CN102627640A - 可用作p38激酶抑制剂的杂二环化合物 - Google Patents

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CN102627640A CN2012100576958A CN201210057695A CN102627640A CN 102627640 A CN102627640 A CN 102627640A CN 2012100576958 A CN2012100576958 A CN 2012100576958A CN 201210057695 A CN201210057695 A CN 201210057695A CN 102627640 A CN102627640 A CN 102627640A
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R·泰恩博尔
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Z·李
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Abstract

化学式(I)所表示的化合物或其药学可接受的盐：(I)是p38抑制剂并可用于治疗炎症，如治疗类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其他关节炎病况；发炎关节、湿疹、牛皮癣或者其他炎症性皮肤病况例如晒伤；炎症性眼部病况，包括结膜炎；pyresis、疼痛及其他与炎症相关联的病况。

Description

可用作p38激酶抑制剂的杂二环化合物
本申请是申请号为“200680029321.8”，发明名称为“可用作p38激酶抑制剂的杂二环化合物”的发明专利申请的分案申请。
发明背景
本发明涉及抑制p38促分裂原活化蛋白激酶活性的杂二环化合物，p38激酶是涉及细胞增殖、对刺激的细胞应答和细胞死亡的哺乳动物蛋白激酶。特别的，本发明涉及杂二环化合物，其为p38促分裂原活化蛋白激酶的选择性和有效的抑制剂。本发明还涉及包含该抑制p38促分裂原活化蛋白激酶的杂二环化合物的药物组合物。
相关背景
促分裂原活化蛋白(“MAP”)激酶在细胞中介导表面到细胞核的信号传导。激活和磷酸化MAP的蛋白激酶被称作促分裂原活化蛋白激酶(“MKK”)。其中一种MKK专门磷酸化和活化p38 MAP激酶(“p38”)，被称为MKK3。美国专利US5,736,381和5,804,427描述了人类促细胞原活化激酶同工酶。国际公开No.98/00539描述了编码MKK3-相互作用蛋白的人类基因。
Xia等人，Science，270，1326-1331(1995)描述了通过促炎细胞因子和环境应力激活的p38信号传导途径。描述了MKK3涉及传导应力信号例如在PC12细胞中神经生长因子介导的凋亡。人们相信p38的活性抑制可以通过阻滞细胞因子例如IL-1和TNF的产生、由此抑制促炎细胞因子例如IL-6和IL-8的产生来减轻急性和慢性炎症。特别的，人们相信p38抑制剂阻滞TNFα和IL-1β细胞因子的合成，由此减轻炎症疾病例如关节炎的症状。因此，提供选择性和有效性的p38活性抑制剂的新颖化合物是合乎需要的。
国际公开No.97/22704描述了促分裂原活化蛋白激酶MEK6，其能够刺激p38底物的磷酸化作用和活化作用。国际公开Nos.95/31451、99/00357和98/27098描述了多种p38抑制剂。尽管如此，仍极需发展p38活性抑制剂以用于多方面的药学和治疗学应用。
发明概述
化学式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure BSA00000680475400021
是p38抑制剂。
发明详述
本发明提供化学式(I)的p38抑制剂化合物：
Figure BSA00000680475400022
或其药学可接受的盐，其中：
X和Y各自独立选自-CR4-和-N-；
R1选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)OH，和
(4)烷氧基；
R2选自：
(1)NRa，
(2)芳基，
(3)杂芳基，
(4)杂环烷基，和
(5)ORa，
所述杂芳基、芳基和杂环烷基各自任选地被一个或多个选自R6、R7和R8的取代基所取代；
R3选自：
(1)芳基，
(2)苄基，
(3)杂芳基，和
(4)杂环烷基；
所述杂芳基、芳基和杂环烷基各自任选地被一个或多个选自R6、R7和R8的取代基所取代；
R4选自：
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，
(3)烷氧基，
(4)CHO，
(5)CONH2，
(6)C(O)2Ra，
(7)C0-C4烷基-OH，
(8)O-C1-C4烷基，
(9)卤素，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)杂环烷基，
(13)CORa，
(14)O-C1-C4烷基-N-C(O)-C0-C2烷基(RbRc)-NH2，
(15)杂环烷基-C(O)-C0-C2烷基(RbRc)-NH2，
(16)N(Ra)(Ra)，
(17)O-Ra，
(18)N-C(O)-N-杂环烷基，
(19)O-C(O)-N-杂环烷基，
(20)N-C1-C4烷基-N-Ra，和
(21)N-C1-C4烷基-O-Ra；
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自R6、R7和R8的取代基所取代；
R6、R7和R8各自独立选自：
(1)卤素，
(2)C1-C6烷基，
(3)CN，
(4)ORa，
(5)烷氧基，
(6)环烷基，
(7)C＝Ra(Ra)，
(8)CON(Ra)(Ra)，
(9)芳基，
(10)N(Ra)(Ra)，
(11)杂芳基，
(12)氢，
(13)C1-C4-OH，
(14)杂环烷基，
(15)CON-烷基-CO2-Ra，
(16)CON-烷基-CON(Ra)(Ra)，
(17)CON-烷基-N(Ra)(Ra)，
(18)C(＝O)Ra，和
(19)C(O)2Ra；
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自Ra的取代基所取代；
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)NH-C1-C4烷基，
(4)C1-C6烷基，
(5)C1-C4烷基-杂芳基，
(6)C1-C4烷基-环烷基，
(7)杂芳基，
(8)C1-C4烷基-杂环烷基，
(9)杂环烷基，
(10)C0-C4烷基-NH2，和
(11)C0-C4烷基-OH；
Rb和Rc各自独立选自氢和烷基，或Rb和Rc可连接在一起形成环烷基。
本发明另一个实施方式包括式(Ia)化合物：
或其药学可接受盐，其中：
X和Y各自独立选自-CR4-和-N-；
R4选自：
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，
(3)烷氧基，
(4)CHO，
(5)CONH2，
(6)C(O)2Ra，
(7)C0-C4烷基-OH，
(8)O-C1-C4烷基，
(9)卤素，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)杂环烷基，
(13)CORa，
(14)O-C1-C4烷基-N-C(O)-C0-C2烷基(RbRc)-NH2，
(15)杂环烷基-C(O)-C0-C2烷基(RbRc)-NH2，
(16)N(Ra)(Ra)，
(17)O-Ra，
(18)N-C(O)-N-杂环烷基，
(19)O-C(O)-N-杂环烷基，
(20)N-C1-C4烷基-N-Ra，和
(21)N-C1-C4烷基-O-Ra；
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自R6、R7和R8的取代基所取代；
R6、R7和R8各自独立选自：
(1)卤素，
(2)C1-C6烷基，
(3)CN，
(4)ORa，
(5)烷氧基，
(6)环烷基，
(7)C＝Ra(Ra)，
(8)CON(Ra)(Ra)，
(9)芳基，
(10)N(Ra)(Ra)，
(11)杂芳基，
(12)氢，
(13)C1-C4-OH，
(14)杂环烷基，
(15)CON-烷基-CO2-Ra，
(16)CON-烷基-CON(Ra)(Ra)，
(17)CON-烷基-N(Ra)(Ra)，
(18)C(＝O)Ra，和
(19)C(O)2Ra；
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自Ra的取代基所取代；
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)NH-C1-C4烷基，
(4)C1-C6烷基，
(5)C1-C4烷基-杂芳基，
(6)C1-C4烷基-环烷基，
(7)杂芳基，
(8)C1-C4烷基-杂环烷基，
(9)杂环烷基，
(10)C0-C4烷基-NH2，和
(11)C0-C4烷基-OH；
Rb和Rc各自独立选自氢和烷基，或Rb和Rc可连接在一起形成环烷基。
本发明的进一步的实施方式包括式(Ib)化合物：
Figure BSA00000680475400081
或其药学可接受的盐，其中：
R6、R7和R8各自独立选自：
(1)卤素，
(2)C1-C6烷基，
(3)CN，
(4)ORa，
(5)CON(Ra)(Ra)，
(6)芳基，
(7)杂芳基，
(8)C＝Ra(Ra)，
(9)氢，
(10)C1-C4-OH，
(11)C(＝O)Ra，和
(12)C(O)2Ra；
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自Ra的取代基所取代；
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)NH-C1-C4烷基，
(4)C1-C6烷基，
(5)C1-C4烷基-杂芳基，
(6)C1-C4烷基-环烷基，
(7)杂芳基，
(8)C1-C4烷基-杂环烷基，
(9)杂环烷基，
(10)C0-C4烷基-NH2，和
(11)C0-C4烷基-OH。
本发明的又进一步的实施方式包括式(Ic)化合物：
Figure BSA00000680475400091
或其药学可接受的盐，其中：
X是-CR4-；
R4选自：
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，
(3)烷氧基，
(4)CONH2，
(5)C(O)2Ra，
(6)C0-C4烷基-OH，
(7)O-C1-C4烷基，
(8)芳基，
(9)杂芳基，
(10)杂环烷基，
(11)CORa，
(12)O-C1-C4烷基-N-C(O)-C0-C2烷基(RbRc)-NH2，
(13)杂环烷基-C(O)-C0-C2烷基(RbRc)-NH2，
(14)N(Ra)(Ra)，
(15)O-Ra，
(16)N-C(O)-N-杂环烷基，
(17)O-C(O)-N-杂环烷基，
(18)N-C1-C4烷基-N-Ra，和
(19)N-C1-C4烷基-O-Ra；
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自R6、R7和R8的取代基所取代；
R6、R7和R8各自独立选自：
(1)卤素，
(2)C1-C6烷基，
(3)CN，
(4)ORa，
(5)芳基，
(6)C＝Ra(Ra)，
(7)杂芳基，
(8)氢，
(9)C1-C4-OH，和
(10)C(＝O)Ra
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自Ra的取代基所取代；
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)NH-C1-C4烷基，
(4)C1-C6烷基，
(5)C1-C4烷基-杂芳基，
(6)C1-C4烷基-环烷基，
(7)杂芳基，
(8)C1-C4烷基-杂环烷基，
(9)杂环烷基，
(10)C0-C4烷基-NH2，和
(11)C0-C4烷基-OH；
Rb和Rc各自独立选自氢和烷基，或Rb和Rc可连接在一起形成环烷基。
本发明的又一个实施方式包括式(Id)化合物：
Figure BSA00000680475400111
或其药学可接受的盐，其中：
R6、R7和R8各自独立选自：
(1)卤素，
(2)C1-C6烷基，
(3)CN，
(4)ORa，
(5)CON(Ra)(Ra)，
(6)芳基，
(7)杂芳基，
(8)氢，
(9)C1-C4-OH，
(10)C(＝O)Ra，和
(11)C(O)2Ra；
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自Ra的取代基所取代；
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)NH-C1-C4烷基，
(4)C1-C6烷基，
(5)C1-C4烷基-杂芳基，
(6)C1-C4烷基-环烷基，
(7)杂芳基，
(8)C1-C4烷基-杂环烷基，
(9)杂环烷基，
(10)C0-C4烷基-NH2，和
(11)C0-C4烷基-OH。
本文中所用的“烷基”指没有双键和三键的碳链，并可以是直链或支链或其组合。因此，C1-C6烷基的定义指具有1、2、3、4、5或6个碳原子以直链、支链或其组合的形式排列的基团。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。术语“C0-C4烷基”包括包含4、3、2、1个碳原子或者没有碳原子的烷基。当所述烷基是末端结构部分时，没有碳原子的烷基指的是氢原子取代基。当所述烷基是连接性结构部分时，没有碳原子的烷基是直接键。
术语“烯基”指直链或支链或其组合的，具有所指明碳原子数目的，具有至少一个碳碳双键的结构，其中氢可能被另外的碳碳双键替代。例如C2-C6烯基包括乙烯基、丙烯基、1-甲基乙烯基、丁烯基等。
术语“炔基”指直链或支链或其组合的，具有所指明碳原子数目的，具有至少一个碳碳三键的结构。因此C2-C6炔基的定义指具有2、3、4、5或6个碳原子以直链或支链排列的基团，这样的C2-C6炔基尤其包括2-己炔基和2-戊炔基。
本文中单独或以组合方式所用的术语“烷氧基”，包括与氧基连接原子连接的烷基基团，和烷基醚基团，其中术语“烷基”如前定义，“醚”指两个烷基以氧原子相连。适宜的烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲烷(也称为“二甲醚”)、和甲氧基乙烷(也称为“乙基·甲基醚”)。
术语“环烷基”指不包含杂原子的碳环，包括单、双、三环饱和碳环，以及稠环体系。这样的稠环体系可以包括部分或完全非饱和的一个环例如苯环，以形成稠环体系例如苯并碳环。环烷基包括如螺环体系这样的稠环体系。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基、金刚烷基、茚满基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢萘基等。类似的，“环烯基”指不包含杂原子且包含至少一个非芳香性C-C双键的碳环，并包括单、二和三环的部分饱和的碳环，以及苯并环烯烃。环烯基的例子包括环己烯基、茚基等。
术语“环烷氧基”，除非另外特别指出，包括与氧基连接原子相连接的环烷基。
术语“芳基”，除非另外特别指出，意指任何稳定的单环或稠合双环碳环，其中在每个环中具有至多7个环原子，其中至少一个环是芳香性的。这样的芳基例子包括苯基、萘基和甲苯基。
术语“芳氧基”，除非另外特别指出，包括多环体系以及单环体系，例如通过氧基连接原子与连接位连接的苯基或萘基。
术语“杂”，除非另外特别指出，包括一个或多个O、S或N原子。例如，杂环烷基和杂芳基包括在环中包含一个或多个O、S或N原子(包括这些原子的混合形式)的环体系。这些杂原子替代了环上碳原子的位置。
杂环烷基的例子包括吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代吗啉基(thiomorpholinyl)。本文所用的“杂环烷基”包括具有通过相邻或不相邻原子连接的两个或更多杂环烷基的桥连杂环烷基。
本文所用的术语“杂芳基”，除非另有指出，意指稳定5到7元单环的或稳定9到10元稠合双环的杂环体系，其包含芳香环，其中任何一个环可以是饱和的，例如哌啶基，部分饱和或非饱和的，例如吡啶基，且其由碳原子和选自N、O和S的一到四个杂原子组成，其中氮原子和硫原子可任选地被氧化，且氮杂原子可任选地被季铵化，且包括任意上述定义的杂环与苯环稠合形成的任何双环基团。杂环可以在任何能导致形成稳定结构的杂原子或碳原子上进行连接。这样的杂芳基的例子包括，但不限于，吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩、
Figure BSA00000680475400141
唑、噻唑、三唑、噻二唑、
Figure BSA00000680475400142
二唑、吡咯、1，2，4-
Figure BSA00000680475400143
二唑、1，3，4-二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、和1，2，4-三唑。
杂芳基的其它例子包括喹啉基、嘧啶基、异喹啉基、哒嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻二唑基、四唑基。
术语“杂芳氧基”，除非另外特别指出，指通过与氧基连接原子与连接位连接的杂芳基。
杂芳基(C1-6)烷基的例子包括，例如呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、吡唑基甲基、
Figure BSA00000680475400146
唑基甲基、
Figure BSA00000680475400147
唑基乙基、异
Figure BSA00000680475400148
唑基甲基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、
Figure BSA00000680475400149
二唑基甲基、
Figure BSA000006804754001410
二唑基乙基、噻二唑基甲基、噻二唑基乙基、三唑基甲基、三唑基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基和喹喔啉基甲基。
术语“胺”，除非另外特别指出，包括伯、仲和叔胺。
除非另有指出，术语“氨甲酰”(carbamoyl)用以包括-NHC(O)OC1-C4烷基和-OC(O)NHC1-C4烷基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“任选地被取代”指包括取代和未取代的。因此，例如，任选地被取代的芳基可以代表五氟苯基或苯基环。此外，取代部位可以在任何基团上。例如，取代的芳基(C1-C6)烷基包括芳基基团上的取代以及烷基基团上的取代。
术语杂芳基的“氧化物”以常规的众所周知的化学含义使用，包括，例如氮杂原子的N-氧化物。
本文所描述的化合物包含一个或多个双键，从而可产生顺式/反式异构体以及其它的构象异构体。本发明包括所有这些可能的异构体以及这些异构体的混合物。
除非另外特别指出或由键标志(短划线或双短划线)，与所述基团的连接点应在基团的最右端。即，例如，苯基烷基是通过烷基连接到主体结构上且苯基是烷基上的取代基。
本发明的化合物可以以各种药学上可接受的盐形式使用。术语“药学上可接受的盐”指那些对于制药化学家而言显而易见的盐形式，即那些基本无毒且提供所希望的药代动力学性质、适口性、吸收、分散、代谢或排泄的盐。其它在本质上更具实用性的因素，在选择中同样重要，这些因素是最终的成品药的原材料成本、结晶容易性、收率、稳定性、吸湿性和流动性。药物组合物可以便利地通过将活性成分与药学上可接受的载体结合而制备。
本文描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心并可由此产生非对映体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映体以及其外消旋混合物、其基本上纯的经拆分对映体、所有可能的几何异构体和其药学上可接受的盐。上面的式I在某些位点上没有显示出明确的立体化学。本发明包括式I所有的立体异构体和其药学上可接受的盐。另外，还包括立体异构体混合物以及分离的具体的立体异构体。在用于制备这些化合物的合成工序过程中，或在那些本领域技术人员所熟悉的外消旋作用或差向异构作用工序过程中，这些工序的产物可以是立体异构体混合物。
术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性的时，其对应的盐可以自药学上可接受的无毒碱，包括无机碱和有机碱，而便利地制备。源自这些无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(二价铜和一价铜)、铁、亚铁、锂、镁、锰(三/六价锰和二价锰)、钾、钠、锌等等的盐。源自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，以及环胺的盐，和取代胺诸如天然存在和合成的取代胺的盐。其它可成盐的药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。
当本发明的化合物是碱性的时，其对应的盐可以自药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸，而便利地制备。这样的酸包括，例如醋酸、苯磺酸、安息香酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙基磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲基磺酸、黏酸、硝酸、扑酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基例如胺的无机酸或有机酸盐，酸性残基例如羧酸的碱金属盐(alkali salts)或有机盐等等。药学上可接受的盐包括所形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如，由无毒无机酸或有机酸形成。例如，这样的常规无毒盐包括那些源自例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等无机酸的盐；和由有机酸例如醋酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基安息香酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等制备的盐。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法合成。通常的，盐通过游离碱或酸与化学计量的或过量的能形成所需盐的无机或有机酸或碱在适宜的溶剂或组合溶剂中反应来制备。
本发明的化合物可以具有不对称中心，并且以外消旋物、外消旋混合物和单独的非对映体存在。所有这些异构体，包括光学异构体，都包括在本发明中。
本发明还包括一种药物组合物，其包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
本发明还包括一种药物组合物，其包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。本发明的药物组合物包含式(I)化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性成分，药学可接受的载体，和任选的其它治疗成分或助剂。这样的其它治疗成分包括，例如i)白细胞三烯受体拮抗剂，ii)白细胞三烯生物合成抑制剂，iii)皮质甾类，iv)H1受体拮抗剂，v)β2肾上腺素能受体激动剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)他汀类，viii)非甾类抗炎药(“NSAID”)，和ix)M2/M3拮抗剂。
本发明还包括治疗关节炎的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物患者施加治疗关节炎有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明还包括治疗关节炎的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物患者施加治疗关节炎有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明包括治疗关节炎的方法，通过给需要此治疗的哺乳动物患者施加式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与COX-2抑制剂组合给药或共给药(coadministration)。
本发明还包括治疗哺乳动物的由细胞因子介导的疾病的方法，包括给需要此治疗的哺乳动物患者施加治疗所述由细胞因子介导的疾病有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
特别关注的是治疗需要治疗的哺乳动物患者的炎症的方法，其包括给所述患者施加抗炎有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一种特别关注的方法是治疗由细胞因子介导的疾病的方法，其中该疾病是骨质疏松症。
另一种特别关注的方法是治疗由细胞因子介导的疾病的方法，其中该疾病是非骨质疏松性骨吸收。
又一种特别关注的方法是治疗由细胞因子介导的疾病的方法，其中该疾病是克罗恩氏病。
本发明还涉及治疗需要治疗的哺乳动物的关节炎的方法，其包括给所述哺乳动物施加治疗关节炎有效量的式(I)化合物。该方法包括类风湿和骨关节炎的治疗。
当给患者施药以治疗关节炎时，所用剂量可以根据关节炎的类型、患者的年龄和一般健康情况、所施加的特定化合物、药物所伴随的毒性或副作用的存在或水平、以及其它因素而变化。具有代表性的适宜剂量范围是从低至大约0.01mg/kg到高达大约100mg/kg。然而，给药剂量通常由医师决定。
本发明还涉及在需要治疗的哺乳动物中抑制p38活性的方法，其包括给所述哺乳动物施加有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以抑制所述p38活性，使其降低到正常水平，或在一些情况下降低至亚正常(subnormal)水平，以此改善、预防或治疗疾病状态。
式(I)化合物可以用于哺乳动物中由过度或不规律的细胞因子、更特别是IL-1，IL-6，IL-8或TNF加重或引起的疾病的预防或治疗。
因为式(I)化合物通过抑制p38活性从而抑制细胞因子例如IL-1、IL-6、IL-8和TNF，该化合物有用于治疗涉及细胞因子存在或活性的疾病，例如疼痛、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它的关节炎病况。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐还可用于治疗其它由过度或不规律的TNF产生或活性介导的疾病状态。这样的疾病包括但不限于脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、毒性休克综合症、成人呼吸窘迫综合征、脑型疟疾、慢性肺炎性疾病、硅肺病、肺类肉状瘤病、骨吸收疾病例如骨质疏松症、再灌注损害、移植物抗寄主排斥、同种异体移植物排斥、发烧、由于感染导致的肌痛、继发于感染或者恶性肿瘤(malignancy)的恶病质、继发于获得性免疫缺损综合症(AIDS)的恶病质、AIDS、ARC(AIDs相关综合症)、瘢痕瘤形成、疤痕组织形成、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、pyresis、AIDS及其他病毒感染例如巨细胞病毒(CMV)、流感病毒和疱疹族病毒例如带状疱疹(HerpesZoster)或者I型和II型单纯疱疹(Simplex I和II)。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐还可局部地用于治疗炎症例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其他关节炎病况；发炎关节、湿疹、牛皮癣或者其他炎症性皮肤病况例如晒伤；包括结膜炎在内的炎症性眼部病况；pyresis、疼痛及其他与炎症相关联的病况。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐还可用于治疗慢性阻塞性肺病和以IL-8活性过度为特征的疾病。这些疾病状态包括牛皮癣、炎症性肠病、哮喘、心脏和肾再灌注损害、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成和肾小球性肾炎。
因此本发明包括治疗需要治疗的哺乳动物的牛皮癣、炎症性肠病、哮喘、心脏和肾再灌注损害、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成和肾小球性肾炎的方法，包括对所述哺乳动物施加治疗所述疾病或病况有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐还用于治疗阿尔茨海默氏病。因此本发明包括针对需要治疗的哺乳动物治疗阿尔茨海默氏病的治疗方法，其包括对所述哺乳动物施加治疗所述疾病或症状的有效量的式(I)所描述的化合物或其药学上可接受的盐。
当对患者给药以治疗与细胞因子或多种细胞因子相关的疾病时，所用剂量可以根据疾病的种类、患者的年龄和一般情况、所施加的特定化合物、药物的毒性或副作用的存在或水平以及其它因素而变化。具有代表性的适宜的剂量范围是从大约0.01mg/kg到大约100mg/kg。当然，给药剂量通常由医师决定。
治疗方法可通过将式(I)化合物胃肠外给药来执行。本文所用的术语“胃肠外”包括静脉内、肌内或者腹膜内给药。皮下和肌内形式的胃肠外给药通常是有利的。本发明还可通过将式(I)化合物由皮下、鼻腔、直肠内、透过皮肤或者阴道内给药来执行。
式(I)化合物还可通过吸入的方式给药。“吸入”意味着鼻腔和口腔吸入给药。这种给药方式的合适的剂型，例如气雾剂或计量吸入器，可以通过常规技术制备。
本发明还涉及包含式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。式I化合物也可以包括与第二种治疗活性化合物相组合的药物组合物。
所用的药物载体可以是，例如固体、液体或气体的。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、凝胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硼脂酸镁、硼脂酸等。液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油、水等。气体载体的例子包括二氧化碳和氮气。
同样的，载体或稀释剂可以包括本领域为人熟知的延时材料，单独或与蜡一起使用，例如单硬脂酸甘油酯或者甘油基二硬脂酸酯。
可以采用多种药物剂型。如果是固体剂型用于口服给药，制剂可以是片剂、硬胶囊、锭剂或者菱形剂。固体载体的数量可以变化很大，但通常在大约0.025mg到大约1g之间。当需要液体制剂用作口服给药，制剂通常为糖浆、乳化液、软胶胶囊、悬浮液或者溶液形式。当采用胃肠外剂型，药物可以是固体或液体形式，并可以制剂用于直接给药或适合于重新制剂(reconstitution)。
还包括局部给药剂型。局部给药的剂型例子是固体、液体和半固体。固体可包括扑粉、泥敷剂等。液体包括溶液、悬浮液和乳化液。半固体包括乳膏剂、油膏、凝胶剂等。
使用的式I化合物的数量通常根据所选的化合物、症状的性质和严重程度变化，还可以根据医师的判断而变化。具有代表性的通常的式I化合物的剂量为大约0.01mg到大约2.0g，每天给药一到四次，或有利地一到两次。
用于一般给药的活性成分为大约0.001％到大约10％w/w。
根据本发明的滴剂可以包含消毒的或未消毒的水或油溶液或悬浮液，并可以通过将活性成分溶于适宜的水溶性溶液中来制备，任选地包括杀菌和/或杀真菌剂和/或其它适宜的防腐剂，并任选地包括表面活性剂。得到的溶液随后可以过滤澄清、转移到适宜的容器随后密封并通过高压灭菌器或维持在98-100℃半小时以杀菌。任选的，溶液可以通过过滤杀菌并无菌转移到容器中。适用于纳入滴剂中的杀菌和杀真菌剂的例子是苯汞硝酸酯或者乙酸酯(0.002％)，苯扎氯铵(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。适用于制备油溶液的溶剂包括甘油、稀醇和丙二醇。
根据本发明的洗液包括那些适用于皮肤或眼睛的。洗眼液可以包含消毒水溶液，其任选地包含杀菌剂，并可通过与制备滴剂相似的方法制备。用于皮肤的洗液或涂抹剂还可以包括促进干燥和冷却皮肤的试剂，例如酒精或丙酮，和/或保湿剂，例如甘油或油，例如蓖麻油或花生油。
根据本发明的乳膏剂、油膏或者糊剂是供外用的活性成分的半固体制剂。其可以通过将活性成分以细碎或粉末形式，以单独或在溶液或在水性或非水性液体中的悬浮液，与油脂或非油脂性基质混合而制备。该基质可以包含烃类例如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；胶水；天然的油例如杏仁、玉蜀黍、阿拉基、蓖麻或者橄榄油，羊毛脂或其衍生物，或者脂肪酸例如硬脂酸或者油酸和醇，例如丙二醇或者大粒凝胶(macrogels)。该制剂可以包含任何适宜的表面活性剂，例如阴离子的、阳离子的或者非离子型表面活性剂例如山梨聚糖酯或者聚氧化乙烯的衍生物。还可以包括悬浮剂例如天然树胶、纤维素衍生物或者无机原料例如二氧化硅、及其他成分例如羊毛脂。
试验
蛋白质表达和纯化
包含FLAG表位标签的鼠性p38在铜可诱导的金属硫因启动子的转录控制下在果蝇(Drosophila)S2细胞中表达。通过以1mM CuSO4处理转染细胞4小时来引导重组体p38的表达。为了产生活性重组体鼠性p38，CuSO4处理过的S2细胞先激发10分钟然后以400mM NaCl、2mM Na3VO4和100μg/L冈田酸(okadaic acid)采集。用磷酸缓冲盐水、2mM Na3VO4洗涤细胞球，并溶解在20mM Tris HCl，pH7.5，120mM NaCl，1％Triton X-100，2mM EDTA，20mM NaF，4mM Na3VO4，2mM Prefabloc SC(Boehringer Mannheim)。细胞溶解产物以13,000xg离心10分钟并活化，重组体鼠性p38通过已经由裂解缓冲液平衡的抗FLAGM2树脂(Kodak)由免疫色谱柱从溶解产物中纯化。装入提取物后树脂以10倍柱体积的裂解缓冲液、10倍柱体积的缓冲液A(10mM Tris HCl，pH7.5，500mMNaCl，20％甘油)和10倍柱体积的缓冲液B(10mM Tris HCl，pH7.5，150mM NaCl，20％甘油)洗涤。包含100μg/L FLAG肽(Kodak)的融合蛋白在缓冲液B中流出。
ATF-2的N-末端115个氨基酸作为与谷胱甘肽-S-转移酶的融合蛋白在大肠杆菌中表达。融合蛋白根据标准程序(Pharmacia)以谷胱甘肽琼脂糖纯化。
p38激酶试验
p38激酶试验在96孔的平板上以100μL的反应容积中进行，在30℃和以下条件下进行45-1200分钟：25mM Hepes，pH7.4，10Mm MgCl2，20mMβ-磷酸甘油，2mM DTT，5μM ATP，10μ[γ-33P]-ATP和～2μM GST-ATF2。一系列稀释的化合物加入到每个反应的2μL DMSO中。2μL的DMSO加入每个反应平板的最后一排作为每个抑制剂滴定的没有抑制剂的对照组。反应以相同体积的包含100mM EDTA和15mM焦磷酸钠的停止溶液终止。PVDF滤板(MAIPNOB 50，Millipore)预先以甲醇湿润并以停止溶液洗涤。来自单一反应的50μL试样在真空中过滤，滤器以75mM磷酸洗涤两次。滤板以闪烁计数器(TopCount，Packard)计算并确定每种化合物浓度的抑制百分比。
TNF-α释放试验
通过静脉穿刺从健康的志愿者处获得血液，以肝素钠作为阻凝剂。利用淋巴细胞隔离介质(ICN)根据制造商说明书分离外周血单核细胞(PBMCs)。分离的PBMCs以HBSS洗涤3次并在RPMI+5％自体人血清中稀释到2×106细胞/mL的密度。将50μL的系列稀释的抑制剂加入96孔组织培养平板中随后加入100μLPBMCs和50μL包含400ng/mL LPS的RPMI完全培养基。每个滴定中，引入不含化合物但含有LPS(最大刺激对照)的细胞对照孔，和不含化合物并不含LPS的细胞对照孔(背景对照)。细胞在湿润的保温箱中在37℃，5％CO2中培养16小时。随后收集上清液并利用商业试剂(R&D，Inc)由免疫测定法测量TNF-α水平。
本发明的化合物在上面的试验中显示出效应，结果低于10μM。有益的化合物的结果低于1μM。更有益的化合物的结果低于0.1μM。更有益的化合物的结果低于0.01μM。
本文所用的缩写除非特别指出具有如下含义：
Bu   丁基
Bn   苯甲基
BOC  叔丁氧羰基
BOP  苯并三唑-1-基氧基三/二甲基氨基-
Figure BSA00000680475400211
六氟磷酸盐
DCC   二环己基碳二亚胺
DME   1，2-乙二醇二甲醚
DMF   N，N-二甲基甲酰胺
DMAP  4-二甲基氨基吡啶
EDC   1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
Eq    当量
HOBt，HOBT  羟基苯并三唑
HPLC  高效液相色谱
LAH   氢化锂铝
LCMS  液相色谱-质谱分光光度计
LHMDS 二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MeOH  甲醇
MHz   兆赫
MS(ES)质谱分光光度计-电喷雾
NMP   N-甲基吡咯烷酮
Ph    苯基
Pr    丙基
TBAF  四丁铵氟化物
TEA   三乙胺
THF   四氢呋喃
TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺
TLC   薄层色谱
Tetrakis四(三苯基膦)钯
本发明的化合物可以根据下面以及实施例中提供的一般图解制备。随后的图解和实施例进一步描述而非限定本发明的范围。取代基与上面的结构式相同，除非另有定义或另外对本领域技术人员是显而易见的。
本文中描述的合成化合物的方法可以包括一个或多个保护基处理和提纯步骤，例如重结晶、蒸馏、柱色谱法、急骤层析法、薄色层析法(TLC)、径向层析和高效液相色谱法(HPLC)。产物可利用化学领域中为人熟悉的多种技术来表征，包括氢核和碳13核磁共振(1H和13C NMR)、红外线和紫外线光谱法(IR和UV)、X-射线晶体衍射法、元素分析和高效液体色谱和质谱法(LC-MS)。保护基处理、提纯、结构识别和定量方法是化学合成领域技术人员所熟知的。
可以理解的是以下图解中描述的化合物中的官能团可以在适当的情况下利用本领域现有的标准官能团转换技术进一步处理，以得到本发明描述的所需化合物。
其它对于本领域技术人员而言显而易见的变化和修饰都属于本发明的范围和教导。除非由权利要求阐释，本发明不受其他限制。
图解1
Figure BSA00000680475400231
式(I)化合物可以如图解1描述那样合成。通过低温下在合适的溶剂中，如THF中，向芳基乙酸1中加入2当量丁基锂以产生适当的二价阴离子(dianion)。得到的二价阴离子与化合物2反应得到化合物3，其随后转化为成环前体4。化合物4的成环可以通过在惰性溶剂，例如吡啶、TMEDA、甲苯、DMF或NMF中加热实现，而得到化合物5，其可用于通过多种反应条件合成化合物6，包括标准Pd-介导的偶联反应，例如Suzuki；Stille和Buchwald。式I化合物可通过运用本领域为人熟知的方法得到。
图解2
Figure BSA00000680475400241
任选的，式I化合物可以如图解2描述那样合成。化合物4可以通过文献方法制备(Minato，A.，Tamao，K.，Hayashi，T.，Suzuki，K.，Kumada，M.，TetrahedronLett.，(1980)，21，845；和Andres，J.I.，Alonso，J.M.，Fernandez，J.，Iturrino，L.，Martinez，P.，Meert，T.F.，Sipido，V.K.，Bioorg Med Chem Lett.(2002)，12(24)，3573-3577)。化合物5可以由化合物4通过若干已知方法中任一容易地制备，例如标准Pd-介导的偶联反应或取代反应。化合物5的去质子可以通过利用碱，例如二异丙基氨基锂和二(三甲基甲硅烷基)氨基锂，在THF中低温下得到，并以丙炔酸酯猝灭阴离子以得到化合物6。可以根据已知方法去除TMS保护基从而得到化合物7，由化合物7可以利用与图解1相似的方法制备化合物8。式I化合物可由化合物8通过本领域已知图解制备。
图解3
Figure BSA00000680475400251
化合物8可以运用本领域已知方法转化为化合物12。化合物12可通过Pd-介导的偶联方法例如Suzuki反应进一步转化为化合物13和14。
图解4
在图解4中，化合物16，其可作为中间体，可由可商购起始原料通过与上述相似的方法合成得到。腈官能团可以通过本领域已知方法转化为杂环结构部分。例如，以三丁基锡叠氮化物处理化合物16得到四唑衍生物。
图解5
Figure BSA00000680475400261
如图解5所示，腈16可以通过本领域技术人员已知的方法水解得到相应的羧酸17。在标准肽偶联反应条件下，酸17可以转化为酰胺。标准肽偶联反应条件意味着运用酸活化剂例如EDC、DCC或BOP在适宜的溶剂中例如二氯甲烷或DMF在HOBt存在下将羧酸与胺偶联。如果需要得到酯官能团，则用4-二甲基氨基吡啶代替HOBt，并采用标准肽偶联反应条件。任选的，酯化合物还可通过酸17和适宜的醇在酸存在下得到。
图解6
Figure BSA00000680475400271
在图解6中，化合物21可以由中间体20通过多种反应条件进行，例如标准Pd-介导的偶联，使用可商购杂环锡或杂环硼酸。
图解7
化合物22，其可由2，6-二氯烟酸通过上述反应合成，可作为中间体运用本领域已知的方法来制备本发明化合物。
有时候终产物可以进一步通过例如取代基的处理来修饰。这些处理包括，但不限于本领域技术人员所熟知的还原、氧化、烷基化、酰化、卤化和水解反应。除非另外特别提起，起始原料和化合物是可商购或本领域已知的。
有时候上述反应图解的流程可以变化以促进反应或避免不必要的反应产物。提供以下实施例以更全面地理解本发明。实施例仅用于说明发明而非以任何方式限制发明。
实施例1
中间体6-氯-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮的制备
Figure BSA00000680475400281
步骤-A
1-(6-氯吡啶-2-基)-1-(2，6-二氯苯基)丁-3-炔-2-酮
Figure BSA00000680475400282
在0℃下向2，6-二氯苯乙酸(4.1g)在THF(100mL)的溶液中缓慢加入正丁基锂(1.4M在己烷中，30mL)。所得混合物在0℃下搅拌半小时随后冷却到-78℃。在-78℃下向溶液中加入2，6-二氯吡啶(2.96g)然后加热到室温并搅拌大约1-3小时。混合物再冷却到-78℃并加入草酰氯(1.9mL)。加热所得混合物到室温并搅拌1小时。混合物再冷却到-78℃并加入乙炔基溴化镁(0.5N，44mL)。混合物缓慢加热到室温。以0.1N HCl终止反应，并以乙醚萃取。分离有机层，盐溶液洗涤、硫酸镁干燥、过滤并蒸发。残渣以硅胶(己烷/二氯甲烷＝3/1)提纯得到黄色固体状的所需化合物(0.59g)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.57(t，1H)，7.45(d，2H)，7.32(t，1H)，7.17(d，1H)，6.43(d，1H)，3.07(s，1H).MS(ES)：324.1(M+H).
步骤-B
6-氯-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400291
1-(6-氯吡啶-2-基)-1-(2，6二氯苯基)丁-3-炔-2-酮(步骤A，102mg)溶解在吡啶(7mL)的溶液加热到90℃维持约一个半小时再冷却到室温。混合物蒸发再以硅胶(二氯甲烷/丙酮＝3/1)提纯得到黄色固体状的所需化合物(90mg)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.71(d，1H)，7.47(d，2H)，7.33(t，1H)，7.18(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.72(d，1H).MS(ES)：323.9(M+H).
实施例2
6-(2-氯苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400292
向6-氯-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮(实施例1，54mg)的DME溶液中加入二氯苯基硼酸(31mg)，乙酸钯(3.5mg)，三苯基膦(8mg)和2N碳酸钠(0.32mL)。混合物加热到80℃维持12小时再冷却到室温，以乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液稀释。有机层以硫酸镁干燥并浓缩。残余物以硅胶(二氯甲烷/丙酮＝2/1)提纯并从二氯甲烷/丙酮/己烷中重结晶得到黄色固体状的标题产物(28mg)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.70(d，1H)，7.64(d，1H)，7.61(td，1H)，7.57-7.49(m，4H)，7.34(t，1H)，7.23(dd，1H)，7.14(m，1H)，6.87(d，1H)，6.66(d，1H).MS(ES)：400.2(M+H).
实施例3-7运用与实施例2所述相似的方法操作。
实施例3
1-(2，6二氯苯基)-6-(2-甲基苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400301
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.70(d，1H)，7.51(td，1H)，7.48(d，2H)，7.43-7.30(m，4H)，7.20(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.80(d，1H)，6.60(d，1H)，2.13(s，3H).MS(ES)：380.3(M+H).
实施例4
2-[1-(2，6二氯苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-6-基]苯甲醛
Figure BSA00000680475400311
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ9.94(s，1H)，8.14(d，1H)，7.87(m，2H)，7.57(m，2H)，7.47(m，2H)，7.31(t，1H)，7.15(dd，1H)，6.80(t，2H)，6.53(dd，1H).MS(ES)：394.3(M+H).
实施例5
1-(2，6-二氯苯基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2H-喹嗪-2-酮三氟乙酸盐
Figure BSA00000680475400312
1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ8.48(d，1H)，7.93(t，1H)，7.66(d，2H)，7.60-7.40(m，5H)，7.32(dd，1H)，7.27(t，1H)，2.11(s，3H).MS(ES)：398.1(M+H).
实施例6
1-(2，6-二氯苯基)-6-(2，4-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮三氟乙酸盐
Figure BSA00000680475400321
1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ8.83(d，1H)，8.02(t，1H)，7.80(m，1H)，7.70-7.51(m，6H)，7.36(m，2H).MS(ES)：402.1(M+H).
实施例7
1-(2，6-二氯苯基)-6-(2-氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400322
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.88(d，1H)，7.65(m，1H)，7.53-7.32(m，6H)，7.20(dd，1H)，7.05(m，1H)，6.85(d，1H)，6.69(d，1H).MS(ES)：384.1(M+H).
实施例8
1-(2，6-二氯苯基)-6-[2-(羟基甲基)苯基]-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400331
在0℃下向2-[1-(2，6二氯苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-6-基]苯甲醛(实施例4，8mg)的甲醇溶液中加入硼氢化钠(2mg)并搅拌半小时。混合物浓缩并以硅胶(二氯甲烷/丙酮＝1/2)纯化得到标题产物(4mg)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.81(d，1H)，7.73(d，1H)，7.57(t，2H)，7.48-7.28(m，5H)，7.22(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.67(d，1H)，6.65(d，1H)，4.43(abq，2H).MS(ES)：396.1(M+H).
实施例9
1-(2，6-二氯苯基)-6-吡咯烷-1-基-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400332
把6-氯-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮(实施例1，15mg)加入到吡咯烷(0.5mL)中的混合物加热到90℃并维持两个半小时随后浓缩。残余物以硅胶(二氯甲烷/丙酮＝3/1)提纯得到黄色固体状的标题化合物(12mg)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.49(d，1H)，7.47(d，2H)，7.28(t，1H)，7.06(m，2H)，6.43(d，1H)，6.30(d，1H)，3.26(m，4H)，2.10(m，4H).MS(ES)：359.4(M+H).
实施例10
6-(环丙基甲氧基)-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮
在室温下向无油氢化钠(24mg)在DMF中的悬浮液中加入环丙基甲醇(0.08mL)并搅拌半小时。向混合物中加入6-氯-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮(实施例1，15mg)并搅拌大约1-3小时。混合物以乙酸乙酯/水稀释。以水(3X)、盐水洗涤有机层并以硫酸镁干燥。蒸馏，以硅胶(二氯甲烷/丙酮＝3/1)纯化残余物得到标题化合物(15mg)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.65(d，1H)，7.45(d，2H)，7.29(t，1H)，7.06(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.32(d，1H)，5.90(d，1H)，4.10(d，2H)，1.43(m，1H)，0.81(m，2H)，0.48(m，2H).MS(ES)：360.1(M+H).
实施例11
6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400342
标题化合物通过实施例1和2所述的方法来制备，运用2，6-二氟苯基乙酸替代实施例1步骤A中的2，6-二氯苯基乙酸，和用2，4-二氟苯基硼酸替代实施例2中的2-氯苯基硼酸。
1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ8.17(dd，1H)，7.67(m，1H)，7.46(m，1H)，7.44(m，1H)，7.28(m，2H)，7.14(m，3H)，6.96(dd，1H)，6.88(d，1H).MS(ES)：370.1(M+H).
实施例12
4-(2-氯苯基)-9-(2，6-二氯苯基)-8H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮
Figure BSA00000680475400351
标题化合物通过实施例1和2所述的方法来制备，运用2，6-二氯吡嗪代替
实施例1步骤A中的2，6-二氯吡啶。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.36(s，1H)，7.70-7.52(m，8H)，7.40(t，1H)，7.14(br d，1H).MS(ES)：401.0(M+H).
实施例13
3-溴-6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400352
在室温下向6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮(实施例11，78mg，211mmol)在CH2Cl2的溶液中加入Br2∶CH2Cl2(1∶1)。反应搅拌两小时，直至通过LCMS检测反应完全。反应混合物真空中浓缩并以硅胶色谱柱(100％乙酸乙酯)纯化粗产物。
1H NMR(CDCl3)δ：8.18(s，1H)，7.48(m，1H)，7.42(m，1H)，7.12-7.22(m，3H)，7.05(m，3H)，6.60(d，1H).
实施例14
6-(2-氯苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400361
步骤-A
2，6-二氯-4-甲氧基吡啶
Figure BSA00000680475400362
在室温下向2，4，6-三氯吡啶(4.5g)的甲醇溶液中加入甲醇钠(25％在甲醇中，6.8mL)。混合物搅拌12小时随后倾入乙酸乙酯/水中并分离。有机层以水、盐水洗涤并以硫酸镁干燥。蒸馏后，残余物以重结晶(100％己烷)纯化得到固体标题产物(3.1g)。
MS(ES)：178.3(M+H).
步骤-B
6-(2-氯苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-2H-喹嗪-2-酮
标题化合物通过实施例1和2所述方法制备，利用2，6-二氯-4-甲氧基吡啶替代实施例1步骤A中的2，6-二氯吡啶。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.63-7.49(m，6H)，7.46(d，1H)，7.31(t，1H)，6.70(d，1H)，6.31(d，1H)，5.86(d，1H)，3.70(s，3H).MS(ES)：430.3(M+H).
实施例15
6-(2-氯苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-8-羟基-2H-喹嗪-2-酮
在-78℃向6-(2-氯苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-2H-喹嗪-2-酮(实施例14，40mg)在二氯甲烷的溶液中加入三溴化硼(0.06mL)。混合物加热到室温并搅拌12小时。以2N HCl终止反应，以二氯甲烷萃取混合物，盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残余物以硅胶(二氯甲烷/甲醇＝7/1)纯化得到标题化合物(25mg)。
MS(ES)：416.1(M+H).
实施例16
6，8-二(2-氯苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400381
标题化合物通过实施例1和2描述的方法运用2，4，6-三氯吡啶替代实施例1步骤A中的2，6-二氯吡啶和2当量的2-氯苯基硼酸替代实施例2中的1当量的2-氯苯基硼酸来制备。
MS(ES)：512.1(M+H).
实施例17
中间体8-溴-6-氯-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮的制备
Figure BSA00000680475400382
步骤-A
4-溴-2，6-二氯吡啶
Figure BSA00000680475400383
向溴化铜(II)(8.2g)在乙腈的悬浮液中加入叔丁腈(5.5mL)在0℃4-氨基-2，6-二氯吡啶(5.0g)在乙腈中的溶液。混合物缓慢加热到室温并搅拌12小时。向混合物中倾入2N HCl并以乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。由甲苯/己烷中重结晶得到标题化合物(4.5g)。
步骤-B
8-溴-6-氯-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮
标题化合物通过实施例1描述的方法运用4-溴-2，6-二氯吡嗪替代步骤A的2，6-二氯吡啶来制备。
1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ9.01(d，1H)，7.58(d，2H)，7.48(t，1H)，7.40(s，1H)7.04(d，1H)，6.89(s，1H).
实施例18
中间体8-(1-叔丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-氯-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮的制备
Figure BSA00000680475400392
向8-溴-6-氯-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮(实施例17，132mg)在THF中的溶液中加入1-叔丁基-4-(三甲基甲锡烷基)-1，2，3，6-四氢吡啶(美国专利US6,809,199中公开制备途径，90mg)，二氯二(三苯基膦)钯(21mg)并加热回流12小时。混合物浓缩并以硅胶(二氯甲烷/丙酮＝1/2)纯化得到标题化合物(57mg)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ9.02(d，1H)，7.58(d，2H)，7.52(s，1H)，7.48(t，1H)，7.01(d，1H)，6.59(s，2H)，3.54(br.s，2H)，2.93(br.s，2H)，2.33(br.s，2H)，1.20(s，9H).
实施例19
8-(1-叔丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-(2-氯苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮盐酸盐
Figure BSA00000680475400401
向8-(1-叔丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-氯-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮(57mg)在DME的溶液中加入2-氯苯基硼酸(38mg)，四(三苯基膦)钯(14mg)和2N碳酸钠(0.36mL)。混合物加热到80℃维持两小时，然后冷却到室温，以乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液稀释。有机层以硫酸镁干燥并浓缩。残余物以硅胶(100％丙酮)纯化。游离碱溶于二氯甲烷并加入3当量的HCl(1N在乙醚中)以得到HCl盐(26mg)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)作为游离碱：δ7.70(d，1H)，7.64(d，1H)，7.61(td，1H)，7.57-7.49(m，4H)，7.34(t，1H)，7.23(dd，1H)，7.14(m，1H)，6.87(d，1H)，6.66(d，1H)，3.37(s，2H)，2.77(m，2H)，2.29(s，2H)，1.12(s，9H).MS(ES)：537.1(M+H).
实施例20
8-(1-叔丁基哌啶-4-基)-6-(2-氯苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400402
向8-(1-叔丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-(2-氯苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮(实施例19，24mg)在甲醇/乙酸乙酯＝1/5的溶液中加入氧化钯(9mg)。溶液在氢气中(1atm)中氢化1小时。混合物以硅藻土过滤并浓缩。残余物以硅胶(二氯甲烷/甲醇/2N氨水＝10/1/0.2)纯化得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.92(d，1H)，7.72-7.58(m，6H)，7.47(t，1H)，6.91(s，1H)，6.83(d，1H)，6.67(s，1H)，3.32(m，2H)，2.57(m，1H)，2.30(m，2H)，1.89(m，2H)，1.60(m，2H)，1.11(s，9H).
实施例21
8-(1-叔丁基哌啶-4-基)-1-(2，6-二氯苯基)-6-(2，4-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400411
标题化合物通过实施例19和20描述的方法运用2，4-二氟苯基硼酸替代实施例19的2-氯苯基硼酸来制备。
1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ8.15(dd，1H)，7.71(m，1H)，7.59(m，2H)，7.47(t，1H)，7.30(m，2H)，6.95(s，1H)，6.85(d，1H)，6.68(s，1H)，3.47(m，2H)，2.76(m，3H)，2.07(m，2H)，1.73(m，2H)，1.29(s，9H).MS(ES)：541.4(M+H).
实施例22
8-(1-叔丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-(2，6-二氯苯基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2H-喹嗪-2-酮盐酸盐
标题化合物通过实施例19描述的方法运用4-氟-2-甲基苯基硼酸替代实施例19的2-氯苯基硼酸来制备。
1H NMR(CD3OD，500MHz)作为游离碱：δ7.90(d，1H)，7.59(d，2H)，7.47(m，2H)，7.23(m，2H)，7.13(s，1H)，6.80(d，1H)，6.66(s，1H)，6.56(s，1H)，3.41(s，2H)，2.81(m，2H)，2.32(s，2H)，2.14(s，3H)，1.12(s，9H).MS(ES)：535.5(M+H).
实施例23
8-(1-叔丁基哌啶-4-基)-1-(2，6-二氯苯基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2H-喹嗪-2-酮盐酸盐
Figure BSA00000680475400421
标题化合物通过实施例20描述的方法运用8-(1-叔丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-(2，6-二氯苯基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2H-喹嗪-2-酮盐酸盐(实施例22)来制备。
1H NMR(CD3OD，500MHz)作为游离碱：δ7.91(d，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.28-7.13(m，5H)，6.87(d，1H)，6.81(s，1H)，3.22(m，2H)，2.63(m，1H)，2.30(m，2H)，2.16(s，3H)，1.92(m，2H)，1.63(m，2H)，1.14(s，9H).
实施例24
8-(1-叔丁基哌啶-4-基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400422
标题化合物通过实施例19和20描述的方法运用2-氯-4-氟硼酸替代实施例19的2-氯苯基硼酸来制备。
1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.97(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.59(m，2H)，7.47(t，1H)，7.40(m，2H)，6.97(s，1H)，6.84(d，1H)，6.69(s，1H)，3.48(m，2H)，2.82(m，3H)，2.07(m，2H)，1.81(m，2H)，1.30(s，9H).
实施例25
中间体8-(1-叔丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-氯-1-(2，6-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400431
标题化合物通过实施例17和18描述的方法运用2，6-二氟苯基乙酸替代实施例17步骤B中的2，6-二氯苯基乙酸来制备。
MS(ES)：429.3(M+H).
实施例26
8-(1-叔丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-(2-氯苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400432
标题化合物通过实施例19描述的方法来制备。
1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.88(d，1H)，7.70-7.52(m，5H)，7.16(m，3H)，6.93(s，1H)，6.79(d，1H)，6.58(s，1H)，3.39(s，2H)，2.79(m，2H)，2.34(s，2H)，1.13(s，9H).MS(ES)：505.2(M+H).
实施例27
8-(1-叔丁基哌啶-4-基)-6-(2-氯苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400441
标题化合物通过实施例20描述的方法来制备。
1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.91(d，1H)，7.72-7.53(m，6H)，7.15(m，2H)，6.92(s，2H)，6.83(d，1H)，3.32(m，2H)，2.68(m，1H)，2.53(m，2H)，1.98(m，2H)，1.70(m，2H)，1.20(s，9H).MS(ES)：507.4(M+H).
实施例28
8-(1-叔丁基哌啶-4-基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400442
标题化合物通过实施例19和20描述的方法运用2-氯-4-氟苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸来制备。
1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.96(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.55(m 2H)，7.41(m，1H)，7.14(m，2H)，6.93(s，2H)，6.83(d，1H)，3.63(m，2H)，2.99(m，2H)，2.89(m，1H)，2.13(m，2H)，1.87(m，2H)，1.38(s，9H).MS(ES)：525.4(M+H).
实施例29
8-(1-叔丁基哌啶-4-基)-1-(2，6-二氟苯基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400451
标题化合物通过实施例19和20描述的方法运用4-氟-2-甲基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸来制备。
MS(ES)：505.4(M+H).
实施例30
3-[6-(2，4-二氟苯基)2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-4-氟苄腈
Figure BSA00000680475400452
步骤-A：3-(溴甲基)-4-氟苄腈
Figure BSA00000680475400453
向4-氟-3-甲基苄腈(15.0g，111mmol)在CCl4(600mL)的溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(23.7g，133mmol)和过氧化苯甲酰(5.38g，22.2mol)。混合物以日光灯(250W)照射以温和回流加热。在照射0.5小时后反应由TLC检测到完全。反应混合物冷却并以硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩得到棕色油状物。粗产物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到17.7g所需产物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.78(d，1H)，7.65(m，1H)，7.20(t，1H)，4.48(s，2H).
步骤-B：3-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]-4-氟苄腈
Figure BSA00000680475400461
3-(溴甲基)-4-氟苄腈(由步骤A，17.7g，83.3mmol)在THF的溶液冷却到0℃中随后加入160mLZn/THF溶液(124.4mmol)。在0℃下搅拌45分钟，反应物在室温下搅拌20分钟。向反应混合物加入2，6-二溴吡啶(19.73g，83.3mmol)和四(三苯基膦)钯(5.00g，4.30mmol)，加热到90℃维持1.5小时然后由TLC检测到反应完全。反应物冷却到室温，以硅藻土过滤，并浓缩。粗残余物以硅胶色谱(己烷/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(8.34g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.82(d，1H)，7.68(m，1H)，7.42(t，1H)，7.26(d，1H)，7.20(t，1H)，9.96(d，1H)，4.18(s，2H).
步骤C：3-{[6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基]甲基}-4-氟苄腈
Figure BSA00000680475400462
向3-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]-4-氟苄腈(由步骤B，8.34g，28.6mmol)在甲苯(300mL)的溶液中加入(2，4-二氟苯基)硼酸(8.15g，34.4mmol)，四(三苯基膦)钯(1.65g，1.40mmol)，乙醇(30mL)和2M Na2CO3(30mL)。反应混合物加热到95℃维持2小时。反应物冷却到室温以硅藻土过滤并真空浓缩。粗残余物溶于乙酸乙酯，以水、盐水(2×)洗涤并以硫酸镁干燥并浓缩。粗产物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)得到白色固体标题化合物(7.03g)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.00(q，1H)，7.68(m，3H)，7.57(m，1H)，7.18(m，2H)，7.02(m，1H)，6.90(m，1H)，4.25(s，2H).
步骤-D：3-[1-[6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基]-2-氧代-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基]-4-氟苄腈
Figure BSA00000680475400471
在-78℃下通过插管向3-{[6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基]甲基}-4-氟苄腈(由上面步骤C，30.0g，92.3mmol)在THF(700mL)中的溶液中加入LiHMDS(276mL，276mmol，1M在THF中的溶液)。在-78℃下搅拌1小时15分钟，加入3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔酸乙酯(4.01mL，21.37mmol)。反应物在78℃搅拌1小时并在3小时间加热到0℃。以NH4Cl水溶液终止反应，乙酸乙酯(2×)萃取。合并有机层，以0.5N HCl、水、盐水(2×)洗涤，并以硫酸镁干燥，真空浓缩得到黑色油状物。粗产物以硅胶色谱(100％二氯甲烷)纯化得到标题化合物(40.0g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.85(m，2H)，7.75(m，2H)，7.53(m，1H)，7.30(m，1H)，7.01(m，2H)，6.94(d，1H)，0.08(s，9H).
步骤-E：3-{1-[6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基]-2-氧代丁-3-炔-1-基}-4-氟苄腈
Figure BSA00000680475400472
在0℃下向3-[1-[6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基]-2-氧代-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基]-4-氟苄腈(步骤D，40g，89.0mmol)在THF(750mL)的溶液中加入TBAF(133mL，133.6mmol)。在0℃下搅拌15分钟，反应物倾入NH4Cl水溶液并以乙酸乙酯(2×)萃取。合并有机层，以水、盐水(2×)洗涤，并以硫酸镁干燥。粗产物以硅胶色谱(己烷/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(24g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.80(q，1H)，7.72(m，3H)，7.51(d，1H)，7.31(t，1H)，7.04(m，1H)，6.97(m，1H)，6.60(d，1H)，3.14(s，1H).
步骤-F：3-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-4-氟苄腈
Figure BSA00000680475400481
3-{1-[6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基]-2-氧代丁-3-炔-1-基}-4-氟苄腈(由步骤E，24g，63.8mmol)在NMP的溶液中加热到90℃维持半小时。LCMS分析显示反应完全随后倾入冰水中(4L)。搅拌12小时，过滤收集沉淀物。以硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)纯化固体。乙酸乙酯萃取滤液。有机层以水(4×)、盐水(2×)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物以硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)纯化。收集得到7.8g标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ：8.19(d，1H)，7.92(m，1H)，7.85-7.79(m，1H)，6.60(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.31(m，2H)，7.18(d，1H)，6.96(d，1H)，6.88(d，1H).
实施例31
3-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-4-氟苯甲酸
Figure BSA00000680475400491
3-[6-(2，4-二氟苯基)2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-4-氟苄腈(实施例30，7.8g，19.7mmol)在二氧杂环己烷(200mL)和2N KOH(200mL)中的溶液加热到60℃维持16小时和70℃维持4小时然后以LCMS终止反应。真空中除去所有溶剂，粗产物溶于水中。乙醚萃取水层。丢弃有机层。水层以1N HCl酸化到pH3.5-4.0并形成固体沉淀。在室温下搅拌水溶液12小时并过滤收集沉淀物。以水洗涤固体，风干得到标题化合物(6.67g)。
1H NMR(CD3OD)δ：8.79(m，1H)，8.23(m，1H)，8.04(m，1H)，7.84(m，1H)，7.72(m，1H)，7.50(m，2H)，7.40-7.32(m，4H).
实施例32
3-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-4-氟苯甲酸甲酯
Figure BSA00000680475400492
在0℃下向3-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-4-氟苯甲酸(实施例31，15mg，0.04mmol)在MeOH(2mL)的溶液中滴加草酰氯。反应混合物加热到室温维持12小时。浓缩混合物以硅胶色谱(100％乙酸乙酯)纯化粗产物。
1H NMR(CD3OD)δ：8.19(d，2H)，8.07-8.02(m，1H)，7.67(m，1H)，7.41(m，2H)，7.37(m，2H)，7.17(d，1H)，6.96(d，1H)，6.89(d，1H)，3.91(s，3H).
实施例33
3-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-4-氟苯甲酰胺
3-[6-(2，4-二氟苯基)2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-4-氟苄腈(实施例30)在二氧杂环己烷/2N KOH中的溶液加热到60℃维持1小时。浓缩溶液并以反相HPLC(10-100％乙腈在H2O，Kromisil，C8，30×100mm)纯化得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ：8.80(m，1H)，8.11(m，1H)，7.90(m，2H)，7.73(m，1H)，7.61(d，1H)，7.50(d，1H)，7.44(m，1H)，7.33(m，3H).
实施例34
6-(2，4-二氟苯基)-1-[2-氟-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BSA00000680475400502
二唑-2-基)苯基]-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400503
在0℃下向3-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-4-氟苯甲酸(实施例31，1.0g，2.53mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中加入三乙胺(511mg，5.06mmol)和氯甲酸乙酯(409mg，3.79mmol)。混合物加热到室温并搅拌1小时。以NH4Cl水溶液终止反应，以二氯甲烷萃取并以0.5N HCl(1×)、盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。粗混合物溶于二氯甲烷并通过插管加入肼溶液(25.3mmol的肼溶于10mL二氯甲烷)。室温下搅拌10分钟，真空浓缩得到固体产物。以MeOH和乙醚/乙酸乙酯(1/1)洗涤固体产物除去杂质。所得固体加入MeOH(5mL)和原乙酸三甲酯(20mL)并加热到110℃维持2小时。LCMS揭示反应完成并真空浓缩混合物。粗产物以硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)纯化得到黄色固体状标题化合物(450mg)。
1H NMR(CD3OD)δ：8.19(m，2H)，8.07(m，1H)，7.68(m，1H)，7.49(m，1H)，7.41(m，1H)，7.33(m，2H)，7.21(d，1H)，6.91(d，1H)，6.89(d，1H)，2.62(s，3H).
实施例35
6-(2，4-二氟苯基)-1-[2-氟-5-(1，3，4-
Figure BSA00000680475400511
二唑-2-基)苯基]-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400512
在0℃下向3-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-4-氟苯甲酸(实施例31，400mg，1.01mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入草酰氯(190mg，1.50mmol)和催化量的DMF。在0℃15分钟后移出冰浴将反应物加热到室温。LCMS检测反应完全，所有挥发性物质在真空中去除。粗产物溶于二氯甲烷通过插管加入肼溶液(10.1mmol肼溶于3mL二氯甲烷)。搅拌10分钟，反应物真空浓缩得到固体。粗产物溶于MeOH(1mL)和原甲酸三乙酯(4mL)并加热到120℃维持1.5小时。LCMS检测反应完全并真空浓缩混合物。粗产物以硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)纯化得到黄色固体状标题化合物(46mg)。
1H NMR(CD3OD)δ：9.01(d，1H)，8.24(m，1H)，8.20(dd，1H)，8.13(m，1H)，7.70(m，1H)，7.52(m，1H)，7.44(m，1H)，7.33(m，2H)，7.22(d，1H)，6.97(d，1H)，6.90(d，1H).
实施例36
6-(2，4-二氟苯基)-1-[2-氟-5-(3-甲基-1，3，4-
Figure BSA00000680475400521
二唑-5-基)苯基]-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400522
向3-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-4-氟苯甲酸(实施例31，50mg，0.12mmol)在乙腈(1.2mL)的溶液中加入EDC(48mg，0.25mmol)和HOBt(34mg，0.25mmol)。反应物室温下搅拌1小时然后加入N’-羟基乙亚胺酰胺(N’-hydroxyethanimidamide)(46.6mg，0.63mmol)。反应物加热到90℃维持18小时随后冷却到室温。混合物以乙酸乙酯稀释再以NH4Cl水溶液、0.5N HCl、水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，再浓缩。粗产物以硅胶色谱纯化(100％乙酸乙酯)得到淡黄色固体状标题化合物(15mg)。
1H NMR(CD3OD)δ：8.28(m，1H)，8.20(d，1H)，8.15(m，1H)，7.68(m，1H)，7.50(m，1H)，7.42(m，1H)，7.30(m，2H)，7.22(d，1H)，6.98(d，1H)，6.90(d，1H)，2.43(s，3H).
实施例37
4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3，5-二氟苄腈
Figure BSA00000680475400531
步骤-A：甲烷磺酸4-溴-2，6-二氟苄基酯
Figure BSA00000680475400532
在0℃下向(4-溴-2，6-二氟苯基)甲醇(24.8g，112.1mmol)在二氯甲烷(400mL)的溶液中加入TEA(22.68g，224.28mmol)和甲基磺酰氯(12.84mL，156.9mmol)。反应物在0℃下搅拌1小时，以NH4Cl水溶液终止反应，乙酸乙酯稀释。有机层以1N HCl(2×)、水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，再浓缩得到所需化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.20(d，2H)，5.28(s，2H)，3.08(s，3H).
步骤-B：5-溴-2-(溴甲基)-1，3-二氟苯
Figure BSA00000680475400533
向甲烷磺酸4-溴-2，6-二氟苄基酯(由上面步骤A)在DMF(400mL)的溶液中加入LiBr(28.8g，335mmol)并加热到90℃维持45分钟。反应物冷却到室温以乙酸乙酯稀释。有机层以水(5×)、盐水(2×)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩得到棕色油状产物。粗产物以硅胶柱色谱(二氯甲烷/己烷)纯化得到标题化合物(24g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.14(d，2H)，4.48(s，2H).
步骤-C：2-溴-6-(4-溴-2，6-二氟苄基)吡啶
Figure BSA00000680475400541
在0℃下向5-溴-2-(溴甲基)-1，3-二氟苯(步骤B，18.5g，65.17mmol)在THF(400mL)的溶液中加入100Ml Zn/THF溶液(5g Zn/100mL，76.46mmol)。混合物加热到室温并搅拌30分钟。向反应物中加入2，6-二溴吡啶(15.44g，65.17mmol)和四(三苯基膦)钯(7.51g，6.51mmol)，并加热到90℃维持1小时。以LCMS监测反应。冷却到室温后，反应以NH4Cl水溶液终止并以乙酸乙酯稀释。有机层以水(3×)、盐水(3×)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩得到黄色油状物。粗产物以硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(16g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.44(t，1H)，7.34(d，1H)，7.11(d，2H)，6.98(d，1H)，4.14(s，2H).
步骤-D：2-(4-溴-2，6-二氟苄基)-6-(2，4-二氟苯基)吡啶
Figure BSA00000680475400542
向2-溴-6-(4-溴-2，6-二氟苄基)吡啶(由上述步骤C，7.41g，20.53mmol)在甲苯(200mL)的溶液中加入(2，4-二氟苯基)硼酸(3.89g，24.63mmol)，四(三苯基膦)钯(2.37g，2.05mmol)，乙醇(20mL)和2M Na2CO3(20mL)。反应物加热到90℃直到反应完全。混合物冷却到室温并浓缩。粗产物以乙酸乙酯/水(1∶1)稀释并以1N HCl(2×)、盐水(3×)洗涤，硫酸镁干燥，再真空浓缩。粗产物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(7.23g)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.09(q，1H)，7.66(m，2H)，7.14(m，3H)，7.01(m，1H)，6.90(m，1H)，4.26(s，2H).
步骤-E：4-{[6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基]甲基)-3，5-二氟苄腈
向2-(4-溴-2，6-二氟苄基)-6-(2，4-二氟苯基)吡啶(上述步骤D，7.32g，18.5mmol)在湿DMF(200mL和2mL水)的溶液中加入Zn(CN)2(1.74g，14.8mmol)，三(苄叉基丙酮)二钯(842mg，0.92mmol)，和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(1.23g，2.22mmol)并加热到120℃维持1小时(以LCMS观测)。反应后冷却到室温以水稀释并以乙酸乙酯(3×)萃取。合并有机层以水(4×)、盐水(3×)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(6.1g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.95(q，1H)，7.70(m，2H)，7.28(m，2H)，7.16(d，1H)，6.99(m，1H)，6.90(m，1H)，4.33(s，2H).
步骤-F：4-[1-[6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基]-2-氧代-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基]-3，5-二氟苄腈
Figure BSA00000680475400552
在-78℃向4-{[6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二氟苄腈(由步骤E，6.10g，17.83mmol)在THF(200mL)的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(53.49mL，1.0M于THF)。在-78℃搅拌1.25小时，加入3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔酸乙酯(4.01mL，21.37mmol)。反应物继续在-78℃搅拌1小时并加热到-20℃直到以LMCS观测反应完全。以NH4Cl水溶液终止反应并以乙酸乙酯(3×)萃取。合并有机层以1N HCl(2×)、水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，再浓缩。粗产物以硅胶柱色谱(己烷/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(7.0g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.87(q，1H)，7.74(t，1H)，7.53(d，1H)，7.35(m，2H)，7.07(m，1H)，7.01(t，1H)，6.61(d，1H)，0.08(s，9H).
步骤-G：4-{1-[6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基]-2-氧代丁-3-炔-1-基}-3，5-二氟苄腈
Figure BSA00000680475400561
在-0℃向4-[1-[6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基]-2-氧代-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基]-3，5-二氟苄腈(步骤F，7.00g，15.02mmol)在THF(200mL)的溶液中加入氟化四丁铵水合物(22.5mL，1.0M在THF)。在0℃搅拌10分钟，以乙酸乙酯(3×)稀释，以NH4Cl水溶液、水、盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。粗产物以硅胶柱色谱(己烷/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(5.31g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.86(m，1H)，7.76(m，1H)，7.54(d，1H)，7.35(m，2H)，7.08(m，1H)，7.01(m，1H)，6.61(d，1H)，3.12(s，1H).
步骤-H：4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3，5-二氟苄腈
Figure BSA00000680475400562
将4-{1-[6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基]-2-氧代丁-3-炔-1-基}-3，5-二氟苄腈(由步骤G，2.4g，6.07mmol)在四甲基乙基胺中的溶液加热到110℃直到反应完全。混合物浓缩并以硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯)得到黄色固体状标题化合物(0.91g)。
1H NMR(CD30D)δ：8.21(d，1H)，7.69(m，1H)，7.61(m，2H)，7.49(m，1H)，7.31(m，2H)，7.18(d，1H)，6.99(d，1H)，6.89(d，1H).
实施例38
4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3，5-二氟苯甲酸
Figure BSA00000680475400571
将4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3，5-二氟苄腈(实施例37，400mg，1.02mmol)在二氧杂环己烷(50mL)和2N KOH(50mL)的溶液加热到90℃维持24小时(以LCMS观测)。所有溶剂真空去除并将粗产物溶于水中。水层以乙醚萃取(3×)并丢弃乙醚层。水层以1N HCl酸化到pH～4以产生固体沉淀。过滤收集沉淀以水洗涤得到标题化合物(350mg)。
1H NMR(CD3OD)δ：8.25(d，1H)，7.75(m，2H)，7.68(m，1H)，7.52(m，1H)，7.30(m，2H)，7.22(d，1H)，7.05(d，1H)，6.96(d，1H).
实施例39
1-[2，6-二氟-4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]-6-(2，4-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400581
在0℃下向4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3，5-二氟苯甲酸(实施例38，152mg，0.37mmol)在二氯甲烷(3.7mL)的溶液中加入草酰氯(0.047mL，0.55mmol)和催化剂量的DMF。在0℃下搅拌10分钟再加热到室温。LCMS检测反应完全再真空浓缩。残余物溶于二氯甲烷(3.7mL)再加入肼溶液(0.1mL肼溶于1mL二氯甲烷中)。室温下搅拌10分钟，反应完全并真空浓缩得到固体产物，加入甲醇(1mL)和原甲酸三乙酯(2mL)并加热到110℃维持2小时。LCMS揭示反应完全，真空去除所后挥发物质。粗产物以反相色谱和硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)纯化得到黄色固体状标题化合物(10mg)。
1H NMR(CD3OD)δ：9.11(s，1H)，8.21(d，1H)，7.85(m，2H)，7.68(m，1H)，7.50(m，1H)，7.31(m，2H)，7.22(d，1H)，7.00(d，1H)，6.89(d，1H).
实施例40
1-[2，6-二氟-4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)苯基]-6-(2，4-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400591
在0℃下向4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3，5-二氟苯甲酸(实施例38，204mg，0.49mmol)在二氯甲烷(1.5mL)的溶液中加入草酰氯(93mg，0.74mmol)和催化剂量的DMF。在0℃下搅拌5分钟再加热到室温再搅拌30分钟。反应物真空浓缩并以甲苯(2×)共沸。粗产物在0℃下溶于二氯甲烷(1.5mL)并加入肼(50mmol)再二氯甲烷(2mL)中的溶液。搅拌15分钟，反应以LCMS观测反应完全并浓缩为固体，并以甲苯(2×)共沸。粗产物溶于原乙酸三甲酯(5mL)和甲醇(2mL)并加热到120℃维持1.5小时。减压除去所有挥发物质，以硅胶色谱纯化粗产物(100％乙酸乙酯)。
1H NMR(CD3OD)δ：8.22(d，1H)，7.82(m，2H)，7.68(m，1H)，7.49(m，1H)，7.31(m，2H)，7.23(d，1H)，7.00(d，1H)，6.90(d，1H)，2.67(s，3H).
实施例41
1-[4-(5-氨基-1，3，4-二唑-2-基)-2，6-二氟苯基]-6-(2，4-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400601
在0℃下向4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3，5-二氟苯甲酸(实施例38，50mg，0.12mmol)在二氯甲烷的溶液中加入草酰氯(22mg，0.18mmol)和催化剂量的DMF。10分钟后移出冰浴并在室温下搅拌20分钟。反应以LCMS观测反应完全并真空浓缩。在0℃下向粗产物在二氯甲烷的溶液中加入肼溶液(1.2mmol肼溶于1mL二氯甲烷)。在0℃下10分钟后加热到室温。反应物真空浓缩得到固体再加入甲醇(1mL)和溴化氰(126mg，1.2mmol)并加热到90℃维持2小时。LCMS观测反应完全并将混合物真空浓缩。粗产物以反相色谱纯化得到标题化合物(5.4mg)。
1H NMR(CD3OD)δ：8.20(d，1H)，7.62-7.72(m，3H)，7.48(m，1H)，7.21-7.34(m，2H)，7.21(d，1H)，7.00(d，1H)，6.88(d，1H).
实施例42
1-[2，6-二氟-4-(3-甲基-1，2，4-
Figure BSA00000680475400602
二唑-5-基)苯基]-6-(2，4-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
在室温下向4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3，5-二氟苯甲酸(实施例38，50mg，0.12mmol)在NMP(1.2mL)的溶液中加入EDC(46mg，0.24mmol)和HOBT(24mg，0.18mmol)。反应物室温下搅拌30分钟然后加入N′-羟基乙亚胺酰胺。反应物加热到90℃维持6小时由LCMS观测得到80％转化的产物。以NH4Cl水溶液终止反应并以乙酸乙酯(3×)萃取。合并有机层以0.5N HCl、水、盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。以硅胶色谱纯化粗产物(100％乙酸乙酯)得到标题化合物(9mg)。
1H NMR(CD3OD)δ：8.22(d，1H)，7.89(m，2H)，7.70(m，1H)，7.49(m，1H)，7.30(m，2H)，7.21(d，1H)，6.99(d，1H)，6.89(d，1H)，2.48(s，3H).
实施例43
4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3，5-二氟苯甲酰胺
向4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3，5-二氟苯甲酸(实施例38)在NMP的溶液中加入EDC、HOBT和氢氧化铵。反应完全后浓缩并以反相色谱纯化(10-100％ACN于H2O，Kromisil，C8，30×100mm)得到标题化合物。
1H NMR(CD3oD)δ：8.21(d，1H)，7.68(m，3H)，7.45(m，1H)，7.31(m，2H)，7.17(d，1H)，6.99(d，1H)，6.88(d，1H).
实施例44
1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-6-(2，4-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400621
标题化合物通过实施例37步骤F、G和H所描述的方法由2-(4-溴-2，6-二氟苄基)-6-(2，4-二氟苯基)吡啶4-{[6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二氟苄腈来制备。
1H NMR(CD3OD)δ：8.19(dd，1H)，7.68(m，1H)，7.48(m，1H)，7.42(m，2H)，7.26-7.34(m，2H)，7.18(d，1H)，6.90(d，1H)，6.88(d，1H).
实施例45
1-(4-乙酰基-2，6-二氟苯基)-6-(2，4-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
向1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-6-(2，4-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮(30mg，0.067mmol)在甲苯(1.4mL)的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷和四(三苯基膦)钯(7.74mg，0.007mmol)并加热到90℃维持1.5小时。反应物冷却、硅藻土过滤并以THF稀释。混合物加入2N HCl并搅拌20分钟以完成反应。粗产物以水和乙酸乙酯稀释。有机层以水、盐水洗涤并以硫酸镁干燥并浓缩。粗产物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(7.9mg)。
1H NMR(CD3OD)δ：8.20(d，1H)，7.75(m，2H)，7.68(m，1H)，7.48(m，1H)，7.32(m，2H)，7.18(d，1H)，6.98(d，1H)，6.90(d，1H)，2.68(s，3H).
实施例46
4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3，5-二氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BSA00000680475400631
标题化合物通过实施例43描述的方法由盐酸甲胺与二当量的三乙胺替代氢氧化铵并以硅胶(二氯甲烷/甲醇)纯化得到。
1H NMR(CD3OD)δ：8.20(d，1H)，7.69(m，1H)，7.61(m，2H)，7.48(m，1H)，7.31(m，2H)，7.17(d，1H)，6.98(d，1H)，6.88(d，1H)，2.96(s，3H).
实施例47
4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3，5-二氟-N，N二甲基苯甲酰胺
标题化合物通过实施例43描述的方法由盐酸二甲胺与二当量的三乙胺替代氢氧化铵并以硅胶(二氯甲烷/甲醇)纯化得到。
1H NMR(CD3OD)δ：8.20(d，1H)，7.69(m，1H)，7.49(m，1H)，7.24(m，5H)，6.98(d，1H)，6.90(d，1H)，2.96(d，6H).
实施例48
6-(2，4-二氟苯基)-1-[2，6-二氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400641
标题化合物通过实施例43描述的方法由吡咯烷替代氢氧化铵并以硅胶(二氯甲烷/甲醇)纯化得到。
1H NMR(CD3OD)δ：8.20(d，1H)，7.69(q，1H)，7.49(m，1H)，7.31(m，4H)，7.20(d，1H)，6.98(d，1H)，6.90(d，1H)，3.64(m，4H)，1.95-2.05(m，4H).
实施例49
1-(2，6-二氟-4-嘧啶-5-基苯基)-6-(4-氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400642
向1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-6-(2，4-二氟苯H)-2H-喹嗪-2-酮(实施例44，74mg，0.17mmol)在甲苯(5mL)的溶液中加入嘧啶-5-基硼酸(42mg，0.34mmol)、四(三苯基膦)钯(196mg，0.017mmol)，EtOH(0.5mL)和2N Na2CO3(0.5mL)，加热到90℃维持12小时。冷却到室温，混合物浓缩。粗产物溶于乙酸乙酯并以水、盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。粗产物以硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ：9.20(m，3H)，8.32(d，1H)，7.65(m，2H)，7.62(d，2H)，7.48(m，1H)，6.40(m，2H)，7.20(d，1H)，6.90(d，1H)，6.86(d，1H).
实施例50
6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-7-(羟甲基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400651
步骤-A：
(2，6-二氟吡啶-3-基)甲醇
在0℃下向2，6-二氯烟酸(10g)在MeOH(300mL)的溶液中滴加草酰氯(5.5mL)。混合物加热到60℃维持2小时直到反应完全。浓缩，残余物溶于乙醚并在0℃缓慢加入氢化锂铝(2.3g)。在0℃搅拌1小时并滴加水(2.3mL)猝灭过量的氢化锂铝。向所得混合物缓慢加入15％NaOH(2.3mL)，水(6.9mL)并在0℃搅拌1小时。溶液通过硅藻土过滤并以乙醚洗涤。浓缩滤液得到标题化合物(6.5g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.90(d，1H)，7.33(d，1H)，4.79(s，2H).
步骤-B：
3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-6-二氯吡啶
Figure BSA00000680475400652
在0℃向(2，6-二氟吡啶-3-基)甲醇享(步骤A，6.3g)在DMF的溶液中加入咪唑(3.06g)和叔丁基二甲基氯硅烷(6.02g)。混合物加热到室温并搅拌1小时再倾入水。乙酸乙酯萃取溶液。有机层以水(5×)、盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残余物以硅胶(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(8.7g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.89(d，1H)，7.32(d，1H)，4.74(s，2H)，0.98(s，9H)，0.16(s，6H).
步骤-C
3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-6-(2，6-二氟苄基)吡啶
Figure BSA00000680475400661
向3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，6-二氯吡啶(步骤B，8.5g)在THF的溶液中加入2，6-二氟苄基溴化锌(90mL，0.5M溶于THF)和四(三苯基膦)钯(2g)并回流加热2小时直到反应完全。混合物冷却到室温并以硅藻土过滤。滤液以乙酸乙酯稀释，1N NaOH、盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩得到标题化合物。
步骤-D
3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(2，6-二氟苄基)-2-(2，4-二氟苯基)吡啶
向3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-6-(2，6-二氟苄基)吡啶粗产物(步骤C)在DME的溶液中加入2，4-二氟苯基硼酸(6.5g)，四(三苯基膦)钯(2g)和2N Na2CO3(40mL)，并加热到90℃维持2小时直到反应完全。混合物冷却到室温以硅藻土过滤。滤液以乙酸乙酯稀释，水、盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残余物以硅胶(100％二氯甲烷)纯化得到标题化合物(4.81g)。
MS(ES)：462.3(M+H).
步骤-E
1-(2，6-二氟苯基)-1-[6-(2，4-二氟苯基)-5-(羟甲基)吡啶-2-基]丁-3-炔-2-酮
Figure BSA00000680475400671
在-78℃向3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(2，6-二氟苄基)-2-(2，4-二氟苯基)吡啶(步骤D，4.63g)在THF的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(22.0mL，1.0M溶于THF)。在-78℃搅拌0.5小时，加入3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔酸乙酯(2.2mL)。混合物加热到0℃搅拌2小时直到反应完全。以0.1N HCl终止反应，乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。溶于THF中的残余物在0℃加入TBAF(25mL，1N溶于THF)并搅拌1小时。溶液以水、盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残余物以硅胶(100％二氯甲烷)纯化得到标题化合物(1.08g)。
MS(ES)：400.2(M+H).
步骤-F
6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-7-(羟甲基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400681
将1-(2，6-二氟苯基)-1-[6-(2，4-二氟苯基)-5-(羟甲基)吡啶-2-基]丁-3-炔-2-酮(步骤E，1.0g)在TMEDA中的溶液加热到110℃直到反应完全。混合物浓缩并以硅胶(100％丙酮)纯化得到黄色固体状标题化合物(0.46g)。
1H NMR(CD3OD)δ：8.08(d，1H)，7.69(d，1H)，7.61(m，1H)，7.51(m，1H)，7.34(m，2H)，7.24(d，1H)，7.15(m，2H)，6.89(d，1H)，4.22(abq，2H).
MS(ES)：400.2(M+H).
实施例51
6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400682
在氢气氛中向6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-7-(羟甲基)-2H-喹嗪-2-酮(实施例50，40mg)在MeOH的溶液中加入催化量的Pd/C维持1小时。混合物以硅藻土过滤并浓缩滤液。残余物以反相HPLC纯化得到作为TFA盐的标题化合物(14mg)。
1H NMR(CD3OD)δ：8.58(d，1H)，7.93(d，1H)，7.66(m，3H)，7.40(m，3H)，7.25(m，2H)，2.23(s，2H).
实施例52
6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲氧基甲基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400691
0℃下无油氢化钠在THF中的悬浮液中加入碘代甲烷(0.06mL)和6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-7-(羟甲基)-2H-喹嗪-2-酮(实施例50，40mg)。混合物加热到室温搅拌2小时直到反应完全。混合物以水猝灭反应，乙酸乙酯、盐水萃取，硫酸镁干燥并浓缩。混合物浓缩并以硅胶(100％丙酮)纯化得到标题化合物(22mg)。
MS(ES)：414.2(M+H).
实施例53
6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-7-羧酸
Figure BSA00000680475400692
在0℃向6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-7-(羟甲基)-2H-喹嗪-2-酮(实施例50，100mg)的溶液中加入Jones试剂(0.5mL，4N溶于硫酸，通过与Bowers，Halsall，Jones和Lemin，J.Chem.Soc，(1953)，2548-2560公开的相似方法制备)。混合物在0℃搅拌2小时直到反应完全然后以异丙醇(1mL)猝灭反应。搅拌10分钟后(绿色溶液)混合物以硅藻土过滤并浓缩。残余物以乙酸乙酯稀释并以水、盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩得到标题化合物(87mg)。
1H NMR(CD3OD)δ：8.33(d，1H)，8.01(d，1H)，7.59(m，2H)，7.39(d，1H)，7.30(m，2H)，7.19(m，2H)，7.09(d，1H).
MS(ES)：414.2(M+H).
实施例54
6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-7-羧酸甲酯
在室温下向6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-7-羧酸(实施例53，21mg)在THF/MeOH(1/1)的溶液中加入EDC(20mg)和HOBt(10mg)。搅拌2小时后，混合物以乙酸乙酯稀释并以水、盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残余物以硅胶(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到标题化合物(12mg)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.73(d，1H)，7.60(d，1H)，7.45(m，1H)，7.34(m，1H)，7.18(m，1H)，7.13(m，1H)，7.07(m，3H)，6.89(d，1H)，3.71(s，3H).
MS(ES)：428.2(M+H).
实施例55
6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-7-甲酰胺
Figure BSA00000680475400711
在室温下向6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-7-羧酸(实施例53，21mg)在THF的溶液中加入EDC(20mg)、HOBt(10mg)和氢氧化铵(0.1mL)。搅拌2小时后，混合物以乙酸乙酯稀释并以水、盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残余物以硅胶(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到标题化合物(17mg)。
1H NMR{CDCl3)δ：7.71(d，1H)，7.54(d，1H)，7.45(m，1H)，7.37(m，1H)，7.17-7.03(m，5H)，6.88(d，1H).
MS(ES)：413.2(M+H).
实施例56
6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-7-甲醛
Figure BSA00000680475400712
在室温下向6-(2，4-二氟苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-7-(羟甲基)-2H-喹嗪-2-酮(实施例52，21mg)的溶液中加入Dess-Martin高碘烷(30mg)并搅拌12小时。混合物浓缩并以硅胶(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到标题化合物(8mg)。
1H NMR(CDCl3)δ：9.40(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58(d，1H)，7.54(m，1H)，7.45(m，1H)，7.30(m，1H)，7.24(m，1H)，7.08(m，3H)，6.89(d，1H).
MS(ES)：398.2(M+H).
实施例57-71运用实施例37到48所述方法制备。
实施例57
3-氟-4-[6-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]苯甲酸甲酯
1H NMR(CD3OD)δ：8.26(d，1H)，7.98(d，1H)，7.88(d，1H)，7.65(m，2H)，7.50(t，1H)，7.40(m，3H)，7.10(d，1H)，6.89(m，2H)，3.98(s，3H).
实施例58
4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BSA00000680475400722
MS(ES)：409.1(M+H).
实施例59
4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3-氟苯甲酸
Figure BSA00000680475400731
MS(ES)：396.05(M+H).
实施例60
6-(2，4-二氟苯基)-1-[2-氟-4-(1-羟基-1-基-甲基乙基)苯基]-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400732
MS(ES)：410.2(M+H).
实施例61
4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure BSA00000680475400741
MS(ES)：439.2(M+H).
实施例62
4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BSA00000680475400742
MS(ES)：410.2(M+H).
实施例63
6-(2，4-二氟苯基)-1-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400751
MS(ES)：449.2(M+H).
实施例64
1-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]-6-(2，4-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400752
MS(ES)：435.1(M+H).
实施例65
1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-6-(2，4-二氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400761
MS(ES)：394.1(M+H).
实施例66
1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-6-(4-氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400762
MS(ES)：432.0(M+H).
实施例67
1-(4-乙酰基-2，6-二氟苯基)-6-(4-氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400771
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.94(d，1H)，7.65(d，2H)，7.50(m，2H)，7.33(t，2H)，7.15(dd，1H)，6.94(d，1H)，6.80(d，1H)，6.55(dd，1H)，2.66(s，3H).
实施例68
1-[2，6-二氟-4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]-6-(4-氟苯基)-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400773
MS(ES)：420.1(M+H).
实施例69
3，5-二氟-4-[6-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]苄腈
Figure BSA00000680475400781
MS(ES)：377.3(M+H).
实施例70
3，5-二氟-4-[6-(2-氟苯基)-2-氧代-2H-喹嗪-1-基]苄腈
Figure BSA00000680475400782
MS(ES)：377.2(M+H).
实施例71
6-(2，4-二氟苯基)-1-[2-甲氧基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BSA00000680475400783
二唑-2-基)苯基]-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400791
MS(ES)：446.2(M+H).
实施例72
6-(2，4-二氟苯基)-1-[2-甲氧基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400792
实施例73
6-(2，4-二氟苯基)-1-[2-氟-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2H-喹嗪-2-酮
Figure BSA00000680475400793

Claims (11)

1.由化学式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
或其药学上可接受的盐，其中：
X和Y各自独立选自-CR4-和-N-；
R1选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)OH，和
(4)烷氧基；
R2选自：
(1)NRa，
(2)芳基，
(3)杂芳基，
(4)杂环烷基，和
(5)ORa，
所述杂芳基、芳基和杂环烷基各自任选地被一个或多个选自R6、R7和R8的取代基所取代；
R3选自：
(1)芳基，
(2)苄基，
(3)杂芳基，和
(4)杂环烷基；
所述杂芳基、芳基和杂环烷基各自任选地被一个或多个选自R6、R7和R8的取代基所取代；
R4选自：
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，
(3)烷氧基，
(4)CHO，
(5)CONH2，
(6)C(O)2Ra，
(7)C0-C4烷基-OH，
(8)O-C1-C4烷基，
(9)卤素，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)杂环烷基，
(13)CORa，
(14)O-C1-C4烷基-N-C(O)-C0-C2烷基(RbRc)-NH2，
(15)杂环烷基-C(O)-C0-C2烷基(RbRc)-NH2，
(16)N(Ra)(Ra)，
(17)O-Ra，
(18)N-C(O)-N-杂环烷基，
(19)O-C(O)-N-杂环烷基，
(20)N-C1-C4烷基-N-Ra，和
(21)N-C1-C4烷基-O-Ra；
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自R6、R7和R8的取代基所取代；R6、R7和R8各自独立选自：
(1)卤素，
(2)C1-C6烷基，
(3)CN，
(4)ORa，
(5)烷氧基，
(6)环烷基，
(7)C＝Ra(Ra)，
(8)CON(Ra)(Ra)，
(9)芳基，
(10)N(Ra)(Ra)，
(11)杂芳基，
(12)氢，
(13)C1-C4-OH，
(14)杂环烷基，
(15)CON-烷基-CO2-Ra，
(16)CON-烷基-CON(Ra)(Ra)，
(17)CON-烷基-N(Ra)(Ra)，
(18)C(＝O)Ra，和
(19)C(O)2Ra；
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自Ra的取代基所取代；
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)NH-C1-C4烷基，
(4)C1-C6烷基，
(5)C1-C4烷基-杂芳基，
(6)C1-C4烷基-环烷基，
(7)杂芳基，
(8)C1-C4烷基-杂环烷基，
(9)杂环烷基，
(10)C0-C4烷基-NH2，和
(11)C0-C4烷基-OH；
Rb和Rc各自独立选自氢和烷基，或Rb和Rc可连接在一起形成环烷基。
2.由化学式(Ia)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSA00000680475300041
或其药学上可接受的盐，其中：
X和Y各自独立选自-CR4-和-N-；
R4选自：
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，
(3)烷氧基，
(4)CHO，
(5)CONH2，
(6)C(O)2Ra，
(7)C0-C4烷基-OH，
(8)O-C1-C4烷基，
(9)卤素，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)杂环烷基，
(13)CORa，
(14)O-C1-C4烷基-N-C(O)-C0-C2烷基(RbRc)-NH2，
(15)杂环烷基-C(O)-C0-C2烷基(RbRc)-NH2，
(16)N(Ra)(Ra)，
(17)O-Ra，
(18)N-C(O)-N-杂环烷基，
(19)O-C(O)-N-杂环烷基，
(20)N-C1-C4烷基-N-Ra，和
(21)N-C1-C4烷基-O-Ra；
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自R6、R7和R8的取代基所取代；R6、R7和R8各自独立选自：
(1)卤素，
(2)C1-C6烷基，
(3)CN，
(4)ORa，
(5)烷氧基，
(6)环烷基，
(7)C＝Ra(Ra)，
(8)CON(Ra)(Ra)，
(9)芳基，
(10)N(Ra)(Ra)，
(11)杂芳基，
(12)氢，
(13)C1-C4-OH，
(14)杂环烷基，
(15)CON-烷基-CO2-Ra，
(16)CON-烷基-CON(Ra)(Ra)，
(17)CON-烷基-N(Ra)(Ra)，
(18)C(＝O)Ra，和
(19)C(O)2Ra；
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自Ra的取代基所取代；
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)NH-C1-C4烷基，
(4)C1-C6烷基，
(5)C1-C4烷基-杂芳基，
(6)C1-C4烷基-环烷基，
(7)杂芳基，
(8)C1-C4烷基-杂环烷基，
(9)杂环烷基，
(10)C0-C4烷基-NH2，和
(11)C0-C4烷基-OH；
Rb和Rc各自独立选自氢和烷基，或Rb和Rc可连接在一起形成环烷基。
3.由化学式(Ib)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSA00000680475300061
或其药学上可接受的盐，其中：
R6、R7和R8各自独立选自：
(1)卤素，
(2)C1-C6烷基，
(3)CN，
(4)ORa，
(5)CON(Ra)(Ra)，
(6)芳基，
(7)杂芳基，
(8)C＝Ra(Ra)，
(9)氢，
(10)C1-C4-OH，
(11)C(＝O)Ra，和
(12)C(O)2Ra；
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自Ra的取代基所取代；
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)NH-C1-C4烷基，
(4)C1-C6烷基，
(5)C1-C4烷基-杂芳基，
(6)C1-C4烷基-环烷基，
(7)杂芳基，
(8)C1-C4烷基-杂环烷基，
(9)杂环烷基，
(10)C0-C4烷基-NH2，和
(11)C0-C4烷基-OH。
4.由化学式(Ic)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSA00000680475300071
或其药学上可接受的盐，其中：
X是-CR4-；
R4选自：
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，
(3)烷氧基，
(4)CONH2，
(5)C(O)2Ra，
(6)C0-C4烷基-OH，
(7)O-C1-C4烷基，
(8)芳基，
(9)杂芳基，
(10)杂环烷基，
(11)CORa，
(12)O-C1-C4烷基-N-C(O)-C0-C2烷基(RbRc)-NH2，
(13)杂环烷基-C(O)-C0-C2烷基(RbRc)-NH2，
(14)N(Ra)(Ra)，
(15)O-Ra，
(16)N-C(O)-N-杂环烷基，
(17)O-C(O)-N-杂环烷基，
(18)N-C1-C4烷基-N-Ra，和
(19)N-C1-C4烷基-O-Ra；
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自R6、R7和R8的取代基所取代；R6、R7和R8各自独立选自：
(1)卤素，
(2)C1-C6烷基，
(3)CN，
(4)ORa，
(5)芳基，
(6)C＝Ra(Ra)，
(7)杂芳基，
(8)氢，
(9)C1-C4-OH，和
(10)C(＝O)Ra；
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自Ra的取代基所取代；
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)NH-C1-C4烷基，
(4)C1-C6烷基，
(5)C1-C4烷基-杂芳基，
(6)C1-C4烷基-环烷基，
(7)杂芳基，
(8)C1-C4烷基-杂环烷基，
(9)杂环烷基，
(10)C0-C4烷基-NH2，和
(11)C0-C4烷基-OH；
Rb和Rc各自独立选自氢和烷基，或Rb和Rc可连接在一起形成环烷基。
5.由化学式(Id)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSA00000680475300091
或其药学上可接受的盐，其中：
R6、R7和R8各自独立选自：
(1)卤素，
(2)C1-C6烷基，
(3)CN，
(4)ORa，
(5)CON(Ra)(Ra)，
(6)芳基，
(7)杂芳基，
(8)氢，
(9)C1-C4-OH，
(10)C(＝O)Ra，和
(11)C(O)2Ra；
所述杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自Ra的取代基所取代；
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)NH-C1-C4烷基，
(4)C1-C6烷基，
(5)C1-C4烷基-杂芳基，
(6)C1-C4烷基-环烷基，
(7)杂芳基，
(8)C1-C4烷基-杂环烷基，
(9)杂环烷基，
(10)C0-C4烷基-NH2，和
(11)C0-C4烷基-OH。
6.由如下结构表示的根据权利要求1的化合物
Figure FSA00000680475300111
Figure FSA00000680475300121
Figure FSA00000680475300131
Figure FSA00000680475300141
Figure FSA00000680475300151
Figure FSA00000680475300161
Figure FSA00000680475300171
或其药学上可接受的盐。
7.药物组合物，其包含惰性载体和有效量的根据权利要求1的化合物。
8.权利要求7的组合物在制备用于治疗疼痛的药物中的应用。
9.权利要求7的组合物在制备用于治疗类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎或者痛风性关节炎的药物中的应用。
10.权利要求1的化合物在制备用于治疗脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、毒性休克综合症、成人呼吸窘迫综合征、脑型疟疾、慢性肺炎性疾病、硅肺病、肺类肉状瘤病、骨吸收疾病、骨质疏松症、再灌注损害、移植物抗寄主排斥、同种异体移植物排斥、发烧、由于感染导致的肌痛、继发于感染或者恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺损综合症(AIDS)的恶病质、AIDS、ARC(AIDs相关综合症)、瘢痕瘤形成、疤痕组织形成、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、pyresis、或者病毒感染的药物中的应用。
11.权利要求1的化合物在制备用于治疗发炎关节、湿疹、牛皮癣、炎症性皮肤病况、炎症性眼部病况或者pyresis的药物中的应用。
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