KR20140096020A - 테트라히드로피리도-피리딘 및 테트라히드로피리도-피리미딘 화합물 및 C5a 수용체 조절제로서의 그의 용도 - Google Patents

테트라히드로피리도-피리딘 및 테트라히드로피리도-피리미딘 화합물 및 C5a 수용체 조절제로서의 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20140096020A
KR20140096020A KR1020147004232A KR20147004232A KR20140096020A KR 20140096020 A KR20140096020 A KR 20140096020A KR 1020147004232 A KR1020147004232 A KR 1020147004232A KR 20147004232 A KR20147004232 A KR 20147004232A KR 20140096020 A KR20140096020 A KR 20140096020A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrahydropyrido
methyl
pyrimidine
pyrimidin
methoxy
Prior art date
Application number
KR1020147004232A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스틴 게린
알렉 플라이어
크리스토퍼 마이클 아담스
베로니크 다르시그니
티모시 브라이언 허를리
라제쉬리 가네쉬 카르키
난 지
도시오 가와나미
에릭 메레디스
마이클 에이치. 세라노-우
창 라오
캐서린 솔로베이
죠지 티엔-산 리
크리스토퍼 토울러
데니스 하
리춘 센
빈 후
싱롱 지앙
크리스티나 카파치-다니엘
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46604083&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20140096020(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20140096020A publication Critical patent/KR20140096020A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 및 그의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 약리학적 활성제의 조합물, 및 제약 조성물을 추가로 제공한다.
<화학식 I>

Description

테트라히드로피리도-피리딘 및 테트라히드로피리도-피리미딘 화합물 및 C5a 수용체 조절제로서의 그의 용도 {TETRAHYDROPYRIDO-PYRIDINE AND TETRAHYDROPYRIDO-PYRIMIDINE COMPOUNDS AND USE THEREOF AS C5a RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 일반적으로 포유동물 보체 C5a 수용체의 조절제로서 작용하는 테트라히드로피리도-피리딘, 테트라히드로피리도-피리미딘 및 관련 헤테로시클릭 화합물, 및 이러한 조절제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 다양한 염증성 및 면역계 장애의 치료에서 및 C5a 수용체의 국재화에 대한 프로브로서의 이러한 조절제의 용도에 관한 것이다.
보체계는 선천성 면역계의 결정적인 성분이고, 통상적으로 불활성 상태로 존재하는 단백질 군을 포함한다. 이들 단백질은 3가지 활성화 경로로 조직되어 있다: 고전적, 렉틴 및 대체 경로 (문헌 [V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391]). 미생물로부터의 분자, 항체 또는 세포 성분은 이들 경로를 활성화시켜, C3-컨버타제 및 C5-컨버타제로 공지된 프로테아제 복합체의 형성을 일으킬 수 있다. 고전적 경로는 칼슘/마그네슘-의존성 캐스케이드이고, 이는 통상적으로 항원-항체 복합체의 형성에 의해 활성화된다. 이것은 또한 리간드와 복합체를 형성하는 C-반응성 단백질의 결합에 의해, 및 그람-음성 박테리아를 비롯한 수많은 병원체에 의해 항체-비의존성 방식으로 활성화될 수 있다. 대체 경로는 특정 감수성 표면 (예를 들어, 효모 및 박테리아의 세포벽 폴리사카라이드, 및 특정 생체중합체 물질) 상에서 C3의 침착 및 활성화에 의해 활성화되는 마그네슘-의존성 캐스케이드이다.
74개 아미노산 펩티드인 C5a는 보체 캐스케이드에서 보체 C5 컨버타제 효소에 의한 보체 단백질 C5의 절단에 의해 생성된다. C5a는 아나필락시스독소적 (예를 들어, 기관지수축 및 혈관 연축유발) 및 화학주성 효과 둘 다를 갖는다. 따라서, 이것은 염증 반응의 혈관 및 세포 단계 둘 다를 일으킴에 있어 활성이다. 이것이 혈장 단백질이고, 이에 따라 일반적으로 흥분성 자극의 부위에서 거의 즉시 이용가능하기 때문에, 이것은 초기 염증성 자극의 증진 및 증폭을 일으키는 사건의 복합 시리즈를 개시하는 것에 관하여 핵심 매개물이다. C5a 펩티드의 아나필락시스독소적 및 화학주성 효과는 52 kD 막 결합된 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)인 C5a 수용체 (CD88 항원)와의 그의 상호작용을 통해 매개되는 것으로 여겨진다. C5a는 호중구, 호염기구, 호산구 및 단핵구를 염증 및/또는 세포 손상의 부위로 이끄는 다형핵 백혈구에 대한 강력한 화학유인물질이다. C5a는 광범위한 염증 세포 유형에 대해 공지된 가장 강력한 화학주성 작용제 중 하나이다. C5a는 또한 다양한 항박테리아 기능 (예를 들어, 식세포작용)에 대해 호중구를 "프라이밍"하거나 준비시킨다. 추가로, C5a는 과립구로부터의 염증 매개물 (예를 들어, 히스타민, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, 프로스타글란딘 및 류코트리엔)의 방출 및 리소솜 효소 및 다른 세포독성 성분의 방출을 자극한다. 그의 다른 작용 중에서, C5a는 또한 활성화된 산소 라디칼의 생성 및 평활근의 수축을 촉진한다.
황반 변성은 브루크막, 맥락막, 신경 망막 및/또는 망막 색소 상피의 이상과 연관된 중심 시각의 진행성 상실을 특징으로 하는 질환의 패밀리를 기재하는데 사용되는 임상 용어이다. 망막의 중심에 황반이 있으며, 이는 직경이 약 1/3 내지 ½ cm이다. 보다 높은 추체의 밀도 및 신경절 세포 대 광수용체 세포의 높은 비 때문에, 황반은 특히 중심 (중심와)에서 상세한 시각을 제공한다. 혈관, 신경절 세포, 내핵층 세포 및 총상층은 모두 (광수용체 세포 위에 남아있기보다는) 측면으로 전위되고, 따라서 추체로의 보다 직접적인 경로를 빛에 허용한다. 망막 아래에는 포도막의 일부인 맥락막, 및 신경 망막과 맥락막 사이에 있는 망막 색소 상피 (RPE)가 있다. 맥락막 혈관은 망막 및 그의 시각 세포에 영양을 제공한다.
황반 변성의 가장 보편적인 형태인 연령-관련 황반 변성 (AMD)은 시야의 중심부에서의 진행성 시력 감소, 색각에서의 변화, 및 비정상적 암순응 및 감도와 연관된다. AMD의 2가지 주요 임상 징후는 건성 또는 위축성 형태 및 신생혈관성 또는 삼출성 형태로 기재되어 왔다. 건성 형태는 읽기, 운전 또는 안면 인식과 같은 활동에 사용되는 미세 시각에 필요한 중심 망막 또는 황반의 위축성 세포 사멸과 연관된다. 이들 AMD 환자의 약 10-20%는 신생혈관성 AMD로 공지된 (또한 습성 AMD로도 지칭됨) AMD의 제2 형태로 진행된다.
신생혈관성 AMD는 망막의 전위, 출혈 및 반흔형성을 일으키는 황반 및 혈관 누출 하에서의 혈관의 비정상적 성장을 특징으로 한다. 이는 몇 주 내지 몇 년의 기간에 걸쳐 시력 저하를 일으킨다. 신생혈관성 AMD 사례는 중간 또는 진행된 건성 AMD로부터 비롯된다. 신생혈관성 형태는 AMD로 인한 법적 실명의 85%를 차지한다. 신생혈관성 AMD에서, 비정상적 혈관이 유체 및 혈액을 누출시킴으로써, 중심 망막을 파괴하는 반흔 조직이 형성된다.
신생혈관성 AMD에서의 새로운 혈관은 통상적으로 맥락막으로부터 유래되고, 맥락막 신생혈관화 (CNV)로 지칭된다. 새로운 맥락막 혈관의 발병기전은 명확하게 이해되지 않았지만, 염증, 허혈, 및 혈관신생 인자의 국부 생산과 같은 요인이 중요한 것으로 여겨진다. 공개된 연구는 마우스 레이저 모델에서 CNV가 보체 활성화에 의해 유발된다는 것을 시사한다 (문헌 [Bora P.S., J. Immunol. 2005;174; 491-497]).
인간 유전적 증거는 연령-관련 황반 변성 (AMD)의 발병기전에서의 보체계, 특히 대체 경로의 관여를 암시한다. AMD와 보체 인자 H (CFH)에서의 다형성 사이에서 (문헌 [Edwards AO, et al. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):421-4; Hageman GS, et al. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 17;102(20):7227-32; Haines JL, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):419-21; Klein RJ, et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):385-9; Lau LI, et al. Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Aug;47(8):3242-6; Simonelli F, et al. Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population. Br J Ophthalmol. 2006 Sep;90(9):1142-5; 및 Zareparsi S, et al. Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration. Am J Hum Genet. 2005 Jul;77(1):149-53]), 보체 인자 B (CFB)와 보체 C2 사이에서 (문헌 [Gold B, et al. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. 2006 Apr;38(4):458-62 및 Jakobsdottir J, et al. C2 and CFB genes inage-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes. PLoS One. 2008 May 21;3(5):e2199]), 및 가장 최근에 보체 C3에서 (문헌 [Despriet DD, et al. Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2009 Mar;116(3):474-480.e2; Maller JB, et al. Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2007 Oct;39(10):1200-1 및 Park KH, et al. Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Jul;50(7):3386-93. Epub 2009 Feb 21.]) 유의한 연관성이 발견되었다. 종합하면, 대체 경로 성분 CFH, CFB 및 C3에서의 유전자 변이는 사례 중 거의 80%에서 임상 결과를 예상할 수 있다.
현재 건성 AMD에 대한 입증된 의료 요법이 전혀 없고, 신생혈관성 AMD를 앓는 수많은 환자는 항-VEGF 작용제, 예컨대 루센티스(Lucentis)를 사용한 현행 요법에도 불구하고 법적 맹인이 된다. 따라서, 보체 매개 질환의 치료 또는 예방, 특히 AMD의 치료를 위한 치료제를 제공하는 것은 바람직할 것이다.
본 발명은 C5a 수용체 활성화 및/또는 C5a 수용체-매개 신호 전달을 조절, 바람직하게는 억제하는 화합물을 제공한다. 이러한 C5a 수용체 조절제는 바람직하게는 고친화도 C5a 수용체 리간드이며, 보체 C5a 수용체, 예컨대 인간 C5a 수용체의 길항제 (예를 들어, 역 효능제)로서 작용한다. 특정 측면 내에서, 본원에 제공된 C5a 수용체 조절제는 테트라히드로피리도-피리딘 및 테트라히드로피리도-피리미딘이다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징을 다른 명시된 특징과 조합하여 추가 실시양태를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
특정 측면 내에서, 본원에 제공된 C5a 수용체 조절제는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
Z1은 N 또는 CR1c이고;
Z2는 N 또는 CR1d이고, 여기서 Z1 및 Z2 중 적어도 1개는 N이 아니고;
R1a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 시아노 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 수소, 아미노, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1c는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
R1d는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1e는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로C1-C6알콕시로부터 선택되거나; 또는
R1a 및 R1b는 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C6알킬 또는 할로겐 치환기로 치환되고;
여기서 R1a 및 R1e 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬 및 (CH2)pNR2aR2b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 알콕시 기는 히드록시, 할로겐 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되고;
p는 0 또는 1이고;
R2a는 수소, C1-C6알킬 또는 히드록시C1-C6알킬이고;
R2b는 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7시클로알킬C1-C4알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐 또는 헤테로사이클로 치환되고, 여기서 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 고리이고, 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 치환기로 치환되거나; 또는
NR2aR2b는 조합되어 1 또는 2개의 고리 및 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 포화 헤테로시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 할로겐, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알카노일, S(O)2C1-C4알킬 및 CH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
R3은 치환된 페닐, 치환된 헤테로아릴 및 페닐C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 페닐 또는 헤테로아릴 기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 시아노, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 및 4, 5 또는 6개의 고리 원자 및 1개의 고리 산소를 갖는 포화 옥사사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 옥사사이클은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 페닐 또는 헤테로아릴은 화학식 I의 화합물의 나머지에 대한 부착 지점에 대해 오르토인 1개 이상의 비-수소 치환기를 포함하고;
R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R5는 수소이거나; 또는
R4 및 R5는 조합되어 옥소이고;
R6은 각 경우에 수소이거나, 또는 CR6 2는 조합되어 2가 카르보닐을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 정의에 따른 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 정의에 따른 화합물 및 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
본 발명은 보체 조절 요법을 필요로 하는 환자를 확인하는 단계 및 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 보체 매개 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 추가로 제공한다. 보체 매개 질환은 안과 질환 (초기 또는 신생혈관성 연령-관련 황반 변성 및 지도형 위축 포함), 자가면역 질환 (관절염, 류마티스 관절염 포함), 호흡기 질환, 심혈관 질환을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 하기에 논의되어 있다.
도 1은 MTBE로부터의 실시예 19-F의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 2는 MTBE로부터의 실시예 19-F의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 열중량 분석 (TGA)을 예시한다.
도 3은 Me-THF로부터의 실시예 19-F의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 4는 Me-THF로부터의 실시예 19-F의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 열중량 분석 (TGA)을 예시한다.
도 5는 Me-THF로부터의 실시예 19-F의 초기 침전물 (상부 패턴) 및 건조된 물질 (하부 패턴)의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 6은 톨루엔으로부터의 실시예 19-F의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 7은 톨루엔으로부터의 실시예 19-F의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 열중량 분석 (TGA)을 예시한다.
도 8은 EtOAc로부터의 실시예 19-F의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 9는 EtOAc로부터의 실시예 19-F의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 열중량 분석 (TGA)을 예시한다.
도 10은 실시예 19-F 고체 형태의 X선 분말 회절 패턴을 오버레이한 것이다.
도 11은 실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 A의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 12는 실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 A의 열중량 분석 (TGA)을 예시한다 (5℃/분 가열 속도).
도 13은 실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 A의 비-밀폐 시차 주사 열량측정법 (DSC)을 예시한다: (5℃/분 가열 속도).
도 14는 실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 A의 밀폐 시차 주사 열량측정법 (DSC)을 예시한다 (5℃/분 가열 속도).
도 15는 실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 A의 1개의 스캔과 비교한 형태 B의 2개의 스캔의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 16은 실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 B의 열중량 분석 (TGA)을 예시한다 (5℃/분 가열 속도).
도 17은 실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 B의 비-밀폐 시차 주사 열량측정법 (DSC)을 예시한다 (5℃/분 가열 속도).
도 18은 실시예 19-F 포스페이트 형태 A의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 19는 실시예 19-F 포스페이트 형태 A의 밀폐 시차 주사 열량측정법 (DSC)을 예시한다 (10℃/분 가열 속도).
도 20은 비교를 위한 실시예 19-F 포스페이트 형태 A와 함께 실시예 19-F 포스페이트 형태 B의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 21은 실시예 19-F 포스페이트 형태 B의 밀폐 시차 주사 열량측정법 (DSC)을 예시한다 (10℃/분 가열 속도).
도 22는 실시예 19-F 포스페이트 형태 C의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 23은 실시예 19-F 포스페이트 형태 C의 비-밀폐 시차 주사 열량측정법 (DSC)을 예시한다 (10℃/분 가열 속도).
도 24는 실시예 19-F 포스페이트 형태 C의 열중량 분석 (TGA)을 예시한다 (10℃/분 가열 속도).
도 25. 실시예 19-F의 무정형, 히드로클로라이드 및 포스페이트 형태의, 래트 PK 후 측정한 혈장 AUC의 비교.
도 26은 헵탄 중 10% EtOAc로부터의 실시예 55-G의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 27은 헵탄 중 10% EtOAc로부터의 실시예 55-G의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 열중량 분석 (TGA)을 예시한다.
도 28은 물 중 50% MeOH로부터의 실시예 55-G의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 29는 6.6% 중량 손실을 보여주는 물 중 50% MeOH로부터의 실시예 55-G의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 열중량 분석 (TGA)을 예시한다.
도 30은 진정한 융점을 보여주는 물 중 50% MeOH로부터의 실시예 55-G의 밀봉 팬 시차 주사 열량측정법 (DSC)을 예시한다.
도 31은 실시예 55-G 술페이트의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 32는 실시예 55-G 술페이트의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 열중량 분석 (TGA)을 예시한다.
도 33은 실시예 55-G 토실레이트의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 34는 실시예 55-G 토실레이트의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 열중량 분석 (TGA)을 예시한다.
도 35는 실시예 55-G 베실레이트의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 36은 실시예 55-G 베실레이트의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 열중량 분석 (TGA)을 예시한다.
도 37은 실시예 55-G MTBE 용매화물의 X선 분말 회절 패턴을 예시한다.
도 38은 실시예 55-G MTBE 용매화물의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 열중량 분석 (TGA)을 예시한다.
도 39는 실시예 55-G의 다양한 형태의, 래트 PK 후 측정한 혈장 AUC의 비교를 예시한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 C5a 수용체 활성화 및/또는 C5a 수용체-매개 신호 전달을 조절하는 테트라히드로피리도-피리미딘, 테트라히드로피리도피리딘 및 관련 헤테로시클릭 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 다양한 상황에서 C5a 수용체 활성 (때때로 이하에서 C5aR로 지칭됨)을 조절 (바람직하게는 억제)하기 위해 시험관내 또는 생체내에서 사용될 수 있다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 보체계를 조절하는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 보다 특히, 본 발명의 화합물은 보체계의 고전적, 대체 또는 렉틴 경로 중 임의의 하나의 활성화에 의해 유발되는 C5a 매개 반응을 조절한다.
제1 실시양태에서, 하기 구조에 의해 나타내어지는 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
Z1은 N 또는 CR1c이고;
Z2는 N 또는 CR1d이고, 여기서 Z1 및 Z2 중 적어도 1개는 N이 아니고;
R1a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 시아노 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 수소, 아미노, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1c는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
R1d는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1e는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로C1-C6알콕시로부터 선택되거나; 또는
R1a 및 R1b는 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C6알킬 또는 할로겐 치환기로 치환되고;
여기서 R1a 및 R1e 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬 및 (CH2)pNR2aR2b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 알콕시 기는 히드록시, 할로겐 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되고;
p는 0 또는 1이고;
R2a는 수소, C1-C6알킬 또는 히드록시C1-C6알킬이고;
R2b는 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7시클로알킬C1-C4알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐 또는 헤테로사이클로 치환되고, 여기서 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 고리이고, 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 치환기로 치환되거나; 또는
NR2aR2b는 조합되어 1 또는 2개의 고리 및 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 포화 헤테로시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 할로겐, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알카노일, S(O)2C1-C4알킬, CH2C(O)(C1-C4알콕시) 및 CH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
R3은 치환된 페닐, 치환된 헤테로아릴 및 페닐C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 페닐 또는 헤테로아릴 기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 시아노, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 및 4, 5 또는 6개의 고리 원자 및 1개의 고리 산소를 갖는 포화 옥사사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 옥사사이클은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 페닐 또는 헤테로아릴은 화학식 I의 화합물의 나머지에 대한 부착 지점에 대해 오르토인 1개 이상의 비-수소 치환기를 포함하고;
R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R5는 수소이거나; 또는
R4 및 R5는 조합되어 옥소이고;
R6은 각 경우에 수소이거나, 또는 CR6 2는 조합되어 2가 카르보닐을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조에 의해 나타내어지는 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
Z1은 N 또는 CR1c이고;
Z2는 N 또는 CR1d이고, 여기서 Z1 및 Z2 중 적어도 1개는 N이 아니고;
R1a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 시아노 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 수소, 아미노, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1c는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
R1d는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1e는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로C1-C6알콕시, 술폰, C3-C7시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
R1a 및 R1b는 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C6알킬 또는 할로겐 치환기로 치환되고;
여기서 R1a 및 R1e 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬 및 (CH2)pNR2aR2b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 알콕시 기는 히드록시, 할로겐, 및 C1-C4알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 2개의 치환기로 치환되고;
p는 0 또는 1이고;
R2a는 수소, C1-C6알킬 또는 히드록시C1-C6알킬이고;
R2b는 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7시클로알킬C1-C4알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐 또는 헤테로사이클로 치환되고, 여기서 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 고리이고, 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 치환기로 치환되거나; 또는
NR2aR2b는 조합되어 1 또는 2개의 고리 및 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 포화 헤테로시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 할로겐, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알카노일, S(O)2C1-C4알킬, CH2C(O)(C1-C4알콕시) 및 CH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
R3은 치환된 페닐, 치환된 헤테로아릴 및 페닐C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 페닐 또는 헤테로아릴 기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 및 4, 5 또는 6개의 고리 원자 및 1개의 고리 산소를 갖는 포화 옥사사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 옥사사이클은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 페닐 또는 헤테로아릴은 화학식 I의 화합물의 나머지에 대한 부착 지점에 대해 오르토인 1개 이상의 비-수소 치환기를 포함하고;
R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R5는 수소이거나; 또는
R4 및 R5는 조합되어 옥소이고;
R6은 각 경우에 수소이거나, 또는 CR6 2는 조합되어 2가 카르보닐을 형성한다.
표현 "여기서 각각의 페닐 또는 헤테로아릴은 화학식 I의 화합물의 나머지에 대한 부착 지점에 대해 오르토인 1개 이상의 비-수소 치환기를 포함하고"는 페닐 또는 헤테로아릴 고리가 화학식 I의 테트라히드로피리도-피리딘 또는 테트라히드로피리도-피리미딘 고리에 대해 오르토인 1개 이상의 치환기를 보유하는 것을 의미할 것이다.
제2 실시양태에서, 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물인 제1 실시양태의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
<화학식 II>
Figure pct00004
<화학식 III>
Figure pct00005
상기 식에서,
Z1은 N 또는 CH이고;
Z3은 N(H), N(C1-C4알킬) 또는 C(R1f)이고;
Z4는 N 또는 CH이고;
Z5는 N(H), N(C1-C4알킬) 또는 C(R1g)이고, 여기서 Z3, Z4 및 Z5 중 1 또는 2개는 질소이고;
R1f는 수소, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R1g는 수소 또는 C1-C4알킬이다.
제3 실시양태에서, R3이 페닐 또는 1H-피라졸릴이고, 이들 각각이 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 기 및 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시클로프로필, 옥세타닐 또는 1-메틸-옥세타닐로 이루어진 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 치환기로 치환된 것인 제1 실시양태 또는 제2 실시양태의 화합물이 제공된다. 제3 실시양태의 특정 화합물에서, R3은 페닐 또는 1H-피라졸릴이고, 이들 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 기 및 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시클로프로필, 옥세타닐 또는 1-메틸-옥세타닐로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가 치환기로 치환된다.
제4 실시양태에서,
R1a가 수소 또는 메틸이고;
R1e가 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, 여기서 R1a 및 R1e 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
Z3이 C(R1f)이고;
Z4가 N 또는 CH이고;
Z5가 N(H)이고;
R1f가 수소 또는 메틸인
제2 실시양태 또는 제3 실시양태의 화합물이 제공된다.
제5 실시양태에서,
화학식 I의
Figure pct00006
단편 또는 화학식 II의
Figure pct00007
단편이 2,6-디메틸페닐 또는 2,6-디에틸페닐이거나;
또는 화학식 I의
Figure pct00008
단편 또는 화학식 III의
Figure pct00009
단편이 5-메틸-1H-인다졸-4-일, 3-메틸-1H-인돌-4-일, 3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일, 3,5-디메틸-1H-인돌-4-일, 3,5-디메틸-1H-인돌-4-일, 또는 3,5-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 5-트리플루오로메틸-3H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일인
제1 실시양태 내지 제3 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물이 제공된다.
제5 실시양태의 특정 측면에서, 화학식 I의
Figure pct00010
단편은 2,6-디메틸페닐, 2,6-디에틸페닐, 5-메틸-1H-인다졸-4-일, 3-메틸-1H-인돌-4-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일 또는 5-메틸-1H-인다졸-4-일이다.
제6 실시양태에서, R4가 수소인 제1 실시양태 내지 제5 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물이 제공된다.
제7 실시양태에서, X가 N인 제1 실시양태 내지 제5 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물이 제공된다.
특정 측면에서, 제1 실시양태 내지 제7 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물은 R2가 메틸, 메톡시, 또는 1 또는 2개의 메틸 기로 추가로 치환된 메톡시-피페리딘-1-일인 화합물을 포함한다. 특정 화합물에서, R2는 메틸, 메톡시, 2-메틸-4-메톡시-피페리딘-1-일, 3,3-디메틸-4-메톡시-피페리딘-1-일, 2,5-디메틸-4-메톡시-피페리딘-1-일 및 2,5,5-트리메틸-4-메톡시-피페리딘-1-일로부터 선택된다.
제8 실시양태에서, 하기 화학식 IV 또는 V의 화합물인 제1 실시양태 내지 제7 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
<화학식 IV>
Figure pct00011
<화학식 V>
Figure pct00012
상기 식에서,
R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나; 또는
R2a 및 R2b는 조합되어 2가 C1-C3알킬렌 기를 형성하고;
R2e는 히드록시 또는 C1-C4알콕시이다.
제9 실시양태에서, X가 CH인 제1 실시양태 내지 제5 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물이 제공된다.
제10 실시양태에서, R2가 수소 또는 메틸인 제1 실시양태 내지 제5 실시양태 또는 제9 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물이 제공된다.
제11 실시양태에서, 하기 화학식 VI 또는 VII의 화합물인 제1 실시양태 내지 제5 실시양태, 제9 실시양태 또는 제10 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
<화학식 VI>
Figure pct00013
<화학식 VII>
Figure pct00014
상기 식에서,
화학식 VI에서, R1a 및 R1e는 메틸 또는 에틸이거나; 또는
화학식 VII에서, R1e 및 R1f는 수소 또는 메틸이고, 여기서 적어도 1개의 R1e 또는 R1f는 메틸이다.
제12 실시양태에서, R6이 중수소인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R3이 페닐 또는 1H-피라졸릴이고, 이들 각각이 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 기 및 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시클로프로필, 옥세타닐 또는 1-메틸-옥세타닐로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가 치환기로 치환된 것인 제9 실시양태 내지 제11 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물이 제공된다.
제1 실시양태 내지 제12 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 특정의 다른 실시양태에서, R3은 2-메틸-5-트리플루오로페닐, 2-메틸-5-클로로페닐, 2-메틸-5-이소프로필-페닐, 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일, 3-프로필-1H-피라졸-5-일, 4-클로로-3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일 또는 4-클로로-3-프로필-1H-피라졸-5-일이다.
제13 실시양태에서, 본 발명에 따른 개별 화합물은 하기 실시예 섹션에 열거된 것들이다. 특정 측면에서, 화합물은
라세미 1-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페리딘-4-올;
2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
라세미 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
라세미 1-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-올;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
1-((2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올;
2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(3-(2-메톡시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(1-메틸-3-(테트라히드로푸란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
N-시클로펜틸-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
라세미 1-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-올;
(R)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
라세미 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-1-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-올;
(S)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
1-((2-(2,6-디메틸페닐)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올;
에틸 1-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-카르복실레이트;
2,2'-((2-(2,6-디메틸페닐)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아잔디일)디에탄올;
2-(2,6-디메틸페닐)-N-프로필-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
메틸 2-((2-(2,6-디메틸페닐)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세테이트;
(R)-2-((6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸부탄-1-올;
4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4S)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4S)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-올;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2S,4S)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-N,N-디메틸-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
2-(2,6-디메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2,2-디메틸모르폴린;
4-(아제티딘-1-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-메틸-1-(메틸(2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올;
1-((6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올;
6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2,2-디메틸모르폴린;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-N,N-디메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3,3-디메틸피페리딘-4-올;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-N-메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
N-이소프로필-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
4-(아제티딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
라세미-1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-올;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-올;
라세미 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
4-(3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3,3-디메틸피페리딘-4-올;
(S)-4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린;
(S)-1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-올;
(R)-1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-올;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3R,4R)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3S,4S)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-(1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
(R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-올;
6-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민;
(3-엔도)-8-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
(S)-2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3S,4S)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,5-디메틸페닐)-4-((3S,4S)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-4-((3S,4S)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3S,4S)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-2-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,5-디메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-2-(3,5-디메틸피리딘-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-메톡시-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-((3S,4S)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-2-(4-(2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-메틸-4-(2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-메틸-4-(2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-메틸-4-(2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-메틸-4-(2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논;
(R)-1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)에타논;
(R)-1-(4-(6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논;
(R)-1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)에타논;
(R)-1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논;
(R)-1-(4-(2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)에타논;
(R)-1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)에타논;
(R)-1-(4-(2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논;
(R)-1-(3-메틸-4-(2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논;
라세미 1-(4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)에타논;
라세미 1-((트랜스)-4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)에타논;
라세미 2-(-4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
라세미 2-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(4-에틸-3-메틸피페라진-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-4-메톡시-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(3-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-2-(3-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
라세미 2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-((S)-1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
라세미 2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-((R) 1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-4-메틸-1-(2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)펜탄-1,3-디온;
(R)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-2-(4-(6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
(S)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-((3R,4R)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
라세미 1-(6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페리딘-4-올;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디에틸페닐)-6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디에틸페닐)-6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디에틸페닐)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디에틸페닐)-6-(5-메톡시-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디에틸페닐)-6-(2,5-디메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디에틸페닐)-6-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디에틸페닐)-6-(2,4-디메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디에틸페닐)-6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(2H2)-1,6-나프티리딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디에틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2,6-디에틸페닐)-4,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디에틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디에틸페닐)-6-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(2,6-디메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
6-(5-메톡시-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디에틸페닐)-6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
(S)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
2-(2,6-디메틸페닐)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
4-((시클로프로필메틸)(프로필)아미노)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
(S)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
1-((2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올;
N-(시클로프로필메틸)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-4-아민;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-4-아민;
2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((2R,4R)-4-에톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-6-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-에톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-에톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(4-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((2R,4R)-4-에톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-에톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-에톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
라세미 (시스)-3-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-1-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄;
(R)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
4-시클로프로필-2-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((4S,6R)-6-메틸-1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)벤조니트릴;
(R)-1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
(R)-6-(4-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(4-플루오로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-플루오로에톡시)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
2-((2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시)에탄아민;
2-((2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-N-메틸에탄아민;
(S)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
4-(2-((2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시)에틸)모르폴린;
(R)-3-((2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시)프로판-1,2-디올;
1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민;
(R)-1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-올;
(R)-1-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
(3S,4S)-1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
(3S,4S)-1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
(R)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-4-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린;
2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-에톡시아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-1-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
(R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(3R,4R)-1-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
(3S,4S)-1-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
라세미 (트랜스)-1-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-올;
라세미 6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((트랜스)-3-메톡시-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
1-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민;
(R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
라세미 (1S*,6S*)-3-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-1-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄;
라세미 (시스)-3-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄;
(R)-4-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-4-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린;
1-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민;
(R)-6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(3-시클로프로필-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(R)-3-(디플루오로메틸)-5-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴;
라세미 (1S*,6S*)-3-(6-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-1-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄;
(R)-4-(6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘; 및
(R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제14 실시양태에서, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 제1 실시양태 내지 제13 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
제15 실시양태에서, 치료 유효량의 제1 실시양태 내지 제13 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 및 제2의 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물이 제공된다.
제16 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 제1 실시양태 내지 제13 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 C5a 유발 아나필락시스를 억제하는 방법이 제공된다.
제17 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 제1 실시양태 내지 제13 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 보체 활성화에 의해 매개되는, 특히 C5a 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
제18 실시양태에서, 질환 또는 장애가 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 망막 정맥 폐쇄, 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, IL-2 요법 동안의 인터류킨-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심근염, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신장 허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생, 신경 재생, 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 폐 섬유증, 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐렴, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 항인지질 증후군, 사구체신염 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제17 실시양태의 방법이 제공된다.
제19 실시양태에서, 연령 관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1 실시양태 내지 제14 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 연령 관련 황반 변성을 치료하는 방법이 제공된다.
제20 실시양태에서, 의약으로 사용하기 위한 제1 실시양태 내지 제13 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
제21 실시양태에서, 보체 활성화 또는 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1 실시양태 내지 제13 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
제22 실시양태에서, 연령-관련 황반 변성의 치료를 위한 제1 실시양태 내지 제13 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위 화학식 중 임의의 하나의 화합물, 예를 들어 상기 열거된 제1 실시양태 내지 제11 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위 화학식 중 임의의 하나의 화합물, 예를 들어 상기 열거된 제1 실시양태 내지 제11 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물을 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위 화학식 중 임의의 하나의 화합물, 예를 들어 상기 열거된 제1 실시양태 내지 제11 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 보체 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위 화학식 중 임의의 하나의 화합물, 예를 들어 상기 열거된 제1 실시양태 내지 제11 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 보체 활성화에 의해 매개되는, 특히 보체계의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위 화학식 중 임의의 하나의 화합물, 예를 들어 상기 열거된 제1 실시양태 내지 제11 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 연령 관련 황반 변성을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약의 제조에 사용하기 위한, 보다 특히 보체 활성화 또는 보체계의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위 화학식 중 임의의 하나의 화합물, 예를 들어 상기 열거된 제1 실시양태 내지 제11 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물의 용도를 제공한다. 특정의 다른 측면에서, 본 발명은 연령-관련 황반 변성의 치료에서의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위 화학식 중 임의의 하나에 따른 화합물, 예를 들어 상기 열거된 제1 실시양태 내지 제11 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위 화학식의 정의에 따른 화합물, 예를 들어 상기 열거된 제1 실시양태 내지 제11 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 본 발명의 구체적으로 개시된 화합물 중 임의의 하나 및 하나 이상의 치료 활성제 (바람직하게는 하기 열거된 것들로부터 선택됨)를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
제23 실시양태에서, 본 발명은 MTBE로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제24 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 6.369±0.2°, 7.058±0.2°, 9.306±0.2°, 10.522±0.2°, 11.908±0.2°, 12.511±0.2°, 13.434±0.2°, 15.527±0.2°, 16.385±0.2°, 17.390±0.2°, 18.883±0.2°, 20.285±0.2°, 22.351±0.2° 및 23.297±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, MTBE로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제25 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 6.369±0.2°, 7.058±0.2°, 9.306±0.2°, 10.522±0.2°, 11.908±0.2°, 12.511±0.2°, 13.434±0.2°, 15.527±0.2°, 16.385±0.2°, 17.390±0.2°, 18.883±0.2°, 20.285±0.2°, 22.351±0.2° 및 23.297±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, MTBE로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제26 실시양태에서, 본 발명은 도 1에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, MTBE로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제27 실시양태에서, 본 발명은 도 2에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 갖는, MTBE로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제28 실시양태에서, 본 발명은 도 2에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열 중량 분석 (TGA) 다이어그램을 갖는, MTBE로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제30 실시양태에서, 본 발명은 Me-THF로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제31 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 6.959±0.2°, 8.629±0.2°, 11.310±0.2°, 13.387±0.2°, 16.778±0.2°, 17.287±0.2°, 17.865±0.2°, 18.849±0.2°, 19.452±0.2°, 22.353±0.2°, 22.830±0.2° 및 26.312±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, Me-THF로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제32 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 6.959±0.2°, 8.629±0.2°, 11.310±0.2°, 13.387±0.2°, 16.778±0.2°, 17.287±0.2°, 17.865±0.2°, 18.849±0.2°, 19.452±0.2°, 22.353±0.2°, 22.830±0.2° 및 26.312±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, Me-THF로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제33 실시양태에서, 본 발명은 도 3에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, Me-THF로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제34 실시양태에서, 본 발명은 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 갖는, Me-THF로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제35 실시양태에서, 본 발명은 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열 중량 분석 (TGA) 다이어그램을 갖는, Me-THF로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제36 실시양태에서, 본 발명은 톨루엔으로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제37 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 7.431±0.2°, 9.970±0.2°, 10.975±0.2°, 11.562±0.2°, 12.209±0.2°, 13.632±0.2°, 14.448±0.2°, 15.032±0.2°, 15.865±0.2°, 16.974±0.2°, 17.280±0.2°, 18.829±0.2°, 22.402±0.2° 및 23.165±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 톨루엔으로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제38 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 7.431±0.2°, 9.970±0.2°, 10.975±0.2°, 11.562±0.2°, 12.209±0.2°, 13.632±0.2°, 14.448±0.2°, 15.032±0.2°, 15.865±0.2°, 16.974±0.2°, 17.280±0.2°, 18.829±0.2°, 22.402±0.2° 및 23.165±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 톨루엔으로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제39 실시양태에서, 본 발명은 도 6에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, 톨루엔으로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제40 실시양태에서, 본 발명은 도 7에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 갖는, 톨루엔으로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제41 실시양태에서, 본 발명은 도 7에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열 중량 분석 (TGA) 다이어그램을 갖는, 톨루엔으로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제42 실시양태에서, 본 발명은 EtOAc로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제43 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 7.430±0.2°, 9.171±0.2°, 10.048±0.2°, 11.070±0.2°, 11.555±0.2°, 12.318±0.2°, 13.778±0.2°, 14.490±0.2°, 15.972±0.2°, 17.394±0.2°, 19.025±0.2° 및 23.283±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, EtOAc로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제44 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 7.430±0.2°, 9.171±0.2°, 10.048±0.2°, 11.070±0.2°, 11.555±0.2°, 12.318±0.2°, 13.778±0.2°, 14.490±0.2°, 15.972±0.2°, 17.394±0.2°, 19.025±0.2° 및 23.283±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, EtOAc로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제45 실시양태에서, 본 발명은 도 8에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, EtOAc로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제46 실시양태에서, 본 발명은 도 9에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 갖는, EtOAc로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제47 실시양태에서, 본 발명은 도 9에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열 중량 분석 (TGA) 다이어그램을 갖는, EtOAc로부터 단리된 실시예 19-F의 용매화물 형태이다.
제48 실시양태에서, 본 발명은 실시예 19-F의 결정질 히드로클로라이드 형태 A이다.
제49 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 6.928±0.2°, 7.630±0.2°, 9.394±0.2°, 10.875±0.2°, 12.252±0.2°, 14.236±0.2°, 15.378±0.2°, 17.227±0.2°, 18.146±0.2°, 19.187±0.2° 및 26.521±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 19-F의 결정질 히드로클로라이드 형태 A이다.
제50 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 6.928±0.2°, 7.630±0.2°, 9.394±0.2°, 10.875±0.2°, 12.252±0.2°, 14.236±0.2°, 15.378±0.2°, 17.227±0.2°, 18.146±0.2°, 19.187±0.2° 및 26.521±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 19-F의 결정질 히드로클로라이드 형태 A이다.
제51 실시양태에서, 본 발명은 도 11에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, 실시예 19-F의 결정질 히드로클로라이드 형태 A이다.
제52 실시양태에서, 본 발명은 도 13 및 14에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 갖는, 실시예 19-F의 결정질 히드로클로라이드 형태 A이다.
제53 실시양태에서, 본 발명은 도 12에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열 중량 분석 (TGA) 다이어그램을 갖는, 실시예 19-F의 결정질 히드로클로라이드 형태 A이다.
제54 실시양태에서, 본 발명은 실시예 19-F의 결정질 히드로클로라이드 형태 B이다.
제55 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 7.407±0.2°, 8.041±0.2°, 8.368±0.2°, 9.681±0.2°, 9.983±0.2°, 13.252±0.2°, 15.006±0.2°, 15.554±0.2°, 19.271±0.2° 및 20.137±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 19-F의 결정질 히드로클로라이드 형태 B이다.
제56 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 7.407±0.2°, 8.041±0.2°, 8.368±0.2°, 9.681±0.2°, 9.983±0.2°, 13.252±0.2°, 15.006±0.2°, 15.554±0.2°, 19.271±0.2° 및 20.137±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 19-F의 결정질 히드로클로라이드 형태 B이다.
제57 실시양태에서, 본 발명은 도 15에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, 실시예 19-F의 결정질 히드로클로라이드 형태 B이다.
제58 실시양태에서, 본 발명은 도 17에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 갖는, 실시예 19-F의 결정질 히드로클로라이드 형태 B이다.
제59 실시양태에서, 본 발명은 도 16에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열 중량 분석 (TGA) 다이어그램을 갖는, 실시예 19-F의 결정질 히드로클로라이드 형태 B이다.
제60 실시양태에서, 본 발명은 실시예 19-F의 결정질 포스페이트 형태 A이다.
제61 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 4.730±0.2°, 7.956±0.2°, 9.584±0.2°, 10.644±0.2°, 13.588±0.2°, 14.548±0.2°, 16.287±0.2°, 17.266±0.2°, 11.835±0.2° 및 18.948±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 19-F의 결정질 포스페이트 형태 A이다.
제62 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 7.956±0.2°, 9.584±0.2°, 10.644±0.2°, 13.588±0.2°, 14.548±0.2°, 16.287±0.2°, 17.266±0.2°, 11.835±0.2° 및 18.948±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 19-F의 결정질 포스페이트 형태 A이다.
제63 실시양태에서, 본 발명은 도 18에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, 실시예 19-F의 결정질 포스페이트 형태 A이다.
제64 실시양태에서, 본 발명은 도 19에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 갖는, 실시예 19-F의 결정질 포스페이트 형태 A이다.
제65 실시양태에서, 본 발명은 실시예 19-F의 결정질 포스페이트 형태 B이다.
제66 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 5.873±0.2°, 7.086±0.2°, 7.993±0.2°, 10.188±0.2°, 11.865±0.2°, 13.382±0.2°, 14.434±0.2°, 16.946±0.2°, 18.742±0.2°, 20.709±0.2°, 21.718±0.2° 및 22.728±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 19-F의 결정질 포스페이트 형태 B이다.
제67 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 5.873±0.2°, 7.086±0.2°, 7.993±0.2°, 10.188±0.2°, 11.865±0.2°, 13.382±0.2°, 14.434±0.2°, 16.946±0.2°, 18.742±0.2°, 20.709±0.2°, 21.718±0.2° 및 22.728±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 19-F의 결정질 포스페이트 형태 B이다.
제68 실시양태에서, 본 발명은 도 20에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, 실시예 19-F의 결정질 포스페이트 형태 B이다.
제69 실시양태에서, 본 발명은 도 21에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 갖는, 실시예 19-F의 결정질 포스페이트 형태 B이다.
제70 실시양태에서, 본 발명은 실시예 19-F의 결정질 포스페이트 형태 C이다.
제71 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 7.93±0.2°, 8.65±0.2°, 10.63±0.2°, 12.00±0.2°, 13.85±0.2°, 15.35±0.2°, 16.06±0.2°, 17.65±0.2° 및 18.82±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 19-F의 결정질 포스페이트 형태 C이다.
제72 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 4.50±0.2°, 7.93±0.2°, 8.65±0.2°, 10.63±0.2°, 12.00±0.2°, 13.85±0.2°, 15.35±0.2°, 16.06±0.2°, 17.65±0.2° 및 18.82±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 19-F의 결정질 포스페이트 형태 C이다.
제73 실시양태에서, 본 발명은 도 22에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, 실시예 19-F의 결정질 포스페이트 형태 C이다.
제74 실시양태에서, 본 발명은 도 23에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 갖는, 실시예 19-F의 결정질 포스페이트 형태 C이다.
제75 실시양태에서, 본 발명은 도 24에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열 중량 분석 (TGA) 다이어그램을 갖는, 실시예 19-F의 결정질 히드로클로라이드 형태 C이다.
제76 실시양태에서, 본 발명은 헵탄 중 EtOAc로부터 단리된 실시예 55-G의 용매화물 형태이다.
제77 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 7.752±0.2°, 8.750±0.2°, 10.211±0.2°, 10.909±0.2°, 11.635±0.2°, 12.485±0.2°, 12.972±0.2°, 14.159±0.2°, 14.831±0.2°, 15.714±0.2°, 16.227±0.2°, 17.249±0.2°, 17.899±0.2°, 18.411±0.2°, 19.351±0.2°, 20.094±0.2°, 22.443±0.2°, 23.089±0.2°, 23.813±0.2°, 24.303±0.2°, 25.326±0.2°, 25.809±0.2°, 27.193±0.2°, 27.973 및 28.863±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 헵탄 중 EtOAc로부터 단리된 실시예 55-G의 용매화물 형태이다.
제78 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 7.752±0.2°, 8.750±0.2°, 10.211±0.2°, 10.909±0.2°, 11.635±0.2°, 12.485±0.2°, 12.972±0.2°, 14.159±0.2°, 14.831±0.2°, 15.714±0.2°, 16.227±0.2°, 17.249±0.2°, 17.899±0.2°, 18.411±0.2°, 19.351±0.2°, 20.094±0.2°, 22.443±0.2°, 23.089±0.2°, 23.813±0.2°, 24.303±0.2°, 25.326±0.2°, 25.809±0.2°, 27.193±0.2°, 27.973 및 28.863±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 헵탄 중 EtOAc로부터 단리된 실시예 55-G의 용매화물 형태이다.
제79 실시양태에서, 본 발명은 도 26에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, 실시예 55-G의 용매화물 형태이다.
제80 실시양태에서, 본 발명은 도 27에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 갖는, 실시예 55-G의 용매화물 형태이다.
제81 실시양태에서, 본 발명은 도 27에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열 중량 분석 (TGA) 다이어그램을 갖는, 실시예 55-G의 용매화물 형태이다.
제82 실시양태에서, 본 발명은 물 중 50% MeOH로부터 단리된 실시예 55-G의 3-수화물 형태이다.
제83 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 8.161±0.2°, 9.746±0.2°, 12.689±0.2°, 13.109±0.2°, 13.910±0.2°, 14.544±0.2°, 16.441±0.2°, 16.999±0.2°, 17.517±0.2°, 19.318±0.2°, 21.222±0.2°, 22.710±0.2°, 23.065±0.2°, 24.253±0.2°, 25.351±0.2° 및 27.787±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 물 중 50% MeOH로부터 단리된 실시예 55-G의 3-수화물 형태이다.
제84 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 6.602±0.2°, 8.161±0.2°, 9.746±0.2°, 12.689±0.2°, 13.109±0.2°, 13.910±0.2°, 14.544±0.2°, 16.441±0.2°, 16.999±0.2°, 17.517±0.2°, 19.318±0.2°, 21.222±0.2°, 22.710±0.2°, 23.065±0.2°, 24.253±0.2°, 25.351±0.2° 및 27.787±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 물 중 50% MeOH로부터 단리된 실시예 55-G의 3-수화물 형태이다.
제85 실시양태에서, 본 발명은 도 28에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, 물 중 50% MeOH로부터 단리된 실시예 55-G의 3-수화물 형태이다.
제86 실시양태에서, 본 발명은 도 29 및 30에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 갖는, 물 중 50% MeOH로부터 단리된 실시예 55-G의 3-수화물 형태이다.
제87 실시양태에서, 본 발명은 도 30에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열 중량 분석 (TGA) 다이어그램을 갖는, 물 중 50% MeOH로부터 단리된 실시예 55-G의 3-수화물 형태이다.
제88 실시양태에서, 본 발명은 실시예 55-G의 결정질 술페이트 형태이다.
제89 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 6.198±0.2°, 8.648±0.2°, 10.047±0.2°, 11.452±0.2°, 12.769±0.2°, 14.551±0.2°, 16.203±0.2°, 17.059±0.2°, 17.827±0.2°, 19.214±0.2° 및 19.952±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 55-G의 결정질 술페이트 형태이다.
제90 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 6.198±0.2°, 8.648±0.2°, 10.047±0.2°, 11.452±0.2°, 12.769±0.2°, 14.551±0.2°, 16.203±0.2°, 17.059±0.2°, 17.827±0.2°, 19.214±0.2° 및 19.952±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 55-G의 결정질 술페이트 형태이다.
제91 실시양태에서, 본 발명은 도 31에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, 실시예 55-G의 결정질 술페이트 형태이다.
제92 실시양태에서, 본 발명은 도 32에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 갖는, 실시예 55-G의 결정질 술페이트 형태이다.
제93 실시양태에서, 본 발명은 도 32에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열 중량 분석 (TGA) 다이어그램을 갖는, 실시예 55-G의 결정질 술페이트 형태이다.
제94 실시양태에서, 본 발명은 실시예 55-G의 결정질 토실레이트 형태이다.
제95 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 6.405±0.2°, 8.264±0.2°, 9.769±0.2°, 12.366±0.2°, 13.724±0.2°, 14.639±0.2°, 16.026±0.2°, 18.069 및 18.889±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 55-G의 결정질 토실레이트 형태이다.
제96 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 6.405±0.2°, 8.264±0.2°, 9.769±0.2°, 12.366±0.2°, 13.724±0.2°, 14.639±0.2°, 16.026±0.2°, 18.069 및 18.889±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 55-G의 결정질 토실레이트 형태이다.
제97 실시양태에서, 본 발명은 도 33에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, 실시예 55-G의 결정질 토실레이트 형태이다.
제98 실시양태에서, 본 발명은 도 34에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 갖는, 실시예 55-G의 결정질 토실레이트 형태이다.
제99 실시양태에서, 본 발명은 도 34에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열 중량 분석 (TGA) 다이어그램을 갖는, 실시예 55-G의 결정질 토실레이트 형태이다.
제100 실시양태에서, 본 발명은 실시예 55-G의 결정질 베실레이트 형태이다.
제101 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 7.624±0.2°, 8.215±0.2°, 9.196±0.2°, 10.674±0.2°, 11.177±0.2°, 11.715±0.2°, 13.324±0.2°, 13.710±0.2°, 14.352±0.2°, 14.912±0.2°, 15.358±0.2°, 16.169±0.2°, 16.706±0.2°, 17.160±0.2°, 17.465±0.2°, 17.737±0.2°, 18.952±0.2°, 19.915±0.2°, 21.568±0.2°, 22.119±0.2°, 22.422±0.2°, 23.656±0.2°, 24.450±0.2°, 25.535±0.2°, 27.668±0.2°, 28.393±0.2°, 29.209±0.2°, 29.832, 30.595 및 33.143±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 55-G의 결정질 베실레이트 형태이다.
제102 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 7.624±0.2°, 8.215±0.2°, 9.196±0.2°, 10.674±0.2°, 11.177±0.2°, 11.715±0.2°, 13.324±0.2°, 13.710±0.2°, 14.352±0.2°, 14.912±0.2°, 15.358±0.2°, 16.169±0.2°, 16.706±0.2°, 17.160±0.2°, 17.465±0.2°, 17.737±0.2°, 18.952±0.2°, 19.915±0.2°, 21.568±0.2°, 22.119±0.2°, 22.422±0.2°, 23.656±0.2°, 24.450±0.2°, 25.535±0.2°, 27.668±0.2°, 28.393±0.2°, 29.209±0.2°, 29.832, 30.595 및 33.143±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 55-G의 결정질 베실레이트 형태이다.
제103 실시양태에서, 본 발명은 도 35에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, 실시예 55-G의 결정질 베실레이트 형태이다.
제104 실시양태에서, 본 발명은 도 36에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 갖는, 실시예 55-G의 결정질 베실레이트 형태이다.
제105 실시양태에서, 본 발명은 도 36에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열 중량 분석 (TGA) 다이어그램을 갖는, 실시예 55-G의 결정질 베실레이트 형태이다.
제106 실시양태에서, 본 발명은 MTBE로부터 단리된 실시예 55-G의 용매화물 형태이다.
제107 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 6.728±0.2°, 7.659±0.2°, 8.627±0.2°, 10.148±0.2°, 10.853±0.2°, 11.418±0.2°, 12.313±0.2°, 12.889±0.2°, 14.043±0.2°, 14.684±0.2°, 15.969±0.2°, 16.689±0.2°, 17.149±0.2°, 17.842±0.2°, 18.338±0.2°, 19.119±0.2°, 19.752±0.2°, 23.113±0.2°, 24.397±0.2°, 25.187±0.2°, 25.794±0.2° 및 27.159±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, MTBE로부터 단리된 실시예 55-G의 용매화물 형태이다.
제108 실시양태에서, 본 발명은 약 22℃의 온도에서 6.728±0.2°, 7.659±0.2°, 8.627±0.2°, 10.148±0.2°, 10.853±0.2°, 11.418±0.2°, 12.313±0.2°, 12.889±0.2°, 14.043±0.2°, 14.684±0.2°, 15.969±0.2°, 16.689±0.2°, 17.149±0.2°, 17.842±0.2°, 18.338±0.2°, 19.119±0.2°, 19.752±0.2°, 23.113±0.2°, 24.397±0.2°, 25.187±0.2°, 25.794±0.2° 및 27.159±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, MTBE로부터 단리된 실시예 55-G의 용매화물 형태이다.
제109 실시양태에서, 본 발명은 도 37에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, MTBE로부터 단리된 실시예 55-G의 용매화물 형태이다.
제110 실시양태에서, 본 발명은 도 38에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 갖는, MTBE로부터 단리된 실시예 55-G의 용매화물 형태이다.
제111 실시양태에서, 본 발명은 도 38에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열 중량 분석 (TGA) 다이어그램을 갖는, MTBE로부터 단리된 실시예 55-G의 용매화물 형태이다.
본 명세서를 설명하려는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에는 언제라도, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형도 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 상기 본원에 정의된 바와 같은 2가 알킬 기를 지칭한다. 이것은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 달리 제공되지 않는 한, 알킬렌은 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 3-메틸헥실렌, 2,2-디메틸펜틸렌, 2,3-디메틸펜틸렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌, n-데실렌 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로알킬은 최대 12개, 또는 10개, 또는 8개, 또는 6개, 또는 4개, 또는 3개, 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6-20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6-20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴이다.
추가로, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다.
비제한적 예는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함하며, 이들 각각은 1-4개의 치환기, 예컨대 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실, 알킬-C(O)-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 아미노, 티올, 알킬-S-, 아릴-S-, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 페닐 및 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 알콕시 기는 약 1-7개, 보다 바람직하게는 약 1-4개의 탄소를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭하며, 예를 들어, 이것은 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 고리계이고, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합된 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 추가로 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 지칭한다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉, =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복실;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 의미함);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉, HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-12개 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 9개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭하며, 이들 각각은 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알킬-C(O)-, 아실아미노, 카르바모일, 알킬-NH-, (알킬)2N-, 티올, 알킬-S-, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 또는 3개, 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는 아다만틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의되어 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5-14원 모노시클릭- 또는 비시클릭- 또는 트리시클릭-방향족 고리계를 지칭한다. 전형적으로, 헤테로아릴은 5-10원 고리계 (예를 들어, 5-7원 모노사이클 또는 8-10원 비사이클) 또는 5-7원 고리계이다. 전형적인 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐 및 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 지칭하며, 여기서 부착 라디칼 또는 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적 예는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 포함한다. 전형적인 융합 헤테로아릴 기는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴 기는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉, =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복실;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 의미함);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉, HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은, 달리 명시되지 않는 한, 비치환되거나 또는 1개 이상, 전형적으로 1, 2, 3 또는 4개의, 각각 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적합한 비-수소 치환기에 의해 치환된 기를 지칭한다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉, =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복실;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 의미함);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉, HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는, 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 배열 및 배위가 상이한, 다른 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. 화합물의 명칭에서 제시된 별표 (*)는 라세미 혼합물을 표시한다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배열이 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다 (예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염). 염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 각종 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주된다는 것이 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 선택적 중수소화는 R6이 중수소인 화합물을 포함한다. 특정의 추가 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위 화학식 중 임의의 하나의 화합물, 예를 들어 상기 열거된 제1 실시양태 내지 제11 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물은 테트라히드로피리도-피리딘 또는 테트라히드로피리도-피리미딘 고리계의 5 위치에서 비스-중수소화될 수 있다.
화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성한다. 따라서, 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태를 둘 다 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자, 예를 들어 물, 에탄올, 디메틸술폭시드, 아세톤 및 다른 통상의 유기 용매에 무해한 것으로 공지된 통상적으로 제약 업계에서 사용되는 것들이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들을 포함한다 (예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO).
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제로 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 "치료 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) C5a 수용체 활성에 의해 매개되거나, 또는 (ii) C5a 수용체 활성과 연관되거나, 또는 (iii) 보체계의 활성 (정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환 또는 생물학적 과정 (예를 들어, 조직 재생 및 재생산)을 적어도 부분적으로 완화하고/거나, 억제하고/거나, 예방하고/거나, 개선하는데 효과적이거나; 또는 (2) C5a 수용체의 활성을 감소시키거나 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) 보체계의 활성화를 감소시키거나 억제하는데, 특히 C5a 및 그의 수용체의 상호작용을 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 C5a 수용체 및/또는 보체계의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하나 이상의 물리적 파라미터 (환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것들 포함)의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학상 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기반하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분할할 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미 생성물을 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서, 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득하였다.
염기성 기 및 산성 기가 둘 다 동일 분자 중에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2개의 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 불활성이거나, 또는 상응하는 활성 약물 화합물과 비교하여 낮은 활성을 가지며, 1개 이상의 보호기를 함유하고 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 모이어티가 흡수를 증진시키는 것으로 의도된 전구약물의 경우에, 전형적으로 수송 모이어티의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성 중 하나 이상을 개선하는데 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 증가된 약리 효과의 지속기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 이화학적 특성의 저해). 예를 들어, 친지성은 (a) 히드록실 기와 친지성 카르복실산 (예를 들어, 1개 이상의 친지성 모이어티를 갖는 카르복실산), 또는 (b) 카르복실산 기와 친지성 알콜 (예를 들어, 1개 이상의 친지성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적합한 전구약물은 종종, 생리적 상태 하에서 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 추가로, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan and Little)은 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도를 개시한다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
본원의 범주 내에서, 문맥에서 달리 나타나지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 바람직한 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"라 지칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 다르게는 생리적 상태 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 제거될 수 있다는 점이다 (즉, 원치 않는 2차 반응의 발생 없음).
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염을 당업자에게 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제를 사용한다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득하였다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염을 당업자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 금속 및 암모늄 염을 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환시킬 수 있고, 산 부가염을 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물을 당업자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리할 수 있고; 부분입체이성질체를, 예를 들어 다상 용매 혼합물의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염 형성, 및 이같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기 기재는 일반적으로 본원에 상기 및 하기 언급된 모든 공정에 대해 적용된다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 성질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에 감소된 온도, 통상의 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20℃ 내지 40℃, 또는 환류 온도 포함)의 온도 범위에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에는 가압 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 예를 들어 "추가의 공정 단계" 하에서 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정한 반응에 적합한 용매는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
상기 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 수득될 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 처리되는 공정의 형태에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 안구 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함, 이들 각각은 안구 투여에 적합할 수 있음)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상의 제약적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 및 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 안구로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 안구 적용, 예를 들어 안질환의 치료, 예를 들어 연령 관련 황반 변성 및 다른 보체 매개 안과 장애 치료에서의 치료적 또는 예방적 용도에 적절할 것이다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분사기 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제제로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 구성성분 입자로서) 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 바람직할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 뿐만 아니라 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 체내로의 제어된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 상기 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시켜 제조될 수 있다. 또한, 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 사용될 수도 있다. 이러한 유동 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 상기 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안 연고, 분말, 용액 등은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
예방 및 치료 용도
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 유익한 약리 특성, 예를 들어 다음 섹션에 제공된 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같이 C5a 수용체 조절 특성, 보체 경로 조절 특성 및 보체계의 조절을 나타내며, 이에 따라 요법에 대해 지시된다.
본 발명은 증가된 보체 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 증가된 보체 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 방법은 보체 경로의 C3 증폭 루프의 증가된 활성과 연관된 질환의 치료를 위해 제공된다. 특정 실시양태에서, 보체 활성화가 항체-항원 상호작용에 의해, 자가면역 질환의 성분에 의해, 또는 허혈성 손상에 의해 유도되는 것인 보체 매개 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 연령-관련 황반 변성 (AMD)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성 (AMD)을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 현재 무증상이지만 증후성 황반 변성 관련 장애가 발병할 위험이 있는 환자는 본 발명의 화합물을 투여하기에 적합하다. AMD를 치료하거나 예방하는 방법은 안구 드루젠의 형성, 안구 또는 안구 조직의 염증, 광수용체 세포의 손실, 시각 상실 (시력 또는 시야 감소 포함), 신생혈관화 (CNV 포함), 망막 박리, 광수용체 변성, RPE 변성, 망막 변성, 맥락망막 변성, 추체 변성, 망막 기능장애, 광 노출에 반응한 망막 손상, 브루크막의 손상 및/또는 RPE 기능의 상실로부터 선택된 AMD의 하나 이상의 증상 또는 측면을 치료하거나 예방하는 방법을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 특히 AMD의 발병을 예방하고, 초기 AMD에서 신생혈관성 AMD 또는 지도형 위축을 비롯한 진행된 형태의 AMD로의 진행을 예방하고, 지도형 위축의 진행을 늦추고/거나 예방하고, AMD로부터의 황반 부종 또는 다른 상태 (예컨대, 당뇨병성 망막병증, 포도막염 또는 수술후 또는 비-수술적 외상)를 치료하거나 예방하고, AMD로부터의 시각 상실을 예방하거나 감소시키고, 이미 존재하는 초기 또는 진행된 AMD로 인한 시각 상실을 개선하는데 사용될 수 있다. 이것은 또한 신생혈관성 AMD 환자의 치료를 위해 또는 신생혈관성 AMD의 예방을 위해 항-VEGF 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물(들)을 투여함으로써 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 여기서 상기 질환 또는 장애는 포도막염, 성인 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증 및 망막 정맥 폐쇄로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 공지된 보체 관련 질환 또는 장애의 예는 다음을 포함한다: 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, IL-2 요법 동안의 인터류킨-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군, 화상 또는 동상을 포함하는 열 손상, 심근염, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신장 허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생 및 신경 재생. 또한, 다른 공지된 보체 관련 질환은 폐 질환 및 장애, 예컨대 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 불활성 분진 및 광물 (예를 들어, 규소, 석탄 분진, 베릴륨 및 석면), 폐 섬유증, 유기 분진 질환, 화학적 손상 (자극성 기체 및 화학물질, 예를 들어 염소, 포스겐, 이산화황, 황화수소, 이산화질소, 암모니아 및 염산으로 인함), 연기 손상, 열 손상 (예를 들어, 화상, 동상), 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐렴, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 포도막염 (베체트병 및 포도막염의 다른 하위유형 포함), 항인지질 증후군이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 질환 또는 장애는 천식, 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염), 자가면역 심장 질환, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 바라케-시몬스 증후군, 혈액투석, 전신 루푸스, 홍반성 루푸스, 건선, 다발성 경화증, 이식, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 다른 신경변성 상태, 비정형 용혈성 요독성 증후군 (aHUS), 사구체신염 (막 증식성 사구체신염 포함), 수포성 피부 질환 (수포성 유천포창, 천포창 및 수포성 표피박리증 포함), 안구 반흔성 유천포창 또는 MPGN II이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 사구체신염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써 사구체신염을 치료하는 방법을 제공한다. 사구체신염의 증상은 단백뇨; 감소된 사구체 여과율 (GFR); 혈청 전해질 변화, 예컨대 질소혈증 (요독증, 과도한 혈액 우레아 질소-BUN) 및 염 저류 (고혈압 및 부종을 일으키는 수분 저류로 이어짐); 혈뇨 및 비정상적 뇨 침전물, 예컨대 적혈구 원주; 저알부민혈증; 고지혈증; 및 지질뇨를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, 본 발명은 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 보체 C5 억제제 또는 C5 컨버타제 억제제, 예컨대 솔리리스(Soliris)의 동시 투여와 함께 또는 그러한 투여 없이 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)를 치료하는 방법을 제공한다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 체외 순환과 연관된 면역계 및 지혈계의 기능장애의 감소를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써 체외 순환과 연관된 면역계 및 지혈계의 기능장애를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 환자의 혈관으로부터의 환자의 혈액을 보체 활성화, 혈소판 활성화, 백혈구 활성화, 또는 혈소판-백혈구 부착 중 하나 이상을 유발할 수 있는 물질을 포함하는 관강 표면을 갖는 도관을 통해 다시 환자의 혈관으로 순환시키는 것을 포함하는 임의의 절차에 사용될 수 있다. 이러한 절차는 모든 형태의 ECC, 뿐만 아니라 인공 또는 외래 기관, 조직 또는 혈관을 환자의 혈액 회로로 도입하는 것을 포함하는 절차를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 보다 특히, 이러한 절차는 신장, 간, 폐 또는 심장 이식 절차 및 도세포 이식 절차를 비롯한 이식 절차를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비만 및 다른 대사 장애를 비롯하여 지방산 대사와 연관된 질환 및 장애의 치료에 사용하기에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈액 앰플, 진단 키트 및 혈액의 수집 및 샘플링에 사용되는 다른 장비에 사용될 수 있다. 이러한 진단 키트에서의 본 발명의 화합물의 사용은 혈액 샘플링과 연관된 보체 경로의 생체외 활성화를 억제할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg, 또는 약 1-250 mg, 또는 약 1-150 mg, 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 표본을 사용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내에서 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그의 전 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 보체 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은 동일한 제약 조성물에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 하나는 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께, (i) 의사로부터 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 보체계에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 보체계에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 보체계에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 보체계에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 보체계에 의해 매개되는 질환 또는 상태 및/또는 C5a 매개 염증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 보체계에 의해 매개되는 질환 또는 상태 및/또는 C5a 매개 염증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 보체계에 의해 매개되는 질환 또는 상태 및/또는 C5a 매개 염증을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 보체계에 의해 매개되는 질환 또는 상태 및/또는 C5a 매개 염증을 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 화학식 I의 화합물로 치료되었다.
제약 조성물은 단독으로, 또는 조직 복구 및 재생 및/또는 염증 억제가 가능한 분자를 비롯하여 망막 부착 또는 손상된 망막 조직에 대해 유익한 효과를 갖는 것으로 공지된 다른 분자와 조합되어 투여될 수 있다. 유용한 보조인자의 예는 항-VEGF 작용제 (예컨대, VEGF에 대한 항체 또는 FAB, 예를 들어 루센티스 또는 아바스틴(Avastin)), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 섬모 신경영양 인자 (CNTF), 악소킨 (CNTF의 뮤테인), 백혈병 억제 인자 (LIF), 뉴로트로핀 3 (NT-3), 뉴로트로핀-4 (NT-4), 신경 성장 인자 (NGF), 인슐린-유사 성장 인자 II, 프로스타글란딘 E2, 30 kD 생존 인자, 타우린 및 비타민 A를 포함한다. 다른 유용한 보조인자는 방부제, 항생제, 항바이러스제 및 항진균제 및 진통제 및 마취제를 비롯한 증상-완화 보조인자를 포함한다. 본 발명의 화합물과의 조합 치료를 위한 적합한 작용제는 보체 성분의 활성을 조절할 수 있는 당업계에 공지된 작용제를 포함한다.
조합 요법은 부가적일 수 있거나 또는 상승작용적 결과 (예를 들어, 보체 경로 활성에서의 감소가 2종의 작용제의 조합 사용에 대해 예상된 것보다 더 큼)를 일으킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 AMD 또는 상기 기재된 바와 같은 또 다른 보체 관련 안구 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한, 본 발명의 화합물과 항혈관신생제, 예컨대 항-VEGF 작용제 (루센티스 및 아바스틴 포함) 또는 광역학 요법 (예컨대, 베르테포르핀)의 조합 요법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 자가면역 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한, 본 발명의 화합물과 B-세포 또는 T-세포 조절제 (예를 들어, 시클로스포린 또는 그의 유사체, 라파마이신, RAD001 또는 그의 유사체 등)의 조합 요법을 제공한다. 특히, 다발성 경화증 요법은 본 발명의 화합물과 핑골리모드, 클라드리빈, 티사브리, 라퀴니모드, 레비프, 아보넥스 등으로부터 선택된 제2 MS 작용제의 조합물을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 보체계의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, C5a 수용체의 활성을 조절함으로써 대상체에서 보체계의 활성을 조절하는 방법을 추가로 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 화학식 I, Ia, VII 또는 그의 임의의 하위 화학식의 정의에 따른 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 보체 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한, 화학식 I, Ia, VII 또는 그의 임의의 하위 화학식의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 보체계의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한, 화학식 I, Ia, VII 또는 그의 임의의 하위 화학식의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 보체계의 활성화를 특징으로 하는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, Ia의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 보다 특히, 보체계의 과도한 활성화를 특징으로 하는 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 보체계의 활성화를 특징으로 하는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한, 화학식 I, Ia 또는 그의 하위 화학식의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 보체계의 과도한 활성화 또는 계의 C3 증폭 루프를 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료에서의 본원에 제공된 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 용도는 망막 질환 (예컨대, 연령-관련 황반 변성)으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에 있다.
본 발명은 증가된 보체 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 증가된 보체 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 측면에서, 보체 경로의 C3 증폭 루프의 증가된 활성과 연관된 질환의 치료를 위한 용도가 제공된다. 특정 실시양태에서, 보체 활성화가 항체-항원 상호작용에 의해, 자가면역 질환의 성분에 의해, 또는 허혈성 손상에 의해 유도된 것인, 보체 매개 질환을 치료하거나 예방하는 용도가 제공된다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 연령-관련 황반 변성 (AMD)을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 현재 무증상이지만 증후성 황반 변성 관련 장애가 발병할 위험이 있는 환자는 본 발명의 화합물을 투여하기에 적합하다. AMD를 치료하거나 예방하는 용도는 안구 드루젠의 형성, 안구 또는 안구 조직의 염증, 광수용체 세포의 손실, 시각 상실 (시력 또는 시야 감소 포함), 신생혈관화 (CNV 포함), 망막 박리, 광수용체 변성, RPE 변성, 망막 변성, 맥락망막 변성, 추체 변성, 망막 기능장애, 광 노출에 반응한 망막 손상, 브루크막의 손상 및/또는 RPE 기능의 상실로부터 선택된 AMD의 하나 이상의 증상 또는 측면을 치료하거나 예방하는 것에서의 용도를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 특히 AMD의 발병을 예방하고, 초기 AMD에서 신생혈관성 AMD 또는 지도형 위축을 비롯한 진행된 형태의 AMD로의 진행을 예방하고, 지도형 위축의 진행을 늦추고/거나 예방하고, AMD로부터의 황반 부종 또는 다른 상태 (예컨대, 당뇨병성 망막병증, 포도막염 또는 수술후 또는 비-수술적 외상)를 치료하거나 예방하고, AMD로부터의 시각 상실을 예방하거나 감소시키고, 이미 존재하는 초기 또는 진행된 AMD로 인한 시각 상실을 개선하는데 사용될 수 있다. 이것은 또한 신생혈관성 AMD 환자의 치료를 위해 또는 신생혈관성 AMD의 예방을 위해 항-VEGF 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물(들)을 투여함으로써 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 여기서 상기 질환 또는 장애는 포도막염, 성인 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증 및 망막 정맥 폐쇄로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 용도를 제공한다. 공지된 보체 관련 질환 또는 장애의 예는 다음을 포함한다: 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, IL-2 요법 동안의 인터류킨-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군, 화상 또는 동상을 포함하는 열 손상, 심근염, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신장 허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생 및 신경 재생. 또한, 다른 공지된 보체 관련 질환은 폐 질환 및 장애, 예컨대 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 불활성 분진 및 광물 (예를 들어, 규소, 석탄 분진, 베릴륨 및 석면), 폐 섬유증, 유기 분진 질환, 화학적 손상 (자극성 기체 및 화학물질, 예를 들어 염소, 포스겐, 이산화황, 황화수소, 이산화질소, 암모니아 및 염산으로 인함), 연기 손상, 열 손상 (예를 들어, 화상, 동상), 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐렴, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 포도막염 (베체트병 및 포도막염의 다른 하위유형 포함), 항인지질 증후군이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공하고, 여기서 상기 질환 또는 장애는 천식, 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염), 자가면역 심장 질환, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 바라케-시몬스 증후군, 혈액투석, 전신 루푸스, 홍반성 루푸스, 건선, 다발성 경화증, 이식, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 다른 신경변성 상태, 비정형 용혈성 요독성 증후군 (aHUS), 사구체신염 (막 증식성 사구체신염 포함), 수포성 피부 질환 (수포성 유천포창, 천포창 및 수포성 표피박리증 포함), 안구 반흔성 유천포창 또는 MPGN II이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 사구체신염을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 사구체신염의 증상은 단백뇨; 감소된 사구체 여과율 (GFR); 혈청 전해질 변화, 예컨대 질소혈증 (요독증, 과도한 혈액 우레아 질소-BUN) 및 염 저류 (고혈압 및 부종을 일으키는 수분 저류로 이어짐); 혈뇨 및 비정상적 뇨 침전물, 예컨대 적혈구 원주; 저알부민혈증; 고지혈증; 및 지질뇨를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, 본 발명은 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 보체 C5 억제제 또는 C5 컨버타제 억제제, 예컨대 솔리리스의 동시 투여와 함께 또는 그러한 투여 없이 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)를 치료하는 방법을 제공한다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 체외 순환과 연관된 면역계 및 지혈계의 기능장애를 감소시키기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 환자의 혈관으로부터의 환자의 혈액을 보체 활성화, 혈소판 활성화, 백혈구 활성화, 또는 혈소판-백혈구 부착 중 하나 이상을 유발할 수 있는 물질을 포함하는 관강 표면을 갖는 도관을 통해 다시 환자의 혈관으로 순환시키는 것을 포함하는 임의의 절차에 사용될 수 있다. 이러한 절차는 모든 형태의 ECC, 뿐만 아니라 인공 또는 외래 기관, 조직 또는 혈관을 환자의 혈액 회로로 도입하는 것을 포함하는 절차를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 보다 특히, 이러한 절차는 신장, 간, 폐 또는 심장 이식 절차 및 도세포 이식 절차를 비롯한 이식 절차를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되고, 이에 대한 제한으로서 해석되지 않아야 한다. 온도는 섭씨 온도 (℃)로 주어진다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발을 감압 하에, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 이를 설명하는데 도움이 된다.
일반적 합성 측면
전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제공되는 반응식에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00015
디클로로피리미딘 1을 승온에서 1급 또는 2급 아민 (R2aR2bNH), 및 용매, 예컨대 DMA 또는 IPA 중 DIEA 또는 TEA로 처리함으로써 피리미딘 코어를 아미노화하여 중간체, 예컨대 2를 제공할 수 있다. 유사한 방법으로 디클로로피리미딘 1을 MeOH 중 MeONa로 처리하여 메톡시 유도체 10을 제공한다. 보론산 또는 상응하는 보레이트 에스테르의 팔라듐 촉매 교차-커플링을 이용하여 중간체 2 또는 10에 R1을 부가함으로써 각각 3 및 12를 제공할 수 있다. 다르게는, 2를 승온에서 MeONa와 반응시켜 메톡시 중간체 6을 제공할 수 있다. ACE-Cl로 처리하거나 또는 팔라듐 촉매 가수소분해하여 3, 11 또는 6으로부터 벤질 보호기를 제거함으로써 상응하는 2급 아민 4, 7 또는 12를 제공할 수 있다. 이어서, 적절한 아릴 트리플레이트 또는 아릴 할라이드 및 4, 7 또는 12 중 하나를 사용하여 팔라듐 촉매 아미노화함으로써 R3 기를 부가하여 5, 8 또는 13을 제공할 수 있다. 다르게는, 아민 4, 7 또는 12를 적절한 β-케토에스테르와 반응시킨 다음, 라웨슨 시약에 의해 촉진되는 β-케토아미드 중간체와 알킬히드라진의 후속 축합에 의해 R3 피라졸을 구축할 수 있다. 승온에서 TMSOK로 처리하여 8의 메톡시 기를 제거할 수 있고, 이어서 히드록실 피리미딘을 빌스마이어 시약, POCl3, PPh3/CCl4 등과 반응시켜 클로라이드로 변환시킨다. 메톡시 중간체 13을 사용하여 유사한 순서로 4-클로로피리미딘 14를 제공한다. 이어서, 상기 기재된 바와 같이 2-클로로피리미딘 9에 R1 기를 부가하여 5를 제공할 수 있다. 승온에서 1급 또는 2급 아민 (R2aR2bNH), 및 용매, 예컨대 DMA 또는 IPA 중 DIEA 또는 TEA를 사용하여 4-클로로피리미딘 14를 친핵성 치환시킴으로써 5를 제공할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00016
피리딘 코어 17은 15 및 16을 승온에서 이튼 시약 중에서 축합시키고, 이어서 생성된 히드록시피리딘을 POCl3으로 염소화함으로써 제조할 수 있다. 클로로피리딘 17을 적절한 R1 보론산 또는 에스테르와 팔라듐 촉매 교차-커플링 반응시켜 R1의 부가를 가능하게 한다. ACE-Cl로 처리하거나 또는 팔라듐 촉매 가수소분해하여 17로부터 벤질 보호기를 제거함으로써 상응하는 2급 아민 18을 제공할 수 있다. 이어서, 적절한 아릴 트리플레이트 또는 아릴 할라이드 및 18을 사용하여 팔라듐 촉매 아미노화함으로써 R3 기를 부가하여 19를 제공할 수 있다. 다르게는, 아민 18을 적절한 β-케토에스테르와 반응시킨 다음, 라웨슨 시약에 의해 촉진되는 β-케토아미드 중간체와 알킬히드라진의 후속 축합에 의해 R3 피라졸을 구축하여 19를 제공할 수 있다.
중간체 19는 또한, 20을 적절한 R1 보론산 또는 에스테르와 팔라듐 촉매 교차-커플링 반응시켜 R1을 부가하고, 비닐 보레이트 에스테르 또는 비닐 스탄난 시약과 제2 팔라듐 촉매 교차-커플링 반응시켜 21을 제공함으로써 제조할 수 있다. 적절한 R3 아민을 AcOH 중 21과 함께 가열하여 고리 형성을 촉진함으로써 19에 상응하는 중간체 락탐을 제공한다. 이어서, 락탐을 LiAlH4, LiAlD4 또는 BD3으로 환원시켜 목적 화합물 19를 제공할 수 있다. 19에 대한 대안적 접근법은, 23을 적절한 아릴 트리플레이트 또는 아릴 브로마이드로 선택적 팔라듐 촉매 아미노화하고, 이어서 팔라듐 촉매 교차-커플링시켜 R1을 부가하는 것을 활용한다.
보호, 산화 및 환원 순서에 의해 23-25로부터 중수소화 중간체에 접근할 수 있다. R1 기를 상기와 같이 중간체 25 상에 부가한 다음, 탈보호시켜 26을 제공한다. 상기 기재된 바와 같이 팔라듐 촉매 아미노화하여 19를 제공한다.
<반응식 3>
Figure pct00017
27을 MeONa로 처리한 다음, n부틸리튬 및 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 디클로로피리딘 28을 제공한다. 다르게는, 28은 27을 TMPMgCl로 금속화하고, 에스테르화한 다음, MeONa로 메탄분해하여 제조할 수 있다. 상응하는 보론산 또는 에스테르와 팔라듐 촉매 교차-커플링시켜 R1 기를 부가할 수 있다. 제2 교차-커플링 단계에서, 비닐 기를 부가하여 29를 제공할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 승온에서 아세트산 중 상응하는 아민과 반응시켜 29를 고리화함으로써 락탐 30을 제공한다. 이어서, 4-메톡시피리딘을 TMSOK로 처리한 다음, 빌스마이어 시약으로 처리하여 4-클로로피리딘 31로 전환시킨다. 31을 적절한 1급 또는 2급 아민과 함께 가열함으로써 클로로 기의 전위를 촉진하여 중간체 락탐을 제공한 다음, 이를 상기 기재된 바와 같이 환원시켜 33을 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 공정의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고, 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 그 자체로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
이하에서 언급되는 화학식 I의 바람직한 화합물의 기에 대해, 상기 언급된 일반적 정의로부터의 치환기의 정의는, 예를 들어 하나 이상 내지 모든 일반적인 정의를 보다 특정한 정의 또는 특히 바람직한 것으로 특성화된 정의로 대체하여 합리적으로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 다른 화합물에 대해 원칙적으로 당업계에 공지되어 있으나 본 발명의 화합물의 제조에 적용되는 경우는 신규한 것인 방법으로 유사하게 제조되고, 특히 하기 '실시예' 하에 기재되는 방법에 따라 또는 유사한 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 추가의 상세한 설명은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다. 상응하는 보호기가 화학식 I의 화합물의 제조 중 임의의 단계 중 적절한 단계에 도입되고, 사용되고 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게는 본 발명의 공정 동안 용매화물 (예컨대, 수화물)로서 제조 또는 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 편리하게는 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄 또는 테트라히드로푸란을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화시킴으로써 제조할 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
약어
ACECl 2-클로로에틸 클로로포르메이트
app 명백한
aq 수성
atm 기압
BHT 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
Bn 벤질
BOC 3급 부틸 카르복시
br 넓음
BSA 소 혈청 알부민
Cbz 카르보벤질옥시
C5aR C5a 수용체
d 이중선
D 중수소
DCE 1,2-디클로로에탄
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIEA, DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4,4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMEM 둘베코 변형 이글 배지
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
ee 거울상이성질체 과잉률
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
FACS 형광-활성화 세포 분류
FCC 플래쉬 칼럼 크로마토그래피
FITC 플루오레세인 이소티오시아네이트
FLIPR 형광 영상화 플레이트 판독기
g 그램
h 시간
HBSS 행크 평형 염 용액
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IR 적외선 분광분석법
LAD 중수소화알루미늄리튬
LAH 수소화알루미늄리튬
라웨슨 시약 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
LTMP 리튬 2,2',6,6'-테트라메틸피페리딘
M 몰
m 다중선
MeCN, CH3CN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
Me-THF 2-메틸 테트라 히드로 푸란
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
min 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
MS 질량 분광측정법
MsOH 메탄술폰산
MW 마이크로웨이브
m/z 질량 대 전하비
N 노르말
NCS N-클로로숙신이미드
NMR 핵 자기 공명
obs 차폐된; 부분적으로 차폐된
PBS 포스페이트 완충 용액
Pd/C 탄소상 팔라듐
ppm 백만분율
rac 라세미
rt 실온
Rt 체류 시간
s 단일선
sat 포화
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
S-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐
t 삼중선
TBSCl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
Tf 트리플루오로메탄술포네이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMP 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘
TMS 트리메틸실릴
Ts, Tos 토실
VR 빌스마이어 시약; (클로르메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드
X-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
실시예 1
3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘.
Figure pct00018
디옥산 (9 mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸피리딘 (600 mg, 2.70 mmol)의 용액에 비스(피노콜레이토) 디보론 (1.37 g, 5.39 mmol), 아세트산칼륨 (1.06 g, 10.8 mmol), S-phos (221 mg, 0.539 mmol) 및 PdCl2(MeCN)2 (35 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (40-60% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00019
실시예 2
2,4-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘.
Figure pct00020
DMSO (14 mL) 중 3-브로모-2,4-디메틸피리딘 (476 mg, 2.56 mmol)의 용액에 비스(피노콜레이토) 디보론 (3.25 g, 12.8 mmol), 아세트산칼륨 (1.26 g, 12.8 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물 (209 mg, 0.256 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (40-70% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00021
실시예 3
3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인다졸.
Figure pct00022
DMSO (50 mL) 중 1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에타논 (10 g, 53.6 mmol) 및 히드라진 (5.05 mL, 161 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 4-클로로-3,5-디메틸-1H-인다졸을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00023
NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 3.87 g, 97 mmol)를 THF (200 mL) 중 조 4-클로로-3,5-디메틸-1H-인다졸 (9.7 g, 53.7 mmol)의 용액에 -20℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 20분 동안 교반한 다음, TsCl (14.33 g, 75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 과량의 염기를 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (2X)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 연화처리하고, 여과하여 4-클로로-3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸을 수득하였다.
Figure pct00024
DMSO (20 mL) 중 4-클로로-3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸 (1.5 g, 4.48 mmol), 디옥사보롤란 (3.41 g, 13.44 mmol), S-Phos 팔라다사이클 (CAS: 1028206-58-7, 0.151 g, 0.224 mmol) 및 K3PO4 (2.85 g, 13.44 mmol)의 혼합물을 110℃에서 70분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인다졸을 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 4
4-A. 4-브로모-5-이소프로필-1-토실-1H-인다졸.
Figure pct00026
NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 241 mg, 6.02 mmol)를 0℃에서 THF (15 mL) 중 4-브로모-5-이소프로필-1H-인다졸 (720 mg, 3.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, TsCl (861 mg, 4.52 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 4-브로모-5-이소프로필-1-토실-1H-인다졸을 수득하였다.
Figure pct00027
4-B. 5-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인다졸.
Figure pct00028
DMSO (8 mL) 중 4-브로모-5-이소프로필-1-토실-1H-인다졸 (550 mg, 1.398 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (710 mg, 2.80 mmol), PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물 (91 mg, 0.112 mmol) 및 아세트산칼륨 (412 mg, 4.20 mmol)의 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 5-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인다졸을 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 5
5-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸.
Figure pct00030
DMSO (6 mL) 중 4-브로모-5-이소프로필-1H-인다졸 (396 mg, 1.656 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (841 mg, 3.31 mmol), KOAc (488 mg, 4.97 mmol), PdCl2(CH3CN)2 (21.48 mg, 0.083 mmol) 및 S-Phos (136 mg, 0.331 mmol)의 현탁액을 110℃에서 23시간 동안 질소 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 반포화 염수로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (10 mL) 및 MeOH (1.5 mL)로 희석한 후, 1 M 수성 LiOH (4.5 mL)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl 및 포화 염수의 1:1 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 40 g 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여, 20 mol%의 탈브로민화 생성물을 함유하는 5-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (345 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00031
수득한 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 6
6-A. 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인돌.
Figure pct00032
THF (125 mL) 중 4-브로모-1H-인돌-3-카르브알데히드 (7.5 g, 66.9 mmol)의 용액에 LiAlH4 (40 mL, 1.0 M THF)를 실온에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이 때, 15% NaOH (2 mL) 및 물 (7 mL)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이 때, 현탁액을 셀라이트(Celite)® 상에서 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 4-브로모-3-메틸-1H-인돌을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
THF (50 mL) 중 조 4-브로모-3-메틸-1H-인돌 (14.0 g, 66.9 mmol)의 용액을 0℃에서 THF (200 mL) 중 NaH (2.94 g, 73.6 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 그 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF (50 mL) 중 p-톨루엔 술포닐클로라이드 (13.4 g, 70.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 4-브로모-3-메틸-1-토실-1H-인돌을 수득하였다.
DMSO (100 mL) 중 4-브로모-3-메틸-1-토실-1H-인돌 (8.66 g, 23.8 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (7.85 g, 30.9 mmol), 아세트산칼륨 (3.50 g, 35.7 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0.97 g, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 둔 다음, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 얼음물 (600 mL)에 부었다. 침전물을 여과한 다음, 고체를 FCC (0-25% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00033
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
6-B. 7-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인돌
Figure pct00034
Figure pct00035
하기 방법에 의해 제조한 4-브로모-7-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데히드로부터 실시예 6-A에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. POCl3 (0.85 mL, 9.11 mmol)을 빙조에서 냉각시킨 DMF (4.4 ml, 56.1 mmol)에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, DMF (1.5 mL) 중 4-브로모-7-플루오로-1H-인돌 (1.50 g, 7.01 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 35℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 얼음 및 20%w/w 수성 NaOH로 pH 14까지 처리하고, 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 한 후, 혼합물을 HCl을 사용하여 pH 7로 중화시키고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 FCC로 정제하여 4-브로모-7-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데히드를 수득하였다.
실시예 7
7-A. (S)-tert-부틸 4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트.
Figure pct00036
0℃에서 THF (45 mL) 중 tert-부틸 3,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (10.0 g, 44.0 mmol)의 용액에 (-)-DIP-클로라이드 (헵탄 중 50-65 중량%, 48.9 mL, 79.0 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Et2O (250 mL)로 희석하고, 디에탄올 아민 (8.0 g)을 첨가하여 대량의 백색 침전물을 수득하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 불균질 혼합물을 셀라이트®로 패킹된 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 생성된 여과물을 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (25-70% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (90% ee)를 수득하였다. 거울상이성질체 과잉률을 모셔(Mosher) 에스테르 분석에 의해 결정하였다.
Figure pct00037
7-B. (S)-tert-부틸 4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트.
Figure pct00038
0℃에서 DMF (100 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (6.43 g, 28.0 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 2.24 g, 56.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, MeI (3.16 mL, 50.5 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl을 천천히 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 물 (250 mL)로 희석하고, Et2O (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00039
7-C. (S)-4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-이움 클로라이드.
Figure pct00040
순수한 (S)-tert-부틸 4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (5.87 g, 24.1 mmol)에 디옥산 중 4.0 M HCl (24.1 mL, 96.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 헵탄 (60 mL) 및 Et2O (10 mL)로 희석하고, 백색 고체가 나타날 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 불균질 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 수집하여 (S)-4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-이움 클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00041
상응하는 TFA 염을 또한 유사한 방법으로 DCM 중 TFA를 사용하여 제조하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
7-D. (R)-4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-이움 클로라이드.
Figure pct00042
7-E. (R)-4-에톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-이움 클로라이드.
Figure pct00043
실시예 8
8-A. (2R,4R)-2-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-4-올 및 8-B. (2R,4S)-2-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-4-올.
Figure pct00044
(R)-2-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-4-온 및 (S)-2-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-4-온을 WO2004/94380에 기재된 바와 같이 제조하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 FCC (0-15% EtOAc/헵탄)에 의해 분리하여 (R)-2-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-4-온을 제1 용리 부분입체이성질체로서 수득하였다. (R)-2-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-4-온에 대한 분석 데이터:
Figure pct00045
EtOH (50 mL) 중 상기와 같이 제조한 (R)-2-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-4-온 (2.64 g, 12.1 mmol)의 사전 냉각된 (0℃) 용액에 수소화붕소나트륨 (551 mg, 14.6 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, pH를 4 N NaOH의 첨가에 의해 9로 조정한 다음, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 부분입체이성질체 8-A 및 8-B를 FCC (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 주요 생성물 및 제1 용리 부분입체이성질체인 8-A를 수득하고, 이어서 8-B를 부차적 부분입체이성질체 생성물로서 수득하였다.
Figure pct00046
8-C. (2R,4R)-4-메톡시-2-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘.
Figure pct00047
수소화나트륨 (710 mg, 17.7 mmol; 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 0℃에서 DMF (47 mL) 중 (2R,4R)-2-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-4-올 (1.95 g, 8.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 아이오도메탄 (666 μL, 10.7 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 물을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc/n-헵탄의 4:1 혼합물 (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-30% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00048
8-D. (+)-(2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘 히드로클로라이드.
Figure pct00049
탄소상 팔라듐 (5%) (857 mg, 0.403 mmol) 및 HCl (농축됨) (734 μL, 24.3 mmol)을 MeOH (80 mL) 중 (2R,4R)-4-메톡시-2-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘 (1.88 g, 8.05 mmol)에 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 15분 동안 버블링하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 DCM/MeOH (4:1)의 용액으로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00050
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
8-E. (2R,4S)-4-메톡시-2-메틸피페리딘 히드로클로라이드.
Figure pct00051
8-F. (2S,4S)-4-메톡시-2-메틸피페리딘 히드로클로라이드.
Figure pct00052
8-G. (2S,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘 히드로클로라이드.
Figure pct00053
8-H. (2R,4R)-4-에톡시-2-메틸피페리딘 히드로클로라이드.
Figure pct00054
실시예 9
9-A. (3S,4S)-벤질 4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트.
Figure pct00055
아르곤의 분위기 하에 0℃에서 THF (200 mL) 중 (3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일 피발레이트 [6.6 g, 33.1 mmol (CAS# 863249-31-4; WO 2005077932에 기재된 바와 같이 제조함)]의 용액에 LiAlH4 (2.51 g, 66.2 mmol)를 3개 부분으로 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 55℃에서 약 14시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF/H2O의 9:1 혼합물 (20 mL)을 천천히 적가하여 켄칭하였다. 이어서, 2 N 수성 NaOH (7 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에 두었다. 다음으로, 물 (13.2 mL) 및 THF (60 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 셀라이트® (30 그램)를 첨가하고, 불균질 혼합물을 2분 동안 교반한 다음, 셀라이트®의 패드를 통해 10% MeOH/THF (200 mL)로 패드를 세척하면서 여과하였다. 이어서, 용리액을 농축시켜 반고체를 수득하였으며, 이를 물 (165 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액에 2N 수성 Na2CO3 (99 mL, 198 mmol)에 이어서 CbzCl (9.42 mL, 66.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄에 붓고, 생성된 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 재추출하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (35-80% {Et2O(2% EtOH)}/DCM)에 의해 정제하여 (3S,4S)-벤질 4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00056
9-B. (3S,4S)-벤질 4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트.
Figure pct00057
0℃에서 DMF (100 mL) 중 (3S,4S)-벤질 4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (4.45 g, 17.85 mmol)의 용액에 NaH (오일 중 60% 분산액, 1.285 g, 32.1 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 10분 동안 둔 다음, 0℃로 재냉각시켰다. 이어서, MeI (1.674 mL, 26.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 약 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, Et2O로 희석하였다. 혼합물을 물로 추가로 희석하고, 생성된 층을 분리하였다. 수성 층을 Et2O로 재추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (50% Et2O/헵탄)에 의해 정제하여 (3S,4S)-벤질 4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00058
9-C. (3S,4S)-4-메톡시-3-메틸피페리딘.
Figure pct00059
아르곤 분위기 하에 MeOH (150 mL) 중 (3S,4S)-벤질 4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g, 15.19 mmol)의 용액에 습윤 Pd/C [(5% 건량 기준) (1.617 g, 0.759 mmol)]를 첨가하였다. 벌룬을 통해 분위기를 수소 기체로 대체하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (150 mL)에 이어서 20% MeOH/DCM (150 mL)으로 세척하였다. 용리액을 농축시켜 (3S,4S)-4-메톡시-3-메틸피페리딘을 수득하였으며, 이를 추가로 정제할 필요 없이 사용하였다.
Figure pct00060
하기 화합물을 유사한 방법에 의해 제조하였다.
9-D. (3R,4R)-4-메톡시-3-메틸피페리딘.
Figure pct00061
(3S,4S)-4-메톡시-3-메틸피페리딘 실시예 9-C를 합성하는데 이용된 것과 동일한 절차를 활용하였지만, 사용한 출발 물질은 (3R,4R)-3-메틸피페리딘-4-일 피발레이트 (CAS# 863249-35-8, WO 2005077932에 기재된 바와 같이 제조함)였다.
Figure pct00062
실시예 10
(3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄.
Figure pct00063
THF (100 mL) 중 노르트로핀 (5 g, 39.3 mmol) 및 Boc2O (9.44g, 43.2 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄으로 연화처리하여 조 (3-엔도)-tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00064
NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.5 g, 38 mmol)를 DMF (43 mL) 중 조 (3-엔도)-tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (4.3 g, 19 mmol)의 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 30분 후, 메틸 아이오다이드 (4.8 g, 34.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액을 천천히 첨가하여 과량의 염기를 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 H2O (100 mL) 및 Et2O (100 mL)로 희석하였다. 층을 혼합한 다음, 분리하였다. 수성 층을 Et2O (2 x)로 추가로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 (3-엔도)-tert-부틸 3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00065
DCM (20 mL) 및 TFA (10 mL) 중 (3-엔도)-tert-부틸 3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.9 g, 8.0 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 11
11-A. 라세미 (시스)-tert-부틸 4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00067
0℃에서 DMF (5 mL) 중 라세미 (시스)-tert-부틸 4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 1.44 mmol) (CAS# 955028-93-0; US 20070249589에 기재된 바와 같이 제조함)]의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 75 mg, 1.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, MeI (0.13 mL, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc로 3회 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 라세미 (시스)-tert-부틸 4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00068
11-B. 라세미 (시스)-4-메톡시-3-메틸피페리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
Figure pct00069
TFA (0.23 mL, 3.01 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL) 중 라세미 (시스)-tert-부틸 4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (230 mg, 1.0 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 라세미 (시스)-4-메톡시-3-메틸피페리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 12
(R)-1-(3-메틸피페라진-1-일)에타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
Figure pct00071
DCM (30 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4.8 g, 23.97 mmol), Ac2O (3.39 mL, 36.0 mmol) 및 피리딘 (3.88 mL, 47.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 묽은 HCl, 염수 및 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에테르 중 1N NaOH로 처리하고, 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, FCC (DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 4-아세틸-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00072
DCM (30 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-아세틸-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.34 g, 5.53 mmol) 및 TFA (10 mL, 130 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 농축시키고, DCM으로 희석한 다음, 다시 농축시켰으며, 이를 3회 반복하였다. 고진공 하에 80℃에서 건조시켜 (R)-1-(3-메틸피페라진-1-일)에타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.95 g)를 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 13
13-A. 3-((페닐술포닐)메틸렌)옥세탄.
Figure pct00074
BuLi의 용액 (헥산 중 2.5 M, 22.5 mL, 56.3 mmol)을 0℃에서 THF (70 mL) 중 메틸페닐술폰 (4.00 g, 25.6 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 용액은 투명에서 담녹색에서 불균질 황색 현탁액이 되었다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 클로로디에틸포스포네이트 (4.46 mL, 30.7 mmol)를 적가하고, 교반을 30분 동안 계속하였으며, 이 때 용액은 투명한 오렌지색으로 변화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 옥세탄-3-온 (1.85 g, 25.6 mmol)을 THF (3 mL) 중에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 연갈색/황색으로 변화하였다. 추가로 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 pH가 7에 도달할 때까지 고체 NH4Cl로 연화처리하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 3-((페닐술포닐)메틸렌)옥세탄을 수득하였다.
Figure pct00075
13-B. 2-메틸-5-(3-((페닐술포닐)메틸)옥세탄-3-일)페놀.
Figure pct00076
KOH의 용액 (물 중 1.5 M, 14.2 mL, 21.3 mmol)을 디옥산 (60 mL) 중 [Rh(cod)Cl]2 (0.525 g, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 1분 동안 교반하였다. 이어서, 3-히드록시-4-메틸페닐 보론산 (6.48 g, 42.6 mmol) 및 디옥산 (40 mL) 중 3-((페닐술포닐)메틸렌)옥세탄 (4.48 g, 21.3 mmol)의 용액을 이 순서로 첨가하였다. 1시간 후, KOH의 용액 (물 중 1.5 M, 14.2 mL, 21.3 mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분 후, [Rh(cod)Cl]2 (0.525 g, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, Et2O와 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 수성 층을 Et2O (3X)로 추출하였다. (추출 동안, 약간의 고체가 유기 층 중에 나타났지만, 시간이 지나면서 용액 중으로 되돌아갔다). 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 암오렌지색 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 2-메틸-5-(3-((페닐술포닐)메틸)옥세탄-3-일)페놀을 수득하였다.
Figure pct00077
13-C. 2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페놀.
Figure pct00078
마그네슘 (과립) (8.70 g, 358 mmol)을 MeOH (100 mL) 중 조 2-메틸-5-(3-((페닐술포닐)메틸)옥세탄-3-일)페놀 (7.6 g, 23.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 초음파조에서 2분 동안 교반하였다. 이어서, 플라스크에 응축기를 장착시켰다. 교반을 3시간 동안 계속하였으며, 이 때 반응 혼합물은 탁해지고 회백색으로 변화하였다. 반응은 발열성이었으며, 이는 용매가 환류되도록 하였다. 수조를 추가하여 반응 혼합물 온도를 실온으로 저하시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 교반하였고, 이는 불균질하게 되고 연오렌지색이 되었다. Et2O (525 mL)를 첨가하고, 이어서 Na2SO4·10H2O (85 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 셀라이트®를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 셀라이트®로 패킹된 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 케이크를 EtOAc (2X) 및 MeOH (1X)로 세척하였다. 담황색 여과물을 농축시키고, 잔류물을 CHCl3 (220 mL)으로 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페놀을 수득하였다.
Figure pct00079
13-D. 2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트.
Figure pct00080
Tf2O (3.07 mL, 18.2 mmol)를 DCM (25 mL) 중 2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페놀 (2.70 g, 15.2 mmol) 및 피리딘 (1.71 mL, 21.2 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 적색/오렌지색 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 14
5-시클로프로필-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트.
Figure pct00082
톨루엔 (40 mL) 및 물 (10 mL) 중 5-브로모-2-메틸페놀 (2.00 g, 10.7 mmol), 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트 (2.85 g, 19.2 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (0.379 g, 0.535 mmol) 및 K3PO4 (5.67 g, 26.7 mmol)의 용액을 100℃에서 17시간 동안 질소 하에 교반되도록 하였다. 반응물을 1H NMR에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl (100 mL), 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질을 적색 오일 (1.73 g)로서 수득하였다. 조물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM (15 mL) 중 조 생성물 (1.73 g) 및 피리딘 (1.21 mL, 15.0 mmol)의 용액에 Tf2O (2.17 mL, 12.8 mmol)를 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 TLC (25% EtOAc/헵탄)에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 염수 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 40 g 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔의 15 g 예비-칼럼 사용; 용리액: 헵탄/EtOAc =100:0 → 85:15)에 의해 정제하여 5-시클로프로필-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 15
15-A. 5-이소프로필-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트.
Figure pct00084
DCM (40 mL) 중 카르바크롤 (5.0 g, 33.3 mmol) 및 피리딘 (20 mL)의 용액에 질소 하에 0℃에서 Tf2O (8.44 mL, 33.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 그 온도에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 DCM (250 mL) 및 1 M HCl (250 mL)로 희석하였다. 층을 혼합한 다음, 분리하였다. 수성 층을 DCM (250 mL)으로 추가로 추출한 다음, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (10-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00085
15-B. 2-시아노-5-시클로프로필페닐 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00086
단계 1: 톨루엔 (25 mL) 중 4-브로모-2-히드록시벤조니트릴 (1 g, 5.05 mmol), 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트 (1.495 g, 10.10 mmol), K3PO4 (5.05 ml, 15.15 mmol) 및 PdCl2(Amphos)2 (0.358 g, 0.505 mmol)의 용액을 질소 하에 100℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/NH4Cl (수성)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 4-시클로프로필-2-히드록시벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00087
단계 2: 표제 화합물을 실시예 15-A와 유사한 방식으로 4-시클로프로필-2-히드록시벤조니트릴로부터 제조하였다.
Figure pct00088
실시예 16
16-A. 6-벤질-2-클로로-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00089
무수 메탄올 (100 mL) 중 6-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (6.38 g, 21.69 mmol)의 용액에 4.67 N 나트륨 메톡시드 (5.57 mL, 26 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-벤질-2-클로로-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였으며, 이를 정제할 필요 없이 사용하였다.
Figure pct00090
16-B. 6-벤질-2-(2,6-디메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00091
1,2-디메톡시에탄 (175 mL) 중 6-벤질-2-클로로-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (6.52 g, 22.5 mmol) 및 2,6-디메틸페닐보론산 (3.90 g, 26.0 mmol)의 현탁액에 2 M 수성 Na2CO3 (35.2 mL, 70.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.751 g, 0.651 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 플러싱한 다음, 100℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 FCC (0-40% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 6-벤질-2-(2,6-디메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00092
16-C. 2-(2,6-디메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00093
THF (100 mL) 및 H2O (12.50 mL) 중 6-벤질-2-(2,6-디메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (7.08 g, 19.70 mmol)의 용액에 20% 습윤 Pd(OH)2 (50% 건량 기준, 2.77 g, 1.970 mmol)에 이어서 아세트산 (2.26 mL, 39.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 40℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였으며, 이를 메탄올로 세척하였다. 여과물 중 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 200 mL DCM에 의해 희석하고, 포화 수성 NaHCO3에 의해 중화시켰다. 혼합물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 FCC (메탄올/DCM=0 → 10%)를 통해 정제하여 2-(2,6-디메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00094
16-D. 1-(2-(2,6-디메틸페닐)-4-메톡시-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-4-메틸펜탄-1,3-디온.
Figure pct00095
2-(2,6-디메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (4.8 g, 17.82 mmol), 메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트 (5.14 g, 35.6 mmol) 및 DMAP (0.327 g, 2.67 mmol)의 혼합물을 톨루엔 (70 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 4개의 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 균등하게 분할하였다. 각각의 바이알을 마이크로웨이브 조사를 통해 150℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 합하고, 직접 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 FCC (0-80% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 1-(2-(2,6-디메틸페닐)-4-메톡시-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-4-메틸펜탄-1,3-디온을 수득하였다.
Figure pct00096
16-E. 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00097
THF (80 mL) 중 1-(2-(2,6-디메틸페닐)-4-메톡시-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-4-메틸펜탄-1,3-디온 (5.92 g, 15.52 mmol)의 용액에 피리딘 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 4개의 마이크로웨이브 20 mL 바이알에 균등하게 분할하였다. 각각의 마이크로웨이브 바이알에 메틸 히드라진 (0.312 mL, 5.81 mmol) 및 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디술피드 (라웨슨 시약) (1.88 g, 4.66 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 즉시 마개를 막고, 마이크로웨이브 조사를 통해 125℃로 10분 동안 가열하였다. 반응 바이알을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 합하고, 염수로 희석하였다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 FCC ((EtOAc 중 1% MeOH):n-헵탄=0 → 100%)를 통해 정제하여 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00098
16-F. 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올.
Figure pct00099
150 mL 밀봉된 튜브에서 EtOH (30 mL) 중 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (3.3 g, 8.51 mmol)의 용액에 진한 히드로클로라이드 (21 mL)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 교반하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수에 부었다. 고체 NaHCO3을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 혼합물을 DCM에 의해 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 FCC (0-100% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올을 수득하였다.
Figure pct00100
16-G. 4-클로로-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00101
0℃에서 DCM (50 mL) 중 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (2.38 g, 6.3 mmol)의 용액에 (1-클로로-에틸리덴)-디메틸암모늄 클로라이드 (빌스마이어 시약) (2.421 g, 18.91 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 FCC (0-100% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 4-클로로-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00102
16-H. (±)-1-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페리딘-4-올.
Figure pct00103
N,N-디메틸아세트아미드 (1.5 mL) 중 4-클로로-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (40 mg, 0.101 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.141 mL, 0.808 mmol) 및 시스 라세미-2-메틸피페리딘-4-올 히드로클로라이드 (CAS# 344329-35-7, 30.6 mg, 0.202 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 125℃로 42시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 HPLC (아세토니트릴 중 0.1% 수산화암모늄/물 35%-100%)를 통해 직접 정제하여 생성물 26 mg을 수득하였다.
Figure pct00104
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
실시예 17
17-A. 6-벤질-2-클로로-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00112
0℃에서 MeOH (70 mL) 중 6-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (CAS# 778574-06-4, 2.0 g, 6.80 mmol)의 용액에 메탄올 중 25% 나트륨 메톡시드 (1.9 mL, 8.2 mmol)를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 15분 후, 반응물은 균질 용액이 되었고, 이 때 추가 분취량의 메탄올 중 25% 나트륨 메톡시드 (0.25 mL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 디에틸 에테르로 희석하고, 생성된 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00113
17-B. 6-벤질-4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00114
20 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에서 DME (10.0 mL) 중 6-벤질-2-클로로-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (1.0 g, 3.45 mmol)의 용액에 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인돌 (1.57 g, 3.80 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 2 M 수성 Na2CO3 (5.6 mL, 11.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 일련의 3회의 아르곤/진공 주기를 통해 탈기한 다음, 아르곤의 분위기 하에 두었다. 이어서, Pd(Ph3P)4 (0.399 g, 0.345 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 140℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (27-48% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 6-벤질-4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00115
17-C. 4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘
Figure pct00116
THF (15 mL) 중 6-벤질-4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (1.1 g, 2.0 mmol)의 용액에 물 (3.75 mL) 및 아세트산 (0.34 mL, 5.9 mmol)을 첨가한 다음, 20 mol% Pd(OH)2/탄소 (50% 습윤) (0.86 g, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 벌룬을 통해 수소 기체의 분위기 하에 두었다. 1.5시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 용리액을 에틸 아세테이트 및 염수로 추가로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00117
17-D. 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00118
20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 THF (11 mL) 중 4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (1.32 g, 2.94 mmol)의 용액에 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조한 5-이소프로필-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (1.25 g, 4.41 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 탄산세슘 (2.4 g, 7.36 mmol)을 첨가하고, 이어서 X-Phos (CAS# 564483-18-7, 0.28 g, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수회의 진공/질소 주기를 통해 탈기한 다음, Pd(OAc)2 (53 mg, 0.235 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00119
17-E. 4-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00120
에탄올 (4 mL)을 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (0.92 g, 1.58 mmol)에 첨가한 다음, 12 N 수성 HCl (2 mL, 24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 68℃로 약 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨을 천천히 첨가하여 중화시켰다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, N-클로로메틸렌-N,N-디메틸 암모늄 클로라이드 (빌스마이어 시약) (0.41 g, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 25분 동안 실온에 두었다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-45% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 4-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00121
17-F. (S)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00122
이소프로판올 (2 mL)을 4-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (150 mg, 0.256 mmol) 및 (S)-4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘의 트리플루오로아세트산 염 (120 mg, 0.461 mmol)의 혼합물을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 이어서, 디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.8 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 125℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00123
17-G. (S)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00124
마이크로웨이브 바이알에서 메탄올 (2 mL) 중 (S)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (135 mg, 0.195 mmol)의 용액에 KOH (100 mg, 1.75 mmol)에 이어서 물 중 28% 수산화암모늄 (1 mL, 7.25 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃에서 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-70% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00125
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
실시예 18
6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00144
메탄올 (5 mL) 중 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조한 4-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (110 mg, 0.188 mmol)의 용액에 메탄올 중 25% 나트륨 메톡시드 (40.6 mg, 0.188 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 40분 동안 교반하고, 이 때 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 마이크로웨이브 바이알에 첨가하고, EtOH (2 mL)로 희석하고, KOH (약 100 mg, 1.75 mmol) 및 물 중 28% 수산화암모늄 (1 mL, 7.25 mmol)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 다음, 역상 HPLC (20-100% MeCN/물 중 0.1% NH4OH)에 의해 추가로 정제하여 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 19
19-A. 6-벤질-2-메톡시-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00146
하기 실시예 21에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조한 6-벤질-2-클로로-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (1.6 g, 4.0 mmol)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 THF 중 NaOMe의 0.5 M 용액 (40 mL, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 6-벤질-2-메톡시-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00147
19-B. 2-메톡시-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00148
THF (40 mL), 물 (10 mL) 및 아세트산 (0.69 mL) 중 6-벤질-2-메톡시-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (조물질, 4 mmol), 탄소상 20% Pd(OH)2 (습윤) (2.25 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH (10% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하여 2-메톡시-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00149
19-C. 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-메톡시-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00150
THF (3 mL) 중 2-메톡시-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (0.88 g, 2.89 mmol), 5-이소프로필-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (1.22 g, 4.34 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2'-4'-6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)-메틸-t-부틸에테르 부가물 (CAS# 1028206-56-5, 0.21g, 0.30 mmol) 및 Cs2CO3 (1.88 g, 5.78 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-메톡시-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
19-D. 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-올.
Figure pct00152
1,4-디옥산 (20 mL) 중 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-메톡시-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (0.9 g, 2.06 mmol) 및 KOTMS (2.65g, 20.6 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 140℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-올을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00153
19-E. 2-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00154
DCE 중 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-올 (조물질, 2.06 mmol)의 용액에 빌스마이어 시약 (1.3 g, 10.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 2-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00155
19-F. 2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00156
DME (2 mL) 중 2-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (26 mg, 0.06 mmol), 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인다졸 (25 mg, 0.06 mmol), Pd(PPh3)4 (7.0 mg, 0.006 mmol) 및 Na2CO3 (2 M, 0.09 mL, 0.18 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00157
MeOH (5 mL) 중 2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (이전 단계로부터임, 이론적으로 0.06 mmol) 및 K2CO3 (82 mg, 0.6 mmol)의 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (CH3CN-물 (0.1% NH4OH 함유) 10-100%)에 의해 정제하여 2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00158
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
실시예 20
20-A. 2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00170
표제 화합물을 실시예 19에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00171
20-B. 2-(5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00172
THF (2.4 mL) 중 2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (213 mg, 0.403 mmol)의 용액에 0℃에서 오일 중 NaH 60% (32 mg, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, p-톨루엔술포닐클로라이드 (81 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 16시간 후, 물을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-20% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00173
20-C. 2-(5-시클로프로필-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘
Figure pct00174
톨루엔 (2 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 2-(5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (135 mg, 0.198 mmol)의 혼합물에 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트 (58 mg, 0.39 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (11 mg, 0.04 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3 (193 mg, 0.593 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 FCC (0-30% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00175
20-D. 2-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00176
EtOH (1.9 mL) 중 2-(5-시클로프로필-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (50 mg, 0.073 mmol)의 용액에 KOH (24 mg, 0.44 mmol) 및 28% 수성 NH4OH (303 μL, 7.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 수성 NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 FCC (20-60% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 21
21-A. 6-벤질-2-클로로-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00178
DMA (13 mL) 중 6-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (3.31 g, 11.2 mmol)의 용액에 (2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘 히드로클로라이드 (1.33 g, 8.03 mmol) 및 DIPEA (7.0 mL, 40 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이 때, 물을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc/n-헵탄 (4:1)의 용액으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (15-30% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00179
21-B. 6-벤질-2-(2,6-디메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00180
DME (7 mL) 중 6-벤질-2-클로로-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (775 mg, 2.00 mmol)의 용액에 2,6-디메틸페닐보론산 (601 mg, 4.01 mmol), Pd(Ph3P)4 (231 mg, 0.200 mmol) 및 탄산나트륨의 2M 용액 (3.0 mL, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 1시간 15분 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-30% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00181
21-C. 2-(2,6-디메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00182
THF (9 mL) 및 물 (2 mL) 중 6-벤질-2-(2,6-디메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (549 mg, 1.20 mmol)의 용액에 아세트산 (206 μL, 3.61 mmol) 및 Pd(OH)2 (253mg, 0.361 mmol)를 첨가하였다. 수소를 용액을 통해 15분 동안 버블링하였다. 1시간 후, 중탄산나트륨의 포화 용액을 첨가하고, 용액을 셀라이트® 상에서 여과하고, DCM/MeOH (4:1)의 용액으로 세척하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00183
21-D. 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00184
디옥산 (455 μL) 중 2-(2,6-디메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (45 mg, 0.12 mmol)의 용액에 5-이소프로필-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (52 mg, 0.18 mmol), Cs2CO3 (80 mg, 0.25 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2'-4'-6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)-메틸-t-부틸에테르 부가물 (14 mg, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 퍼징하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 잔류물을 FCC (0-30% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00185
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다. 인다졸 또는 인돌 기를 함유하는 화합물의 경우에, 합성은 본원의 다른 실시예에 기재된 상응하는 N-토실 보호된 중간체를 사용하여 수행하였고, 최종 단계에서 본원의 다른 실시예에 기재된 토실 보호기의 제거를 수행하였다.
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
실시예 22
22-A. 6-벤질-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00199
생성물을 실시예 21-b에 기재된 것과 유사한 방식으로 6-벤질-2-클로로-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (190 mg, 0.491 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (460 mg, 0.982 mmol), Pd(PPh3)4 (57 mg, 0.049 mmol) 및 NaHCO3의 2 M 용액 (737 μL, 1.47 mmol)을 사용하여 제조하였다. 잔류물을 FCC (0 → 5% MeOH/DCM (1% NH4OH))를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00200
22-B. 6-벤질-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(1-토실-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00201
THF (4 mL) 중 6-벤질-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (214 mg, 0.399 mmol)의 용액에 0℃에서 오일 중 NaH 60% (32 mg, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (91 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, 반응물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (0-70% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00202
22-C. 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00203
EtOH (898 μL) 중 실시예 21-c 및 21-d에 기재된 바와 같이 제조한 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(1-토실-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (25 mg, 0.034 mmol)의 용액에 KOH (17.2 mg, 0.307 mmol) 및 NH4OH (202 μL, 5.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 100℃에서 40분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 NH4Cl의 포화 용액 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (0-60% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00204
실시예 23
23-A. (S)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00205
마이크로웨이브 반응 바이알에서, 실시예 21-c 및 21-d에 의해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조한 (S)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (115 mg, 0.302 mmol)을 메틸 이소부티릴 아세테이트 (65 mg, 0.45 mmol), 톨루엔 (2 mL) 및 DMAP (7 mg, 0.060 mmol)와 합하였다. 바이알을 마이크로웨이브 반응기 내에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 10:1 EtOAc:MeOH/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-4-메틸펜탄-1,3-디온을 수득하였다.
Figure pct00206
THF (1 mL) 중 라웨슨 시약 (61 mg, 0.15 mmol)의 용액에 피리딘 (0.050 mL)에 이어서 메틸 히드라진 (9.9 μl, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반하였다. THF (1 mL) 중 (S)-1-(2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-4-메틸펜탄-1,3-디온 (62 mg, 0.13 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 즉시 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사에 의해 12분 동안 125℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-5% 10:1 MeOH:NH4OH/ DCM)에 의해 정제하여 (S)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00207
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다. 인다졸 또는 인돌 기를 함유하는 화합물의 경우에, 합성은 본원의 다른 실시예에 기재된 상응하는 N-토실 보호된 중간체를 사용하여 수행하였고, 최종 단계에서 본원의 다른 실시예에 기재된 토실 보호기의 제거를 수행하였다.
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
실시예 24
24-A. (R)-tert-부틸 4-(2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트.
Figure pct00213
표제 화합물을 실시예 21에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00214
24-B. (R)-2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(2-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00215
DCM (1 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.105 mmol)를 TFA (1 mL, 13.0 mmol)로 실온에서 15분 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 (R)-2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(2-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였으며, 이를 추가로 정제할 필요 없이 사용하였다.
Figure pct00216
24-C. (R)-2-(4-(2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드.
Figure pct00217
DCM (2 mL) 중 (R)-2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(2-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (43 mg, 0.053 mmol), 2-브로모아세트아미드 (14.6 mg, 0.106 mmol) 및 DIEA (0.074 mL, 0.424 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC (C18, H2O 중 15-85% 아세토니트릴 (0.1% NH4OH 함유))에 의해 정제하여 (R)-2-(4-(2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드를 수득하였다.
Figure pct00218
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
실시예 25 25-A. (R)-1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논.
Figure pct00222
DCM (3 mL) 중 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조한 (R)-tert-부틸 4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (143 mg, 0.191 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 (R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(2-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00223
(R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(2-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘의 TFA 염 (62 mg, 0.095 mmol)을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 아세트산 무수물 (0.014 mL, 0.143 mmol) 및 DIEA (0.133 mL, 0.764 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 FCC (60-90% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (R)-1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논을 수득하였다.
Figure pct00224
(R)-1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논을 EtOH (2 mL) 중에 용해시킨 다음, NH4OH (0.54 mL, 13.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 KOH (46 mg, 0.821 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 HPLC (C18, H2O 중 15-85% 아세토니트릴 (0.1% NH4OH 함유))에 의해 정제하여 (R)-1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논을 수득하였다.
Figure pct00225
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
실시예 26
26-A. (R)-1-(4-(6-벤질-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논.
Figure pct00229
i-PrOH (25 mL) 중 6-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (0.655 g, 1.89 mmol), (R)-1-(3-메틸피페라진-1-일)에타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1 g, 2.84 mmol) 및 DIEA (2.65 mL, 15.2 mmol)의 혼합물을 80℃로 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM으로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 농축시키고, FCC (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-1-(4-(6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논을 수득하였다.
Figure pct00230
DME (3 mL) 중 (R)-1-(4-(6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논 (0.27 g, 0.675 mmol), 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인돌 (0.305 g, 0.743 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 (1.1 mL, 2.19 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 폭기함으로써 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3P)4 (0.117 g, 0.101 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 140℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (5-70% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (R)-1-(4-(6-벤질-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논을 수득하였다.
Figure pct00231
26-B. (R)-1-(3-메틸-4-(2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논.
Figure pct00232
(R)-1-(4-(6-벤질-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논 (0.35 g, 0.539 mmol), 아세트산 (0.154 mL, 2.70 mmol), THF (9 mL) 및 H2O (3 mL)의 혼합물을 진공을 통해 탈기하고 질소 기체를 다시 채웠다 (2 x). 이어서, 20 mol% Pd(OH)2/탄소 (0.114 g, 0.162 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 진공을 통해 탈기하고, 수소의 분위기 하에 두었다. 혼합물을 벌룬을 통한 H2 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 이어서, 용액을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-1-(3-메틸-4-(2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논을 수득하였으며, 이를 추가로 정제할 필요 없이 사용하였다.
Figure pct00233
THF (4 mL) 중 (R)-1-(3-메틸-4-(2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 (0.155 g, 0.278 mmol), 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조한 2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (0.086 g, 0.278 mmol), 탄산세슘 (0.272 g, 0.834 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2'-4'-6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)-메틸-t-부틸에테르 부가물 (CAS#1028276-56-5) (0.031 g, 0.042 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 FCC (60-100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-메틸-4-(2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논을 수득하였다.
Figure pct00234
EtOH (4 mL) 중 (R)-1-(3-메틸-4-(2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 (0.104 g, 0.145 mmol), 30% 수산화암모늄 (0.854 mL, 21.70 mmol) 및 KOH (0.073 g, 1.302 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, FCC (DCM 중 0-6% MeOH)에 의해 부분적으로 정제하였다. HPLC (C18, H2O 중 15-85% CH3CN (0.1% NH4OH 함유))로 추가 정제하여 (R)-1-(3-메틸-4-(2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논을 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 27
27-A. 라세미 tert-부틸 4-(6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트.
Figure pct00236
6-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (2.0 g, 6.80 mmol), (트랜스)-2,5-디메틸피페라진 디히드로클로라이드 (7.63 g, 40.8 mmol), DIEA (15.4 mL, 88 mmol) 및 iPrOH (180 mL)의 혼합물을 80℃에서 3.5일 동안 가열하였다. 이 때, 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 이어서, 여과물을 염수로 세척하고, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 라세미 6-벤질-2-클로로-4-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였으며, 이어서 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00237
라세미 6-벤질-2-클로로-4-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (2.53 g, 6.80 mmol), Boc2O (2.26 g, 10.2 mmol), DIEA (3.6 mL, 20.4 mmol) 및 DCM (30 mL)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (10-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 라세미 tert-부틸 4-(6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00238
27-B. 라세미 tert-부틸 4-(6-벤질-2-(2,6-디메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트.
Figure pct00239
DME (9 mL) 중 라세미 tert-부틸 4-(6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.54 g, 1.14 mmol)의 용액에 2,6-디메틸페닐보론산 (0.257 g, 1.72 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.198 g, 0.172 mmol) 및 탄산나트륨의 2 M 수용액 (1.9 mL)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 140℃에서 1.75시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기 층을 분리한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (55-80% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00240
27-C. 라세미 tert-부틸 4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트.
Figure pct00241
THF (9 mL) 및 물 (3 mL) 중 라세미 tert-부틸 4-(6-벤질-2-(2,6-디메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.43 g, 0.794 mmol)의 용액에 아세트산 (227 μL, 3.97 mmol) 및 탄소상 20% Pd(OH)2 (50% 습윤) (0.167 g, 0.238 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소 기체로 퍼징한 다음, 수소 분위기 하에 두었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 셀라이트® 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 포화 수성 NaHCO3으로 세척한 다음, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 라세미 tert-부틸 4-(2-(2,6-디메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00242
THF (4 mL) 중 라세미 tert-부틸 4-(2-(2,6-디메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.187 g, 0.414 mmol)의 용액에 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조한 5-이소프로필-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (0.175 g, 0.620 mmol), Cs2CO3 (0.404 g, 1.24 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2'-4'-6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)-메틸-t-부틸에테르 부가물 (0.046 mg, 0.062 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 퍼징하고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 FCC (10-35% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 라세미 tert-부틸 4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00243
27-D. 라세미 1-(4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)에타논.
Figure pct00244
실온에서 라세미 tert-부틸 4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.227 g, 0.389 mmol) 및 DCM (3 mL)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 25분 후, 추가 0.5 mL 분취량의 TFA를 첨가하였다. 추가로 1시간 후, 반응물을 감압 하에 농축시켜 2-(2,6-디메틸페닐)-4-((트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00245
2-(2,6-디메틸페닐)-4-((트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘의 TFA 염 (0.113 g, 0.233 mmol), DIEA (0.33 mL, 1.87 mmol) 및 DCM (5 mL)의 용액에 Ac2O (0.044 mL, 0.467 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척한 후, 유기 층을 분리한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (35-45% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 라세미- 1-(4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)에타논을 수득하였다.
Figure pct00246
이어서, 라세미- 1-(4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)에타논을 키랄 HPLC (웰크O(WhelkO) 칼럼; 40% EtOH/헵탄; 1.2 mL/분)에 의해 분리하여 하기 2종의 화합물을 수득하였다:
27-E. 거울상이성질체-1: Rt 9.78분, (웰크O1 20 X 250 mm 칼럼, 헵탄 중 50% EtOH).
Figure pct00247
27-F. 거울상이성질체-2: Rt 14.69분, (웰크O1 20 X 250 mm 칼럼, 헵탄 중 50% EtOH).
Figure pct00248
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
27-G. 라세미 1-((트랜스)-4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)에타논
Figure pct00249
Figure pct00250
실시예 28
28-A. 라세미- 2-(-4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드.
Figure pct00251
표제 화합물을 상기 실시예 24 및 28에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI+) m/z 541.3 (M+H)+. 이어서, 라세미- 2-(-4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드를 키랄 HPLC (셀-룩스2(Cel-LUX2) 칼럼; 30% EtOH/헵탄; 1.2 mL/분)에 의해 분리하여 2종의 상응하는 거울상이성질체를 수득하였다:
28-B. 거울상이성질체-1: Rt 11.83분, (셀-룩스2 20 X 250 mm 칼럼, 헵탄 중 30% EtOH).
Figure pct00252
28-C. 거울상이성질체-2: Rt 16.10분, (셀-룩스2 20 X 250 mm 칼럼, 헵탄 중 30% EtOH).
Figure pct00253
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
28-D. 라세미- 2-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드.
Figure pct00254
실시예 29
(R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00255
DCM (3 mL) 중 실시예 25에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조한 (R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (52 mg, 0.080 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.01 mL, 0.096 mmol) 및 DIEA (0.042 mL, 0.240 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (5-50% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 (R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00256
MeOH (4 mL) 중 (R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (40 mg, 0.055 mmol)의 용액에 NH4OH (0.325 mL, 8.25 mmol) 및 KOH (27.8 mg, 0.495 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (0-45% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 (R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 30 30-A. (R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00258
DCM (3 mL) 중 (R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (53 mg, 0.082 mmol), 옥세탄-3-온 (17.6 mg, 0.245 mmol) 및 Na(AcO)3BH (51.9 mg, 0.245 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 때 출발 물질이 남아있어서, 추가의 옥세탄-3-온 (17.7 mg, 0.245 mmol) 및 Na(AcO)3BH (51.9 mg, 0.245 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (5-65% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00259
이어서, 조 생성물을 MeOH (4 mL) 중에 용해시켰다. NH4OH (0.50 mL, 12.8 mmol) 및 KOH (43.0 mg, 0.766 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 100℃에서 45분 동안 가열한 후, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-45% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00260
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
30-B. (R)-6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(4-에틸-3-메틸피페라진-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00261
30-C. (R)-6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘
Figure pct00262
실시예 31
31-A. 6-벤질-4-메톡시-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00263
DME (11 mL) 중 6-벤질-2-클로로-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (1.09 g, 3.75 mmol), (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산 (600 mg, 3.41 mmol), Pd(PPh3)4 (197 mg, 0.170 mmol) 및 Na2CO3 (2 M, 5.97 mL, 11.9 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 140℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 6-벤질-4-메톡시-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00264
31-B. 6-벤질-4-메톡시-2-(5-메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00265
6-벤질-4-메톡시-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (2.00 g, 5.19 mmol)을 0℃에서 THF (50 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 415 mg, 10.4 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 20분 후, TsCl (1.19 g, 6.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 과량의 염기를 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 6-벤질-4-메톡시-2-(5-메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00266
31-C. 4-메톡시-2-(5-메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00267
물 (7.5 mL) 및 아세트산 (0.59 mL) 중 6-벤질-4-메톡시-2-(5-메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (1.85 g, 3.43 mmol) 및 탄소상 Pd(OH)2 (습윤) (10%, 0.722 g, 1.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH (10% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하여 4-메톡시-2-(5-메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00268
31-D. 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(5-메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00269
THF (3 mL) 중 4-메톡시-2-(5-메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (250 mg, 0.556 mmol), 5-이소프로필-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (235 mg, 0.834 mmol), X-Phos (53.0 mg, 0.111 mmol), Pd2(dba)3 (50.9 mg, 0.056 mmol) 및 Cs2CO3 (362 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 140℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(5-메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00270
31-E. 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00271
MeOH (8 mL) 중 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(5-메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (200 mg, 0.344 mmol), KOH (80 mg, 1.43 mmol) 및 진한 수성 NH4OH 용액 (4 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00272
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00273
Figure pct00274
실시예 32
32-A. 2-(3-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00275
엘라이트(Elite)® 표백제 (5.25% 차아염소산나트륨)를 EtOH (4 mL) 중 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (40 mg, 0.094 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 모든 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC 상에 직접 로딩하고, 정제 (CH3CN-물 0-100%)하여 2-(3-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘을 수득하였다.
Figure pct00276
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
32-B. (S)-2-(3-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00277
32-C. 2-(3-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘.
Figure pct00278
실시예 33
33-A. (S)-2,4-디클로로-6-(1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00279
질산암모늄세륨 (22.6 g, 41.3 mmol), (S)-페닐-에틸아민 (25 g, 207 mmol) 및 THF (100 mL)의 혼합물을 10℃로 냉각시킨 다음, 에틸아크릴레이트 (51.6 g, 516 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온이 되게 한 다음, 60℃로 가온하고, 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석한 다음, 유기 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-디에틸 3,3'-((1-페닐에틸)아잔디일)디프로파노에이트를 수득하였다.
Figure pct00280
THF (20 mL) 중 NaH (2.24 g, 93.4 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음, THF 중 (S)-디에틸 3,3'-((1-페닐에틸)아잔디일)디프로파노에이트 (15 g, 46.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 60℃로 가온하고, 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석한 다음, 유기 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (5-7% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-에틸 4-옥소-1-((S)-1-페닐에틸)피페리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다.
우레아 (0.37 g, 15.6 mmol), 나트륨 메톡시드 (1.47 g, 27.2 mmol) 및 MeOH (50mL)의 조합물을 0℃로 냉각시킨 다음, THF 중 (S)-에틸 4-옥소-1-((S)-1-페닐에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (9.0 g, 7.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 60℃로 가온하고, 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석한 다음, 유기 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (8-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 (S)-6-(1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디올을 수득하였다.
POCl3 (10 mL) 및 DIEA (2.0 mL)의 조합물을 0℃로 냉각시킨 다음, THF 중 (S)-6-(1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디올 (2.0 g, 7.38)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 60℃로 가온하고, 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석한 다음, 유기 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디클로로-6-(1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00281
33-B. (±)-2-클로로-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-((S)-1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00282
라세미 4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘 (0.30 g, 1.95 mmol), (S)-2,4-디클로로-6-(1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (0.40 g, 1.30 mmol), DIEA (0.50 g, 3.90 mmol) 및 이소프로판올 (10 mL)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석한 다음, 유기 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00283
33-C. (±)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-((S)-1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00284
2,6-디메틸페닐 보론산 (0.081 g, 0.54 mmol), (±)-2-클로로-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-((S)-1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (0.15 g, 0.36 mmol), Pd(PPh3P)4 (0.041 g, 0.036 mmol), 포화 수성 Na2CO3 (2.0 mL) 및 DMF (5 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 두고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석한 다음, 유기 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 반정제용 HPLC (칼럼: 조르박스(ZORBAX), XDB, C-18; A: 물 중 10 mM NH4OAc; B: MeCN; 유량: 20 mL/분; 구배: 0.0분, 70.0% MeCN, 2.0분, 80.0% MeCN, 6.0분, 90.0% MeCN)에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, 혼합물을 DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하여 NH4OAc를 제거하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
Figure pct00285
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
33-B. (±)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-((R)-1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00286
실시예 34
34-A. 1-(4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-4-메틸펜탄-1,3-디온.
Figure pct00287
2-5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 톨루엔 (3 mL) 중 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조한 4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (300 mg, 0.67 mmol)의 용액에 메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트 (0.28 mL, 2 mmol)에 이어서 DMAP (25 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 150℃에서 35분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 상 분리기에 통과시킴으로써 건조시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (45-90% 에틸 아세테이트/헵탄)를 통해 정제하여 1-(4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-4-메틸펜탄-1,3-디온을 수득하였다.
Figure pct00288
34-B. 6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00289
2-5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 THF (3.3 mL) 중 1-(4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-4-메틸펜탄-1,3-디온 (350 mg, 0.624 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (278 mg, 0.687 mmol) 및 메틸 히드라진 (0.049 mL, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 용기를 즉시 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (45-67% 에틸 아세테이트 / 헵탄)를 통해 정제하여 6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00290
34-C. 4-클로로-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00291
에탄올 (1.8 mL)을 6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (195 mg, 0.342 mmol)에 첨가하고, 이어서 12 N 수성 염산 (1.8 mL, 21.8 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 87℃로 약 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 천천히 중화시켰다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시킴으로써 건조시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (3.5 mL)으로 희석하고, 0℃에 두었다. 이어서, N-클로로메틸렌-N,N-디메틸 암모늄 클로라이드 (빌스마이어 시약) (85 mg, 067 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 35℃로 가열하였다. 35℃에서 5분 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 천천히 중화시켰다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-클로로-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 추가로 정제할 필요 없이 수득하였다.
Figure pct00292
34-D. 4-클로로-6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00293
0℃에서 MeCN (2.0 mL) 중 4-클로로-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (90 mg, 0.156 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (21 mg, 0.156 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 0℃에서 교반되도록 한 다음, 디에틸 에테르 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-클로로-6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 추가로 정제할 필요 없이 수득하였다.
Figure pct00294
34-E. 6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00295
마이크로웨이브 바이알에서 이소프로판올 (2.2 mL)을 4-클로로-6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (85 mg, 0.139 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.573 mmol)을 첨가하고, 이어서 3,3-디메틸피페리딘의 HCl 염 (25 mg, 0.167 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃에서 2.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (25-55% 에틸 아세테이트 / 헵탄)를 통해 정제하여 6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00296
34-F. 6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00297
마이크로웨이브 바이알에서 에탄올 (1.8 mL)을 6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (74 mg, 0.108 mmol)에 첨가하였다. 다음으로, KOH (61 mg, 1.08 mmol)를 첨가하고, 이어서 28% 수성 수산화암모늄 (0.6 mL, 4.35 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 상 분리기에 통과시킴으로써 건조시켰다. 용리액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 HPLC (20-55% MeCN/물(0.1% TFA))에 의해 정제하였다. HPLC로부터의 용리액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 상 분리기에 통과시키고 농축시킴으로써 건조시켜 6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00298
실시예 35
35-A. (R)-6-벤질-2-클로로-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00299
이소프로판올 (80 mL)을 6-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (CAS# 778574-06-4, 2.5 g, 8.50 mmol)에 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (3.55 mL, 25.5 mmol) 및 (R)-2-메틸피페라진 (1.28 g, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물의 일부 (1.3g)를 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.7 mmol)을 채웠다. 혼합물을 0℃에 둔 다음, 2-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.97 g, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 추가로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (50-85% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (R)-6-벤질-2-클로로-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00300
35-B. (R)-6-벤질-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00301
1,2-디메톡시에탄 (6.75 mL)을 (R)-6-벤질-2-클로로-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (1.1 g, 2.03 mmol) 및 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인돌 (0.92 g, 2.23 mmol)의 혼합물을 함유하는 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 이어서, 2M 수성 Na2CO3을 첨가하고, 반응 혼합물을 3회의 아르곤/진공 주기를 통해 탈기한 다음, Pd(Ph3P)4 (0.234 g, 0.203 mmol)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 140℃에서 90분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 [55-75% 에틸 아세테이트(2% EtOH 함유)/헵탄]에 의해 정제하여 (R)-6-벤질-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00302
35-C. (R)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00303
MeCN (15 mL) 중 (R)-6-벤질-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (1.17 g, 1.47 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트 (0.18 mL, 1.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이 때 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄:메탄올의 2:1 혼합물 (15 mL) 중에 용해시키고, 40℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 약 15시간 동안 실온에 두었다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (3-12% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (R)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00304
35-D. (R)-4-메틸-1-(2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)펜탄-1,3-디온.
Figure pct00305
표제 화합물을 실시예 34에 기재된 절차를 따라 (R)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00306
35-E. (R)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00307
표제 화합물을 실시예 34에 기재된 절차를 따라 (R)-4-메틸-1-(2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)펜탄-1,3-디온으로부터 제조하였다.
Figure pct00308
35-F. (R)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00309
DMF (3 mL) 중 (R)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (105 mg, 0.127 mmol)의 용액에 DBU (0.1 mL, 0.64 mmol)에 이어서 2-메르캅토아세트산 (0.018 mL, 0.255 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 [4-25% (MeOH 중 2 M NH3)/DCM]를 통해 정제하여 (R)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00310
35-G. (R)-2-(4-(6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드.
Figure pct00311
MeCN (2 mL) 중 (R)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (78 mg, 0.122 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.064 mL, 0.37 mmol)에 이어서 2-브로모아세트아미드 (20 mg, 0.146 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가열하고, 105분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추가로 추출한 다음, 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 에탄올 (2.1 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 바이알에 넣었다. 바이알에 KOH (69 mg, 1.24 mmol) 및 28% 수성 수산화암모늄 (0.7 mL, 5.1 mmol)을 채우고, 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 70분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물로 희석한 다음, 1M 수성 NaHSO4로 중화시켰다. 생성된 층을 분리하고, 유기 층을 상 분리기에 통과시킴으로써 건조시켰다. 용리액을 농축시키고, 역상 HPLC [10-55% MeCN/(0.1% NH4OH)물]에 의해 정제하여 (R)-2-(4-(6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드를 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 36
(R)-2-(4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드.
Figure pct00313
마이크로웨이브 바이알에서 MeCN (2 mL)을 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조한 4-클로로-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (110 mg, 0.278 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 바이알에 디이소프로필에틸아민 (0.24 mL, 1.38 mmol) 및 (R)-2-메틸피페라진 (56 mg, 0.556 mmol)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 2-브로모아세트아미드 (115 mg, 0.833 mmol)를 채우고, 재밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 실리카 상에 흡착시키고, 정제용 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 칼럼 [0-10% (10% NH4OH)MeOH/DCM] 상에 로딩하였다. 이어서, 물질을 추가의 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 {0-35% [10% MeOH (1% NH4OH 함유)/EtOAc]/DCM}에 의해 추가로 정제하여 (R)-2-(4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드를 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 37
37-A. (R)-6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00315
표제 화합물을 실시예 34에 기재된 절차를 따라 (R)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00316
37-B. (R)-2-(4-(6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드.
Figure pct00317
표제 화합물을 실시예 35에 기재된 절차를 따름으로써 (R)-6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00318
실시예 38
38-A. 6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올.
Figure pct00319
150 mL 밀봉된 튜브에서 에탄올 (10 mL) 중 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조한 6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (1.8 g, 3.15 mmol)의 용액에 진한 히드로클로라이드 (10 mL)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉한 후, 반응물을 교반하고, 85℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음물에 부었다. 고체 NaHCO3을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시킨 다음, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 FCC (0-100% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올을 수득하였다.
Figure pct00320
38-B. 4-클로로-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00321
마이크로웨이브 바이알에서 메탄올 (5 mL) 중 6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (550 mg, 0.988 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (554 mg, 9.88 mmol)에 이어서 28% 수산화암모늄 (1 mL, 0.988 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 마이크로웨이브 조사를 통해 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 부은 다음, 4 N 수성 HCl을 첨가하여 반응 혼합물을 pH=1로 산성화시킨 다음, NaHCO3 고체를 첨가하여 반응 혼합물을 pH=7-8로 중화시켰다. 혼합물을 DCM 중 5% 트리플루오로에탄올의 용액으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로에탄 (3 mL) 중에 용해시키고, 반응 플라스크에 옥시염화인 (3.67 mL, 39.5 mmol)을 채웠다. 반응 플라스크를 마개를 막은 다음, 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 아세톤 (10 mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 이 때, NaHCO3 고체를 첨가하여 반응물을 중화시키고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 FCC (0-100% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 4-클로로-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00322
38-C. (S)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00323
N,N-디메틸아세트아미드 (1.5 mL) 중 4-클로로-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (50 mg, 0.123 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.86 mmol) 및 (S)-2-메틸피페리딘 (37 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 125℃로 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 HPLC ((아세토니트릴 중 0.1% 수산화암모늄)/물=35%-100%)를 통해 정제하였다.
Figure pct00324
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00325
Figure pct00326
실시예 39
39-A. 6-벤질-2-클로로-4-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00327
t-부탄올 (5 mL) 중 3-메톡시프로판-1-올 (0.500 mL, 5.23 mmol)의 용액에 오일 중 NaH의 60% 분산액 (70 mg, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 교반되도록 하고, 이 때 반응물을 0℃에 두고, THF (1.5 mL) 중 용액으로서의 6-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (CAS# 778574-06-4, 300 mg, 1.02 mmol)을 채웠다. 20분 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 이어서, 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 6-벤질-2-클로로-4-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00328
39-B. 6-벤질-2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00329
표제 화합물을 실시예 16에 기재된 절차를 따라 6-벤질-2-클로로-4-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00330
39-C. 2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00331
THF (3.5 mL) 중 6-벤질-2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (170 mg, 0.41 mmol)의 용액에 물 (0.5 mL) 및 아세트산 (0.070 mL, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 둔 다음, 20 mol% Pd(OH)2/C (50% 습윤, 114 mg, 0.081 mmol)를 채웠다. 이어서, 벌룬을 통해 분위기를 수소 기체로 대체하고, 5시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 용리액을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 추가로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 [7-20% (MeOH 중 2 M NH3)/DCM]에 의해 정제하여 2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00332
39-D. 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00333
마이크로웨이브 바이알에서 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조한 5-이소프로필-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (153 mg, 0.541 mmol)에 THF (4 mL) 중 2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘의 용액을 첨가하였다. 다음으로, Cs2CO3 (235 mg, 0.721 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 일련의 아르곤/진공 주기를 통해 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-[2-(2-아미노에틸)페닐)]-팔라듐(II) (CAS# 1028206-56-5, 26.6 mg, 0.036 mmol)을 채웠다. 이어서, 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 140℃에서 90분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (5-50% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00334
실시예 40
40-A. 메틸 2-클로로-4-메틸-6-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)니코티네이트.
Figure pct00335
DMF (5 mL) 중 메틸 2,6-디클로로-4-메틸니코티네이트 (0.250 g, 1.14 mmol), 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인돌 (실시예 6) (0.514 g, 1.25 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.131 g, 0.114 mmol) 및 CsF (0.345 g, 2.27 mmol)의 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 때, 용기를 오일조로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 염수 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 층을 혼합한 다음, 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추가로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-10% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00336
40-B. 메틸 4-메틸-6-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-2-비닐니코티네이트.
Figure pct00337
DMF (5 mL) 중 메틸 2-클로로-4-메틸-6-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)니코티네이트 (0.348 g, 0.742 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기한 후, 트랜스-Pd(PPh3)2Cl2 (0.052 g, 0.074 mmol), 트리-n-부틸(비닐)주석 (0.353 g, 1.11 mmol) 및 BHT (0.016 g, 0.074 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 폭기하고, 용기를 밀봉하고, 60℃에서 가열하였다. 24시간 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트® 상 50% KF를 첨가하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 셀라이트® 상에서 EtOAc로 용리하면서 여과하였다. 이어서, 유기부를 물 중 10% KF로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (5-40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00338
40-C. 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온.
Figure pct00339
AcOH (5 mL) 중 메틸 4-메틸-6-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-2-비닐니코티네이트 (0.19 g, 0.413 mmol) 및 5-이소프로필-2-메틸아닐린 (0.074 g, 0.495 mmol)의 용액을 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 이 때, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM (25 mL)에 녹이고, 1 M 수성 NaOH (25 mL)로 세척하였다. 수성 층을 DCM (2 x 25 mL)으로 추가로 추출한 다음, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (20-65% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00340
40-D. 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘.
Figure pct00341
실온에서 THF (5 mL) 중 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (0.156 g, 0.270 mmol)의 용액에 LiAlH4 (5.40 mL, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 LCMS에 의해 판단시 전환이 완결된 것으로 간주될 때까지 실온에서 교반되도록 정치하였다. 반응물을 물에 이어서 1 M 수성 NaOH로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (10-60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00342
중수소화 화합물의 제조를 위해 유사한 방법에서 LiAlD4를 LiAlH4 대신에 사용하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
실시예 41
41-A. 6-벤질-2-클로로-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘.
Figure pct00347
이튼 시약 (40 mL) 중 1-벤질-4-피페리돈 (19.6 mL, 106 mmol), 아세토아세트아미드 (11.7 g, 116 mmol)의 혼합물을 110℃에서 교반되도록 하였다. 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 교반된 수성 NaHCO3 (물 1000 mL 중 NaHCO3 150 g)에 천천히 부었다. 혼합물을 DCM (1000 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석하고, 2개의 상을 분리하였다. 생성물을 수성 층으로부터 DCM (500 mL)으로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 갈색 잔류물을 아세톤 (200 mL)으로 연화처리하였다. 침전된 고체를 깔때기 상에서 수집하고, 아세톤 (100 mL)으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 6-벤질-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-올을 수득하였다.
Figure pct00348
6-벤질-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-올 (13.6 g, 53.5 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (24.4 g, 107 mmol) 및 POCl3 (100 mL, 1069 mmol)의 용액을 105℃에서 교반되도록 하였다. 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 침전물을 깔때기 상에서 수집하고, EtOAc (200 mL)로 세척한 다음, 감압 하에 건조시켜 벤질-2-클로로-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00349
41-B. 2-클로로-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 히드로클로라이드.
Figure pct00350
DCM (100 mL) 중 조 벤질-2-클로로-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 디히드로클로라이드 (8.00 g, 23.1 mmol)의 현탁액에 2 M 수성 Na2CO3 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 염수로 희석하였다. 생성물을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질 (6.14 g)을 수득하였다. DCE (100 mL) 중 잔류물 및 ACECl (5.05 mL, 46.3 mmol)의 용액을 70℃에서 1.5시간 동안 질소 하에 교반되도록 하였다. MeOH (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (10 mL) 및 EtOAc (400 mL)로 연화처리하고, 백색 고체를 깔때기 상에서 수집하고, EtOAc (200 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 2-클로로-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 히드로클로라이드 (4.54 g)를 수득하였다.
Figure pct00351
41-C. 2-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘.
Figure pct00352
DCM (100 mL) 중 2-클로로-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 히드로클로라이드 (4.03 g, 18.39 mmol)의 현탁액에, 2 M 수성 Na2CO3 (100 mL)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 염수 (200 mL)로 희석하였다. 생성물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 톨루엔 (17 mL) 및 t-부탄올 (3 mL) 중 잔류물 (3.25 g), 5-이소프로필-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (11.42 g, 40.5 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 부가물 (0.762 g, 0.736 mmol), rac-BINAP (0.945 g, 1.471 mmol) 및 Cs2CO3 (17.98 g, 55.2 mmol)의 현탁액을 90℃에서 23시간 동안 아르곤 하에 교반되도록 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 실리카 겔 60 g에 첨가한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 깔때기 상에서 EtOAc로 세척한 다음, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 330 g 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (25 g 예비-칼럼 사용; 용리액: 헵탄/EtOAc = 100:0 → 80:20)에 의해 정제하여 18 mol%의 카르바크롤을 함유하는 목적 생성물 (2.97 g)을 수득하였다. 혼합물을 NH-개질된 실리카 겔 55 g 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (예비-칼럼으로서 아미노프로필-개질된 실리카 겔 20 g 사용; 용리액: 헵탄/EtOAc = 100:0 → 90:10)에 의해 정제하여 2-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 (2.50 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00353
41-D. 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘.
Figure pct00354
1,4-디옥산 (30 mL) 및 H2O (3 mL) 중 2-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 (2.50 g, 7.94 mmol), 5-메틸-1H-인다졸-4-일보론산 (1.817 g, 10.32 mmol), Pd(PPh3)4 (0.918 g, 0.794 mmol) 및 K3PO4 (3.37 g, 15.88 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 질소 하에 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 120 g 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 예비-칼럼 25 g 사용; 용리액: 헵탄/EtOAc = 75:25 → 30:70)에 의해 2회 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 DCM 중 아미노프로필-개질된 실리카 겔 25 g과 함께 현탁시키고, 현탁액을 농축시켰다. 잔류물을 NH-실리카 겔 55 g 상에 로딩하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 75:25 → 25:75)에 의해 정제하여 목적 생성물 (2.50 g)을 수득하였다. 생성물을 CH3CN/H2O 중에서 연화처리하고, 깔때기 상에서 수집하고, 감압 하에 건조시켜 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 (2.23 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00355
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00356
Figure pct00357
실시예 42
42-A. (E)-메틸 6-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-2-(프로프-1-엔-1-일)니코티네이트.
Figure pct00358
표제 화합물을 실시예 41에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 (E)-프로프-1-엔-1-일보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00359
42-B. 2-(2,6-디에틸페닐)-4,7-디메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-5-온.
Figure pct00360
(E)-메틸 6-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-2-(프로프-1-에닐)니코티네이트 (150 mg, 0.464 mmol), H2O (0.17 mL, 9.28 mmol) 및 TFA (2.9 mL, 37.1 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 출발 물질이 관찰되었다. 추가의 TFA (0.5 mL) 및 H2O (0.05mL)를 첨가하고, 가열을 160℃에서 45분 동안 계속한 다음, 140℃에서 2시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 2-(2,6-디에틸페닐)-4,7-디메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-5-온을 수득하였다.
Figure pct00361
42-C. 1-(6-(2,6-디에틸페닐)-3-(히드록시(2H2)메틸)-4-메틸피리딘-2-일)프로판-2-올.
Figure pct00362
THF/EtOH (2:1) (6 mL) 중 2-(2,6-디에틸페닐)-4,7-디메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-5-온 (118 mg, 0.381 mmol), 중수소화붕소나트륨 (63.9 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, FCC (5-60% EtOAc/헵탄)로 정제하여 1-(6-(2,6-디에틸페닐)-3-(히드록실(2H2)메틸)-4-메틸피리딘-2-일)프로판-2-올을 수득하였다.
Figure pct00363
42-D. 3-(클로로(2H2)메틸)-2-(2-클로로프로필)-6-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸피리딘.
Figure pct00364
DCM (5 mL) 중 1-(6-(2,6-디에틸페닐)-3-(히드록시(2H2)메틸)-4-메틸피리딘-2-일)프로판-2-올 (99 mg, 0.314 mmol) 및 SOCl2 (0.14 mL, 1.88 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3에 조심스럽게 붓고, EtOAc로 희석하였다. 층을 혼합한 다음, 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 농축시켜 조 3-(클로로(2H2)메틸)-2-(2-클로로프로필)-6-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸피리딘을 수득하였다.
Figure pct00365
42-E. N-((2-(2-클로로프로필)-6-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸피리딘-3-일)(2H2)메틸)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-아민.
Figure pct00366
THF (3 mL) 중 3-(클로로(2H2)메틸)-2-(2-클로로프로필)-6-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸피리딘 (29.6 mg, 0.084 mmol), 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (57.6 mg, 0.420 mmol), NaI (37.8 mg, 0.252 mmol) 및 DIEA (0.044 mL, 0.252 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (5-100% EtOAc/헵탄에 이어서 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 N-((2-(2-클로로프로필)-6-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸피리딘-3-일)(2H2)메틸)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-아민을 수득하였다.
Figure pct00367
42-F. 6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2,6-디에틸페닐)-4,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘.
Figure pct00368
아세토니트릴 (2 mL) 중 N-((2-(2-클로로프로필)-6-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸피리딘-3-일)(2H2)메틸)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (14.2 mg, 0.031 mmol)의 용액에 DIEA (0.016 mL, 0.094 mmol)를 첨가하고, 이어서 NaI (9.4 mg, 0.063 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 이 때, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (5-50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 라세미 6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2,6-디에틸페닐)-4,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘을 수득하였다.
Figure pct00369
2종의 거울상이성질체를 키랄 분리 (OD 4.6 X 250 mm 칼럼, 헵탄 중 5% EtOH)에 의해 수득하였다.
Figure pct00370
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00371
실시예 43
43-A. 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-
일)-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘.
Figure pct00372
DCM (30 mL) 중 2-클로로-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 히드로클로라이드 (3.10 g, 12.7 mmol), Boc2O (3.06 g, 14.0 mmol) 및 DIPEA (3.34 mL, 19.1 mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 5% 수성 시트르산 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 분리 깔때기에서 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 80 g 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (25g 실리카 겔 예비-칼럼 사용; 용리액: 헵탄/EtOAc = 100:0 → 50:50)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-클로로-4-메틸-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00373
0℃에서 H2O (30 mL) 중 삼염화루테늄 (0.141 g, 0.681 mmol) 및 NaIO4 (8.32 g, 38.9 mmol)의 현탁액에, EtOAc (30 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-4-메틸-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (2.75 g, 9.73 mmol)의 용액을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반하였다. 21.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 80 g 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔의 25g 예비-칼럼 사용; 용리액: 헵탄/EtOAc = 100:0 → 70:30)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-클로로-4-메틸-5-옥소-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (2.10 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00374
tert-부틸 2-클로로-4-메틸-5-옥소-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (2.08 g, 7.01 mmol) 및 보란-d3-THF 착물 용액 (21.0 mL, 21.0 mmol)의 용액을 60℃에서 17시간 동안 질소 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl, 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 불순물을 함유하는 tert-부틸 2-클로로-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘-6-카르복실레이트를 무색 오일 (94% 중수소 혼입)로서 수득하였다. 수득한 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00375
EtOAc (8 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘-6-카르복실레이트 (1.59 g, 5.58 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (6.98 mL, 27.9 mmol)을 첨가하였고, 백색 고체가 침전되었다. 1시간 동안 교반한 후, 추가의 1,4-디옥산 중 4 M HCl (6.98 mL, 27.9 mmol)을 첨가하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, MeOH (10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 EtOAc (400 mL)를 첨가하였다. 침전된 고체를 깔때기 상에서 수집하고, EtOAc (100 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 목적 생성물을 히드로클로라이드 염 (1.29 g)으로서 수득하였다. 고체를 DCM (10 mL) 중 2 M 수성 Na2CO3 (10 mL)으로 중화시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 염수 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 2-클로로-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘 (93%D)을 수득하였다.
Figure pct00376
톨루엔 (4 mL) 및 tert-부탄올 (0.7 mL) 중 2-클로로-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘 (0.92 g, 4.98 mmol), 5-이소프로필-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (4.22 g, 14.95 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 부가물 (0.206 g, 0.199 mmol), rac-BINAP (0.248 g, 0.399 mmol) 및 Cs2CO3 (4.87 g, 14.95 mmol)의 현탁액을 90℃에서 17시간 동안 질소 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 80 g 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔의 15 g 예비-칼럼 사용; 용리액: 헵탄/EtOAc = 100:0 → 80:20)에 의해, 이어서 NH-개질된 실리카 겔 20 g 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (NH-개질된 실리카 겔의 15 g 예비-칼럼; 용리액: 헵탄/EtOAc = 100:0 → 90:10)에 의해 정제하여 2-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘 (94%D)을 연오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00377
1,4-디옥산 (1.3 mL) 및 H2O (0.13 mL) 중 2-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘 (120 mg, 0.379 mmol), 5-메틸-1H-인다졸-4-일보론산 (87 mg, 0.492 mmol), Pd(PPh3)4 (43.8 mg, 0.038 mmol) 및 K3PO4 (161 mg, 0.757 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 질소 하에 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 12 g 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 75:25 → 30:70)에 의해, 이어서 NH-개질된 실리카 겔 12 g 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 75:25 → 25:75)에 의해 2회 정제하여 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘을 수득하였다.
Figure pct00378
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00379
실시예 44
44-A. (E)-메틸 6-(2,6-디에틸페닐)-2-(2-메톡시비닐)-4-메틸니코티네이트.
Figure pct00380
표제 화합물을 실시예 41에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00381
44-B. 2-(2,6-디에틸페닐)-6-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-4-메틸-1,6-나프티리딘-5(6H)-온.
Figure pct00382
톨루엔 (2.8 mL) 및 아세트산 (1.9 mL) 중 (E)-메틸 6-(2,6-디에틸페닐)-2-(2-메톡시비닐)-4-메틸니코티네이트 (82 mg, 0.23 mmol)의 용액에 2,4-디메틸피리딘-3-아민 (425 mg, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 115℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (40-80% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00383
44-C. 2-(2,6-디에틸페닐)-6-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-4-메틸-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온.
Figure pct00384
2-(2,6-디에틸페닐)-6-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-4-메틸-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (44 mg, 0.11 mmol) 및 포름산암모늄 (70 mg, 1.1 mmol)의 용액에 Pd/C (118 mg, 5%)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하였다. 잔류물을 FCC (40-80% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00385
44-D. 2-(2,6-디에틸페닐)-6-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘.
Figure pct00386
2-(2,6-디에틸페닐)-6-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-4-메틸-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (32 mg, 0.08 mmol)에 중수소화알루미늄리튬의 1M 용액 (1.60 mL)을 첨가하였다. 16시간 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 황산나트륨 수화물을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-70% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00387
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
44-B. 6-(2,6-디메틸페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-(5,5-2H2)테트라히드로-1,6-나프티리딘.
Figure pct00388
실시예 45
6-(5-메톡시-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘.
Figure pct00389
THF (170 μL) 중 실시예 40에서와 같이 제조한 6-(5-메톡시-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (48 mg, 0.085 mmol)의 용액에 중수소화알루미늄리튬의 1M 용액 (424 μL)을 첨가하였다. 2.5시간 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 황산나트륨 수화물을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (50-80% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00390
실시예 46
46-A. 6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘.
Figure pct00391
마이크로웨이브를 사용하여 톨루엔 (10 mL) 중 2-클로로-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 히드로클로라이드 (1.00 g, 4.56 mmol), 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (1.298 g, 9.13 mmol), 4-피롤리디노피리딘 (0.068 g, 0.456 mmol) 및 DIPEA (1.20 mL, 6.85 mmol)의 현탁액을 150℃에서 45분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl (10 mL) 및 EtOAc로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 1M 수성 HCl/염수의 혼합 용액 (1mL/2 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 12 g 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/EtOAc = 90:10 → 0:100)에 의해 정제하여 조 1-(2-클로로-4-메틸-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-3-시클로프로필프로판-1,3-디온 (0.70 g): MS (ESI+) m/z 293.31 (M+H)+을 수득하였다. 수득한 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
마이크로웨이브를 사용하여 THF (9 mL) 중 조 1-(2-클로로-4-메틸-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-3-시클로프로필프로판-1,3-디온 (0.70 g), 피리딘 (1.5 mL, 19.1 mmol), 라웨슨 시약 (1.064 g, 2.63 mmol) 및 메틸 히드라진 (0.151 mL, 2.87 mmol)의 용액을 120℃에서 20분 동안 조사하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기 층을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 80 g 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 80:20 → 0:100)에 의해 정제하여 2-클로로-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 (110 mg)을 수득하였다.
Figure pct00392
마이크로웨이브를 사용하여 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 H2O (0.05 mL) 중 2-클로로-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 (30 mg, 0.099 mmol), 조 5-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (38.2 mg, 0.119 mmol), Pd(PPh3)4 (11.45 mg, 9.91 μmol) 및 K3PO4 (42.1 mg, 0.198 mmol)의 용액을 질소 하에 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 추가의 Pd(PPh3)4 (22.90 mg, 0.020 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 마이크로웨이브를 질소 하에 130℃에서 추가로 2시간 동안 혼합물에 조사하였다. 혼합물을 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 12 g 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH = 100:0 → 10:1)에 의해 정제하여 6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘을 수득하였다.
Figure pct00393
46-B. 6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘.
Figure pct00394
THF (0.5 mL) 중 6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 (20 mg, 0.047 mmol)의 용액에 NCS (6.26 mg, 0.047 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 NH-개질된 실리카 겔 12 g 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH = 100:0 → 10:1)에 의해 정제하여 소량의 피나콜을 함유하는 목적 생성물 (10 mg)을 수득하였다. 조물질을 HPLC (C18, H2O (0.1% NH4OH)/CH3CN)에 의해 정제하여 6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 (2.6 mg)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00395
실시예 47
47-A. 2-(2,6-디에틸페닐)-6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘.
Figure pct00396
실시예 41에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한 2-(2,6-디에틸페닐)-6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (88 mg, 0.211 mmol) 및 1M 중수소화알루미늄리튬 (2.11 mL, 2.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 Na2SO4·10H2O로 켄칭한 다음, THF로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 HLPC (XB C18 H2O 중 15-85% 아세토니트릴 (0.1% NH4OH 함유))에 의해 정제하여 2-(2,6-디에틸페닐)-6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘을 수득하였다.
Figure pct00397
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
47-B. 6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘.
Figure pct00398
실시예 48 2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘.
Figure pct00399
밀봉된 튜브에서 AcOH (9 mL) 중 메틸 6-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-2-비닐니코티네이트 (0.50 g, 1.62 mmol) 및 아세트산암모늄 (1.25 g, 16.2 mmol)의 용액을 120℃에서 교반되도록 하였다. 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 수성 2 M Na2CO3 사이에 분배하고, DCM으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 40 g 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/EtOAc = 80:20 → 0:100)에 의해 정제하여 2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온을 수득하였다.
Figure pct00400
2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (299 mg, 1.016 mmol)을 넣은 플라스크에, THF 중 LAH (5.0 mL, 5.08 mmol)를 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후, 추가의 THF 중 LAH (5.0 mL, 5.08 mmol)를 첨가하였다. 추가로 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O에 이어서 수성 1 M NaOH로 희석하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기 용액을 농축시켜 조물질을 수득하였다. 조물질을 1.25 M HCl/MeOH (3 mL) 중에 용해시키고, 5분 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 조물질을 황색 오일로서 수득하였다. 조물질을 이소프로필 아세테이트 중에 용해시키고, 농축시켜 목적 생성물을 그의 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00401
THF (0.5 mL) 중 2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 디히드로클로라이드 (21.7 mg, 0.061 mmol)의 용액에, 헥산 중 1.6 M n-BuLi (0.119 mL, 0.190 mmol)를 -78℃에서 질소 하에 첨가하였다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 1-메틸-5-(메틸술포닐)-1H-테트라졸 (24.90 mg, 0.154 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 농축시켰다. 조물질을 RP-HPLC (X-브리지 페닐(X-Bridge Phenyl)®, H2O (0.1% NH4OH)/CH3CN)에 의해 정제한 다음, 목적 생성물을 포함하는 분획을 동결건조시켜 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00402
실시예 49
49-A. 메틸 2,6-디클로로-4-메톡시니코티네이트.
Figure pct00403
메탄올 (52 mL) 중 메틸 2,4,6-트리클로로니코티네이트 [(5.04 g, 20.96 mmol), WO2010/31589에 기재된 바와 같이 제조함]의 용액에 실온에서 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 중량%, 5.04 mL, 22.0 mmol)를 첨가하였다. 탁한 백색 혼합물을 17시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-20% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 메틸 2,6-디클로로-4-메톡시니코티네이트를 수득하였다.
Figure pct00404
메틸 2,6-디클로로-4-메톡시니코티네이트는 또한 하기 기재된 대안적 방법을 이용하여 제조하였다:
THF 및 톨루엔 중 TMPMgCl·LiCl의 1.0 M 용액 (15.6 mL, 15.6 mmol)을 2,6-디클로로-4-메톡시피리딘 [(2.32 g, 13.0 mmol), WO2007/21710에 기재된 바와 같이 제조함]에 첨가하고, 투명한 오렌지색-갈색 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20분 후, 생성된 그리냐르(Grignard) 용액을 톨루엔 (52 mL) 중 메틸 클로로포르메이트 (3.08 mL, 39.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-25% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 메틸 2,6-디클로로-4-메톡시니코티네이트를 수득하였다.
49-B. 메틸 6-(2,6-디메틸페닐)-4-메톡시-2-비닐니코티네이트.
Figure pct00405
DMF (97 mL) 중 메틸 2,6-디클로로-4-메톡시니코티네이트 (2.3 g, 9.74 mmol), 2,6-디메틸페닐보론산 (1.75 g, 11.7 mmol), Pd(PPh3)4 (1.13 g, 0.974 mmol) 및 2.0 M 수성 탄산나트륨 용액 (14.6 mL, 29.2 mmol)의 혼합물을 배기시키고 질소를 재충전시킴으로써 (5 주기) 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 그 온도에서 교반하였다. 16.5시간 후, 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (4.17 mL, 24.36 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 Pd(PPh3)4 (500 mg, 0.417 mmol) 및 2.0 M 수성 탄산나트륨 용액 (7 mL, 13.98 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 추가로 교반하였다.
4.5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 헹구면서 고온 여과하고, 여과물을 회전증발기 상에서 농축시켜 DMF 중 일부를 제거하였다. 잔류 농축물을 EtOAc와 물 (염수 함유) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (3x)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-25% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 메틸 6-(2,6-디메틸페닐)-4-메톡시-2-비닐니코티네이트를 수득하였다.
Figure pct00406
49-C. 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온.
Figure pct00407
톨루엔 (26.5 mL) 및 아세트산 (13.2 mL) 중 6-(2,6-디메틸페닐)-4-메톡시-2-비닐니코티네이트 (1.77 g, 5.95 mmol) 및 5-이소프로필-2-메틸아닐린 (4.44 g, 29.8 mmol)의 용액을 110℃로 가열하고, 그 온도에서 교반하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 가열로부터 제거하고, 회전증발기 상에서 농축시켜 대량의 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 수성 1 N 수산화나트륨 용액 (첨가된 염수 함유) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-15% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온을 수득하였다. 생성물은 약간의 5-이소프로필-2-메틸아닐린을 함유하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00408
49-D. 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘.
Figure pct00409
THF 중 수소화알루미늄리튬의 1.0 M 용액 (405 μL, 0.405 mmol)을 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (42 mg, 0.101 mmol)을 함유하는 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 버블링하여 투명한 오렌지색으로 변화시키고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 THF 1 mL로 희석하고, 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 9:1 THF/H2O 혼합물 150 μL를 적가하고, 이어서 1 N 수성 NaOH 100 μL를 천천히 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, H2O 100 μL 및 THF 1 mL를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 황산마그네슘 150 mg을 첨가하고, 플라스크를 약하게 교반하고 진탕시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 FCC (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘을 수득하였다.
Figure pct00410
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
49-E. 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘.
Figure pct00411
실시예 50 50-A. 4-클로로-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온.
Figure pct00412
디옥산 (23.96 mL) 중 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (1.49 g, 3.59 mmol)의 용액에 고체로서의 칼륨 트리메틸실란올레이트 (2.306 g, 17.97 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 75-mL 압력 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 140℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 후, 용기를 열었다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 DCM에 붓고, 수성 pH를 1 N HCl을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추가로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 2-(2,6-디메틸페닐)-4-히드록시-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온을 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
DCM (35.0 mL) 중 조 2-(2,6-디메틸페닐)-4-히드록시-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (1.4 g, 3.50 mmol)의 용액에 고체로서의 빌스마이어 시약 (0.895 g, 6.99 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 빌스마이어 시약 500 mg을 첨가하고, 계속해서 교반하였다. 35분 후, 추가 분량의 빌스마이어 시약 200 mg을 첨가하고, 계속해서 교반하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N NaOH를 함유하는 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 4-클로로-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온을 수득하였다.
Figure pct00413
50-B. (S)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온.
Figure pct00414
DMA (1.2 mL) 중 4-클로로-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (100 mg, 0.239 mmol), (S)-4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘 HCl 염 (129 mg, 0.716 mmol) 및 DIEA (208 μL, 1.193 mmol)의 오렌지색 용액을 함유하는 10-mL 반응 플라스크를 110℃로 예열된 모래조에 넣고, 그 온도에서 교반하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, DCM으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수의 혼합물에 부었다. 수성 층을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온을 수득하였다.
Figure pct00415
(*는 제한된 회전으로 인해 2개의 피크로서 나타나는 1개의 메틸 기를 나타낸다).
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00416
Figure pct00417
실시예 51
51-A. (S)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘.
Figure pct00418
THF 중 수소화알루미늄리튬의 1.0 M 용액 (23.0 mL, 3.00 mmol)을 (S)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (63 mg, 0.120 mmol)을 함유하는 용기에 첨가하였다. 이어서, 반응 플라스크를 마개를 막고, 분홍색 반응 혼합물을 55℃로 가열하고, 그 온도에서 교반하였다. 1.5시간 후, 오일조를 제거하고, 반응 혼합물을 THF 6 mL로 희석하고, 반응 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 9:1 THF/H2O 혼합물 0.9 mL를 적가하고, 이어서 THF 3 mL 및 2 N NaOH 0.3 mL를 천천히 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, H2O 600 μL 및 THF 6 mL를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 황산마그네슘 900 mg을 첨가하고, 혼합물을 추가로 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 FCC (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘을 수득하였다.
Figure pct00419
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00420
Figure pct00421
실시예 52
52-A. (R)-tert-부틸 4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00422
N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 중 4-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (실시예 17-E) (0.274 g, 0.468 mmol), (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.375 g, 1.87 mmol) 및 DIEA (0.33 mL, 1.87 mmol)의 혼합물을 125℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, FCC (0-40% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00423
52-B. (R)-2-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure pct00424
(R)-tert-부틸 4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.143 g, 0.191 mmol), TFA (2 mL) 및 DCM (3 mL)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 농축시켰다. DCM (3 mL) 중 생성된 잔류물에 DIEA (0.133 mL, 0.764 mmol), 2-브로모아세트아미드 (0.040 g, 0.287 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (0.043 g, 0.287 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (60-90% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00425
52-C. (R)-2-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드.
Figure pct00426
에탄올 (3 mL) 중 (R)-2-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 (0.075 mg, 0.106 mmol), 30% 수산화암모늄 (0.63 mL 15.94 mmol) 및 수산화칼륨 (0.054 g, 0.956 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 여과한 후, HPLC (RP C18, H2O 중 15-85% CH3CN (0.1% NH4OH 함유))를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00427
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00428
Figure pct00429
실시예 53 1-(7-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)에타논.
Figure pct00430
실시예 52에 기재된 것과 유사한 방식으로 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄 디히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00431
실시예 54
54-A. 6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00432
표제 화합물을 실시예 34-D에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00433
54-B. 6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00434
표제 화합물을 실시예 19-F에 기재된 것과 유사한 방식으로 6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00435
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
54-B. 6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00436
실시예 55
55-A. (R)-6-벤질-2-클로로-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00437
iPrOH (170 mL) 중 6-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (5.55 g, 18.8 mmol)의 용액에 (R)-4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-이움 클로라이드, 실시예 7-D (3.08 g, 17.1 mmol) 및 TEA (7.2 mL, 51.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 때, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 FCC (0-50% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00438
55-B. (R)-6-벤질-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘
Figure pct00439
1,4-디옥산 (100 mL) 중 (R)-6-벤질-2-클로로-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (5.04 g, 12.6 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인다졸, 실시예 3 (6.16 g, 12.6 mmol), Pd(Ph3P)4 (2.18 g, 1.89 mmol) 및 탄산나트륨의 2 M 용액 (18.9 mL, 37.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 혼합한 다음, 분리하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-70% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00440
55-C. (R)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00441
THF (24 mL) 및 물 (6 mL) 중 (R)-6-벤질-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (3.0 g, 4.51 mmol)의 용액에 아세트산 (1.30 mL, 22.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 40℃로 가온하고, 탄소상 Pd(OH)2 20% (0.792 mg, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 2.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트® 상에서 여과하고, EtOAc 및 MeOH로 세척하였다. 이어서, 여과물을 수성 1 N NaOH로 염기성화시키고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-15% MeOH/DCM; DCM 중 10% NH4OH 함유)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00442
55-D. (R)-1-시클로프로필-3-(2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)프로판-1,3-디온.
Figure pct00443
톨루엔 (3 mL) 중 (R)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (0.200 g, 0.35 mmol), 4-DMAP (0.013 g, 0.10 mmol) 및 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (0.13 mL, 1.04 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기 내에서 150℃에서 35분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추가로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-10% MeOH/DCM)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00444
55-E. (R)-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘
Figure pct00445
마이크로웨이브 바이알에 (R)-1-시클로프로필-3-(2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)프로판-1,3-디온 (0.563 g, 0.82 mmol) 및 THF (5 mL)를 채우고, 질소 분위기 하에 두었다. 이어서, 메틸 히드라진 (87 μL, 1.64 mmol), 피리딘 (0.25 mL) 및 라웨슨 시약 (0.366 g, 0.90 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 125℃에서 12분 동안 가열하였다. 이 때, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 FCC (0-10% MeOH/DCM; DCM 중 10% NH4OH)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00446
55-F. (R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00447
질소의 분위기 하에 DCM (2 mL) 중 (R)-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (0.062 g, 0.089 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.012 g, 0.089 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 FCC (40-75% EtOAc/헵탄)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00448
55-G. (R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00449
MeOH (3 mL) 중 (R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (0.050 g, 0.068 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.057 g, 0.410 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 때, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00450
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
실시예 56
56-A. 6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00454
아세토니트릴 (1 mL) 중 실시예 55-E에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한 6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (45 mg, 0.13 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(Selectfluor)® (88 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00455
56-B. 6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00456
6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 실시예 55-G에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00457
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00458
Figure pct00459
실시예 57
57-A. 라세미 (트랜스)-tert-부틸 3-(디메틸아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트.
Figure pct00460
DCM (10 mL) 중 라세미 (트랜스)-4-(디메틸아미노)피롤리딘-3-올 디히드로클로라이드 (0.87 g, 4.28 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.39 mL, 17.1 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.99 mL, 4.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 라세미 (트랜스)-tert-부틸 3-(디메틸아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00461
57-B. 라세미 (트랜스)-tert-부틸-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트.
Figure pct00462
0℃에서 THF (40 mL) 중 라세미 (트랜스)-tert-부틸 3-(디메틸아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.96 g, 4.17 mmol)의 용액에 NaH (0.25 g, 6.25 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (0.29 mL, 4.6 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 라세미-(트랜스)-tert-부틸-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00463
57-C. 라세미 (트랜스)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
Figure pct00464
DCM (4.0 mL) 중 라세미 (트랜스)-tert-부틸-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.68 g, 2.8 mmol)의 용액에 TFA (2.1 mL, 28 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 라세미 (트랜스)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
Figure pct00465
실시예 58
58-A. 라세미-(2R*,3R*)-3-(벤즈히드릴아미노)부탄-1,2-디올.
Figure pct00466
DCM (23 mL) 중 (E)-부트-2-엔-1-올 (825 μL, 9.32 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 m-CPBA (2.19 g, 9.79 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 용액을 여과하고, 고체를 차가운 DCM으로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 후속 단계에 사용하였다.
DCM 중 3-(메틸옥시란-2-일)메탄올 (0.826 g, 9.38 mmol)의 용액에 α-아미노디페닐메탄 (1.50 mL, 8.44 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (5.5 mL, 18.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 로쉘 염의 포화 수용액을 혼합물에 첨가하고, 이어서 3 N NaOH의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 수성 상을 DCM (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (30-60% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00467
58-B. 라세미-(트랜스)-1-벤즈히드릴-2-메틸아제티딘-3-올.
Figure pct00468
라세미-(트랜스)-1-벤즈히드릴-2-메틸아제티딘-3-올의 제조를 문헌 [Tetrahedron Letters, 1991, 32, 6935-6938]에 기재된 바와 같이 수행하였고; 이 경우에 사용된 출발 물질은 라세미였다.
Figure pct00469
58-C. 라세미-(트랜스)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-이움 클로라이드.
Figure pct00470
MeOH (5.41 mL) 중 라세미-(트랜스)-1-벤즈히드릴-2-메틸아제티딘-3-올 (0.137 g, 0.541 mmol)의 용액에 10% Pd/C (57 mg, 0.027 mmol) 및 디옥산 중 4 M HCl (406 μL, 1.62 mmol)을 첨가하였다. H2를 용액을 통해 15분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, DCM으로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 59
59-A. 라세미-(트랜스)-1-벤즈히드릴-3-메톡시-2-메틸아제티딘.
Figure pct00471
THF (16 mL) 중 라세미-(트랜스)-1-벤즈히드릴-2-메틸아제티딘-3-올 (0.198 g, 0.782 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (98 μL, 1.6 mmol) 및 수소화나트륨 (0.035 g, 0.86 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-15% EtOAc/n-헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00472
59-B. 라세미-(트랜스)-3-메톡시-2-메틸아제티딘-1-이움 클로라이드.
Figure pct00473
라세미-(트랜스)-3-메톡시-2-메틸아제티딘-1-이움 클로라이드의 제조를 실시예 58-C에 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 60
60-A. 라세미 (시스)-3-벤질-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄.
Figure pct00474
단계 1: EtOH (80 mL) 중 에틸 1-벤질-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 염 (5.2 g, 17.5 mmol)의 용액에 NaBH4 (5.29 g, 140 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-벤질-3-(히드록시메틸)피페리딘-4-올의 시스 및 트랜스 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: DCM (60 mL) 중 상기 1-벤질-3-(히드록시메틸)피페리딘-4-올의 조 시스 및 트랜스 혼합물 (2.69 g, 12.16 mmol)의 용액에 DIPEA (3.39 mL, 24.31 mmol) 및 MsCl (0.947 mL, 12.2 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 1.5시간 동안 추가로 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 모노- 및 비-메실화 화합물의 혼합물을 수득하였다. 이어서, 조물질을 THF (250 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 NaH (1.05 g, 43.8 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 조금씩 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, 이어서 반응 혼합물을 65℃로 4.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 라세미 (시스)-3-벤질-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00475
60-B. 라세미 (시스)-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄.
Figure pct00476
MeOH (40 mL) 중 라세미 (시스)-3-벤질-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄 (440 mg, 2.165 mmol) 및 HOAc (200 μL, 3.49 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Pd/C (5%, 461 mg, 0.216 mmol)를 첨가하였다. 용기를 3회 배기시키고 수소를 재충전시킨 다음, 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반되도록 정치하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 MeOH 및 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (조 온도 < 30℃) 라세미 (시스)-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄을 아세트산염으로서 수득하였다.
Figure pct00477
실시예 61
61-A. 에틸 1-벤질-3-메틸-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트.
Figure pct00478
THF (130 mL)/DMF (130 mL) 중 에틸 1-벤질-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (20 g, 67.2 mmol)의 현탁액에 실온에서 KOH (분말, 7.64 g, 136 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5-10분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (4.62 mL, 73.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 수성 상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 에틸 1-벤질-3-메틸-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00479
61-B. 라세미 (시스)-3-벤질-1-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄.
Figure pct00480
상기 화합물을 실시예 60-A와 유사한 방식으로 합성하여 라세미 (시스)-3-벤질-1-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄을 수득하였다.
Figure pct00481
61-C. 라세미 (시스)-1-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄.
Figure pct00482
상기 화합물을 실시예 60-B와 유사한 방식으로 합성하여 라세미 (시스)-1-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄을 아세트산염으로서 수득하였다.
Figure pct00483
실시예 62
62-A. (4S,6R)-6-메틸-7-((R)-1-페닐에틸)-1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난.
Figure pct00484
t-BuOH (무수, 10 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (10.1 g, 46.0 mmol)의 용액에 tBuOK (t-BuOH 중 1M, 36.8 mL, 36.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, t-BuOH (6 mL) 중 (R)-2-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-4-온 (2 g, 9.20 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 72시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 이성질체 (4S,6R)-6-메틸-7-((R)-1-페닐에틸)-1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난을 무색 오일 (0.67 g, 30%)로서 수득하였다.
Figure pct00485
62-B. (4S,6R)-6-메틸-1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난.
Figure pct00486
상기 화합물을 실시예 60-B와 유사한 방식으로 합성하여 (4S,6R)-6-메틸-1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난을 아세트산염으로서 수득하였다.
Figure pct00487
실시예 63
63-A. 2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올.
Figure pct00488
에탄올 (12 mL)을 2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (2.07 g, 3.47 mmol)에 첨가하고, 이어서 12 N 수성 염산 (12 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 천천히 중화시켰다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올을 수득하였다.
Figure pct00489
63-B. 4-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 및 63-C. 4-(4-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-3,5-디메틸-1H-인다졸-1-카르브알데히드.
Figure pct00490
DCE (50 mL) 중 2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (1.3 g, 3.04 mmol)의 현탁액에 빌스마이어 시약 (1.95 g, 15.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기부를 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 4-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 MS (ESI+) m/z 446.3 (M+H)+ 및 4-(4-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-3,5-디메틸-1H-인다졸-1-카르브알데히드 MS (ESI+) m/z 474.3 (M+H)+를 수득하였다.
63-D. 2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-플루오로에톡시)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00491
THF (3 mL) 중 4-(4-클로로-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-3,5-디메틸-1H-인다졸-1-카르브알데히드 (30 mg, 0.063 mmol)의 용액에 2-플루오로에탄올 (16.2 mg, 0.25 mmol) 및 NaH (15.1 mg, 0.63 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NH4Cl 용액과 DCM 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추가로 추출하였다. 유기부를 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-플루오로에톡시)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00492
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00493
Figure pct00494
실시예 64
(R)-3-((2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시)프로판-1,2-디올.
Figure pct00495
TFA (0.9 mL) 및 H2O (0.1 mL) 중 (S)-4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (20 mg, 0.037 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기부를 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (C18, H2O 중 10-100% 아세토니트릴 (0.1% NH4OH 함유))에 의해 정제하여 (R)-3-((2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시)프로판-1,2-디올을 수득하였다.
Figure pct00496
실시예 65
65-A. 1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민.
Figure pct00497
DMA (1.5 mL) 중 4-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (30 mg, 0.07 mmol), N,N-디메틸아제티딘-3-아민 비스트리플루오로아세테이트 염 (20.0 mg, 0.2 mmol) 및 DIEA (0.06 mL, 0.35 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기 내에서 180℃로 3분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0.45 μM PTFE 필터를 통해 여과하고, 여과물을 역상 HPLC (C18, 10-100% 아세토니트릴-H2O (0.1% NH4OH 함유))에 의해 정제하여 1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민을 수득하였다.
Figure pct00498
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
실시예 66
66-A. 6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00503
상기 화합물을 실시예 34-B에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00504
66-B. 4-클로로-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00505
상기 화합물을 실시예 63에 기재된 것과 유사한 방식으로 6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00506
실시예 67
67-A. 6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00507
표제 화합물을 실시예 63-D에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-클로로-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00508
67-B. 6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00509
표제 화합물을 실시예 68-B에 기재된 것과 유사한 방식으로 6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00510
실시예 68
68-A. 6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-에톡시아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00511
상기 화합물을 실시예 65-A에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-클로로-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00512
68-B. 6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-에톡시아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00513
DCM (2 mL) 중 6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-에톡시아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (30 mg, 0.060 mmol)의 용액에 실온에서 N-클로로숙신이미드 (9.64 mg, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (C18, 10-100% 아세토니트릴-H2O (0.1% NH4OH 함유))에 의해 정제하여 6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-에톡시아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00514
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00515
실시예 69
69-A. 6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00516
DCM (120 mL) 중 6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (7.0 g, 11.99 mmol)의 용액에 실온에서 N-클로로숙신이미드 (1.76 g, 13.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 FCC (20-100% EtOAc/헵탄)에 의해 직접 정제하여 6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00517
69-B. 4-클로로-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 및 65-C. 4-(4-클로로-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-3,5-디메틸-1H-인다졸-1-카르브알데히드.
Figure pct00518
EtOH (50 mL) 중 6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (5.4 g, 8.74 mmol)의 용액에 실온에서 진한 HCl (21.2 mL, 699 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100℃로 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 200 mL를 첨가하였다. 이어서, 고체 NaOH를 용액의 pH가 pH 10에 도달할 때까지 첨가하였다. EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 고체를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 황색 고체 (2.47 g, 5.49 mmol)를 DMF (55 mL) 중에 용해시키고, 빌스마이어 시약 (3.51 g, 27.4 mmol)을 혼합물에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, Et2O를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O로 추출하였다. 유기부를 합하고, 5% 수성 LiCl로 세척하였다. 이어서, 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 FCC (20-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 4-클로로-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 및 4-(4-클로로-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-3,5-디메틸-1H-인다졸-1-카르브알데히드, 각각 MS (ESI+) m/z 468.1 (M+H)+ 및 MS (ESI+) m/z 496.1 (M+H)+를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 65-A와 유사한 방식으로 4-클로로-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 또는 4-(4-클로로-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-3,5-디메틸-1H-인다졸-1-카르브알데히드로부터 제조하였다.
Figure pct00519
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
실시예 70
70-A. N-((4-클로로-2,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-아민.
Figure pct00523
질소 분위기 하에 THF (125 mL) 중 4-클로로-2,6-디메톡시피리미딘 (7.0 g, 40.1 mmol)의 사전 냉각된 (-78℃) 용액에 n-BuLi (17.6 mL, 44.1 mmol, 헵탄 중 2.5 M)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 유지한 후, DMF (7.45 mL, 96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 드라이아이스조로부터 제거하고, 30분 동안 교반되도록 하였다. 이 때, 용액을 드라이아이스조로 돌려보내고, 20분 동안 교반한 후, 6 N HCl 30 mL를 천천히 첨가함으로써 켄칭하였다. 플라스크를 드라이아이스조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하고, 이것을 2시간 동안 교반하면서 정치하였다. 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시킨 다음, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추가로 추출한 다음, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고진공 하에 건조시킨 후, 생성물 4-클로로-2,6-디메톡시피리미딘-5-카르브알데히드를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00524
THF 중 4-클로로-2,6-디메톡시피리미딘-5-카르브알데히드 (2.4 g, 11.8 mmol) 및 3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-아민 (2.15 g, 14.2 mmol)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 플라스크를 가열조로부터 제거하고, 빙조에서 냉각시키고, EtOH (13 mL)를 첨가하고, 이어서 NaBH4 (0.896 g, 23.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 점차 가온되도록 정치하고, 18시간 동안 교반하였다. 과량의 NaBH4를 포화 수성 NH4Cl로 천천히 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 250 mL)로 추가로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (20-75% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물 N-((4-클로로-2,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-아민을 수득하였다.
Figure pct00525
70-B. 6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-디메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00526
DME (50 mL) 및 물 (15 mL) 중 N-((4-클로로-2,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-아민 (2.42 g, 7.16 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (2.5 mL, 14.3 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.828 g, 0.716 mmol) 및 탄산나트륨 (2.47 g, 23.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 폭기한 다음, 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 감압 하에 건조시켰다. 건식 로딩한 후, 생성물을 FCC (10-75% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 3-시클로프로필-N-((2,4-디메톡시-6-비닐피리미딘-5-일)메틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-아민을 수득하였다.
Figure pct00527
3-시클로프로필-N-((2,4-디메톡시-6-비닐피리미딘-5-일)메틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-아민 (2.10 g, 6.38 mmol)을 AcOH (40 mL)에 녹이고, 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추가로 추출한 다음, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (40-80% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-디메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00528
70-C. 2,4-디클로로-6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00529
12 N HCl (15 mL) 및 EtOH (15 mL) 중 6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-디메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (1.20 g, 3.64 mmol)의 용액을 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물 6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디올을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00530
6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디올 (1.10 g, 3.64 mmol)에 POCl3 (11.4 mL)을 첨가하고, 이러한 혼합물을 가열 환류시켰다. 3.5시간 후, 과량의 POCl3을 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (50 mL) 및 Et3N (12 mL)의 용액에 천천히 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3의 용액으로 세척하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 2,4-디클로로-6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00531
70-D. (R)-4-(2-클로로-6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린.
Figure pct00532
DMA (2.2 mL) 중 2,4-디클로로-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (0.110 g, 0.325 mmol)의 용액에 (R)-3-메틸모르폴린 (49.3 mg, 0.488 mmol) 및 DIPEA (284 μL, 1.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (3x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. FCC (0-60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 (R)-4-(2-클로로-6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린을 수득하였다.
Figure pct00533
70-E. (R)-4-(6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린.
Figure pct00534
DME (1.4 mL) 중 (R)-4-(2-클로로-6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린 (0.116 g, 0.288 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인다졸 (0.129 g, 0.302 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.033 g, 0.029 mmol) 및 수성 Na2CO3 (0.43 mL, 2 M)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 폭기하고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 1시간 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. FCC (40-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 (R)-4-(6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린을 수득하였다.
Figure pct00535
70-F. (R)-4-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린.
Figure pct00536
DCM (2.2 mL) 중 (R)-4-(6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린 (0.075 g, 0.112 mmol)의 용액에 NCS (0.016 g, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 FCC (20-80% EtOAc/헵탄)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물 (R)-4-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린을 수득하였다.
Figure pct00537
70-G. (R)-4-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린.
Figure pct00538
MeOH (3 mL) 중 (R)-4-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린 (0.081 g, 0.116 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.080 g, 0.578 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물에 녹이고, 수성 상을 pH=6으로 중화 (3 N HCl 사용)시킨 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. FCC (0-4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00539
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00540
Figure pct00541
실시예 71
71-A. (R)-6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00542
실시예 70-E에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한 (R)-6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 실시예 70-G에 기재된 것과 유사한 방법으로 처리하였다. 잔류물을 FCC (3-6% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00543
71-B. (R)-6-(3-시클로프로필-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00544
(R)-6-(3-시클로프로필-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 실시예 56-A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 잔류물을 FCC (3-6% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00545
실시예 72
(R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00546
표제 화합물은 (R)-6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘으로부터, 실시예 70-G에서와 같이 토실 보호기를 제거하고, 이어서 실시예 70-F에 기재된 것과 유사한 방식으로 피라졸을 염소화함으로써 제조하였다. 잔류물을 FCC (2-6% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00547
실시예 73
73-A. (R)-3-(디플루오로메틸)-5-(2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드.
Figure pct00548
DMA (2.2 mL) 중 (R)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (320 mg, 0.557 mmol), 5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (217 mg, 1.114 mmol) 및 플루오린화세슘 (169 mg, 1.114 mmol)의 혼합물을 140℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (EtOAc-헵탄 10-100%)에 의해 정제하여 (R)-3-(디플루오로메틸)-5-(2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 수득하였다.
Figure pct00549
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
73-B. 3-(디플루오로메틸)-5-(2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-메톡시-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
Figure pct00550
실시예 74
74-A. (R)-3-(디플루오로메틸)-5-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴.
Figure pct00551
용기에 (R)-3-(디플루오로메틸)-5-(2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (54 mg, 0.074 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (77 mg, 1.105 mmol) 및 DMSO (491 μL)를 채웠다. 용기를 마개를 막고, 100℃로 예열된 모래조에 넣고, 반응 혼합물을 그 온도에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 메탄올로 희석하고, 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 메탄올 중에 재용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC (물 중 15-100% CH3CN (0.1% NH4OH 함유))에 의해 정제하여 (R)-3-(디플루오로메틸)-5-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00552
실시예 75
75-A. 6-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올.
Figure pct00553
에탄올 (10.7 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-5-(2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-메톡시-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.8 g, 1.287 mmol)의 용액에 진한 HCl (2.1 mL)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 용기를 밀봉하고, 혼합물을 125℃에서 1시간 20분 동안 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음물에 부었다. 고체 중탄산나트륨을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 pH=7로 중화시킨 다음, 조 생성물을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켜 6-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올을 수득하였다.
Figure pct00554
75-B. 4-(4-클로로-6-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-3,5-디메틸-1H-인다졸-1-카르브알데히드.
Figure pct00555
상기 화합물을 실시예 69-C와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00556
75-C. 라세미 (1S*,6S*)-3-(6-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-1-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄.
Figure pct00557
상기 화합물을 실시예 65-A와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00558
실시예 76
76-A. (R)-4-(6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린.
Figure pct00559
표제 화합물을 실시예 70-E와 유사한 방식으로 (R)-4-(2-클로로-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린으로부터 제조하였다.
Figure pct00560
76-B. (R)-4-(6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린.
Figure pct00561
표제 화합물을 실시예 56-A에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린으로부터 제조하였다.
Figure pct00562
76-C. (R)-4-(6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린.
Figure pct00563
표제 화합물을 실시예 55-G에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린으로부터 제조하였다.
Figure pct00564
실시예 77
77-A. (R)-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00565
실시예 55-E에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한 (R)-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1-토실-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 실시예 55-G에 기재된 것과 유사한 방법으로 처리하였다. 잔류물을 FCC (1-7% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00566
77-B. (R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘.
Figure pct00567
(R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘을 실시예 55-F에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 잔류물을 FCC (1-7% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00568
실시예 78
실시예 55-G의 대안적 합성
일반적 합성 반응식:
Figure pct00569
Figure pct00570
질소-퍼징된 22 L 4구 RBF에 5-아미노피라졸 1 500 g, DMF 3500 mL를 첨가하고, 2℃로 냉각시켰다. 미네랄 오일 중 60% NaH 160 g (1.1 당량)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0-5℃에서 60분 동안 교반하였고, 현탁액이 형성되었다. 5-20℃에서 에틸아크릴레이트 870 mL (2.2 당량)를 20분에 걸쳐 반응물에 첨가하였다. 반응물을 0-20℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 HOAc 260 g, EtOAc 5000 mL, 5000 mL 5% Na2CO3 용액 및 물 5000 mL를 첨가하였다. 형성된 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 2000 mL로 2회 추출하였다. 모든 EtOAc 층을 합하고, 실온에서 밤새 유지하였다. 합한 EtOAc 층을 실리카 겔 패드에 통과시키고, 1500 mL EtOAc로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 최소 부피로 농축시켜 갈색 유성 잔류물을 수득하고, 이를 실온에서 밤새 질소로 퍼징하였다. 농후한 오일 생성물 1268 g을 HPLC 순도 (254 nm)로 수득하였다: 35.08%. 수율: 119.7% (순도 보정 없음).
Figure pct00571
22 L 4구 RBF에 우레아 4 498 g, 조 케토에스테르 3 1268 g, 무수 EtOH 5000 mL 및 21% NaOEt/EtOH 용액 3800 g을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 80℃에서 30시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, HOAc 733 g을 0-10℃에서 40분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 4개의 동등한 부분으로 분할하였다. 각각의 부분을 50℃/30 mbar에서 농축시켜 농후한 슬러리를 수득하였다. 각각의 부분에 물 1000 mL 및 500 mL DCM을 첨가하였다. 4개의 부분을 다시 합하고, 수성 층의 pH를 50% NaOH 용액을 첨가함으로써 8.8로 조정하였다. 고체가 형성되었고, 물 2.0 L 및 DCM 1.0 L를 첨가하였다. 전체 배치를 여과하고, 500 mL EtOAc로 세척하였다. 여과된 물질을 주말에 걸쳐 55℃/30 mbar에서 건조시켰다. 베이지색 고체 65.3 g을 수득하였다. HPLC 순도 (254 nm): 95.58%. 1H NMR (DMSO-d6): 분자 구조와 일치하였다. LC-MS: ES+ 288.0.
여과물을 다시 여과하고, 물로 세척하고, 수성 층을 폐기하였다. 베이지색 고체 3.0 g을 필터 상에서 단리하였다. DCM 여과물 및 EtOAc 세척물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 2.0 M HCl 용액 1.2 L 중에 용해시켰다. 1.0 L TBME를 첨가하고, pH를 50% NaOH 용액 200 g을 첨가함으로써 8.8로 조정하였다. 혼합물을 38℃에서 60분 동안 교반되도록 한 다음, 여과하였다. 수성 층의 pH를 진한 HCl 용액을 첨가함으로써 3.0으로 조정하였다. pH를 진한 HCl 용액을 사용하여 -0.24로 조정하고, 500 mL TBME를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 1.0 L TBME로 세척하였다. pH를 50% NaOH 용액을 사용하여 7.5로 조정하고, 밤새 실온에서 유지하였다. 이어서, 수성 층 (pH 7.0-7.5)을 2-Me THF 1.0 L로 3회 추출하였다. 수성 층을 폐기하고, 2-Me THF 층을 합한 다음, 40℃/30 mbar에서 농축시켰다. 2-Me THF를 iPOAc를 사용하여 공비 제거하였다. 최하부는 농후하였고, 상청액은 무시할 수 있는 양의 생성물을 가졌다. 상청액을 경사분리하고, 잔류물을 iPOAc로 헹구었다. iPOAc 상청액을 폐기하였다. 잔류물에 500 mL THF를 첨가하였다. 가열하였고, 현탁액이 형성되었다. 500 mL iPOAc를 첨가하였다. 800 mL로 농축시켰다. 실온으로 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 여과하고, iPOAc로 세척하였다. 65℃/30 mbar에서 밤새 건조시켰다. 베이지색 고체 58.0 g을 수득하였다. HPLC (254 nm): 95.1%. 1H NMR (DMSO-d6): 분자 구조와 일치하였다. 아민 1로부터의 합한 수율 (2개의 수확물): 12.6%.
Figure pct00572
5-L 플라스크에서 POCl3 (176 mL)을 5 (200 g, 97.7% 순도) 및 MeCN (1.05 L)의 현탁액에 77 내지 80℃에서 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다 (약간의 발열 반응, HCl 기체 발생). 내용물을 80-81℃에서 16시간 동안 약하게 환류시켜 오렌지색-갈색 현탁액을 수득한 다음, PSC를 체크하였다 (HPLC에 의함, < 2% S.M.). H2O (600 mL)를 5-10℃에서 30분에 걸쳐 플라스크에 천천히 첨가 (발열 반응)한 다음, 내용물을 5-10℃에서 2시간 동안 교반하였다. i-PrOAc (3.47 L)를 2분에 걸쳐 포트에 첨가한 다음, H2O (6.2 L) 중 Na2CO3 (504 g)의 용액을 5-10℃에서 1시간에 걸쳐 혼합물에 천천히 첨가하였다 (CO2 기체 발생). 혼합물을 밤새 10 내지 20℃에서 유지하였다 (최종 pH 5.5-6.0). 최하부 수성 층을 폐기하였다. 최상부 유기 층을 H2O (1.2 L)로 1회 및 포화 NaCl 용액 (1.2 L)으로 1회 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축 (55℃, 35 mbar)시켜 농후한 현탁액을 수득하였다. TBME (800 mL)를 플라스크에 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 45℃에서 가열한 다음, 헵탄 (800 mL)을 첨가하였다. 내용물을 30분에 걸쳐 15℃로 냉각시킨 다음, 고체를 여과하였다 (신속 여과). 필터 케이크를 진공 오븐 (55-60℃, 35 mbar) 내에서 16시간 동안 건조시켜 6 (164 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 6의 HPLC 순도 (254 nm): 99.53%. 1H NMR 분석 (CDCl3): 구조와 일치하였다. 이론적 수율 = [(200x0.977)/287.32]x324.22 = 220.6 g. 실제 수율 = (164x0.9953)/220.6= 74.0%.
Figure pct00573
질소-퍼징된 4구 12 L RBF에 S-Me CBS 촉매 38.9 g, 무수 톨루엔 2.35 L 및 BH3.디에틸아닐린 (DEAB) 착물 471 g을 첨가하였다. 무수 톨루엔 3.90 L 중 케톤 649.2 g의 용액을 5 L RBF에서 실온에서 교반함으로써 제조하였다. 12 L RBF 내의 혼합물을 35℃로 가열하고, 케톤 용액을 35-42℃에서 55분 내로 첨가하였다. 혼합물을 40-30℃에서 30분 동안 교반하였다. 투명한 혼합물을 10-15℃로 냉각시키고, 1.0 M HCl 용액 4.06 L를 온도를 15-25℃로 제어하면서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 1.0 M HCl 용액 4.0 L, 2.0 L 1.0 N NaHCO3 용액으로 세척하고, 물 2.0 L로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 50℃ / 30 mbar에서 농축시켜 유성 생성물 657 g을 수득하였다. 조 유성 생성물 657 g에 헵탄 1.0 L를 50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0-10℃로 냉각시키고, 시딩하고, 0-10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 500 mL 차가운 헵탄으로 세척하였다. 단리된 고체를 주말에 걸쳐 35℃/30 mbar에서 건조시켰다. 백색 고체 542.1 g을 수득하였다. HPLC 순도 (210 nm): 94.7%. 키랄 HPLC (205 nm): 99.8% ee. 1H NMR (DMSO-d6): 깨끗하고, 분자 구조와 일치하였다. ML 키랄 HPLC (205 nm): 90.8% ee.
모액을 50℃/30 mbar에서 농축시켜 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 헵탄 350 g을 첨가하고, 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 시딩하고, 2시간 동안 0-5℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 차가운 헵탄으로 세척하였다. 수집된 고체를 밤새 35℃/30 mbar에서 건조시켰다. 백색 고체 39.8 g을 수득하였다. HPLC 순도 (210 nm): 96.4%. 키랄 HPLC (205 nm): 98.8% ee. 1H NMR (DMSO-d6): 깨끗하고, 분자 구조와 일치하였다. ML 키랄 HPLC (205 nm): 73.6% ee를 폐기하였다. 전체 수율: 90.4%.
Figure pct00574
12 L 질소 퍼징된 RBF에 키랄 알콜 6d 572 g 및 2-Me THF 4900 mL를 첨가하였다. 혼합물을 0-10℃로 냉각시키고, 미네랄 오일 중 60% NaH 199.5 g을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0-10℃에서 교반하고, Me2SO4 566.3 g을 0-10℃에서 조금씩 첨가하였다. 물 5.3 mL를 첨가하고, 현탁액을 16시간 동안 5-20℃에서 교반하였다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 물 570 mL 및 1140 mL 20% K2CO3 용액을 적가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 정치시 층이 분리되었고, 유기 층을 1100 mL 20% NaCl 용액으로 2회 및 1000 mL 물로 1회 세척하였다. 유기 층을 50℃/30 mbar에서 농축시켜 유성 잔류물 858.7 g을 수득하였다. 전체 수율: 121%.
Figure pct00575
12 L 질소 퍼징된 RBF에 조 Boc-아민 6b 848.7 g 및 800 mL CPME를 첨가하였다. 실온에서 2.66 L 4.0 M HCl/CPME를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 헵탄 4000 mL를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 1000 mL 헵탄으로 세척하였다. 단리된 고체를 주말에 걸쳐 35℃/30 mbar에서 건조시켰다. 백색 고체 6a 514.6 g을 수득하였다. 수율: 82.1%.
1H NMR (D2O): 분자 구조와 일치하였다.
Figure pct00576
12-L 4구 RBF에 실온에서 6 (404.4 g, 1.247 mol), 6a (261.9 g, 1.457 mol) 및 DMF (2.5 L)를 채웠다. 실온에서 교반하여 슬러리를 수득하였다. 0-5℃로 냉각시켰다. K2CO3 (518.6 g, 3.752 mol)을 온도를 0-5℃에서 유지하면서 30분 내로 조금씩 첨가하였다. 생성된 양질의 슬러리를 6시간 동안 0-5℃에서 교반하였다. 실온으로 천천히 가온하였다. (K2CO3의 첨가 종료로부터) 8시간 후, 교반을 정지시키고, 이것을 밤새 정치하였다. 실온에서 교반하고, MTBE (3.0 L)를 슬러리에 첨가하였다. H2O (3.0 L)를 첨가하였고, 이는 발열성이었다 (Tmax ~31℃). 2상 용액은 소량의 고체를 함유하였다. 반응 혼합물을 최하부 밸브가 구비된 22-L 플라스크로 옮겼다. 12-L RBF를 MTBE (4.09 L) 및 H2O (2.67 L)로 헹구고, 22-L 플라스크로 옮겼다. ~1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이것을 침강시켰다. 여전히 층 사이에 소량의 고체가 있었다. MTBE (0.79 L, 총 7.88 L) 및 H2O (0.63 L, 총 6.30 L)를 첨가하였다. 여전히 일부 고체는 용해되지 않았다 (H2O 중에 가용성인 고체). 수성 층을 분리하였다. 일부 고체를 함유하는 래그 층을 유기 층과 함께 유지하였다. 유기 층을 H2O (250 mL)로 세척하여 고체를 용해시켰다. 수성 층을 제거하였다. 250 mL 수성 층을 MTBE (1.0 L)로 추출하였다. MTBE 층을 남기고, 수성 층을 폐기하였다. 제1 수성 층을 1.0 L MTBE 층 및 새로운 MTBE 1.66 L로 추출하였다 (합계: 2.66 L). MTBE 층을 분리하였다 (HPLC는 폐기되는 수성 층 중에 7이 전혀 없음을 나타내었음). MTBE 층을 제1 유기 층에 합하였다. H2O (1.77 L)로 추출하고, 이어서 20% 염수 (1.77 L)로 추출하였다. 유기 층을 분리하였다. 회전증발기 상에서 발포성 오일 잔류물로 농축시켜 7을 수득하였다. 중량: 605 g. 실온에서 밤새 벤치 상에 정치하였다. HPLC: 91.03%, 6: n.d., 7의 위치-이성질체: 6.11% (254 nm). LC-MS (M+1: 431.0, 432.8)로 구조를 확인하였다. 톨루엔 (500 mL)을 첨가하였다. 회전증발기 상에서 발포성 오일 잔류물로 농축시켰다. 톨루엔 (500 mL)을 첨가하였다. 회전증발기 상에서 발포성 오일 잔류물로 농축시켰다. 중량: 661.2 g. 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00577
질소 퍼징된 12 L 4구 RBF에 조 7/톨루엔 용액 584.1 g, 7a 273.3 g, Pd(dbpf)Cl2 30.8 g 및 톨루엔 3.3 L를 채웠다. 질소를 혼합물을 통해 30분 동안 버블링한 다음, 질소로 계속 버블링하면서 60℃로 가열하였다. 1000 mL 삼각 플라스크에 탄산세슘 520.8 g 및 물 374 mL를 채웠다. 질소를 용액을 통해 30분 동안 60℃에서 버블링하였다. 60℃에서, 탄산세슘 용액을 혼합물에 채웠다. 이어서, 혼합물을 17.5시간 동안 93-95℃에서 환류시킨 다음, 냉각시켰다. 30℃에서 물 2.5 L를 첨가하여 2개의 어두운 층을 형성하였다. 유기 층을 단리하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 유기 층을 1.9 L 2.0 M HCl 용액으로 2회 추출하였다. 수성 층을 합하고, 톨루엔 1.9 L로 세척하였다. 40℃에서 50% NaOH 용액 446 mL 및 3.9 L EtOAc를 수성 층에 첨가하고, 100 mL 4.0 N NaOH 용액을 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 밤새 실온에서 유지하였다. 유기 층을 3.9 L 20% NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 잔류물 600 g을 수득하였다. 잔류물을 40℃에서 1000 mL MTBE에 녹이고, 피카 120 22 g을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 밤새 중력에 의해 실온에서 1.0 L TBME를 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. TBME 용액을 22 L RBF에 채우고, 500 mL iPA 중 5-6 N HCl을 첨가하고, 40분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 1.0 L EtOAc로 3회 세척하였다. 습윤 필터 케이크를 6.0 L 5% Na2CO3 용액 및 6.0 L EtOAc를 사용하여 22 L RBF로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기 층을 2.0 L 20% NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 밤새 실온에서 유지한 다음, 40℃/30 mbar에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 30-40℃에서 1.0 L DCM에 녹이고, 소결-유리 깔때기에서 셀라이트 층을 통해 여과하고, 500 mL DCM으로 세척하고, 40℃/30 mbar에서 농축 건조시켰다. 또 다른 1000 mL DCM을 사용하여 잔류물을 용해시키고, 40℃/30 mbar에서 다시 농축 건조시켰다. 흑색 발포성 고체 538.1 g을 수득하였다. 1H NMR (CdCl3): 일치하였다. HPLC (210 nm): 95.8% 생성물. LC-MS: ES+ 695.2. 전체 수율: 디클로로피리미딘으로부터 95.1% (순도 보정 없음).
Figure pct00578
8 (534 g, 768.5 mmol)을 CH2Cl2 (2.00 L) 중에 용해시켰다. 약간의 고체 및 미량의 H2O가 관찰되었다. 무수 MgSO4 60 g을 첨가하였다. 여과하고, CH2Cl2 (1.0 L)로 헹구고 (여과는 저속이었음), 반응 혼합물에 첨가하였다. 12-L, 4구 RBF에 실온에서 N2 하에 채웠다. CH2Cl2 (0.5 L)로 헹구고, 반응 혼합물에 첨가하였다. NCS (102.6 g, 768.5 mmol)를 실온에서 5-10분 내에 채웠다 (약간 발열성, 14℃ 내지 20℃의 Tr). CH2Cl2 (0.5 L, 총 4.0 L)로 헹구고, 반응 혼합물 (20℃)에 첨가하였다. 갈색 용액. 밤새 N2 하에 실온에서 교반하였다.
H2O (2.00 L)를 첨가하고, 30-60분 동안 실온에서 교반하였다. 이것을 2시간 동안 침강시켰다. 유기 층을 분리하고, 이것을 H2O (2.00 L)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 이것을 포화 수성 NaHCO3 (2.00 L)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 (100 g)로 건조시키고, 혼합물을 밤새 실온에서 정치하였다. MgSO4를 여과하고, 농축시키고, 반응 혼합물을 회전증발기 상에서 진공 하에 농축 건조시켜 발포성 오일 잔류물 (중량: 470 g)을 수득하였다. CPME (350 mL)를 첨가하고, 진공 하에 농축 건조시켜 발포성 오일 잔류물을 수득하였다. 2회 추가로 반복하여 10을 발포성 오일 잔류물로서 수득하였다. 중량: 470 g (조 수율: 83%). HPLC: 91.6%, 11: 1.26%, 7.2분 불순물: 4.67% 및 여러 다른 소량의 불순물 (210 nm). LC-MS (M+1: 729.1, 731.1)로 구조를 확인하였다.
Figure pct00579
5-L 플라스크를 조 화합물 10 235 g, CPME 2300 mL 및 KOH 36 g으로 채웠다. 90℃로 가열하고, TBAB 23.5g을 첨가하였다. 3시간 동안 90.6℃에서 유지하였다. 20℃로 냉각시키고, 물 600 mL를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 물 400 mL로 2회 세척하고, 염수 500 mL로 세척하였다. 유기 층을 농축 건조시켜 목적 생성물 175 g을 95% 수율로 수득하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 5-L 플라스크를 물 1600 mL로 채운 다음, 메탄올 400 mL 중 생성물 170 g의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 습윤 케이크를 물 중 20% MeOH로 세척하였다. 45℃에서 16시간 동안 건조시켜 목적 생성물 160 g을 94% 수율로 수득하였다. LC-MS 및 NMR로 구조를 확인하였다. HPLC: 98.6%; 잔류 용매는 명세를 충족시켰다.
실시예 79
실시예 19-F의 대안적 합성
일반적 합성 반응식:
Figure pct00580
Figure pct00581
5-L 수소화기에 10% Pd/C (50% 습윤, 12.0 g)를 채우고, N2로 5회 퍼징하였다. EtOH (2.0 L)를 채운 다음, 1 (426.6 g)을 채웠다. EtOH (1.2 L, 총 3.2 L)로 헹구고, 반응 혼합물에 첨가하였다. N2로 5회 퍼징한 다음, H2로 5회 퍼징하였다. 15 pisg의 H2, 325 rpm 교반 및 25℃에서 6시간 동안 수소화하였다. 3.5시간 후에 H2 흡수가 전혀 없었다. 반응 혼합물을 밤새 N2 하에 실온에서 반응기에 저장하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 반응기를 EtOH (110 g)로 헹구었다. 셀라이트 패드를 EtOH 헹굼물로 헹군 다음, 새로운 EtOH (150 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을 합하고, 헹구어 암청색 용액을 수득하였다. 이것을 회전증발기 상에서 농축 건조시켜 조 2 유리 염기를 암청색 액체로서 수득하였다. 중량: 360 g. HPLC: 81.3% (254 nm). 1H 및 13C-NMR로 약간의 불순물을 함유하는 구조를 확인하였다.
조 2 유리 염기에 CPME (150 mL)를 첨가하여 용액을 수득하였다. 회전증발기 상에서 농축 건조 (중량: 408 g)시켰다. 잔류물을 CPME (2.0 L) 중에 용해시켜 암청색 용액을 수득하였다. CPME 중 4M HCl (650 mL)을 천천히 (1시간) 첨가하였다. 고체는 HCl 200 mL를 첨가한 후에 형성되기 시작하였다. CPME (850 mL, 총 3.55 L, 잔류물 2로부터의 것 포함)로 헹구고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 양질의 분홍색빛 슬러리 (T 36℃). 실온으로 천천히 냉각시켰다. 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 폴리프로필렌 패드를 통해 여과하고, CPME (3.0 L)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 주말 동안 (몇 시간 후에는 그다지 변화하지 않음) 40℃에서 건조시켜 분홍색 고체를 수득하였다. 중량: 374.5 g (습윤: 419.6 g), 수율: 84.7%. HPLC: 99.0% (254 nm). HPLC: 94.2%, ~1% 위치-이성질체 (210 nm, 254 nm), ~3.8% 데스-이소프로필 2 (254 nm). NMR 및 LC-MS (M+1: 150.1)로 구조를 확인하였다.
Figure pct00582
10% Na2CO3 용액 4.1 L, 아닐린 HCl 염 (2) 370 g 및 4.0 L TBME를 30분 동안 주위 온도에서 혼합하였다. 2개의 투명한 층이 형성되었다. 분리하고, 유기 상을 1.0 L 20% NaCl 용액으로 2회 세척하였다. 유기 층의 HPLC (210 nm): 93.7% 아닐린 (5.34 m), 5.66% 2.7분, 0.6% 5.2분. 유기 층을 무수 황산마그네슘 80 g으로 건조시켰다. 고체를 여과하고, TBME로 세척하였다. 합한 TBME 용액을 45℃/30 mbar에서 농축 건조시켰다. 질소로 2시간 동안 퍼징하였다. 유성 아닐린 유리 염기 295 g을 수득하였다. HPLC (210 nm): 94.4% 아닐린 (5.34 m), 5.2% 2.7분, 0.4% 5.2분. 1H NMR (DMSO-d6): 분자 구조와 일치하였다.
아닐린 유리 염기 295 g 및 아크릴레이트 (3) 700 g (700 mL)을 혼합하였다. 배치를 빙수조를 사용하여 0 - 5℃로 냉각시켰다. 이어서, ZrCl4 분말 69.1 g을 고체 첨가 깔때기를 통해 6 ± 3℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 0 - 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 배치를 실온으로 가온되도록 하였다. 10 - 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC: 79.3% 생성물 4 (8.89분), 1.3% 모노-부가 생성물 (7.93분), 5.6% 6.71분, 7.5% 14.1분 (아크릴레이트를 제외한 합계 중에서).
주위 온도에서, 배치 온도를 실온으로 제어하면서 배치에 2.0 L 톨루엔 및 10% Na2CO3 용액 1.36 L를 첨가하였다. 배치를 셀라이트 층을 통해 여과하고, 300 mL 톨루엔으로 세척하였다. 분리하고, 톨루엔 층을 500 mL 1.0 M NaHCO3 용액 (수성 pH 10)으로 세척하고, 500 mL 20% NaCl 용액 (수성 pH 8, 6.5)으로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 50 g으로 건조시켰다. 고체를 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 합한 톨루엔 여과물을 45℃/30 mbar에 이어서 60℃/30 mbar에서 농축 건조시켰다. 생성물 4를 주말에 걸쳐 질소로 퍼징하였다. 오렌지색 액체 644.9 g을 수득하였다. 이러한 유성 생성물 4를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 수율: 100.7% (순도 보정 없음). HPLC 순도 (210 nm): 81.7%. 주요 불순물: 5.0% 6.7분, 1.4% 모노-부가 생성물 (7.9분), 0.6% 9.4분, 1.2% 11.0분 6.8% 14.1분. 1H NMR (DMSO-d6): 분자 구조와 일치하였다.
Figure pct00583
빙수조를 사용하여 0~5℃로 사전 냉각된 톨루엔 6.3 L 중 디에스테르 630.7 g의 용액에, 톨루엔 중 25% 칼륨 아밀레이트 용액 2.475 kg을 0 - 5℃에서 60분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 배치는 첨가의 끝에 황색 현탁액이 되었다. 배치를 0 - 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 0-15℃에서, HOAc 294.6 g을 15분 내에 적가하고, 1.0 M NaHCO3 용액 5.5 L를 첨가하였다. 배치를 주위 온도에서 혼합하고, 수성 층을 분리하였다. 유기 상을 2 L 20% NaCl 용액으로 2회 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 100 g으로 건조시켰다. 고체를 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 합한 톨루엔 용액을 주위 온도에서 밤새 유지하였다. 톨루엔 용액을 55℃/30 mbar에서 농축 건조시키고, 질소로 2시간 동안 퍼징하였다. 황색 오일 622.1 g을 수득하였다. 이러한 유성 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 수율: 101.8%. HPLC (210 nm): 41.2% 11.3분, 49.6% 12.5분 (아마도 케토-엔올 호변이성질체화), 주요 불순물: 2.3% 7.6분, 0.7% 15.6분. 1H NMR (DMSO-d6): 분자 구조와 일치하였다.
Figure pct00584
EtOH (새것) 3.75 L 중 우레아 (6) 271.1 g 및 케토에스테르 (5) 622.1 g의 혼합물에, 21% NaOEt/EtOH 2.117 kg을 15℃에서 조금씩 첨가하였다. 교반하고, 배치를 80℃로 20시간 동안 일정한 교반 하에 가열하였다. 배치를 밤새 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 배치를 빙조를 사용하여 12℃로 냉각시키고, HOAc 392.3 g을 12 - 16℃에서 20분에 걸쳐 배치에 천천히 첨가하였다. 배치를 1.5 L씩 50℃/30 mbar에서 농축시켜 거의 건조되게 하였다. 물 6.0 L 중 고체 잔류물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고, 케이크를 물 1.0 L로 세척하였다. 습윤 필터 케이크를 i-POAc 1.7 L와 함께 교반하고, 가열 환류시켰다. 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 배치를 여과하고, 케이크를 i-POAc 600 mL로 세척하였다. 필터 케이크를 60℃/30 mbar에서 밤새 건조시켜 7 335.7 g을 베이지색 분말로서 수득하였다. 수율: 52.2%. HPLC (210 nm): 95.5%. 1H NMR (DMSO-d6): 분자 구조와 일치하였다.
Figure pct00585
기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기, 가열 맨틀 및 질소 유입구가 구비된 3구, 5-L 둥근 바닥 플라스크에, 주위 온도에서 출발 물질 106g (354mmol), 우라실, 7 및 톨루엔 1.0L를 채웠다. 베이지색 황색 슬러리를 23℃에서 10분 동안 교반하였다. 옥시염화인 1.040kg (6.78mol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 105℃의 내부 온도로 30분에 걸쳐 가열하였다. 상기 온도를 6시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물은 시간이 지나면서 투명한 암색 용액으로 변할 것이며, 이는 염소화 반응이 완결되었다는 표시이다. HPLC는 우라실, 7이 더 이상 남아있지 않다는 것을 보여주었다. 용액을 23℃로 냉각시키고, 밤새 유지하였다.
과량의 옥시염화인을 배치 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서 진공 하에 증류하였다. 남아있는 POCl3을 톨루엔 300mL를 2회 첨가함으로써 공비 제거하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 1.0L 중에 용해시켰다. 암색 용액을 15℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 톨루엔 용액을 물 1.5L 중 탄산나트륨 200g의 수용액으로 염기성화시켰다. 최종 pH가 9임을 확실히 하였다. 생성된 황갈색 현탁액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 톨루엔 500mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 400mL 및 물 100mL로 세척하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 농축시켜 일정한 중량의 T: 8 156g을 암색 오일로서 100% 초과의 수율로 수득하였다. HPLC, TLC 및 1H-NMR: 분자 구조와 일치하였다.
Figure pct00586
N-BOC-노르트로핀 8d (106.5 g)를 실온에서 2-MeTHF (450 mL)와 함께 교반하여 슬러리를 수득하였다. 12℃로 냉각시켰다. NaH (미네랄 오일 중 60%, 37.48 g)를 상기 온도에서 첨가하고, 2-MeTHF (50 mL)로 헹구었다. 초기에는 약간의 버블이 관찰되었지만, 그다지 발열성이지 않았다. 30분 동안 10℃에서 교반하여 슬러리를 수득하였다. (CH3)2SO4 (106.4 g)를 첨가하였다. 2-MeTHF (100 mL, 총 600 mL)로 헹구고, 반응 혼합물에 첨가하여 슬러리를 수득하였다. H2O (1 mL)를 첨가하였다. 실온으로 천천히 가온하였다 (천천히 발열, 온도가 ~30℃로 상승한 다음, 냉각됨). 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 ~10℃로 냉각시켰다. H2O (100 mL)를 첨가하였다. 20% K2CO3 수용액 (200 mL)을 첨가하여 2상 용액 (pH 14)을 수득하였다. 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 분리 깔때기로 옮겼다. TBME (300 mL)로 헹구고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 폐기하였다. 유기 층을 H2O (각각 300 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 회전증발기 상에서 농축 건조시켰다. CPME (100 mL)를 첨가하고, 회전증발기 상에서 농축 건조시켜 8b를 오일 잔류물로서 수득하였다. 중량: 139.3 g. 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00587
8b (139.3 g, BOC-노르트로핀 468.53 mmol로부터임)를 2-L, 4구 RBF로 옮겼다. CPME (50 mL)로 헹구고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 5-10℃로 냉각시켰다. 여전히 용액이었다. CPME 중 4M HCl (340 mL)을 상기 온도에서 첨가하였다. 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 실온에서 밤새 교반하여 슬러리를 수득하였다. 헵탄 (400 mL)을 첨가하여 백색 슬러리를 수득하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 폴리프로필렌 패드를 통해 여과하고, N2 흐름 하에 헵탄 (50 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 주말 동안 40℃에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 중량: 81.3 g (습윤: 84.2 g), 수율: 97.6% (8d로부터임). NMR (D2O)로 구조를 확인하였다.
Figure pct00588
기계적 교반기, 온도계, 질소 유입구 및 첨가 깔때기 및 냉각조가 구비된 3구, 3-L, 둥근 바닥 플라스크에, 20℃에서 탄산칼륨 105g (760mmol), 8a의 HCl 염 66g (372mmol) 및 8a의 유리 염기 형태 5g (35mmol) 및 DMF 500mL를 채웠다. 현탁액을 20℃에서 10분 동안 기계적으로 교반하고, 5℃ 미만의 내부 온도로 30분에 걸쳐 냉각시켰다. 차가운 현탁액에 DMF 300mL 중 디클로라이드, 8 112g (333mmol) (18%의 톨루엔 함유)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 15분에 걸쳐 첨가하였다. 깔때기를 DMF 50mL로 2회 헹구었다. 상기 온도에서 10시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도로 점차 가온하였다. 반응 혼합물을 15℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 800mL로 희석하였다. 22℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서, 물 1.02L로 조금씩 희석하였다. 침전물을 함유하는 오렌지색 용액을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 수성 층의 pH를 체크하고, 이것이 10임을 확실히 하였다. 암색 유기 층을 물 750mL로 세척하였다. 10% 시트르산 용액 500mL로 세척하였다. pH가 2임을 체크하였다. 최종적으로, 유기 층을 염수 400mL로 세척하였다. 유기 층을 45℃의 조 온도에서 농축시켜 일정한 중량의 T: 9 164g을 황갈색 오일로서 100% 초과의 수율로 수득하였으며, 이는 정치시 왁스질 황색 고체로 응고되었다. HPLC는 용매 DMF의 신호가 전혀 없음을 나타내었다. TLC는 단지 미량의 출발 물질 디클로라이드, 8을 보여주었다.
조 생성물, 9를 실리카 겔 패드에 통과시켜 4% 데스-이소프로필 부가물을 제거하였다. 간략하게, 조 노르트로핀 부가물, 9 182g을 디클로로메탄 50mL 및 톨루엔 200mL 중에 용해시켰다. 용액을 328g 실리카 겔 (60-230메쉬) 층 상에 로딩하였다. [조 9 1g에 대해 실리카 1.8g]. 100% 톨루엔으로 용리하였다. 첫번째로 목적 생성물, 9가 용리되어 데스-이소프로필 부산물을 비롯한 모든 다른 것들이 뒤에 남았다. 분획을 합하고 일정한 중량으로 농축시킨 후, 연황색 오일 148g을 수득하였으며, 이는 시간이 지나면서 9의 밝은 담황색 고체로 응고되었다. 순도는 210nm에서의 HPLC에 의하면 ~98%였다.
Figure pct00589
5-L 4구 RBF에 9d (498.3 g), 9e (621.6 g, 1.25 당량), p-TSA 1수화물 (50.8 g, 0.1 당량) 및 MeOH (2.5 L)를 채워 백색 슬러리를 수득하였다. 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 65℃로 45분 내에 가온하였다. 반응 혼합물을 ~8시간 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 밤새 실온에서 교반하여 백색 슬러리를 수득하였다. 반응 혼합물을 5℃로 추가로 냉각시키고, 3-4시간 동안 교반하였다. 고체를 폴리프로필렌 패드를 통해 여과하고, 차가운 MeOH (333 mL)로 3회 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 밤새 50℃에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 중량: 824 g (습윤: 873.6 g), 수율: 87%. HPLC (E/Z 혼합물): 100% (210 nm), 99.61% (254 nm). NMR (E/Z 이성질체 비: ~4.6/1.0) 및 LC-MS (M+1: 354.9, 356.7)로 구조를 확인하였다.
Figure pct00590
12-L 4구 RBF에 실온에서 9c (819 g), K3PO4 (979.9 g, 2.0 당량) 및 DMAc (3.28 L)를 채워 백색 슬러리를 수득하였다. 반응 혼합물을 95±3℃로 45분 내에 가온하였다. 10시간 동안 95±3℃에서 교반하였다. 실온으로 천천히 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 빙조를 사용하여 35℃ 미만의 온도를 유지하면서 H2O (6.56 L)를 1.5시간 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 폴리프로필렌 패드를 통해 여과하고, H2O (4 L)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 밤새 50-60℃에서 건조시켜 593 g을 수득하였다. 50-60℃에서 주말 동안 계속해서 건조시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 중량: 583.1 g (습윤: 698.4 g), 수율: 75.4%. HPLC: 97.0% (254 nm).
5-L 4구 RBF에 9b (402.0 g) 및 2-프로판올 (4.02 L)을 채워 슬러리를 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 82℃로 45분 내에 가온하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 82℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 5℃로 천천히 냉각시키고, 1시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 고체를 폴리프로필렌 패드를 통해 여과하고, 차가운 2-프로판올 (1.35 L)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 밤새 50-60℃에서 건조시켜 크림색 모래질 고체를 수득하였다. 중량: 339.9 g (습윤: 341.7 g), 수율: 84.6% (총 63.7%). HPLC: 99.0% (254 nm). NMR 및 LC-MS (M+1: 334.9, 336.8)로 구조를 확인하였다.
Figure pct00591
질소-퍼징된 5-L 4구 RBF에 45.1 g Pd2(dba)3, PCy3 66.4 g 및 1.0 L 질소-버블링된 DMSO를 첨가하였다. 30분 동안 질소를 함유하는 12-L 4구 RBF에서 60분 동안 질소를 버블링하면서 실온에서 교반한 다음, 토실 인다졸 660.2 g, 피나콜 디보론 1.502 g (3.0 당량), KOAc 580.6 g (3.0 당량) 및 DMSO 5.5 L를 첨가하였다. 10분 동안 배치의 헤드 스페이스를 통해 질소를 버블링하고 퍼징한 다음, 질소 버블링 및 퍼징을 유지하면서 70℃로 60분 내에 가열하였다. 70℃에서, 상기 제조된 바와 같은 모든 사전 형성된 촉매/DMSO 박층 현탁액을 첨가하였다. 질소 버블링 및 퍼징을 유지하면서 배치를 110℃로 가열하고, 15시간 동안 110℃에서 교반하였다. 배치를 실온으로 냉각시키고, 주말에 걸쳐 유지하였다. 배치를 50℃로 가열하여 배치를 농후한 현탁액에서 흐름-유동 현탁액으로 만들고, 모든 내용물을 5,500 mL 2-MeTHF, 5,000 mL 물 및 셀라이트 160 g을 함유하는 22-L 4구 RBF로 옮겼다. 배치를 30분 동안 40-50℃에서 교반하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 2-MeTHF 1.0 L 및 1.5 L 물로 역-추출하였다. 셀라이트를 함유하는 합한 유기 층 및 수성 층을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 2-MeTHF 2,000 mL로 세척하였다. 유기 층을 분리하였다. 용액을 밤새 실온에서 유지하였다. 유기 층을 20% NaCl 용액 3.0 L 및 4.0 L 6% NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 3개 부분으로 나누고, 각각 40℃/30 mbar에서 농축시켜 거의 건조되게 하고, 각각 600 mL 헵탄을 첨가하고, 40℃/30 mbar에서 농축시켜 거의 건조되게 하였다. 각각에 600 mL 헵탄을 첨가하였다. 45℃에서 교반하여 자유-유동 현탁액을 제조하였다. 12-L RBF에 합하고, 추가의 헵탄 5.3 L를 첨가하였다. 2시간 동안 45℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 배치를 여과하고, 케이크를 헵탄 2.0 L로 세척하였다. 습윤 케이크를 55℃/30 mbar에서 밤새 건조시켰다. 담분홍색 고체 596.8 g을 수득하였다. 수율: 71.0%. HPLC 순도 (254 nm): 98.2%. LC-MS: ES+ 426.9. NMR (CDCl3): 분자 구조와 일치하였다.
Figure pct00592
기계적 교반기, 환류 응축기, 가열 맨틀, 온도계 및 질소 유입구가 구비된 3구, 2-L 둥근 바닥 플라스크에, 20℃에서 노르트로핀 부가물, 9 40g (90.7mmol), 인다졸 보로네이트, 9a 46.3g (108.6mmol) 및 디메톡시에탄 600mL를 채워 투명한 담갈색 용액을 수득하였다. 20℃에서 10분 동안 격렬히 교반하여 외관상 고체의 모든 청크가 용해되었음을 확실히 하였다. 물 330mL 중 탄산나트륨 30g (283mmol)의 수용액을 첨가하였다. Pd 촉매 (3.4mol%) 2.0g (3.07mmol)을 첨가하고, 디메톡시에탄 50mL로 헹구었다. 용액-유사 혼합물을 67℃의 내부 온도로 15분 미만 내에 빠르게 가열하였다. 상기 온도에서 2시간 동안 교반 및 유지하였다. 주위 온도로 냉각시켰다. 황갈색 슬러리인 반응 혼합물을 폴리프로필렌 패드 상에서 하우스 진공 하에 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 MTBE 100mL로 2회, 물 100mL로 1회 및 디메톡시에탄 50mL로 1회 세척하였다. 필터 케이크를 48℃의 오븐 온도에서 하우스 진공 하에 약간의 질소를 흘리면서 20시간 동안 건조시켜 T: 목적 조 스즈키 생성물 10 61g을 ~95% 수율로 수득하였다.
조 스즈키 생성물 161g을 디클로로메탄 650mL 중에 용해시켰다. 투명한 연황색 용액을 물 160mL 및 염수 276g으로 2회 세척하였다. 유기 용액을 실리카 겔 (60-230메쉬)의 짧은 228g 패드에 통과시켰다. 100% 디클로로메탄에 이어서 30% 에틸 아세테이트 / 디클로로메탄으로 용리하였다. 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류 디클로로메탄을 MTBE 400mL로 제거하여 습윤 케이크 360g을 수득하였다. 10의 습윤 케이크를 MTBE 1.4L 중에서 45℃의 내부 온도에서 기계적으로 교반하였다. 슬러리를 밤새 주위 온도에서 교반하고, 폴리프로필렌 패드 상에서 부흐너 깔때기 상에서 하우스 진공 하에 여과하였다. 여과된 케이크를 MTBE로 세척하고, 주위 온도에서 30분 동안 공기-건조시켰다. 이어서, 고체를 48℃의 오븐 온도에서 하우스 진공 하에 약간의 질소를 흘리면서 18시간 동안 건조시켜, 정제된 스즈키 생성물, 10 135g을 ~84% 회수율로 수득하였다. 순도는 210nm에서의 HPLC에 의하면 99% 초과였다. 1H-NMR 및 LC/MS (MH+ = 705)에 의하면 구조는 일치하였다.
Figure pct00593
기계적 교반기, 가열 맨틀, 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 3구, 3-L 둥근 바닥 플라스크에, 20℃에서 10 100g (142mmol), 분말화된 수산화칼륨 20g (357mmol) 및 시클로펜틸 메틸 에테르 1L를 채웠다. 슬러리를 20℃에서 10분 동안 기계적으로 교반하였다. 68℃의 내부 온도로 점차 가열하였다. 7시간 동안 상기 온도에서 교반 및 유지하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 밤새 교반하였다. 물 500mL, 시클로펜틸 메틸 에테르 500mL 및 염수 500mL를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물 500mL 및 염수 500mL로 세척하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 이소프로필 아세테이트 500mL로 희석하였다. 유기 층을 물 700mL로 세척하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 섬유 유리 여과지 상에서 하우스 진공 하에 조대 소결 유리 깔때기에 통과시켰다. 유기 층을 40℃의 조 온도에서 일정한 중량으로 농축시켜 T: 조 11 221g을 점착성 오일로서 수득하였다.
약물 물질, LKP581의 유리 염기 형태인 11의 조 생성물은 응고되어야 할 것이다. 처음에, 11의 고체는 헵탄으로부터 이것을 스크래칭함으로써 수득할 수 있었다. 그러나, 1H-NMR 기준으로 2% 정도의 용매 체류는 이러한 공정이 허용되지 않도록 만들었다. 결정화 그룹으로부터의 대량의 공정 개발 노력 및 투자 후, 실현가능한 조건이 고안되어, 고체로서의 LKP581의 CSP 배치의 전달을 좋은 순도 수준 및 수율로 가능하게 하였다. 따라서, AUDD를 충족시켰다. 간략하게, 11의 조 오일을 메탄올 중에 용해시켰다. 조심스럽게, 이것을 물 중에 첨가하였다. 여과하고, 건조시켰다.
실시예 80
실시예 19-F의 MTBE 용매화물
실시예 19-F의 무정형 유리 형태 100mg에 MTBE 100μL를 첨가하였다. 교반시 투명한 용액이 형성되었다. 용액을 -20℃에서 대략 60분에 걸쳐 교반하였고, 침전물이 형성되었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 72시간 동안 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
고체 형태는 XRPD에 의하면 102.8℃의 융점 및 동반되는 4.9% 중량 손실을 갖는 결정질이다. XRPD를 도 1에 나타내었다. DSC 및 TGA를 도 2에 나타내었다.
MTBE로부터의 실시예 19-F의 분말 X선 회절 피크
Figure pct00594
실시예 81
실시예 19-F의 Me-THF 용매화물
무정형 유리 형태 100mg에 Me-THF 100μL (또는 200 μL)를 첨가하였다. 교반시 투명한 용액이 형성되었다. 용액을 -20℃에서 대략 2시간에 걸쳐 교반하였고, 침전물이 형성되었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 72시간 동안 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
건조 없이 수집 및 분석된 물질은 건조된 물질과 상이한 XRPD 패턴을 갖는 것으로 밝혀졌고, 이는 결정질 형태의 전환을 시사한다. 전환 후에 주위 조건 하에 ~30분에 걸쳐 XPRD를 수행할 수 있었다.
고체 형태는 XRPD에 의하면 126.8℃의 융점 및 동반되는 1.5% 중량 손실을 갖는 결정질이다. XRPD를 도 3 및 도 5에 나타내었다. DSC 및 TGA를 도 4에 나타내었다.
Me-THF로부터의 실시예 19-F 초기 침전물의 분말 X선 회절 피크
Figure pct00595
Me-THF로부터의 실시예 19-F 건조된 물질의 분말 X선 회절 피크
Figure pct00596
실시예 82
실시예 19-F의 톨루엔 용매화물
무정형 유리 형태 100mg에 톨루엔 150μL를 첨가하였다. 교반시 투명한 용액이 형성되었다. 용액을 -20℃에서 대략 12시간에 걸쳐 교반하였고, 침전물이 형성되었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 72시간 동안 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
고체 형태는 XRPD에 의하면 117.4℃의 융점 및 동반되는 3.2% 중량 손실을 갖는 결정질이다. XRPD를 도 6에 나타내었다. DSC 및 TGA를 도 7에 나타내었다.
톨루엔으로부터의 실시예 19-F의 분말 X선 회절 피크
Figure pct00597
실시예 83
실시예 19-F의 EtOAc 용매화물
무정형 유리 형태 100mg에 EtOAc 150μL를 첨가하였다. 교반시 투명한 용액이 형성되었다. 용액을 -20℃에서 대략 4시간에 걸쳐 교반하였고, 침전물이 형성되었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 72시간 동안 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
고체 형태는 XRPD에 의하면 117.4℃의 융점 및 동반되는 3.2% 중량 손실을 갖는 결정질이다. XRPD를 도 8에 나타내었다. DSC 및 TGA를 도 9에 나타내었다.
EtOAc로부터의 실시예 19-F의 분말 X선 회절 피크
Figure pct00598
실시예 84
실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 A
실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 A를 100mg 규모로 제조하였다. 실시예 19-F 유리 염기 물질에 IPA 중 0.1N HCl의 용액을 1:1.1 몰비로 첨가하여 약간의 HCl 과잉을 생성하였다. 산의 첨가시, 용액은 1분 미만의 교반 후에 투명하게 되었다. 용액을 차광시키고, 실온에서 교반되도록 하였다. 몇 시간 후에 불투명성이 관찰되었지만, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반되도록 하였다. 물질을 진공 여과에 의해 수집하고, IPA로 헹구고, 1시간 동안 진공 여과 셋업 상에서 샘플을 통해 공기를 풀링함으로써 건조시켰다. 수율은 대략 85%였다.
원소 분석 및 칼-피셔(Karl-Fisher)에 의해, 실시예 19-F 히드로클로라이드는 화학량론적 수화물을 함유하지 않는 모노클로라이드 염인 것으로 결정되었다. 이것은 결정질이고, 127℃에서 물의 손실을 겪고 (넓은 DSC 흡열), 이어서 190℃에서 용융을 겪는다. 질량 손실은 TGA에 의해 단계적 방식으로 관찰되었다: 138℃까지 5.4 중량% 및 186℃까지 추가로 2.8 중량%. XRPD를 도 11에 나타내었다. TGA를 도 12에 나타내었다. 비-밀폐 DSC를 도 13에 나타내었다. 밀폐 DSC를 도 14에 나타내었다.
실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 A의 XRPD 피크
Figure pct00599
실시예 85
실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 B
실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 B를 500mg 규모로 제조하였다. 그의 합성은 추가의 건조 시간을 이용한 것을 제외하고는 형태 A의 합성과 유사하였다. 실시예 19-F 유리 염기 물질에 IPA 중 0.1N HCl의 용액을 1:1.1 몰비로 첨가하여 약간의 HCl 과잉을 생성하였다. 산의 첨가시, 용액은 1분 미만의 교반 후에 투명하게 되었다. 용액을 차광시키고, 실온에서 교반되도록 하였다. 몇 시간 후에 불투명성이 관찰되었지만, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반되도록 하였다. 물질을 진공 여과에 의해 수집하고, IPA로 헹구고, 1시간 동안 진공 여과 셋업 상에서 샘플을 통해 공기를 풀링함으로써 건조시킨 다음, 진공 오븐 (40℃) 내에 72시간 동안 두었다. 형태 B는 상기 기간 후에 생성되었다. 수율은 대략 85%였다.
실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 A 및 실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 B의 수성 현탁액을 제조하였다. 형태 A는 24시간 내에 무정형이 되었고; 형태 B는 소량의 형태 B 결정화도를 유지하는 것으로 보였지만 유의하게 무정형이 되었다.
이온 크로마토그래피에 의해, 실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 B는 모노클로라이드 염인 것으로 결정되었다. 이것은 결정질이고, 127℃에서 물의 손실을 겪고 (넓은 DSC 흡열), 이어서 199℃에서 용융을 겪는다. 167℃까지, TGA에 의하면 5.5 중량%가 손실된다. XRPD를 도 15에 나타내었다. TGA를 도 16에 나타내었다. 비-밀폐 DSC를 도 17에 나타내었다.
실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 B의 XRPD 피크
Figure pct00600
실시예 86
실시예 19-F 포스페이트 형태 A
실시예 19-F 포스페이트 형태 A를 25mg 규모로 제조하였다. 실시예 19-F 유리 염기를 아세톤 중에 42mg/mL로 용해시켰다. 다음으로, 아세톤 중 0.1M 인산의 용액을 1:1.5 몰비로 첨가하여 산의 과잉을 생성하였다. 유리 염기의 용액 농도는 따라서 19.6mg/mL였다. 약간의 즉각적 흐릿함이 관찰되었다. 용액을 실온에서 48시간에 걸쳐 교반되도록 하여 불투명한 현탁액을 수득하였다. 물질을 진공 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 24시간 동안 진공 오븐 (40℃) 내에서 건조시켰다.
실시예 19-F 포스페이트 형태 A는 결정질이고, 128℃에서 용융된다. XRPD를 도 18에 나타내었다. 밀폐 DSC를 도 19에 나타내었다.
실시예 19-F 포스페이트 형태 A의 XRPD 피크
Figure pct00601
실시예 87
실시예 19-F 포스페이트 형태 B
실시예 19-F 포스페이트 형태 B를 25mg 규모로 제조하였다. 실시예 19-F 유리 염기 물질을 아세톤 중에 9.2mg/mL로 용해시켰다. 다음으로, 아세톤 중 0.1M 인산의 용액을 1:1.4 몰비로 첨가하여 산의 과잉을 생성하였다. 유리 염기의 용액 농도는 따라서 7.45mg/mL였다. 용액은 인산의 첨가시 투명하였다. 용액을 실온에서 72시간에 걸쳐 교반되도록 하여 불투명한 현탁액을 수득하였다. 물질을 진공 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 대략 30분 동안 진공 여과 장치를 통해 공기를 풀링함으로써 건조시켰다.
이온 크로마토그래피에 의해, 실시예 19-F 포스페이트 형태 B는 모노포스페이트 염인 것으로 결정되었다. 이것은 결정질이고, 밀폐 DSC에 의해 결정된 바와 같이 수회의 흡열을 갖는다: 119℃, 131℃ 및 164℃. XRPD를 도 20에 나타내었다. 밀폐 DSC를 도 21에 나타내었다.
실시예 19-F 포스페이트 형태 B의 XRPD 피크
Figure pct00602
실시예 88
실시예 19-F 포스페이트 형태 C
0-85% RH로부터의 2회의 DVS 주기 후, 실시예 19-F 포스페이트 형태 B는 실시예 19-F 포스페이트 형태 C로 전환되는 것으로 밝혀졌다.
원소 분석 및 칼-피셔에 의해, 실시예 19-F 형태 C는 화학량론적 2수화물을 함유하는 모노클로라이드 염인 것으로 결정되었다. 이것은 결정질이고, 70℃에서 물의 손실을 겪고 (넓은 DSC 흡열), 이어서 165℃에서 용융을 겪는다. 119℃까지, TGA에 의하면 1.2 중량%가 손실된다. XRPD를 도 22에 나타내었다. 비-밀폐 DSC를 도 23에 나타내었다. TGA를 도 24에 나타내었다.
실시예 19-F 포스페이트 형태 C의 XRPD 피크
Figure pct00603
실시예 89.
실시예 19-F, 실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 A 및 실시예 19-F 포스페이트 형태 C의 용해도
Figure pct00604
실시예 90
진보된 생물제약 성능을 입증하는 핵심 생체내 데이터
실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 B (30 및 100mpk) 및 실시예 19-F 포스페이트 형태 C (100mpk)를 스프라그 돌리 래트에 100mpk의 현탁액 제제 (0.1% 트윈80/0.5% MC)로 투여하였다. 30mpk에서 HCl 염은 마이크로에멀젼 용량 후에 관찰된 것과 유사한 혈장 노출 수준을 가졌다. 100mpk에서의 노출은 마이크로에멀젼과 비교하여 염 형태로부터 저하되었다. HCl 염의 300mpk 용량 후의 혈장 노출은 100mpk 용량 후와 대략 동일하였다. 본 실험으로부터의 데이터를 도 25에 요약하였다.
실시예 19-F 히드로클로라이드 형태 B 현탁액 입자 크기는 d(0.5) 및 d(0.9)가 각각 4.3μm 및 13.8μm였다. 실시예 19-F 포스페이트 형태 C 현탁액 입자 크기는 d(0.5) 및 d(0.9)가 각각 8.5μm 및 37.0μm였다. 24시간 후, 현탁액 중의 고체는 대부분 무정형이 되었다.
실시예 91
실시예 55-G의 용매화물
유리 염기 실시예 55-G 100mg에 헵탄 중 10% EtOAc 1000μL를 첨가하였다. 교반시 미세 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 1℃/분으로 50℃로 가열하고, 30분 동안 유지하고, 이 때 이것을 0.5℃/분으로 5℃로 냉각시키고, 이를 30분 동안 유지하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 1000μL 차가운 헵탄으로 세척하고, 72시간 동안 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
상기 형태는 XRPD에 의하면 134.8℃의 융점 및 4.3%의 동반되는 중량 감소를 갖는 결정질이다. XRPD를 도 26에 나타내었다. DSC 및 TGA를 도 27에 나타내었다.
헵탄 중 10% EtOAc로부터의 실시예 55-G의 분말 X선 회절 피크
Figure pct00605
실시예 92
실시예 55-G의 3-수화물
유리 염기 실시예 55-G 600mg에 물 중 50% MeOH 7500μL를 첨가하였다. 교반시, 사실상 무정형인 미세 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 1℃/분으로 50℃로 가열하고, 30분 동안 유지하고, 이 때 이것을 0.5℃/분으로 5℃로 냉각시키고, 이를 30분 동안 유지하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 72시간 동안 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 수율은 대략 92%였다.
상기 형태는 XRPD에 의하면 123.7℃의 융점 및 6.6%의 가열시 중량 감소를 갖는 결정질이다. 수분 함량은 칼 피셔에 의하면 7.5%이다. XRPD를 도 28에 나타내었다. DSC 및 TGA를 도 29에 나타내었다. 밀봉 팬 DSC를 도 30에 나타내었다.
물 중 50% MeOH로부터의 도 55-G의 분말 X선 회절 피크
Figure pct00606
실시예 93
실시예 55-G의 술페이트
유리 염기 실시예 55-G 100mg에 황산의 1M 등가물 및 아세톤 1000μL를 첨가하였다. 교반시 투명한 용액이 형성되었다. 상기 용액을 1℃/분으로 50℃로 가열하고, 30분 동안 유지하고, 이 때 이것을 0.5℃/분으로 5℃로 냉각시키고, 이를 30분 동안 유지하였다. 생성된 고체를 저온 여과에 의해 수집한 다음, 72시간 동안 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
상기 형태는 131.4℃의 융점 및 200℃까지 1.8%의 동반되는 중량 감소를 갖는 약하게 결정질인 헤미술페이트이다. XRPD를 도 31에 나타내었다. DSC 및 TGA를 도 32에 나타내었다.
실시예 55-G 술페이트의 분말 X선 회절 피크
Figure pct00607
실시예 94
실시예 55-G의 토실레이트
유리 염기 실시예 55-G 600mg에 p-톨루엔술폰산 수화물의 1M 등가물 및 아세톤 7500μL를 첨가하였다. 교반시 투명한 용액이 형성되었다. 상기 용액을 1℃/분으로 50℃로 가열하고, 30분 동안 유지하고, 이 때 이것을 0.5℃/분으로 5℃로 냉각시키고, 이를 30분 동안 유지하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 72시간 동안 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 수율은 대략 75%였다.
상기 형태는 143.8℃의 융점 및 200℃까지 1.2%의 동반되는 중량 감소를 갖는 약하게 결정질인 1:1 토실레이트 염이다. XRPD를 도 33에 나타내었다. DSC 및 TGA를 도 34에 나타내었다.
실시예 55-G 토실레이트의 분말 X선 회절 피크
Figure pct00608
실시예 95
실시예 55-G의 베실레이트
유리 염기 실시예 55-G 100mg에 벤젠 술폰산의 1M 등가물 및 아세톤 1000μL를 첨가하였다. 교반시 투명한 용액이 형성되었다. 상기 용액을 1℃/분으로 50℃로 가열하고, 30분 동안 유지하고, 이 때 이것을 0.5℃/분으로 5℃로 냉각시키고, 이를 30분 동안 유지하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 72시간 동안 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
상기 형태는 155.7℃의 융점을 갖는 결정질, 1:1 베실레이트 염 아세톤 용매화물이다. 아마도 아세톤의 손실에 상응하는 5.4%의 동반되는 중량 감소와 함께 85.9℃에서 보다 저온의 흡열이 있다. XRPD를 도 35에 나타내었다. DSC 및 TGA를 도 36에 나타내었다.
실시예 55-G 베실레이트의 분말 X선 회절 피크
Figure pct00609
실시예 96
실시예 55-G의 MTBE 용매화물
유리 염기 실시예 55-G 100mg에 헵탄 중 10% MTBE 1000μL (또는 순수한 MTBE도 또한 사용할 수 있음)를 첨가하였다. 교반시 미세 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 1℃/분으로 50℃로 가열하고, 30분 동안 유지하고, 이 때 이것을 0.5℃/분으로 5℃로 냉각시키고, 이를 30분 동안 유지하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 72시간 동안 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
상기 형태는 MTBE의 손실에 상응하는 6.9%의 동반되는 중량 감소와 함께 134.2℃의 융점을 갖는 결정질이다. XRPD를 도 37에 나타내었다. DSC 및 TGA를 도 38에 나타내었다.
실시예 55-G MTBE 용매화물의 분말 X선 회절 피크
Figure pct00610
실시예 97
무정형 유리 형태와 비교하여 다양한 결정질 실시예 55-G 형태의 수분 흡착 특성
Figure pct00611
무정형 유리 형태와 비교하여 다양한 결정질 실시예 55-G 형태의 용해도
Figure pct00612
실시예 98
생체내 데이터
실시예 55-G 수화물을 스프라그 돌리 래트에 30 및 100mpk의 현탁액 제제 (0.1% 트윈80/0.5% MC)로 투여하였다. 30mpk에서 수화물은 마이크로에멀젼 또는 무정형 형태 현탁액의 용량 후에 관찰된 것과 유사한 혈장 노출 수준을 가졌다. 100mpk에서의 노출은 마이크로에멀젼 또는 무정형 현탁액과 비교하여 결정질 수화물로부터 약간 저하되었다. 그러나, 노출의 증가는 수화물의 경우에 용량과 비례하였고, 이는 상기 형태가 생체내 적용에서 보다 높은 용량으로 사용하기에 적합할 것임을 시사한다. 본 실험의 결과를 도 39에 요약하였다.
실시예 99
FLIPR 검정
화합물을 FLIPR (형광 영상화 플레이트 판독기) 테트라(Tetra) 시스템 상에서 인간 C5aR & Gα15 단백질을 과다발현하는 안정한 세포주를 사용하여 C5a-매개 칼슘 가동화를 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 세포를 4.5 g/L 글루코스, 10% 태아 소 혈청, 100 U/mL, 1x 비-필수 아미노산 및 250 μg/mL G418 (게네티신)과 함께 DMEM (둘베코 변형 이글 배지)을 함유하는 배양 배지 중에서 유지하였다. 화합물을 시험하기 전에, 세포를 투명 바닥 384-웰 흑색 플레이트에 10,000개 세포/웰로 플레이팅하고, 5% CO2와 함께 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 실험일에, 배양 배지를 제거하고, 20 mM HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산) 및 칼슘 5 염료 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 함유하는 0.1% BSA (소 혈청 알부민) 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 검정 완충제 HBSS (행크 평형 염 용액)로 교체하였다. 60분 동안 37℃, 5% CO2에서 1시간 인큐베이션한 후, 세포를 1% DMSO (디메틸 술폭시드) 중에서 실온에서 30분 동안 화합물과 함께 예비-인큐베이션하였다. 이어서, EC50 (0.1 -0.25 nM) 농도의 인간 C5a를 첨가하고, 칼슘 가동화에서의 변화를 FLIPR을 이용하여 검출하였다.
Figure pct00613
Figure pct00614
Figure pct00615
Figure pct00616
실시예 100
인간 전혈 CD11b 상향조절 검정
전혈을 나트륨 헤파린 튜브에 수집하고, 검정을 채혈 2시간 이내에 시작하였다. 혈액을 1% DMSO (디메틸 술폭시드) 중 화합물과 함께 약하게 요동시키면서 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2 nM의 인간 C5a를 약하게 요동시키면서 실온에서 15분 동안 첨가하였다. C5a 인큐베이션 주기 후, 세포를 차가운 FACS (형광-활성화 세포 분류) 완충제 (포스페이트 완충 염수 + 0.5% 소 혈청 알부민)로 1회 세척하였다. FITC (플루오레세인 이소티오시아네이트) 마우스 항-인간 CD15 및 PE-Cy5 (피코에리트린-시아닌 5) 마우스 항-인간 CD11b 항체 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson))를 세포와 약하게 혼합하고, 차광 상태에서 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션되도록 하였다. 이어서, 세포를 차가운 FACS 완충제로 3회 세척하였다. 적혈구 (RBC)를 실온에서 10분 동안 BD FACS 용해 완충제 (벡톤 디킨슨)와 함께 인큐베이션함으로써 용해시켰다. 세포를 펠릿화시키고, 용해 절차를 모든 RBC가 용해될 때까지 반복하였다. 남아있는 백혈구를 BD 용해 완충제 중에 재현탁시켰다. 샘플을 LSRII 유동 세포측정기 상에서 획득하고, CD15+ 과립구 집단의 10,000개의 사건을 수집하였다. CD15+ 세포 집단의 CD11b 중앙 형광 강도를 FACSDiva 소프트웨어 (벡톤 디킨슨)를 사용하여 평가하였다.
Figure pct00617
Figure pct00618
Figure pct00619

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00620

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이고;
    Z1은 N 또는 CR1c이고;
    Z2는 N 또는 CR1d이고, 여기서 Z1 및 Z2 중 적어도 1개는 N이 아니고;
    R1a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 시아노 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1b는 수소, 아미노, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1c는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
    R1d는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1e는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로C1-C6알콕시, 술폰, C3-C7시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
    R1a 및 R1b는 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C6알킬 또는 할로겐 치환기로 치환되고;
    여기서 R1a 및 R1e 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
    R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬 및 (CH2)pNR2aR2b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 알콕시 기는 히드록시, 할로겐, 및 C1-C4알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    p는 0 또는 1이고;
    R2a는 수소, C1-C6알킬 또는 히드록시C1-C6알킬이고;
    R2b는 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7시클로알킬C1-C4알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐 또는 헤테로사이클로 치환되고, 여기서 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 고리이고, 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 치환기로 치환되거나; 또는
    NR2aR2b는 조합되어 1 또는 2개의 고리 및 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 포화 헤테로시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 할로겐, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알카노일, S(O)2C1-C4알킬, CH2C(O)(C1-C4알콕시) 및 CH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
    R3은 치환된 페닐, 치환된 헤테로아릴 및 페닐C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 페닐 또는 헤테로아릴 기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 시아노, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 및 4, 5 또는 6개의 고리 원자 및 1개의 고리 산소를 갖는 포화 옥사사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 옥사사이클은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 페닐 또는 헤테로아릴은 화학식 I의 화합물의 나머지에 대한 부착 지점에 대해 오르토인 1개 이상의 비-수소 치환기를 포함하고;
    R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R5는 수소이거나; 또는
    R4 및 R5는 조합되어 옥소이고;
    R6은 각 경우에 수소이거나, 또는 CR6 2는 조합되어 2가 카르보닐을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00621

    <화학식 III>
    Figure pct00622

    상기 식에서,
    Z1은 N 또는 CH이고;
    Z3은 N(H), N(C1-C4알킬) 또는 C(R1f)이고;
    Z4는 N 또는 CH이고;
    Z5는 N(H), N(C1-C4알킬) 또는 C(R1g)이고, 여기서 Z3, Z4 및 Z5 중 1 또는 2개는 질소이고;
    R1f는 수소, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
    R1g는 수소 또는 C1-C4알킬이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 페닐 또는 1H-피라졸릴이고, 이들 각각이 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 기 및 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시클로프로필, 옥세타닐 또는 1-메틸-옥세타닐로 이루어진 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 치환기로 치환된 것인 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R1a가 수소 또는 메틸이고;
    R1e가 수소, 할로겐, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, 여기서 R1a 및 R1e 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
    Z3이 C(R1f)이고;
    Z4가 N 또는 CH이고;
    Z5가 N(H)이고;
    R1f가 수소 또는 메틸인
    화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2,6-디메틸페닐, 2,6-디에틸페닐, 3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일, 3,5-디메틸-1H-인돌-4-일, 3,5-디메틸-1H-인돌-4-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일 또는 5-트리플루오로메틸-3H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV 또는 V의 화합물인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00623

    <화학식 V>

    상기 식에서,
    R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나; 또는
    R2a 및 R2b는 조합되어 2가 C1-C3알킬렌 기를 형성하고;
    R2e는 히드록시 또는 C1-C4알콕시이다.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  11. 제1항 내지 제5항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VI 또는 VII의 화합물인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VI>
    Figure pct00625

    <화학식 VII>
    Figure pct00626

    상기 식에서,
    화학식 VI에서, R1a 및 R1e는 메틸 또는 에틸이거나; 또는
    화학식 VII에서, R1e 및 R1f는 수소 또는 메틸이고, 여기서 적어도 1개의 R1e 또는 R1f는 메틸이다.
  12. 제1항에 있어서, R6이 중수소인 화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항에 있어서,
    라세미 1-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페리딘-4-올;
    2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    라세미 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    라세미 1-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-올;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
    1-((2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올;
    2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(3-(2-메톡시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(1-메틸-3-(테트라히드로푸란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    N-시클로펜틸-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    라세미 1-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-올;
    (R)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
    라세미 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-1-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-올;
    (S)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    1-((2-(2,6-디메틸페닐)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올;
    에틸 1-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-카르복실레이트;
    2,2'-((2-(2,6-디메틸페닐)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아잔디일)디에탄올;
    2-(2,6-디메틸페닐)-N-프로필-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
    메틸 2-((2-(2,6-디메틸페닐)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세테이트;
    (R)-2-((6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸부탄-1-올;
    4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4S)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4S)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-올;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2S,4S)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-N,N-디메틸-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
    2-(2,6-디메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
    2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2,2-디메틸모르폴린;
    4-(아제티딘-1-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-메틸-1-(메틸(2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올;
    1-((6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올;
    6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2,2-디메틸모르폴린;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-N,N-디메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
    1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3,3-디메틸피페리딘-4-올;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-N-메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
    N-이소프로필-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
    4-(아제티딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    라세미-1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-올;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민;
    1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-올;
    라세미 6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    4-(3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3,3-디메틸피페리딘-4-올;
    (S)-4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린;
    (S)-1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-올;
    (R)-1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-올;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3R,4R)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3S,4S)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-(1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
    (R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-올;
    6-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    1-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민;
    (3-엔도)-8-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
    (S)-2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3S,4S)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,5-디메틸페닐)-4-((3S,4S)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-4-((3S,4S)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3S,4S)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-2-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,5-디메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-2-(3,5-디메틸피리딘-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-메톡시-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-((3S,4S)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-2-(4-(2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-메틸-4-(2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-메틸-4-(2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-메틸-4-(2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-메틸-4-(2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논;
    (R)-1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)에타논;
    (R)-1-(4-(6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논;
    (R)-1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)에타논;
    (R)-1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논;
    (R)-1-(4-(2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)에타논;
    (R)-1-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)에타논;
    (R)-1-(4-(2-(2,5-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논;
    (R)-1-(3-메틸-4-(2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논;
    라세미 1-(4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)에타논;
    라세미 1-((트랜스)-4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)에타논;
    라세미 2-(-4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    라세미 2-(4-(6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(4-에틸-3-메틸피페라진-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-4-메톡시-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(3-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-2-(3-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    라세미 2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-((S)-1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    라세미 2-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-((R) 1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-4-메틸-1-(2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)펜탄-1,3-디온;
    (R)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-4-((2-니트로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-2-(4-(6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(2-(2,6-디메틸페닐)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-(6-(4-클로로-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    (S)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-((3R,4R)-4-메톡시-3-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    라세미 1-(6-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페리딘-4-올;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-6-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디에틸페닐)-6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디에틸페닐)-6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디에틸페닐)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디에틸페닐)-6-(5-메톡시-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디에틸페닐)-6-(2,5-디메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디에틸페닐)-6-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디에틸페닐)-6-(2,4-디메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    6-(5-시클로프로필-2-메틸페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    6-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디에틸페닐)-6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(2H2)-1,6-나프티리딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(2-메틸-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디에틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2,6-디에틸페닐)-4,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
    6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디에틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
    2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
    6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디에틸페닐)-6-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
    2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(2,6-디메틸페닐)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
    6-(5-메톡시-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
    6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(5-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디에틸페닐)-6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
    2-(3-메틸-1H-인돌-4-일)-6-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디에틸페닐)-4-메틸-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로(5,5-2H2)-1,6-나프티리딘;
    (S)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
    2-(2,6-디메틸페닐)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
    4-((시클로프로필메틸)(프로필)아미노)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
    (S)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    1-((2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올;
    N-(시클로프로필메틸)-2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-4-아민;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-4-아민;
    2-(2,6-디메틸페닐)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
    2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((2R,4R)-4-에톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-6-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-에톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-에톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(4-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((2R,4R)-4-에톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-에톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-6-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((3-엔도)-3-메톡시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-에톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    라세미 (시스)-3-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-1-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄;
    (R)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    4-시클로프로필-2-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((4S,6R)-6-메틸-1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)벤조니트릴;
    (R)-1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    (R)-6-(4-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(4-플루오로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-플루오로에톡시)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    2-((2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시)에탄아민;
    2-((2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-N-메틸에탄아민;
    (S)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    4-(2-((2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시)에틸)모르폴린;
    (R)-3-((2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시)프로판-1,2-디올;
    1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민;
    (R)-1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-올;
    (R)-1-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    (3S,4S)-1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    (3R,4R)-1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    (3R,4R)-1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    (3S,4S)-1-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    (R)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-4-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린;
    2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-6-(5-이소프로필-2-메틸페닐)-4-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-에톡시아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-1-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    (R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (3R,4R)-1-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    (3S,4S)-1-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    라세미 (트랜스)-1-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-올;
    라세미 6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((트랜스)-3-메톡시-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    1-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민;
    (R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    라세미 (1S*,6S*)-3-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-1-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄;
    라세미 (시스)-3-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄;
    (R)-4-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린;
    (R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-4-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린;
    1-(6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민;
    (R)-6-(3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(3-시클로프로필-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (R)-3-(디플루오로메틸)-5-(2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(4-메톡시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴;
    라세미 (1S*,6S*)-3-(6-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-1-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.2.0]옥탄;
    (R)-4-(6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린;
    (R)-6-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘; 및
    (R)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  14. 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  15. 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 및 제2의 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물.
  16. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 C5a 유발 아나필락시스를 억제하는 방법.
  17. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 보체 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 질환 또는 장애가 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 망막 정맥 폐쇄, 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, IL-2 요법 동안의 인터류킨-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근염, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신장 허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생, 신경 재생, 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 폐 섬유증, 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐렴, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 항인지질 증후군, 사구체신염 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 연령 관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 연령 관련 황반 변성을 치료하는 방법.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  21. 보체 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 연령-관련 황반 변성의 치료를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
KR1020147004232A 2011-07-22 2012-07-20 테트라히드로피리도-피리딘 및 테트라히드로피리도-피리미딘 화합물 및 C5a 수용체 조절제로서의 그의 용도 KR20140096020A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161510643P 2011-07-22 2011-07-22
US61/510,643 2011-07-22
US201161539732P 2011-09-27 2011-09-27
US61/539,732 2011-09-27
PCT/US2012/047617 WO2013016197A1 (en) 2011-07-22 2012-07-20 Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as c5a receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140096020A true KR20140096020A (ko) 2014-08-04

Family

ID=46604083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147004232A KR20140096020A (ko) 2011-07-22 2012-07-20 테트라히드로피리도-피리딘 및 테트라히드로피리도-피리미딘 화합물 및 C5a 수용체 조절제로서의 그의 용도

Country Status (25)

Country Link
US (2) US8846656B2 (ko)
EP (1) EP2734521B1 (ko)
JP (1) JP6040237B2 (ko)
KR (1) KR20140096020A (ko)
CN (1) CN103814027B (ko)
AP (1) AP2014007398A0 (ko)
AR (1) AR087288A1 (ko)
AU (1) AU2012287183B2 (ko)
BR (1) BR112014001468A2 (ko)
CA (1) CA2842528A1 (ko)
CL (1) CL2014000171A1 (ko)
CO (1) CO6862157A2 (ko)
CR (1) CR20140032A (ko)
EA (1) EA201490320A1 (ko)
ES (1) ES2637167T3 (ko)
IL (1) IL230501A0 (ko)
MA (1) MA35275B1 (ko)
MX (1) MX336497B (ko)
PE (1) PE20141281A1 (ko)
PL (1) PL2734521T3 (ko)
PT (1) PT2734521T (ko)
TN (1) TN2014000030A1 (ko)
TW (1) TW201311688A (ko)
UY (1) UY34209A (ko)
WO (1) WO2013016197A1 (ko)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012035078A1 (en) * 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
PT2855456T (pt) * 2012-05-04 2017-07-10 Novartis Ag Moduladores da via do complemento e usos dos mesmos
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP2970269B1 (en) * 2013-03-14 2017-04-19 Novartis AG 2-(1h-indol-4-ylmethyl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carbonitrile derivatives as complement factor b inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
ES2657451T3 (es) 2013-04-19 2018-03-05 Incyte Holdings Corporation Heterocíclicos bicíclicos como inhibidores del FGFR
CA2928557C (en) 2013-10-24 2023-10-10 Trustees Of Boston University Infusion system for preventing mischanneling of multiple medicaments
EP3089963A1 (en) 2013-10-30 2016-11-09 Novartis AG 2-benzyl-benzimidazole complement factor b inhibitors and uses thereof
TWI656121B (zh) * 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JP6506845B2 (ja) 2014-12-30 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規テトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10683294B2 (en) * 2017-05-31 2020-06-16 Chemocentryx, Inc. 5-5 fused rings as C5a inhibitors
JP7141130B2 (ja) 2017-05-31 2022-09-22 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃ５ａ阻害剤としての６－５融合環
SG11202005881YA (en) 2017-12-21 2020-07-29 Boehringer Ingelheim Int Novel benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors
US10828285B2 (en) 2017-12-22 2020-11-10 Chemocentryx, Inc. Diaryl substituted 6,5-fused ring compounds as C5aR inhibitors
SG11202005799XA (en) 2017-12-22 2020-07-29 Chemocentryx Inc DIARYL SUBSTITUTED 5,5-FUSED RING COMPOUNDS AS C5aR INHIBITORS
US11608341B2 (en) * 2018-01-10 2023-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd. Substituted tetrahydropyrazolo[3,4-d]pyrimidines and tetrahydropyrazolo[4,3-d]pyrimidines as C5A receptor modulators
CA3095184A1 (en) 2018-04-02 2019-10-10 Chemocentryx, Inc. Prodrugs of fused-bicyclic c5ar antagonists
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
JP2021523118A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ阻害剤の塩
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023505257A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の誘導体
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
WO2021165346A1 (en) * 2020-02-17 2021-08-26 Black Belt Tx Ltd Gcn2 modulator compounds
WO2022058344A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Bayer Aktiengesellschaft Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amines as sos1 inhibitors
CN116368125A (zh) * 2020-10-30 2023-06-30 第一三共株式会社 3-甲基-4-卤代-吲哚衍生物的制造方法
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4727149A (en) 1982-03-11 1988-02-23 John Wyeth & Brother Limited Preparation of nitriles of fused ring pyridine derivatives
US5853740A (en) 1996-08-07 1998-12-29 Abbott Laboratories Delivery system for pharmaceutical agents encapsulated with oils
DE60120193T2 (de) 2000-09-15 2007-03-29 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
AU2003253130A1 (en) 2002-08-19 2004-03-03 Glenmark Pharmaceuticals Limited Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders
EP1631260A2 (en) 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US7223766B2 (en) 2003-03-28 2007-05-29 Scios, Inc. Bi-cyclic pyrimidine inhibitors of TGFβ
ES2388547T3 (es) 2003-04-18 2012-10-16 Eli Lilly And Company Compuestos de (piperidiniloxi)fenilo, (piperidiniloxi)piridinilo, (piperidinilsulfanil)fenilo y (piperidinilsulfanil)piridinilo como agonistas de 5-HT 1F
AU2004263515A1 (en) 2003-08-05 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Condensed pyrimidine compounds as inhibitors of voltage-gated ion channels
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2005110416A2 (en) 2004-05-08 2005-11-24 Neurogen Corporation 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
US7429666B2 (en) 2004-06-10 2008-09-30 Merck Frosst Canada Ltd. Pyridine analogs as C5a antagonists
BRPI0516751A (pt) 2004-09-30 2008-09-16 Tibotec Pharm Ltd pirimidinas bicìclicas que inibem hcv
JP5113751B2 (ja) 2005-08-12 2013-01-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤として有用な二環性複素環化合物
KR101176697B1 (ko) 2006-04-20 2012-08-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 케모카인 수용체의 다이아제판 유도체 조절자
JP2009534454A (ja) 2006-04-25 2009-09-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
US8563566B2 (en) 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
WO2009023669A1 (en) 2007-08-13 2009-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives, compositions, and methods of use thereof
RU2473549C2 (ru) 2008-07-31 2013-01-27 Дженентек, Инк. Пиримидиновые соединения, композиции и способы применения
US7989463B2 (en) 2008-09-03 2011-08-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Biccyclic compounds as GATA modulators
AR073304A1 (es) 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
WO2010120994A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc Ureidoaryl-and carbamoylaryl-morpholino- pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis
WO2010126833A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Jerini Ophthalmic Inc. Sustained release formulations of peptidomimetic drugs and uses thereof
WO2010138430A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkoxy tetrahydro-pyridopyrimidine pde10 inhibitors
US8691827B2 (en) 2009-08-17 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino tetrahydro-pyridopyrimidine PDE10 inhibitors
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
CA2862895A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
US10220002B2 (en) 2011-12-02 2019-03-05 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Controlled-release peptide compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CL2014000171A1 (es) 2014-10-03
CN103814027A (zh) 2014-05-21
AU2012287183B2 (en) 2014-11-20
JP6040237B2 (ja) 2016-12-07
CN103814027B (zh) 2016-07-06
MA35275B1 (fr) 2014-07-03
AU2012287183A1 (en) 2014-01-30
US20130184253A1 (en) 2013-07-18
MX2014000898A (es) 2014-02-19
PE20141281A1 (es) 2014-09-24
EP2734521A1 (en) 2014-05-28
ES2637167T3 (es) 2017-10-11
EA201490320A1 (ru) 2014-06-30
IL230501A0 (en) 2014-03-31
TN2014000030A1 (en) 2015-07-01
UY34209A (es) 2013-02-28
US8846656B2 (en) 2014-09-30
AR087288A1 (es) 2014-03-12
CO6862157A2 (es) 2014-02-10
MX336497B (es) 2016-01-21
EP2734521B1 (en) 2017-05-10
BR112014001468A2 (pt) 2017-01-10
AP2014007398A0 (en) 2014-01-31
US9505755B2 (en) 2016-11-29
WO2013016197A1 (en) 2013-01-31
JP2014521607A (ja) 2014-08-28
CA2842528A1 (en) 2013-01-31
TW201311688A (zh) 2013-03-16
CR20140032A (es) 2014-05-16
PL2734521T3 (pl) 2017-10-31
PT2734521T (pt) 2017-08-11
US20140349995A1 (en) 2014-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140096020A (ko) 테트라히드로피리도-피리딘 및 테트라히드로피리도-피리미딘 화합물 및 C5a 수용체 조절제로서의 그의 용도
JP7284830B2 (ja) タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤
US9309243B2 (en) Imidazopyridine derivatives as modulators of TNF activity
US10287299B2 (en) Substituted benzo[b][1,4]oxazines and pyrido[3,2-b][1,4]oxazines as modulators of tumor necrosis factor activity
ES2733927T3 (es) Derivados de imidazol y pirazol condensados como moduladores de la actividad de TNF
KR102283091B1 (ko) Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘­４­일 아제티딘 유도체
JP6259824B2 (ja) Ｔｎｆ活性の調節物質としてのイミダゾピラジン誘導体
KR101959590B1 (ko) c-KIT 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
JP6573614B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合三環式ベンゾイミダゾール誘導体
KR101962495B1 (ko) C-kit 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
JP6898914B2 (ja) コロニー刺激因子−１受容体（ｃｓｆ−１ｒ）阻害剤
KR20170068503A (ko) 융합된 펜타시클릭 이미다졸 유도체
TW201841918A (zh) 作為tnf活性調節劑之稠合五環咪唑衍生物
US9193744B2 (en) Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
CA3117344A1 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application