℃之內部溫度。添加至冷懸浮液中，經加料漏斗經15分鐘添加112 g(333 mmol)(含有18%甲苯)二氯化物8於300 mL DMF中之溶液。以50 mL DMF沖洗漏斗兩次。在此溫度下保持10小時。使反應混合物逐漸升溫至環境溫度隔夜。使反應混合物冷卻至15℃之內部溫度。以800 mL乙酸乙酯稀釋。以1.02 L水分部分稀釋，同時將內部溫度保持於低於22℃。在20℃下，攪拌橙色溶液與沈澱物30分鐘。分離各層。檢驗水層之pH值且確保其為10。以750 mL水洗滌深色有機層。以500 mL 10%檸檬酸溶液洗滌。檢驗pH值為2。最終，以400 mL鹽水洗滌有機層。在45℃之浴槽溫度下將有機層濃縮至恆定重量，T：164 g呈棕黃色油狀之9，產率>100%，其靜置後固化成蠟狀黃色固體。HPLC指示無溶劑DMF之信號。TLC顯示僅有痕量起始物質二氯化物8。
使粗產物9通過矽膠墊，消除4%脫異丙基加合物。簡言 之，將182 g粗去甲托品醇加合物9溶解於50 mL二氯甲烷及200 mL甲苯中。將溶液裝載至328 g矽膠(60-230目)床上。[1.8 g二氧化矽比1 g粗產物9]。以100%甲苯溶離。所要產物9首先溶離，留下所有其他物質，包括脫異丙基副產物。合併溶離份且濃縮至恆定重量後，產量為148 g淺黃色油狀物，其隨時間固化為亮淡黃色固體9。藉由210 nm下之HPLC，純度為約98%。
步驟9d+9e→9c
向5 L 4頸RBF中裝入9d(498.3 g)、9e(621.6 g，1.25當量)、單水合p-TSA(50.8 g，0.1當量)及MeOH(2.5 L)獲得白色漿料。在室溫下攪拌。在45分鐘內使反應混合物升溫至65℃。在65℃下攪拌反應混合物約8小時。使反應混合物緩慢冷卻至室溫，且在室溫下攪拌隔夜獲得白色漿料。反應混合物進一步冷卻至5℃且攪拌3-4小時。經聚丙烯墊過濾固體，且以冷MeOH(333 mL)洗滌三次。在真空烘箱中在50℃下乾燥固體隔夜獲得白色固體。重量：824 g(濕：873.6 g)，產率：87%。HPLC(E/Z混合物)：100%(210 nm)，99.61%(254 nm)。NMR(E/Z異構體比率：約4.6/1.0)及LC-MS(M+1：354.9,356.7)確認結構。
步驟9c→9b
在室溫下向12 L 4頸RBF中裝入9c(819 g)、K3PO4(979.9 g，2.0當量)及DMAc(3.28 L)，獲得白色漿料。在45分鐘內使反應混合物升溫至95±3℃。在95±3℃下攪拌10小時。緩慢冷卻至室溫且在室溫下攪拌隔夜。在1.5小時內添加H2O(6.56 L)，同時以冰浴將溫度保持<35℃。將反應混合物冷卻至20℃且攪拌1小時。經聚丙烯墊過濾固體且以H2O(4 L)洗滌。在真空烘箱中在50-60℃下乾燥固體隔夜，獲得593 g。在50-60℃下繼續乾燥過週末，獲得淡褐色固體。重量：583.1 g(濕：698.4 g)，產率：75.4%。HPLC：97.0%(254 nm)。
向5 L 4頸RBF中裝入9b(402.0 g)及2-丙醇(4.02 L)獲得漿料。在室溫下攪拌反應混合物。在45分鐘內升溫至82℃。在82℃下攪拌反應混合物1小時。冷卻至室溫。使反應混合物緩慢冷卻至5℃且在此溫度下攪拌1小時。經聚丙烯墊過濾固體且以冷2-丙醇(1.35 L)洗滌。在真空烘箱中在50-60℃下乾燥固體隔夜獲得奶油色砂質固體。重量：339.9 g(濕：341.7 g)，產率：84.6%(總共63.7%)。HPLC：99.0%(254 nm)。NMR及LC-MS(M+1：334.9,336.8)確認結構。
步驟9b→9a
向氮氣淨化之5 L 4頸RBF中添加45.1 g Pd2(dba)3、66.4 g PCy3及1.0 L氮氣鼓泡之DMSO。在室溫下攪拌，同時使用氮氣在12 L 4頸RBF中氮氣鼓泡60分鐘，接著添加660.2 g甲苯磺醯基吲唑、1,502 g頻哪醇二硼(3.0當量)、580.6 g KOAc(3.0當量)及5.5 L DMSO。氮氣鼓泡通過且淨化批料頂部空間10分鐘，接著在60分鐘內加熱至70℃，同時保持氮氣鼓泡及淨化。在70℃下，所有添加均使用催化劑/如上文製備之DMSO淡懸浮液進行。將批料加熱至110℃且在110℃下攪拌15小時，同時保持氮氣鼓泡及淨化。使批料冷卻至室溫且保持過週末。將批料加熱至50℃以使批料自濃稠懸浮液變為流動性懸浮液，將所有內容物與5,500 mL 2-MeTHF、5,000 mL水及160 g矽藻土一起轉移至22 L 4頸RBF中。在40-50℃下攪拌批料30分鐘。分離有機層。以1.0 L 2-MeTHF及1.5 L水反萃取水層。經矽藻土墊過濾經合併之有機層及含有矽藻土之水層，以2,000 mL 2-MeTHF洗滌。分離有機層。在室溫下保持溶液隔夜。以3.0 L 20% NaCl溶液及4.0 L 6% NaCl溶液洗滌有機層。將有機層分為3個部分，各自在40℃/30毫巴下濃縮至幾乎乾燥，各添加600 mL庚烷，在40℃/30毫巴下濃縮至幾乎乾燥。各自添加至600 mL庚烷中。在45℃下攪拌以製備自由流動之懸浮 液。在12-L RBF中合併，再添加5.3 L庚烷。在45℃下攪拌2小時，冷卻至室溫且攪拌隔夜。過濾批料，以2.0 L庚烷洗滌濾餅。在55℃/30毫巴下乾燥濕濾餅隔夜。獲得596.8 g淡粉色固體。產率：71.0%。HPLC純度(254 nm)：98.2%。LC-MS：ES+426.9。NMR(CDCl3)：與分子結構一致。
步驟9+9a→10
在20℃下，向裝備有機械攪拌器、回流冷凝器、加熱套、溫度計及氮氣入口之3頸2 L圓底燒瓶中裝入40 g(90.7 mmol)去甲托品醇加合物9、46.3 g(108.6 mmol)吲唑酸酯9a及600 mL二甲氧基乙烷，獲得澄清淡褐色溶液。在20℃下劇烈攪拌10分鐘，確保目測所有大塊固體全部溶解。添加30 g(283 mmol)碳酸鈉於330 mL水中之水溶液。添加2.0 g(3.07 mmol)Pd催化劑(3.4莫耳%)且以50 mL二甲氧基乙烷沖洗。在小於15分鐘內將溶液樣混合物快速加熱至67℃之內部溫度。攪拌且保持此溫度2小時。冷卻至環境溫度。在輕度真空(house vacuum)下經布氏漏斗經聚丙烯墊過濾反應混合物(棕黃色漿料)。濾餅以100 mL MTBE洗滌兩次，以100 mL水洗滌兩次且以50 mL二甲氧 基乙烷洗滌一次。在48℃之烘箱溫度下，在輕度真空下，使用略微氮氣排放，乾燥濾餅20小時，獲得T：61 g所要粗鈴木產物(Suzuki product)10，約95%產率。
將161 g粗鈴木產物溶解於650 mL二氯甲烷中。澄清淺黃色溶液以160 mL水洗滌兩次且以276 g鹽水洗滌。使有機溶液通過短228 g矽膠墊(60-230目)。以100%二氯甲烷，繼之以30%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離。合併溶離份且濃縮。以400 mL MTBE追蹤(chase off)殘餘二氯甲烷，獲得360 g濕濾餅。在45℃之內部溫度下，在1.4 L MTBE中機械攪拌10之濕濾餅。在環境溫度下攪拌漿液隔夜，且在輕度真空下經布氏漏斗經聚丙烯墊過濾。以MTBE洗滌濾餅且在環境溫度下空氣乾燥30分鐘。接著在48℃之烘箱溫度下，在輕度真空下，使用略微氮氣排放，乾燥固體18小時，獲得：135 g經純化鈴木產物10，約84%回收率。藉由210 nm下之HPLC，純度>99%。藉由1H-NMR及LC/MS(MH+=705)確認結構一致。
步驟10→11
在20℃下，向裝備有機械攪拌器、加熱套、回流冷凝器 及氮氣入口之3頸3 L圓底燒瓶中裝入100 g(142 mmol)10、20 g(357 mmol)粉末化氫氧化鉀及1 L環戊基甲基醚。在20℃下機械攪拌漿料10分鐘。逐漸加熱至68℃之內部溫度。攪拌且保持此溫度7小時。使反應混合物冷卻至20℃。攪拌隔夜。添加500 mL水、500 mL環戊基甲基醚及500 mL鹽水。分離各層。以500 mL水及500 mL鹽水洗滌有機層。分離各層。以500 mL乙酸異丙酯稀釋有機層。以700 mL水洗滌有機層。分離各層。在輕度真空下，使有機層經玻璃纖維濾紙通過粗糙燒結玻璃漏斗。在40℃之浴槽溫度下將有機層濃縮至恆定重量，獲得T：221 g呈膠黏油狀之粗11。
11之粗產物(藥物之游離鹼形式)LKP581將必須凝固。最初，可藉由自庚烷刮擦獲得11之固體。然而，基於1H-NMR多達2%的溶劑滯留使此製程不可接受。在由結晶組作出許多製程開發努力及輸入後，設計出可行條件，允許以固體形式傳遞LKP581之CSP批料，具有恰當純度水準及產率。因此，滿足AUDD。簡言之，將粗油狀物11溶解於甲醇中。小心地將其添加至水中。過濾且乾燥。
實例80 實例19-F之MTBE溶劑合物
向100 mg實例19-F之非晶形游離形式中添加100 μL MTBE。攪拌時形成澄清溶液。在-20℃下攪拌溶液且經約60分鐘形成沈澱物。藉由過濾收集所得固體且在40℃下在真空下乾燥72小時。
固體形式藉由XRPD測定為結晶，熔點為102.8℃且同時有4.9%重量損失。XRPD顯示於圖1中。DSC及TGA顯示於圖2中。
來自MTBE之實例19-F的粉末X射線繞射峰
實例81 實例19-F之Me-THF溶劑合物
向100 mg非晶形游離形式中添加100 μL(或200 μL)Me-THF。攪拌時形成澄清溶液。在-20℃下攪拌溶液且經約2小時形成沈澱物。藉由過濾收集所得固體且在40℃下在真空下乾燥72小時。
發現未經乾燥的所收集及分析之材料的XRPD圖案與表 明結晶形式之轉化的經乾燥材料不同。轉化可繼之以在環境條件下經約30分鐘的XPRD。
固體形式藉由XRPD測定為結晶，熔點為126.8℃且同時有1.5%重量損失。XRPD顯示於圖3及圖5中。DSC及TGA顯示於圖4中。
來自Me-THF之實例19-F初始沈澱物的粉末X射線繞射峰
來自Me-THF之實例19-F經乾燥材料的粉末X射線繞射峰
實例82 實例19-F之甲苯溶劑合物
向100 mg非晶形游離形式中添加150 μL甲苯。攪拌時形成澄清溶液。在-20℃下攪拌溶液且經約12小時形成沈澱物。藉由過濾收集所得固體且在40℃下在真空下乾燥72小時。
固體形式藉由XRPD測定為結晶，熔點為117.4℃且同時有3.2%重量損失。XRPD顯示於圖6中。DSC及TGA顯示於圖7中。
來自甲苯之實例19-F的粉末X射線繞射峰
實例83 實例19-F之EtOAc溶劑合物
向100 mg非晶形游離形式中添加150 μL EtOAc。攪拌時形成澄清溶液。在-20℃下攪拌溶液且經約4小時形成沈澱物。藉由過濾收集所得固體且在40℃下在真空下乾燥72小時。
固體形式藉由XRPD測定為結晶，熔點為117.4℃且同時有3.2%重量損失。XRPD顯示於圖8中。DSC及TGA顯示於圖9中。
來自EtOAc之實例19-F的粉末X射線繞射峰
實例84 實例19-F鹽酸鹽形式A
以100 mg規模製備實例19-F鹽酸鹽形式A。向實例19-F游離鹼材料中，以1：1.1莫耳比添加0.1 N HCl於IPA中之溶液，造成HCl略微過量。添加酸之後，在<1 min攪拌後溶液變得透明。保護溶液免於光照且在室溫下攪拌。幾小時後觀測不透明性，但攪拌反應混合物48小時。藉由真空過濾收集材料，以IPA沖洗，且藉由在真空過濾裝置上使空氣通過樣品上1小時進行乾燥。產率為約85%。
藉由元素分析及卡爾-費雪(Karl-Fisher)，測得實例19-F鹽酸鹽為無化學計量水合物之一氯化物鹽。其為結晶且在127℃下經歷水損失(寬DSC吸熱)，繼之以在190℃下熔融。藉由TGA以逐步方式觀測到質量損失：直至138℃有5.4重量%及直至186℃有額外2.8重量%。XRPD顯示於圖11中。TGA顯示於圖12中。圖13中顯示非密封DSC。圖14中顯示密封DSC。
實例19-F鹽酸鹽形式A之XRPD峰
實例85 實例19-F鹽酸鹽形式B
實例19-F鹽酸鹽形式B為500 mg規模。其合成類似於形式A之合成，但使用額外乾燥時間。向實例19-F游離鹼材料中，以1：1.1莫耳比添加0.1 N HCl於IPA中之溶液，造成HCl略微過量。添加酸之後，在<1 min攪拌後溶液變得透明。保護溶液免於光照且在室溫下攪拌。幾小時後觀測不透明性，但攪拌混合物48小時。藉由真空過濾收集材料，以IPA沖洗，藉由在真空過濾裝置上使空氣通過樣品上1小時進行乾燥，接著置於真空烘箱(40℃)中72小時。此時段後形成形式B。產率為約85%。
製備實例19-F鹽酸鹽形式A及實例19-F鹽酸鹽形式B之水性懸浮液。形式A在24小時內變為非晶形；形式B看起來保留少量形式B結晶性，但顯著變為非晶形。
實例19-F鹽酸鹽形式B藉由離子層析法測定為一氯化物鹽。其為結晶且在127℃下經歷水損失(寬DSC吸熱)，繼之以在199℃下熔融。藉由TGA，直至167℃有5.5重量%損失。XRPD顯示於圖15中。TGA顯示於圖16中。圖17中顯 示非密封DSC。
實例19-F鹽酸鹽形式B之XRPD峰
實例86 實例19-F磷酸鹽形式A
以25 mg規模製造實例19-F磷酸鹽形式A。在42 mg/mL下將實例19-f游離鹼溶解於丙酮中。接著，以1：1.5莫耳比添加0.1 M磷酸於丙酮中之溶液，產生過量酸。游離鹼之溶液濃度因此為19.6 mg/mL。觀察到一定程度即時混濁。在室溫下攪拌溶液48小時產生不透明懸浮液。藉由真空過濾收集材料，以丙酮洗滌且在真空烘箱(40℃)中乾燥24小時。
實例19-F磷酸鹽形式A為結晶且在128℃下熔融。XRPD顯示於圖18中。圖19中顯示密封DSC。
實例19-F磷酸鹽形式A之XRPD峰
實例87 實例19-F磷酸鹽形式B
以25 mg規模製造實例19-F磷酸鹽形式B。在9.2 mg/mL下將實例19-F游離鹼材料溶解於丙酮中。接著，以1：1.4莫耳比添加0.1 M磷酸於丙酮中之溶液，產生過量酸。游離鹼之溶液濃度因此為7.45 mg/mL。在添加磷酸後，溶液變澄清。在室溫下攪拌溶液72小時產生不透明懸浮液。藉由真空過濾收集材料，以丙酮洗滌且藉由使空氣通過真空過濾設備乾燥約30分鐘。
實例19-F磷酸鹽形式B藉由離子層析法測定為單磷酸鹽。其為結晶，且藉由密封DSC測定具有若干次吸熱：119℃、131℃及164℃。XRPD顯示於圖20中。密封DSC顯示於圖21中。
實例19-F磷酸鹽形式B之XRPD峰
實例88 實例19-F磷酸鹽形式C
自0-85% RH的2次DVS循環後，發現實例19-F磷酸鹽形式B轉化為實例19-F磷酸鹽形式C。
藉由元素分析及卡爾-費雪，測得實例19-F形式C為具有化學計量二水合物之單磷酸鹽。其為結晶且在70℃下經歷水損失(寬DSC吸熱)，繼之以在165℃下熔融。藉由TGA，直至119℃有1.2重量%損失。XRPD顯示於圖22中。圖23中顯示非密封DSC。TGA顯示於圖24中。
實例19-F磷酸鹽形式C之XRPD峰
實例89. 實例19-F、實例19-F鹽酸鹽形式A及實例19-F磷酸鹽形式C之溶解度
實例90 論證有利生物醫藥效能之關鍵活體內資料
實例19-F鹽酸鹽形式B(30及100 mpk)及實例19-F磷酸鹽形式C(100 mpk)已在史泊格多利大鼠(Sprague Dawley Rat)中在100 mpk下在懸浮液調配物(0.1% Tween80/0.5% MC)中給藥。在30 mpk下，HCl鹽具有與微乳液給藥後觀測到者類似的血漿暴露程度。鹽形式在100 mpk下之暴露低於微乳液。300 mpk HCl鹽給藥後的血漿暴露與100 mpk給藥後大致相同。此實驗之資料概述於圖25中。
實例19-F鹽酸鹽形式B懸浮液粒度為：d(0.5)及d(0.9)分別為4.3 μm及13.8 μm。實例19-F磷酸鹽形式C懸浮液粒度為：d(0.5)及d(0.9)分別為8.5 μm及37.0 μm。24小時後，懸浮液中之固體主要變為非晶形。
實例91 實例55-G之溶劑合物
向100 mg游離鹼實例55-G中添加1000 μL含10% EtOAc之庚烷。攪拌時形成精細懸浮液。在1℃/min下將懸浮液加熱至50℃，且保持30分鐘，此時將其以0.5℃/min冷卻至 5℃，保持30分鐘。藉由過濾收集所得固體，以1000 μL冷庚烷洗滌，且在40℃下在真空下乾燥72小時。
此形式藉由XRPD測定為結晶，熔點為134.8℃且同時有4.3%重量損失。XRPD顯示於圖26中。DSC及TGA顯示於圖27中。
來自含10% EtOAc之庚烷的實例55-G的粉末X射線繞射峰
實例92 實例55-G之三水合物
向600 mg游離鹼實例55-G中添加7500 μL含50% MeOH之水。攪拌時形成精細懸浮液，其本質上為非晶形的。在1℃/min下將懸浮液加熱至50℃，且保持30分鐘，此時將其以0.5℃/min冷卻至5℃，保持30分鐘。藉由過濾收集所得固體，接著在40℃下在真空下乾燥72小時。產率為約92%。
此形式藉由XRPD測定為結晶，熔點為123.7℃且加熱時有6.6%重量損失。藉由卡爾費雪，水含量為7.5%。XRPD顯示於圖28中。DSC及TGA顯示於圖29中。圖30中顯示密封盤DSC。
來自含50% MeOH之水的圖55-G的粉末X射線繞射峰
實例93 實例55-G之硫酸鹽
向100 mg游離鹼實例55-G中，添加1 M當量硫酸及1000 μL丙酮。攪拌時形成澄清溶液。在1℃/min下將此溶液加熱至50℃，且保持30分鐘，此時將其以0.5℃/min冷卻至5℃，保持30分鐘。藉由冷過濾收集所得固體，接著在40℃下在真空下乾燥72小時。
此形式為弱結晶半硫酸鹽，熔點為131.4℃且同時直至200℃有1.8%重量損失。XRPD顯示於圖31中。DSC及TGA顯示於圖32中。
實例55-G硫酸鹽的粉末X射線繞射峰
實例94 實例55-G之甲苯磺酸鹽
向600 mg游離鹼實例55-G中，添加1 M當量之水合對甲苯磺酸及7500 μL丙酮。攪拌時形成澄清溶液。在1℃/min下將此溶液加熱至50℃，且保持30分鐘，此時將其以0.5℃/min冷卻至5℃，保持30分鐘。藉由過濾收集所得固體，接著在40℃下在真空下乾燥72小時。產率為約75%。
此形式為弱結晶1：1甲苯磺酸鹽，熔點為143.8℃且同時直至200℃有1.2%重量損失。XRPD顯示於圖33中。DSC及TGA顯示於圖34中。
實例55-G甲苯磺酸鹽的粉末X射線繞射峰
實例95 實例55-G之苯磺酸鹽
向100 mg游離鹼實例55-G中，添加1 M當量苯磺酸及1000 μL丙酮。攪拌時形成澄清溶液。在1℃/min下將此溶液加熱至50℃，且保持30分鐘，此時將其以0.5℃/min冷卻至5℃，保持30分鐘。藉由過濾收集所得固體且在40℃下在真空下乾燥72小時。
此形式為結晶，1：1苯磺酸鹽丙酮溶劑合物，熔點為155.7℃。在85.9℃下存在較低溫度吸熱，同時有5.4%重量損失，此同樣對應於丙酮損失。XRPD顯示於圖35中。DSC及TGA顯示於圖36中。
實例55-G苯磺酸鹽的粉末X射線繞射峰
實例96 實例55-G之MTBE溶劑合物
向100 mg游離鹼實例55-G中，添加1000 μL含10% MTBE之庚烷(或亦可使用淨MTBE)。攪拌時形成精細懸浮液。在1℃/min下將懸浮液加熱至50℃，且保持30分鐘，此時將其以0.5℃/min冷卻至5℃，保持30分鐘。藉由過濾收集所得固體且在40℃下在真空下乾燥72小時。
此形式為結晶，熔點為134.2℃，同時對應於MTBE損失有6.9%重量損失。XRPD顯示於圖37中。DSC及TGA顯示 於圖38中。
實例55-G MTBE溶劑合物的粉末X射線繞射峰
實例97 不同結晶實例55-G形式相較於非晶形游離形式的吸濕特性
不同結晶實例55-G形式相較於非晶形游離形式的溶解度
實例98 活體內資料
向史泊格多利大鼠給予在30及100 mpk下以懸浮液調配物(0.1% Tween80/0.5% MC)形式的實例55-G水合物。在30 mpk下，水合物具有與微乳液或非晶形懸浮液給藥後觀測到的類似的血漿暴露程度。結晶水合物在100 mpk下的暴露略微低於微乳液或非晶形懸浮液。然而，暴露之增加與水合物的劑量成比例，表明該形式適於在活體內研究中以較高劑量使用。此實驗之結果概述於圖39中。
實例99 FLIPR分析法
在FLIPR(螢光成像板讀取器)Tetra系統上使用過度表現人類C5aR及Gα15蛋白之穩定細胞株測試化合物抑制C5a介 導之鈣移動的能力。細胞維持於補充有4.5 g/L葡萄糖、10%胎牛血清、100 U/mL、1×非必需胺基酸及250 μg/mL G418(Geneticin)的含有DMEM(杜爾貝科改良伊格爾培養基)之培養基中。在測試化合物之前，以每孔10,000個細胞將細胞塗於透明底的384孔黑色培養板中，且在37℃下，在5% CO2下，培育隔夜。在實驗當天，移除培養基，且置換為具有20 mM HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)及0.1% BSA(牛血清白蛋白)之分析緩衝液HBSS(漢克平衡鹽溶液)，其中含有鈣5染料(Molecular Devices)及2.5 mM丙磺舒(probenecid)。在37℃，5% CO2下培育1小時(持續60分鐘)後，在室溫下將細胞與化合物一起在1% DMSO(二甲亞碸)中預培育30分鐘。接著添加EC50(0.1-0.25 nM)濃度下之人類C5a，且使用FLIPR偵測鈣移動之改變。
實例100 人類全血CD11b上調分析法
將全血收集於肝素鈉試管中，且在抽血2小時內開始分析。在室溫下，在溫和搖動下，將血液與化合物一起在1% DMSO(二甲亞碸)中培育10分鐘。接著在室溫下，在溫和搖動下，添加2 nM人類C5a持續15分鐘。在C5a培育期後，細胞以冷FACS(螢光活化之細胞分選)緩衝液(磷酸鹽緩衝生理食鹽水+0.5%牛血清白蛋白)洗滌一次。將FITC(螢光異硫氰酸鹽)小鼠抗人類CD15及PE-Cy5(藻紅素-花清5)小鼠抗人類CD11b抗體(Becton Dickinson)與細胞溫和混合且在經保護免於光照下在冰上培育30分鐘。接著將細胞以冷FACS緩衝液洗滌三次。藉由在室溫下與BD FACS溶解緩衝液(Becton Dickinson)一起培育10分鐘來溶解紅血球(RBC)。使細胞形成集結粒且重複溶解程序直至所有RBC均溶解。將剩餘白血球再懸浮於BD溶解緩衝液中。在LSRII流式細胞儀上獲取樣品，且收集10,000個CD15+粒細胞群體事件。使用FACSDiva軟體(Becton Dickinson)評估CD15+細胞群體之CD11b中等螢光強度。
圖1說明來自MTBE的實例19-F之x射線粉末繞射圖。
圖2說明來自MTBE的實例19-F之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。
圖3說明來自Me-THF的實例19-F之x射線粉末繞射圖。
圖4說明來自Me-THF的實例19-F之差示掃描熱量測定 (DSC)及熱解重量分析(TGA)。
圖5說明來自Me-THF的初始沈澱物(上圖)及乾材料(下圖)之實例19-F之x射線粉末繞射圖。
圖6說明來自甲苯的實例19-F之x射線粉末繞射圖。
圖7說明來自甲苯的實例19-F之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。
圖8說明來自EtOAc的實例19-F之x射線粉末繞射圖。
圖9說明來自EtOAc的實例19-F之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。
圖10覆蓋實例19-F固體形式之x射線粉末繞射圖。
圖11說明實例19-F鹽酸鹽形式A之x射線粉末繞射圖。
圖12說明實例19-F鹽酸鹽形式A之熱解重量分析(TGA)(5℃/min加熱速率)。
圖13說明實例19-F鹽酸鹽形式A之非密封差示掃描熱量測定(DSC)：(5℃/min加熱速率)。
圖14說明實例19-F鹽酸鹽形式A之密封差示掃描熱量測定(DSC)(5℃/min加熱速率)。
圖15說明實例19-F鹽酸鹽形式B之兩次掃描相較於形式A之一次掃描的x射線粉末繞射圖。
圖16說明實例19-F鹽酸鹽形式B之熱解重量分析(TGA)(5℃/min加熱速率)。
圖17說明實例19-F鹽酸鹽形式B之非密封差示掃描熱量測定(DSC)(5℃/min加熱速率)。
圖18說明實例19-F磷酸鹽形式A之x射線粉末繞射圖。
圖19說明實例19-F磷酸鹽形式A之密封差示掃描熱量測定(DSC)(10℃/min加熱速率)。
圖20說明實例19-F磷酸鹽形式B之x射線粉末繞射圖，使用實例19-F磷酸鹽形式A作為比較。
圖21說明實例19-F磷酸鹽形式B之密封差示掃描熱量測定(DSC)(10℃/min加熱速率)。
圖22說明實例19-F磷酸鹽形式C之x射線粉末繞射圖。
圖23說明實例19-F磷酸鹽形式C之非密封差示掃描熱量測定(DSC)(10℃/min加熱速率)。
圖24說明實例19-F磷酸鹽形式C之熱解重量分析(TGA)(10℃/min加熱速率)。
圖25.大鼠PK後量測的非晶形鹽酸鹽及磷酸鹽形式之實例19-F之血漿AUC的比較。
圖26說明來自含10% EtOAc之庚烷的實例55-G之x射線粉末繞射圖。
圖27說明來自含10% EtOAc之庚烷的實例55-G之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。
圖28說明來自含50% MeOH之水的實例55-G之x射線粉末繞射圖。
圖29說明來自含50% MeOH之水的實例55-G之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)，顯示6.6%重量損失。
圖30說明來自含50% MeOH之水的實例55-G之密封盤差示掃描熱量測定(DSC)，顯示真實熔點。
圖31說明實例55-G硫酸鹽之x射線粉末繞射圖。
圖32說明實例55-G硫酸鹽之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。
圖33說明實例55-G甲苯磺酸鹽之x射線粉末繞射圖。
圖34說明實例55-G甲苯磺酸鹽之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。
圖35說明實例55-G苯磺酸鹽之x射線粉末繞射圖。
圖36說明實例55-G苯磺酸鹽之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。
圖37說明實例55-G MTBE溶劑合物之x射線粉末繞射圖。
圖38說明實例55-G MTBE溶劑合物之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。
圖39說明大鼠PK後量測的不同形式之實例55-G之血漿AUC的比較。

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物或其鹽， 其中X為N或CH；Z1為N或CR1c；Z2為N或CR1d，其中Z1及Z2中至少一者不為N；R1a係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷氧基、氰基或鹵素；R1b係選自由以下組成之群：氫、胺基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及單-及二-C1-C4烷基胺基；R1c為氫、鹵素或C1-C6烷基；R1d係選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；R1e係選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵基C1-C6烷氧基、碸、C3-C7環烷基；或R1a與R1b組合起來形成具有1或2個選自N、O或S之環雜原子的5員飽和或不飽和雜環，該雜環經0、1或2個獨 立選擇之C1-C6烷基或鹵素取代基取代；其中R1a及R1e中至少一者不為氫；R2係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基C1-C4烷基及(CH2)pNR2aR2b，其中各烷基及烷氧基經0或2個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、鹵素及C1-C4烷氧基、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基；p為0或1；R2a為氫、C1-C6烷基或羥基C1-C6烷基；R2b為氫、C1-C6烷基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基C1-C4烷基，其中各烷基未經取代或經羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或雜環取代，其中該雜環為具有1或2個選自N、O或S之環雜原子且未經取代或經1或2個獨立選擇之C1-C4烷基取代基取代的飽和、不飽和或芳族5員或6員環；或NR2aR2b組合起來形成具有1或2個環及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的4至8員飽和雜環系統，該飽和雜環系統未經取代或經1-4個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、鹵素、胺基、單-及二-C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷醯基、S(O)2C1-C4烷基、CH2C(O)(C1-C4烷氧基)及CH2C(O)NH2；R3係選自由以下組成之群：經取代之苯基、經取代之雜芳基及苯基C1-C3烷基，其中該雜芳基係選自吡啶基、 吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基及異噁唑基，且其中各苯基或雜芳基經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、鹵基C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C3-C6環烷基及具有4、5或6個環原子及1個環氧之飽和氧雜環，該氧雜環未經取代或經1或2個獨立選擇之C1-C4烷基取代基取代，且其中各苯基或雜芳基包含至少一個與式(I)化合物之其餘部分的連接點相鄰之非氫取代基；R4為氫或C1-C4烷基；R5為氫；或R4與R5組合起來為側氧基(oxo)；及R6在每次出現時為氫，或CR6 2組合起來形成二價羰基。
  2. 如請求項1之化合物，其為式(II)或式(III)化合物，或其鹽： 其中 Z1為N或CH；Z3為N(H)、N(C1-C4烷基)或C(R1f)；Z4為N或CH；Z5為N(H)、N(C1-C4烷基)或C(R1g)，其中Z3、Z4及Z5中之一或兩者為氮；R1f為氫、C1-C4烷基或鹵素；及R1g為氫或C1-C4烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R3為苯基或1H-吡唑基，其各自經1或2個經獨立選擇之C1-C4烷基及0、1或2個選自由以下組成之群的額外取代基取代：鹵素、氰基、C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、環丙基、氧雜環丁烷基或1-甲基-氧雜環丁烷基。
  4. 如請求項2或3之化合物，其中R1a為氫或甲基；R1e為氫、鹵素、氰基、甲基或三氟甲基，其中R1a及R1e中至少一者不為氫；Z3為C(R1f)；Z4為N或CH；Z5為N(H)；及R1f為氫或甲基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為2,6-二甲基苯基、2,6-二乙基苯基、3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吲哚-4-基、3,5-二甲基-1H-吲哚-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基或5-三氟甲基-3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R4為氫。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中X為N。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其為式(IV)或(V)化合物，或其鹽： 其中R2a、R2b、R2c及R2d獨立地選自氫及C1-C4烷基；或R2a與R2b組合起來形成二價C1-C3伸烷基；及R2e為羥基或C1-C4烷氧基。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中X為CH。
  10. 如請求項1至5或9中任一項之化合物，其中R2為氫或甲基。
  11. 如請求項1至5、9或10中任一項之化合物，其為式(VI)或(VII)化合物，或其鹽： 其中在式(VI)中，R1a及R1e為甲基或乙基；或在式(VII)中，R1e及R1f為氫或甲基，其中R1e或R1f至少一者為甲基。
  12. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R6為氘。
  13. 如請求項1之化合物或其鹽，該化合物係選自由以下組成之群：外消旋1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-4-醇；2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧 啶；外消旋2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；1-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-醇；2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(3-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶； N-環戊基-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；外消旋2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇； (S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；1-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-醇；1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯；2,2'-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮烷二基)二乙醇；2-(2,6-二甲基苯基)-N-丙基-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；2-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)胺基)乙酸甲酯；(R)-2-((6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基丁-1-醇；4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶； 1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2S,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-N,N-二甲基-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；2-(2,6-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,2-二甲基嗎啉；4-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-甲基-1-(甲基(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)胺基)丙-2-醇；1-((6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-醇；6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,2-二甲基嗎啉；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-N,N-二甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-N-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；N-異丙基-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；4-(氮雜環丁烷-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶； (R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋-1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-醇；外消旋6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇；(S)-4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉； (S)-1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；(R)-1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3R,4R)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-(1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)甲醇；(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷- 3-醇；6-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺；(3-內)-8-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇；(S)-2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶； 2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶； (S)-6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-氟-2-甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4- 基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(5-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,5-二甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并 [4,3-d]嘧啶；(R)-2-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,5-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧 啶；2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯 基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡 啶并[4,3-d]嘧啶；6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺； (R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醯胺； (R)-2-(4-(6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮； (R)-1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；(R)-1-(4-(6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；(R)-1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；(R)-1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；(R)-1-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；(R)-1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；(R)-1-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基- 5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；外消旋1-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮；外消旋1-((反)-4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮；外消旋2-(-4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；外消旋2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4- (3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((R)1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3-二甲基 哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-4-甲基-1-(2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊-1,3-二酮；(R)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(4-(6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(R)-2-(4-(6-(4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；(S)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((3R,4R)-4-甲氧 基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋1-(6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-4-醇；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-6-(鄰甲苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,5-二甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶； 2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(5-環丙基-2-甲基苯基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(2H2)-1,6-啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶； 2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4,7-二甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4,7-二甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶； 2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基5,6,7,8-四氫(5,5-2H2)-1,6-啶；(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮；2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺 基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮；4-((環丙基甲基)(丙基)胺基)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮；(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；1-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-醇；N-(環丙基甲基)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-N-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-4-胺；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-4-胺；2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶；2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-乙氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基- 1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(4-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲 基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-乙氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((3-內)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；及(R)-6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二 甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋(順)-3-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷；(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-環丙基-2-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((4S,6R)-6-甲基-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)苯甲腈；(R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(R)-6-(4-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(4-氟-1-甲基-3-(三 氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-氟乙氧基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；2-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)乙胺；2-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-N-甲基乙胺；(S)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；4-(2-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)乙基)嗎啉；(R)-3-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙-1,2-二醇；1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺；(R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲 基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟哌啶-4-醇；(R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(3S,4S)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(3R,4R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(3R,4R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(3S,4S)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基 苯基)-4-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-4-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉；2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-乙氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-1-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(3R,4R)-1-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2- (3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；(3S,4S)-1-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；外消旋(反)-1-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基氮雜環丁烷-3-醇；外消旋6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((反)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；1-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺；(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；外消旋(1S ＊,6S ＊)-3-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷；外消旋(順)-3-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷； (R)-4-(6-(4-氯-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉；(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(4-氯-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-4-(6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉；1-(6-(4-氯-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺；(R)-6-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(3-環丙基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶； (R)-3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈；外消旋(1S ＊,6S ＊)-3-(6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷；(R)-4-(6-(3-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉；(R)-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；及(R)-6-(4-氯-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶。
  14. 一種醫藥組合物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之如請求項1至13中任一項之化合物。
  15. 一種組合，尤其是醫藥組合，其包含治療有效量之如請求項1至13中任一項之化合物及第二治療活性劑。
  16. 一種抑制個體之C5a誘導之全身性過敏反應的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至13中任一項之化合物。
  17. 一種治療個體中由補體活化作用介導之病症或疾病的方 法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至13中任一項之化合物。
  18. 如請求項17之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：年齡相關之黃斑部變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑部水腫、貝西氏葡萄膜炎(Behcet's uveitis)、多灶性脈絡膜炎、沃格特-小柳-原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、中段部葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎、視網膜靜脈阻塞、神經失調、多發性硬化症、中風、格-巴二氏徵候群(Guillain Barre Syndrome)、創傷性腦損傷、帕金森氏病(Parkinson's disease)、不當或非所要補體活化之病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、IL-2療法期間介白素-2誘導之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管成形術、心肺繞道或腎繞道中之泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建後之腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝臟纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性 阻塞性肺病(COPD)、氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化積塵病、肺纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古巴士德氏症候群(Goodpasture's Syndrome)、肺血管炎、少免疫性血管炎、免疫複合物關聯發炎、抗磷脂症候群、絲球體腎炎及肥胖症。
  19. 一種治療年齡相關之黃斑部變性的方法，其包括向有此需要之個體投與有效量之包含如請求項1至14中任一項之化合物的組合物。
  20. 如請求項1至13中任一項之化合物，其用作藥物。
  21. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療個體中由補體活化作用介導之病症或疾病的藥物。
  22. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其用於治療年齡相關之黃斑部變性。
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