JP6040237B2 - テトラヒドロピリド−ピリジンおよびテトラヒドロピリド−ピリミジン化合物およびC5a受容体モジュレーターとしてのその使用 - Google Patents

テトラヒドロピリド−ピリジンおよびテトラヒドロピリド−ピリミジン化合物およびC5a受容体モジュレーターとしてのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP6040237B2
JP6040237B2 JP2014521829A JP2014521829A JP6040237B2 JP 6040237 B2 JP6040237 B2 JP 6040237B2 JP 2014521829 A JP2014521829 A JP 2014521829A JP 2014521829 A JP2014521829 A JP 2014521829A JP 6040237 B2 JP6040237 B2 JP 6040237B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
methyl
tetrahydropyrido
pyrimidine
isopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2014521829A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014521607A (ja
Inventor
クリスティン・ゲリン
アレック・フライヤー
クリストファー・マイケル・アダムス
ヴェロニク・ダルシニー
ティモシー・ブライアン・ハーレー
ラジェシュリ・ガネシュ・カルキ
ジ・ナン
俊夫 川波
俊夫 川波
エリック・メレディス
マイケル・エイチ・セラノ−ウ
チャン・ラオ
キャサリン・ソロベイ
ジョージ・ティーン−サン・リー
クリストファー・タウラー
デニス・ハー
シェン・リーチュン
ビン・フ
シンロン・ジャン
クリスティーナ・キャパシ−ダニエル
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46604083&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP6040237(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ノバルティス アーゲー, ノバルティス アーゲー filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2014521607A publication Critical patent/JP2014521607A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6040237B2 publication Critical patent/JP6040237B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06Antianaemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08Bridged systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10Spiro-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • C07D491/044Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10Spiro-condensed systems
    • C07D491/107Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Description

発明の分野
本発明は、一般的に哺乳動物補体C5a受容体のモジュレーターとして作用するテトラヒドロピリド−ピリジン、テトラヒドロピリド−ピリミジンおよび関連ヘテロ環化合物およびこのようなモジュレーターを含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、このようなモジュレーターの、種々の炎症および免疫系障害の処置およびC5a受容体局在化の探索子としての使用に関する。
発明の背景
補体系は先天免疫系に重要な要素であり、通常不活性状態で存在する一群のタンパク質を含む。これらのタンパク質は古典的経路、レクチン経路および代替経路の3つの活性化経路に編成される(V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391)。微生物、抗体または細胞成分由来の分子はこれらの経路を活性化でき、C3コンバターゼおよびC5コンバターゼとして知られるプロテアーゼ複合体の形成に至る。古典的経路はカルシウム/マグネシウム依存的カスケードであり、これは通常抗原−抗体複合体の形成により活性化される。これはリガンドと複合体化したC反応性タンパク質の結合によりおよびグラム陰性細菌を含む多くの病原体により抗体非依存的にも活性化され得る。代替経路はマグネシウム依存的カスケードであり、これはある種の感受性表面(例えば、酵母および細菌の細胞壁多糖類ならびにある種の生体高分子物質)上へのC3の沈着および活性化により活性化される。
74アミノ酸ペプチドであるC5aは、補体C5コンバターゼ酵素による補体タンパク質C5の開裂により補体カスケードで産生される。C5aはアナフィラトキシン作用(例えば、気管支収縮および血管収縮刺激性)および走化性作用の両者を有する。それ故に、炎症性応答の血管相および細胞相の両者の発生において活性である。これは血漿タンパク質であり、それ故に、一般的に誘発刺激の部位でほとんど直ちに利用可能であるため、初期炎症性刺激の増強および増幅をもたらす複雑な一連の事象を開始させる点で、キー・メディエーターである。C5aペプチドのアナフィラトキシン作用および走化性作用は、52kD膜結合Gタンパク質共役受容体(GPCR)であるC5a受容体(CD88抗原)とのその相互作用を介して仲介されると考えられる。C5aは多形核白血球の強力な化学誘引物質であり、好中球、好塩基球、好酸球および単球を炎症および/または細胞傷害部位に運ぶ。C5aは広範な炎症性細胞型に対して知られた最も強力な走化性作用因子の一つである。C5aはまた種々の抗細菌機能(例えば、食作用)について好中球を“主導”または準備をする。さらに、C5aは炎症性メディエーター(例えば、ヒスタミン類、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−8、プロスタグランジン類およびロイコトリエン類)の放出、リソソーム酵素および他の細胞毒性要素の顆粒球からの放出を刺激する。その他の作用としては、C5aはまた活性化酸素ラジカルの産生および平滑筋収縮を促進する。
黄斑変性症は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜および/または網膜色素上皮の異常と関連する中心視野の進行性喪失により特徴付けられる一群の疾患を説明するために使用される臨床用語である。網膜の中心は黄斑であり、これは直径約1/3〜1/2cmである。この斑は、錐状体の密度が高いため、そして神経節細胞対視細胞の高比率のため特に中心(中心窩)において精密な視覚を提供する。血管、神経節細胞、内顆粒層細胞および網状層は全て(視細胞上に残るよりむしろ)側面に偏位し、それにより光の錐状体へのより直接的な経路を可能にする。網膜の下はブドウ膜の一部である脈絡膜および神経網膜と脈絡膜の間にある網膜色素上皮(RPE)である。脈絡膜血管は網膜およびその視細胞に栄養を提供する。
黄斑変性症の最も一般的形態である加齢黄斑変性症(AMD)は、視野の中心部分における視力の進行的喪失、色覚の変化ならびに異常暗順応および感受性と関連する。AMDの二つの主要な臨床像が乾燥型または萎縮性形態および新生血管型または滲出型として説明されている。乾燥型は、読書、運転または顔認識のような活動に使用する精巧な視覚に必要である網膜中心または斑の萎縮性細胞死と関連する。これらのAMD患者の約10〜20%は、新生血管型AMD(滲出型AMDとも呼ばれる)として知られるAMDの第二の形態に進行する。
新生血管型AMDは、網膜のずれ、出血および瘢痕を生じる、斑の下の血管の異常増殖および血管漏出により特徴付けられる。これは、数週間から数年の期間にわたる視力低下を起こす。新生血管型AMD症例は中等度または進行型乾燥型AMDに起因する。新生血管形態は、AMDによる法定全盲の85%を占める。新生血管型AMDにおいて、異常血管が体液および血液を漏出させるために瘢痕組織が形成され、これが網膜中心を破壊する。
新生血管型AMDにおける新規血管は通常脈絡膜に由来し、脈絡膜新生血管(CNV)と呼ばれる。新規脈絡膜血管の病因はほとんど理解されていないが、炎症、虚血および血管新生因子の局所産生のような因子が重要であると考えられる。発表された研究は、マウスレーザーモデルにおいてCNVが補体活性化に起因することを示唆する(Bora P.S., J. Immunol. 2005; 174; 491-497)。
ヒトの遺伝学的証拠は、加齢黄斑変性症(AMD)の病因における補体系、特に代替経路の関与を示唆する。AMDと補体因子H(CFH)の多型、補体因子B(CFB)および補体C2の多型および最近補体C3の多型の間の相当な相関が判明している(それぞれ、Edwards AO, et al. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15; 308(5720): 421-4; Hageman GS, et al A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 17; 102(20): 7227-32; Haines JL, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15; 308(5720): 419-21; Klein RJ, et al Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15; 308(5720): 385-9; Lau LI, et al. Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Aug; 47(8): 3242-6; Simonelli F, et al. Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population. Br J Ophthalmol. 2006 Sep; 90(9): 1142-5; およびZareparsi S, et al Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration. Am J Hum Genet. 2005 Jul; 77(1): 149-53.ならびにGold B, et al. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. 2006 Apr; 38(4): 458-62およびJakobsdottir J, et al. C2 and CFB genes inage-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes. PLoS One. 2008 May 21; 3(5): e2199ならびにDespriet DD, et al Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2009 Mar; 116(3): 474-480.e2; Maller JB, et al Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2007 Oct; 39(10): 1200-1およびPark KH, et al Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Jul; 50(7): 3386-93. Epub 2009 Feb 21.参照)。まとめると、代替経路補体CFH、CFBおよびC3における遺伝的変異が、症例のほぼ80%で臨床結果を予測し得る。
現在、乾燥型AMDの証明された医学療法はなく、新生血管型AMD多くの患者は、ルセンティスのような抗VEGF剤での現在の治療を行っても、法定全盲となる。故に、補体介在疾患の処置または予防、特にAMDの処置のための治療剤を提供することが望まれる。
発明の要約
本発明は、C5a受容体活性化および/またはC5a受容体介在シグナル伝達を調節する、好ましくは阻害する化合物を提供する。このようなC5a受容体モジュレーターは、好ましくは高親和性C5a受容体リガンドであり、補体C5a受容体、例えばヒトC5a受容体のアンタゴニスト(例えば、インバースアゴニスト)として作用する。ある面で、ここに提供するC5a受容体モジュレーターはテトラヒドロピリド−ピリジン類およびテトラヒドロピリド−ピリミジン類である。
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様において特定した性質を他に特定した性質と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることが認識される。
ある面で、ここに提供するC5a受容体モジュレーターは、式(I)
〔式中、
XはNまたはCHであり;
はNまたはCR1cであり;
はNまたはCR1dであり、ここで、ZおよびZの少なくとも一方はNではなく;
1aは水素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、ハロC−Cアルコキシ、シアノまたはハロゲンから成る群から選択され;
1bは水素、アミノ、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシならびにモノ−およびジ−C−Cアルキルアミノから成る群から選択され;
1cは水素、ハロゲンまたはC−Cアルキルであり;
1dは水素、ハロゲン、C−CアルキルおよびC−Cアルコキシから成る群から選択され;
1eは水素、ハロゲン、シアノ、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−CアルコキシおよびハロC−Cアルコキシから成る群から選択されるか;または
1aおよびR1bは一体となって1個または2個のN、OまたはSから選択される環ヘテロ原子を有する5員飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は独立して選択される0個、1個または2個のC−Cアルキルまたはハロゲン置換基で置換されており;
ここで、R1aおよびR1eの少なくとも一方は水素ではなく;
は水素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキルおよび(CH)NR2aから成る群から選択され、ここで各アルキル基およびアルコキシ基はヒドロキシ、ハロゲンおよびC−Cアルコキシから成る群から選択される0個または1個の置換基で置換されており;
pは0または1であり;
2aは水素、C−CアルキルまたはヒドロキシC−Cアルキルであり;
2bは水素、C−Cアルキル、C−CシクロアルキルまたはC−CシクロアルキルC−Cアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるかまたはヒドロキシ、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニルまたはヘテロ環で置換されており、ここで、該ヘテロ環はN、OまたはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族5員または6員環であり、非置換であるかまたは1個または独立して選択される2個のC−Cアルキル置換基で置換されているか;または
NR2a2bは一体となって1個または2個の環を有し、N、OまたはSから選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を有する4〜8員飽和ヘテロ環式環系を形成し、該飽和ヘテロ環式環系は非置換であるかまたはC−Cアルキル、ヒドロキシ、C−Cアルコキシ、C−CアルコキシC−Cアルキル、ヒドロキシC−Cアルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノ、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cアルカノイル、S(O)−CアルキルおよびCHC(O)NHから成る群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
は置換フェニル、置換ヘテロアリールおよびフェニルC−Cアルキルから成る群から選択され、ここで該ヘテロアリールはピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、ここで各フェニル基またはヘテロアリール基はC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロC−Cアルキル、ハロC−Cアルコキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、C−Cシクロアルキルおよび4個、5個または6個の環原子と1個の環酸素を有する飽和含酸素環から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、この含酸素環は非置換であるかまたは1個または独立して選択される2個のC−Cアルキル置換基で置換されており、ここで各フェニルまたはヘテロアリールは式(I)の化合物の残りへの結合の位置に対してオルトに少なくとも1個の非水素置換基を含み;
は水素またはC−Cアルキルであり;
は水素であるか;または
およびRは一体となってオキソであり;
は各場合水素であるかまたはCR は、一体となって二価カルボニルを形成する。〕
の化合物およびその塩類である。
他の態様において、本発明は、治療有効量の式(I)またはその下位式の定義に従う化合物および1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
他の態様において、本発明は、治療有効量の式(I)またはその下位式の定義に従う化合物および1種以上の治療活性剤を含む組み合わせ、特に医薬組み合わせ剤を提供する。
本発明は、さらに、補体介在疾患の処置または予防方法を提供し、該方法は、補体調節治療の必要がある患者を特定し、式(I)またはその下位式の化合物を投与する過程を含む。補体介在疾患は眼疾患(初期または新生血管型加齢黄斑変性症および地図状萎縮を含む)、自己免疫性疾患(関節炎、リウマチ性関節炎を含む)、呼吸器疾患、心血管疾患を含む。
本発明の他の面を下に記載する。
MTBEからの実施例19−FのX線粉末回折パターン。 MTBEからの実施例19−Fの示差走査熱量測定(DSC)および熱重量分析(TGA)。 Me−THFからの実施例19−FのX線粉末回折パターン。 Me−THFからの実施例19−Fの示差走査熱量測定(DSC)および熱重量分析(TGA)。 Me−THFからの実施例19−Fの初期沈殿(上部パターン)および乾燥物質(下部パターン)のX線粉末回折パターン。 トルエンからの実施例19−FのX線粉末回折パターン。 トルエンからの実施例19−Fの示差走査熱量測定(DSC)および熱重量分析(TGA)。 EtOAcからの実施例19−FのX線粉末回折パターン。 EtOAcからの実施例19−Fの示差走査熱量測定(DSC)および熱重量分析(TGA)。 実施例19−F固体形態のX線粉末回折パターンの重層。 実施例19−F塩酸塩形態AのX線粉末回折パターン。 実施例19−F塩酸塩形態Aの熱重量分析(TGA)(5℃/分加熱速度)。 実施例19−F塩酸塩形態Aの非密封示差走査熱量測定(DSC)(5℃/分加熱速度)。 実施例19−F塩酸塩形態Aの密封示差走査熱量測定(DSC)(5℃/分加熱速度)。 形態Aの一走査と比較した実施例19−F塩酸塩形態Bの2走査のX線粉末回折パターン。 実施例19−F塩酸塩形態B(5℃/分加熱速度)の熱重量分析(TGA)。 実施例19−F塩酸塩形態B(5℃/分加熱速度)の非密封示差走査熱量測定(DSC)。 実施例19−Fリン酸塩形態AのX線粉末回折パターン。 実施例19−Fリン酸塩形態Aの密封示差走査熱量測定(DSC)(10℃/分加熱速度)。 実施例19−Fリン酸塩形態Bと比較用の実施例19−Fリン酸塩形態AのX線粉末回折パターン。 実施例19−Fリン酸塩形態Bの密封示差走査熱量測定(DSC)(10℃/分加熱速度)。 実施例19−Fリン酸塩形態CのX線粉末回折パターン。 実施例19−Fリン酸塩形態Cの非密封示差走査熱量測定(DSC)(10℃/分加熱速度)。 実施例19−Fリン酸塩形態Cの熱重量分析(TGA)(10℃/分加熱速度)。 ラットPK後に測定した血漿AUCの実施例19−Fの非晶質、塩酸塩およびリン酸塩形態の比較。 10%EtOAcのヘプタン溶液からの実施例55−GのX線粉末回折パターン。 10%EtOAcのヘプタン溶液からの実施例55−Gの示差走査熱量測定(DSC)および熱重量分析(TGA)。 50%MeOH水溶液からの実施例55−GのX線粉末回折パターン。 6.6%重量喪失を示す、50%MeOH水溶液からの実施例55−Gの示差走査熱量測定(DSC)および熱重量分析(TGA)。 真の融点を示す、50%MeOH水溶液からの実施例55−Gの密閉パン示差走査熱量測定(DSC)。 実施例55−G硫酸塩のX線粉末回折パターン。 実施例55−G硫酸塩の示差走査熱量測定(DSC)および熱重量分析(TGA)。 実施例55−Gトシル酸塩のX線粉末回折パターン。 実施例55−Gトシル酸塩の示差走査熱量測定(DSC)および熱重量分析(TGA)。 実施例55−Gベシル酸塩のX線粉末回折パターン。 実施例55−Gベシル酸塩の示差走査熱量測定(DSC)および熱重量分析(TGA)。 実施例55−G MTBE溶媒和物のX線粉末回折パターン。 実施例55−G MTBE溶媒和物の示差走査熱量測定(DSC)および熱重量分析(TGA)。 ラットPK後に測定した血漿AUCの実施例55−Gの種々の形態の比較。
発明の詳細な記載
上記のとおり、本発明は、C5a受容体活性化および/またはC5a受容体介在シグナル伝達を調節するテトラヒドロピリド−ピリミジン類、テトラヒドロピリドピリジン類および関連ヘテロ環化合物を提供する。このような化合物は、種々の状況でC5a受容体活性(以後C5aRと呼ぶこともある)を調節(好ましくは阻害)するためにインビトロまたはインビボで使用し得る。
第一の態様において、本発明は、補体系を調節する式(I)の化合物および薬学的に許容されるその塩類を提供する。より具体的に、本発明の化合物は、補体系の古典的経路、代替経路またはレクチン経路のいずれか一つの活性化により誘導されるC5a介在応答を調節する。
第一の態様において、式(I)の化合物およびその塩類が提供され、それは次の構造により表される。
〔式中、
XはNまたはCHであり;
はNまたはCR1cであり;
はNまたはCR1dであり、ここで、ZおよびZの少なくとも一方はNではなく;
1aは水素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、ハロC−Cアルコキシ、シアノまたはハロゲンから成る群から選択され;
1bは水素、アミノ、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシならびにモノ−およびジ−C−Cアルキルアミノから成る群から選択され;
1cは水素、ハロゲンまたはC−Cアルキルであり;
1dは水素、ハロゲン、C−CアルキルおよびC−Cアルコキシから成る群から選択され;
1eは水素、ハロゲン、シアノ、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−CアルコキシおよびハロC−Cアルコキシから成る群から選択されるか;または
1aおよびR1bは一体となって1個または2個のN、OまたはSから選択される環ヘテロ原子を有する5員飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は独立して選択される0個、1個または2個のC−Cアルキルまたはハロゲン置換基で置換されており;
ここで、R1aおよびR1eの少なくとも一方は水素ではなく;
は水素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキルおよび(CH)NR2aから成る群から選択され、ここで各アルキル基およびアルコキシ基はヒドロキシ、ハロゲンおよびC−Cアルコキシから成る群から選択される0個または1個の置換基で置換されており;
pは0または1であり;
2aは水素、C−CアルキルまたはヒドロキシC−Cアルキルであり;
2bは水素、C−Cアルキル、C−CシクロアルキルまたはC−CシクロアルキルC−Cアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるかまたはヒドロキシ、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニルまたはヘテロ環で置換されており、ここで該ヘテロ環はN、OまたはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族5員または6員環であり、非置換であるかまたは1個または独立して選択される2個のC−Cアルキル置換基で置換されているか;または
NR2a2bは一体となって1個または2個の環を有し、N、OまたはSから選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を有する4〜8員飽和ヘテロ環式環系を形成し、該飽和ヘテロ環式環系は非置換であるかまたはC−Cアルキル、ヒドロキシ、C−Cアルコキシ、C−CアルコキシC−Cアルキル、ヒドロキシC−Cアルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノ、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cアルカノイル、S(O)−Cアルキル、CHC(O)(C−Cアルコキシ)およびCHC(O)NHから成る群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
は置換フェニル、置換ヘテロアリールおよびフェニルC−Cアルキルから成る群から選択され、ここで該ヘテロアリールはピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、ここで各フェニル基またはヘテロアリール基はC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロC−Cアルキル、ハロC−Cアルコキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、C−Cシクロアルキルおよび4個、5個または6個の環原子と1個の環酸素を有する飽和含酸素環から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、この含酸素環は非置換であるかまたは1個または独立して選択される2個のC−Cアルキル置換基で置換されており、ここで各フェニルまたはヘテロアリールは式(I)の化合物の残りへの結合の位置に対してオルトに少なくとも1個の非水素置換基を含み;
は水素またはC−Cアルキルであり;
は水素であるか;または
およびRは一体となってオキソであり;
は各場合水素であるかまたはCR は、一体となって二価カルボニルを形成する。〕
他の態様において、式(I)の化合物およびその塩類が提供され、それは次の構造により表される。
〔式中、
XはNまたはCHであり;
はNまたはCR1cであり;
はNまたはCR1dであり、ここで、ZおよびZの少なくとも一方はNではなく;
1aは水素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、ハロC−Cアルコキシ、シアノまたはハロゲンから成る群から選択され;
1bは水素、アミノ、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシならびにモノ−およびジ−C−Cアルキルアミノから成る群から選択され;
1cは水素、ハロゲンまたはC−Cアルキルであり;
1dは水素、ハロゲン、C−CアルキルおよびC−Cアルコキシから成る群から選択され;
1eは水素、ハロゲン、シアノ、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−CアルコキシおよびハロC−Cアルコキシ、スルホン、C−Cシクロアルキルから成る群から選択されるか;または
1aおよびR1bは一体となって1個または2個のN、OまたはSから選択される環ヘテロ原子を有する5員飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は独立して選択される0個、1個または2個のC−Cアルキルまたはハロゲン置換基で置換されており;
ここで、R1aおよびR1eの少なくとも一方は水素ではなく;
は水素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキルおよび(CH)NR2aから成る群から選択され、ここで各アルキル基およびアルコキシ基はヒドロキシ、ハロゲンおよびC−Cアルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノから成る群から選択される0個または2個の置換基で置換されており;
pは0または1であり;
2aは水素、C−CアルキルまたはヒドロキシC−Cアルキルであり;
2bは水素、C−Cアルキル、C−CシクロアルキルまたはC−CシクロアルキルC−Cアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるかまたはヒドロキシ、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニルまたはヘテロ環で置換されており、ここで該ヘテロ環はN、OまたはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族5員または6員環であり、非置換であるかまたは1個または独立して選択される2個のC−Cアルキル置換基で置換されているか;または
NR2a2bは一体となって1個または2個の環を有し、N、OまたはSから選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を有する4〜8員飽和ヘテロ環式環系を形成し、該飽和ヘテロ環式環系は非置換であるかまたはC−Cアルキル、ヒドロキシ、C−Cアルコキシ、C−CアルコキシC−Cアルキル、ヒドロキシC−Cアルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノ、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cアルカノイル、S(O)−Cアルキル、CHC(O)(C−Cアルコキシ)およびCHC(O)NHから成る群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
は置換フェニル、置換ヘテロアリールおよびフェニルC−Cアルキルから成る群から選択され、ここで該ヘテロアリールはピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、ここで各フェニル基またはヘテロアリール基はC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロゲン、ハロC−Cアルキル、ハロC−Cアルコキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、C−Cシクロアルキルおよび4個、5個または6個の環原子と1個の環酸素を有する飽和含酸素環から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、この含酸素環は非置換であるかまたは1個または独立して選択される2個のC−Cアルキル置換基で置換されており、ここで各フェニルまたはヘテロアリールは式(I)の化合物の残りへの結合の位置に対してオルトに少なくとも1個の非水素置換基を含み;
は水素またはC−Cアルキルであり;
は水素であるか;または
およびRは一体となってオキソであり;
は各場合水素であるかまたはCR は、一体となって二価カルボニルを形成する。〕
用語“ここで各フェニルまたはヘテロアリールは式(I)の化合物の残りへの結合の位置に対してオルトに少なくとも1個の非水素置換基を含み”は、フェニル環またはヘテロアリール環が、式(I)のテトラヒドロピリド−ピリジン環またはテトラヒドロピリド−ピリミジン環に対してオルトの少なくとも1個の置換基を担持することを意味する。
第二の態様において、態様一の式(I)の化合物が提供され、その化合物は式(II)または式(III)の化合物またはその塩である。
〔式中、
はNまたはCHであり;
はN(H)、N(C−Cアルキル)またはC(R1f)であり;
はNまたはCHであり;
はN(H)、N(C−Cアルキル)またはC(R1g)であり、ここで、Z、ZおよびZの1個または2個は窒素であり;
1fは水素、C−Cアルキルまたはハロゲンであり;
1gは水素またはC−Cアルキルである。〕
第三の態様において、態様一または二の化合物が提供され、ここで、Rはフェニルまたは1H−ピラゾリルであり、その各々は1個または独立して選択される2個のC−Cアルキル基およびハロゲン、シアノ、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、シクロプロピル、オキセタニルまたは1−メチル−オキセタニルから成る群から選択される0個、1個または2個のさらなる置換基で置換されている。第三の態様のある化合物において、Rはフェニルまたは1H−ピラゾリルであり、その各々は1個または独立して選択される2個のC−Cアルキル基およびハロゲン、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、シクロプロピル、オキセタニルまたは1−メチル−オキセタニルから選択される0個または1個のさらなる置換基で置換されている。
第四の態様において、態様二または三の化合物が提供され、ここで、R1aは水素またはメチルであり;
1eは水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、ここで、R1aおよびR1eの少なくとも一方は水素ではなく;
はC(R1f)であり;
はNまたはCHであり;
はN(H)であり;
1fは水素またはメチルである。
第五の態様において、態様一〜三のいずれかの化合物が提供され、ここで、式(I)の
部分または式(II)の
部分は2,6−ジメチルフェニルまたは2,6−ジエチルフェニルであるか;
または式(I)の
部分または式(III)の
部分は5−メチル−1H−インダゾール−4−イル、3−メチル−1H−インドール−4−イル、3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル、3,5−ジメチル−1H−インドール−4−イル、3,5−ジメチル−1H−インドール−4−イルまたは3,5−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル、5−トリフルオロメチル−3H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルである。
第五の態様のある面において、式(I)の
部分は2,6−ジメチルフェニル、2,6−ジエチルフェニル5−メチル−1H−インダゾール−4−イル、3−メチル−1H−インドール−4−イル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルまたは5−メチル−1H−インダゾール−4−イルである。
第六の態様において、態様一〜五のいずれかの化合物が提供され、ここで、Rが水素である。
第七の態様において、態様一〜五のいずれかの化合物が提供され、ここで、XがNである。
ある面において、態様一〜七のいずれかの化合物は、Rがさらに1個または2個のメチル基で置換されているメチル、メトキシまたはメトキシ−ピペリジン−1−イルである化合物を含む。ある化合物において、Rはメチル、メトキシ、2−メチル−4−メトキシ−ピペリジン−1−イル、3,3−ジメチル−4−メトキシ−ピペリジン−1−イル、2,5−ジメチル−4−メトキシ−ピペリジン−1−イルおよび2,5,5−トリメチル−4−メトキシ−ピペリジン−1−イルから選択される。
第八の態様において、態様一〜七のいずれかの化合物が提供され、その化合物は式(IV)または(V)の化合物またはその塩である。
〔式中、
2a、R2b、R2cおよびR2dは独立して水素およびC−Cアルキルから選択されるか;または
2aおよびR2bは、一体となって二価C−Cアルキレン基を形成し;
2eはヒドロキシまたはC−Cアルコキシである。〕
第九の態様において、態様一〜五のいずれかの化合物が提供され、ここで、XがCHである。
第十の態様において、態様一〜五または九のいずれかの化合物が提供され、ここで、Rが水素またはメチルである。
第十一の態様において、態様一〜五、九または十のいずれかの化合物が提供され、その化合物は式(VI)または(VII)の化合物またはその塩である。
〔式中、
式(VIにおいて)、R1aおよびR1eはメチルまたはエチルであるか;または
式(VII)において、R1eおよびR1fは水素またはメチルであり、ここで、R1eまたはR1fの少なくとも一方はメチルである。〕
第十二の態様において、Rが重水素である、式(I)の化合物またはその塩が提供される。
さらに別の態様において、態様九〜十一のいずれかの化合物が提供され、ここで、Rはフェニルまたは1H−ピラゾリルであり、その各々は1個または独立して選択される2個のC−Cアルキル基でおよびハロゲン、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、シクロプロピル、オキセタニルまたは1−メチル−オキセタニルから選択される0個または1個のさらなる置換基で置換されている。
態様一〜十二のいずれかの態様によるある他の態様において、Rは2−メチル−5−トリフルオロフェニル、2−メチル−5−クロロフェニル、2−メチル−5−イソプロピル−フェニル、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル、3−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル、4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルまたは4−クロロ−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−イルである。
第十三の態様において、本発明による個々の化合物は、下記実施例セクションに挙げるものである。ある面において、化合物は次のものから成る群から選択される。
ラセミ体 1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペリジン−4−オール;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−4−オール;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−((2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(3−(2−メトキシエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(1−メチル−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
N−シクロペンチル−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−オール;
(R)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
ラセミ体 2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−オール;
(S)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
1−((2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
エチル1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−3−カルボキシレート;
2,2’−((2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アザンジイル)ジエタノール;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−N−プロピル−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
メチル2−((2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)アセテート;
(R)−2−((6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチルブタン−1−オール;
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4S)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4S)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−3−オール;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2S,4S)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−N,N−ジメチル−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,2−ジメチルモルホリン;
4−(アゼチジン−1−イル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−メチル−1−(メチル(2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパン−2−オール;
1−((6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,2−ジメチルモルホリン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−N,N−ジメチル−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−オール;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−N−メチル−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−イソプロピル−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
4−(アゼチジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−4−オール;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−オール;
ラセミ体 6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−オール;
(S)−4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン
(S)−1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−オール;
(R)−1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−オール;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3R,4R)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3S,4S)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−(1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−イル)メタノール;
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;
6−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン;
(3−endo)−8−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
(S)−2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(S)−6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(2−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3S,4S)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,5−ジメチルフェニル)−4−((3S,4S)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((3S,4S)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3S,4S)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,5−ジメチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(3,5−ジメチルピリジン−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((3S,4S)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−メチル−4−(2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−メチル−4−(2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−メチル−4−(2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−メチル−4−(2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(4−(6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(3−メチル−4−(2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
ラセミ体 1−(4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノン;
ラセミ体 1−((trans)−4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノン;
ラセミ体 2−(−4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
ラセミ体 2−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メトキシ−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(3−クロロ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−2−(3−クロロ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−((S)−1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−((R)1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−4−メチル−1−(2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ペンタン−1,3−ジオン;
(R)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(4−(6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(S)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−((3R,4R)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 1−(6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペリジン−4−オール;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(3−メトキシプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(2,5−ジメチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(2,4−ジメチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ()−1,6−ナフチリジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(3−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−4,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン;
6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(3−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン;
2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン;
2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン;
6−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン;
6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン;
2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン;
(S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)(メチル)アミノ)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
4−((シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
(S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
1−((2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
N−(シクロプロピルメチル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−N−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((2R,4R)−4−エトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−6−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−エトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−エトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((2R,4R)−4−エトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−エトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−エトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 (cis)−3−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−1−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタン;
(R)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−シクロプロピル−2−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((4S,6R)−6−メチル−1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ベンゾニトリル;
(R)−1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(R)−6−(4−クロロ−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(4−フルオロ−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−フルオロエトキシ)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−((2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)エタナミン;
2−((2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルエタナミン;
(S)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(2−((2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)エチル)モルホリン;
(R)−3−((2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)プロパン−1,2−ジオール;
1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン;
(R)−1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−オール;
(R)−1−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(3S,4S)−1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−メトキシ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(3R,4R)−1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−メトキシ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(3R,4R)−1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−メトキシ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(3S,4S)−1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−メトキシ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(R)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−4−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン;
2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(3−エトキシアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−1−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(3R,4R)−1−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−メトキシ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(3S,4S)−1−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−メトキシ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
ラセミ体 (trans)−1−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルアゼチジン−3−オール;
ラセミ体 6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((trans)−3−メトキシ−2−メチルアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
1−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン;
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 (1S,6S)−3−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−1−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタン;
ラセミ体 (cis)−3−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタン;
(R)−4−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン;
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−4−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン;
1−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン;
(R)−6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(3−シクロプロピル−1−エチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−3−(ジフルオロメチル)−5−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
ラセミ体 (1S,6S)−3−(6−(3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−1−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタン;
(R)−4−(6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン;
(R)−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;および
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン。
第十四の態様において、医薬組成物が提供され、当該医薬組成物は1種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の態様一〜十三のいずれかの化合物を含む。
第十五の態様において、組み合わせ、特に医薬組み合わせ剤が提供され、該組み合わせは治療有効量の態様一〜十三のいずれかの化合物および第二の治療活性剤を含む。
第十六の態様において、対象におけるC5a誘発アナフィラキシーの阻止方法が提供され、該方法は対象に態様一〜十三のいずれかの化合物の治療有効量を投与することを含む。
第十七の態様において、対象における補体活性化が介在する、特にC5a活性化が介在する障害または疾患の処置方法が提供され、該方法は対象に態様一〜十三のいずれかの化合物の治療有効量を投与することを含む。
第十八の態様において、態様十七の方法が提供され、ここで、疾患または障害が加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中等度ブドウ膜炎、散弾脈絡網膜炎、交感性眼炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、眼性天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、網膜静脈閉塞、神経学障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳傷害、パーキンソン病、不適切なまたは望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植拒絶反応、インターロイキン−2治療中のIL−2誘発毒性、炎症性障害、自己免疫性疾患の炎症、クローン病、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、心筋炎、虚血性再灌流後状態、心筋梗塞、バルーン血管形成術、心肺バイパスまたは腎バイパスにおけるポスト・ポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染性疾患または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫性疾患、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、SLE腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ARDS、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成性粉塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質抗体症候群、糸球体腎炎および肥満である。
第十九の態様において、加齢黄斑変性症の処置方法が提供され、該方法は処置を必要とする対象に態様一〜十三のいずれかの化合物を含む有効量の組成物を投与することを含む。
第二十の態様において、態様一〜十三のいずれかの化合物が医薬として使用するために提供される。
第二十一の態様において、対象における補体活性化または補体代替経路の活性化が介在する障害または疾患の処置用医薬の製造に、態様一〜十三のいずれかの化合物の使用が提供される。
第二十二の態様において、態様一〜十三のいずれかの化合物の使用が加齢黄斑変性症の処置のために提供される。
他の態様において、医薬組成物が提供され、該組成物は1種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物を含む。
他の態様において、組み合わせ、特に医薬組み合わせ剤が提供され、該組み合わせは治療有効量の式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物を含む。
他の態様において、対象における補体活性の調節方法が提供され、該方法は対象に式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物の治療有効量を投与することを含む。
さらに別の態様において、対象における補体活性化が介在する、特に補体系の活性化が介在する障害または疾患の処置方法が提供され、当該方法は対象に式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物の治療有効量を投与することを含む。
他の態様において、対象における加齢黄斑変性症の処置方法が提供され、当該方法は対象に式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物の治療有効量を投与することを含む。
他の面において、本発明は、医薬の製造に使用するために、より具体的には対象における補体活性化または補体系の活性化が介在する障害または疾患の処置用医薬の製造に使用するために、式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物の使用が提供される。ある他の面において、本発明は、加齢黄斑変性症の処置における、式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物の使用を提供する。
一つの態様において、本発明は、治療有効量の式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物または具体的に開示された本発明のいずれかの化合物および1種以上の治療活性剤(好ましくは下記のものから選択)を含む組み合わせ、特に医薬組み合わせ剤を提供する。
第二十三の態様において、本発明は、MTBEから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態である。
第二十四の態様において、本発明は、MTBEから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、約22℃の温度で6.369±0.2°、7.058±0.2°、9.306±0.2°、10.522±0.2°、11.908±0.2°、12.511±0.2°、13.434±0.2°、15.527±0.2°、16.385±0.2°、17.390±0.2°、18.883±0.2°、20.285±0.2°、22.351±0.2°および23.297±0.2°から成る群から選択される4個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第二十五の態様において、本発明は、MTBEから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、約22℃の温度で6.369±0.2°、7.058±0.2°、9.306±0.2°、10.522±0.2°、11.908±0.2°、12.511±0.2°、13.434±0.2°、15.527±0.2°、16.385±0.2°、17.390±0.2°、18.883±0.2°、20.285±0.2°、22.351±0.2°および23.297±0.2から成る群から選択される5個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第二十六の態様において、本発明は、MTBEから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、図1に示すX線粉末回折スペクトルと実質的に同一のX線回折スペクトルを有する。
第二十七の態様において、本発明は、MTBEから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、が異形態は、図2に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
第二十八の態様において、本発明は、MTBEから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、該形態は、図2に示すものと実質的に同一の熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する。
第三十の態様において、本発明は、Me−THFから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態である。
第三十一の態様において、本発明は、Me−THFから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、該形態は、約22℃の温度で6.959±0.2°、8.629±0.2°11.310±0.2°、13.387±0.2°、16.778±0.2°、17.287±0.2°、17.865±0.2°、18.849±0.2°、19.452±0.2°、22.353±0.2°、22.830±0.2°および26.312±0.2°から成る群から選択される4個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第三十二の態様において、本発明は、Me−THFから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、約22℃の温度で6.959±0.2°、8.629±0.2°11.310±0.2°、13.387±0.2°、16.778±0.2°、17.287±0.2°、17.865±0.2°、18.849±0.2°、19.452±0.2°、22.353±0.2°、22.830±0.2°および26.312±0.2°から成る群から選択される5個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第三十三の態様において、本発明は、Me−THFから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、図3に示すX線粉末回折スペクトルと実質的に同一のX線回折スペクトルを有する。
第三十四の態様において、本発明は、Me−THFから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、図4に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
第三十五の態様において、本発明は、Me−THFから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、図4に示すものと実質的に同一の熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する。
第三十六の態様、本発明は、トルエンから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態である。
第三十七の態様において、本発明は、トルエンから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、約22℃の温度で7.431±0.2°、9.970±0.2°、10.975±0.2°、11.562±0.2°、12.209±0.2°、13.632±0.2°14.448±0.2°、15.032±0.2°、15.865±0.2°、16.974±0.2°、17.280±0.2°、18.829±0.2°、22.402±0.2°および23.165±0.2°から成る群から選択される4個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第三十八の態様において、本発明は、トルエンから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、約22℃の温度で7.431±0.2°、9.970±0.2°、10.975±0.2°、11.562±0.2°、12.209±0.2°、13.632±0.2°14.448±0.2°、15.032±0.2°、15.865±0.2°、16.974±0.2°、17.280±0.2°、18.829±0.2°、22.402±0.2°および23.165±0.2°から成る群から選択される5個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第三十九の態様において、本発明は、トルエンから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、図6に示すX線粉末回折スペクトルと実質的に同一のX線回折スペクトルを有する。
第四十の態様において、本発明は、トルエンから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、図7に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
第四十一の態様において、本発明は、トルエンから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、図7に示すものと実質的に同一の熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する。
第四十二の態様において、本発明は、EtOAcから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態である。
第四十三の態様において、本発明は、EtOAcから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、約22℃の温度で7.430±0.2°、9.171±0.2°、10.048±0.2°、11.070±0.2°、11.555±0.2°、12.318±0.2°、13.778±0.2°、14.490±0.2°、15.972±0.2°、17.394±0.2°、19.025±0.2°および23.283±0.2°から成る群から選択される4個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第四十四の態様において、本発明は、EtOAcから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、約22℃の温度で7.430±0.2°、9.171±0.2°、10.048±0.2°、11.070±0.2°、11.555±0.2°、12.318±0.2°、13.778±0.2°、14.490±0.2°、15.972±0.2°、17.394±0.2°、19.025±0.2°および23.283±0.2°から成る群から選択される5個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第四十五の態様において、本発明は、EtOAcから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、図8に示すX線粉末回折スペクトルと実質的に同一のX線回折スペクトルを有する。
第四十六の態様において、本発明は、EtOAcから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、図9に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
第四十七の態様において、本発明は、EtOAcから単離された実施例19−Fの溶媒和物形態であり、当該形態は、図9に示すものと実質的に同一の熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する。
第四十八の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶塩酸塩形態Aである。
第四十九の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶塩酸塩形態Aであり、当該形態は、約22℃の温度で6.928±0.2°、7.630±0.2°、9.394±0.2°、10.875±0.2°、12.252±0.2°、14.236±0.2°、15.378±0.2°、17.227±0.2°、18.146±0.2°、19.187±0.2°および26.521±0.2°から成る群から選択される4個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第五十の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶塩酸塩形態Aであり、当該形態は、約22℃の温度で6.928±0.2°、7.630±0.2°、9.394±0.2°、10.875±0.2°、12.252±0.2°、14.236±0.2°、15.378±0.2°、17.227±0.2°、18.146±0.2°、19.187±0.2°および26.521±0.2°から成る群から選択される5個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第五十一の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶塩酸塩形態Aであり、当該形態は、図11に示すX線粉末回折スペクトルと実質的に同一のX線回折スペクトルを有する。
第五十二の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶塩酸塩形態Aであり、当該形態は、図13および14に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
第五十三の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶塩酸塩形態Aであり、当該形態は、図12に示すものと実質的に同一の熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する。
第五十四の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶塩酸塩形態Bである。
第五十五の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶塩酸塩形態Bであり、当該形態は、約22℃の温度で7.407±0.2°、8.041±0.2°、8.368±0.2°、9.681±0.2°、9.983±0.2°、13.252±0.2°、15.006±0.2°、15.554±0.2°、19.271±0.2°および20.137±0.2°から成る群から選択される4個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第五十六の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶塩酸塩形態Bであり、当該形態は、約22℃の温度で7.407±0.2°、8.041±0.2°、8.368±0.2°、9.681±0.2°、9.983±0.2°、13.252±0.2°、15.006±0.2°、15.554±0.2°、19.271±0.2°および20.137±0.2°から成る群から選択される5個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第五十七の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶塩酸塩形態Bであり、当該形態は、図15に示すX線粉末回折スペクトルと実質的に同一のX線回折スペクトルを有する。
第五十八の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶塩酸塩形態Bであり、当該形態は、図17に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
第五十九の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶塩酸塩形態Bであり、当該形態は、図16に示すものと実質的に同一の熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する。
第六十の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Aである。
第六十一の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Aであり、当該形態は、約22℃の温度で4.730±0.2°、7.956±0.2°、9.584±0.2°、10.644±0.2°、13.588±0.2°、14.548±0.2°、16.287±0.2°、17.266±0.2°、11.835±0.2°および18.948±0.2°から成る群から選択される4個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第六十二の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Aであり、当該形態は、約22℃の温度で7.956±0.2°、9.584±0.2°、10.644±0.2°、13.588±0.2°、14.548±0.2°、16.287±0.2°、17.266±0.2°、11.835±0.2°および18.948±0.2°から成る群から選択される5個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第六十三の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Aであり、当該形態は、図18に示すX線粉末回折スペクトルと実質的に同一のX線回折スペクトルを有する。
第六十四の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Aであり、当該形態は、図19に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
第六十五の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Bである。
第六十六の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Bであり、当該形態は、約22℃の温度で5.873±0.2°、7.086±0.2°、7.993±0.2°、10.188±0.2°、11.865±0.2°、13.382±0.2°、14.434±0.2°、16.946±0.2°、18.742±0.2°、20.709±0.2°、21.718±0.2°および22.728±0.2°から成る群から選択される4個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第六十七の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Bであり、当該形態は、約22℃の温度で5.873±0.2°、7.086±0.2°、7.993±0.2°、10.188±0.2°、11.865±0.2°、13.382±0.2°、14.434±0.2°、16.946±0.2°、18.742±0.2°、20.709±0.2°、21.718±0.2°および22.728±0.2°から成る群から選択される5個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第六十八の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Bであり、当該形態は、図20に示すX線粉末回折スペクトルと実質的に同一のX線回折スペクトルを有する。
第六十九の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Bであり、当該形態は、図21に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
第七十の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Cである。
第七十一の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Cであり、当該形態は、約22℃の温度で7.93±0.2°、8.65±0.2°、10.63±0.2°、12.00±0.2°、13.85±0.2°、15.35±0.2°、16.06±0.2°、17.65±0.2°および18.82±0.2°から成る群から選択される4個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第七十二の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Cであり、当該形態は、約22℃の温度で4.50±0.2°、7.93±0.2°、8.65±0.2°、10.63±0.2°、12.00±0.2°、13.85±0.2°、15.35±0.2°、16.06±0.2°、17.65±0.2°および18.82±0.2°から成る群から選択される5個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第七十三の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Cであり、当該形態は、図22に示すX線粉末回折スペクトルと実質的に同一のX線回折スペクトルを有する。
第七十四の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Cであり、当該形態は、図23に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
第七十五の態様において、本発明は、実施例19−Fの結晶リン酸塩形態Cであり、当該形態は、図24に示すものと実質的に同一の熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する。
第七十六の態様において、本発明は、EtOAcのヘプタン溶液から単離した実施例55−Gの溶媒和物形態である。
第七十七の態様において、本発明は、EtOAcのヘプタン溶液から単離した実施例55−Gの溶媒和物形態であり、当該形態は、約22℃の温度で7.752±0.2°、8.750±0.2°、10.211±0.2°、10.909±0.2°、11.635±0.2°、12.485±0.2°、12.972±0.2°、14.159±0.2°、14.831±0.2°、15.714±0.2°、16.227±0.2°、17.249±0.2°、17.899±0.2°、18.411±0.2°、19.351±0.2°、20.094±0.2°、22.443±0.2°、23.089±0.2°、23.813±0.2°、24.303±0.2°、25.326±0.2°、25.809±0.2°、27.193±0.2°、27.973および28.863±0.2°から成る群から選択される4個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第七十八の態様において、本発明は、EtOAcのヘプタン溶液から単離した実施例55−Gの溶媒和物形態であり、当該形態は、約22℃の温度で7.752±0.2°、8.750±0.2°、10.211±0.2°、10.909±0.2°、11.635±0.2°、12.485±0.2°、12.972±0.2°、14.159±0.2°、14.831±0.2°、15.714±0.2°、16.227±0.2°、17.249±0.2°、17.899±0.2°、18.411±0.2°、19.351±0.2°、20.094±0.2°、22.443±0.2°、23.089±0.2°、23.813±0.2°、24.303±0.2°、25.326±0.2°、25.809±0.2°、27.193±0.2°、27.973および28.863±0.2°から成る群から選択される5個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第七十九の態様において、本発明は、EtOAcのヘプタン溶液から単離した実施例55−Gの溶媒和物形態であり、当該形態は、図26に示すX線粉末回折スペクトルと実質的に同一のX線回折スペクトルを有する。
第八十の態様において、本発明は、EtOAcのヘプタン溶液から単離した実施例55−Gの溶媒和物形態であり、当該形態は、図27に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
第八十一の態様において、本発明は、EtOAcのヘプタン溶液から単離した実施例55−Gの溶媒和物形態であり、当該形態は、図27に示すものと実質的に同一の熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する。
第八十二の態様において、本発明は、50%MeOH水溶液から単離した実施例55−Gの三水和物形態である。
第八十三の態様において、本発明は、50%MeOH水溶液から単離した実施例55−Gの三水和物形態であり、当該形態は、約22℃の温度で8.161±0.2°、9.746±0.2°、12.689±0.2°、13.109±0.2°、13.910±0.2°、14.544±0.2°、16.441±0.2°、16.999±0.2°、17.517±0.2°、19.318±0.2°、21.222±0.2°、22.710±0.2°、23.065±0.2°、24.253±0.2°、25.351±0.2°および27.787±0.2°から成る群から選択される4個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第八十四の態様において、本発明は、50%MeOH水溶液から単離した実施例55−Gの三水和物形態であり、当該形態は、約22℃の温度で6.602±0.2°、8.161±0.2°、9.746±0.2°、12.689±0.2°、13.109±0.2°、13.910±0.2°、14.544±0.2°、16.441±0.2°、16.999±0.2°、17.517±0.2°、19.318±0.2°、21.222±0.2°、22.710±0.2°、23.065±0.2°、24.253±0.2°、25.351±0.2°および27.787±0.2°から成る群から選択される5個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第八十五の態様において、本発明は、50%MeOH水溶液から単離した実施例55−Gの三水和物形態であり、当該形態は、図28に示すX線粉末回折スペクトルと実質的に同一のX線回折スペクトルを有する。
第八十六の態様において、本発明は、50%MeOH水溶液から単離した実施例55−Gの三水和物形態であり、当該形態は、図29および30に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
第八十七の態様において、本発明は、50%MeOH水溶液から単離した実施例55−Gの三水和物形態であり、当該形態は、図30に示すものと実質的に同一の熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する。
第八十八の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶硫酸塩形態である。
第八十九の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶硫酸塩形態であり、当該形態は、約22℃の温度で6.198±0.2°、8.648±0.2°、10.047±0.2°、11.452±0.2°、12.769±0.2°、14.551±0.2°、16.203±0.2°、17.059±0.2°、17.827±0.2°19.214±0.2°および19.952±0.2°から成る群から選択される4個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第九十の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶硫酸塩形態であり、当該形態は、約22℃の温度で6.198±0.2°、8.648±0.2°、10.047±0.2°、11.452±0.2°、12.769±0.2°、14.551±0.2°、16.203±0.2°、17.059±0.2°、17.827±0.2°19.214±0.2°および19.952±0.2°から成る群から選択される5個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第九十一の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶硫酸塩形態であり、当該形態は、図31に示すX線粉末回折スペクトルと実質的に同一のX線回折スペクトルを有する。
第九十二の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶硫酸塩形態であり、当該形態は、図32に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
第九十三の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶硫酸塩形態であり、当該形態は、図32に示すものと実質的に同一の熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する。
第九十四の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶トシル酸塩形態である。
第九十五の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶トシル酸塩形態であり、当該形態は、約22℃の温度で6.405±0.2°、8.264±0.2°、9.769±0.2°、12.366±0.2°、13.724±0.2°、14.639±0.2°、16.026±0.2°、18.069および18.889±0.2°から成る群から選択される4個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第九十六の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶トシル酸塩形態であり、当該形態は、約22℃の温度で6.405±0.2°、8.264±0.2°、9.769±0.2°、12.366±0.2°、13.724±0.2°、14.639±0.2°、16.026±0.2°、18.069および18.889±0.2°から成る群から選択される5個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第九十七の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶トシル酸塩形態であり、当該形態は、図33に示すX線粉末回折スペクトルと実質的に同一のX線回折スペクトルを有する。
第九十八の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶トシル酸塩形態であり、当該形態は、図34に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
第九十九の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶トシル酸塩形態であり、当該形態は、図34に示すものと実質的に同一の熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する。
第百の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶ベシル酸塩形態である。
第百一の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶ベシル酸塩形態であり、当該形態は、約22℃の温度で7.624±0.2°、8.215±0.2°、9.196±0.2°、10.674±0.2°、11.177±0.2°、11.715±0.2°、13.324±0.2°、13.710±0.2°、14.352±0.2°、14.912±0.2°、15.358±0.2°、16.169±0.2°、16.706±0.2°、17.160±0.2°、17.465±0.2°、17.737±0.2°、18.952±0.2°、19.915±0.2°、21.568±0.2°、22.119±0.2°、22.422±0.2°、23.656±0.2°、24.450±0.2°、25.535±0.2°、27.668±0.2°、28.393±0.2°、29.209±0.2°、29.832、30.595および33.143±0.2°から成る群から選択される4個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第百二の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶ベシル酸塩形態であり、当該形態は、約22℃の温度で7.624±0.2°、8.215±0.2°、9.196±0.2°、10.674±0.2°、11.177±0.2°、11.715±0.2°、13.324±0.2°、13.710±0.2°、14.352±0.2°、14.912±0.2°、15.358±0.2°、16.169±0.2°、16.706±0.2°、17.160±0.2°、17.465±0.2°、17.737±0.2°、18.952±0.2°、19.915±0.2°、21.568±0.2°、22.119±0.2°、22.422±0.2°、23.656±0.2°、24.450±0.2°、25.535±0.2°、27.668±0.2°、28.393±0.2°、29.209±0.2°、29.832、30.595および33.143±0.2°から成る群から選択される5個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第百三の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶ベシル酸塩形態であり、当該形態は、図35に示すX線粉末回折スペクトルと実質的に同一のX線回折スペクトルを有する。
第百四の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶ベシル酸塩形態であり、当該形態は、図36に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
第百五の態様において、本発明は、実施例55−Gの結晶ベシル酸塩形態であり、当該形態は、図36に示すものと実質的に同一の熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する。
第百六の態様において、本発明は、MTBEから単離した実施例55−Gの溶媒和物形態である。
第百七の態様において、本発明は、MTBEから単離した実施例55−Gの溶媒和物形態であり、当該形態は、約22℃の温度で6.728±0.2°、7.659±0.2°、8.627±0.2°、10.148±0.2°、10.853±0.2°、11.418±0.2°、12.313±0.2°、12.889±0.2°、14.043±0.2°、14.684±0.2°、15.969±0.2°、16.689±0.2°、17.149±0.2°、17.842±0.2°、18.338±0.2°、19.119±0.2°、19.752±0.2°、23.113±0.2°、24.397±0.2°、25.187±0.2°、25.794±0.2°および27.159±0.2°から成る群から選択される4個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第百八の態様において、本発明は、MTBEから単離した実施例55−Gの溶媒和物形態であり、当該形態は、約22℃の温度で6.728±0.2°、7.659±0.2°、8.627±0.2°、10.148±0.2°、10.853±0.2°、11.418±0.2°、12.313±0.2°、12.889±0.2°、14.043±0.2°、14.684±0.2°、15.969±0.2°、16.689±0.2°、17.149±0.2°、17.842±0.2°、18.338±0.2°、19.119±0.2°、19.752±0.2°、23.113±0.2°、24.397±0.2°、25.187±0.2°、25.794±0.2°および27.159±0.2°から成る群から選択される5個以上の2θ値を含むX線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
第百九の態様において、本発明は、MTBEから単離した実施例55−Gの溶媒和物形態であり、当該形態は、図37に示すX線粉末回折スペクトルと実質的に同一のX線回折スペクトルを有する。
第百十の態様において、本発明は、MTBEから単離した実施例55−Gの溶媒和物形態であり、当該形態は、図38に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
第百十一の態様において、本発明は、MTBEから単離した実施例55−Gの溶媒和物形態であり、当該形態は、図38に示すものと実質的に同一の熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する。
本明細書を解釈する目的で、次の定義を適用し、適切であれば、単数表現で使用した用語は複数も含み、その逆も同様である。
ここで使用する用語“アルキル”は、20個までの炭素原子を有する完全に飽和した分枝または非分枝の炭化水素基を言う。特に断らない限り、アルキルは、1〜12個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜7個の炭素原子または1〜4個の炭素原子を有する炭化水素基を言う。アルキルの代表例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“アルキレン”は、1〜20個の炭素原子を有する、上に定義した二価アルキル基を言う。それは1〜20個の炭素原子を含み、特に断らない限り、アルキレンは1〜12個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜7個の炭素原子または1〜4個の炭素原子を有する基を言う。アルキレンの代表例は、メチレン、エチレン、n−プロピレン、イソ−プロピレン、n−ブチレン、sec−ブチレン、イソ−ブチレン、tert−ブチレン、n−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、n−ヘキシレン、3−メチルヘキシレン、2,2−ジメチルペンチレン、2,3−ジメチルペンチレン、n−ヘプチレン、n−オクチレン、n−ノニレン、n−デシレンなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、1個以上のここに定義したハロ基で置換されている、ここに定義したアルキルを言う。ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルはアルキル基内に1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に2個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。典型的にポリハロアルキルは最大12個または10個または8個または6個または4個または3個または2個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されているアルキルを言う。
用語“アリール”は、環部分に6〜20個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を言う。典型的に、アリールは、6〜20個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールである。
さらに、ここで使用する用語“アリール”は、単芳香環でも、互いに縮合した複数芳香環でもよい芳香族置換基を言う。
非限定的例はフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、この各々は、場合によりアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−C(O)−O−、アリール−O−、ヘテロアリール−O−、アミノ、チオール、アルキル−S−、アリール−S−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−O−C(O)−、カルバモイル、アルキル−S(O)−、スルホニル、スルホンアミド、フェニルおよびヘテロシクリルのような1〜4個の置換基で置換されていてよい。
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−O−(ここで、アルキルは上に定義したとおりである)を言う。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルコキシ基は約1〜7個、より好ましくは約1〜4個の炭素を有する。
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、例えば、4員、5員、6員または7員単環式、7員、8員、9員、10員、11員または12員二環式または10員、11員、12員、13員、14員または15員三環式環系であり、少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含む、飽和または不飽和非芳香環または環系を言い、ここで、NおよびSは場合により種々の酸化状態で酸化されていてよい。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環式環を含み得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(THF)、ジヒドロフラン、1、4−ジオキサン、モルホリン、1,4−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3−ジオキサン、1,3−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
用語“ヘテロシクリル”は、さらに、次のものから成る群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている、ここに定義したヘテロ環基を言う。
(a) アルキル;
(b) ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ);
(c) ハロ;
(d) オキソ、すなわち、=O;
(e) アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f) アルコキシ;
(g) シクロアルキル;
(h) カルボキシル;
(i) ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環基を意味する);
(j) アルキル−O−C(O)−;
(k) メルカプト;
(l) ニトロ;
(m) シアノ;
(n) スルファモイルまたはスルホンアミド;
(o) アリール;
(p) アルキル−C(O)−O−;
(q) アリール−C(O)−O−;
(r) アリール−S−;
(s) アリールオキシ;
(t) アルキル−S−;
(u) ホルミル、すなわち、HC(O)−;
(v) カルバモイル;
(w) アリール−アルキル−;および
(x) アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、3〜12個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を言う。特に断らない限り、シクロアルキルは、3〜9個の環炭素原子または3〜7個の環炭素原子を有する環状炭化水素基を言い、この各々は、場合により、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−C(O)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−NH−、(アルキル)N−、チオール、アルキル−S−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−O−C(O)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイルおよびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される1個または2個または3個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。二環式炭化水素基の例は、ボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどを含む。三環式炭化水素基の例はアダマンチルなどを含む。
ここで使用する用語“アリールオキシ”は−O−アリールおよび−O−ヘテロアリール基(ここで、アリールおよびヘテロアリールはここに定義されている)のいずれも言う。
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、1〜8個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を有する、5〜14員単環式または二環式または三環式芳香環系を言う。典型的に、ヘテロアリールは5〜10員環系(例えば、5〜7員単環または8〜10員二環)または5〜7員環系である。典型的ヘテロアリール基は、2−または3−チエニル、2−または3−フリル、2−または3−ピロリル、2−、4−または5−イミダゾリル、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、3−または5−1,2,4−トリアゾリル、4−または5−1,2、3−トリアゾリル、テトラゾリル、2−、3−または4−ピリジル、3−または4−ピリダジニル、3−、4−または5−ピラジニル、2−ピラジニルおよび2−、4−または5−ピリミジニルを含む。
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が1個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環と縮合し、ここで、結合基または結合点がヘテロ芳香環上にある、基も言う。非限定的例は、1−、2−、3−、5−、6−、7−または8−インドリジニル、1−、3−、4−、5−、6−または7−イソインドリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル、2−、4−、5−、6−、7−または8−プリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−または9−キノリジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル、1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニル、2−、3−、4−、5−または6−ナフチリジニル、2−、3−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル、3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル、2−、4−、6−または7−プテリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−4aH−カルバゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−カルバゾリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、8−または9−カルボリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−または10−フェナントリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−または9−アクリジニル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−または9−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−または10−フェナトロリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−または9−フェナジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−または10−フェノチアジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−または10−フェノキサジニル、2−、3−、4−、5−、6−またはl−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−ベンズイソキノリニル、2−、3−、4−またはチエノ[2,3−b]フラニル、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−または11−7H−ピラジノ[2,3−c]カルバゾリル,2−、3−、5−、6−または7−2H−フロ[3,2−b]−ピラニル、2−、3−、4−、5−、7−または8−5H−ピリド[2,3−d]−o−オキサジニル、1−、3−または5−1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル、2−、4−または54H−イミダゾ[4,5−d]チアゾリル、3−、5−または8−ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル、2−、3−、5−または6−イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、1−、3−、6−、7−、8−または9−フロ[3,4−c]シンノリニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−、10または11−4H−ピリド[2,3−c]カルバゾリル、2−、3−、6−または7−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニル、7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイミダゾリル、2−、4−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−または9−ベンズオキサピニル、2−、4−、5−、6−、7−または8−ベンゾオキサジニル、1−、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−または11−1H−ピロロ[1,2−b][2]ベンズアゼピニルを含む。典型的縮合ヘテロアリール基は、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリニル、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイミダゾリルおよび2−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
ヘテロアリール基は、次のものから成る群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてよい。
(a) アルキル;
(b) ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ);
(c) ハロ;
(d) オキソ、すなわち、=O;
(e) アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f) アルコキシ;
(g) シクロアルキル;
(h) カルボキシル;
(i) ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環基を意味する);
(j) アルキル−O−C(O)−;
(k) メルカプト;
(l) ニトロ;
(m) シアノ;
(n) スルファモイルまたはスルホンアミド;
(o) アリール;
(p) アルキル−C(O)−O−;
(q) アリール−C(O)−O−;
(r) アリール−S−;
(s) アリールオキシ;
(t) アルキル−S−;
(u) ホルミル、すなわち、HC(O)−;
(v) カルバモイル;
(w) アリール−アルキル−;および
(x) アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを言う。
ここで使用する用語“場合により置換されていてよい”は、特記されない限り、非置換であるかまたは1個以上の、典型的に1個、2個、3個または4個の、適当な非水素置換基で置換されている基を言い、その置換基の各々は次のものから成る群から独立して選択される。
(a) アルキル;
(b) ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ);
(c) ハロ;
(d) オキソ、すなわち、=O;
(e) アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f) アルコキシ;
(g) シクロアルキル;
(h) カルボキシル;
(i) ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環基を意味する);
(j) アルキル−O−C(O)−;
(k) メルカプト;
(l) ニトロ;
(m) シアノ;
(n) スルファモイルまたはスルホンアミド;
(o) アリール;
(p) アルキル−C(O)−O−;
(q) アリール−C(O)−O−;
(r) アリール−S−;
(s) アリールオキシ;
(t) アルキル−S−;
(u) ホルミル、すなわち、HC(O)−;
(v) カルバモイル;
(w) アリール−アルキル−;および
(x) アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を言う。また、ここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得る種々の立体異性配置のいずれかを言い、幾何異性体を含む。置換基は、キラル中心の炭素原子に結合し得ると理解される。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の1:1混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適合であれば、ラセミ混合物を示すために使用する。化合物の名称中のアスタリスク()はラセミ混合物を示す。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学をカーン・インゴールド・プレローグR−S順位則に従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素の立体化学はRまたはSにより特定し得る。絶対配置が未知である分離した化合物は、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(+)または(−)に割り当て得る。ここに記載するある種の化合物は1個以上の不斉中心または軸を含み、故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび(R)−または(S)−として絶対立体化学の点で定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全てのこのような可能な異性体を包含することを意図する。光学活性(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用して製造してよく、または慣用法を使用して分離してよい。本化合物が二重結合を含むならば、置換基はEまたはZ配置である。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基はcis−またはtrans−配置を有し得る。全ての互変異性形態も包含されることを意図する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび/またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および/または塩基塩類を形成できる。
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド/ヒドロブロマイド、ビカーボネート/カーボネート、ビスルフェート/スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド/ヒドロクロライド、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド/アイオダイド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナパシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート/ハイドロゲンホスフェート/ジハイドロゲンホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を含む。塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表のI〜XII列の金属を含む。ある態様において、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する;特に適切な塩類はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、1級、2級および3級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、塩基性基または酸性基から、慣用の方法により合成できる。一般的に、そのような塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばNa、Ca、MgまたはKの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら2種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水媒体の使用が、実際的であるとき、望ましい。追加の適切な塩類のリストは、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
ここに記載する何らかの式はまた化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を示すことも意図する。同位体標識した化合物は、1個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている以外、ここに記載した式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれH、H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125Iを含む。本発明は、種々の同位体標識されたここに定義する化合物、例えば放射活性同位体、例えばH、13Cおよび14Cが存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は代謝試験(14C)、反応動態試験(例えばHまたはHで)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性措置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(PET)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)に有用である。特に、18Fまたは標識化合物は、特にPETまたはSPECT試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を、非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、HまたはD)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数の改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(I)の化合物の置換基と見なされると解釈すべきである。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも3500(各指定された重水素原子について52.5%重水素取り込み)、少なくとも4000(60%重水素取り込み)、少なくとも4500(67.5%重水素取り込み)、少なくとも5000(75%重水素取り込み)、少なくとも5500(82.5%重水素取り込み)、少なくとも6000(90%重水素取り込み)、少なくとも6333.3(95%重水素取り込み)、少なくとも6466.7(97%重水素取り込み)、少なくとも6600(99%重水素取り込み)または少なくとも6633.3(99.5%重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
ある態様において、式(I)の化合物の選択的重水素化は、Rが重水素である化合物を含む。ある付加的態様において、式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物は、テトラヒドロピリド−ピリジン環系またはテトラヒドロピリド−ピリミジン環系の5位で二重水素化され得る。
同位体標識した式(I)の化合物は、一般的に当業者に既知の慣用法に従い、または、下の実施例および製造に記載した方法に準じ、同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に変えて使用することにより製造できる。
本発明の化合物は固有にまたは設計により、溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成し得る。したがって、本発明は、溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を包含する。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その塩類を含む)と1個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。このような溶媒分子は受容者に無害であることが知られている、医薬分野で一般的に使用されるもの、例えば、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトンおよび他の一般的有機溶媒を含む。用語“水和物”は、本発明の化合物および水の分子複合体を言う。本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されていてよい、例えばDO、d−アセトン、d−DMSOであるものを含む。
水素結合のドナーおよび/またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(I)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(I)の化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。このような方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式(I)の化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はWO2004/078163に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式(I)の化合物を含む共結晶を提供する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者には既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
本発明化合物について、用語“治療有効量”は、対象において、生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを生じさせる本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(1)(i)C5a受容体活性が介在するまたは(ii)C5a受容体活性と関連するまたは(iii)補体系の活性(正常または異常)により特徴付けられる状態または障害または疾患または生物学的過程(例えば、組織再生および複製)を少なくとも一部軽減する、阻止する、予防するおよび/または回復させる;または(2)C5a受容体活性の活性を低下させるまたは阻害する;または(3)補体系の活性化を低下させるまたは阻害する、特にC5aとその受容体の相互作用を低下させるまたは阻害する、本発明の化合物の量を言う。
他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞生物学的物質または媒体に投与したとき、C5a受容体および/または補体系の活性を少なくとも一部低下させるまたは阻害する、本発明の化合物を言う。
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに別の態様において、対象はヒトである。
ここで使用する用語“阻害”、“阻害し”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”、“処置し”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
ここで使用する対象は、そのような処置から生物学的、医学的またはクオリティ・オブ・ライフの点で利益を受けるならば、“処置を必要とする”。
ここで使用する単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲において使用する)で使用する類似の表現は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
ここに記載する全ての方法は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り適当な順番で行い得る。ここに提供する任意のおよび全ての例または例示としての用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明の説明を適確にすることを意図し、他に規定しない限り本発明をその範囲に限定すると解釈してはならない。
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(R)−、(S)−または(R,S)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(R)−または(S)−配置で少なくとも50%エナンチオマー過剰、少なくとも60%エナンチオマー過剰、少なくとも70%エナンチオマー過剰、少なくとも80%エナンチオマー過剰、少なくとも90%エナンチオマー過剰、少なくとも95%エナンチオマー過剰または少なくとも99%エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、cis−(Z)−またはtrans−(E)−形態で存在する。
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(cisまたはtrans)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
得られる異性体のあらゆる混合物は、構成要素の物理的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−10−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物をキラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によっても分割できる。
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン性分子も形成し得る。
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて活性が低く、1個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能なほど毒性が低くなければならない。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび/または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。そのような担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば次の特性の一つ以上を改善するために使用できる:親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および/または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、(a)親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも1個の親油性部分を有するカルボン酸)でのヒドロキシル基のまたは(b)親油性アルコール類(例えば、少なくとも1個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのカルボン酸基のエステル化により増加できる。
プロドラッグの例は、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のS−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のO−アシル誘導体であり、ここで、アシルは本明細書に定義した意味を有する。適当なプロドラッグは、当分野で慣用的に使用される生理学的条件下に親カルボン酸に加溶媒分解により変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。さらに、アミン類は、インビボでエステラーゼ類により開裂され、薬物およびホルムアルデヒドを遊離するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性NH基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物は、N−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類でマスクされている。EP039,051(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
本明細書の範囲内で、文脈上、矛盾しない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない、容易に除去可能な基のみを“保護基”と言う。このような保護基による官能基の保護、保護基自体およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準参考図書に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち望まない二次反応が起こることなく)、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によりあるいは生理学的条件下(例えば酵素開裂により)除去できることである。
少なくとも1個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩類は、当業者に知られた方法で製造し得る。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩類は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩類、例えば2−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩類または炭酸水素塩類炭素、例えばナトリウムまたは水酸化カリウムの、水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量またはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩類は慣用法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換反応材で処理することにより形成し得る。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩類は、例えば塩類、例えば酸付加塩類の等電点までの、例えば弱塩基での中和によりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。
塩類は、遊離化合物に当業者に知られた方法に従い変換できる。金属およびアンモニウム塩類を、例えば、適当な酸類および酸付加塩類での処理により、例えば、適当な塩基性反応材での処理により変換できる。
本発明に従い得られる異性体の混合物を、当業者に知られた方法により個々の異性体に分割できる。ジアステレオ異性体を、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶および/または、例えばシリカゲルクロマトグラフィー分離または例えば逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィーにより分割でき、ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成剤との塩類の形成と、そうして得られたジアステレオ異性体の混合物の、例えば分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーによる分割により分割できる。
中間体および最終産物は、標準法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理および/または精製できる。
次は、一般に前記および後記の全ての方法に適用される。
全ての上記方法工程は、具体的に記載したものを含む当業者に知られた反応条件下で、例えば、使用する反応材に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下、または習慣的には存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えば、例えばH+形態の、カチオン交換体の非存在下または存在下、反応および/または反応材の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−80℃〜約150℃、例えば−80〜−60℃、室温、−20〜40℃または還流温度を含む、例えば約−100℃〜約190℃の範囲の温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば圧力下および/または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施できる。
反応の全段階で、形成した異性体の混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーにまたは所望の異性体の混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に、例えば“付加的方法工程”として記載した方法に準じて分割できる。
特定反応に適当な溶媒を選択し得る溶媒は、具体的に記載のものまたは記載の方法において、特記しない限り例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは1−または2−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはN−メチルピロリジン−2−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。このような溶媒混合物を、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理に使用し得る。
本化合物は、その塩類を含み、また水和物の形態で得ることができまたはその結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。種々の結晶形態が存在し得る。
本発明は、工程の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して、残りの工程段階を行うか、または出発物質を本反応条件下で形成するかまたは誘導体で、例えば保護された形態または塩の形態で使用するか、または本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下で製造し、インサイチュでさらに処理する方法の形態にも関する。
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および眼投与などのために製剤できる。さらに、本発明の医薬組成物は固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(各々眼投与に適し得る溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない)に製剤できる。医薬組成物は慣用製薬操作、例えば滅菌に付してよくおよび/または慣用の希釈剤、滑沢剤または緩衝剤ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含み得る。
典型的には、医薬組成物は、活性成分を
a)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール)、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、発泡性混合物;および/または
e)吸着剤、着色剤、着香料および甘味料と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は当分野で知られた方法に従いフィルムコーティングされても、腸溶性コーティングされてもよい。
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従い製造し、そのような組成物は、薬学的エレガンスを備え、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される1種以上の添加物を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と共に含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア;および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤としてまたは有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供できる。
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび/またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および/または緩衝剤を含んでよい。さらに、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約0.1〜75%または約1〜50%の有効成分を含む。
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。このような局所送達系は、例えば、眼疾患の処置のために、例えば、加齢黄斑変性症および他の補体介在眼障害の予防的および治療的処置のための、特に眼適用に適する。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤を含む。活性化合物を、滅菌条件下、薬学的に許容される担体および望ましいであろう任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合し得る。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加物、例えば動物および植物脂肪類、油類、蝋類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物のような添加物を含み得る。
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、アルミニウムヒドロキシド、ケイ酸カルシウム類およびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物のような添加物を含み得る。スプレー剤は、さらに慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御送達を提供するさらなる利点を有する。このような投与形態は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより製造できる。吸収促進剤も、化合物の皮膚を通過する流れを高めるために使用できる。このような流速は、速度制御膜を提供するかまたは活性化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることにより制御できる。
眼製剤、眼軟膏、散剤、液剤などはまた本発明の範囲内であることが意図される。
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように製造および貯蔵し得る。したがって、無水組成物を、適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する既知物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる1種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここで“安定化剤”と呼ぶそのような添加物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、pH緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
予防および治療使用
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(I)の化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、次章に示すインビトロおよびインビボ試験で示されるような、C5a受容体調節特性、補体経路調節特性および補体系の調節を示し、それ故に治療に適応される。
本発明は、処置を必要とする対象に本発明の式(I)の化合物の有効量を投与することによる、上昇した補体活性と関連する疾患または障害の処置方法を提供する。ある面において、補体経路のC3増幅ループの活性上昇と関連する疾患の処置のための方法が提供される。ある態様において、補体活性化が抗体−抗原相互作用、自己免疫性疾患の要素または虚血性損傷により誘発される、補体介在疾患の処置または予防方法が提供される。
具体的態様において、本発明は、処置を必要とする対象に本発明の式(I)の化合物の有効量を投与することによる、加齢黄斑変性症(AMD)の処置または予防方法を提供する。ある態様において、現在無症候性であるが、症候性黄斑変性症関連障害を発症する危険性のある患者が、本発明の化合物の投与に適当である。AMDの処置または予防方法は、眼内ドルーゼの形成、眼または眼組織の炎症、視細胞の減少、視覚の喪失(視力または視野の喪失を含む)、血管新生(CNVを含む)、網膜剥離、光受容体変性、RPE変性、網膜変性症、脈絡網膜変性症、錐状体変性、網膜機能不全、光暴露に応答した網膜損傷、ブルッフ膜の損傷および/またはRPE機能の喪失から選択されるAMDの症状または状況の一つ以上の処置または予防方法を含むが、これらに限定されない。
式(I)の本発明の化合物は、とりわけ、AMD発症の予防、初期AMDの新生血管型AMDまたは地図状萎縮を含む進行型形態のAMDへの進行阻止、地図状萎縮の進行の遅延および/または予防、AMDまたは他の状態(例えば糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎または手術後または非外科的外傷)からの黄斑浮腫の処置または予防、AMDからの視覚の喪失の予防または軽減および既に存在する初期または進行型AMDにより喪失した視覚の改善に使用できる。それはまた新生血管型AMD患者の処置または新生血管型AMDの予防のために抗VEGF治療と組み合わせても使用できる。本発明は、さらに処置を必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することによる補体関連疾患または障害の処置方法を提供し、ここで、該疾患または障害はブドウ膜炎、成人黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間体ブドウ膜炎、散弾脈絡網膜炎、交感性眼炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、眼性天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症および網膜静脈閉塞から選択される。
ある態様において、本発明は、処置を必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することによる、補体関連疾患または障害の処置方法を提供する。知られた補体関連疾患または障害の例は、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳傷害、パーキンソン病、不適切なまたは望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植拒絶反応、インターロイキン−2治療中のIL−2誘発毒性、炎症性障害、自己免疫性疾患の炎症、クローン病、成人呼吸窮迫症候群、熱傷または凍傷を含む熱傷害、心筋炎、虚血性再灌流後状態、心筋梗塞、バルーン血管形成術、心肺バイパスまたは腎バイパスにおけるポスト・ポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染性疾患または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫性疾患、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、SLE腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生および神経再生を含む。さらに、他の知られた補体関連疾患は、肺疾患および障害、例えば呼吸困難、喀血、ARDS、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成性粉塵疾患、不活性粉塵および鉱物(例えば、シリコン、石炭粉塵、ベリリウムおよびアスベスト)、肺線維症、有機粉塵疾患、化学傷害(刺激性ガスおよび化学物質、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニアおよび塩酸による)、煙傷害、熱傷害(例えば、熱傷、凍結)、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎(ベーチェット病およびブドウ膜炎の他の亜型を含む)、抗リン脂質抗体症候群である。
具体的態様において、本発明は、処置を必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することによる、補体関連疾患または障害の処置方法を提供し、ここで、該疾患または障害は喘息、関節炎(例えば、リウマチ性関節炎)、自己免疫性心臓疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、バラクワ・サイモン症候群、血液透析、全身性狼瘡、エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患、例えばアルツハイマー病および他の神経変性状態、非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、糸球体腎炎(膜増殖性糸球体腎炎を含む)、水疱形成皮膚疾患(類天疱瘡、天疱瘡および表皮水疱症を含む)、眼性瘢痕性類天疱瘡またはMPGN IIである。
具体的態様において、本発明は、処置を必要とする対象に本発明の化合物を含む組成物の有効量を投与することによる、糸球体腎炎の処置方法を提供する。糸球体腎炎の症状は、タンパク尿;糸球体濾過速度低下(GFR);高血圧および浮腫をもたらす水保持に至る、高窒素血症(尿毒症、過剰血中尿素窒素−BUN)および塩貯留を含む血清電解質変化;血尿および赤血球円柱を含む異常尿沈渣;低アルブミン血症;高脂血症;および脂肪尿を含むが、これらに限定されない。具体的態様において、本発明は、補体C5阻害剤またはC5コンバターゼ阻害剤、例えばソリリスを併用して、または併用せずに、処置を必要とする対象に本発明の化合物を含む組成物の有効量を投与することによる、発作性夜間血色素尿症(PNH)の処置方法を提供する。
具体的態様において、本発明は、処置を必要とする対象に本発明の化合物を含む組成物の有効量を投与することによる、体外循環と関連する免疫および/または止血系の機能不全を軽減する方法を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者血管から導管を介して循環させ、患者の血管に戻すことを含むあらゆる方法に使用でき、導管は補体活性化、血小板活性化、白血球活性化または血小板−白血球付着の少なくとも一つを起こすことができる物質を含む管腔側を有する。このような方法は、全ての形態のECC、ならびに患者の血管回路への人工または外来臓器、組織または血管の導入を含む方法を含むが、これらに限定されない。より具体的に、このような方法は、腎臓、肝臓、肺または心臓移植方法および島細胞移植方法を含む移植方法を含むが、これらに限定されない。
他の態様において、本発明の化合物は、肥満および他の代謝障害を含む脂肪酸代謝と関連する疾患および障害の処置における使用に適する。
他の態様において、本発明の化合物は、血液アンプル、診断キットおよび血液の採取およびサンプリングに使用する他の機器において使用し得る。このような診断キットにおける本発明の化合物の使用は、採血と関連する補体経路のエクスビボ活性化を阻害し得る。
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約50〜70kgの対象のための約1〜1000mgの活性成分または約1〜500mgまたは約1〜250mgまたは約1〜150mgまたは約0.5〜100mgまたは約1〜50mgの活性成分の単位投与であり得る。化合物、その医薬組成物または組み合わせの治療的有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防する、処置するまたは進行を阻止するのに必要な活性成分の各々の有効量を容易に決定できる。
上記投与量特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用して、インビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、水溶液の形態でおよびインビボで経腸的に、非経腸的に、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液で適用できる。インビトロでの投与量は、約10−3〜10−9モル濃度範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約0.1〜500mg/kgまたは約1〜100mg/kgの範囲であり得る。
本発明の化合物の活性は、次のインビトロおよびインビボ方法で評価できる。
本発明の化合物を、1種以上の他の治療剤と同時にまたは前にまたは後に投与し得る。本発明の化合物を、他の薬剤と別々に、同一または異なる投与経路でまたは同じ医薬組成物で一緒に投与し得る。
一つの態様において、本発明は、治療における同時の別々のまたは逐次使用のための、組み合わせ製剤としての式(I)の化合物および少なくとも1個の他の治療剤を含む製品を提供する。一つの態様において、治療は補体活性化が介在する疾患または状態の処置である。組み合わせ製剤として提供される製品は、式(I)の化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物で含むまたは式(I)の化合物および他の治療剤を別々の形態で、例えばキットの形態で含む組成物を含む。
一つの態様において、本発明は、式(I)の化合物および他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。所望により、医薬組成物は、上記のとおり薬学的に許容される添加物を含み得る。
一つの態様において、本発明は、2個以上の別々の医薬組成物を含み、少なくともその一つが式(I)の化合物を含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは、該複数組成物を別々に保持するための手段、例えばコンテナ、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセルなどの包装に使用される、ブリスターパックである。
本発明のキットは種々の投与形態で、例えば、経口および非経腸で、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するのにまたは互いに他方の組成物に対してタイトレーションするために使用できる。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示を含む。
本発明の組み合わせ治療において、本発明の化合物および他の治療剤は、同一または異なる製造者により製造および/または製剤され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、(i)組み合わせ製品の医師への配送前に(例えば本発明の化合物と他の治療剤を含むキットの場合);(ii)医師自身により(または医師の指導の下)投与直前に;(iii)患者自身により、例えば本発明の化合物と他の治療剤の連続投与中に組み合わせ治療にし得る。
従って、本発明は、補体系が介在する疾患または状態の処置のための式(I)の化合物の使用を提供し、ここで該医薬は、他の治療剤との投与用に製造される。本発明はまた補体系が介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで該医薬は式(I)の化合物と共に投与される。
本発明はまた補体系が介在する疾患または状態の処置方法において使用するための式(I)の化合物を提供し、ここで該式(I)の化合物は、他の治療剤との投与用に製造される。本発明はまた補体系が介在する疾患または状態の処置方法において使用するための他の治療剤を提供し、ここで該他の治療剤は、式(I)の化合物との投与用に製造される。本発明はまた補体系および/またはC5a介在炎症が介在する疾患または状態の処置方法に使用するための式(I)の化合物を提供し、ここで該式(I)の化合物は他の治療剤と共に投与される。本発明はまた補体系および/またはC5a介在炎症が介在する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで該他の治療剤は式(I)の化合物と投与される。
本発明はまた補体系および/またはC5a介在炎症が介在する疾患または状態の処置のための式(I)の化合物の使用を提供し、ここで、患者は予め(例えば24時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまた補体系および/またはC5a介在炎症が介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は予め(例えば24時間以内に)式(I)の化合物で処置されている。
医薬組成物は単独でまたは組織修復および再生および/または炎症阻害が可能な分子を含む網膜付着または損傷した網膜組織に対して有益な効果を有することが知られた他の分子と組み合わせて投与できる。有用なコファクターの例は、抗VEGF剤(例えばVEGFに対する抗体またはFAB、例えば、ルセンティスまたはアバスチン)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、アクソカイン(CNTFの変異タンパク質)、白血病阻害因子(LIF)、ニューロトロフィン3(NT−3)、ニューロトロフィン−4(NT−4)、神経増殖因子(NGF)、インシュリン様増殖因子II、プロスタグランジン2、30kD生存因子、タウリンおよびビタミンAを含む。他の有用なコファクターは、抗敗血症剤、抗生物質、抗ウイルス剤および抗菌剤および鎮痛剤および麻酔剤を含む症状軽減コファクターを含む。本発明の化合物との組み合わせに適当な薬剤は、補体要素を調節できることが当分野で知られた薬剤を含む。
組み合わせ治療レジメンは相加的であってよくまたは相乗的結果(例えば、二剤の組み合わせ使用で予測されるより大きな補体経路活性減少)をもたらし得る。ある態様において、本発明は、本発明の化合物と抗血管形成、例えば抗VEGF剤(ルセンティスおよびアバスチンを含む)または光線力学的治療(例えばベルテポルフィン)で、AMDまたは上記の他の補体関連眼疾患を予防および/または処置するための組み合わせ治療を提供する。
ある態様において、本発明は、本発明の化合物とB細胞またはT細胞調節剤(例えばシクロスポリンまたはその類似体、ラパマイシン、RAD001またはその類似体など)で、上記自己免疫性疾患を予防および/または処置するための組み合わせ治療を提供する。特に、多発性硬化症治療のために、本発明の化合物と、フィンゴリモド、クラドリビン、タイサブリ、ラキニモド、レビフ、アボネックスなどから選択される第二MS剤の組み合わせを含み得る。
一つの態様において、本発明は、対象に式(I)の定義に従う化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における補体系の活性の調節方法を提供する。本発明は、さらに、対象に式(I)の定義に従う化合物の治療有効量を投与することを含む、C5a受容体の活性の調節により対象における補体系の活性を調節する方法を提供する。
一つの態様において、本発明は、医薬として使用するための式(I)、(Ia)、(VII)またはあらゆるその下位式の定義に従う化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、対象における補体活性化が介在する障害または疾患の処置のための、式(I)、(Ia)、(VII)またはあらゆるその下位式の定義に従う化合物の使用を提供する。特に、本発明は、補体系の活性化が介在する障害または疾患の処置のための、式(I)、(Ia)、(VII)またはあらゆるその下位式の定義に従う化合物の使用を提供する。
一つの態様において、本発明は、対象における補体系の活性化により特徴付けられる障害または疾患の処置用医薬の製造における、式(I)、(Ia)の定義に従う化合物の使用を提供する。より具体的に対象における補体系の過活性化により特徴付けられる疾患または障害の処置用医薬の製造における。
一つの態様において、本発明は、対象における補体系の活性化により特徴付けられる障害または疾患の処置のための、式(I)、(Ia)またはその下位式の定義される化合物の使用を提供する。より具体的に、本発は、補体系または該系のC3増幅ループの過活性化により特徴付けられる疾患または障害の処置におけるここに提供する化合物の使用が提供される。ある態様では、網膜疾患(例えば加齢黄斑変性症)から選択される疾患または障害の処置において使用される。
本発明は、処置を必要とする対象に本発明の式(I)の化合物の有効量を投与することによる、上昇した補体活性と関連する疾患または障害を処置するための本発明の化合物の使用を提供する。ある面において、使用は、補体経路のC3増幅ループの活性上昇と関連する疾患の処置のために提供される。ある態様において、補体活性化が抗体−抗原相互作用、自己免疫性疾患の要素または虚血性損傷により誘発されるものである補体介在疾患の処置または予防の使用が提供される。
具体的態様において、本発明は、加齢黄斑変性症(AMD)の処置または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。ある態様において、現在無症候性であるが、症候性黄斑変性症関連障害を発症する危険性のある患者が本発明の化合物の投与に適当である。AMDの処置または予防における使用は、眼内ドルーゼの形成、眼または眼組織の炎症、視細胞の減少、視覚の喪失(視力または視野の喪失を含む)、血管新生(CNVを含む)、網膜剥離、光受容体変性、RPE変性、網膜変性症、脈絡網膜変性症、錐状体変性、網膜機能不全、光暴露に応答した網膜損傷、ブルッフ膜の損傷および/またはRPE機能の喪失から選択されるAMDの症状または状況の一つ以上の処置または予防における使用を含むが、これらに限定されない。
式(I)の本発明の化合物は、とりわけ、AMD発症の予防、初期AMDの新生血管型AMDまたは地図状萎縮を含む進行型形態のAMDへの進行阻止、地図状萎縮の進行の遅延および/または予防、AMDまたは他の状態(例えば糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎または手術後または非外科的外傷)からの黄斑浮腫の処置または予防、AMDからの視覚の喪失の予防または軽減および既に存在する初期または進行型AMDにより喪失した視覚の改善に使用できる。それは、新生血管型AMD患者の処置または新生血管型AMDの予防のために抗VEGF治療と組み合わせても使用できる。本発明は、さらに、処置を必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することによる、補体関連疾患または障害の処置方法を提供し、ここで、該疾患または障害はブドウ膜炎、成人黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間体ブドウ膜炎、散弾脈絡網膜炎、交感性眼炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、眼性天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症および網膜静脈閉塞から選択される。
ある態様において、本発明は、補体関連疾患または障害のための使用を提供する。知られた補体関連疾患または障害の例は、神経学障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳傷害、パーキンソン病、不適切なまたは望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植拒絶反応、インターロイキン−2治療中のIL−2誘発毒性、炎症性障害、自己免疫性疾患の炎症、クローン病、成人呼吸窮迫症候群、熱傷または凍傷を含む熱傷害、心筋炎、虚血性再灌流後状態、心筋梗塞、バルーン血管形成術、心肺バイパスまたは腎バイパスにおけるポスト・ポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染性疾患または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫性疾患、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、SLE腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生および神経再生を含む。さらに、他の知られた補体関連疾患は、肺疾患および障害、例えば呼吸困難、喀血、ARDS、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成性粉塵疾患、不活性粉塵および鉱物(例えば、シリコン、石炭粉塵、ベリリウムおよびアスベスト)、肺線維症、有機粉塵疾患、化学傷害(刺激性ガスおよび化学物質、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニアおよび塩酸による)、煙傷害、熱傷害(例えば、熱傷、凍結)、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎(ベーチェット病およびブドウ膜炎の他の亜型を含む)、抗リン脂質抗体症候群である。
具体的態様において、本発明は、補体関連疾患または障害の処置のための本発明の化合物の使用を提供し、ここで、該疾患または障害は喘息、関節炎(例えば、リウマチ性関節炎)、自己免疫性心臓疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、バラクワ・サイモン症候群、血液透析、全身性狼瘡、エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患、例えばアルツハイマー病および他の神経変性状態、非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、糸球体腎炎(膜増殖性糸球体腎炎を含む)、水疱形成皮膚疾患(類天疱瘡、天疱瘡および表皮水疱症を含む)、眼性瘢痕性類天疱瘡またはMPGN IIである。
具体的態様において、本発明は、糸球体腎炎の処置のための本発明の化合物の使用を低高する。糸球体腎炎の症状は、タンパク尿;糸球体濾過速度低下(GFR);高血圧および浮腫をもたらす水保持に至る、高窒素血症(尿毒症、過剰血中尿素窒素−BUN)および塩貯留を含む血清電解質変化;血尿および赤血球円柱を含む異常尿沈渣;低アルブミン血症;高脂血症;および脂肪尿を含むが、これらに限定されない。具体的態様において、本発明は、補体C5阻害剤またはC5コンバターゼ阻害剤、例えばソリリスを併用して、または併用せずに、処置を必要とする対象に本発明の化合物を含む組成物の有効量を投与することによる、発作性夜間血色素尿症(PNH)の処置方法を提供する。
具体的態様において、本発明は、体外循環と関連する免疫および/または止血系の機能不全の軽減のための、本発明の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者血管から導管を介して循環させ、患者の血管に戻すことを含むあらゆる方法に使用でき、導管は補体活性化、血小板活性化、白血球活性化または血小板−白血球付着の少なくとも一つを引き起こすことができる物質を含む管腔側を有する。このような方法は、全ての形態のECC、ならびに患者の血管回路への人工または外来臓器、組織または血管の導入を含む方法。より具体的に、このような方法は、を含むが、これらに限定されない腎臓、肝臓、肺または心臓移植方法および島細胞移植方法を含む移植方法を含むが、これらに限定されない。
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏度(℃)で示す。特に断らない限り、全ての蒸発は減圧下、典型的に約15mmHg〜100mmHg(=20〜133mbar)で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析およびスペクトル特徴付け、例えば、MS、IR、NMRにより確認する。略語は当分野で慣用的なものである。
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に知られた有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、次の実施例に示す当業者に知られた有機合成法により製造できる。
次の実施例は、その範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する。
一般的合成態様
典型的に、式(I)の化合物は下記スキームに従い製造できる。
2のような中間体を提供するためのピリミジン核のアミノ化はジクロロピリミジン1を1級または2級アミン類(R2a2bNH)およびDIEAまたはTEAで、DMAまたはIPAのような溶媒中で高温で処理することにより達成できる。類似の方法で、ジクロロピリミジン1をMeONaでMeOH中処理することにより、メトキシ誘導体10を得る。Rの中間体2または10への導入を、ボロン酸類または対応するボロン酸エステル類のパラジウム触媒クロス・カップリングにより達成して、それぞれ3および12を得ることができる。あるいは、2をMeONaと高温で反応させて、メトキシ中間体6を得ることができる。ベンジル保護基の3、11または6からの除去は、ACE−Clまたはパラジウム触媒水素化分解により達成して、対応する2級アミン類4、7または12を得ることができる。R基を、次いで適当なアリールトリフラートまたはアリールハライドおよび4、7または12の何れかでのパラジウム触媒アミノ化により導入して、5、8または13を得ることができる。あるいは、アミン類4、7または12と適当なβ−ケトエステルを反応させ、続いてローソン試薬により促進されたβ−ケトアミド中間体とアルキルヒドラジンの縮合により、Rピラゾールを構築できる。TMSOKで高温で処理することにより8のメトキシ基を除去し、ビルスマイヤー試薬、POCl、PPh/CClなどとの反応によりヒドロキシルピリミジンをクロライドに変換できる。類似の一連の反応をメトキシ中間体13と共に用い、4−クロロピリミジン14を得る。2−クロロピリミジン9を、次いで、5を得るために上記したとおりのR基の導入に付す。4−クロロピリミジン14を、1級または2級アミン類(R2a2bNH)およびDIEAまたはTEAと、DMAまたはIPAのような溶媒中、高温で求核性置換して5を得ることができる。
15と16を、イートン試薬中、高温で縮合させ、続いて得られたヒドロキシピリジンをPOClで塩素化することにより、ピリジン核17を製造できる。クロロピリジン17と適当なRボロン酸またはエステルのパラジウム触媒クロス・カップリング反応により、Rの導入が可能となる。ベンジル保護基の17からの除去をACE−Clまたはパラジウム触媒水素化分解により達成して、対応する2級アミン類18を得ることができる。R基を、次いで、適当なアリールトリフラートまたはアリールハライドおよび18とのパラジウム触媒アミノ化により導入して、19を得ることができる。あるいは、アミン類18と適当なβ−ケトエステルを反応させ、次いでローソン試薬により促進されたβ−ケトアミド中間体とアルキルヒドラジンの縮合により、Rピラゾールを構築して、19を得ることができる。
また20から、Rを導入するための適当なRボロン酸またはエステルとのパラジウム触媒クロス・カップリング反応、ビニルホウ酸エステルまたはビニルスタンナン試薬との第二のパラジウム触媒クロス・カップリング反応により製造して、21を得て、中間体19を製造することができる。適当なRアミンと21のAcOH中での加熱は環形成を促進して、19に対応する中間体ラクタムを得る。次いで、ラクタムを、LiAlH、LiAlDまたはBDで還元して、所望の化合物19を得ることができる。19への代替法は、23の適当なアリールトリフラートまたはアリールブロマイドでの選択的パラジウム触媒アミノ化、続くRを導入するためのパラジウム触媒クロス・カップリングを利用する。
重水素化中間体を、23〜25の一連の保護、酸化および還元により入手できる。R基を上記のとおり中間体25上に導入し、次いで脱保護して26を得る。上記のとおりのパラジウム触媒アミノ化により19を得る。
27のMeONa、続くn−ブチルリチウムおよびクロロギ酸メチルでの処理によりジクロロピリジン28を得る。あるいは、27から、TMPMgClでのメタレーション、エステル化、続くMeONaでのメタノリシスにより、28を製造できる。対応するボロン酸またはエステルとのパラジウム触媒クロス・カップリングにより、R基を導入できる。第二のクロス・カップリング工程において、ビニル基を導入して29を得ることができる。上記のとおり、29は、対応するアミンと、酢酸中、高温での反応により環化に付されて、ラクタム30を得る。次いで、4−メトキシピリジンを、TMSOKおよび次いでビルスマイヤー試薬での処理により4−クロロピリジン31に変換する。クロロ基の置換は、31を適当な1級または2級アミンと加熱することにより促進され、中間体ラクタムを得て、これを次いで上記のとおり還元に付して、33を得る。
本発明は、さらに任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して、残りの工程を行うかまたは出発物質をインサイチュで本反応条件下に形成させるか反応成分をその塩類または光学的に純粋なアンチポードで使用する、本方法のあらゆる変法を含む。
本発明の化合物および中間体はまたそれ自体一般的に知られた方法により互いに変換できる。
下記の式(I)の化合物の好ましい群について、前記の一般的定義由来の置換基を合理的に使用して、例えば、1個ないし全てのより一般的な定義をより具体的な定義または特に好ましいとして特徴付けた定義に置き換え得る。
式(I)の化合物は、他の化合物については、当分野で原則的に知られているが、本発明の化合物の製造に応用したときには新規であり、特に‘実施例’の下に記載する方法または類似方法に従い製造される。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に知られた方法により製造できる(例えば、さらなる詳細について、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない本発明の化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、1,1−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)の反応により製造できる。
本発明の化合物の保護された誘導体は当業者に知られた手段により製造できる。保護基の作製およびその除去に適用可能な手段のさらなる詳細は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。対応する保護基を、式(I)の化合物の製造における任意の段階の適当な段階で導入し、使用しおよび除去できる。
本発明の化合物は、好都合に本発明の方法において、溶媒和物(例えば、水和物)として製造または形成できる。本発明の化合物の水和物は、好都合には、水性/有機溶媒混合物からの再結晶により、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘプタンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒を使用して製造できる。
中間体および最終産物は、標準法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理および/または精製できる。
略語
実施例1
3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
4−ブロモ−3,5−ジメチルピリジン(600mg、2.70mmol)のジオキサン(9mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.37g、5.39mmol)、酢酸カリウム(1.06g、10.8mmol)、S−phos(221mg、0.539mmol)およびPdCl(MeCN)(35mg、0.14mmol)を添加した。反応物を95℃で16時間加熱した。水を添加し、水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をFCC(40〜60%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 234.1 (M+H)+
実施例2
2,4−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
3−ブロモ−2,4−ジメチルピリジン(476mg、2.56mmol)のDMSO(14mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.25g、12.8mmol)、酢酸カリウム(1.26g、12.8mmol)およびPdCl(dppf)・CHCl付加物(209mg、0.256mmol)を添加した。反応物を95℃で16時間加熱した。水を添加し、水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をFCC(40〜70%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H); 1.43 (s, 12 H); MS (ESI+) m/z 234.1 (M+H)+
実施例3
3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インダゾール
1−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルフェニル)エタノン(10g、53.6mmol)およびヒドラジン(5.05mL、161mmol)のDMSO(50mL)溶液を80℃で一夜加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濃縮して、粗製の4−クロロ−3,5−ジメチル−1H−インダゾールを白色固体として得て、それを次工程で直接使用した。MS (ESI+) m/z 180.9 (M+H)+
NaH(60%鉱油中に分散、3.87g、97mmol)を粗製の4−クロロ−3,5−ジメチル−1H−インダゾール(9.7g、53.7mmol)のTHF(200mL)溶液に−20℃で少しずつ添加した。混合物を0℃に温め、20分間撹拌し、TsCl(14.33g、75mmol)を添加した。反応混合物をrtに温め、一夜撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、飽和NHCl水溶液を添加して、過剰の塩基を消費させた。得られた混合物をCHCl(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濃縮した。残渣をEtOAcで摩砕し、濾過して、4−クロロ−3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.84 (m, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.39 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.25 (m, J = 7.83 Hz, 2 H) 2.73 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 334.7 (M+H)+
4−クロロ−3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール(1.5g、4.48mmol)、ジオキサボロラン(3.41g、13.44mmol)、S−Phosパラダサイクル(CAS: 1028206-58-7、0.151g、0.224mmol)およびKPO(2.85g、13.44mmol)のDMSO(20mL)中の混合物を110℃で70分間加熱した。反応混合物をDCMおよび水に分配した。水層をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濃縮した。残渣をFCC(0〜30%EtOAc/ヘプタン)で精製して、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インダゾールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.78 (m, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.35 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.19 (m, J = 8.08 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 1.44 (s, 12 H); (ESI+) m/z 426.9 (M+H)+
実施例4
4−A. 4−ブロモ−5−イソプロピル−1−トシル−1H−インダゾール
NaH(60%鉱油中に分散、241mg、6.02mmol)を、4−ブロモ−5−イソプロピル−1H−インダゾール(720mg、3.01mmol)のTHF(15mL)溶液に0℃で添加した。10分間後、TsCl(861mg、4.52mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で1時間、室温で一夜撹拌した。飽和NHCl水溶液を添加し、混合物をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘプタン)で精製して、4−ブロモ−5−イソプロピル−1−トシル−1H−インダゾールを得た。MS (ESI+) m/z 394.8 (M+H)+
4−B. 5−イソプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インダゾール
4−ブロモ−5−イソプロピル−1−トシル−1H−インダゾール(550mg、1.398mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(710mg、2.80mmol)、PdCl(dppf)・CHCl付加物(91mg、0.112mmol)および酢酸カリウム(412mg、4.20mmol)のDMSO(8mL)中の混合物を110℃で24時間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘプタン)で精製して、5−イソプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インダゾールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (s, 1 H) 8.24 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.87 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.57 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.24 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 3.71 - 3.88 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 1.41 (s, 12 H) 1.29 - 1.32 (m, 6 H); MS (ESI+) m/z 440.9 (M+H)+
実施例5
5−イソプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール
4−ブロモ−5−イソプロピル−1H−インダゾール(396mg、1.656mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(841mg、3.31mmol)、KOAc(488mg、4.97mmol)、PdCl(CHCN)(21.48mg、0.083mmol)およびS−Phos(136mg、0.331mmol)のDMSO(6mL)懸濁液を、窒素下、110℃で23時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAcおよび半飽和塩水で希釈した。生成物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をTHF(10mL)およびMeOH(1.5mL)で希釈後、1M LiOH水溶液(4.5mL)を添加した。0.5時間撹拌後、飽和NHCl水溶液で反応停止させ、EtOAcおよび塩水で希釈した。混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NHCl水溶液および飽和塩水1:1溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を40gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘプタン)で精製して、5−イソプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールを20mol%の脱臭素化生成物(345mg)と共に黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 所望のボロン酸エステル) δ ppm 9.93 (br s, 1 H), 8.39 (d, J = 1.01 Hz, 1 H), 7.50 - 7.52 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 1.42 (s, 12 H), 1.28 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 287.30 (M+H)+。得られた物質をさらに精製することなく使用した。
実施例6
6−A. 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール
4−ブロモ−1H−インドール−3−カルボアルデヒド(7.5g、66.9mmol)のTHF(125mL)溶液に、LiAlH(40mL、1.0M THF)をrtで滴下した。混合物を2時間加熱還流し、0℃に冷却した。ここで、15%NaOH(2mL)および水(7mL)を順番に添加し、混合物を1時間激しく撹拌した。ここで、懸濁液をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮して、粗製の4−ブロモ−3−メチル−1H−インドールを得て、それを次工程で使用した。
粗製の4−ブロモ−3−メチル−1H−インドール(14.0g、66.9mmol)のTHF(50mL)溶液を、NaH(2.94g、73.6mmol、鉱油中60%)のTHF(200mL)懸濁液に0℃で添加した。混合物を0.5時間この温度で撹拌し、p−トルエンスルホニルクロライド(13.4g、70.2mmol)のTHF(50mL)溶液を添加した。さらに1時間撹拌後、飽和NHCl水溶液をゆっくり添加した。反応混合物をEtOAcおよび飽和NHCl水溶液で希釈し、層を分離した。有機層を乾燥(NaSO)し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(0〜50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、4−ブロモ−3−メチル−1−トシル−1H−インドールを得た。
4−ブロモ−3−メチル−1−トシル−1H−インドール(8.66g、23.8mmol)のDMSO(100mL)溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(7.85g、30.9mmol)、酢酸カリウム(3.50g、35.7mmol)およびPdCl(dppf)・CHCl(0.97g、1.19mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、100℃で4時間加熱した。混合物をrtに冷却し、氷水(600mL)に注加した。沈殿を濾過し、固体をFCC(0〜25%EtOAc/ヘプタン)で精製して、3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドールを得た。MS (ESI+) m/z 412.2 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
6−B. 7−フルオロ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール
MS (ESI+) m/z 429.8 (M+H)+。下記の方法により製造した4−ブロモ−7−フルオロ−1H−インドール−3−カルボアルデヒドから、実施例6−Aに記載のとおり製造した。POCl(0.85mL、9.11mmol)を、氷浴で冷却しているDMF(4.4ml、56.1mmol)に添加した。15分間撹拌後4−ブロモ−7−フルオロ−1H−インドール(1.50g、7.01mmol)のDMF(1.5mL)溶液を添加し、混合物を35℃で1.25時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、氷および20%w/wNaOH水溶液でpH14とし、8時間加熱還流した。反応物をrtに冷却後、混合物をHClでpH7に中和し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をFCCで精製して、4−ブロモ−7−フルオロ−1H−インドール−3−カルボアルデヒドを得た。
実施例7
7−A. (S)−Tert−ブチル4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(10.0g、44.0mmol)のTHF(45mL)溶液に、0℃で(−)−DIP−クロライド(50〜65wt.%のヘプタン溶液、48.9mL、79.0mmol)を滴下し、反応混合物を5℃で4日間撹拌した。反応混合物をEtO(250mL)で希釈し、ジエタノールアミン(8.0g)を添加して、大量の白色沈殿を得た。得られた混合物を室温で3時間激しく撹拌した。不均一混合物をセライト(登録商標)を詰めたブフナー漏斗で濾過し、得られた濾液を濃縮して、黄色残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(25〜70%EtOAc/ヘプタン)で精製して、(S)−tert−ブチル4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボキシレートを得た。(90%ee)。エナンチオマー過剰はモッシャーエステル分析により決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.79 - 3.94 (m, 1 H), 3.53 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1 H), 3.05 (ddd, J = 13.2, 9.8, 3.5 Hz, 1 H), 2.74 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.58 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 0.97 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H)
7−B. (S)−Tert−ブチル4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボキシレート(6.43g、28.0mmol)のDMF(100mL)溶液に、0℃でNaH(60%鉱油中に分散、2.24g、56.1mmol)を添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。MeI(3.16mL、50.5mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NHCl水溶液をゆっくり添加し、5分間撹拌した。溶液を室温に温め、水(250mL)で希釈し、EtO(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜30%EtOAc/ヘプタン)で精製して、(S)−tert−ブチル4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.75 (br. s., 1 H), 3.41 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.09 (ddd, J = 13.3, 9.3, 3.7 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 1 H), 2.80 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.74 - 1.85 (m, 1 H), 1.48 - 1.59 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 0.94 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H)
7−C. (S)−4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イウムクロライド
非希釈(neat)(S)−tert−ブチル4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボキシレート(5.87g、24.1mmol)を4.0M HClのジオキサン溶液(24.1mL、96.0mmol)に添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をヘプタン(60mL)およびEtO(10mL)で希釈し、白色固体が析出し終わるまで室温で撹拌した。不均一混合物を濾過し、白色固体を回収して、(S)−4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イウムクロライドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.58 (br. s., 1 H), 9.23 (br. s., 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.09 - 3.24 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1 H), 2.76 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H), 1.19 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H)
対応するTFA塩もTFAのDCM溶液を使用して類似方法で製造した。
次の化合物を類似の方法で製造した。
7−D. (R)−4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イウムクロライド
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 9.62 (br. s., 1 H) 9.36 (br. s., 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.15 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 2.90 - 3.08 (m, 3 H) 2.65 - 2.77 (m, 1 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 1.15 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H)
7−E. (R)−4−エトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イウムクロライド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.56 (br. s., 1 H) 9.14 (br. s., 1 H) 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 3.30 - 3.40 (m, 1 H) 3.10 - 3.27 (m, 2 H) 3.06 (d, J = 4.93 Hz, 2 H) 2.75 (d, J = 12.25 Hz, 1 H) 2.01 - 2.16 (m, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 1.20 (s, 3 H) 1.18 (t, J = 5.40 Hz, 3 H) 1.04 (s, 3 H)
実施例8
8−A. (2R,4R)−2−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オールおよび8−B. (2R,4S)−2−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オール
(R)−2−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オンおよび(S)−2−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オンの製造は、WO2004/94380に記載のとおり行った。ジアステレオマー混合物をFCC(0〜15%EtOAc/ヘプタン)により分割して、(R)−2−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オンを最初に溶出するジアステレオマーとして得た。(R)−2−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オンの分析データ:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 7.35 (t, J = 7.45 Hz, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 4.02 (q, J = 6.57 Hz, 1 H) 3.39 (m, 1 H) 2.73 - 2.83 (m, 1 H) 2.61 - 2.72 (m, 2 H) 2.30 - 2.40 (m, 1 H) 2.16 - 2.30 (m, 2 H) 1.35 (d, J = 6.82 Hz, 3 H) 1.15 (d, J = 6.57 Hz, 3 H); [α]25 D +46.28 (c 1.0, MeOH)
上記のとおり製造した(R)−2−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オン(2.64g、12.1mmol)のEtOH(50mL)中の予め冷却した(0℃)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(551mg、14.6mmol)を添加した。2時間後、塩化アンモニウム飽和溶液で反応停止させ、室温に温めた。4N NaOHでpHを9に調節し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。ジアステレオマー8−Aおよび8−BをFCC(0〜50%EtOAc/ヘプタン)で精製し、8−Aは主生成物で最初に溶出するジアステレオマーであり、副ジアステレオマー生成物として8−Bが続いた。
8−A:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.62 (tq, J = 10.5, 5.1 Hz, 1 H), 2.60 - 2.72 (m, 1 H), 2.47 (dt, J = 11.8, 3.7 Hz, 1 H), 2.13 (td, J = 11.9, 2.3 Hz, 1 H), 2.00 (ddt, J = 11.9, 4.7, 2.5 Hz, 1 H), 1.74 - 1.85 (m, 1 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 1.30 - 1.36 (m, 2 H), 1.23 - 1.30 (m, 6 H); MS (ESI+) m/z 220.2 (M+H)+; [α]25 D -51.66 (c 1.0, MeOH)
8−B:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 3.99 (br. s., 1 H), 3.89 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 3.32 (sxt, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.48 - 2.58 (m, 1 H), 2.32 (ddd, J = 12.1, 8.5, 3.4 Hz, 1 H), 1.77 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.66 - 1.74 (m, J = 12.6, 3.4, 3.4 Hz, 1 H), 1.47 (dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 1 H), 1.29 - 1.35 (m, 4 H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 220.2 (M+H)+
8−C. (2R,4R)−4−メトキシ−2−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ピペリジン
水素化ナトリウム(710mg、17.7mmol;60%鉱油中に分散)を(2R,4R)−2−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オール(1.95g、8.87mmol)のDMF(47mL)溶液に0℃で添加した。15分間後、ヨードメタン(666μL、10.7mmol)を添加し、溶液を室温に温めた。1時間後、水を0℃でゆっくり添加した。水層をEtOAc/n−ヘプタンの4:1混合物(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(3×)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をFCC(0〜30%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.11 - 3.22 (m, 1 H), 2.59 - 2.71 (m, 1 H), 2.49 (dt, J = 11.9, 3.8 Hz, 1 H), 1.99 - 2.16 (m, 2 H), 1.85 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 1.33 - 1.42 (m, 1 H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 4 H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 234.2 (M+H)+; [α]25 D -49.17 (c 1.0, MeOH)
8−D. (+)−(2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン塩酸塩
パラジウム/炭素(5%)(857mg、0.403mmol)およびHCl(濃)(734μL、24.3mmol)を、(2R,4R)−4−メトキシ−2−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ピペリジン(1.88g、8.05mmol)のMeOH(80mL)溶液に添加した。水素を、15分間反応混合物に通気した。1時間後、反応混合物をセライト(登録商標)で濾過した。濾液をDCM/MeOH(4:1)の溶液で洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.40 - 3.51 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 3.01 (td, J = 13.5, 2.7 Hz, 1 H), 2.19 - 2.36 (m, 2 H), 1.48 (tdd, J = 13.7, 10.7, 4.5 Hz, 1 H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.25 - 1.33 (m, 1 H); [α]25 D +15.03 (c 1.0, MeOH)
次の化合物を類似の方法で製造した。
8−E. (2R,4S)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.66 (quin, J = 2.9 Hz, 1 H), 3.39 - 3.47 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.16 - 3.23 (m, 2 H), 2.03 - 2.18 (m, 2 H), 1.69 - 1.82 (m, 1 H), 1.53 - 1.63 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)
8−F. (2S,4S)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン塩酸塩
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.88 (br. s., 1 H), 9.41 (br. s., 1 H), 3.54 (br. s., 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.38 (obs m, 1 H) 3.21 (br. s., 1 H), 2.88 (br. s., 1 H), 2.21 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 1.91 (br. s., 1 H), 1.71 (br. s., 1 H), 1.61 (br. s., 3 H)
8−G. (2S,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン塩酸塩
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.50 (br. s., 1 H), 9.17 (br. s., 1 H), 3.77 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.66 (br. s., 1 H), 3.48 - 3.61 (m, 1 H), 3.35 (s, 3H), 3.26 (br. s., 1 H), 2.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.17 - 1.34 (m, 3 H)
8−H. (2R,4R)−4−エトキシ−2−メチルピペリジン塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (br. s., 1 H) 8.80 (br. s., 1 H) 3.46 (q, J = 6.99 Hz, 3 H) 3.19 - 3.30 (m, 1 H) 3.03 - 3.16 (m, 1 H) 2.75 - 2.90 (m, 1 H) 1.98 - 2.14 (m, 2 H) 1.40 - 1.55 (m, 1 H) 1.28 - 1.37 (m, 1 H) 1.25 (d, J = 6.57 Hz, 3 H) 1.09 (t, J = 6.95 Hz, 3 H)
実施例9
9−A. (3S,4S)−ベンジル4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
ピバル酸(3S,4S)−3−メチルピペリジン−4−イル[6.6g、33.1mmol(CAS# 863249-31-4;WO2005077932に記載のとおり製造)]のTHF(200mL)溶液に、0℃で、アルゴン雰囲気下、LiAlH(2.51g、66.2mmol)を3分割して添加した。反応混合物を室温に温め、55℃で約14時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、THF/HOの9:1混合物(20mL)をゆっくり滴下して反応停止させた。2N NaOH水溶液(7mL)を添加し、反応物を室温に置いた。次に、水(13.2mL)およびTHF(60mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。セライト(登録商標)(30g)を添加し、不均一混合物を2分間撹拌し、セライト(登録商標)パッドで濾過し、パッドを10%MeOH/THF(200mL)で洗浄した。溶離剤を濃縮して、半固体を得て、これを水(165mL)に溶解した。得られた溶液に2N NaCO水溶液(99mL、198mmol)、CbzCl(9.42mL、66.0mmol)を添加した。混合物を室温で3.5時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに注加し、得られた層を分離した。水層をジクロロメタンで再抽出し、有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(35〜80%{EtO(2%EtOH)}/DCM)で精製して、(3S,4S)−ベンジル4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.31 - 1.53 (m, 2 H) 1.89 (dq, J = 12.8, 3.6 Hz, 1 H) 2.54 (br. s., 1 H) 2.73 - 3.02 (m, 1 H) 3.28 (td, J = 9.7, 4.3 Hz, 1 H) 3.89 - 4.20 (m, 2 H) 4.93 - 5.23 (m, 2 H) 7.19 - 7.47 (m, 5 H); MS (ESI+) m/z 250.1 (M+H)+
9−B. (3S,4S)−ベンジル4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
(3S,4S)−ベンジル4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(4.45g、17.85mmol)のDMF(100mL)溶液に、0℃でNaH(油中60%分散、1.285g、32.1mmol)を添加した。反応混合物を室温に10分間置き、0℃に再冷却した。MeI(1.674mL、26.8mmol)を添加し、反応物を室温に温めた。約40分間撹拌後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NHCl水溶液で反応停止させ、EtOで希釈した。混合物をさらに水で希釈し、得られた層を分離した。水層をEtOで再抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(50%EtO/ヘプタン)で精製して、(3S,4S)−ベンジル4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.25 - 1.40 (m, 1 H) 1.56 - 1.68 (m, 1 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.87 (td, J = 8.8, 4.0 Hz, 1 H) 2.97 (ddd, J = 13.6, 10.8, 3.2 Hz, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.79 - 4.10 (m, 2 H) 4.96 - 5.18 (m, 2 H) 7.20 - 7.46 (m, 5 H); MS (ESI+) m/z 264.0 (M+H)+
9−C. (3S,4S)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン
(3S,4S)−ベンジル4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(4.0g、15.19mmol)のMeOH(150mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、湿性Pd/C[(5%乾燥基準)(1.617g、0.759mmol)]を添加した。雰囲気をバルーンを介して水素ガスに置き換えた。不均一混合物を1時間、室温で撹拌し、セライト(登録商標)で濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン(150mL)、続いて20%MeOH/DCM(150mL)で洗浄した。溶離剤を濃縮して、(3S,4S)−4−メトキシ−3−メチルピペリジンを得て、それはさらに精製する必要なく使用した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.20 (tdd, J = 12.2, 12.2, 10.5, 4.3 Hz, 1 H) 1.37 - 1.55 (m, 1 H) 2.03 (ddt, J = 12.6, 4.2, 3.0, 3.0 Hz, 1 H) 2.21 (dd, J = 12.6, 10.6 Hz, 1 H) 2.53 (td, J = 12.4, 2.8 Hz, 1 H) 2.70 - 2.81 (m, 1 H) 2.95 (ddd, J = 12.5, 4.3, 1.6 Hz, 1 H) 3.01 - 3.11 (m, 1 H) 3.31 (s, 3 H)
次の化合物を類似の方法で製造した。
9−D. (3R,4R)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン
(3S,4S)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン実施例9−Cの合成に用いた方法に準じる方法を使用するが、使用した出発物質はピバル酸(3R,4R)−3−メチルピペリジン−4−イル(CAS# 863249-35-8、WO2005077932に記載のとおり製造)であった。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.22 (tdd, J = 12.3, 12.3, 10.4, 4.3 Hz, 1 H) 1.39 - 1.55 (m, 1 H) 2.04 (dq, J = 12.4, 3.5 Hz, 1 H) 2.23 (dd, J = 12.6, 10.6 Hz, 1 H) 2.55 (td, J = 12.4, 2.8 Hz, 1 H) 2.75 (td, J = 9.7, 4.2 Hz, 1 H) 2.96 (ddd, J = 12.6, 4.2, 1.4 Hz, 1 H) 3.02 - 3.11 (m, 1 H) 3.31 (s, 3 H)
実施例10
(3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ノルトロピン(5g、39.3mmol)およびBocO(9.44g、43.2mmol)のTHF(100mL)溶液を室温で一夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をヘプタンで摩砕して、粗製の(3−endo)−tert−ブチル3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレートを灰白色固体として得た。MS (ESI+) m/z 228.0 (M+H)+
NaH(60%鉱油中に分散、1.5g、38mmol)を粗製の(3−endo)−tert−ブチル3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(4.3g、19mmol)のDMF(43mL)溶液に0℃で少しずつ添加した。30分間後、ヨウ化メチル(4.8g、34.1mmol)を添加し、混合物を室温に温めた。1.5時間後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NHCl水溶液をゆっくり添加して、過剰の塩基を消費させた。得られた混合物をHO(100mL)およびEtO(100mL)で希釈した。層を混合し、分離した。水層をさらにEtO(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濃縮して、粗製の(3−endo)−tert−ブチル3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレートを得た。MS (ESI+) m/z 242.0 (M+H)+
(3−endo)−tert−ブチル3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(1.9g、8.0mmol)のDCM(20mL)およびTFA(10mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、(3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ(abicyclo)[3.2.1]オクタンTFA塩を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 3.91 (s, 2 H) 3.46 (t, J = 2.78 Hz, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 2.10 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 2.00 (t, J = 3.03 Hz, 4 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H)
実施例11
11−A. ラセミ体(cis)−tert−ブチル4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
ラセミ体(cis)−tert−ブチル4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(310mg、1.44mmol)(CAS# 955028-93-0;US20070249589に記載のとおり製造)のDMF(5mL)溶液に、0℃でNaH(60%鉱油中に分散、75mg、1.87mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、MeI(0.13mL、2.02mmol)を添加した。2時間後、飽和NHCl水溶液で反応停止させた。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、ラセミ体(cis)−tert−ブチル4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.36 - 3.50 (m, 6 H), 3.34 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 1.78 - 1.96 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)
11−B. ラセミ体(cis)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
ラセミ体(cis)−tert−ブチル4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(230mg、1.0mmol)のDCM(2mL)溶液とTFA(0.23mL、3.01mmol)を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、ラセミ体(cis)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を得た。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.27 (s, 3 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 2.69 - 2.77 (m, 1 H), 1.90 - 2.08 (m, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 1 H), 0.90 (d, J = 7.1 Hz, 3 H)
実施例12
(R)−1−(3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
(R)−tert−ブチル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(4.8g、23.97mmol)、AcO(3.39mL、36.0mmol)およびピリジン(3.88mL、47.9mmol)のDCM(30mL)中の混合物を、rtで30分間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、希HCl、塩水および飽和NaHCO、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を1N NaOHエーテル溶液で処理し、エーテルで抽出し、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濃縮し、FCC(0〜10%MeOHのDCM溶液)で精製して、(R)−tert−ブチル4−アセチル−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 4.14 - 4.46 (m, 2 H) 3.74 - 3.91 (m, 1 H) 3.46 - 3.72 (m, 1 H) 2.92 - 3.35 (m, 2 H) 2.56 - 2.91 (m, 1 H) 2.05 (d, J = 16.67 Hz, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.03 - 1.18 (m, 3 H). MS (ESI+) m/z 243.2 (M+H)+
(R)−tert−ブチル4−アセチル−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(1.34g、5.53mmol)およびTFA(10mL、130mmol)のDCM(30mL)中の混合物をrtで45分間撹拌し、濃縮し、DCMで希釈し、再び濃縮し、これを3回繰り返した。高真空下、80℃で乾燥して、(R)−1−(3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(1.95g)を得た。MS (ESI+) m/z 143.0 (M+H)+
実施例13
13−A. 3−((フェニルスルホニル)メチレン)オキセタン
BuLi(2.5Mのヘキサン溶液、22.5mL、56.3mmol)を、10分間かけて、メチルフェニルスルホン(4.00g、25.6mmol)のTHF(70mL)溶液に0℃で添加した。溶液は透明〜淡緑色〜不均一黄色懸濁液と変化した。混合物を30分間、0℃で撹拌し、クロロジエチルホスホナート(4.46mL、30.7mmol)を滴下し、撹拌を30分間続け、ここで溶液は透明橙色となった。反応混合物を−78℃に冷却し、オキセタン−3−オン(1.85g、25.6mmol)をTHF(3mL)中で添加した。反応混合物は薄褐色/黄色に変わった。さらに1.5時間撹拌後、反応混合物をシリカゲルプラグで濾過した。濾液を固形NHClでpHが7になるまで摩砕した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘプタン)で精製して、3−((フェニルスルホニル)メチレン)オキセタンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.86 - 7.99 (m, 2 H) 7.68 - 7.77 (m, 1 H) 7.57 - 7.68 (m, 2 H) 6.18 (t, J = 2.40 Hz, 1 H) 5.59 - 5.70 (m, 2 H) 5.30 (td, J = 3.41, 2.27 Hz, 2 H)
13−B. 2−メチル−5−(3−((フェニルスルホニル)メチル)オキセタン−3−イル)フェノール
KOH(1.5M水溶液、14.2mL、21.3mmol)を、[Rh(cod)Cl](0.525g、1.07mmol)のジオキサン(60mL)溶液に添加した。得られた黄色溶液を1分間撹拌した。3−ヒドロキシ−4−メチルフェニルボロン酸(6.48g、42.6mmol)および3−((フェニルスルホニル)メチレン)オキセタン(4.48g、21.3mmol)のジオキサン(40mL)溶液をこの順序で添加した。1時間後、KOH(1.5M水溶液、14.2mL、21.3mmol)溶液を添加した。さらに10分間後、[Rh(cod)Cl](0.525g、1.07mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、EtOおよびNHCl水溶液に分配した。水層をEtO(3×)で抽出した(抽出中、幾分かの固体が有機層に析出したが、時間と共に溶液に戻った)。合わせた有機層を乾燥(NaSO)し、濾過し、濃縮した。暗橙色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、2−メチル−5−(3−((フェニルスルホニル)メチル)オキセタン−3−イル)フェノールを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.41 (t, J = 7.71 Hz, 2 H) 6.99 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 6.57 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1 H) 6.50 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 4.99 (d, J = 6.57 Hz, 2 H) 4.91 (d, J = 6.57 Hz, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 2.20 (s, 3 H)
13−C. 2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェノール
マグネシウム(顆粒)(8.70g、358mmol)を粗製の2−メチル−5−(3−((フェニルスルホニル)メチル)オキセタン−3−イル)フェノール(7.6g、23.9mmol)のMeOH(100mL)溶液に添加した。得られた混合物を2分間、超音波浴で撹拌した。フラスコを凝縮器に接続した。撹拌を3時間続け、ここで反応混合物は濁り、灰白色となった。反応は発熱性であり、これにより溶媒の還流が起こった。反応混合物の温度を室温に下げるために水浴を使用した。反応混合物を一夜撹拌し、不均一で薄橙色となった。EtO(525mL)、NaSO・10HO(85g)を添加した。得られた混合物を2時間、室温で撹拌し、セライト(登録商標)を添加した。得られた混合物をさらに1時間撹拌し、セライト(登録商標)を詰めたブフナー漏斗で濾過した。ケーキをEtOAc(2×)およびMeOH(1×)で洗浄した。明黄色濾液を濃縮し、残渣をCHCl(220mL)で摩砕し、濾過した。濾液を濃縮して、2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェノールを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.14 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 6.73 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.69 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 4.92 (d, J = 5.31 Hz, 2 H) 4.61 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H)
13−D. 2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
TfO(3.07mL、18.2mmol)を、2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェノール(2.70g、15.2mmol)およびピリジン(1.71mL、21.2mmol)のDCM(25mL)溶液に0℃で滴下した。赤色/橙色混合物を0℃で1.5時間撹拌し、DCMおよび水に分配した。水層をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(NaSO)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘプタン)で精製して、2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステルを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.38 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J = 7.96, 1.89 Hz, 1 H) 7.14 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 4.89 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 4.66 (d, J = 5.81 Hz, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 1.75 (s, 3 H)
実施例14
5−シクロプロピル−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
5−ブロモ−2−メチルフェノール(2.00g、10.7mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(2.85g、19.2mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.379g、0.535mmol)およびKPO(5.67g、26.7mmol)のトルエン(40mL)および水(10mL)溶液を、窒素下、100℃で17時間撹拌した。反応物をH NMRでモニターした。混合物をrtに冷却し、1M HCl水溶液(100mL)、塩水およびEtOAcで希釈した。生成物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を赤色油状物として得た(1.73g)。粗製物をさらに精製することなく使用した。
粗製の生成物(1.73g)およびピリジン(1.21mL、15.0mmol)のDCM(15mL)溶液に、TfO(2.17mL、12.8mmol)を0℃で窒素下に添加した。混合物を1時間撹拌した。反応物をTLC(25%EtOAc/ヘプタン)でモニターした。混合物を塩水およびDCMで希釈した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を40gシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(15gプレカラムのシリカゲルを含む;溶離剤:ヘプタン/EtOAc=100:0〜85:15)で精製して、5−シクロプロピル−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16 (d, J = 7.87 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 1.64, 7.87 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 1.64 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 1.85 - 1.92 (m, 1 H), 0.97 - 1.01 (m, 2 H), 0.65 - 0.69 (m, 2 H)
実施例15
15−A. 5−イソプロピル−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
カルバクロール(5.0g、33.3mmol)およびピリジン(20mL)のDCM(40mL)溶液に、TfO(8.44mL、33.3mmol)を0℃で窒素下に添加した。溶液を0.5時間、この温度で、次いで0.5時間、室温で撹拌した。次いで、反応物をDCM(250mL)および1M HCl(250mL)で希釈した。層を混合し、分離した。水層をさらにDCM(250mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(NaSO)し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(10〜30%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.08 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 2.92 (spt, J = 6.91 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 1.25 (d, J = 6.82 Hz, 6 H)
15−B. 2−シアノ−5−シクロプロピルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
工程1:4−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(1g、5.05mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(1.495g、10.10mmol)、KPO(5.05ml、15.15mmol)およびPdCl(Amphos)(0.358g、0.505mmol)のトルエン(25mL)溶液を、100℃で、窒素下、一夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc/NHCl(水性)で希釈し、セライトパッドで濾過した。有機層を分離し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(0〜50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、4−シクロプロピル−2−ヒドロキシベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, CH2Cl2) δ 12.17 (br. s., 1H), 7.23 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 6.51 - 6.58 (m, 2H), 1.82 (tt, J = 5.02, 8.37 Hz, 1H), 0.94 - 1.00 (m, 2H), 0.68 - 0.73 (m, 2H)
工程2:4−シクロプロピル−2−ヒドロキシベンゾニトリルから実施例15−Aの方法に準じて、表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7.63 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.52, 8.08 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 2.01 (tt, J = 4.93, 8.34 Hz, 1H), 1.19 - 1.26 (m, 2H), 0.82 - 0.88 (m, 2H)
実施例16
16−A. 6−ベンジル−2−クロロ−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(6.38g、21.69mmol)の無水メタノール(100mL)溶液に、4.67N ナトリウムメトキシド(5.57mL、26mmol)を0℃でゆっくり添加した。反応混合物を0℃で15分間、rtで30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をDCMに溶解し、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、6−ベンジル−2−クロロ−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得て、それはさらに精製する必要なく使用した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.31 - 7.40 (m, 4 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.72 (br. s., 2 H), 3.43 (br. s., 2 H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 2.78 (d, J = 4.0 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 290.4 (M+H)+
16−B. 6−ベンジル−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−2−クロロ−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(6.52g、22.5mmol)および2,6−ジメチルフェニルボロン酸(3.90g、26.0mmol)の1,2−ジメトキシエタン(175mL)懸濁液に、2M NaCO水溶液(35.2mL、70.5mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.751g、0.651mmol)を添加した。反応物に窒素を通気し、100℃で48時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、酢酸エチルおよび塩水を添加した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルFCC(0〜40%EtOAc/ヘプタン)で精製して、6−ベンジル−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.23 - 7.46 (m, 5 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 10.1 Hz, 3 H), 3.73 (d, J = 16.4 Hz, 2 H), 3.36 - 3.56 (m, 2 H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.84 (br. s., 2 H), 2.77 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 360.3 (M+H)+
16−C. 2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(7.08g、19.70mmol)のTHF(100mL)およびHO(12.50mL)溶液に、湿性20%Pd(OH)(50%乾燥基準、2.77g、1.970mmol)、酢酸(2.26mL、39.4mmol)を添加した。反応物をrtで水素雰囲気下30分間撹拌し、40℃で16時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、セライト(登録商標)パッドで濾過し、それをメタノールで洗浄した。濾液中の有機溶媒を減圧下除去した。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液で中和した。混合物をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥した。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲルFCC(メタノール/DCM=0〜10%)で精製して、2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 3.01 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.03 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 270.5 (M+H)+
16−D. 1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メトキシ−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−4−メチルペンタン−1,3−ジオン
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(4.8g、17.82mmol)、4−メチル−3−オキソペンタン酸メチル(5.14g、35.6mmol)およびDMAP(0.327g、2.67mmol)の混合物をトルエン(70mL)に溶解した。混合物を4本の20mLマイクロ波バイアルに等分した。各バイアルを、150℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。反応混合物を合わせ、直ちに濃縮した。得られた残渣をシリカゲルFCC(0〜80%EtOAc/ヘプタン)で精製して、1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メトキシ−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−4−メチルペンタン−1,3−ジオンを得た。MS (ESI+) m/z 382.3 (M+H)+
16−E. 2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メトキシ−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−4−メチルペンタン−1,3−ジオン(5.92g、15.52mmol)のTHF(80mL)溶液に、ピリジン(5mL)を添加した。得られた溶液を4個の20mLマイクロ波バイアルに等分した。各マイクロ波に、メチルヒドラジン(0.312mL、5.81mmol)および2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン2,4−ジスルフィド(ローソン試薬)(1.88g、4.66mmol)を添加した。バイアルに直ぐ蓋をし、125℃で10分間、マイクロ波照射により加熱した。反応バイアルをrtに冷却し、反応混合物を合わせ、塩水で希釈した。混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥した。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲルFCC((1%MeOHのEtOAc溶液):n−ヘプタン=0〜100%)で精製して、2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.05 - 7.12 (m, 2 H), 5.77 (s, 1 H), 4.00 - 4.04 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.28 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.05 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.87 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1 H), 2.12 (s, 6 H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 392.4 (M+H)+
16−F. 2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(3.3g、8.51mmol)のEtOH(30mL)溶液に、150mL封管中、濃塩酸(21mL)を添加した。チューブに蓋をし、撹拌し、90℃で16時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、氷冷した水に注加した。固形NaHCOを添加して、混合物を中和した。混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥した。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲルFCC(0〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オールを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 9.95 (br. s., 1 H), 7.21 - 7.36 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.76 (s, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.22 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.77 - 2.97 (m, 3 H), 2.22 (s, 6 H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 378.3 (M+H)+
16−G. 4−クロロ−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(2.38g、6.3mmol)のDCM(50mL)溶液に、0℃で、(1−クロロ−エチリデン)−ジメチル塩化アンモニウム(ビルスマイヤー試薬)(2.421g、18.91mmol)を添加した。反応物を0℃で5分間、rtで30分間撹拌した。飽和NaHCO水溶液を添加して反応停止させた。混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥した。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲルFCC(0〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、4−クロロ−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.19 - 7.27 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.80 (s, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.32 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.88 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1 H), 2.11 (s, 6 H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 396.3 (M+H)+
16−H. (±)−1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペリジン−4−オール
4−クロロ−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(40mg、0.101mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(1.5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.141mL、0.808mmol)およびcisラセミ体2−メチルピペリジン−4−オール塩酸塩(CAS# 344329-35-7、30.6mg、0.202mmol)を添加した。反応物を125℃で42時間加熱した。冷却後、混合物を直ちにHPLC((0.1%水酸化アンモニウムのアセトニトリル/水溶液35%〜100%)で精製して、26mgの生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.14 - 7.24 (m, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 4.15 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 3.78 - 3.91 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 3.27 - 3.39 (m, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 1 H), 3.02 - 3.12 (m, 2 H), 2.96 (ddd, J = 12.8, 9.3, 3.2 Hz, 1 H), 2.86 (ddd, J = 13.8, 7.1, 6.9 Hz, 1 H), 2.09 (s, 6 H), 1.87 - 2.02 (m, 2 H), 1.82 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 1.56 - 1.71 (m, 1 H), 1.49 (dt, J = 12.9, 8.3 Hz, 1 H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 475.4 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例17
17−A. 6−ベンジル−2−クロロ−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(CAS# 778574-06-4、2.0g、6.80mmol)のMeOH(70mL)溶液に、0℃で25%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(1.9mL、8.2mmol)を添加して、懸濁液とした。15分間後、反応物は均一溶液となり、ここでさらに25%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.25mL、1.1mmol)を添加し、反応物を15分間撹拌した。反応物を水およびジエチルエーテルで希釈し、得られた層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた黄色油状物をさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 2.71 - 2.91 (m, 4 H) 3.43 (m, 2 H) 3.72 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 7.24 - 7.42 (m, 5 H). MS (ESI+) m/z 290.2 (M+H)+
17−B. 6−ベンジル−4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−2−クロロ−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(1.0g、3.45mmol)のDME(10.0mL)溶液に、20mLマイクロ波反応バイアル中、3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール(1.57g、3.80mmol)を添加した。2M NaCO水溶液(5.6mL、11.22mmol)を添加した。反応混合物を一連のアルゴン/真空の3サイクルにより脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。Pd(PhP)(0.399g、0.345mmol)を添加し、バイアルを密閉し、マイクロ波照射により140℃で90分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(27〜48%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、6−ベンジル−4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを白色固体として得た。MS (ESI+) m/z 539.3 (M+H)+
17−C. 4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(1.1g、2.0mmol)のTHF(15mL)溶液に、水(3.75mL)および酢酸(0.34mL、5.9mmol)を添加し、20mol%Pd(OH)/炭素(50%湿)(0.86g、0.61mmol)を添加した。反応混合物をバルーンを介して水素ガス雰囲気下に置いた。1.5時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO水溶液で中和した。混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過した。溶離剤をさらに酢酸エチルおよび塩水で希釈し、層を分離した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%MeOH/DCM)で精製して、4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (d, J = 1.0 Hz, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) 3.00 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 7.30 - 7.48 (m, 4 H) 7.65 (d, J = 1.0 Hz, 1 H) 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 449.2 (M+H)+
17−D. 6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(1.32g、2.94mmol)のTHF(11mL)溶液に、20mLマイクロ波バイアル中、実施例15に記載のとおりに製造した5−イソプロピル−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(1.25g、4.41mmol)を添加した。炭酸セシウム(2.4g、7.36mmol)を添加し、続いてX−Phos(CAS# 564483-18-7、0.28g、0.59mmol)を添加した。反応混合物を真空/窒素の数サイクルにより脱気し、Pd(OAc)(53mg、0.235mmol)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により120℃で90分間加熱した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層をさらに2回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 581.2 (M+H)+
17−E. 4−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
エタノール(4mL)を6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(0.92g、1.58mmol)に添加し、12N HCl水溶液(2mL、24mmol)を添加し、混合物を68℃で約15時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり添加して中和した。得られた層を分離し、水層をさらに2回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃に冷却し、N−クロロメチレン−N,N−ジメチル塩化アンモニウム(ビルスマイヤー試薬)(0.41g、3.21mmol)を添加した。反応物を室温で25分間置いた。反応物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。得られた層を分離し、水層をさらに1回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜45%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、4−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 585.2 (M+H)+
17−F. (S)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
イソプロパノール(2mL)を、4−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(150mg、0.256mmol)および(S)−4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジントリフルオロ酢酸塩(120mg、0.461mmol)の混合物を含むマイクロ波バイアルに添加した。ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、1.8mmol)を添加し、バイアルを密閉し、マイクロ波照射により125℃で3.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO水溶液で希釈した。層を分離し、有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、(S)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 692.5 (M+H)+
17−G. (S)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(S)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(135mg、0.195mmol)のメタノール(2mL)溶液に、マイクロ波バイアル中、KOH(100mg、1.75mmol)、続いて28%水酸化アンモニウム水溶液(1mL、7.25mmol)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により80℃で75分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび塩水で希釈した。層を分離し、水層をさらに2回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜70%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、(S)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (s, 3 H) 0.98 (s, 3 H) 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) 1.51 - 1.62 (m, 1 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.01 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.78 - 2.88 (m, 2 H) 2.91 - 3.08 (m, 4 H) 3.29 (s, 3 H) 3.31 - 3.41 (m, 3 H) 3.60 - 3.71 (m, 1 H) 4.07 (s, 2 H) 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 3 H) 7.20 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 10.89 (br. s., 1 H); MS (ESI+) m/z 538.4 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例18
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例17に記載のとおりに製造した4−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(110mg、0.188mmol)のメタノール(5mL)溶液に、25%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(40.6mg、0.188mmol)を添加した。反応物を約40分間、室温で撹拌し、次いで混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をマイクロ波バイアルに添加し、EtOH(2mL)で希釈し、KOH(約100mg、1.75mmol)および28%水酸化アンモニウム水溶液(1mL、7.25mmol)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により100℃で45分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび塩水で希釈した。層を分離し、水層をさらに2回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、さらに逆相HPLC(20〜100%MeCN/0.1%NHOHの水溶液)で精製して、6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.16 (br. s., 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.27 - 7.38 (m, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 1 H) 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.76 - 6.90 (m, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 3.34 (s, 1 H) 3.17 - 3.28 (m, 1 H) 2.90 - 3.17 (m, 1 H) 2.76 - 2.90 (m, 1 H) 2.24 (s, 2 H) 2.05 (s, 2 H) 1.09 - 1.28 (m, 6 H); MS (ESI+) m/z 427.25 (M+H)+
実施例19
19−A. 6−ベンジル−2−メトキシ−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
下記実施例21に準じる方法で製造した6−ベンジル−2−クロロ−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(1.6g、4.0mmol)を含むマイクロ波バイアルに、THF中NaOMeの0.5M溶液(40mL、20.0mmol)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波リアクター中130℃で30分間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をDCMで希釈し、飽和NHCl水溶液で洗浄した。水層をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(NaSO)し、濾過し、濃縮して、6−ベンジル−2−メトキシ−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 395.3 (M+H)+
19−B. 2−メトキシ−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−2−メトキシ−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(粗製、4mmol)、20%Pd(OH)/炭素(湿)(2.25g、3.2mmol)のTHF(40mL)、水(10mL)および酢酸(0.69mL)中の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固体をDCMで洗浄した。合わせた濾液を飽和NaHCO水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(NaSO)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH(10%NHOH)/DCM)で精製して、2−メトキシ−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 305.0 (M+H)+
19−C. 6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−メトキシ−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
2−メトキシ−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(0.88g、2.89mmol)、5−イソプロピル−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(1.22g、4.34mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−4’−6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)−メチル−t−ブチルエーテル付加物(CAS# 1028206-56-5、0.21g、0.30mmol)およびCsCO(1.88g、5.78mmol)のTHF(3mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中140℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−メトキシ−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 437.1 (M+H)+
19−D. 6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−オール
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−メトキシ−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(0.9g、2.06mmol)およびKOTMS(2.65g、20.6mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中の混合物を、封管中、140℃で24時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NHCl水溶液で反応停止させた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濾過し、濃縮して、6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−オールを得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 423.0 (M+H)+
19−E. 2−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−オール(粗製、2.06mmol)のDCE溶液に、ビルスマイヤー試薬(1.3g、10.3mmol)に添加し、反応混合物を40℃で18時間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、水層をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(NaSO)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、2−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 441.0 (M+H)+
19−F. 2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
2−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(26mg、0.06mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インダゾール(25mg、0.06mmol)、Pd(PPh)(7.0mg、0.006mmol)およびNaCO(2M、0.09mL、0.18mmol)のDME(2mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中140℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(NaSO)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 705.0 (M+H)+
2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(前工程由来、理論的に0.06mmol)およびKCO(82mg、0.6mmol)のMeOH(5mL)懸濁液を、50℃で1時間加熱した。反応混合物を濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLC(CHCN − 0.1%NHOH含有水10〜100%)で精製して、2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 9.83 (br. s., 1 H) 7.35 (d, J = 8.60 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 8.60 Hz, 1 H) 7.15 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.00 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J = 7.71, 1.64 Hz, 1 H) 4.47 (br. s., 2 H) 4.05 (s, 2 H) 3.46 (t, J = 4.80 Hz, 1 H) 3.36 (t, J = 5.94 Hz, 2 H) 3.25 (s, 3 H) 3.01 - 3.10 (m, 2 H) 2.89 (spt, J = 6.95 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.02 - 2.14 (m, 4 H) 2.00 (s, 3 H) 1.87 - 1.96 (m, 4 H) 1.26 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 551.1 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例20
20−A. 2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例19に記載の方法に準じて、表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.94 (br. s., 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.32 - 3.38 (m, 4 H), 3.11 (s, 2 H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.84 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.65 (m, 2 H), 1.40 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 0.96 (s, 6 H); MS (ESI+) m/z 529.2 (M+H)+
20−B. 2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(213mg、0.403mmol)のTHF(2.4mL)溶液に、油中60%のNaH(32mg、0.80mmol)を0℃で添加した。15分間後、p−トルエンスルホニルクロライド(81mg、0.42mmol)を添加し、混合物をrtに温めた。16時間後、水を添加し、水層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をFCC(0〜20%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 683.2 (M+H)+
20−C. 2−(5−シクロプロピル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(135mg、0.198mmol)のトルエン(2mL)および水(0.1mL)中の混合物に、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(58mg、0.39mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(11mg、0.04mmol)、Pd(OAc)(4mg、0.02mmol)およびCsCO(193mg、0.593mmol)を添加した。反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を濾過し、残渣をFCC(0〜30%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 689.4 (M+H)+
20−D. 2−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
2−(5−シクロプロピル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(50mg、0.073mmol)のEtOH(1.9mL)溶液に、KOH(24mg、0.44mmol)および28%NHOH水溶液(303μL、7.26mmol)を添加した。混合物を100℃で45分間、マイクロ波リアクター中加熱した。飽和NHCl水溶液を添加し、水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物を濾過し、残渣をFCC(20〜60%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (br. s., 1 H), 8.00 (s, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 3.34 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.08 (s, 2 H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.83 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1 H), 2.34 - 2.41 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), 1.65 (dt, J = 10.6, 5.5 Hz, 2 H), 1.40 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.97 (s, 6 H), 0.73 - 0.82 (m, 2 H), 0.55 - 0.63 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 535.4 (M+H)+
実施例21
21−A. 6−ベンジル−2−クロロ−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(3.31g、11.2mmol)のDMA(13mL)溶液に、(2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン塩酸塩(1.33g、8.03mmol)およびDIPEA(7.0mL、40mmol)を添加した。混合物を80℃で20時間加熱した。次いで、水を添加し、水層をEtOAc/n−ヘプタン(4:1)の溶液で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をFCC(15〜30%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 - 7.39 (m, 4 H), 7.32 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 3.92 - 4.02 (m, 1 H), 3.75 - 3.82 (m, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, 1 H), 3.54 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 6 H), 2.89 - 2.96 (m, 2 H), 2.73 - 2.89 (m, 2 H), 1.75 - 1.83 (m, 4 H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 387.2 (M+H)+
21−B. 6−ベンジル−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−2−クロロ−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(775mg、2.00mmol)のDME(7mL)溶液に、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(601mg、4.01mmol)、Pd(PhP)(231mg、0.200mmol)および2M炭酸ナトリウム溶液(3.0mL、6.0mmol)を添加した。反応物を130℃でマイクロ波リアクター中、1時間15分間加熱した。反応物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をFCC(0〜30%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 - 7.44 (m, 4 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.03 - 7.09 (m, 2 H), 3.80 - 3.87 (m, 1 H), 3.73 - 3.77 (m, 1 H), 3.62 - 3.72 (m, 2 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.21 - 3.31 (m, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 2.95 - 3.02 (m, 2 H), 2.84 - 2.93 (m, 1 H), 2.75 - 2.84 (m, 1 H), 2.11 (s, 6 H), 1.83 - 1.97 (m, 2 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 1.60 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1 H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 457.3 (M+H)+
21−C. 2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(549mg、1.20mmol)のTHF(9mL)および水(2mL)溶液に酢酸(206μL、3.61mmol)およびPd(OH)(253mg、0.361mmol)を添加した。水素を15分間溶液中に通気した。1時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、溶液をセライト(登録商標)で濾過し、DCM/MeOH(4:1)の溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 367.3 (M+H)+
21−D. 2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(45mg、0.12mmol)のジオキサン(455μL)溶液に、5−イソプロピル−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(52mg、0.18mmol)、CsCO(80mg、0.25mmol)およびクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−4’−6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)−メチル−t−ブチルエーテル付加物(14mg、0.020mmol)を添加した。反応物にアルゴンを通気し、90℃で16時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。残渣をFCC(0〜30%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 3 H), 6.91 (s, 1 H), 6.86 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 4.05 - 4.15 (m, 1 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 3.31 - 3.36 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.82 (quin, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H), 1.86 (dt, J = 13.0, 3.9 Hz, 2 H), 1.54 - 1.67 (m, 2 H), 1.21 - 1.30 (m, 2 H), 1.14 - 1.20 (m, 9 H); MS (ESI+) m/z 499.3 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。インダゾール基またはインドール基を含む化合物について、合成を、本明細書の他の実施例に記載する対応するN−トシル保護中間体を用いて行い、最後の工程のトシル保護基除去を本明細書の他の実施例に記載するとおり行った。
実施例22
22−A. 6−ベンジル−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
本生成物を、実施例21−bの記載に準じて、6−ベンジル−2−クロロ−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(190mg、0.491mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(460mg、0.982mmol)、Pd(PPh)(57mg、0.049mmol)および2M NaHCO溶液(737μL、1.47mmol)を使用して製造した。残渣をFCC(0〜5%MeOH/DCM(1%NHOH))で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 537.0 (M+H)+
22−B. 6−ベンジル−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(1−トシル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(214mg、0.399mmol)のTHF(4mL)溶液に油中60%のNaH(32mg、0.80mmol)を0℃で添加した。20分間後、p−トルエンスルホニルクロライド(91mg、0.48mmol)を添加し、反応物を室温に温めた。2時間後、飽和NHCl溶液で反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をFCC(0〜70%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 691.1 (M+H)+
22−C. 6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例21−cおよび21−dに記載のとおりに製造した6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(1−トシル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(25mg、0.034mmol)のEtOH(898μL)溶液に、KOH(17.2mg、0.307mmol)およびNHOH(202μL、5.12mmol)を添加した。反応物を100℃で40分間、マイクロ波リアクター中加熱した。反応物を濃縮し、残渣をEtOAcおよび飽和NHCl溶液に溶解した。層を分離し、水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をFCC(0〜60%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (br. s., 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.87 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 3.94 - 4.03 (m, 1 H), 3.86 - 3.94 (m, 1 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 3.33 - 3.38 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.92 - 3.01 (m, 2 H), 2.84 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1 H), 2.43 - 2.47 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 1.75 - 1.89 (m, 2 H), 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 4 H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 579.1 (M+H)+
実施例23
23−A. (S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
マイクロ波反応バイアル中で、実施例21−cおよび21−dに準じる方法で製造した(S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(115mg、0.302mmol)を、イソブチリル酢酸メチル(65mg、0.45mmol)、トルエン(2mL)およびDMAP(7mg、0.060mmol)と合わせた。バイアルをマイクロ波リアクター中、150℃で30分間加熱した。反応混合物をDCMおよび水で希釈した。層を分離し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜100%10:1 EtOAc:MeOH/ヘプタン)で精製して、(S)−1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−4−メチルペンタン−1,3−ジオンを得た。MS (ESI+) m/z 493.0 (M+H)+
ローソン試薬(61mg、0.15mmol)のTHF(1mL)溶液に、ピリジン(0.050mL)、続いてメチルヒドラジン(9.9μl、0.19mmol)を添加した。反応混合物を35分間、室温で撹拌した。(S)−1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−4−メチルペンタン−1,3−ジオン(62mg、0.13mmol)のTHF(1mL)溶液を添加し、反応物を直ぐに密閉し、マイクロ波照射により12分間、125℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%10:1 MeOH:NHOH/DCM)で精製して、(S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.20 (br. s., 1 H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.66 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.31 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.07 (br. s., 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 2.84 (spt, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.13 (br. s., 6 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 1.64 - 1.74 (m, 1 H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 0.96 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 503.2 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。インダゾール基またはインドール基を含む化合物について、合成を、本明細書の他の実施例に記載する対応するN−トシル保護中間体を用いて行い、最後の工程のトシル保護基除去を本明細書の他の実施例に記載するとおり行った。
実施例24
24−A. (R)−tert−ブチル4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート
表題化合物を実施例21に記載の方法に準じて製造した。MS (ESI+) m/z 570.4 (M+H)+
24−B. (R)−2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(2−メチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(R)−tert−ブチル4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(60mg、0.105mmol)のDCM(1mL)を、TFA(1mL、13.0mmol)でrtで15分間処理した。混合物を濃縮して、(R)−2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(2−メチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得て、それはさらに精製する必要なく使用した。MS (ESI+) m/z 470.4 (M+H)+
24−C. (R)−2−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
(R)−2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(2−メチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(43mg、0.053mmol)、2−ブロモアセトアミド(14.6mg、0.106mmol)およびDIEA(0.074mL、0.424mmol)のDCM(2mL)中の混合物をrtで16時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(C18、15〜85%アセトニトリルの0.1%NHOH含有HO溶液)で精製して、(R)−2−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, at 120℃) δ ppm 7.58 (s, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 5 H) 6.99 (d, J = 1.64 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J = 7.71, 1.64 Hz, 1 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 3.89 - 4.01 (m, 2 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 2.97 (t, J = 5.87 Hz, 2 H) 2.81 - 2.90 (m, 3 H) 2.78 (d, J = 10.36 Hz, 1 H) 2.61 (dd, J = 11.62, 1.77 Hz, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 2.40 (dd, J = 11.31, 3.35 Hz, 1 H) 2.23 - 2.34 (m, 4 H) 2.20 (s, 3 H) 1.28 (d, J = 6.44 Hz, 3 H) 1.19 (dd, J = 6.95, 1.52 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 527.4 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例25:25−A. (R)−1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン
実施例17に記載のとおりに製造した(R)−tert−ブチル4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(143mg、0.191mmol)のDCM(3mL)溶液に、TFA(2mL)を添加し、溶液をrtで30分間撹拌した。反応物を濃縮して、(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(2−メチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンのTFA塩を得た。MS (ESI+) m/z 649.4 (M+H)+
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(2−メチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンのTFA塩(62mg、0.095mmol)をDCM(5mL)に溶解し、酢酸無水物(0.014mL、0.143mmol)およびDIEA(0.133mL、0.764mmol)を添加した。反応物をrtで45分間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCOおよび塩水で連続的に洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過した。濃縮後、得られた残渣をFCC(60〜90%EtOAc/ヘプタン)で精製して、(R)−1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノンを得た。MS (ESI+) m/z 691.4 (M+H)+
(R)−1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノンをEtOH(2mL)に溶解し、NHOH(0.54mL、13.7mmol)、続いてKOH(46mg、0.821mmol)を添加した。混合物をマイクロ波リアクター中100℃で1時間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄した。濃縮後、得られた残渣をHPLC(C18、15〜85%アセトニトリルの0.1%NHOH含有HO溶液)で精製して、(R)−1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノンを得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 9.15 (br. s., 1 H) 7.46 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.26 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J = 16.29, 7.96 Hz, 2 H) 7.06 (d, J = 13.64 Hz, 2 H) 6.91 (dd, J = 7.58, 1.52 Hz, 1 H) 3.98 - 4.16 (m, 4 H) 3.46 - 3.67 (m, 2 H) 3.26 - 3.46 (m, 4 H) 2.84 - 3.13 (m, 4 H) 2.26 (s, 3 H) 2.00 - 2.06 (m, 6 H) 1.23 (d, J = 6.82 Hz, 6 H) 1.11 - 1.21 (m, 3 H); MS (ESI+) m/z 537.4 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例26
26−A. (R)−1−(4−(6−ベンジル−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン
6−ベンジル−2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(0.655g、1.89mmol)、(R)−1−(3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(1g、2.84mmol)およびDIEA(2.65mL、15.2mmol)のi−PrOH(25mL)中の混合物を80℃で48時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をDCMで希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、FCC(0〜5%MeOHのDCM溶液)で精製して、(R)−1−(4−(6−ベンジル−2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノンを得た。MS (ESI+) m/z 400.3 (M+H)+
(R)−1−(4−(6−ベンジル−2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン(0.27g、0.675mmol)、3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール(0.305g、0.743mmol)および2M NaCO水溶液(1.1mL、2.19mmol)のDME(3mL)中の混合物を、アルゴンの散布により脱気した。Pd(PPhP)(0.117g、0.101mmol)を添加し、混合物をマイクロ波リアクター中140℃で1.5時間加熱した。反応物を濾過し、EtOAcで希釈し、飽和NaCO水溶液および塩水で連続的に洗浄し、NaSOで乾燥した。濃縮後、残渣をFCC(5〜70%EtOAc/ヘプタン)で精製して、()−1−(4−(6−ベンジル−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノンを得た。MS (ESI+) m/z 649.3 (M+H)+
26−B. (R)−1−(3−メチル−4−(2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン
(R)−1−(4−(6−ベンジル−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン(0.35g、0.539mmol)、酢酸(0.154mL、2.70mmol)、THF(9mL)およびHO(3mL)の混合物を真空により脱気し、窒素ガスを再充填した(2×)。20mol%Pd(OH)/炭素(0.114g、0.162mmol)を添加し、混合物を真空により脱気し、水素雰囲気下に置いた。混合物をバルーンを介するH雰囲気下にrtで2時間撹拌し、濾過した。溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO水溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、(R)−1−(3−メチル−4−(2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンを得て、それはさらに精製する必要なく使用した。MS (ESI+) m/z 559.3 (M+H)+
(R)−1−(3−メチル−4−(2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン(0.155g、0.278mmol)、実施例13に記載のとおり製造した2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(0.086g、0.278mmol)、炭酸セシウム(0.272g、0.834mmol)およびクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−4’−6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)−メチル−t−ブチルエーテル付加物(CAS#1028276-56-5)(0.031g、0.042mmol)のTHF(4mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中140℃で3時間加熱した。反応物を濾過し、濃縮し、得られた残渣をFCC(60〜100%EtOAc/DCM)で精製して、(R)−1−(3−メチル−4−(2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンを得た。MS (ESI+) m/z 719.3 (M+H)+
(R)−1−(3−メチル−4−(2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン(0.104g、0.145mmol)、30%水酸化アンモニウム(0.854mL、21.70mmol)およびKOH(0.073g、1.302mmol)のEtOH(4mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中100℃で30分間加熱した。混合物を濃縮し、FCC(0〜6%MeOHのDCM溶液)で一部精製した。さらにHPLC(C18、15〜85%CHCNの0.1%NHOH含有HO溶液)で精製して、(R)−1−(3−メチル−4−(2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンを得た。1H NMR (400 MHz, 120℃でDMSO-d6) δ ppm 10.50 (br. s., 1 H) 7.42 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 7.20 Hz, 1 H) 7.19 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 6.90 (d, J = 7.96 Hz, 1 H) 4.79 (d, J = 5.43 Hz, 2 H) 4.53 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 4.05 - 4.19 (m, 3 H) 3.91 (br. s., 1 H) 3.75 (br. s., 1 H) 3.56 (d, J = 13.26 Hz, 1 H) 3.22 - 3.48 (m, 5 H) 3.00 (t, J = 5.62 Hz, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 1.99 - 2.04 (m, 3 H) 1.65 (s, 3 H) 1.17 (d, J = 6.44 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 565. 4 (M+H)+
実施例27
27−A. ラセミ体tert−ブチル4−(6−ベンジル−2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート
6−ベンジル−2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(2.0g、6.80mmol)、(trans)−2,5−ジメチルピペラジン二塩酸塩(7.63g、40.8mmol)、DIEA(15.4mL、88mmol)およびiPrOH(180mL)の混合物を、80℃で3.5日間加熱した。次いで反応物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過により除去した。濾液を塩水で洗浄し、有機層を乾燥(NaSO)し、濾過し、濃縮して、粗製のラセミ体6−ベンジル−2−クロロ−4−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 372.2 (M+H)+
ラセミ体6−ベンジル−2−クロロ−4−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(2.53g、6.80mmol)、BocO(2.26g、10.2mmol)、DIEA(3.6mL、20.4mmol)およびDCM(30mL)の溶液を、rtで30分間撹拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥(NaSO)させ、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(10〜50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、ラセミ体tert−ブチル4−(6−ベンジル−2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを得た。MS (ESI+) m/z 472.2 (M+H)+
27−B. ラセミ体tert−ブチル4−(6−ベンジル−2−(2,6−ジメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート
ラセミ体tert−ブチル4−(6−ベンジル−2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.54g、1.14mmol)のDME(9mL)溶液に、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(0.257g、1.72mmol)、Pd(PhP)(0.198g、0.172mmol)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(1.9mL)を添加した。反応物を140℃でマイクロ波リアクター中1.75時間加熱した。反応物を濾過し、EtOAcおよび塩水で希釈した。有機層を分離し、乾燥(NaSO)させ、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(55〜80%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 542.5 (M+H)+
27−C. ラセミ体tert−ブチル4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート
ラセミ体tert−ブチル4−(6−ベンジル−2−(2,6−ジメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.43g、0.794mmol)のTHF(9mL)および水(3mL)中の溶液に、酢酸(227μL、3.97mmol)および20%Pd(OH)/炭素(50%湿)(0.167g、0.238mmol)を添加した。フラスコを排気し、水素ガスを通気し、水素雰囲気下に置いた。Rtで1時間撹拌後、混合物をセライト(登録商標)で濾過し、セライト(登録商標)パッドをEtOAcで洗浄した。濾液を飽和NaHCO水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、ラセミ体tert−ブチル4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを得た。MS (ESI+) m/z 452.3 (M+H)+
ラセミ体tert−ブチル4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.187g、0.414mmol)のTHF(4mL)溶液に、実施例15に記載のとおり製造した5−イソプロピル−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(0.175g、0.620mmol)、CsCO(0.404g、1.24mmol)およびクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−4’−6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)−メチル−t−ブチルエーテル付加物(0.046mg、0.062mmol)を添加した。反応物にアルゴンを通気し、130℃で3時間、マイクロ波リアクター中加熱した。混合物を濃縮し、残渣をFCC(10〜35%EtOAc/ヘプタン)で精製して、ラセミ体tert−ブチル4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを得た。MS (ESI+) m/z 584.4 (M+H)+
27−D. ラセミ体1−(4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノン
ラセミ体tert−ブチル4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.227g、0.389mmol)およびDCM(3mL)の溶液に、rtでTFA(1mL)を添加した。25分間後さらにTFA(0.5mL)を添加した。さらに1時間後、反応物を減圧下濃縮して、2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンをTFA塩として得た。MS (ESI+) m/z 484.4 (M+H)+
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンTFA塩(0.113g、0.233mmol)、DIEA(0.33mL、1.87mmol)およびDCM(5mL)の溶液に、AcO(0.044mL、0.467mmol)を添加した。反応物をrtで1時間撹拌し、EtOAcで希釈した。溶液を飽和NaHCO水溶液および塩水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥(NaSO)し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(35〜45%EtOAc/ヘプタン)で精製して、ラセミ体1−(4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃で) δ ppm 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 3 H) 6.91 (d, J = 1.39 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J = 7.71, 1.52 Hz, 1 H) 4.29 (dt, J = 6.22, 3.27 Hz, 1 H) 4.12 - 4.18 (m, 1 H) 4.00 - 4.07 (m, 1 H) 3.50 - 3.58 (m, 1 H) 3.41 - 3.47 (m, 1 H) 3.39 (t, J = 6.19 Hz, 2 H) 2.93 (br. s., 4 H) 2.84 (dt, J = 13.80, 6.93 Hz, 1 H) 2.52 (br. s., 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.08 (s, 6 H) 2.01 (s, 3 H) 1.19 (dd, J = 6.95, 2.40 Hz, 6 H) 1.10 - 1.17 (m, 6 H); MS (ESI+) m/z 526.4 (M+H)+
ラセミ体1−(4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノンをキラルHPLC(WhelkOカラム;40%EtOH/ヘプタン;1.2mL/分)で分割して、次の2化合物を得た。
27−E. エナンチオマー−1:Rt 9.78 min (WhelkO1 20×250mmカラム、50%EtOHのヘプタン溶液)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120℃で) δ ppm 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 3 H) 6.92 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J = 7.77, 1.58 Hz, 1 H) 4.40 (br. s., 1 H) 4.27 - 4.34 (m, 1 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 4.01 - 4.10 (m, 1 H) 3.52 - 3.58 (m, 1 H) 3.37 - 3.48 (m, 4 H) 2.94 (t, J = 6.25 Hz, 2 H) 2.86 - 2.89 (m, 1 H) 2.82 (br. s., 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.09 (s, 6 H) 2.01 (s, 3 H) 1.20 (dd, J = 6.95, 2.02 Hz, 6 H) 1.15 (dd, J = 12.82, 6.63 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 526.4 (M+H)+
27−F. エナンチオマー−2:Rt 14.69 min (WhelkO1 20×250mmカラム、50%EtOHのヘプタン溶液)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ ppm 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 3 H) 6.92 (s, 1 H) 6.87 (dd, J = 7.77, 1.45 Hz, 1 H) 4.34 - 4.49 (m, 1 H) 4.30 (dt, J = 6.76, 3.44 Hz, 1 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 4.01 - 4.10 (m, 1 H) 3.52 - 3.58 (m, 1 H) 3.37 - 3.48 (m, 4 H) 2.94 (t, J = 6.13 Hz, 2 H) 2.81 - 2.84 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.09 (s, 6 H) 2.01 (s, 3 H) 1.20 (dd, J = 6.88, 1.96 Hz, 6 H) 1.15 (dd, J = 12.82, 6.63 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 526.4 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
27−G. ラセミ体1−((trans)−4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ ppm 10.58 (br. s., 1 H) 7.41 (d, J = 8.21 Hz, 1 H) 7.23 - 7.25 (m, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 3 H) 6.97 (s, 1 H) 6.87 (dd, J = 8.08, 1.26 Hz, 1 H) 4.33 (d, J = 4.67 Hz, 1 H) 4.09 - 4.17 (m, 1 H) 4.00 - 4.09 (m, 1 H) 3.54 (br. s., 2 H) 3.39 (t, J = 6.51 Hz, 2 H) 2.97 - 3.02 (m, 5 H) 2.81 - 2.90 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 1.99 - 2.08 (m, 6 H) 1.14 - 1.23 (m, 12 H). MS (ESI+) m/z 551.4 (M+H)+
実施例28
28−A. ラセミ体2−(−4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
上記実施例24および28の方法に準じて、表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 541.3 (M+H)+。ラセミ体2−(−4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)アセトアミドをキラルHPLC(Cel-LUX2カラム;30%EtOH/ヘプタン;1.2mL/分)により分割して、2個の対応するエナンチオマーを得た。
28−B. エナンチオマー−1:Rt 11.83 min (Cel-LUX2 20×250mmカラム、30%EtOHのヘプタン溶液)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.10 (t, J = 7.83 Hz, 4 H) 6.83 - 6.91 (m, 2 H) 4.01 - 4.13 (m, 2 H) 3.88 (br. s., 1 H) 3.32 - 3.42 (m, 3 H) 2.95 - 3.02 (m, 1 H) 2.91 (d, J = 9.09 Hz, 4 H) 2.83 (dt, J = 12.88, 6.19 Hz, 3 H) 2.24 - 2.30 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.03 (s, 6 H) 1.16 (dd, J = 6.82, 3.28 Hz, 6 H) 1.11 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 0.96 (d, J = 6.32 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 541.4 (M+H)+
28−C. エナンチオマー−2:Rt 16.10 min (Cel-LUX2 20×250mmカラム、30%EtOHのヘプタン溶液)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.10 (t, J = 7.83 Hz, 4 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H) 4.01 - 4.12 (m, 2 H) 3.88 (br. s., 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 3 H) 2.95 - 3.01 (m, 1 H) 2.91 (d, J = 9.09 Hz, 4 H) 2.79 - 2.86 (m, 3 H) 2.27 (dd, J = 11.37, 5.81 Hz, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.03 (s, 6 H) 1.16 (dd, J = 6.82, 3.28 Hz, 6 H) 1.11 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 0.96 (d, J = 6.32 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 541.4 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
28−D. ラセミ体2−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (s, 1 H) 7.42 (dd, J = 8.08, 1.01 Hz, 1 H) 7.20 - 7.23 (m, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 5 H) 6.94 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H) 3.99 - 4.12 (m, 2 H) 3.89 - 3.97 (m, 1 H) 3.34 - 3.44 (m, 3 H) 3.00 - 3.10 (m, 1 H) 2.89 - 3.00 (m, 4 H) 2.79 - 2.88 (m, 3 H) 2.28 (dd, J = 11.75, 5.68 Hz, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 1.18 (dd, J = 6.82, 3.03 Hz, 6 H) 1.14 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 0.98 (d, J = 6.32 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 566.4 (M+H)+
実施例29
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例25に記載の方法で製造した(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(52mg、0.080mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.01mL、0.096mmol)およびDIEA(0.042mL、0.240mmol)のDCM(3mL)中の混合物を、rtで30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCOおよび塩水で連続的に洗浄し、NaSOで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をFCC(5〜50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 727.4 (M+H)+
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(40mg、0.055mmol)のMeOH(4mL)溶液に、NHOH(0.325mL、8.25mmol)およびKOH(27.8mg、0.495mmol)を添加した。混合物をマイクロ波リアクター中100℃で1時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣をFCC(0〜45%EtOAc/ヘプタン)で精製して、(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 7.40 - 7.43 (m, 1 H) 7.24 (dd, J = 7.33, 1.01 Hz, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 3 H) 7.02 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H) 4.03 - 4.16 (m, 3 H) 3.70 - 3.84 (m, 2 H) 3.56 (d, J = 12.88 Hz, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 3.23 - 3.28 (m, 1 H) 3.14 (dd, J = 12.88, 3.54 Hz, 1 H) 2.92 - 3.06 (m, 6 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 1.32 (d, J = 6.82 Hz, 3 H) 1.19 (dd, J = 6.95, 1.89 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 573.4 (M+H)+
実施例30:30−A. (R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(53mg、0.082mmol)、オキセタン−3−オン(17.6mg、0.245mmol)およびNa(AcO)BH(51.9mg、0.245mmol)のDCM(3mL)中の混合物をrtで3時間撹拌した。ここで、出発物質が残っていたため、さらにオキセタン−3−オン(17.7mg、0.245mmol)およびNa(AcO)BH(51.9mg、0.245mmol)を添加し、反応物を16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCOおよび塩水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(5〜65%EtOAc/ヘプタン)で精製して、(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 705.5 (M+H)+
粗製の生成物をMeOH(4mL)に溶解した。NHOH(0.50mL、12.8mmol)およびKOH(43.0mg、0.766mmol)を添加した。混合物をマイクロ波リアクター中100℃で45分間加熱し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(0〜45%EtOAc/ヘプタン)で精製して、(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J = 8.08, 1.01 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J = 7.33, 1.01 Hz, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 3 H) 6.98 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J = 7.71, 1.39 Hz, 1 H) 4.45 - 4.56 (m, 4 H) 3.96 - 4.07 (m, 2 H) 3.71 (quin, J = 6.88 Hz, 1 H) 3.42 - 3.57 (m, 2 H) 3.36 (s, 1 H) 3.20 - 3.27 (m, 1 H) 3.00 - 3.10 (m, 1 H) 2.96 (t, J = 5.81 Hz, 2 H) 2.79 - 2.88 (m, 1 H) 2.67 - 2.73 (m, 1 H) 2.55 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 2.43 - 2.48 (m, 1 H) 2.16 - 2.25 (m, 4 H) 2.03 (s, 3 H) 1.18 (d, J = 6.82 Hz, 6 H) 0.90 (d, J = 6.32 Hz, 3 H; MS (ESI+) m/z 551.4 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
30−B. (R)−6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (s, 1 H) 7.41 (dd, J = 8.08, 1.01 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 3 H) 7.04 - 7.16 (m, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.55 (d, J = 12.63 Hz, 1 H) 3.31 - 3.36 (m, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 1 H) 2.87 - 3.02 (m, 3 H) 2.77 - 2.86 (m, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 1 H) 2.31 - 2.36 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 1.02 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 0.96 (t, J = 7.20 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 515.3/517.4 (M+H)+
30−C. (R)−6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (s, 1 H) 7.39 - 7.42 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 3 H) 7.04 - 7.16 (m, 3 H) 4.44 - 4.57 (m, 4 H) 4.02 (s, 2 H) 3.71 (t, J = 6.95 Hz, 1 H) 3.52 - 3.58 (m, 1 H) 3.47 (dd, J = 12.00, 1.39 Hz, 1 H) 3.31 - 3.36 (m, 1 H) 3.21 - 3.27 (m, 1 H) 2.95 - 3.08 (m, 3 H) 2.67 - 2.70 (m, 1 H) 2.45 (dd, J = 3.54, 1.52 Hz, 1 H) 2.14 - 2.26 (m, 5 H) 2.03 (d, J = 0.76 Hz, 3 H) 0.88 (d, J = 6.32 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 543.3/545.3 (M+H)+
実施例31
31−A. 6−ベンジル−4−メトキシ−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−2−クロロ−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(1.09g、3.75mmol)、(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)ボロン酸(600mg、3.41mmol)、Pd(PPh)(197mg、0.170mmol)およびNaCO(2M、5.97mL、11.9mmol)のDME(11mL)中の混合物をマイクロ波リアクター中140℃で1.5時間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、6−ベンジル−4−メトキシ−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 386.2 (M+H)+
31−B. 6−ベンジル−4−メトキシ−2−(5−メチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−4−メトキシ−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(2.00g、5.19mmol)をNaH(60%鉱油中に分散、415mg、10.4mmol)のTHF(50mL)懸濁液に0℃で添加した。20分間後、TsCl(1.19g、6.23mmol)を添加した。反応混合物を20分間撹拌し、飽和NHCl水溶液を添加して、過剰の塩基を消費させた。得られた混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、6−ベンジル−4−メトキシ−2−(5−メチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 540.2 (M+H)+
31−C. 4−メトキシ−2−(5−メチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−4−メトキシ−2−(5−メチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(1.85g、3.43mmol)およびPd(OH)/炭素(湿)(10%、0.722g、1.03mmol)水溶液(7.5mL)および酢酸(0.59mL)の混合物を、1気圧の水素下、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。合わせた濾液を飽和NaHCO溶液で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH(10%NHOH)/DCM)で精製して、4−メトキシ−2−(5−メチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 450.1 (M+H)+
31−D. 6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(5−メチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
4−メトキシ−2−(5−メチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(250mg、0.556mmol)、5−イソプロピル−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(235mg、0.834mmol)、X−Phos(53.0mg、0.111mmol)、Pd(dba)(50.9mg、0.056mmol)およびCsCO(362mg、1.11mmol)のTHF(3mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中140℃で60分間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(5−メチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 582.1 (M+H)+
31−E. 6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(5−メチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(200mg、0.344mmol)、KOH(80mg、1.43mmol)および濃NHOH水溶液(4mL)のMeOH(8mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中80℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.31 (s, 1 H) 7.52 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.21 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.11 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J = 7.71, 1.64 Hz, 1 H) 4.04 - 4.20 (m, 5 H) 3.37 (t, J = 5.68 Hz, 2 H) 3.19 (t, J = 5.56 Hz, 2 H) 2.88 - 3.01 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 1.31 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 428.1 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例32
32−A. 2−(3−クロロ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
Elite(登録商標)漂白剤(5.25%次亜塩素酸ナトリウム)を、6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(40mg、0.094mmol)のEtOH(4mL)溶液に0℃で滴下した。反応をLC−MSでモニターした。全ての出発物質が消費された後、反応混合物を直接逆相HPLCに充填し、(CHCN−水0〜100%)精製(CHCN−水0〜100%)して、2−(3−クロロ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 11.23 (br. s., 1 H) 7.55 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.10 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J = 7.71, 1.89 Hz, 1 H) 4.11(s, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.32 (t, J = 5.68 Hz, 2 H) 3.01 - 3.06 (m, 2 H) 2.92 (ddd, J = 13.83, 6.88, 6.82 Hz, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 1.26 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 462.1 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
32−B. (S)−2−(3−クロロ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 4.02 - 4.14 (m, 2 H), 3.65 - 3.70 (m, 1 H), 3.33 - 3.40 (m, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 3.05 (ddd, J = 13.1, 10.0, 3.2 Hz, 1 H), 2.95 - 2.99 (m, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 1.57 - 1.66 (m, 1 H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.97 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 573.0 (M+H)+
32−C. 2−(3−クロロ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 10.32 (br. s., 1 H) 7.38 (s, 2 H) 7.21 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 2 H) 6.97 (dd, J = 7.58, 1.77 Hz, 1 H) 4.21 (s, 2 H) 3.37 - 3.42 (m, 2 H) 3.20 - 3.26 (m, 2 H) 2.95 (dt, J = 13.83, 6.85 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 1.31 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 445.0 (M+H)+
実施例33
33−A. (S)−2,4−ジクロロ−6−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
硝酸第二セリウムアンモニウム(22.6g、41.3mmol)、(S)−フェニル−エチルアミン(25g、207mmol)およびTHF(100mL)の混合物を10℃に冷却し、アクリル酸エチル(51.6g、516mmol)を滴下した。反応混合物をrtにし、60℃に温めて、15時間加熱した。混合物を水およびEtOAcで希釈し、有機層を分離し、乾燥(NaSO)し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)−ジエチル3,3’−((1−フェニルエチル)アザンジイル)ジプロパノエートを得た。MS (ESI+) m/z 322 (M+H)+
NaH(2.24g、93.4mmol)のTHF(20mL)懸濁液を0℃に冷却し、(S)−ジエチル3,3’−((1−フェニルエチル)アザンジイル)ジプロパノエート(15g、46.7mmol)のTHF溶液を滴下した。反応混合物をrtに温め、60℃に温めて、3時間加熱した。混合物を水およびEtOAcで希釈し、有機層を分離し、乾燥(NaSO)させ、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(5〜7%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)−エチル4−オキソ−1−((S)−1−フェニルエチル)ピペリジン−3−カルボキシレートを得た。
ウレア(0.37g、15.6mmol)、ナトリウムメトキシド(1.47g、27.2mmol)およびMeOH(50mL)の組み合わせを0℃に冷却し、(S)−エチル4−オキソ−1−((S)−1−フェニルエチル)ピペリジン−3−カルボキシレート(9.0g、7.8mmol)のTHF溶液を添加した。反応混合物をrtに温め、次いで60℃に温めて、3時間加熱した。混合物を水およびEtOAcで希釈し、有機層を分離し、乾燥(NaSO)させ、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(8〜10%MeOH/CHCl)で精製して、(S)−6−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオールを得た。
POCl(10mL)およびDIEA(2.0mL)の組み合わせを0℃に冷却し、(S)−6−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオール(2.0g、7.38)のTHF溶液を添加し、反応混合物をrtに温め、60℃に温めて、3時間加熱した。混合物を水およびEtOAcで希釈し、有機層を分離し、乾燥(NaSO)させ、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)−2,4−ジクロロ−6−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 310 (M+2)
33−B. (±)−2−クロロ−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−((S)−1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
ラセミ体4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン(0.30g、1.95mmol)、(S)−2,4−ジクロロ−6−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(0.40g、1.30mmol)、DIEA(0.50g、3.90mmol)およびイソプロパノール(10mL)の混合物を60℃で24時間加熱した。混合物を水およびEtOAcで希釈し、有機層を分離し、乾燥(NaSO)させ、濾過し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 415.2 (M+H)+
33−C. (±)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−((S)−1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
2,6−ジメチルフェニルボロン酸(0.081g、0.54mmol)、(±)−2−クロロ−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−((S)−1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(0.15g、0.36mmol)、Pd(PPhP)(0.041g、0.036mmol)、飽和NaCO水溶液(2.0mL)およびDMF(5mL)の混合物を窒素雰囲気下に置き、120℃でマイクロ波リアクター中0.5時間加熱した。混合物を水およびEtOAcで希釈し、有機層を分離し、乾燥(NaSO)させ、濾過し、濃縮した。残渣を半分取HPLC(カラム:ZORBAX、XDB、C−18;A:10mM NHOAcの水溶液;B:MeCN;流速:20mL/分;勾配:0.0分間、70.0%MeCN、2.0分間、80.0%MeCN、6.0分間、90.0%MeCN)で精製した。凍結乾燥後、混合物をDCMに溶解し、水で洗浄してNHOAcを除去し、NaSOで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。MS (ESI+) m/z 485.3 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
33−B. (±)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−((R)−1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
MS (ESI+) m/z 485.4 (M+H)+
実施例34
34−A. 1−(4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−4−メチルペンタン−1,3−ジオン
実施例17に記載のとおりに製造した4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(300mg、0.67mmol)のトルエン(3mL)溶液に、2〜5mLマイクロ波バイアル中、4−メチル−3−オキソペンタン酸メチル(0.28mL、2mmol)、続いてDMAP(25mg、0.2mmol)を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により150℃で35分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を相分離器を通すことにより乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(45〜90%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、1−(4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−4−メチルペンタン−1,3−ジオンを得た。MS (ESI+) m/z 561.3 (M+H)+
34−B. 6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
1−(4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−4−メチルペンタン−1,3−ジオン(350mg、0.624mmol)のTHF(3.3mL)溶液に、2〜5mLマイクロ波バイアル中、ローソン試薬(278mg、0.687mmol)およびメチルヒドラジン(0.049mL、0.94mmol)を添加した。容器を直ぐに密閉し、マイクロ波照射により120℃で10分間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、水層をさらに2回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(45〜67%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 571.4 (M+H)+
34−C. 4−クロロ−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
エタノール(1.8mL)を6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(195mg、0.342mmol)に添加し、続いて12N 塩酸水溶液(1.8mL、21.8mmol)を添加した。混合物を87℃で約15時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくり中和した。得られた層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。有機層を合わせ、相分離器を通すことにより乾燥し、濃縮した。得られた残渣を1,2−ジクロロエタン(3.5mL)で希釈し、0℃に置いた。N−クロロメチレン−N,N−ジメチル塩化アンモニウム(ビルスマイヤー試薬)(85mg、067mmol)を添加した。得られた混合物を35℃に加熱した。5分間、35℃に保持した後混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくり中和した。得られた層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、4−クロロ−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得て、さらに精製する必要はなかった。MS (ESI+) m/z 575.3 (M+H)+
34−D. 4−クロロ−6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
4−クロロ−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(90mg、0.156mmol)のMeCN(2.0mL)溶液に、0℃でN−クロロスクシンイミド(21mg、0.156mmol)を添加した。反応物を2.5時間、0℃で撹拌し、ジエチルエーテルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で1回洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、4−クロロ−6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得て、さらに精製する必要はなかった。MS (ESI+) m/z 609.2 (M+H)+
34−E. 6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
イソプロパノール(2.2mL)を4−クロロ−6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(85mg、0.139mmol)に、マイクロ波バイアル中で添加した。ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.573mmol)、続いて3,3−ジメチルピペリジンのHCl塩(25mg、0.167mmol)を添加した。容器を密閉し、マイクロ波照射により120℃で2.5時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタンおよび塩水で希釈した。層を分離し、有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(25〜55%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 686.4 (M+H)+
34−F. 6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
エタノール(1.8mL)を6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(74mg、0.108mmol)にマイクロ波バイアル中で添加した。次に、KOH(61mg、1.08mmol)、続いて28%水酸化アンモニウム水溶液(0.6mL、4.35mmol)を添加した。容器を密閉し、マイクロ波照射で100℃で75分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を相分離器を通すことにより乾燥した。溶離剤を濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(20〜55%MeCN/水(0.1%TFA))で精製した。HPLCからの溶離剤を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで中和した。有機抽出物を相分離器を通すことにより乾燥し、濃縮して、6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 0.97 (s, 6 H) 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 6 H) 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.99 (dt, J = 13. 9, 7.0 Hz, 1 H) 3.04 - 3.12 (m, 4 H) 3.25 - 3.34 (m, 2 H) 3.53 - 3.59 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 4.30 (s, 2 H) 7.04 (br. s., 1 H) 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) 7.32 (d, J = 6.3 Hz, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 8.22 (br. s., 1 H); MS (ESI+) m/z 532.4 (M+H)+
実施例35
35−A. (R)−6−ベンジル−2−クロロ−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
イソプロパノール(80mL)を6−ベンジル−2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(CAS# 778574-06-4 2.5g、8.50mmol)に添加し、続いてトリエチルアミン(3.55mL、25.5mmol)および(R)−2−メチルピペラジン(1.28g、12.8mmol)を添加した。混合物を50℃で6.5時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、水層をさらに1回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣の一部(1.3g)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.2mL、8.7mmol)を添加した。混合物を0℃に置き、2−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.97g、4.4mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、室温に温め、さらに1時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、1時間撹拌した。混合物をさらにジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、層分離した。水層をさらに1回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(50〜85%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、(R)−6−ベンジル−2−クロロ−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 686.4 (M+H)+
35−B. (R)−6−ベンジル−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
1,2−ジメトキシエタン(6.75mL)を、(R)−6−ベンジル−2−クロロ−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(1.1g、2.03mmol)および3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール(0.92g、2.23mmol)の混合物を含む20mLマイクロ波バイアルに添加した。2M NaCO水溶液を添加し、反応混合物を3アルゴン/真空サイクルで脱気し、Pd(PhP)(0.234g、0.203mmol)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により140℃で90分間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOおよび水で希釈した。層を分離し、水層をさらに2回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせたMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[55〜75%酢酸エチル(2%EtOH含有)/ヘプタン]で精製して、(R)−6−ベンジル−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 792.5 (M+H)+
35−C. (R)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(R)−6−ベンジル−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(1.17g、1.47mmol)のMeCN(15mL)溶液に、クロロギ酸1−クロロエチル(0.18mL、1.62mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン:メタノール2:1混合物(15mL)に溶解し、40℃で1時間加熱し、室温で約15時間置いた。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。層を分離し、水層をさらに2回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3〜12%MeOH/DCM)で精製して、(R)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 702.3 (M+H)+
35−D. (R)−4−メチル−1−(2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ペンタン−1,3−ジオン
(R)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンから、実施例34に記載の方法に従い表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 814.3 (M+H)+
35−E. (R)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(R)−4−メチル−1−(2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ペンタン−1,3−ジオンから、実施例34に記載の方法に従い表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 824.4 (M+H)+
35−F. (R)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(R)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(105mg、0.127mmol)のDMF(3mL)溶液に、DBU(0.1mL、0.64mmol)、続いて2−メルカプト酢酸(0.018mL、0.255mmol)を添加した。混合物を3時間撹拌し、水およびジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水層をさらに3回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[4〜25%(2M NHのMeOH溶液)/DCM]で精製して、(R)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 639.4 (M+H)+
35−G. (R)−2−(4−(6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
(R)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(78mg、0.122mmol)のMeCN(2mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.064mL、0.37mmol)、続いて2−ブロモアセトアミド(20mg、0.146mmol)を添加した。混合物を55℃に加熱し、105分間撹拌し、室温に冷却し、飽和NHCl水溶液で反応停止させた。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、層を分離した。水層をさらに2回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をエタノール(2.1mL)に溶解し、マイクロ波バイアルに入れた。バイアルにKOH(69mg、1.24mmol)および28%水酸化アンモニウム水溶液(0.7mL、5.1mmol)を添加し、密閉し、マイクロ波照射により100℃で70分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈し、1M NaHSO水溶液で中和した。得られた層を分離し、有機層を相分離器を通すことにより乾燥した。溶離剤を濃縮し、逆相HPLC[10〜55%MeCN/(0.1%NHOH)水]で精製して、(R)−2−(4−(6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) 2.02 (s, 3 H) 2.59 - 2.66 (m, 1 H) 2.72 - 2.85 (m, 3 H) 2.89 - 3.00 (m, 3 H) 3.13 (d, J = 16.2 Hz, 1 H) 3.20 - 3.26 (m, 1 H) 3.27 - 3.30 (m, 3 H) 3.56 - 3.64 (m, 5 H) 4.01 (s, 2 H) 5.73 (s, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 2 H) 7.13 - 7.16 (m, 1 H) 7.18 - 7.22 (m, 1 H) 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 542.4 (M+H)+
実施例36
(R)−2−(4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
MeCN(2mL)を実施例16に記載のとおりに製造した4−クロロ−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(110mg、0.278mmol)に、マイクロ波バイアル中で添加した。バイアルにジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.38mmol)および(R)−2−メチルピペラジン(56mg、0.556mmol)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により100℃で45分間加熱した。混合物を室温に冷却し、2−ブロモアセトアミド(115mg、0.833mmol)を添加し、再密閉し、マイクロ波照射により100℃で10分間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空でシリカに吸着させ、精製用のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに充填して精製した[0〜10%(10%NHOH)MeOH/DCM]。本物質をさらにさらなるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー{0〜35%[10%MeOH(1%NHOH含有)/EtOAc]/DCM}で精製して、(R)−2−(4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27 (br. s., 1 H) 7.17 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.13 (br. s., 1 H) 7.08 (d, J = 7.58 Hz, 2 H) 5.72 (s, 1 H) 3.98 (s, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.51 - 3.58 (m, 2 H) 3.25 - 3.32 (m, 3 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 3.11 (d, J = 16.17 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 3 H) 2.71 - 2.85 (m, 3 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 2.05 (s, 6 H) 1.11 - 1.19 (m, 6 H) 1.00 (d, J = 6.06 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 517.34 (M+H)+
実施例37
37−A. (R)−6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(R)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンから、実施例34に記載の方法に従い表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 858.4 (M+H)+
37−B. (R)−2−(4−(6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
(R)−6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンから、実施例35に記載の方法に従い表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) 2.03 (s, 3 H) 2.58 - 2.65 (m, 1 H) 2.76 - 3.00 (m, 6 H) 3.10 - 3.23 (m, 2 H) 3.27 - 3.30 (m, 1 H) 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2 H) 3.55 - 3.64 (m, 5 H) 4.21 - 4.34 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.13 - 7.16 (m, 1 H) 7.21 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 1 H) 7.41 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 576.5 (M+H)+
実施例38
38−A. 6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール
実施例16に記載のとおりに製造した6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(1.8g、3.15mmol)のエタノール(10mL)溶液に、150mL封管中、濃塩酸(10mL)を添加した。チューブに蓋をした後、反応物を撹拌し、85℃で18時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、氷水に注加した。固形NaHCOを添加して反応混合物を中和し、混合物をDCMで2回抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルFCC(0〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オールを得た。MS (ESI+) m/z 557.2 (M+H)+
38−B. 4−クロロ−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(550mg、0.988mmol)のメタノール(5mL)溶液に、マイクロ波バイアル中、水酸化カリウム(554mg、9.88mmol)および28%水酸化アンモニウム(1mL、0.988mmol)を添加した。反応物を80℃でマイクロ波照射により45分間加熱した。反応混合物を氷冷した水に注加し、4N HCl水溶液を添加して、反応混合物をpH1に酸性化し、固形NaHCOを添加して、反応混合物をpH7〜8に中和した。混合物を5%トリフルオロエタノールのDCM溶液で2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をジクロロエタン(3mL)に溶解し、反応フラスコにオキシ塩化リン(3.67mL、39.5mmol)を添加した。反応フラスコに蓋をし、80℃で1時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、氷水に注加し、アセトン(10mL)で希釈した。反応混合物を30分間撹拌して、透明溶液を得た。ここで、固形NaHCOを反応物を中和するために添加し、混合物をDCMで2回抽出した。得られた残渣をシリカゲルFCC(0〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、4−クロロ−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 421.2 (M+H)+
38−C. (S)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
4−クロロ−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(50mg、0.123mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(1.5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.86mmol)および(S)−2−メチルピペリジン(37mg、0.37mmol)を添加した。反応物を撹拌し、125℃で24時間加熱した。冷却後、混合物を直接HPLC((0.1%水酸化アンモニウムinアセトニトリル)/水=35%〜100%)で精製した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.23 (br. s., 1 H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.16 - 7.26 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 4.06 - 4.16 (m, 1 H), 3.90 - 4.06 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.53 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.29 - 3.40 (m, 2 H), 3.16 - 3.29 (m, 1 H), 3.10 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 2.85 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 1.74 - 1.91 (m, 2 H), 1.65 - 1.74 (m, 2 H), 1.48 - 1.65 (m, 2 H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 484.4 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例39
39−A. 6−ベンジル−2−クロロ−4−(3−メトキシプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
3−メトキシプロパン−1−オール(0.500mL、5.23mmol)のt−ブタノール(5mL)溶液に、NaHの油中60%分散物(70mg、1.75mmol)を添加した。得られた懸濁液を30分間撹拌し、次いで反応物を0℃とし、6−ベンジル−2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(CAS# 778574-06-4、300mg、1.02mmol)をTHF(1.5mL)中の溶液として添加した。20分間後、混合物を飽和NHCl水溶液で反応停止させ、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、6−ベンジル−2−クロロ−4−(3−メトキシプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 348.1 (M+H)+
39−B. 6−ベンジル−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3−メトキシプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−2−クロロ−4−(3−メトキシプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンから、実施例16に記載の方法に従い表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 418.1 (M+H)+
39−C. 2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3−メトキシプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3−メトキシプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(170mg、0.41mmol)のTHF(3.5mL)溶液に、水(0.5mL)および酢酸(0.070mL、1.22mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下に置き、20mol%Pd(OH)/C(50%湿、114mg、0.081mmol)を添加した。雰囲気をバルーンを介して水素ガスに置き換え、5時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過した。溶離剤をさらにジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、層を分離した。水層をさらに2回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[7〜20%(2M NHのMeOH溶液)/DCM]で精製して、2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3−メトキシプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 328.3 (M+H)+
39−D. 2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(3−メトキシプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例15に記載のとおりに製造した5−イソプロピル−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(153mg、0.541mmol)に、マイクロ波バイアル中、2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3−メトキシプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンのTHF溶液(4mL)を添加した。次に、CsCO(235mg、0.721mmol)を添加し、反応混合物を一連のアルゴン/真空サイクルにより脱気した。反応混合にクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’,−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−[2−(2−アミノエチル)フェニル)]−パラジウム(II)(CAS# 1028206-56-5、26.6mg、0.036mmol)を添加した。容器を密閉し、マイクロ波照射により140℃で90分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで1回抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5〜50%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(3−メトキシプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6 H) 2.08 (quin, J = 6.3 Hz, 2 H) 2.28 (s, 6 H) 2.49 (s, 3 H) 2.92 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.49 (t, J = 5.9 Hz, 2 H) 3.58 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) 4.37 (s, 2 H) 4.71 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 7.12 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 3 H) 7.36 - 7.41 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 460.4 (M+H)+
実施例40
40−A. メチル2−クロロ−4−メチル−6−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)ニコチネート
メチル2,6−ジクロロ−4−メチルニコチネート(0.250g、1.14mmol)、3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール(実施例6)(0.514g、1.25mmol)、Pd(PhP)(0.131g、0.114mmol)およびCsF(0.345g、2.27mmol)のDMF(5mL)中の混合物を110℃で6時間加熱した。次いで容器を油浴から外し、rtに冷却した。混合物を塩水(50mL)およびEtOAc(50mL)で希釈した。層を混合し、分離した。水層をさらにEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(NaSO)させ、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(0〜10%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS ESI m/z 469.0 & 470.9 (M+H)+
40−B. メチル4−メチル−6−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−2−ビニルニコチネート
メチル2−クロロ−4−メチル−6−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)ニコチネート(0.348g、0.742mmol)のDMF(5mL)溶液にアルゴンを10分間散布し、trans−Pd(PPh)Cl(0.052g、0.074mmol)、トリ−n−ブチル(ビニル)スズ(0.353g、1.11mmol)およびBHT(0.016g、0.074mmol)を添加した。得られた懸濁液にアルゴンを5分間散布し、容器を密閉し、60℃で加熱した。24時間後、反応物をrtに冷却し、セライト(登録商標)上50%KFを添加した。得られたスラリーをセライト(登録商標)で濾過し、EtOAcで溶出した。有機層を10%KF水溶液で洗浄し、乾燥(NaSO)させ、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(5〜40%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS ESI m/z 461.1 (M+H)+
40−C. 6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
メチル4−メチル−6−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−2−ビニルニコチネート(0.19g、0.413mmol)および5−イソプロピル−2−メチルアニリン(0.074g、0.495mmol)のAcOH(5mL)溶液を110℃で18時間加熱した。次いで、反応物を減圧下濃縮した。残渣をDCM(25mL)に取り込み、1M NaOH水溶液(25mL)で洗浄した。水層をさらにDCM(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(NaSO)させ、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(20〜65%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS ESI m/z 578.3 (M+H)+
40−D. 6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(0.156g、0.270mmol)のTHF(5mL)溶液に、rtでLiAlH(5.40mL、1MのTHF溶液)を添加した。反応混合物をLCMSで追跡して、変換が完全であると判断されるまで撹拌した。水および1M NaOH水溶液で反応停止させた。混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥(NaSO)させ、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(10〜60%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (br. s., 1 H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.05 - 7.17 (m, 4 H), 6.96 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.21 - 3.37 (m, 2 H), 3.01 - 3.09 (m, 2 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.89 (s, 3 H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 6 H); MS ESI m/z 410.4 (M+H)+
重水素化化合物製造のためにLiAlDをLiAlHの代わりに同様の方法で用いた。
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例41
41−A. 6−ベンジル−2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
1−ベンジル−4−ピペリドン(19.6mL、106mmol)、アセトアセトアミド(11.7g、116mmol)のイートン試薬(40mL)中の混合物を110℃で撹拌した。18時間撹拌後、反応混合物をrtに冷却し、NaHCO水溶液(水(1000mL)中150gのNaHCO)にゆっくり注加した。混合物をDCM(1000mL)およびHO(50mL)で希釈し、2相を分離した。生成物をDCM(500mL)で1回水層から抽出した。合わせた有機層を塩水(500mL)で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。褐色残渣をアセトン(200mL)で摩砕した。沈殿した固体を漏斗上に回収し、アセトン(100mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、6−ベンジル−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−オールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.71 (br s, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 5 H), 6.22 (s, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.34 (s, 2 H), 2.70 - 2.73 (m, 2 H), 2.77 - 2.79 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 255.42 (M+H)+
6−ベンジル−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−オール(13.6g、53.5mmol)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(24.4g、107mmol)およびPOCl(100mL、1069mmol)の溶液を105℃で撹拌した。18時間撹拌後、混合物をrtに冷却し、EtOAcで希釈し(100mL)。沈殿を漏斗上に回収し、EtOAc(200mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、ベンジル−2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを二塩酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (br s, 1 H), 7.71 - 7.73 9m, 2 H), 7.48 - 7.49 (m, 3 H), 7.34 (s, 1 H), 4.21 - 4.57 (m, 4 H), 3.60 - 3.62 (m, 1 H), 3.28 - 3.37 (m, 2 H), 3.02 - 3.05 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 273.33 (M+H)+
41−B. 2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン塩酸塩
粗製のベンジル−2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン二塩酸塩(8.00g、23.1mmol)のDCM(100mL)懸濁液に、2M NaCO水溶液(50mL)を添加した。混合物を20分間撹拌し、塩水で希釈した。生成物をDCMで2回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得た(6.14g)。残渣およびACECl(5.05mL、46.3mmol)のDCE(100mL)溶液を、70℃で1.5時間、窒素下に撹拌した。MeOH(50mL)を添加し、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、濃縮した。残渣をMeOH(10mL)およびEtOAc(400mL)で摩砕し、白色固体を漏斗上に回収し、EtOAc(200mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン塩酸塩(4.54g)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54 (br s, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 4.21 - 4.24 (app t, 2 H), 3.41 - 3.43 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 6.57 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 183.44 (M+H)+
41−C. 2−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン塩酸塩(4.03g、18.39mmol)のDCM(100mL)懸濁液に、2M NaCO水溶液(100mL)を添加した。30分間撹拌後、混合物を塩水(200mL)で希釈した。生成物をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣(3.25g)、5−イソプロピル−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(11.42g、40.5mmol)、Pd(dba).CHCl付加物(0.762g、0.736mmol)、rac−BINAP(0.945g、1.471mmol)およびCsCO(17.98g、55.2mmol)のトルエン(17mL)およびt−ブタノール(3mL)中の懸濁液を、90℃で23時間、アルゴン下に撹拌した。反応物をrtに冷却し、EtOAcおよび塩水で希釈した。生成物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過した。濾液を60gのシリカゲルに添加し、濃縮した。残渣を漏斗上でEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を330gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(25gプレカラムを伴う;溶離剤:ヘプタン/EtOAc=100:0〜80:20)で精製して、所望の生成物を18mol%のカルバクロール(2.97g)と共に得た。混合物を55gのNH修飾シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(プレカラムとしての20gのアミノプロピル修飾シリカゲルを伴う;溶離剤:ヘプタン/EtOAc=100:0〜90:10)で精製して、2−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(2.50g)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.99 - 7.00 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.28 (t, J = 5.81 Hz, 2 H), 3.12 (br t, J = 5.68 Hz, 2 H), 2.84 - 2.94 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.26 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 315.34 (M+H)+
41−D. 6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
2−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(2.50g、7.94mmol)、5−メチル−1H−インダゾール−4−イルボロン酸(1.817g、10.32mmol)、Pd(PPh)(0.918g、0.794mmol)およびKPO(3.37g、15.88mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)およびHO(3mL)の混合物を、130℃で1時間、窒素下にマイクロ波リアクター中加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcおよび塩水で希釈した。生成物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を2回120gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(25gのシリカゲルプレカラムを伴う;溶離剤:ヘプタン/EtOAc=75:25 to 30:70)で精製して、黄色固体を得た。黄色固体を、DCM中の25gのアミノプロピル修飾シリカゲルに懸濁し、懸濁液を濃縮した。残渣を55gのNH−シリカゲルに充填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/EtOAc=75:25〜25:75)で精製して、所望の生成物(2.50g)。生成物をCHCN/HOで摩砕し、漏斗上に回収し、減圧下で乾燥して、6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(2.23g)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.03 (br s, 1 H), 7.90 (d, J = 0.67 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 0.67, 8.50 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.75 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 1.60 Hz, 1 H), 6.94 - 6.97 (dd, J = 1.60, 7.75 Hz, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 3.38 (br t, J = 5.68 Hz, 2 H), 3.26 (br t, J = 5.69 Hz, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.29 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 411.33 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例42
42−A. (E)−メチル6−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−2−(プロプ−1−エン−1−イル)ニコチネート
実施例41に記載の方法に準じて、(E)−プロプ−1−エン−1−イルボロン酸を使用して表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 324.3 (M+H)+
42−B. 2−(2,6−ジエチルフェニル)−4,7−ジメチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−b]ピリジン−5−オン
(E)−メチル6−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−2−(プロプ−1−エニル)ニコチネート(150mg、0.464mmol)、HO(0.17mL、9.28mmol)およびTFA(2.9mL、37.1mmol)の混合物を、マイクロ波リアクター中160℃で30分間加熱した。出発物質が観察された。さらにTFA(0.5mL)およびHO(0.05mL)を添加し、160℃で45分間および140℃で2時間加熱を続けた。反応物を飽和NaHCOに注加し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濃縮した。残渣をFCC(0〜50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、2−(2,6−ジエチルフェニル)−4,7−ジメチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−b]ピリジン−5−オンを得た。MS (ESI+) m/z 310.3 (M+H)+
42−C. 1−(6−(2,6−ジエチルフェニル)−3−(ヒドロキシ()メチル)−4−メチルピリジン−2−イル)プロパン−2−オール
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4,7−ジメチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−b]ピリジン−5−オン(118mg、0.381mmol)、重水素化ホウ素ナトリウム(63.9mg、1.53mmol)のTHF/EtOH(2:1)(6mL)中の混合物を60℃で3時間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、FCC(5〜60%EtOAc/ヘプタン)で精製して、1−(6−(2,6−ジエチルフェニル)−3−(ヒドロキシル()メチル)−4−メチルピリジン−2−イル)プロパン−2−オールを得た。MS (ESI+) m/z 316.4 (M+H)+
42−D. 3−(クロロ()メチル)−2−(2−クロロプロピル)−6−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチルピリジン
1−(6−(2,6−ジエチルフェニル)−3−(ヒドロキシ()メチル)−4−メチルピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(99mg、0.314mmol)およびSOCl(0.14mL、1.88mmol)のDCM(5mL)中の混合物をrtで3時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO水溶液に注意深く注加し、EtOAcで希釈した。層を混合し、分離した。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過した。残渣を、濃縮後に精製して、粗製の3−(クロロ()メチル)−2−(2−クロロプロピル)−6−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチルピリジンを得た。MS (ESI+) m/z 352.2 (M+H)+
42−E. N−((2−(2−クロロプロピル)−6−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチルピリジン−3−イル)()メチル)−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン
3−(クロロ()メチル)−2−(2−クロロプロピル)−6−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチルピリジン(29.6mg、0.084mmol)、3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(57.6mg、0.420mmol)、NaI(37.8mg、0.252mmol)およびDIEA(0.044mL、0.252mmol)のTHF(3mL)中の混合物をrtで1時間撹拌した。反応混合物を60℃で4時間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO水溶液および塩水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(5〜100%EtOAc/ヘプタン、続いて0〜10%MeOH/DCM)で精製して、N−((2−(2−クロロプロピル)−6−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチルピリジン−3−イル)()メチル)−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを得た。MS (ESI+) m/z 453.3 (M+H)+
42−F. 6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−4,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン
N−((2−(2−クロロプロピル)−6−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチルピリジン−3−イル)()メチル)−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(14.2mg、0.031mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、DIEA(0.016mL、0.094mmol)、続いてNaI(9.4mg、0.063mmol)を添加した。混合物をマイクロ波リアクター中160℃で30分間加熱した。次いで、反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO水溶液および塩水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(5〜50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、ラセミ体6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−4,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.23 - 7.32 (m, 1 H) 7.13 (d, J = 7.58 Hz, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 5.67 (s, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.41 - 3.53 (m, 1 H) 3.15 - 3.29 (m, 1 H) 2.87 (dd, J = 17.05, 6.44 Hz, 1 H) 2.33 (q, J = 7.49 Hz, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 1.84 (tt, J = 8.46, 5.05 Hz, 1 H) 1.01 - 1.08 (m, 9 H) 0.82 - 0.89 (m, 2 H) 0.63 - 0.69 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 417.4 (M+H)+。2個のエナンチオマーをキラル分割により得た(OD 4.6×250mmカラム、5%EtOHのヘプタン溶液)。42−Gエナンチオマー1:Rt 9.26 min, MS (ESI+) m/z 417.3 (M+H)+;42−Hエナンチオマー1:Rt 12.62 min, MS (ESI+) m/z 417.3 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例43
43−A. 6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン
2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン塩酸塩(3.10g、12.7mmol)、BocO(3.06g、14.0mmol)およびDIPEA(3.34mL、19.1mmol)のDCM(30mL)溶液をrtで45分間撹拌した。混合物を5%クエン酸水溶液およびDCMで希釈した。有機層を分液漏斗で分液し、濃縮した。残渣を80gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(25gシリカゲルプレカラムを伴う;溶離剤:ヘプタン/EtOAc=100:0〜50:50)で精製して、tert−ブチル2−クロロ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.02 (s, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.71 (t, J = 5.81 Hz, 2 H), 2.95 (br t, J = 5.68 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H); MS (ESI+) m/z 283.30 (M+H)+
三塩化ルテニウム(0.141g、0.681mmol)およびNaIO(8.32g、38.9mmol)のHO(30mL)懸濁液に、0℃で、tert−ブチル2−クロロ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボキシレート(2.75g、9.73mmol)のEtOAc(30mL)溶液を添加した。5分間撹拌後、反応混合物をrtに温め、撹拌した。21.5時間撹拌後、混合物をEtOAcおよび塩水で希釈した。有機層を分離し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を80gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(25gシリカゲルプレカラムを伴う;溶離剤:ヘプタン/EtOAc=100:0〜70:30)で精製して、tert−ブチル2−クロロ−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボキシレート(2.10g)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 (s, 1 H), 3.98 (t, J = 6.32 Hz, 2 H), 3.13 (t, J = 6.32 Hz, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 1.58 (s, 9 H)
tert−ブチル2−クロロ−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボキシレート(2.08g、7.01mmol)およびボラン−d−THF複合体溶液(21.0mL、21.0mmol)の溶液を、60℃で17時間、窒素下に撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、MeOH(2mL)で反応停止させた。混合物を飽和NHCl水溶液、塩水およびEtOAcで希釈した。生成物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、tert−ブチル2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン−6−カルボキシレートを不純物と共に無色油状物として得た(94%重水素取り込み)。得られた物質をさらに精製することなく使用した:MS (ESI+) m/z 285.30 (M+H)+
得られたtert−ブチル2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン−6−カルボキシレート(1.59g、5.58mmol)のEtOAc(8mL)溶液に、4M HClの1,4−ジオキサン溶液(6.98mL、27.9mmol)を添加し、白色固体を沈殿させた。1時間撹拌後、さらに4M HClの1,4−ジオキサン溶液(6.98mL、27.9mmol)を添加した。さらに1時間撹拌後、MeOH(10mL)を反応混合物に添加し、EtOAc(400mL)を添加した。沈殿した固体を漏斗上に回収し、EtOAc(100mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の生成物を塩酸塩として得た(1.29g)。固体を2M NaCO水溶液(10mL)のDCM(10mL)で中和した。混合物を1時間撹拌した。混合物を塩水およびDCMで希釈した。有機層を分離し、濃縮して、2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン(93%D)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.96 (s, 1 H), 3.17 (t, J = 5.94 Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 5.94 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H)
2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン(0.92g、4.98mmol)、5−イソプロピル−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(4.22g、14.95mmol)、Pd(dba).CHCl付加物(0.206g、0.199mmol)、rac−BINAP(0.248g、0.399mmol)およびCsCO(4.87g、14.95mmol)のトルエン(4mL)およびtert−ブタノール(0.7mL)中の懸濁液を、90℃で17時間、窒素下に撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAcおよび塩水で希釈した。生成物をEtOAcで3回抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過した。残渣を80gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(15gシリカゲルプレカラムを用いる;溶離剤:ヘプタン/EtOAc=100:0〜80:20)、続いて20gのNH修飾シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(15g NH修飾シリカゲルプレカラムを用いる;溶離剤:ヘプタン/EtOAc=100:0〜90:10)で精製して、2−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン(94%D)を薄橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.99 - 7.00 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 3.28 (t, J = 5.81 Hz, 2 H), 3.12 (t, J = 5.81 Hz, 2 H), 2.84 - 2.94 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.26 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 317.40 (M+H)+
2−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン(120mg、0.379mmol)、5−メチル−1H−インダゾール−4−イルボロン酸(87mg、0.492mmol)、Pd(PPh)(43.8mg、0.038mmol)およびKPO(161mg、0.757mmol)の1,4−ジオキサン(1.3mL)およびHO(0.13mL)の混合物を、130℃で1時間、窒素下にマイクロ波リアクター中で加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcおよび塩水で希釈した。生成物をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を2回12gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/EtOAc=75:25〜30:70)、続いて12gのNH修飾シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/EtOAc=75:25〜25:75)で精製して、6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.06 (br s, 1 H), 7.90 (d, J = 1.01 Hz, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.66 Hz, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 1.85 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 1.85, 7.66 Hz, 1 H), 3.37 (br t, J = 5.81 Hz, 2 H), 3.26 (br t, J = 5.81 Hz, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.28 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 413.27 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例44
44−A. (E)−メチル6−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(2−メトキシビニル)−4−メチルニコチネート
実施例41に記載の方法に準じて、表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 354.4 (M+H)+
44−B. 2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−4−メチル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
(E)−メチル6−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(2−メトキシビニル)−4−メチルニコチネート(82mg、0.23mmol)のトルエン(2.8mL)および酢酸(1.9mL)溶液に、2,4−ジメチルピリジン−3−アミン(425mg、3.48mmol)を添加した。反応物を115℃で6時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をFCC(40〜80%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 3 H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.24 - 2.35 (m, 7 H), 2.11 (s, 3 H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 398.3 (M+H)+
44−C. 2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−4−メチル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(44mg、0.11mmol)およびギ酸アンモニウム(70mg、1.1mmol)の溶液に、Pd/C(118mg、5%)を添加した。反応物を密閉し、80℃で2時間加熱した。反応物を濾過した。残渣をFCC(40〜80%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 400.4 (M+H)+
44−D. 2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(32mg、0.08mmol)に、重水素化リチウムアルミニウム1M溶液(1.60mL)を添加した。16時間後、溶液を0℃に冷却し、硫酸ナトリウム水和物をゆっくり添加した。混合物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をFCC(0〜70%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.99 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.27 (q, J = 7.6 Hz, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 1.00 (t, 6 H); MS (ESI+) m/z 388.3 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
44−B. 6−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メチル−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−(5,5−)テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (br. s., 1 H), 7.38 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 2 H), 6.99 - 7.03 (m, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.02 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 2.23 (s, 3 H), 1.90 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 384.3 (M+H)+
実施例45
6−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン
実施例40のとおりに製造した6−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(48mg、0.085mmol)のTHF(170μL)溶液に、重水素化リチウムアルミニウム1M溶液(424μL)を添加した。2.5時間後、溶液を0℃に冷却し、硫酸ナトリウム水和物をゆっくり添加した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をFCC(50〜80%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.35 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.21 - 3.29 (m, 2 H), 3.09 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 401.3 (M+H)+
実施例46
46−A. 6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
マイクロ波を使用して、2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン塩酸塩(1.00g、4.56mmol)、メチル3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート(1.298g、9.13mmol)、4−ピロリジノピリジン(0.068g、0.456mmol)およびDIPEA(1.20mL、6.85mmol)のトルエン(10mL)懸濁液を150℃で45分間照射した。混合物をrtに冷却し、1M HCl水溶液(10mL)およびEtOAcで希釈した。生成物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を1M HCl水溶液/塩水(1mL/2mL)の混合液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。残渣を12gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/EtOAc=90:10〜0:100)で精製して、粗製の1−(2−クロロ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)−3−シクロプロピルプロパン−1,3−ジオン(0.70g)を得た。MS (ESI+) m/z 293.31 (M+H)+。得られた物質をさらに精製せずに使用した。
マイクロ波を使用して、得られた粗製の1−(2−クロロ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)−3−シクロプロピルプロパン−1,3−ジオン(0.70g)、ピリジン(1.5mL、19.1mmol)、ローソン試薬(1.064g、2.63mmol)およびメチルヒドラジン(0.151mL、2.87mmol)のTHF(9mL)溶液を120℃で20分間照射した。混合物をEtOAcおよび塩水で希釈した。有機層をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を80gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/EtOAc=80:20〜0:100)で精製して、2−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(110mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.02 (s, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.08 - 3.23 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 0.86 - 0.91 (m, 2 H), 0.68 - 0.72 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 303.28 (M+H)+
マイクロ波を使用して、2−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(30mg、0.099mmol)、粗製の5−イソプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(38.2mg、0.119mmol)、Pd(PPh)(11.45mg、9.91μmol)およびKPO(42.1mg、0.198mmol)の1,4−ジオキサン(0.5mL)およびHO(0.05mL)溶液を130℃で1時間、窒素下照射した。さらにPd(PPh)(22.90mg、0.020mmol)を混合物に添加した。マイクロ波を混合物に、130℃でさらに2時間、窒素下で照射した。混合物を塩水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を12gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH=100:0〜10:1)で精製して、6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.98 (br s, 1 H), 7.76 (d, J = 0.76 Hz, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.30 - 3.33 (app t, 2 H), 3.15 - 3.24 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.87 - 1.94 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 7.07 Hz, 6 H), 0.89 - 0.94 (m, 2 H), 0.72 - 0.76 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 427.33 (M+H)+
46−B. 6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(20mg、0.047mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、NCS(6.26mg、0.047mmol)をrtで添加した。2.5時間撹拌後、反応混合物をHOおよびDCMで希釈した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を12gのNH修飾シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH=100:0〜10:1)で精製して、所望の生成物を少量のピナコールと共に得た(10mg)。粗製物をHPLC(C18、HO(0.1%NHOH)/CHCN)で精製して、6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(2.6mg)を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.02 (br s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.58 (t, J = 5.81 Hz, 2 H), 3.16 - 3.23 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.85 - 1.92 (m, 1 H), 1.26 (d, J = 6.82 Hz, 6 H), 0.93 (s, 2 H), 0.90 - 0.92 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 461.14 (M+H)+
実施例47
47−A. 2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン
実施例41に記載の方法に準じて製造した2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(88mg、0.211mmol)および1M 重水素化リチウムアルミニウム(2.11mL、2.11mmol)の混合物をrtで1時間撹拌した。NaSO・10HOで反応停止させ、THFで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をHLPC(XB C18 15〜85%アセトニトリルの0.1%NHOH含有HO溶液)で精製して、2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.12 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 6.96 (s, 1 H) 3.93 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 3.29 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 2.93 (t, J = 5.56 Hz, 2 H) 2.25 (q, J = 7.49 Hz, 4 H) 2.17 (d, J = 13.89 Hz, 9 H) 1.26 (t, J = 7.20 Hz, 3 H) 0.98 (t, J = 7.58 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 405.3 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
47−B. 6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (br. s., 1 H) 7.38 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 6.94 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 3.93 (q, J = 7.33 Hz, 2 H) 3.33 (br. s., 1 H) 3.28 (s, 1 H) 2.98 (t, J = 5.68 Hz, 2 H) 2.12 - 2.25 (m, 9 H) 1.89 (s, 3 H) 1.27 (t, J = 7.20 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 402.3 (M+H)+
実施例48:2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
メチル6−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−2−ビニルニコチネート(0.50g、1.62mmol)および酢酸アンモニウム(1.25g、16.2mmol)のAcOH(9mL)溶液を、封管中、120℃で撹拌した。14時間撹拌後、反応混合物をrtに冷却し、濃縮した。残渣をDCMおよび2M NaCO水溶液に分配し、DCMで抽出した。分離した有機層を濃縮した。残渣を40gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/EtOAc=80:20〜0:100)で精製して、2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (t, J = 7.75 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.75 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.01 (br s, 1 H), 3.58 - 3.62 (m, 2 H), 3.20 (t, J = 6.57 Hz, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.31 - 2.37 (m, 4 H), 1.06 (t, J = 7.58 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 295.32 (M+H)+
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(299mg、1.016mmol)を入れたフラスコ中、LAHのTHF溶液(5.0mL、5.08mmol)を添加した。45分間撹拌後、さらにLAHのTHF溶液(5.0mL、5.08mmol)を添加した。さらに2.5時間撹拌後、反応混合物をHOおよび1M NaOH水溶液で希釈した。生成物をDCMで抽出した。分離した有機溶液を濃縮して、粗製物を得た。粗製物を1.25M HCl/MeOH(3mL)に溶解し、5分間撹拌した。溶液を濃縮して、粗製物を黄色油状物として得た。粗製物を酢酸イソプロピルに溶解し、濃縮して、所望の生成物をこの塩酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.25 -7.27 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.50 (br t, J = 6.06 Hz 2 H), 3.25 (br t, J = 6.06 Hz, 2 H), 2.30 - 2.35 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 1.05 (t, J = 7.58 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 281.35 (M+H)+
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン二塩酸塩(21.7mg、0.061mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、1.6M n−BuLiのヘキサン溶液(0.119mL、0.190mmol)を−78℃で窒素下に添加した。10分間、同温度で撹拌後、1−メチル−5−(メチルスルホニル)−1H−テトラゾール(24.90mg、0.154mmol)を添加した。混合物をrtに温め、19時間撹拌した。混合物を塩水およびEtOAcで希釈した。生成物をEtOAcで抽出し、有機層を濃縮した。粗製物をRP−HPLC(X-Bridge Phenyl(登録商標)、HO(0.1%NHOH)/CHCN)で精製し、所望の生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.68 (t, J = 5.94 Hz, 2 H), 3.25 (br t, J = 5.94 Hz, 2 H), 2.30 - 2.37 (m, 7 H), 1.06 (t, J = 7.58 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 363.27 (M+H)+
実施例49
49−A. メチル2,6−ジクロロ−4−メトキシニコチネート
メチル2,4,6−トリクロロニコチネート[(5.04g、20.96mmol)、WO2010/31589に記載のとおり製造]のメタノール(52mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(25wt%のメタノール溶液、5.04mL、22.0mmol)を室温で添加した。濁った白色混合物を17時間撹拌し、EtOAcおよび水に分配した。層を分離し、水層をさらにEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(0〜20%EtOAc:ヘプタン)で精製して、メチル2,6−ジクロロ−4−メトキシニコチネートを得た。MS (ESI+) m/z 236.1 (M+H)+
メチル2,6−ジクロロ−4−メトキシニコチネートをまた下記別法を使用して製造した。
THFおよびトルエン中のTMPMgCl・LiClの1.0M溶液[(15.6mL、15.6mmol)を2,6−ジクロロ−4−メトキシピリジン(2.32g、13.0mmol)、WO2007/21710に記載のとおり製造]に添加し、透明橙−褐色反応混合物を室温で撹拌した。20分間後、得られたグリニャール溶液をクロロギ酸メチル(3.08mL、39.1mmol)のトルエン(52mL)溶液に滴下した。15分間撹拌後、反応混合物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層をEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(0〜25%EtOAc:ヘプタン)で精製して、メチル2,6−ジクロロ−4−メトキシニコチネートを得た。
49−B. メチル6−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メトキシ−2−ビニルニコチネート
メチル2,6−ジクロロ−4−メトキシニコチネート(2.3g、9.74mmol)、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(1.75g、11.7mmol)、Pd(PPh)(1.13g、0.974mmol)および2.0M 炭酸ナトリウム水溶液(14.6mL、29.2mmol)のDMF(97mL)中の混合物を、排気および窒素の再充填により脱気した(5サイクル)。反応混合物を110℃に加熱し、この温度で撹拌した。16.5時間後、4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(4.17mL、24.36mmol)を反応混合物に添加し、Pd(PPh)(500mg、0.417mmol)および2.0M 炭酸ナトリウム水溶液(7mL、13.98mmol)を添加した。得られた混合物をさらに110℃で撹拌した。
4.5時間後、反応混合物を熱濾過し、EtOAcで濯ぎ、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、DMFを一部除去した。残存濃縮物をEtOAcおよび水と塩水に分配した。水層をEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機層を塩水(3×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(0〜25%EtOAc/ヘプタン)で精製して、メチル6−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メトキシ−2−ビニルニコチネートを得た。MS (ESI+) m/z 298.2 (M+H)+
49−C. 2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
6−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メトキシ−2−ビニルニコチネート(1.77g、5.95mmol)および5−イソプロピル−2−メチルアニリン(4.44g、29.8mmol)のトルエン(26.5mL)および酢酸(13.2mL)溶液を110℃に加熱し、この温度で撹拌した。12時間後、反応混合物を熱源から離し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、溶媒の大部分を除去した。残渣をEtOAcおよび塩水添加した1N水酸化ナトリウム水溶液に分配した。層を分離し、水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(0〜15%EtOAc/DCM)で精製して、2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オンを得た。生成物は幾分かの5−イソプロピル−2−メチルアニリンを含み、さらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 415.2 (M+H)+
49−D. 2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
THF中リチウムアルミニウムハイドライドの1.0M溶液(405μL、0.405mmol)を、2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(42mg、0.101mmol)を含む容器に添加した。泡立ち、透明橙色となった反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応混合物をTHF(1mL)で希釈し、氷浴で0℃に冷却した。9:1 THF/HO混合物(150μL)を滴下し、1N NaOH水溶液(100μL)をゆっくり添加した。5分間撹拌後、氷浴を外し、HO(100μL)およびTHF(1mL)を連続して添加した。混合物を10分間撹拌し、硫酸マグネシウム(150mg)を添加し、フラスコを撹拌し、穏やかに振盪させた。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をFCC(0〜20%EtOAc/ヘプタン)で精製して、2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.19 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 3 H) 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 4.00 - 4.03 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.22 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) 2.86 (spt, J = 6.8 Hz, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.03 (s, 6 H) 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 401.3 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
49−E. 2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5−)−1,6−ナフチリジン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 3 H) 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 2.96 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 2.85 (spt, J = 6.9 Hz, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 2.03 (s, 6 H) 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 403.3 (M+H)+
実施例50:50−A. 4−クロロ−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(1.49g、3.59mmol)のジオキサン(23.96mL)溶液に、カリウムトリメチルシラノラート(2.306g、17.97mmol)を固体として一度に添加した。75mL圧力容器を密閉し、反応混合物を140℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、容器を開けた。反応混合物を水およびDCMに注加し、水層のpHを1N HClでpH7に調節した。水層をさらにDCM(2×)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−ヒドロキシ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オンをさらに精製することなく直接次工程で使用した。
粗製の2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−ヒドロキシ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(1.4g、3.50mmol)のDCM(35.0mL)溶液に、ヴィルスマイヤー試薬(0.895g、6.99mmol)を固体として一度に添加し、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、ヴィルスマイヤー試薬(500mg)を添加し、撹拌を続けた。35分間後さらにヴィルスマイヤー試薬(200mg)を添加し、撹拌を続けた。15分間後反応混合物をDCMで希釈し、1N NaOH含有飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注加した。層を分離し、水層をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(0〜20%EtOAc/ヘプタン)で精製して、4−クロロ−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オンを得た。MS (ESI+) m/z 419.2 (M+H)+
50−B. (S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
4−クロロ−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(100mg、0.239mmol)、(S)−4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジンHCl塩(129mg、0.716mmol)およびDIEA(208μL、1.193mmol)のDMA(1.2mL)の橙色溶液を含む10mL反応フラスコを、110℃に予熱した砂浴に入れ、この温度で撹拌した。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水の混合物に注加した。水層をDCM(3×)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(0〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、(S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.07 - 7.25 (m, 6 H) 6.73 (s, 1 H) 3.80 - 3.96 (m, 1 H) 3.63 - 3.79 (m, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 3.09 - 3.24 (m, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 3 H) 2.79 - 2.92 (m, 2 H) 2.18 - 2.22 (m, 3 H) 2.06 (s, 6 H) 1.79 - 1.94 (m, 1 H) 1.48 - 1.65 (m, 1 H) 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) 1.14 - 1.19 (m, 1 H) 0.90 (s, 3 H) 0.83 (s, 1 H)* 0.78 (s, 2 H)*; MS (ESI+) m/z 526.3 (M+H)+. (は回転制限のために2個のピークとして出現する1個のメチル基を示す)
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例51
51−A. (S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
THF中リチウムアルミニウムハイドライドの1.0M溶液(23.0mL、3.00mmol)を、(S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(63mg、0.120mmol)を入れたフラスコに加えた。反応フラスコに蓋をし、桃色反応混合物を55℃に加熱し、この温度で撹拌した。1.5時間後、油浴を外し、反応混合物をTHF(6mL)で希釈し、反応フラスコを0℃に冷却した。9:1 THF/HO混合物(0.9mL)を滴下し、THF(3mL)および2N NaOH(0.3mL)をゆっくり添加した。5分間撹拌後、氷浴を外し、HO(600μL)およびTHF(6mL)を添加した。混合物を10分間撹拌し、硫酸マグネシウム(900mg)を添加し、混合物さらに撹拌した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をFCC(0〜50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、(S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 3 H) 6.94 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.10 - 4.22 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.07 - 3.18 (m, 1 H) 2.73 - 3.04 (m, 6 H) 2.23 (s, 3 H) 2.00 (s, 6 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 1.58 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) 1.20 - 1.28 (m, 1 H) 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) 1.01 (d, J = 10.4 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 512.4 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例52
52−A. (R)−tert−ブチル4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート
4−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(実施例17−E)(0.274g、0.468mmol)、(R)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.375g、1.87mmol)およびDIEA(0.33mL、1.87mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(3mL)中の混合物を125℃で15時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO水溶液および塩水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濃縮し、FCC(0〜40%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 749.4 (M+H)+
52−B. (R)−2−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
(R)−tert−ブチル4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.143g、0.191mmol)、TFA(2mL)およびDCM(3mL)の溶液を、rtで30分間撹拌して、濃縮した。得られた残渣のDCM(3mL)溶液に、DIEA(0.133mL、0.764mmol)、2−ブロモアセトアミド(0.040g、0.287mmol)およびナトリウムアイオダイド(0.043g、0.287mmol)を添加した。混合物をrtで20時間撹拌し、EtOAcで希釈した。混合物を飽和NaHCO水溶液および塩水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥した。濃縮後、残渣をFCC(60〜90%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 706.4 (M+H)+
52−C. (R)−2−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
(R)−2−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド(0.075mg、0.106mmol)、30%水酸化アンモニウム(0.63mL、15.94mmol)および水酸化カリウム(0.054g、0.956mmol)のエタノール(3mL)中の混合物をマイクロ波リアクター中100℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、濾過し、HPLC(RP C18、15〜85%CHCNの0.1%NHOH含有HO溶液)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 9.16 (br. s., 1 H) 7.45 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J = 7.20, 1.14 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 15.28, 7.71 Hz, 2 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 6.82 - 6.94 (m, 2 H) 5.80 (br. s., 1 H) 3.94 - 4.13 (m, 3 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.41 - 3.50 (m, 1 H) 3.28 - 3.41 (m, 2 H) 2.95 - 3.12 (m, 2 H) 2.82 - 2.95 (m, 3 H) 2.78 (d, J = 10.86 Hz, 1 H) 2.57 - 2.66 (m, 1 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.37 (td, J = 10.74, 3.03 Hz, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 1.30 (d, J = 6.82 Hz, 3 H) 1.23 (dd, J = 6.82, 1.01 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 552.4 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例53:1−(7−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−イル)エタノン
実施例52に記載の方法に準じて、4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン二塩酸塩を使用して製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 1 H) 7.41 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J = 7.33, 1.01 Hz, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 3 H) 6.99 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J = 7.71, 1.39 Hz, 1 H) 4.01 (s, 2 H) 3.61 - 3.83 (m, 2 H) 3.36 - 3.52 (m, 2 H) 3.32 (br. s., 4 H) 2.97 (t, J = 5.81 Hz, 2 H) 2.85 (quin, J = 6.82 Hz, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 1.20 (d, J = 7.07 Hz, 6 H) 0.94 - 1.09 (m, 4 H); MS (ESI+) m/z 549.4 (M+H)+
実施例54
54−A. 6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例34−Dに記載の方法に準じて、2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン使用して表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 717.3 (M+H)+
54−B. 6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例19−Fに記載の方法に準じて、6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを使用して表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.23 - 4.39 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.46 - 3.58 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 2.92 - 2.99 (m, 4 H), 2.84 - 2.92 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.96 (s, 1 H), 1.89 (br. s., 1 H), 1.85 (s, 6 H), 1.49 - 1.67 (m, 3 H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 563.3 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
54−B. 6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 9.85 (br. s., 1 H) 7.39 - 7.52 (m, 1 H) 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 4.33 (s, 2 H) 4.04 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2 H) 3.08 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.059 (s, 3 H) 1.89 (quin, J = 6.8 Hz, 1H) 0.83 - 0.97 (m, 4 H); MS (ESI+) m/z 464.2 (M+H)+
実施例55
55−A. (R)−6−ベンジル−2−クロロ−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−ベンジル−2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(5.55g、18.8mmol)のiPrOH(170mL)溶液に、実施例7−Dの(R)−4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イウムクロライド(3.08g、17.1mmol)およびTEA(7.2mL、51.4mmol)を添加した。反応混合物を一夜、50℃で加熱した。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣をFCC(0〜50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 401.3 (M+H)+
55−B. (R)−6−ベンジル−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(R)−6−ベンジル−2−クロロ−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(5.04g、12.6mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)溶液に、実施例3の3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インダゾール(6.16g、12.6mmol)、Pd(PhP)(2.18g、1.89mmol)および2M炭酸ナトリウム溶液(18.9mL、37.7mmol)を添加した。反応混合物を100℃で窒素雰囲気下、16時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。層を混合し、分離した。有機層を水および塩水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(0〜70%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 665.6 (M+H)+
55−C. (R)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(R)−6−ベンジル−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(3.0g、4.51mmol)のTHF(24mL)および水(6mL)溶液に、酢酸(1.30mL、22.6mmol)を添加した。溶液を40℃に温め、20%Pd(OH)/炭素(0.792mg、1.13mmol)を添加した。混合物を水素雰囲気下、2.25時間加熱した。混合物をrtに冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、EtOAcおよびMeOHで洗浄した。濾液を1N NaOH水溶液で塩基性化し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をFCC(0〜15%MeOH/DCM;10%NHOHのDCM溶液含有)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 575.5 (M+H)+
55−D. (R)−1−シクロプロピル−3−(2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)プロパン−1,3−ジオン
(R)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(0.200g、0.35mmol)、4−DMAP(0.013g、0.10mmol)およびメチル3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート(0.13mL、1.04mmol)のトルエン(3mL)溶液を、150℃でマイクロ波リアクター中35分間加熱した。反応物をEtOAcおよび水で希釈した。水層をさらにEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をFCC(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 685.6 (M+H)+
55−E. (R)−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
マイクロ波バイアルに(R)−1−シクロプロピル−3−(2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)プロパン−1,3−ジオン(0.563g、0.82mmol)およびTHF(5mL)を仕込み、窒素雰囲気下に置いた。メチルヒドラジン(87μL、1.64mmol)、ピリジン(0.25mL)およびローソン試薬(0.366g、0.90mmol)を連続して添加した。容器を密閉し、125℃でマイクロ波リアクター中12分間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をFCC(0〜10%MeOH/DCM;10%NHOHのDCM溶液)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 - 8.61 (m, 1 H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.52 (s, 1 H), 4.08 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.28 - 3.31 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.04 (t, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.94 - 2.99 (m, 1 H), 2.82 - 2.92 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.86 - 1.94 (m, 1 H), 1.83 (s, 3 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H), 0.91 (s, 3 H), 0.74 - 0.83 (m, 5H), 0.50 - 0.58 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 695.6 (M+H)+
55−F. (R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(R)−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(0.062g、0.089mmol)のDCM(2mL)溶液に、窒素雰囲気下、N−クロロスクシンイミド(0.012g、0.089mmol)を添加した。混合物を1時間、rtで撹拌した。反応混合物を直ちにFCC(40〜75%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.32 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.67 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.52 (dq, J = 12.8, 6.3 Hz, 2 H), 3.28 - 3.36 (m, 4 H), 3.09 (br. s., 1 H), 2.99 (br. s., 2 H), 2.92 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1 H), 2.86 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.72 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.88 - 1.96 (m, 4 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H), 1.52 - 1.69 (m, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.81 - 0.90 (m, 8 H); MS (ESI+) m/z 729.4 (M+H)+
55−G. (R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(0.050g、0.068mmol)のMeOH(3mL)溶液に、KCO(0.057g、0.410mmol)を添加した。混合物を55℃で窒素雰囲気下、2時間加熱した。ここで、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NHCl水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.59 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 4.25 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 3.62 - 3.78 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.30 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 2.97 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1 H), 2.92 (app. t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.85 - 1.96 (m, 4 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 0.92 (s, 3 H), (overlapped m, 2 H), 0.81 (s, 3H), 0.72 - 0.77 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 575.5 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例56
56−A. 6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例55−Eに記載のとおりに製造した6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(45mg、0.13mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、セレクトフルオル(登録商標)(88mg、0.13mmol)を添加し、反応混合物をrtで一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 711.7 (M+H)+
56−B. 6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを、実施例55−Gに記載の方法に準じて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.37 (br. s., 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.40 - 3.46 (m, 4 H), 3.20 (s, 3 H), 2.89 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.93 - 2.04 (m, 4 H), 1.82 - 1.88 (m, 6 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 0.80 - 0.87 (m, 2 H), 0.70 - 0.75 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 557.6 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例57
57−A. ラセミ体(trans)−tert−ブチル3−(ジメチルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
ラセミ体(trans)−4−(ジメチルアミノ)ピロリジン−3−オール二塩酸塩(0.87g、4.28mmol)のDCM(10mL)溶液に、トリエチルアミン(2.39mL、17.1mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(0.99mL、4.28mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、ラセミ体(trans)−tert−ブチル3−(ジメチルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.09 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.09 (br. s., 1 H), 3.42 (m, 2 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 2.95 - 3.04 (m, 1 H), 2.17 (s, 6 H), 1.39 (s, 9 H)
57−B. ラセミ体(trans)−tert−ブチル−3−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレート
ラセミ体(trans)−tert−ブチル3−(ジメチルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(0.96g、4.17mmol)のTHF(40mL)溶液に、0℃でNaH(0.25g、6.25mmol、60%鉱油中に分散)を添加し、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。ヨードメタン(0.29mL、4.6mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NHCl水溶液で反応停止させ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、ラセミ体(trans)−tert−ブチル−3−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.84 (br. s., 1 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.12 - 3.22 (obs m, 3 H), 2.72 (br. s., 1 H), 2.16 (s, 6 H), 1.39 (s, 9 H)
57−C. ラセミ体(trans)−3−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピロリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
ラセミ体(trans)−tert−ブチル−3−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレート(0.68g、2.8mmol)のDCM(4.0mL)溶液に、TFA(2.1mL、28mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、ラセミ体(trans)−3−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピロリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, 酸化重水素) δ ppm 4.42 - 4.48 (m, 1 H), 3.96 - 4.05 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.48 - 3.55 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 2.97 (s, 6 H)
実施例58
58−A. ラセミ体(2R,3R)−3−(ベンズヒドリルアミノ)ブタン−1,2−ジオール
撹拌中の(E)−but−2−エン−1−オール(825μL、9.32mmol)のDCM(23mL)懸濁液にm−CPBA(2.19g、9.79mmol)を0℃で添加した。反応物を室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、溶液を濾過し、固体を冷DCMで濯いだ。濾液を濃縮し、次工程で使用した。
3−(メチルオキシラン−2−イル)メタノール(0.826g、9.38mmol)のDCM溶液に、α−アミノジフェニルメタン(1.50mL、8.44mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(5.5mL、18.7mmol)を添加し、反応混合物を60℃で16時間加熱した。ロッシェル塩飽和水溶液を混合物に添加し、続いて3N NaOH溶液を添加した。反応混合物を一夜撹拌した。水層をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をFCC(30〜60%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 272.4 (M+H)+
58−B. ラセミ体(trans)−1−ベンズヒドリル−2−メチルアゼチジン−3−オール
ラセミ体(trans)−1−ベンズヒドリル−2−メチルアゼチジン−3−オールの製造を、Tetrahedron Letters, 1991, 32, 6935-6938に記載のとおりに行った。本例では、使用した出発物質はラセミであった。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 - 7.38 (m, 5 H), 7.35 - 7.24 (m, 5 H), 4.36 (s, 1 H), 3.95 (quin, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.69 (ddd, J = 1.0, 6.4, 7.7 Hz, 1 H), 3.03 (quin, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.61 -2.54 (m, 1 H), 1.79 - 1.71 (m, 1 H), 0.77 (d, J = 6.3 Hz, 3 H)
58−C. ラセミ体(trans)−3−ヒドロキシ−2−メチルアゼチジン−1−イウムクロライド
ラセミ体(trans)−1−ベンズヒドリル−2−メチルアゼチジン−3−オール(0.137g、0.541mmol)のMeOH(5.41mL)溶液に、10%Pd/C(57mg、0.027mmol)および4M HClのジオキサン溶液(406μL、1.62mmol)を添加した。Hで溶液を15分間通気し、反応混合物を一夜撹拌した。混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、DCMで濯いだ。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。
実施例59
59−A. ラセミ体(trans)−1−ベンズヒドリル−3−メトキシ−2−メチルアゼチジン
ラセミ体(trans)−1−ベンズヒドリル−2−メチルアゼチジン−3−オール(0.198g、0.782mmol)のTHF(16mL)溶液に、ヨードメタン(98μL、1.6mmol)および水素化ナトリウム(0.035g、0.86mmol、鉱油中60%)を添加した。1.5時間後、水を添加し、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をFCC(0〜15%EtOAc/n−ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 268.2 (M+H)+
59−B. ラセミ体(trans)−3−メトキシ−2−メチルアゼチジン−1−イウムクロライド
ラセミ体(trans)−3−メトキシ−2−メチルアゼチジン−1−イウムクロライドの製造を、実施例58−Cに記載のとおりに行った。
実施例60
60−A. ラセミ体(cis)−3−ベンジル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタン
工程1:エチル1−ベンジル−4−オキソピペリジン−3−カルボキシレート塩酸塩(5.2g、17.5mmol)のEtOH(80mL)溶液に、NaBH(5.29g、140mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−4−オールのcisおよびtransジアステレオマー混合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程2:上記の粗製の1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−4−オール(2.69g、12.16mmol)cisおよびtrans混合物のDCM(60mL)溶液に、DIPEA(3.39mL、24.31mmol)およびMsCl(0.947mL、12.2mmol)を0℃で滴下した。反応混合物をさらに1.5時間、0〜5℃で撹拌し、飽和NaHCO水溶液で反応停止させた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、モノ−メシル化化合物とビ−メシル化化合物の混合物を得た。粗製物をTHF(250mL)に溶解し、NaH(1.05g、43.8mmol、鉱油中60%)を室温で少しずつ添加した。40分間、室温で撹拌後、反応混合物を65℃で4.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応停止させ真空で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NHCl水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、ラセミ体(cis)−3−ベンジル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタンを無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.32 - 7.41 (m, 5H), 4.97 (ddd, J = 3.03, 4.42, 6.19 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 4.07 - 4.13 (m, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 2H), 2.90 - 2.98 (m, 1H), 2.82 - 2.90 (m, 1H), 2.52 - 2.59 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 6.32, 11.37 Hz, 1H), 1.83 - 1.87 (m, 2H)
60−B. ラセミ体(cis)−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタン
ラセミ体(cis)−3−ベンジル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタン(440mg、2.165mmol)およびHOAc(200μL、3.49mmol)のMeOH(40mL)溶液に、Pd/C(5%、461mg、0.216mmol)を室温で窒素雰囲気下添加した。容器を3回排気し、水素を再充填し、水素雰囲気下で3時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、セライトをMeOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下濃縮(浴温度<30℃)して、ラセミ体(cis)−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタンを酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 5.11 (td, J = 3.32, 6.76 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.57 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 3.92, 6.44 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 6.95, 13.52 Hz, 1H), 3.33 - 3.40 (m, 1H), 3.04 - 3.14 (m, 3H), 1.95 - 2.02 (m, 2H)
実施例61
61−A. エチル1−ベンジル−3−メチル−4−オキソピペリジン−3−カルボキシレート
エチル1−ベンジル−4−オキソピペリジン−3−カルボキシレート塩酸塩(20g、67.2mmol)のTHF(130mL)/DMF(130mL)懸濁液に、KOH(粉末、7.64g、136mmol)を室温で添加した。反応混合物を5〜10分間撹拌し、ヨードメタン(4.62mL、73.9mmol)を滴下した。反応混合物をさらに3時間、室温で撹拌し、水で反応停止させた。水層をジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘプタン)で精製して、エチル1−ベンジル−3−メチル−4−オキソピペリジン−3−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.15 - 7.45 (m, 5H), 4.00 - 4.21 (m, 2H), 3.66 (d, J = 13.39 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.39 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 2.78, 11.62 Hz, 1H), 2.96 - 3.08 (m, 1H), 2.77 (ddd, J = 6.69, 11.68, 14.46 Hz, 1H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 2.27 - 2.35 (m, 1H), 2.14 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H)
61−B. ラセミ体(cis)−3−ベンジル−1−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタン
上記化合物を、実施例60−Aに準ずる方法で製造して、ラセミ体(cis)−3−ベンジル−1−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl2) δ ppm 7.17 - 7.47 (m, 5H), 4.49 - 4.65 (m, 1H), 4.27 (d, J = 5.05 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.05 Hz, 1H), 3.57 (br. s., 2H), 2.47 - 2.62 (m, 4H), 1.73 - 1.95 (m, 2H), 1.17 (s, 3H)
61−C. ラセミ体(cis)−1−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタン
上記化合物を、実施例60−Bに準ずる方法で製造して、ラセミ体(cis)−1−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタンを酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.74 (t, J = 2.91 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 3.32 - 3.39 (m, 1H), 3.18 - 3.29 (m, 2H), 3.10 (d, J = 13.39 Hz, 1H), 1.95 - 2.10 (m, 2H), 1.28 (s, 3H)
実施例62
62−A. (4S,6R)−6−メチル−7−((R)−1−フェニルエチル)−1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン
トリメチルスルフオキソニウムアイオダイド(10.1g、46.0mmol)のt−BuOH(無水、10mL)溶液に、tBuOK(t−BuOH中1M、36.8mL、36.8mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。R)−2−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オン(2g、9.20mmol)のt−BuOH(6mL)溶液をゆっくり添加した。反応混合物を60℃で72時間加熱し、室温に冷却し、水に注加した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘプタン)で精製して、所望の異性体(4S,6R)−6−メチル−7−((R)−1−フェニルエチル)−1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンを無色油状物として得た(0.67g、30%)。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.48 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 6.82 Hz, 1H), 4.39 - 4.51 (m, 2H), 4.25 (q, J = 6.74 Hz, 1H), 2.78 - 3.01 (m, 1H), 2.30 - 2.45 (m, 3H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 2.13 (td, J = 2.56, 13.07 Hz, 1H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 1.44 - 1.62 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.82 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.32 Hz, 3H)
62−B. (4S,6R)−6−メチル−1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン
実施例60−Bに準ずる方法で上記化合物を製造して、(4S,6R)−6−メチル−1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンを酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 4.53 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 3.19 - 3.30 (m, 2H), 3.01 (dt, J = 3.03, 13.14 Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 1.26, 7.83 Hz, 2H), 2.15 - 2.28 (m, 2H), 1.93 (dt, J = 4.80, 13.77 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 12.51, 13.77 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.57 Hz, 3H)
実施例63
63−A. 2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール
エタノール(12mL)を、2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(2.07g、3.47mmol)、12N 塩酸水溶液(12mL)に添加した。混合物を85℃で18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくり中和した。得られた層を分離し、水層をジクロロメタンで中和した。有機層を合わせた。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をFCC(0〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オールを得た。MS (ESI+) m/z 428.3 (M+H)+
63−B. 4−クロロ−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンおよび63−C. 4−(4−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,5−ジメチル−1H−インダゾール−1−カルボアルデヒド
2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(1.3g、3.04mmol)のDCE(50mL)懸濁液に、ビルスマイヤー試薬(1.95g、15.2mmol)を添加した。混合物を50℃で2時間加熱した。LC−MSは反応の完了を示した。反応混合物を水に注加し、層を分離した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をFCC(0〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、4−クロロ−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(MS (ESI+) m/z 446.3 (M+H)+)および4−(4−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,5−ジメチル−1H−インダゾール−1−カルボアルデヒド(MS (ESI+) m/z 474.3 (M+H)+)を得た。
63−D. 2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−フルオロエトキシ)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
4−(4−クロロ−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,5−ジメチル−1H−インダゾール−1−カルボアルデヒド(30mg、0.063mmol)のTHF(3mL)溶液に、2−フルオロエタノール(16.2mg、0.25mmol)およびNaH(15.1mg、0.63mmol、鉱油中60%)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。LC−MSは反応の完了を示した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和NHCl水溶液およびDCMに分配した。層を分離し、水層をさらにDCMで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をFCC(0〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−フルオロエトキシ)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.47 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.39 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.52, 7.71 Hz, 1H), 4.71 - 4.81 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.33 - 3.39 (m, 2H), 3.05 (t, J = 5.56 Hz, 2H), 2.88 (td, J = 6.93, 13.80 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.82 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 474.4 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例64
(R)−3−((2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)プロパン−1,2−ジオール
(S)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(20mg、0.037mmol)のTFA(0.9mL)およびHO(0.1mL)溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をDCMおよび飽和NaHCO水溶液に分配した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を逆相HPLC(C18、10〜100%アセトニトリルの0.1%NHOH含有HO溶液)で精製して、(R)−3−((2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)プロパン−1,2−ジオールを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.33 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.71, 7.77 Hz, 1H), 4.36 - 4.47 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.88 - 3.95 (m, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 1H), 3.46 - 3.52 (m, 1H), 3.26 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 3.02 - 3.10 (m, 2H), 2.76 - 2.86 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.95 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 502.5 (M+H)+
実施例65
65−A. 1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン
4−クロロ−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(30mg、0.07mmol)、N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミンビストリフルオロ酢酸塩(20.0mg、0.2mmol)およびDIEA(0.06mL、0.35mmol)のDMA(1.5mL)溶液を、180℃で3分間、マイクロ波リアクター中加熱した。反応混合物を0.45μM PTFEフィルターで濾過し、濾液を逆相HPLC(C18、10〜100%アセトニトリル−HOと0.1%NHOH)で精製して、1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.43 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.39 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 1.52, 7.71 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 8.21 Hz, 2H), 4.08 - 4.20 (m, 4H), 3.32 - 3.38 (m, 2H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 2.79 - 2.97 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.95 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 510.5 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例66
66−A. 6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例34−Bに記載の方法に準じて、本化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 584.4 (M+H)+
66−B. 4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンから実施例63に記載の方法に準じて、本化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 434.3 (M+H)+
実施例67
67−A. 6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例63−Dに記載の方法に準じて、4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンから表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 480.3 (M+H)+
67−B. 6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例68−Bに記載の方法に準じて、6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンから表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.47 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.02 - 6.36 (m, 1H), 4.69 (dt, J = 3.66, 14.21 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.80 - 1.91 (m, 1H), 0.80 - 0.94 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 514.4 (M+H)+
実施例68
68−A. 6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(3−エトキシアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例65−Aに記載の方法に準じて、4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンから本化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 499.5 (M+H)+
68−B. 6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(3−エトキシアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(3−エトキシアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(30mg、0.060mmol)のDCM(2mL)溶液に、N−クロロスクシンイミド(9.64mg、0.072mmol)を室温で添加した。混合物を30分間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(C18、10〜100%アセトニトリル−HOと0.1%NHOH)で精製して、6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(3−エトキシアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.43 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 6.63, 9.41 Hz, 2H), 4.35 - 4.45 (m, 3H), 4.14 (dd, J = 4.04, 10.36 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46 - 3.55 (m, 4H), 2.89 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.01 Hz, 3H), 0.76 - 0.93 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 533.4 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例69
69−A. 6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(7.0g、11.99mmol)のDCM(120mL)溶液に、N−クロロスクシンイミド(1.76g、13.19mmol)を室温で添加し、反応混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を直接FCC(20〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 619.9 (M+H)+
69−B. 4−クロロ−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンおよび65−C. 4−(4−クロロ−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,5−ジメチル−1H−インダゾール−1−カルボアルデヒド
6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(5.4g、8.74mmol)のEtOH(50mL)溶液に、濃HCl(21.2mL、699mmol)を室温で添加し、反応混合物を100℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(200mL)を添加した。固形NaOHを、溶液のpHが10になるまで添加した。EtOAcを反応混合物に添加し、得られた層を分離し、水層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を乾燥(NaSO)し、濾過し、濃縮して、明黄色固体を得て、さらに精製することなく使用した。黄色固体(2.47g、5.49mmol)をDMF(55mL)に溶解し、ビルスマイヤー試薬(3.51g、27.4mmol)を混合物に室温で添加し、反応混合物を15分間撹拌した。反応混合物を水に注加し、EtOを添加した。層を分離し、水層をEtOで抽出した。有機層を合わせ、5%LiCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥(NaSO)させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。残渣をFCC(20〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、4−クロロ−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンおよび4−(4−クロロ−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,5−ジメチル−1H−インダゾール−1−カルボアルデヒド(それぞれMS (ESI+) m/z 468.1 (M+H)+およびMS (ESI+) m/z 496.1 (M+H)+)を得た。
次の化合物を、4−クロロ−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンまたは4−(4−クロロ−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,5−ジメチル−1H−インダゾール−1−カルボアルデヒドから、実施例65−Aに準じる方法で製造した。
実施例70
70−A. N−((4−クロロ−2,6−ジメトキシピリミジン−5−イル)メチル)−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−アミン
予め冷却した(−78℃)4−クロロ−2,6−ジメトキシピリミジン(7.0g、40.1mmol)のTHF(125mL)溶液に、窒素雰囲気下、n−BuLi(17.6mL、44.1mmol、2.5Mのヘプタン溶液)を添加した。得られた溶液を−78℃で0.5時間維持し、DMF(7.45mL、96mmol)を添加した。得られた溶液を−78℃で20分間撹拌し、ドライアイス浴から離し、30分間撹拌した。次いで、溶液をドライアイス浴に戻し、20分間撹拌し、6N HCl(30mL)をゆっくり添加して反応停止させた。フラスコをドライアイス浴から離し、rtに温め、そこで2時間撹拌した。混合物を一部減圧下濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO水溶液で洗浄した。水層をさらにEtOAc(2×300mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高真空で乾燥後、生成物4−クロロ−2,6−ジメトキシピリミジン−5−カルボアルデヒドをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 202.9 (M+H)+
4−クロロ−2,6−ジメトキシピリミジン−5−カルボアルデヒド(2.4g、11.8mmol)および3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−アミン(2.15g、14.2mmol)のTHF溶液を、50℃で3時間加熱した。フラスコを加熱浴から離し、氷浴で冷却し、EtOH(13mL)、続いてNaBH(0.896g、23.7mmol)を添加した。得られた混合物を徐々にrtまで温め、18時間撹拌した。過剰のNaBHを飽和NHCl水溶液で徐々に消失させ、EtOAcで希釈した。水層をさらにEtOAc(2×250mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(20〜75%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物N−((4−クロロ−2,6−ジメトキシピリミジン−5−イル)メチル)−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−アミンを得た。MS (ESI+) m/z 338.0 (M+H)+
70−B. 6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,4−ジメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
N−((4−クロロ−2,6−ジメトキシピリミジン−5−イル)メチル)−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−アミン(2.42g、7.16mmol)のDME(50mL)および水(15mL)溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5mL、14.3mmol)、Pd(PhP)(0.828g、0.716mmol)および炭酸ナトリウム(2.47g、23.3mmol)を添加した。混合物にアルゴンを15分間散布し、18時間加熱還流した。混合物をシリカゲルに吸着させ、減圧下乾燥した。乾燥充填後、生成物をFCC(10〜75%EtOAc/ヘプタン)で精製して、3−シクロプロピル−N−((2,4−ジメトキシ−6−ビニルピリミジン−5−イル)メチル)−1−エチル−1H−ピラゾール−5−アミンを得た。MS (ESI+) m/z 330.1 (M+H)+
3−シクロプロピル−N−((2,4−ジメトキシ−6−ビニルピリミジン−5−イル)メチル)−1−エチル−1H−ピラゾール−5−アミン(2.10g、6.38mmol)をAcOH(40mL)に取り込み、100℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣をEtOAc(150mL)に取り込み、飽和NaHCO水溶液(150mL)で洗浄した。水層をさらにEtOAc(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(40〜80%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,4−ジメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 330.2 (M+H)+
70−C. 2,4−ジクロロ−6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,4−ジメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(1.20g、3.64mmol)の12N HCl(15mL)およびEtOH(15mL)溶液を8時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去し、生成物6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオールを得て、さらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 302.1 (M+H)+
6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオール(1.10g、3.64mmol)にPOCl(11.4mL)を添加し、この混合物を還流するまで加熱した。3.5時間後、過剰のPOClを蒸留により除去した。残渣を0℃に冷却し、MeOH(50mL)およびEtN(12mL)の溶液にゆっくり添加した。溶液をrtで15分間撹拌し、蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO水溶液で洗浄した。水層をさらにDCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(0〜50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物2,4−ジクロロ−6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 338.0 (M+H)+
70−D. (R)−4−(2−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン
2,4−ジクロロ−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(0.110g、0.325mmol)のDMA(2.2mL)溶液に、(R)−3−メチルモルホリン(49.3mg、0.488mmol)およびDIPEA(284μL、1.63mmol)を添加した。混合物を110℃で2時間加熱した。水を添加し、水層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(3×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。FCC(0〜60%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物(R)−4−(2−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリンを得た。MS (ESI+) m/z 403.1 (M+H)+
70−E. (R)−4−(6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン
(R)−4−(2−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(0.116g、0.288mmol)のDME(1.4mL)溶液に、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インダゾール(0.129g、0.302mmol)、Pd(PhP)(0.033g、0.029mmol)およびNaCO水溶液(0.43mL、2M)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロ波リアクター中130℃で1時間20分間加熱した。混合物を濾過し、減圧下濃縮した。FCC(40〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物(R)−4−(6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリンを得た。MS (ESI+) m/z 667.2 (M+H)+
70−F. (R)−4−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン
(R)−4−(6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(0.075g、0.112mmol)のDCM(2.2mL)溶液に、NCS(0.016g、0.124mmol)を添加した。1時間後、溶媒を減圧下除去し、残渣を直接FCC(20〜80%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物(R)−4−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリンを得た。MS (ESI+) m/z 701.1 (M+H)+
70−G. (R)−4−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン
(R)−4−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(0.081g、0.116mmol)のMeOH(3mL)溶液に、KCO(0.080g、0.578mmol)を添加した。混合物を55℃で1時間30分間加熱した。メタノールを減圧下除去し、残渣を水に取り込み、水層をpH=6(3N HClで)に中和し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。FCC(0〜4%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.42 (m, 4H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 - 0.81 (m, 4H), 0.80 - 0.73 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 547.2 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
実施例71
71−A. (R)−6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例70−Eに記載の方法に準じて、製造した(R)−6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを、実施例70−Gに準じる方法で処理した。残渣をFCC(3〜6%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.60 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 4.16 - 4.04 (m, 1 H), 4.00 - 3.94 (m, 1 H), 3.89 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.11 - 2.76 (m, 5 H), 2.18 (s, 3 H), 1.91 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1 H), 1.87 (s, 3 H), 1.77 (tt, J = 5.0, 8.4 Hz, 1 H), 1.54 (q, J = 9.3 Hz, 1 H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H), 0.82 - 0.77 (m, 2 H), 0.59 - 0.52 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 555.2 (M+H)+
71−B. (R)−6−(3−シクロプロピル−1−エチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(R)−6−(3−シクロプロピル−1−エチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを、実施例56−Aに記載の方法に準じて製造した。残渣をFCC(3〜6%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.59 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.32 - 4.20 (m, 1 H), 4.19 - 4.07 (m, 1 H), 3.85 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.67 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.54 - 3.39 (m, 2 H), 3.28 (br. s., 3 H), 3.11 - 2.89 (m, 3 H), 2.84 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 2.63 - 2.54 (m, 1 H), 2.23 - 2.13 (m, 3 H), 1.96 - 1.84 (m, 1 H), 1.83 - 1.72 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.87 - 0.82 (m, 2H), 0.82 (s, 3H), 0.76 - 0.68 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 573.5 (M+H)+
実施例72
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(R)−6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンから、実施例70−Gにおけるとおりのトシル保護基の除去、続く実施例70−Fに記載の方法に準じるピラゾールの塩素化により表題化合物を製造した。残渣をFCC(2〜6%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.59 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.44 - 4.30 (m, 1 H), 4.21 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 3.89 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.67 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 3.58 - 3.40 (m, 2 H), 3.28 (br. s., 3 H), 3.13 - 2.78 (m, 5 H), 2.18 (s, 3 H), 1.89-1.93 (obs m. 1 H), 1.87 (s, 3 H), 1.76-1.83 (m, 1 H), 1.48-1.58 (m, 1 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.89 - 0.83 (m, 2 H), 0.82 (s, 3 H), 0.80 - 0.71 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 589.2 (M+H)
実施例73
73−A. (R)−3−(ジフルオロメチル)−5−(2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド
(R)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(320mg、0.557mmol)、5−クロロ−3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(217mg、1.114mmol)およびフッ化セシウム(169mg、1.114mmol)のDMA(2.2mL)中の混合物を140℃で1.5時間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をFCC(EtOAc−ヘプタン10〜100%)で精製して、(R)−3−(ジフルオロメチル)−5−(2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを得た。MS (ESI+) m/z 733.4 (M+H)+
次の化合物を類似の方法で製造した。
73−B. 3−(ジフルオロメチル)−5−(2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メトキシ−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド
MS (ESI+) m/z 622.2 (H+H)+
実施例74
74−A. (R)−3−(ジフルオロメチル)−5−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
容器に(R)−3−(ジフルオロメチル)−5−(2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(54mg、0.074mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(77mg、1.105mmol)およびDMSO(491μL)を仕込んだ。容器に蓋をし、100℃に予熱したサンドバスに入れ、反応混合物をこの温度で撹拌した。2時間後、混合物をメタノールで希釈し、丸底フラスコに移した。炭酸カリウムを添加し、混合物を2時間、60℃で撹拌し、室温に冷却した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、メタノールに再溶解し、シリンジフィルターで濾過し、HPLC(15〜100%CHCNの0.1%NHOH含有水溶液)で精製して、(R)−3−(ジフルオロメチル)−5−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.54 - 6.92 (m, 1 H), 4.64 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.67 - 3.75 (m, 2 H), 3.52 (dd, J = 13.4, 1.3 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.01 - 3.10 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 1.67 - 1.79 (m, 1 H), 1.01 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 576.4 (M+H)+
実施例75
75−A. 6−(3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール
3−(ジフルオロメチル)−5−(2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メトキシ−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.8g、1.287mmol)のエタノール(10.7mL)溶液に、濃HCl(2.1mL)を添加した。マイクロ波容器を密閉し、混合物を125℃で1時間20分間照射した。反応混合物を0℃に冷却し、氷水に注加した。固形重炭酸ナトリウムをゆっくり添加して反応混合物をpH=7に中和し、粗製の生成物をDCM(3×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、6−(3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オールを得た。MS (ESI+) m/z 426.4 (M+H)+
75−B. 4−(4−クロロ−6−(3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−3,5−ジメチル−1H−インダゾール−1−カルボアルデヒド
実施例69−Cに準じる方法で本化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 472.1 (M+H)+
75−C. ラセミ体(1S,6S)−3−(6−(3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−1−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタン
実施例65−Aに準じる方法で本化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 6.85 (t, J = 55.00 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.57 (t, J = 3.03 Hz, 1 H), 4.30 - 4.39 (m, 2 H), 4.14 - 4.22 (m, 2 H), 3.92 (td, J = 12.00, 4.29 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.67 (d, J = 13.39 Hz, 1 H), 3.49 - 3.57 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 3.29 - 3.36 (m, 2 H), 2.86 - 3.05 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.96 - 2.07 (m, 1 H), 1.89 (s, 3 H), 1.85 - 1.92 (m, 1 H), 1.20 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 535.2 (M+H)+
実施例76
76−A. (R)−4−(6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン
(R)−4−(2−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリンから実施例70−Eに準じる方法で表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 653.4 (M+H)+
76−B. (R)−4−(6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン
(R)−4−(6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリンから、実施例56−Aに記載のとおりに表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 671.2 (M+H)+
76−C. (R)−4−(6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン
(R)−4−(6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリンから、実施例55−Gに記載のとおりに表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 9.70 (br. s., 1H), 7.29 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 13.89, 15.41 Hz, 2H), 3.71 - 3.82 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 2.91, 11.24 Hz, 1H), 3.52 - 3.60 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.25 - 3.47 (m, 4H), 2.87 - 3.12 (m, 2H), 2.15 (br. s., 3H), 1.87 (br. s., 3H), 1.72 (tt, J = 5.40, 8.24 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.57 Hz, 3H), 0.63 - 0.85 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 517.3 (M+H)+
実施例77
77−A. (R)−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例55−Eに記載の方法に準じて製造した(R)−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを、実施例55−Gに記載の方法に準じて処理した。残渣をFCC(1〜7%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.59 (s, 1 H), 7.45 - 7.31 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 4.10 - 3.88 (m, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.51 - 3.40 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.93 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 1.80 - 1.45 (m, 8 H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.84 - 0.73 (m, 2 H), 0.61 - 0.50 (m, 2 H)); MS (ESI+) m/z 497.3 (M+H)
77−B. (R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンを、実施例55−Fに記載の方法に準じて製造した。残渣をFCC(1〜7%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.59 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.38 - 4.16 (m, 2 H), 3.99 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.54 - 3.49 (m, 2 H), 3.45 - 3.37 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 10.7 Hz, 1 H), 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.89 (s, 3 H), 1.83 - 1.74 (m, 1 H), 1.44-1.73 (m, 6 H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.88 - 0.82 (m, 2 H), 0.78 - 0.72 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 531.3 (M+H)
実施例78
実施例55−Gの別合成法
一般的合成スキーム:
工程1+2→[3]
窒素を通気した22L 4つ口丸底フラスコに、5−アミノピラゾール1(500g)、DMF(3500mL)を添加し、2℃に冷却した。鉱油中60%NaH(160g、1.1当量)を少しずつ添加した。反応物を0〜5℃で60分間撹拌し、懸濁液が形成された。アクリル酸エチル(870mL、2.2当量)を、5〜20℃で20分間かけて反応物に添加した。反応物を0〜20℃で1.5時間撹拌し、続いてHOAc(260g)、EtOAc(5000mL)、5%NaCO溶液(5000mL)および水(5000mL)を添加した。2相が形成され、分離し、水層をEtOAc(2000mL)で2回抽出した。全EtOAc層を合わせ、室温で一夜静置した。合わせたEtOAc層をシリンジパッドを通し、EtOAc(1500mL)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、濃縮して、褐色油状残渣として最少量得て、室温で一夜窒素を通気した。1268gの濃油状生成物をHPLC純度(254nm)35.08%で得た。収率:119.7%(純度補正なし)
工程[3]+4→5
22L 4つ口丸底フラスコに、ウレア4(498g)、粗製のケトエステル3(1268g)、無水EtOH(5000mL)および21%NaOEt/EtOH溶液(3800g)を添加した。混合物を80℃に加熱し、80℃で30時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、一夜撹拌した。混合物を0〜5℃に冷却し、HOAc(733g)を、添加漏斗を介して、40分間、0〜10℃で添加した。混合物を4等分した。それぞれを50℃/30mbarで濃スラリーに濃縮した。それぞれに水(1000mL)およびDCM(500mL)を添加した。4つを再び合わせ、水層のpHを50%NaOH溶液により8.8に調節した。固体が形成され、水(2.0L)およびDCM(1.0L)を添加した。全バッチを濾過し、EtOAc(500mL)で洗浄した。濾過した物質を55℃/30mbarで週末中乾燥した。65.3gのベージュ色固体を得た。HPLC純度(254nm):95.58%。1H NMR (DMSO-d6):分子構造と一致。LC-MS: ES+288.0
濾液を再び濾過し、水で洗浄し、水層を廃棄した。3.0gのベージュ色固体をフィルター上に単離した。DCM濾液およびEtOAc洗液を真空下で濃縮し、残渣を2.0M HCl溶液(1.2L)に溶解した。TBME(1.0L)を添加し、pHを50%NaOH溶液(200g)の添加により8.8に調節した。混合物を60分間、38℃で撹拌し、濾過した。水層のpHを濃HCl溶液の添加により3.0に調節した。pHを濃HCl溶液で−0.24に調節し、TBME(500mL)を添加した。層を分離し、水層をTBME(1.0L)で洗浄した。pHを50%NaOH溶液で7.5に合わせ、室温で一夜静置した。水層(pH7.0〜7.5)を2−Me THF(1.0L)で3回抽出した。水層を廃棄し、2−Me THF層を合わせ、40℃/30mbarで濃縮した。2−Me THFをiPOAcとの共沸蒸留により除去する。底相は粘稠であり、上清に含まれる生成物は無視できる。上清を傾捨し、残渣をiPOAcで濯ぐ。iPOAc上清を廃棄する。残渣に、THF(500mL)を添加する。加熱し、懸濁液が形成される。iPOAc(500mL)を添加する。800mLまで濃縮する。rtに冷却し、rtで一夜撹拌する。濾過し、iPOAcで洗浄する。65℃/30mbarで一夜乾燥する。58.0gのベージュ色固体を得た。HPLC(254nm):95.1%。1H NMR (DMSO-d6):分子構造と一致。アミン1の合併収率(2回収):12.6%
工程5→6
POCl(176mL)を、5Lフラスコ中、5(200g、97.7%純度)およびMeCN(1.05L)の懸濁液に77〜80℃で30分間かけてゆっくり添加した(わずかに発熱反応、HClガス発生)。内容物を80〜81℃で16時間穏やかに還流させて、橙褐色懸濁液を得て、PSCを確認した(HPLCにより、<2%S.M.)。HO(600mL)をフラスコに5〜10℃で30分間かけてゆっくり添加し(発熱反応)、内容物を5〜10℃で2時間撹拌した。i−PrOAc(3.47L)を2分間かけて反応物に添加し、NaCO(504g)のHO(6.2L)溶液を混合物に5〜10℃で1時間かけてゆっくり添加した(COガス発生)。混合物を10〜20℃に一夜維持した(最終pH5.5−6.0)。下部水層を廃棄した。上部有機層をHO(1.2L)で1回および飽和NaCl溶液(1.2L)で1回洗浄し、無水MgSOで乾燥し、濾過し、濃懸濁液まで濃縮(55℃、35mbar)した。TBME(800mL)をフラスコに添加し、懸濁液を45℃で30分間加熱し、ヘプタン(800mL)を添加した。内容物を30分間かけて15℃に冷却し、固体を濾過した(速い濾過)。フィルターケーキを真空オーブン(55〜60℃、35mbar)で16時間乾燥して、6(164g)を黄色固体として得た。6のHPLC純度(254nm):99.53% H NMR分析(CDCl):構造と一致。理論収量=[(200×0.977)/287.32]×324.22=220.6g。実収量=(164x0.9953)/220.6=74.0%
工程6e→6d
窒素通気した4つ口12L丸底フラスコに、S−Me CBS触媒(38.9g)、無水トルエン(2.35L)およびBH.ジエチルアニリン(DEAB)複合体(471g)を添加した。ケトン(649.2g)の無水トルエン(3.90L)溶液を5L丸底フラスコに、rtでの撹拌により調製した。12L丸底フラスコ中の混合物を35℃に加熱し、ケトン溶液を35〜42℃で55分間で添加した。混合物を30分間、40〜30℃で撹拌した。透明混合物を10〜15℃に冷却し、1.0M HCl溶液(4.06L)を、温度を15〜25℃に制御しながら10分間かけて添加した。混合物を20℃で30分間撹拌する。層を分離し、有機層を1.0M HCl溶液(4.0L)、1.0N NaHCO溶液(2.0L)および水(2.0L)で2回洗浄する。合わせた有機層を50℃/30mbarで濃縮して、657gの油状生成物を得た。657gの粗製の油状生成物に、ヘプタン(1.0L)を50℃で添加した。混合物を0〜10℃に冷却し、種晶添加し、0〜10℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、冷ヘプタン(500mL)で洗浄した。単離した固体を、35℃/30mbarで週末中乾燥した。542.1gの白色固体を得た。HPLC純度(210nm):94.7%。キラルHPLC(205nm):99.8%ee。1H NMR (DMSO-d6):明瞭かつ分子構造と一致。ML キラルHPLC(205nm):90.8%ee
母液を濃縮して、全揮発物を50℃/30mbarで除去した。ヘプタン(350g)を添加し、混合物を0〜5℃に冷却し、種晶添加し、0〜5℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を冷ヘプタンで洗浄した。回収した固体を35℃/30mbarで一夜乾燥した。39.8gの白色固体を得た。HPLC純度(210nm):96.4%。キラルHPLC(205nm):98.8%ee。1H NMR (DMSO-d6):明瞭かつ分子構造と一致
ML廃棄キラルHPLC(205nm):73.6%ee。総収率:90.4%
工程6d+6c→[6b]
12Lの窒素通気丸底フラスコに、キラルアルコール6d(572g)および2−Me THF(4900mL)を仕込んだ。混合物を0〜10℃に冷却し、鉱油中60%NaH(199.5g)を少しずつ添加した。混合物を0〜10℃で30分間撹拌し、MeSO(566.3g)を0〜10℃で少しずつ添加した。水(5.3mL)を添加し、懸濁液を5〜20℃で16時間撹拌した。混合物を0〜5℃に冷却し、水(570mL)および20%KCO溶液(1140mL)を滴下した。rtで2時間撹拌した。静置により層を分離し、有機層を20%NaCl溶液(1100mL)で2回および水(1000mL)で1回洗浄した。有機層を50℃/30mbarで濃縮して、858.7gの油状残渣を得た。総収率:121%
工程[6b]→6a
12L窒素通気丸底フラスコに、粗製のBoc−アミン6b(848.7g)およびCPME(800mL)を仕込んだ。室温で4.0M HCl/CPME(2.66L)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。ヘプタン(4000mL)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、ヘプタン(1000mL)で洗浄した。単離した固体を35℃/30mbarで週末中乾燥した。514.6gの白色固体6aを得た。収率:82.1%
1H NMR (D2O):分子構造と一致
工程6+6a→[7]
12L 4つ口丸底フラスコに、6(404.4g、1.247mol)、6a(261.9g、1.457mol)およびDMF(2.5L)を室温で仕込んだ。室温で撹拌して、スラリーを得た。0〜5℃に冷却した。KCO(518.6g、3.752mol)を、0〜5℃に温度を維持しながら30分間少しずつ添加した。得られた良好なスラリーを0〜5℃で6時間撹拌した。室温にゆっくり温めた。8時間後(KCO添加終了時から)、撹拌を停止し、一夜静置した。室温で撹拌し、MTBE(3.0L)をスラリーに添加した。HO(3.0L)を添加し、発熱性(最高温度〜31℃)であった。二相溶液と少量の固体を得た。反応混合物を底にバルブを備えた22Lフラスコに移した。12L丸底フラスコをMTBE(4.09L)およびHO(2.67L)で濯ぎ、22Lフラスコに移した。RTで〜1時間撹拌した。静置した。なお少量の固体が層間にあった。MTBE(0.79L、計7.88L)およびHO(0.63L、計6.30L)を添加した。なお少量の固体が溶解しなかった(HOに可溶性の固体)。水層を分離した。少量の固体がある不純層を有機層と共に採取した。有機層をHO(250mL)で洗浄して、固体を溶解させた。水層を除去した。水層(250mL)をMTBE(1.0L)で抽出した。MTBE層を採り、水層を廃棄した。最初の水層をMTBE層(1.0L)および新鮮MTBE(1.66L)(計:2.66L)で抽出した。MTBE層を分離した(HPLCは水層に7がないことを示した、廃棄した)。MTBE層を最初の有機層と合わせた。HO(1.77L)、20%塩水(1.77L)で抽出した。分離した有機層。ロータリーエバポレーターで泡様油状残渣まで濃縮して、7を得た。重量:605g。作業台上に室温で一夜静置した。HPLC:91.03%、6:n.d.、7の位置異性体:6.11%(254nm)。LC-MS (M+1: 431.0, 432.8)は構造を確認した。トルエン(500mL)を添加した。ロータリーエバポレーターで濃縮して、泡様油状残渣を得た。トルエン(500mL)を添加した。ロータリーエバポレーターで濃縮して、泡様油状残渣を得た。重量:661.2g。次工程で直接使用した。
工程[7]+7a→[8]
窒素通気した12L 4つ口丸底フラスコに、粗製の7/トルエン溶液(584.1g)、7a(273.3g)、Pd(dbpf)Cl(30.8g)およびトルエン(3.3L)を仕込んだ。30分間混合物に窒素を通気し、窒素通気を続けながら60℃に加熱した。1000mLエレンマイヤーフラスコに炭酸セシウム(520.8g)および水(374mL)を仕込んだ。窒素を、60℃で30分間溶液を通気させた。60℃で、炭酸セシウム溶液を混合物に添加した。混合物を93〜95℃で17.5時間還流し、冷却した。30℃で、水(2.5L)を添加し、2個の暗色層が形成された。有機層を分離し、セライト床で濾過した。有機層を2.0M HCl溶液(1.9L)で2回抽出した。水層を合わせ、トルエン(1.9L)で洗浄した。50%NaOH溶液(446mL)およびEtOAc(3.9L)を、40℃で水層に添加し、4.0N NaOH溶液(100mL)を使用して、pHを9に調節した。層を分離し、有機層を室温で一夜静置した。有機層を20%NaCl溶液(3.9L)で洗浄した。有機層を濃縮して、600gの残渣を得た。残渣をMTBE(1000mL)に40℃で取り込み、pica 120(22g)を添加し、混合した。混合物をシリカゲルパッドを通し、TBME(1.0L)を室温で用い、一夜かけて自然濾過した。TBME溶液を22L丸底フラスコに入れ、5〜6N HClのiPA溶液(500mL)を添加し、室温で40分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをEtOAc(1.0L)で3回洗浄した。湿性フィルターケーキを5%NaCO溶液(6.0L)およびEtOAc(6.0L)を使用して、22L丸底フラスコに移した。層を分離し、有機層を20%NaCl溶液(2.0L)で洗浄した。有機層を室温で一夜維持し、40℃/30mbarで濃縮乾固した。残渣をDCM(1.0L)に30〜40℃で溶かし、焼結ガラス漏斗中のセライト床で濾過し、DCM(500mL)で洗浄し、40℃/30mbarで濃縮乾固した。さらにDCM(1000mL)を使用して残渣を溶解し、再び40℃/30mbarで濃縮乾固した。538.1gの黒色泡沫固体を得た。1H NMR (CDCl3):一致。HPLC(210nm):95.8%生成物を得た。LC-MS: ES+695.2。総収率:ジクロロピリミジンから95.1%(純度補正なし)
工程[8]+9→[10]
8(534g、768.5mmol)をCHCl(2.00L)に溶解した。少量の固体および微量のHOが観察された。無水MgSO(60g)を添加した。濾過し、CHCl(1.0L)(濾過はゆっくり)で濯ぎ、反応混合物に添加した。12L、4つ口丸底フラスコに、RTでN下に入れた。CHCl(0.5L)で濯ぎ、反応混合物に添加した。NCS(102.6g、768.5mmol)を、室温で5〜10分間で添加した(わずかに発熱性、Trは14℃から20℃)。CHCl(0.5L、計4.0L)で濯ぎ、反応混合物に添加した(20℃)。褐色溶液。室温でN下、一夜撹拌した。
O(2.00L)を添加し、室温で30〜60分間攪拌した。2時間静置した。有機層を分離し、HO(2.00L)で洗浄した。有機層を分離し、飽和NaHCO水溶液(2.00L)で洗浄した。有機層を分離し、無水MgSO(100g)で乾燥し、混合物を室温で一夜静置させた。MgSOを濾別し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固して、泡様油状残渣(重量:470g)を得た。CPME(350mL)を添加し、真空下で濃縮乾固して、泡様油状残渣を得た。さらに2回繰り返して、10を泡様油状残渣として得た。重量:470g(粗製の収率:83%)。HPLC:91.6%、11:1.26%、7.2 min 不純物:4.67%および数種の他の少量の不純物(210nm)。LC-MS (M+1: 729.1, 731.1)は構造を確認した。
工程10→11
5Lフラスコに粗製の化合物10(235g)、CPME(2300mL)およびKOH(36g)を仕込んだ。90℃に加熱し、23.5gのTBABを添加した。90.6℃で3時間維持した。20℃に冷却し、水(600mL)を添加し、30分間撹拌した。2層を分離した。有機層を水(400mL)で2回および塩水(500mL)で洗浄した。有機層を濃縮乾固して、175gの所望の生成物を95%収率で得た。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。5Lフラスコに水(1600mL)を仕込み、生成物(170g)のメタノール溶液(400mL)をゆっくり添加した。添加後、20℃で1時間撹拌した。固体を濾過し、湿性ケーキを20%MeOH水溶液で洗浄した。45℃で16時間乾燥して、160gの所望の生成物を94%収率で得た。LC−MSおよびNMRは構造を確認した。HPLC:98.6%;残留溶媒は仕様適であった。
実施例79
実施例19−Fの別合成法
一般的合成スキーム:
工程1→2
5L水素化反応器に10%Pd/C(50%湿、12.0g)を仕込み、Nを5回通した。EtOH(2.0L)、1(426.6g)を仕込んだ。EtOH(1.2L、計3.2L)で濯ぎ、反応混合物に添加した。Nを5回、Hを5回通した。15pisgのH、325rpm撹拌および25℃で6時間水素化した。3.5時間後にHの吸収は停止した。反応混合物をリアクターに、RTでN下、一夜保存した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。リアクターをEtOH(110g)で濯いだ。セライトパッドをEtOH濯ぎ液と新鮮なEtOH(150mL)で濯いだ。反応混合物を合わせ、濯いで、暗青色溶液を得た。ロータリーエバポレーターで濃縮乾固して、粗製の2遊離塩基を暗青色液体として得た。重量:360g。HPLC:81.3%(254nm)。Hおよび13C−NMRは幾分かの不純物と共に構造を確認した。
粗製の2遊離塩基を、CPME(150mL)と添加して、溶液を得た。ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した(重量:408g)。残渣をCPME(2.0L)に溶解して、暗青色溶液を得た。4M HClのCPME溶液(650mL)をゆっくり添加した(1時間)。HCl(200mL)を添加後、固体が形成し始めた。CPME(850mL、計3.55L、残渣2由来のものを含む)で濯ぎ、反応混合物に添加した。良好な帯桃色スラリー(T 36℃)。ゆっくり室温に冷却した。室温で一夜撹拌した。固体をポリプロピレンパッドで濾過し、CPME(3.0L)で洗浄した。固体を真空オーブンで40℃で週末中乾燥して(数時間後ほとんど変化なし)、桃色固体を得た。重量:374.5g(湿:419.6g)、収率:84.7%。HPLC:99.0%(254nm)。HPLC:94.2%、〜1%位置異性体(210nm、254nm)、〜3.8%デス−イソプロピル2(254nm)。NMRおよびLC-MS (M+1: 150.1)は構造を確認した。
工程2+3→[4]
10%NaCO溶液(4.1L)、アニリンHCl塩(2)(370g)およびTBME(4.0L)を、環境温度で30分間混合した。2個の透明層が形成された。分離し、有機層を20%NaCl溶液(1.0L)で2回洗浄した。有機層のHPLC(210nm):93.7%アニリン(5.34m)、5.66%2.7 min、0.6%5.2 min。有機層を無水硫酸マグネシウム(80g)で乾燥した。固体を濾別し、TBMEで洗浄した。合わせたTBME溶液を45℃/30mbarで濃縮乾固した。窒素を2時間通気した。295gの油性アニリン遊離塩基を得た。HPLC(210nm):94.4%アニリン(5.34m)、5.2%2.7分間、0.4%5.2分間。1H NMR (DMSO-d6):分子構造と一致
アニリン遊離塩基(295gの)およびアクリレート(3)(700g、700mL)を混合した。本バッチを氷/水浴で0〜5℃に冷却した。固体添加漏斗を通して、ZrCl末(69.1g)を2時間かけて、6±3℃で添加した。0〜5℃で30分間撹拌した。氷浴を外し、本バッチを室温に温めた。10〜20℃で3時間撹拌した。HPLC:79.3%生成物4(8.89分)、1.3%一付加生成物(7.93分)、5.6%6.71 min、7.5%14.1 min アクリレート逸脱
環境温度で、上記バッチにトルエン(2.0L)および10%NaCO溶液(1.36L)を、バッチ温度を室温に制御しながら添加した。セライト床でバッチを濾過し、トルエン(300mL)で洗浄した。分離し、トルエン層を1.0M NaHCO溶液(500mL)(水性pH10)で洗浄し、20%NaCl溶液(500mL)(水性pH8、6.5)で2回洗浄した。有機層をMgSO(50g)で乾燥した。固体を濾別し、トルエンで洗浄した。合わせたトルエン濾液を45℃/30mbar、次いで60℃/30mbarで濃縮乾固した。生成物4に窒素を週末中とおした。644.9gの橙色液体を得た。この油状生成物4をさらに精製することなく次工程で直接使用した。収率:100.7%(純度補正なし)。HPLC純度(210nm):81.7%。主不純物:5.0%6.7 min、1.4%一付加生成物(7.9分)、0.6%9.4 min、1.2%11.0 min、6.8%14.1 min。1H NMR (DMSO-d6):分子構造と一致
工程[4]→[5]
氷/水浴で0〜5℃に予冷却したジエステル(630.7g)のトルエン(6.3L)溶液に添加漏斗を介して25%カリウムamylateのトルエン溶液(2.475kg)を0〜5℃で60分間かけて滴下した。このバッチは添加終了時に黄色懸濁液となった。本バッチを0〜5℃で30分間撹拌した。0〜15℃で、HOAc(294.6g)を15分間で滴下し、1.0M NaHCO溶液(5.5L)を添加した。本バッチを環境温度で混合し、水層を分離した。有機層を20%NaCl溶液(2L)で2回洗浄した。有機層を無水MgSO(100g)で乾燥した。固体を濾別し、トルエンで洗浄した。合わせたトルエン溶液を、環境温度で一夜維持した。トルエン溶液を55℃/30mbarで濃縮乾固し、窒素を2時間通気した。622.1gの黄色油状物を得た。この油状生成物を直接さらに精製することなく次工程で使用した。収率:101.8%。HPLC(210nm):41.2%11.3 min、49.6%12.5 min(おそらくケト−エノール互変異性化)、主不純物:2.3%7.6 min、0.7%15.6 min。1H NMR (DMSO-d6):分子構造と一致
工程[5]+6→7
ウレア(6)(271.1g)およびケトエステル(5)(622.1g)のEtOH(新鮮)(3.75L)中の混合物に、21%NaOEt/EtOH(2.117kg)を15℃で少しずつ添加した。撹拌し、このバッチを80℃で20時間、一定撹拌下に加熱した。バッチを環境温度に一夜冷却した。本バッチを12℃に氷浴で冷却し、HOAc(392.3g)をバッチにゆっくり12〜16℃で20分間かけて添加した。本バッチを1.5L量に50℃/30mbarで濃縮し、ほぼ乾固させた。固形残渣を水(6.0L)中、環境温度で1時間撹拌した。濾過し、ケーキを水(1.0L)で洗浄した。湿性フィルターケーキをi−POAc(1.7L)と撹拌し、還流するまで加熱した。撹拌し、環境温度に冷却し、一夜撹拌した。本バッチを濾過し、ケーキをi−POAc(600mL)で洗浄した。フィルターケーキを60℃/30mbarで一夜乾燥して、335.7gの7をベージュ色粉末として得た。収率:52.2%。HPLC(210nm):95.5%1H NMR (DMSO-d6):分子構造と一致
工程7→[8]
機械撹拌子、温度計、還流凝縮器、加熱マントルおよび窒素導入口を備えた3つ口、5L丸底フラスコに、環境温度で、106g(354mmol)の出発物質であるウラシル7およびトルエン(1.0L)を仕込む。ベージュ−黄色スラリーを23℃で10分間撹拌する。オキシ塩化リン(1.040kg、6.78mol)を一度に添加する。混合物を内部温度105℃まで30分間かけて加熱する。この温度で6時間維持する。反応混合物は時間と共に透明暗色溶液となり、これは、塩素化反応完了の指標である。HPLCはもはやウラシル7が残存していないことを示す。溶液を23℃に冷却し、一夜維持する。
本バッチの温度を45℃以下に維持しながら過剰のオキシ塩化リンを留去する。残ったPOClをトルエン(300mL)を加えた共沸蒸留を2回行って除去する。反応混合物をトルエン(1.0L)で希釈する。暗色溶液を内部温度15℃に冷却する。トルエン溶液を炭酸ナトリウム(200g)の水(1.5L)溶液で塩基性化する。最終pHが9であることを確認する。得られた黄褐色懸濁液を環境温度で1時間撹拌する。層を分離する。水層をトルエン(500mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水(400mL)および水(100mL)で洗浄する。層を分離する。有機層を一定重量まで濃縮して、T:156gの8を暗色油状物として>100%収率で得る。HPLC、TLCおよびH−NMR:分子構造と一致
工程8d+8c→[8b]
N−BOC−ノルトロピン8d(106.5g)を、2−MeTHF(450mL)とRTで撹拌して、スラリーを得た。12℃に冷却した。NaH(鉱油中60%、37.48g)をこの温度で添加し、2−MeTHF(50mL)で濯いだ。最初に少し泡が観察されたが、ほとんど発熱はなかった。10℃で30分間撹拌して、スラリーを得た。(CH)SO(106.4g)を添加した。2−MeTHF(100mL、計600mL)で濯ぎ、反応混合物に添加して、スラリーを得た。HO(1mL)を添加した。ゆっくりRTに温めた(僅かに発熱性、温度は〜30℃に上昇し、その後低下)。RTで一夜撹拌した。反応混合物を〜10℃に冷却した。HO(100mL)を添加した。20%KCO水溶液(200mL)を添加して、二相溶液(pH14)を得た。RTで2時間撹拌した。分液漏斗に移した。TBME(300mL)で濯ぎ、反応混合物に添加した。分離した水層および廃棄した。有機層をHO(各300mL)で2回抽出した。有機層を濃縮して、ロータリーエバポレーターで乾固した。CPME(100mL)を添加し、濃縮して、ロータリーエバポレーターで乾固して、8bを油状残渣として得た。重量:139.3g。さらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程[8b]→8a
8b(139.3g、468.53mmolのBOC−ノルトロピンから)を2L、4つ口丸底フラスコに移した。CPME(50mL)で濯ぎ、反応混合物に添加した。5〜10℃に冷却した。なお溶液であった。4M HClのCPME溶液(340mL)をこの温度で添加した。撹拌し、ゆっくり室温に温めた。室温で一夜撹拌して、スラリーを得た。ヘプタン(400mL)を添加して、白色スラリーを得た。RTで2時間撹拌した。固体をポリプロピレンパッドで濾過し、ヘプタン(50mL)でN流下に洗浄した。固体を真空オーブンで40℃で週末中乾燥して、白色固体を得た。重量:81.3g(湿:84.2g)、収率:97.6%(8dから)。NMR (D2O)は構造を確認した。
工程[8]+8a→9
機械撹拌子、温度計、窒素導入口および添加漏斗および冷却浴を備えた3つ口、3L、丸底フラスコに、20℃で、炭酸カリウム(105g、760mmol)、8aのHCl塩(66g、372mmol)および8aの遊離塩基形態(5g、35mmol)のおよびDMF(500mL)を仕込んだ。懸濁液を20℃で10分間撹拌し、内部温度を5℃以下に30分間かけて冷却する。冷懸濁液に、二クロライド8(112g、333mmol)(18%のトルエン含有)のDMF(300mL)溶液を、15分間かけて、添加漏斗で添加する。漏斗をDMF(50mL)で2回濯ぐ。この温度で10時間維持する。反応混合物を徐々に環境温度に一夜温める。反応混合物を内部温度15℃に冷却する。酢酸エチル(800mL)で希釈する。水(1.02L)で、内部温度を22℃以下に維持しながら少しずつ希釈する。沈殿を含む橙色溶液を20℃で30分間撹拌する。層を分離する。水層のpHを確認し、10であることを確実にする。暗色有機層を水(750mL)で洗浄する。10%クエン酸溶液(500mL)で洗浄する。pHが2であることを確認する。最終的に、有機層を塩水(400mL)で洗浄する。有機層を45℃の浴温度で一定重量まで濃縮して、T:164gの9を黄褐色油状物として>100%収率で得て、これは静置により蝋状黄色固体に固化する。HPLCは溶媒DMFの徴候を示さない。TLCは微量の出発物質ジクロライド8しか示さない。
粗製の生成物9を、シリカゲル層を通して、4%デス−イソプロピル付加物を除去した。簡単に言うと、粗製のノルトロピン付加物9(182g)をジクロロメタン(50mL)およびトルエン(200mL)に溶解した。溶液をシリカゲル(328g、60〜230メッシュ)床に充填した[1gの粗製の9に対して1.8gのシリカ]。100%トルエンで溶出した。所望の生成物である9が最初に溶出し、デス−イソプロピルを含む副生成物が続いた。フラクションを合わせ、一定重量まで濃縮後、148gの薄黄色油状物を得て、これは、時間と共に9の明淡黄色固体に固化する。純度は、210nmのHPLCで〜98%である。
工程9d+9e→9c
5L 4つ口丸底フラスコに、9d(498.3g)、9e(621.6g、1.25当量)、p−TSA一水和物(50.8g、0.1当量)およびMeOH(2.5L)を仕込み、白色スラリーを得た。室温で撹拌した。反応混合物を65℃に45分間で温めた。反応混合物を65℃で〜8時間撹拌した。反応混合物をゆっくり室温に冷却し、室温で一夜撹拌して、白色スラリーを得た。反応混合物をさらに5℃に冷却し、3〜4時間撹拌した。固体をポリプロピレンパッドで濾過し、冷MeOH(333mL)で3回洗浄した。固体を真空オーブンで50℃で一夜乾燥して、白色固体を得た。重量:824g(湿:873.6g)、収率:87%。HPLC(E/Z混合物):100%(210nm)、99.61%(254nm)。NMR(E/Z 異性体比:〜4.6/1.0)およびLC-MS (M+1: 354.9, 356.7)は構造を確認した。
工程9c→9b
12L 4つ口丸底フラスコに、9c(819g)、KPO(979.9g、2.0当量)およびDMAc(3.28L)を室温で仕込み、白色スラリーを得た。反応混合物を95±3℃に45分間で温めた。95±3℃で10時間撹拌した。ゆっくり室温に冷却し、室温で一夜撹拌した。HO(6.56L)を、氷浴で温度<35℃を維持しながら1.5時間添加した。反応混合物を20℃に冷却し、1時間撹拌した。固体をポリプロピレンパッドで濾過し、HO(4L)で洗浄した。固体を乾燥オーブンで50〜60℃で一夜、593gまで乾燥した。50〜60℃で週末中乾燥を続け、明褐色固体を得た。重量:583.1g(湿:698.4g)、収率:75.4%。HPLC:97.0%(254nm)
5L 4つ口丸底フラスコに、9b(402.0g)および2−プロパノール(4.02L)を仕込み、スラリーを得た。反応混合物をRTで撹拌した。82℃に45分間で温めた。反応混合物を82℃で1時間撹拌した。室温に冷却した。反応混合物をゆっくり5℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。固体をポリプロピレンパッドで濾過し、冷2−プロパノール(1.35L)で洗浄した。固体を真空オーブンで50〜60℃で一夜乾燥して、クリーム色の砂状固体を得た。重量:339.9g(湿:341.7g)、収率:84.6%(計63.7%)。HPLC:99.0%(254nm)。NMRおよびLC-MS (M+1: 334.9, 336.8)は構造を確認した。
工程9b→9a
窒素通気5L 4つ口丸底フラスコに、Pd(dba)(45.1g)、PCy(66.4g)および窒素通気DMSO(1.0L)を添加した。室温で窒素を通気させながら、60分間、12L 4つ口丸底フラスコ中、窒素と共に30分間撹拌し、トシルインダゾール(660.2g)、ピナコールジボロン(1,502g、3.0当量)、KOAc(580.6g、3.0当量)およびDMSO(5.5L)を添加した。窒素で徹底的にバブリングし、このバッチの上部空間を10分間通気し、70℃で60分間、窒素バブリングおよび通気を維持しながら加熱した。70℃で、上記のとおり製造した全ての予め調製した触媒/DMSO薄懸濁液を添加した。該バッチを110℃に加熱し、110℃で15時間、窒素バブリングおよび通気を維持しながら加熱した。本バッチを室温に冷却し、週末中維持した。本バッチを50℃に加熱して、このバッチを濃懸濁液から自由に流動する懸濁液にし、全ての内容物を22L 4つ口丸底フラスコに2−MeTHF(5,500mL)、水(5,000mL)およびセライト(160g)と共に移した。本バッチを40〜50℃で30分間撹拌した。有機層を分離する。水層を2−MeTHF(1.0L)および水(1.5L)で逆抽出する。合わせたセライト含有有機層および水層をセライトパッドで濾過し、2−MeTHF(2,000mL)で洗浄する。有機層を分離する。溶液を室温で一夜維持する。有機層を20%NaCl溶液(3.0L)および6%NaCl溶液(4.0L)で洗浄する。有機層を3分割し、それぞれ40℃/30mbarで濃縮しで、ほぼ乾固させ、ヘプタン(600mL)ずつを添加し、40℃/30mbarで濃縮して、ほぼ乾固させる。それぞれヘプタン(600mL)を添加する。45℃で撹拌して、自由に流動する懸濁液とする。12L丸底フラスコ中で合併して、さらなるヘプタン(5.3L)を添加する。45℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、一夜撹拌する。バッチを濾過し、ケーキをヘプタン(2.0L)で洗浄する。湿性ケーキを55℃/30mbarで一夜乾燥しる。596.8gの明桃色固体を得た。収率:71.0%。HPLC純度(254nm):98.2%。LC-MS: ES+426.9. NMR (CDCl3):分子構造と一致
工程9+9a→10
機械撹拌子、還流凝縮器、加熱マントル、温度計および窒素導入口を備えた3つ口、2L丸底フラスコに、20℃で、ノルトロピン付加物9(40g、90.7mmol)の、ボロン酸インダゾール9a(46.3g、108.6mmol)のおよびジメトキシエタン(600mL)を仕込み、透明明褐色溶液とする。20℃で10分間激しく撹拌して、全ての大きな固体が溶解していることを目視により確認する。炭酸ナトリウム(30g、283mmol)の水(330mL)溶液を添加する。Pd触媒(3.4mol%)(2.0g、3.07mmol)を添加し、ジメトキシエタン(50mL)で洗浄する。溶液様混合物を内部温度67℃に15分以内に加熱する。この温度で2時間維持し、撹拌する。環境温度に冷却する。反応混合物である黄褐色スラリーをブフナー漏斗で、ハウスバキューム下、ポリプロピレンパッドで濾過する。フィルターケーキをMTBE(100mL)で2回、水(100mL)で2回およびジメトキシエタン(50mL)で2回洗浄する。フィルターケーキを48℃のオーブン温度で、ハウスバキューム下、わずかな窒素流下、20時間乾燥して、T:61gの所望の粗製の鈴木生成物10を〜95%収率で得る。
粗製の鈴木生成物(161g)をジクロロメタン(650mL)に溶解する。透明薄黄色溶液を水(160mL)で2回および塩水(276g)で洗浄する。有機溶液を短228gシリカゲルパッド(60〜230メッシュ)を通す。100%ジクロロメタン、続いて30%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出する。フラクションを合わせ、濃縮する。残存ジクロロメタンをMTBE(400mL)で追い出し、360gの湿性ケーキを得る。10の湿性ケーキをMTBE(1.4L)中、内部温度45℃で機械的に撹拌する。スラリーを環境温度で一夜撹拌し、ハウスバキューム下、ブフナー漏斗でポリプロピレンパッドで濾過する。濾過ケーキをMTBEで洗浄し、環境温度で30分間空気乾燥しる。固体を48℃のオーブン温度でハウスバキューム下、わずかな窒素流で18時間乾燥して、135gの精製した鈴木生成物10を〜84%回収率で得る。純度は、210nmのHPLCで>99%である。構造はH−NMRおよびLC/MS (MH+ = 705)により一致する。
工程10→11
機械撹拌子、加熱マントル、還流凝縮器および窒素導入口を備えた3つ口、3L丸底フラスコに、20℃で、10(100g、142mmol)、粉末水酸化カリウム(20g、357mmol)およびシクロペンチルメチルエーテル(1L)を仕込んだ。スラリーを20℃で10分間機械的に撹拌する。内部温度68℃で徐々に加熱する。この温度で7時間維持し、撹拌する。反応混合物を20℃に冷却する。一夜撹拌する。水(500mL)、シクロペンチルメチルエーテル(500mL)および塩水(500mL)を添加する。層を分離する。有機層を水(500mL)および塩水(500mL)で洗浄する。層を分離する。有機層を酢酸イソプロピル(500mL)で希釈する。有機層を水(700mL)で洗浄する。層を分離する。有機層を粗い焼結ガラス漏斗でハウスバキューム下、グラスファイバー濾紙で濾過する。有機層を浴温度40℃で一定重量まで濃縮して、T:221gの粗製の11をガム状油状物として得る。
薬物であるLKP581の遊離塩基形態である粗製の11の生成物が、凝固する。最初に、11の固体が、ヘプタンから引っ掻くことにより得ることができる。しかしながら、H−NMRに基づき2%もの溶媒保持により、この工程は許容されない。さらなる工程開発の努力および結晶化グループからのインプットの後、実行可能な条件が考案され、正しい純度レベルおよび収率で、LKP581のCSPバッチの固体としての送達を可能とする。それ故に、AUDDに合う。単純に言うと、粗製の油状の11をメタノールに溶解する。注意深く、それを水に添加する。濾過し、乾燥する。
実施例80
実施例19−FのMTBE溶媒和物
非晶質遊離形態の実施例19−Fの非晶質遊離形態(100mg)に、MTBE(100μL)を添加した。撹拌中に、透明溶液が形成される。溶液を−20℃で撹拌し、約60分間で、沈殿が形成された。得られた固体を濾過により回収し、40℃で真空下、72時間乾燥した。
固体形態はXRPDによると結晶であり、102.8℃の融点を示し、同時に4.9%の重量減少を示す。XRPDを図1に示す。DSCおよびTGAを図2に示す。
実施例81
実施例19−FのMe−THF溶媒和物
非晶質遊離形態(100mg)に、Me−THF(100μL(または200μL))を添加した。撹拌により、透明溶液が形成される。溶液を−20℃で撹拌し、約2時間で沈殿が形成された。得られた固体を濾過により回収し、40℃で真空下、72時間乾燥した。
物質を回収し、乾燥せずに分析して乾燥物質と異なるXRPDパターンを有することが判明し、結晶形態の変換を示唆した。変換は、環境条件下での〜30分間までXPRDで追跡できた。
固体形態はXRPDによると結晶であり、126.8℃の融点を示し、同時に1.5%の重量減少を示す。XRPDを図3および図5に示す。DSCおよびTGAを図4に示す。
実施例82
実施例19−Fのトルエン溶媒和物
非晶質遊離形態(100mg)に、トルエン(150μL)を添加した。撹拌により、透明溶液が形成される。溶液を−20℃で撹拌し、約12時間で、沈殿が形成された。得られた固体を濾過により回収し、40℃で真空下、72時間乾燥した。
固体形態はXRPDによると結晶であり、117.4℃の融点を示し、同時に3.2%の重量減少を示す。XRPDを図6に示す。DSCおよびTGAを図7に示す。
実施例83
実施例19−FのEtOAc溶媒和物
非晶質遊離形態(100mg)に、EtOAc(150μL)を添加した。撹拌により、透明溶液が形成される。溶液を−20℃で撹拌し、約4時間で沈殿が形成された。得られた固体を濾過により回収し、40℃で真空下、72時間乾燥した。
固体形態はXRPDによると結晶であり、117.4℃の融点を示し、同時に3.2%の重量減少を示す。XRPDを図8に示す。DSCおよびTGAを図9に示す。
実施例84
実施例19−Fの塩酸塩形態A
実施例19−Fの塩酸塩形態Aを100mg規模で製造した。実施例19−Fの遊離塩基物質に、0.1N HClのIPA溶液を1:1.1モル比で添加して、わずかに過剰のHClとした。本酸の添加により、溶液は、1分間未満の撹拌で透明となった。溶液を遮光し、室温で撹拌した。数時間後に混濁が観察されるが、反応混合物を48時間撹拌する。物質を真空濾過により回収し、IPAで濯ぎ、真空濾過装置上のサンプルを通して空気を吸引することにより1時間乾燥した。収率は約85%であった。
元素分析およびカール・フィッシャーにより、実施例19−F塩酸塩は、化学量論的水和を伴わない一塩化物塩であると決定された。本品は結晶であり、127℃(幅広DSC吸熱)で水を失い、次いで190℃で融解する。質量減少はTGAで、138℃までに5.4%wtおよびさらに186℃までに2.8%wtが段階的に観察される。XRPDを図11に示す。TGAは図12に示す。非密封DSCを図13に示す。密封DSCを図14に示す。
実施例85
実施例19−Fの塩酸塩形態B
実施例19−Fの塩酸塩形態Bは500mg規模であった。さらに乾燥時間を使用した以外、形態Aに準じる方法で合成する。実施例19−Fの遊離塩基物質に、0.1N HClのIPA溶液を1:1.1モル比で添加して、わずかに過剰のHClとした。この酸添加により、溶液は、1分間未満の撹拌で透明となった。溶液を遮光し、室温で撹拌した。数時間後に不透明となるが、反応混合物を48時間撹拌する。物質を真空濾過により回収し、IPAで濯ぎ、真空濾過設定上のサンプルから空気を引くことにより1時間乾燥し、真空オーブン(40℃)に72時間入れた。形態Bはこの後に得られた。収率は約85%であった。
実施例19−Fの塩酸塩形態Aおよび実施例19−Fの塩酸塩形態Bの水性懸濁液を調製した。形態Aは24時間で非晶質となり、形態Bは、少量の形態Bの結晶性を維持するようであるが、顕著に非晶質となった。
イオンクロマトグラフィーにより、実施例19−Fの塩酸塩形態Bは一塩化物塩であることが決定された。本品は結晶であり、127℃(幅広DSC吸熱)で水を失い、次いで199℃で融解する。TGAにより167℃までに、5.5%wtの重量を失う。XRPDを図15に示す。TGAを図16に示す。非密封DSCを図17に示す。
実施例86
実施例19−Fのリン酸塩形態A
実施例19−Fのリン酸塩形態Aを25mg規模で製造した。実施例19−Fの遊離塩基をアセトンに42mg/mLで溶解した。次に0.1M リン酸のアセトン溶液を1:1.5モル比で添加し、酸過剰とした。遊離塩基に基づく溶液濃度はそれ故に19.6mg/mLであった。直ちに僅かな濁りが観察された。溶液を48時間、室温で撹拌して、不透明懸濁液を得た。物質を吸引濾過により回収し、アセトンで洗浄し、真空オーブン(40℃)で24時間乾燥した。
実施例19−Fのリン酸塩形態Aは結晶であり、128℃で融解する。XRPDを図18に示す。密封DSCを図19に示す。
実施例87
実施例19−Fのリン酸塩形態B
実施例19−Fのリン酸塩形態Bを25mg規模で製造した。実施例19−Fの遊離塩基物質をアセトンに9.2mg/mLで溶解した。次に、0.1M リン酸のアセトン溶液を1:1.4モル比で添加して、酸過剰とした。遊離塩基に基づく溶液濃度はそれ故に7.45mg/mLであった。溶液はリン酸添加により透明となった。溶液を72時間、室温で撹拌して、不透明懸濁液を得た。物質を吸引濾過により回収し、アセトンで洗浄し、真空濾過装置を通して空気を吸引することにより約30分間乾燥した。
イオンクロマトグラフィーにより、実施例19−Fのリン酸塩形態Bは一リン酸塩であることが決定された。本品は結晶であり、密封DSCで測定して、数個の吸熱を有した。119℃、131℃および164℃。XRPDを図20に示す。密封DSCを図21に示す。
実施例88
実施例19−Fのリン酸塩形態C
0〜85%RHでの2回のDVSサイクル後、実施例19−Fのリン酸塩形態Bは実施例19−Fのリン酸塩形態Cに変化することが判明した。
元素分析およびカール・フィッシャーにより、実施例19−Fの形態Cは化学量論的二水和物であり、一リン酸塩であることが決定された。本品は結晶であり、70℃(幅広DSC吸熱)で水を失い、次いで165℃で融解する。TGAにより、119℃までに、1.2%wtを失う。XRPDを図22に示す。非密封DSCを図23に示す。TGAを図24に示す。
実施例89
実施例90
進歩した生物薬剤学性能を示す重要インビボデータ
実施例19−Fの塩酸塩形態B(30および100mpk)および実施例19−Fのリン酸塩形態C(100mpk)を、懸濁液製剤(0.1%Tween80/0.5%MC)として、100mpkでSprague Dawleyラットに投与した。30mpkで、HCl塩はマイクロエマルジョン投与後に観察されるものに類似する血漿AUCレベルを示す。100mpkでのAUCは、マイクロエマルジョンと比較して、本塩形態が低かった。HCl塩の300mpk投与後の血漿AUCは、100mpk投与後とほぼ同じである。本実験のデータを図25に要約する。
実施例19−Fの塩酸塩形態B懸濁液粒子径は、d(0.5)およびd(0.9)はそれぞれ4.3μmおよび13.8μmであった。実施例19−Fのリン酸塩形態C懸濁液粒子径は、それぞれd(0.5)およびd(0.9)が8.5μmおよび37.0μmであった。24時間後、懸濁液中の固体はほとんど非晶質となった。
実施例91
実施例55−Gの溶媒和物
遊離塩基の実施例55−G(100mg)に、10%EtOAcのヘプタン溶液(1000μL)を添加した。撹拌により、微懸濁液が形成される。懸濁液を50℃まで1℃/分で加熱し、30分間維持し、その時点で0.5℃/分で5℃まで冷却し、そこで30分間維持した。得られた固体を濾過により回収し、1000μL冷ヘプタンで洗浄し、40℃で真空下、72時間乾燥した。
この形態はXRPDによると結晶であり、134.8℃の融点および同時の4.3%の重量減少を示した。XRPDを図26に示す。DSCおよびTGAを図27に示す。
実施例92
実施例55−Gの三水和物
実施例55−Gの遊離塩基 (600mg)に、50%MeOH水溶液(7500μL)を添加した。撹拌により、微懸濁液が形成される。本品は本質的に非晶質である。懸濁液を50℃まで1℃/分で加熱し、30分間維持し、その時点で0.5℃/分で5℃まで冷却し、そこで30分間維持した。得られた固体を濾過により回収し、40℃で真空下、72時間乾燥した。収率は約92%であった。
この形態はXRPDによると結晶であり、123.7℃の融点および6.6%の加熱による重量減少を示す。カール・フィッシャーによる水含量は7.5%である。XRPDを図28に示す。DSCおよびTGAを図29に示す。密閉パンDSCを図30に示す。
実施例93
実施例55−Gの硫酸塩
実施例55−Gの遊離塩基(100mg)に、硫酸(1M当量)およびアセトン(1000μL)を添加した。撹拌により、透明溶液が形成される。この溶液を50℃まで1℃/分で加熱し、30分間維持し、次いで0.5℃/分で5℃まで冷却し、30分間維持した。得られた固体を冷濾過により回収し、40℃で真空下、72時間乾燥した。
この形態は弱く結晶性のヘミ硫酸塩であり、131.4℃の融点を示し、1.8%の同時重量減少を200℃までに示す。XRPDを図31に示す。DSCおよびTGAを図32に示す。
実施例94
実施例55−Gのトシル酸塩
実施例55−Gの遊離塩基(600mg)に、p−トルエンスルホン酸水和物(1M当量)およびアセトン(7500μL)を添加した。撹拌により、透明溶液が形成される。この溶液を50℃まで1℃/分で加熱し、30分間維持し、次いで0.5℃/分で5℃まで冷却し、30分間維持した。得られた固体を濾過により回収し、40℃で真空下、72時間乾燥した。収率は約75%であった。
この形態は弱く結晶性の1:1トシル酸塩であり、143.8℃の融点を示し、1.2%の同時重量減少を200℃までに示す。XRPDを図33に示す。DSCおよびTGAを図34に示す。
実施例95
実施例55−Gのベシル酸塩
実施例55−Gの遊離塩基(100mg)に、ベンゼンスルホン酸(1M当量)およびアセトン(1000μL)を添加した。撹拌により、透明溶液が形成される。この溶液を50℃まで1℃/分で加熱し、30分間維持し、次いで0.5℃/分で5℃まで冷却し、30分間維持した。得られた固体を濾過により回収し、40℃で真空下、72時間乾燥した。
この形態は結晶、1:1ベシル酸塩アセトン溶媒和物であり、155.7℃の融点を有する。85.9℃で低い吸熱と同時に5.4%の重量減少を示し、これは、アセトンの喪失に対応すると推測される。XRPDを図35に示す。DSCおよびTGAを図36に示す。
実施例96
実施例55−GのMTBE溶媒和物
実施例55−Gの遊離塩基(100mg)に、10%MTBEのヘプタン溶液(1000μL)(または非希釈(neat)MTBEも使用し得る)を添加した。撹拌により、微懸濁液が形成される。懸濁液を50℃まで1℃/分で加熱し、30分間維持し、次いで0.5℃/分で5℃まで冷却し、30分間維持した。得られた固体を濾過により回収し、40℃で真空下、72時間乾燥した。
この形態は134.2℃の融点を示し、MTBEの喪失に対応する6.9%の同時重量減少を示す。XRPDを図37に示す。DSCおよびTGAを図38に示す。
実施例97
実施例98
インビボデータ
実施例55−G水和物を、懸濁液製剤(0.1%Tween80/0.5%MC)で30および100mpkでSprague Dawleyラットに投与した。30mpkで、水和物は、マイクロエマルジョンまたは非晶質形態懸濁液の投与後に観察されたものと類似の血漿暴露レベルを有した。100mpkでの暴露は、マイクロエマルジョンまたは非晶質懸濁液と比較して、結晶水和物からわずかに低かった。しかしながら、水和物について暴露の増加は投与量に比例し、本形態が、高投与量インビボ試験での使用に適当であることを示唆した。この実験の結果は図39に要約する。
実施例99
FLIPRアッセイ
化合物を、FLIPR(蛍光イメージングプレート読取装置)Tetraシステムで、ヒトC5aRおよびGα15タンパク質を過発現する安定細胞株を使用して、C5a介在カルシウム動員を阻害する能力について試験した。細胞をDMEM(ダルベッコ修飾イーグル培地)と4.5g/L グルコース、10%ウシ胎児血清、100U/mL、1×非必須アミノ酸および250μg/mL G418(ジェネテシン)を含む培養培地に維持した。化合物試験前に、細胞を10,000細胞/ウェルで透明底384ウェル黒色プレートに播種し、一夜、37℃で5%COでインキュベートした。実験の日、培養培地を除去し、20mM HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)および0.1%BSA(ウシ血清アルブミン)含有カルシウム5色素(Molecular Devices)および2.5mM プロベネシド含有アッセイ緩衝液HBSS(ハンクス平衡塩溶液)に替えた。1時間、37℃、5%COで60分間インキュベーション後、細胞を化合物と30分間、室温で、1%DMSO(ジメチルスルホキシド)中プレインキュベートした。EC50(0.1〜0.25nM)濃度のヒトC5aを次いで添加し、カルシウム動員変化をFLIPRを使用して検出した。
実施例100
ヒト全血CD11b上方制御アッセイ
全血をナトリウムヘパリンチューブに採取し、アッセイを採血2時間以内に開始した。血液を、化合物と1%DMSO(ジメチルスルホキシド)中、室温で10分間、穏やかに振盪させながらインキュベートした。2nMのヒトC5aを、次いで、15分間、室温で穏やかに振盪させながら添加した。C5aインキュベーション期間後、細胞を冷FACS(蛍光活性化セルソーター)緩衝液(リン酸緩衝化食塩水+0.5%ウシ血清アルブミン)で1回洗浄した。FITC(フルオレセインイソチオシアネート)マウス抗ヒトCD15およびPE−Cy5(フィコエリトリン・シアニン5)マウス抗ヒトCD11b抗体(Becton Dickinson)を穏やかに細胞と混合し、30分間、遮光下に氷上でインキュベートした。細胞を次いで冷FACS緩衝液で3回洗浄した。赤血球細胞(RBC)をBD FACS溶解緩衝液(Becton Dickinson)と、10分間、室温でインキュベートすることにより溶解した。細胞をペレット化し、溶解工程を全RBCが溶解するまで繰り返した。残った白血球をBD溶解緩衝液に再懸濁した。サンプルをLSRIIフローサイトメーターに分注し、CD15+顆粒球集団の10,000事象を集めた。CD15+細胞集団のCD11b中央蛍光強度をFACSDivaソフトウェア(Becton Dickinson)を使用して評価した。



以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 式(I)

〔式中、
XはNまたはCHであり;
はNまたはCR 1c であり;
はNまたはCR 1d であり、ここで、Z およびZ の少なくとも一方はNではなく;
1a は水素、C −C アルキル、C −C アルコキシ、ハロC −C アルキル、ハロC −C アルコキシ、シアノまたはハロゲンから成る群から選択され;
1b は水素、アミノ、ヒドロキシ、C −C アルキル、C −C アルコキシならびにモノ−およびジ−C −C アルキルアミノから成る群から選択され;
1c は水素、ハロゲンまたはC −C アルキルであり;
1d は水素、ハロゲン、C −C アルキルおよびC −C アルコキシから成る群から選択され;
1e は水素、ハロゲン、シアノ、C −C アルキル、ハロC −C アルキル、C −C アルコキシおよびハロC −C アルコキシ、スルホン、C −C シクロアルキルから成る群から選択されるか;または
1a およびR 1b は一体となって1個または2個のN、OまたはSから選択される環ヘテロ原子を有する5員飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は独立して選択される0個、1個または2個のC −C アルキルまたはハロゲン置換基で置換されており;
ここで、R 1a およびR 1e の少なくとも一方は水素ではなく;
は水素、C −C アルキル、C −C アルコキシ、C −C アルキルチオ、C −C シクロアルキル、C −C シクロアルキルC −C アルキルおよび(CH ) NR 2a 2b から成る群から選択され、ここで各アルキル基およびアルコキシ基はヒドロキシ、ハロゲンおよびC −C アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C −C アルキルアミノから成る群から選択される0個または2個の置換基で置換されており;
pは0または1であり;
2a は水素、C −C アルキルまたはヒドロキシC −C アルキルであり;
2b は水素、C −C アルキル、C −C シクロアルキルまたはC −C シクロアルキルC −C アルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるかまたはヒドロキシ、C −C アルコキシ、C −C アルコキシカルボニルまたはヘテロ環で置換されており、ここで該ヘテロ環はN、OまたはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族5員または6員環であり、非置換であるかまたは1個または独立して選択される2個のC −C アルキル置換基で置換されているか;または
NR 2a 2b は一体となって1個または2個の環を有し、N、OまたはSから選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を有する4〜8員飽和ヘテロ環式環系を形成し、該飽和ヘテロ環式環系は非置換であるかまたはC −C アルキル、ヒドロキシ、C −C アルコキシ、C −C アルコキシC −C アルキル、ヒドロキシC −C アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−C −C アルキルアミノ、C −C アルコキシカルボニル、C −C アルカノイル、S(O) −C アルキル、CH C(O)(C −C アルコキシ)およびCH C(O)NH から成る群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
は置換フェニル、置換ヘテロアリールおよびフェニルC −C アルキルから成る群から選択され、ここで該ヘテロアリールはピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、ここで各フェニル基またはヘテロアリール基はC −C アルキル、C −C アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロC −C アルキル、ハロC −C アルコキシ、ヒドロキシC −C アルキル、C −C アルコキシC −C アルキル、C −C シクロアルキルおよび4個、5個または6個の環原子と1個の環酸素を有する飽和含酸素環から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、この含酸素環は非置換であるかまたは1個または独立して選択される2個のC −C アルキル置換基で置換されており、ここで各フェニルまたはヘテロアリールは式(I)の化合物の残りへの結合の位置に対してオルトに少なくとも1個の非水素置換基を含み;
は水素またはC −C アルキルであり;
は水素であるか;または
およびR は一体となってオキソであり;
は各場合水素であるかまたはCR は、一体となって二価カルボニルを形成する。〕
の化合物またはその塩。
[2] 式(II)または式(III)

〔式中、
はNまたはCHであり;
はN(H)、N(C −C アルキル)またはC(R 1f )であり;
はNまたはCHであり;
はN(H)、N(C −C アルキル)またはC(R 1g )であり、ここで、Z 、Z およびZ の1個または2個は窒素であり;
1f は水素、C −C アルキルまたはハロゲンであり;
1g は水素またはC −C アルキルである。〕
の化合物である、[1]に記載の化合物またはその塩。
[3] R がフェニルまたは1H−ピラゾリルであり、その各々が1個または独立して選択される2個のC −C アルキル基でおよびハロゲン、シアノ、C −C アルキル、ハロC −C アルキル、C −C アルコキシ、シクロプロピル、オキセタニルまたは1−メチル−オキセタニルから成る群から選択される0個、1個または2個のさらなる置換基で置換されている[1]または[2]に記載の化合物。
[4] R 1a が水素またはメチルであり;
1e が水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルであり、ここで、R 1a およびR 1e の少なくとも一方が水素ではなく;
がC(R 1f )であり;
がNまたはCHであり;
がN(H)であり;
1f が水素またはメチルである、
[2]または[3]に記載の化合物。
[5] R が2,6−ジメチルフェニル、2,6−ジエチルフェニル、3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル、3,5−ジメチル−1H−インドール−4−イル、3,5−ジメチル−1H−インドール−4−イル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルまたは5−トリフルオロメチル−3H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルである、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物。
[6] R が水素である、[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物。
[7] XがNである、[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物。
[8] 式(IV)または(V)

〔式中、
2a 、R 2b 、R 2c およびR 2d は独立して水素およびC −C アルキルから選択されるか;または
2a およびR 2b は、一体となって二価C −C アルキレン基を形成し;
2e はヒドロキシまたはC −C アルコキシである。〕
の化合物である、[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[9] XがCHである、[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物。
[10] R が水素またはメチルである、[1]〜[5]または[9]のいずれかに記載の化合物。
[11] 式(VI)または(VII)

〔式中、
式(VI)において、R 1a およびR 1e はメチルまたはエチルであるか;または
式(VII)において、R 1e およびR 1f は水素またはメチルであり、ここで、R 1e またはR 1f の少なくとも一方はメチルである。〕
の化合物である、[1]〜[5]、[9]または[10]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[12] R が重水素である、[1]に記載の化合物またはその塩。
[13] 次のものから成る群から選択される、[1]に記載の化合物またはその塩:
ラセミ体 1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペリジン−4−オール;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−4−オール;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−((2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(3−(2−メトキシエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(1−メチル−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
N−シクロペンチル−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−オール;
(R)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
ラセミ体 2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−オール;
(S)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン.;
1−((2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
エチル1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−3−カルボキシレート;
2,2’−((2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アザンジイル)ジエタノール;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−N−プロピル−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
メチル2−((2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)アセテート;
(R)−2−((6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチルブタン−1−オール;
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4S)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4S)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−3−オール;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2S,4S)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−N,N−ジメチル−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,2−ジメチルモルホリン;
4−(アゼチジン−1−イル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−メチル−1−(メチル(2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパン−2−オール;
1−((6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,2−ジメチルモルホリン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−N,N−ジメチル−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−オール;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−N−メチル−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−イソプロピル−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
4−(アゼチジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 −1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−4−オール;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−オール;
ラセミ体 6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−オール;
(S)−4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン;
(S)−1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−オール;
(R)−1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−オール;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3R,4R)−4−メトキシ−3−
メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3S,4S)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−(1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−イル)メタノール;
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;
6−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
1−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン;
(3−endo)−8−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
(S)−2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
(S)−6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(2−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3S,4S)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,5−ジメチルフェニル)−4−((3S,4S)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((3S,4S)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3S,4S)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,5−ジメチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(3,5−ジメチルピリジン−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((3S,4S)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン.;
6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−メチル−4−(2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−メチル−4−(2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−メチル−4−(2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−メチル−4−(2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド.;
(R)−2−(4−(6−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(4−(6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−1−(3−メチル−4−(2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
ラセミ体 1−(4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノン;
ラセミ体 1−((trans)−4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノン;
ラセミ体 2−(−4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
ラセミ体 2−(4−(6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(trans)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メトキシ−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(3−クロロ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−2−(3−クロロ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−((S)−1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−((R)1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−4−メチル−1−(2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ペンタン−1,3−ジオン;
(R)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−4−((2−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(4−(6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(6−(4−クロロ−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(S)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−((3R,4R)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 1−(6−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペリジン−4−オール;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(3−メトキシプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(o−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(2,5−ジメチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(2,4−ジメチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ( )−1,6−ナフチリジン.;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(3−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(2−メチル−5−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−
ナフチリジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−4,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5− )−1,6−ナフチリジン;
6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5− )−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5− )−1,6−ナフチリジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5− )−1,6−ナフチリジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(3−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5− )−1,6−ナフチリジン;
2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5− )−1,6−ナフチリジン;
6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5− )−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5− )−1,6−ナフチリジン;
2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5− )−1,6−ナフチリジン;
6−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5− )−1,6−ナフチリジン;
6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5− )−1,6−ナフチリジン;
2−(3−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5− )−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−メトキシ5,6,7,8−テトラヒドロ(5,5− )−1,6−ナフチリジン;
(S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)(メチル)アミノ)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
4−((シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
(S)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
1−((2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
N−(シクロプロピルメチル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−N−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((2R,4R)−4−エトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−6−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−エトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−エトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((2R,4R)−4−エトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−2−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((2R,4R)−4−メトキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−エトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((3−endo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;および
(R)−6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−エトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 (cis)−3−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−1−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタン;
(R)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−シクロプロピル−2−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((4S,6R)−6−メチル−1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ベンゾニトリル;
(R)−1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(R)−6−(4−クロロ−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(4−フルオロ−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−フルオロエトキシ)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−((2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)エタナミン;
2−((2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルエタナミン;
(S)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−(2−((2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)エチル)モルホリン;
(R)−3−((2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)プロパン−1,2−ジオール;
1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン;
(R)−1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−オール;
(R)−1−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(3S,4S)−1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−メトキシ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(3R,4R)−1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−メトキシ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(3R,4R)−1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−メトキシ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(3S,4S)−1−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−メトキシ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(R)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−4−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン;
2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メチルフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(3−エトキシアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−1−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(3R,4R)−1−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−メトキシ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(3S,4S)−1−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−メトキシ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
ラセミ体 (trans)−1−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチルアゼチジン−3−オール;
ラセミ体 6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−((trans)−3−メトキシ−2−メチルアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
1−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン;
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
ラセミ体 (1S ,6S )−3−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−1−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタン;
ラセミ体 (cis)−3−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタン;
(R)−4−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン;
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−4−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン;
1−(6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン;
(R)−6−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(3−シクロプロピル−1−エチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(R)−3−(ジフルオロメチル)−5−(2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(4−メトキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
ラセミ体 (1S ,6S )−3−(6−(3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−1−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.2.0]オクタン;
(R)−4−(6−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルモルホリン;
(R)−6−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;および
(R)−6−(4−クロロ−3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン。
[14] 1種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の[1]〜[13]のいずれかの化合物を含む、医薬組成物。
[15] 治療有効量の[1]〜[13]のいずれかの化合物および第二治療活性剤を含む、組み合わせ、特に医薬組み合わせ剤。
[16] 対象に[1]〜[13]のいずれかの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるC5a誘発アナフィラキシーの阻止方法。
[17] 対象に[1]〜[13]のいずれかの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における補体活性化が介在する障害または疾患の処置方法。
[18] 疾患または障害が加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間体ブドウ膜炎、散弾脈絡網膜炎、交感性眼炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、眼性天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、網膜静脈閉塞、神経学障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳傷害、パーキンソン病、不適切なまたは望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植拒絶反応、インターロイキン−2治療中のIL−2誘発毒性、炎症性障害、自己免疫性疾患の炎症、クローン病、成人呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血性再灌流後状態、心筋梗塞、バルーン血管形成術、心肺バイパスまたは腎バイパスにおけるポスト・ポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染性疾患または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫性疾患、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、SLE腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ARDS、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成性粉塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質抗体症候群、糸球体腎炎および肥満から成る群から選択される、[17]に記載の方法。
[19] 処置を必要とする対象に[1]〜[13]のいずれかの化合物を含む組成物の有効量を投与することを含む、加齢黄斑変性症の処置方法。
[20] 医薬として使用するための、[1]〜[13]のいずれかの化合物。
[21] 対象における補体活性化が介在する障害または疾患の処置用医薬の製造における、[1]〜[13]のいずれかの化合物の使用。
[22] 加齢黄斑変性症の処置のための、[1]〜[13]のいずれかの化合物の使用。

Claims (12)

  1. (III)

    〔式中、
    XはNまたはCHであり;
    1e は水素、ハロゲン、シアノ、C −C アルキル、ハロC −C アルキル、C −C アルコキシおよびハロC −C アルコキシ、スルホン、C −C シクロアルキルから成る群から選択され
    は水素、C −C アルキル、C −C アルコキシ、C −C アルキルチオ、C −C シクロアルキル、C −C シクロアルキルC −C アルキルおよび(CH ) NR 2a 2b から成る群から選択され、ここで各アルキル基およびアルコキシ基はヒドロキシ、ハロゲンおよびC −C アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C −C アルキルアミノから成る群から選択される0個または2個の置換基で置換されており;
    pは0または1であり;
    2a は水素、C −C アルキルまたはヒドロキシC −C アルキルであり;
    2b は水素、C −C アルキル、C −C シクロアルキルまたはC −C シクロアルキルC −C アルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるかまたはヒドロキシ、C −C アルコキシ、C −C アルコキシカルボニルまたはヘテロ環で置換されており、ここで該ヘテロ環はN、OまたはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族5員または6員環であり、非置換であるかまたは1個または独立して選択される2個のC −C アルキル置換基で置換されているか;または
    NR 2a 2b は一体となって1個または2個の環を有し、N、OまたはSから選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を有する4〜8員飽和ヘテロ環式環系を形成し、該飽和ヘテロ環式環系は非置換であるかまたはC −C アルキル、ヒドロキシ、C −C アルコキシ、C −C アルコキシC −C アルキル、ヒドロキシC −C アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−C −C アルキルアミノ、C −C アルコキシカルボニル、C −C アルカノイル、S(O) −C アルキル、CH C(O)(C −C アルコキシ)およびCH C(O)NH から成る群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
    は置換フェニル、置換ヘテロアリールおよびフェニルC −C アルキルから成る群から選択され、ここで該ヘテロアリールはピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、ここで前記置換フェニルおよび前記フェニルC −C アルキルにおける各フェニル基またはヘテロアリール基は、C −C アルキル、C −C アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロC −C アルキル、ハロC −C アルコキシ、ヒドロキシC −C アルキル、C −C アルコキシC −C アルキル、C −C シクロアルキルおよび4個、5個または6個の環原子と1個の環酸素を有する飽和含酸素環から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、この含酸素環は非置換であるかまたは1個または独立して選択される2個のC −C アルキル置換基で置換されており、ここで各フェニルまたはヘテロアリールは式(III)の化合物の残りへの結合の位置に対してオルトに少なくとも1個の非水素置換基を含み;
    は水素またはC −C アルキルであり;
    はNまたはCHであり;
    はN(H)、N(C−Cアルキル)またはC(R1f)であり;
    はNまたはCHであり;
    はN(H)、N(C−Cアルキル)またはC(R1g)であり、ここで、Z、ZおよびZの1個または2個は窒素であり;
    1fは水素、C−Cアルキルまたはハロゲンであり;
    1gは水素またはC−Cアルキルである。〕
    の化合物またはその塩。
  2. がフェニルまたは1H−ピラゾリルであり、その各々が1個または独立して選択される2個のC−Cアルキル基でおよびハロゲン、シアノ、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、シクロプロピル、オキセタニルまたは1−メチル−オキセタニルから成る群から選択される0個、1個または2個のさらなる置換基で置換されている請求項に記載の化合物。
  3. 1eが水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルであり;
    がC(R1f)であり;
    がNまたはCHであり;
    がN(H)であり;
    1fが水素またはメチルである、
    請求項またはに記載の化合物。
  4. 前記式(III)における

    の部分、3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル、3,5−ジメチル−1H−インドール−4−イル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルまたは5−トリフルオロメチル−3H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルである、請求項1または2に記載の化合物。
  5. が水素である、請求項1〜のいずれかに記載の化合物。
  6. XがNである、請求項1〜のいずれかに記載の化合物。
  7. XがCHである、請求項1〜のいずれかに記載の化合物。
  8. が水素またはメチルである、請求項1〜またはのいずれかに記載の化合物。
  9. 1種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項1〜のいずれかの化合物を含む、医薬組成物。
  10. 以下の式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. 1種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項10に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  12. 加齢黄斑変性症の処置のための、請求項11に記載の医薬組成物。
JP2014521829A 2011-07-22 2012-07-20 テトラヒドロピリド−ピリジンおよびテトラヒドロピリド−ピリミジン化合物およびC5a受容体モジュレーターとしてのその使用 Expired - Fee Related JP6040237B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161510643P 2011-07-22 2011-07-22
US61/510,643 2011-07-22
US201161539732P 2011-09-27 2011-09-27
US61/539,732 2011-09-27
PCT/US2012/047617 WO2013016197A1 (en) 2011-07-22 2012-07-20 Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as c5a receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014521607A JP2014521607A (ja) 2014-08-28
JP6040237B2 true JP6040237B2 (ja) 2016-12-07

Family

ID=46604083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014521829A Expired - Fee Related JP6040237B2 (ja) 2011-07-22 2012-07-20 テトラヒドロピリド−ピリジンおよびテトラヒドロピリド−ピリミジン化合物およびC5a受容体モジュレーターとしてのその使用

Country Status (25)

Country Link
US (2) US8846656B2 (ja)
EP (1) EP2734521B1 (ja)
JP (1) JP6040237B2 (ja)
KR (1) KR20140096020A (ja)
CN (1) CN103814027B (ja)
AP (1) AP2014007398A0 (ja)
AR (1) AR087288A1 (ja)
AU (1) AU2012287183B2 (ja)
BR (1) BR112014001468A2 (ja)
CA (1) CA2842528A1 (ja)
CL (1) CL2014000171A1 (ja)
CO (1) CO6862157A2 (ja)
CR (1) CR20140032A (ja)
EA (1) EA201490320A1 (ja)
ES (1) ES2637167T3 (ja)
IL (1) IL230501A0 (ja)
MA (1) MA35275B1 (ja)
MX (1) MX336497B (ja)
PE (1) PE20141281A1 (ja)
PL (1) PL2734521T3 (ja)
PT (1) PT2734521T (ja)
TN (1) TN2014000030A1 (ja)
TW (1) TW201311688A (ja)
UY (1) UY34209A (ja)
WO (1) WO2013016197A1 (ja)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103108871B (zh) * 2010-09-16 2014-09-10 诺华股份有限公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
KR20150003903A (ko) * 2012-05-04 2015-01-09 노파르티스 아게 보체 경로 조절제 및 그의 용도
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
BR112014030812B1 (pt) 2012-06-13 2022-11-08 Incyte Holdings Corporation Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr, seus usos, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US9475806B2 (en) 2013-03-14 2016-10-25 Novartis Ag Complement factor B inhibitors and uses there of
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10881789B2 (en) 2013-10-24 2021-01-05 Trustees Of Boston University Infusion system for preventing mischanneling of multiple medicaments
US9676728B2 (en) 2013-10-30 2017-06-13 Novartis Ag 2-benzyl-benzimidazole complement factor B inhibitors and uses thereof
TWI700283B (zh) 2014-08-04 2020-08-01 德商拜耳製藥公司 2-(嗎啉-4-基)-1,7-萘啶
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JP6506845B2 (ja) 2014-12-30 2019-04-24 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft B型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規テトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AU2016219822B2 (en) 2015-02-20 2020-07-09 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7141130B2 (ja) 2017-05-31 2022-09-22 ケモセントリックス,インコーポレイティド C5a阻害剤としての6-5融合環
MA48800A (fr) * 2017-05-31 2020-04-08 Chemocentryx Inc Cycles 5-5 fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de c5a
AR114164A1 (es) 2017-12-21 2020-07-29 Boehringer Ingelheim Int Piridopirimidinonas sustituidas con bencilamino y derivados como inhibidores de sos1
CN111788185A (zh) 2017-12-22 2020-10-16 凯莫森特里克斯股份有限公司 作为C5a抑制剂的二芳基取代的6,5稠合环化合物
KR20200110656A (ko) 2017-12-22 2020-09-24 케모센트릭스, 인크. C5aR 억제제로서의 디아릴 치환된 5,5-융합 고리 화합물
US11608341B2 (en) * 2018-01-10 2023-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd. Substituted tetrahydropyrazolo[3,4-d]pyrimidines and tetrahydropyrazolo[4,3-d]pyrimidines as C5A receptor modulators
CA3095184A1 (en) 2018-04-02 2019-10-10 Chemocentryx, Inc. Prodrugs of fused-bicyclic c5ar antagonists
KR20210018265A (ko) 2018-05-04 2021-02-17 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 고체 형태 및 이의 제조 방법
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Fgfr阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4069695A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
CA3170652A1 (en) * 2020-02-17 2021-08-26 Alesta Therapeutics BV Gcn2 modulator compounds
CA3195519A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Bayer Aktiengesellschaft Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amines as sos1 inhibitors
US20230382856A1 (en) * 2020-10-30 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Method of producing 3-methyl-4-halo-indole derivative
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4727149A (en) 1982-03-11 1988-02-23 John Wyeth & Brother Limited Preparation of nitriles of fused ring pyridine derivatives
US5853740A (en) 1996-08-07 1998-12-29 Abbott Laboratories Delivery system for pharmaceutical agents encapsulated with oils
IL154817A0 (en) 2000-09-15 2003-10-31 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2004016596A1 (en) 2002-08-19 2004-02-26 Glenmark Pharmaceuticals Limited Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2004087056A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Scios Inc. BI-CYCLIC PYRIMIDINE INHIBITORS OF TGFβ
ES2388547T3 (es) 2003-04-18 2012-10-16 Eli Lilly And Company Compuestos de (piperidiniloxi)fenilo, (piperidiniloxi)piridinilo, (piperidinilsulfanil)fenilo y (piperidinilsulfanil)piridinilo como agonistas de 5-HT 1F
CA2554566A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Condensed pyramidine compounds as inhibitors of voltage-gated ion channels
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
US7482350B2 (en) * 2004-05-08 2009-01-27 Neurogen Corporation 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
US7429666B2 (en) 2004-06-10 2008-09-30 Merck Frosst Canada Ltd. Pyridine analogs as C5a antagonists
JP5046942B2 (ja) 2004-09-30 2012-10-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Hcv阻害性の二環式ピリミジン類
JP5113751B2 (ja) 2005-08-12 2013-01-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション p38キナーゼ阻害剤として有用な二環性複素環化合物
WO2007122103A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazepan derivatives modulators of chemokine receptors
EP2013206A1 (en) 2006-04-25 2009-01-14 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US8563566B2 (en) 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
WO2009023669A1 (en) 2007-08-13 2009-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives, compositions, and methods of use thereof
AR073354A1 (es) 2008-07-31 2010-11-03 Genentech Inc Compuestos de pirimidina, composiciones farmaceuticas y su uso en el tratamiento del cancer.
US7989463B2 (en) 2008-09-03 2011-08-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Biccyclic compounds as GATA modulators
AR073304A1 (es) 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
WO2010120994A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc Ureidoaryl-and carbamoylaryl-morpholino- pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis
US20120244192A1 (en) 2009-04-27 2012-09-27 Cook Gary P Sustained release formulations of peptidomimetic drugs and uses thereof
EP2434885B1 (en) 2009-05-27 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkoxy tetrahydro-pyridopyrimidine pde10 inhibitors
EP2467382B1 (en) 2009-08-17 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino tetrahydro-pyridopyrimidine pde10 inhibitors
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
SG11201401082XA (en) 2011-09-30 2014-04-28 Kineta Inc Anti-viral compounds
US10220002B2 (en) 2011-12-02 2019-03-05 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Controlled-release peptide compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL230501A0 (en) 2014-03-31
EP2734521A1 (en) 2014-05-28
JP2014521607A (ja) 2014-08-28
MX2014000898A (es) 2014-02-19
US20130184253A1 (en) 2013-07-18
TW201311688A (zh) 2013-03-16
KR20140096020A (ko) 2014-08-04
EP2734521B1 (en) 2017-05-10
US8846656B2 (en) 2014-09-30
MX336497B (es) 2016-01-21
AU2012287183B2 (en) 2014-11-20
EA201490320A1 (ru) 2014-06-30
WO2013016197A1 (en) 2013-01-31
PE20141281A1 (es) 2014-09-24
MA35275B1 (fr) 2014-07-03
UY34209A (es) 2013-02-28
ES2637167T3 (es) 2017-10-11
BR112014001468A2 (pt) 2017-01-10
AR087288A1 (es) 2014-03-12
AU2012287183A1 (en) 2014-01-30
AP2014007398A0 (en) 2014-01-31
TN2014000030A1 (en) 2015-07-01
CO6862157A2 (es) 2014-02-10
CN103814027A (zh) 2014-05-21
PL2734521T3 (pl) 2017-10-31
CR20140032A (es) 2014-05-16
US9505755B2 (en) 2016-11-29
US20140349995A1 (en) 2014-11-27
CA2842528A1 (en) 2013-01-31
CN103814027B (zh) 2016-07-06
PT2734521T (pt) 2017-08-11
CL2014000171A1 (es) 2014-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6040237B2 (ja) テトラヒドロピリド−ピリジンおよびテトラヒドロピリド−ピリミジン化合物およびC5a受容体モジュレーターとしてのその使用
TWI689510B (zh) 4-氮雜吲哚化合物
US9309243B2 (en) Imidazopyridine derivatives as modulators of TNF activity
US10287299B2 (en) Substituted benzo[b][1,4]oxazines and pyrido[3,2-b][1,4]oxazines as modulators of tumor necrosis factor activity
AU2020251841A1 (en) Protein tyrosine phosphatase inhibitors
US9988391B2 (en) TBK/IKK inhibitor compounds and uses thereof
KR20210152515A (ko) 이카로스 및 아이올로스의 트리시클릭 분해제
MX2013005603A (es) Derivados de pirrolopiridina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de janus cinasas (jak).
HUE032720T2 (en) Pyridinyl and fused pyridinyl triazolone derivatives
JP2020529436A (ja) [1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジニル置換のインドール化合物
US20150225405A1 (en) SUBSTITUTED-1,4-DIHYDROPYRAZOLO[4,3-b]INDOLES
JP2022517901A (ja) 環状尿素
AU2015236855B2 (en) Pyridyl piperidines
JP2022521473A (ja) TLR7アゴニストとしてのイミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン誘導体
KR20230007369A (ko) 암의 치료를 위한 ent 저해제로서의 거대환식 다이아민 유도체 및 이와 아데노신 수용체 길항제와의 조합물
KR20230016219A (ko) Il-17a 조절제
TW202208350A (zh) 四級吲唑糖皮質素受體拮抗劑
JP2022532145A (ja) 置換ベンズイミダゾロン化合物
TW202140499A (zh) 巨環rip2-激酶抑制劑
CA3186348A1 (en) Spiro compounds as melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
CA3222054A1 (en) 2, 8-diazaspiro[4.5]decane compounds
TW202309039A (zh) 用於靶向布魯頓氏酪胺酸激酶降解之化合物
TW202321224A (zh) 新型parp7抑制劑及其應用
TW202330548A (zh) 用於降解egfr激酶的化合物
TW202309029A (zh) 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20140804

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20140812

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150519

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20151224

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160119

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20160419

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160616

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20161011

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20161107

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6040237

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees