JP2009504658A

JP2009504658A - ｐ３８キナーゼ阻害剤として有用な二環性複素環化合物

Info

Publication number: JP2009504658A
Application number: JP2008526149A
Authority: JP
Inventors: チエン，メン−シン; ドハーテイ，ジエイムズ・ビー; テイネボア，ロバート; ナタラジヤン，スワミナサン・アール; リー，チエン; サホー，スーミヤ・ピー
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2005-08-12
Filing date: 2006-08-08
Publication date: 2009-02-05
Anticipated expiration: 2026-08-08
Also published as: US20090131472A1; AU2006280090A1; US7879875B2; EP1915373B1; EP1915373A1; CA2618614A1; CN102627640A; WO2007021710A1; AU2006280090B2; US20110183959A1; JP5113751B2; CN101273039A

Abstract

化学式（Ｉ）：

により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩はｐ３８阻害剤であり、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節疾患；関節炎症、湿疹、乾癬又は他の炎症性皮膚疾患（例えば日光皮膚炎）；結膜炎等の炎症性眼疾患；発熱、疼痛及び他の炎症関連疾患の治療に有用である。

Description

発明の背景
本発明は細胞増殖、刺激に対する細胞応答及び細胞死に関与する哺乳動物プロテインキナーゼであるｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼの作用を阻害する二環性複素環化合物に関する。特に、本発明はｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼの強力な選択的阻害剤である二環性複素環化合物に関する。本発明はｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼを阻害するこのような二環性複素環化合物を含有する医薬組成物にも関する。

関連技術
マイトジェン活性化プロテイン（「ＭＡＰ」）キナーゼは表面と核の間のシグナル伝達を媒介する。ＭＡＰを活性化及びリン酸化するプロテインキナーゼはマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（「ＭＫＫ」）と呼ばれる。このようなＭＫＫの１例はｐ３８ＭＡＰキナーゼ（「ｐ３８」）を特異的にリン酸化及び活性化し、ＭＫＫ３と呼ばれる。米国特許第５，７３６，３８１号及び５，８０４，４２７号はヒトマイトジェン活性化キナーゼキナーゼアイソフォームを記載している。国際公開第９８／００５３９号はＭＫＫ３と相互作用する蛋白質をコードするヒト遺伝子を記載している。

Ｘｉａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０，１３２６−１３３１（１９９５）はｐ３８シグナル伝達経路が前炎症性サイトカインと環境ストレスにより活性化されると記載している。ＭＫＫ３はＰＣ１２細胞における神経成長因子によるアポトーシス等のストレスシグナルの伝達に関与すると記載されている。ｐ３８活性の阻害はＩＬ−１やＴＮＦ等のサイトカインの産生を阻止し、ＩＬ−６やＩＬ−８等の前炎症性サイトカインの産生を抑制することにより急性及び慢性炎症を緩和できると考えられる。特に、ｐ３８阻害剤はＴＮＦα及びＩＬ−１βサイトカインの合成を阻止することにより、関節炎等の炎症性疾患を緩和すると考えられる。従って、ｐ３８の作用の強力な選択的阻害剤である新規化合物を提供することが望ましい。

国際公開第９７／２２７０４号はｐ３８基質のリン酸化と活性化を刺激することができるマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼＭＥＫ６を記載している。国際公開第９５／３１４５１５号、９９／００３５７号及び８／２７０９８号はｐ３８の各種阻害剤を記載している。しかし、各種医薬及び治療用のｐ３８の作用の阻害剤を開発することが依然として大いに必要とされている。

発明の概要
化学式（Ｉ）：

により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩はｐ３８阻害剤である。

発明の詳細な説明
本発明は
化学式（Ｉ）：

［式中、
Ｘ及びＹは各々独立して−ＣＲ^４−及び−Ｎ−から選択され；
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＯＨ、及び
（４）アルコキシから選択され；
Ｒ^２は、
（１）ＮＲ^ａ、
（２）アリール、
（３）ヘテロアリール、
（４）ヘテロシクロアルキル、及び
（５）ＯＲ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール、アリール及びヘテロシクロアルキルは各々場合によりＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^３は、
（１）アリール、
（２）ベンジル、
（３）ヘテロアリール、及び
（４）ヘテロシクロアルキルから選択され；
前記ヘテロアリール、アリール及びヘテロシクロアルキルは各々場合によりＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）アルコキシ、
（４）ＣＨＯ、
（５）ＣＯＮＨ_２、
（６）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、
（７）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨ、
（８）Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（９）ハロゲン、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロシクロアルキル、
（１３）ＣＯＲ^ａ、
（１４）Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_２アルキル（Ｒ^ｂＲ^ｃ）−ＮＨ_２、
（１５）ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_２アルキル（Ｒ^ｂＲ^ｃ）−ＮＨ_２、
（１６）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１７）Ｏ−Ｒ^ａ、
（１８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１９）Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（２０）Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｎ−Ｒ^ａ、及び
（２１）Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｒ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール及びアリールは各々場合によりＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）ＣＮ、
（４）ＯＲ^ａ、
（５）アルコキシ、
（６）シクロアルキル、
（７）Ｃ＝Ｒ^ａ（Ｒ^ａ）、
（８）ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（９）アリール、
（１０）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）水素、
（１３）Ｃ_１−Ｃ_４−ＯＨ、
（１４）ヘテロシクロアルキル、
（１５）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^ａ、
（１６）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１７）ＣＯＮ−アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、及び
（１９）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール及びアリールは各々場合によりＲ^ａから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（４）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（５）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ヘテロアリール、
（６）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−シクロアルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（９）ヘテロシクロアルキル、
（１０）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、及び
（１１）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨから選択され；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは各々独立して水素及びアルキルから選択されるか、又はＲ^ｂとＲ^ｃは一緒になってシクロアルキルを形成してもよい］のｐ３８阻害剤化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。

本発明の他の態様は化学式Ｉａ：

［式中、
Ｘ及びＹは各々独立して−ＣＲ^４−及び−Ｎ−から選択され；
Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）アルコキシ、
（４）ＣＨＯ、
（５）ＣＯＮＨ_２、
（６）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、
（７）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨ、
（８）Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（９）ハロゲン、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロシクロアルキル、
（１３）ＣＯＲ^ａ、
（１４）Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_２アルキル（Ｒ^ｂＲ^ｃ）−ＮＨ_２、
（１５）ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_２アルキル（Ｒ^ｂＲ^ｃ）−ＮＨ_２、
（１６）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１７）Ｏ−Ｒ^ａ、
（１８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１９）Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（２０）Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｎ−Ｒ^ａ、及び
（２１）Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｒ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール及びアリールは各々場合によりＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）ＣＮ、
（４）ＯＲ^ａ、
（５）アルコキシ、
（６）シクロアルキル、
（７）Ｃ＝Ｒ^ａ（Ｒ^ａ）、
（８）ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（９）アリール、
（１０）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）水素、
（１３）Ｃ_１−Ｃ_４−ＯＨ、
（１４）ヘテロシクロアルキル、
（１５）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^ａ、
（１６）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１７）ＣＯＮ−アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、及び
（１９）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール及びアリールは各々場合によりＲ^ａから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（４）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（５）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ヘテロアリール、
（６）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−シクロアルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（９）ヘテロシクロアルキル、
（１０）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、及び
（１１）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨから選択され；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは各々独立して水素及びアルキルから選択されるか、又はＲ^ｂとＲ^ｃは一緒になってシクロアルキルを形成してもよい］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む。

本発明の他の態様は化学式Ｉｂ：

［式中、
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）ＣＮ、
（４）ＯＲ^ａ、
（５）ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ＝Ｒ^ａ（Ｒ^ａ）、
（９）水素、
（１０）Ｃ_１−Ｃ_４−ＯＨ、
（１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、及び
（１２）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール及びアリールは各々場合によりＲ^ａから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（４）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（５）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ヘテロアリール、
（６）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−シクロアルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（９）ヘテロシクロアルキル、
（１０）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、及び
（１１）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨから選択される］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む。

本発明の更に他の態様は化学式Ｉｃ：

［式中、
Ｘは−ＣＲ^４−であり；
Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）アルコキシ、
（４）ＣＯＮＨ_２、
（５）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、
（６）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨ、
（７）Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）ヘテロシクロアルキル、
（１１）ＣＯＲ^ａ、
（１２）Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_２アルキル（Ｒ^ｂＲ^ｃ）−ＮＨ_２、
（１３）ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_２アルキル（Ｒ^ｂＲ^ｃ）−ＮＨ_２、
（１４）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１５）Ｏ−Ｒ^ａ、
（１６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１７）Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１８）Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｎ−Ｒ^ａ、及び
（１９）Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｒ^ａから選択され；
前記アリール及びヘテロアリールは各々場合によりＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）ＣＮ、
（４）ＯＲ^ａ、
（５）アリール、
（６）Ｃ＝Ｒ^ａ（Ｒ^ａ）、
（７）ヘテロアリール、
（８）水素、
（９）Ｃ_１−Ｃ_４−ＯＨ、及び
（１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール及びアリールは各々場合によりＲ^ａから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（４）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（５）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ヘテロアリール、
（６）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−シクロアルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（９）ヘテロシクロアルキル、
（１０）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、及び
（１１）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨから選択され；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは各々独立して水素及びアルキルから選択されるか、又はＲ^ｂとＲ^ｃは一緒になってシクロアルキルを形成してもよい］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む。

本発明の他の態様は化学式Ｉｄ：

［式中、
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）ＣＮ、
（４）ＯＲ^ａ、
（５）ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）水素、
（９）Ｃ_１−Ｃ_４−ＯＨ、
（１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、及び
（１１）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール及びアリールは各々場合によりＲ^ａから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（４）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（５）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ヘテロアリール、
（６）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−シクロアルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（９）ヘテロシクロアルキル、
（１０）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、及び
（１１）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨから選択される］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む。

本明細書で使用する「アルキル」とは二重結合又は三重結合をもたず、直鎖又は分岐鎖又はその組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。従って、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは直鎖、分岐鎖又はその組み合わせである配置の炭素数１、２、３、４、５又は６の基を表すと定義される。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が挙げられる。「Ｃ_０−Ｃ_４アルキル」なる用語は炭素原子数４、３、２、１又は０のアルキルを含む。アルキルが末端部分であるとき、炭素原子数０のアルキルは水素原子置換基である。アルキルが架橋部分であるとき、炭素原子数０のアルキルは直接結合である。

「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造及びその組み合わせを意味し、水素を更に炭素−炭素二重結合で置換してもよい。Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルは例えばエテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等を含む。

「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造及びその組み合わせを意味する。従って、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルは直鎖又は分岐鎖配置の炭素数２、３、４、５又は６の基を表すと定義され、従って、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルは具体的には２−ヘキシニルや２−ペンチニルを含む。

本明細書で単独又は組み合わせて使用する「アルコキシ」なる用語はオキシ結合原子に結合したアルキル基とアルキルエーテル基を含み、ここで「アルキル」なる用語は上記に定義した通りであり、「エーテル」なる用語は酸素原子を介して結合した２個のアルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（「ジメチルエーテル」とも言う）、及びメトキシエタン（「エチルメチルエーテル」とも言う）が挙げられる。

「シクロアルキル」なる用語はヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環、二環及び三環式飽和炭素環と、縮合環系を含む。このような縮合環系としては、１個の部分的又は完全に不飽和の環（例えばベンゼン環）が縮合環系（例えばベンゾ縮合炭素環）を形成するものが挙げられる。シクロアルキルはこのような縮合環系（例えばスピロ縮合環系）を含む。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、アダマンタニル、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。同様に、「シクロアルケニル」とはヘテロ原子を含まず、少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、単環、二環及び三環式部分飽和炭素環と、ベンゾ縮合シクロアルケンを含む。シクロアルケニルの例としてはシクロヘキセニル、インデニル等が挙げられる。

「シクロアルキルオキシ」なる用語は特に指定しない限り、オキシ結合原子に結合したシクロアルキル基を意味する。

「アリール」なる用語は特に指定しない限り、少なくとも１個の環が芳香族である７員環までの安定な任意単環又は二環式縮合炭素環を意味する。このようなアリールの例としてはフェニル、ナフチル及びトリルが挙げられる。

「アリールオキシ」なる用語は特に指定しない限り、オキシ結合原子を介して結合部位に結合した複数の環系及び単一環系（例えばフェニル又はナフチル）を意味する。

「ヘテロ」なる用語は特に指定しない限り、１個以上のＯ、Ｓ又はＮ原子を意味する。例えば、ヘテロシクロアルキルとヘテロアリールは環内に１個以上のＯ、Ｓ又はＮ原子（このような原子の混合物も含む）を含む環系を意味する。ヘテロ原子は環炭素原子に置換する。

ヘテロシクロアルキルの例としてはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」は隣接又は非隣接原子を介して相互に結合した２個以上のヘテロシクロアルキル基をもつ架橋ヘテロシクロアルキルを含む。

本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は特に指定しない限り、芳香環を含む安定な単環式５〜７員環又は安定な縮合二環式９〜１０員複素環系を意味し、任意環は飽和（例えばピペリジニル）でもよいし、部分飽和でもよいし、不飽和（例えばピリジニル）でもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を含む。複素環は安定な構造が形成される限り、任意ヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。このようなヘテロアリール基の例としては限定されないが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピロール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール及び１，２，４−トリアゾールが挙げられる。

ヘテロアリールの他の例としてはキノリニル、ピリミジニル、イソキノリニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルが挙げられる。

「ヘテロアリールオキシ」なる用語は特に指定しない限り、オキシ結合原子を介して結合部位に結合したヘテロアリール基を意味する。

ヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキルの例としては例えばフリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルが挙げられる。

「アミン」なる用語は特に指定しない限り、第１級、第２級及び第３級アミンを含む。

特に指定しない限り、「カルバモイル」なる用語は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_４アルキルの意味で使用する。

「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を含む。

「場合により置換」なる用語は置換と非置換の両者を含むという意味である。従って、例えば場合により置換されたアリールとはペンタフルオロフェニル又はフェニル環を表すことができる。更に、置換は任意基で実施することができる。例えば、置換のアリール（Ｃ_１−６）アルキルはアリール基の置換とアルキル基の置換を含む。

ヘテロアリール基の「酸化物」なる用語は通常の周知の化学的意味で使用され、例えば窒素ヘテロ原子のＮ−オキシドを含む。

本明細書に記載する化合物は１個以上の二重結合を含み、従ってシス／トランス異性体及び他の配座異性体を形成する場合がある。本発明はこのような可能な全異性体とこのような異性体の混合物を含む。

特に指定する場合又は結合記号（一重線又は二重線）により示す場合を除き、指定基との結合点は右端に記載した基となる。即ち、例えば、フェニルアルキル基はアルキルを介して主構造と結合しており、フェニルはアルキル上の置換基である。

本発明の化合物は各種の医薬的に許容可能な塩として有用である。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬化学者に自明の塩であり、即ち実質的に非毒性であり、望ましい薬物動態特性、美味しさ、吸収性、分配性、代謝性又は排泄性を提供する塩を意味する。選択する際に同様に重要であり、より実際的な他の因子は得られるバルク薬剤の原料コスト、結晶化が容易であること、収率、安定性、吸湿性及び流動性である。活性成分と医薬的に許容可能なキャリヤーから医薬組成物を簡便に製造することができる。

本明細書に記載する化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従ってジアステレオマー及び光学異性体を形成することができる。本発明はこのような可能な全ジアステレオマーとそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分解されたエナンチオマー、可能な全幾何異性体及びその医薬的に許容可能な塩を含む。上記式Ｉは所定位置に明確な立体配置を示していない。本発明は式Ｉの全立体異性体とその医薬的に許容可能な塩を含む。更に、立体異性体の混合物と単離された特定立体異性体も含む。このような化合物を製造するために使用される合成工程の過程や、当業者に公知のラセミ化又はエピマー化工程を使用する際には、このような工程の生成物が立体異性体の混合物となる可能性がある。

「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造された塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には無機塩基や有機塩基等の医薬的に許容可能な非毒性塩基からその対応する塩を簡便に製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第１及び第２）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第１及び第２）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級、第２級及び第３級アミン、並びに環状アミン及び置換アミン（例えば天然及び合成置換アミン）の塩が挙げられる。塩を形成することが可能な他の医薬的に許容可能な非毒性有機塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のイオン交換樹脂が挙げられる。

本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸からその対応する塩を簡便に製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩の例としては限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩としては例えば非毒性無機又は有機酸から形成される親化合物の慣用非毒性塩又は第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような慣用非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と；酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。

本発明の医薬的に許容可能な塩は従来の化学的方法により合成することができる。一般に、このような塩は適切な溶媒又は混合溶媒中で遊離塩基又は酸を化学量論的量又は過剰の所望塩形成無機又は有機酸又は塩基と反応させることにより製造される。

本発明の化合物は不斉中心をもつことができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。光学異性体を含むこのような全異性体が本発明に含まれる。

本明細書に記載する発明は式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される医薬組成物も含む。

本明細書に記載する発明は更に、式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される医薬組成物も含む。本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉに表される化合物（又はその医薬的に許容可能な塩）と、医薬的に許容可能なキャリヤーと、場合により他の治療成分又はアジュバントを含有する。このような他の治療成分としては例えば、ｉ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害剤、ｉｉｉ）コルチコステロイド、ｉｖ）Ｈ１受容体アンタゴニスト、ｖ）β２アドレナリン受容体アゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）スタチン類、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、及びｉｘ）Ｍ２／Ｍ３アンタゴニストが挙げられる。

本明細書に記載する発明は更に、関節炎の治療を必要とする哺乳動物患者にこのような治療に有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することからなる関節炎の治療方法も含む。本明細書に記載する発明は更に、関節炎の治療を必要とする哺乳動物患者にこのような治療に有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することからなる関節炎の治療方法も含む。本発明は関節炎の治療を必要とする哺乳動物患者に式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩をＣＯＸ−２阻害剤と併用投与又は同時投与することによる関節炎の治療方法を含む。

本明細書に記載する発明は更に、サイトカイン疾患の治療を必要とする哺乳動物患者にこのような治療に有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む哺乳動物におけるサイトカイン疾患の治療方法も含む。

炎症の治療を必要とする哺乳動物患者に炎症の治療に有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することからなる哺乳動物患者における炎症の治療方法が特に有用である。

特に有用な別の方法は疾患が骨粗鬆症である本明細書に記載するサイトカイン疾患の治療方法である。

特に有用な別の方法は疾患が骨粗鬆症以外の骨吸収性疾患である本明細書に記載するサイトカイン疾患の治療方法である。

特に有用な更に別の方法は疾患がクローン病である本明細書に記載するサイトカイン疾患の治療方法である。

本発明は更に関節炎の治療を必要とする哺乳動物に関節炎の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む哺乳動物における関節炎の治療方法にも関する。このような方法は関節リウマチ及び変形性関節症の治療を含む。

関節炎の治療のために患者に投与する場合には、使用量は関節炎の種類、患者の年齢及び一般健康状態、投与する特定化合物、薬剤に付随する毒性又は副作用の存在又はレベル、並びに他の因子に応じて変えることができる。適切な用量範囲の代表例は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。但し、投与用量は一般に医師の裁量に委ねられる。

本発明は更に、処置を必要とする哺乳動物におけるｐ３８の作用の抑制方法として、疾患状態を改善、予防又は治療するように、ｐ３８の前記作用を正常レベルまで、又は場合によっては正常以下のレベルまで抑制するために有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

式１の化合物は過剰又は無制御なサイトカイン、より具体的にはＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦにより悪化又は起因する哺乳動物の疾患状態の予防又は治療処置に使用することができる。

式Ｉの化合物はｐ３８の作用を抑制することによりＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦ等のサイトカインを阻害するので、これらの化合物はサイトカインの存在又は活性が関与する疾患（例えば疼痛、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節炎症状）を治療するために有用である。

式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩は過剰又は無制御なＴＮＦ産生又は活性による他の疾患状態を治療するためにも有用である。このような疾患としては限定されないが、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患（例えば骨粗鬆症）、再潅流傷害、移植片対宿主拒絶反応、同種移植片拒絶反応、熱病、感染に起因する筋肉痛、感染又は悪性腫瘍続発性悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）続発性悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱、エイズ及び他のウイルス感染症（例えばサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、並びに帯状疱疹や単純ヘルペスＩ型及びＩＩ型等のヘルペスウイルス科）が挙げられる。

式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩は関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節炎症状；関節炎症、湿疹、乾癬又は他の炎症性皮膚疾患（例えば日光皮膚炎）；結膜炎等の炎症性眼疾患；発熱、疼痛及び他の炎症関連疾患の治療等の炎症の治療に局所投与しても有用である。

式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩は慢性閉塞性肺疾患や過剰のＩＬ−８活性を特徴とする疾患等の疾患の治療にも有用である。これらの疾患としては乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓及び腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症並びに糸球体腎炎が挙げられる。

従って、本発明は治療を必要とする哺乳動物における乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓及び腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症並びに糸球体腎炎の治療方法として、前記疾患又は症状の治療に有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。

式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩はアルツハイマー病の治療にも有用である。従って、本発明は治療を必要とする哺乳動物におけるアルツハイマー病の治療方法として、前記疾患又は症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。

１種以上のサイトカインが関与する疾患の治療のために患者に投与する場合には、使用量は疾患の種類、患者の年齢及び一般健康状態、投与する特定化合物、薬剤に付随する毒性又は副作用の存在又はレベル、並びに他の因子に応じて変えることができる。適切な用量範囲の代表例は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。但し、投与用量は一般に医師の裁量に委ねられる。

治療方法は式Ｉの化合物を非経口送達することにより実施することができる。本明細書で使用する「非経口」なる用語は静脈内、筋肉内又は腹腔内投与を含む。皮下及び筋肉内形態の非経口投与が一般に有利である。本発明は式Ｉの化合物を皮下、鼻腔内、直腸内、経皮又は膣内送達することにより実施することもできる。

式Ｉの化合物は吸入により投与することもできる。「吸入」とは鼻腔内及び経口吸入投与を意味する。このような投与に適した剤形（例えばエアゾール製剤や定量式インヘラー）は従来技術により製造することができる。

本発明は式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物にも関する。式Ｉの化合物を医薬組成物中で第２の治療活性化合物と併用してもよい。

使用する医薬キャリヤーは例えば固体、液体又は気体とすることができる。固体キャリヤーの例としてはラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙げられる。液体キャリヤーの例としてはシロップ、落花生油、オリーブ油、水等が挙げられる。気体キャリヤーの例としては二酸化炭素と窒素が挙げられる。

同様に、キャリヤー又は希釈剤としてはモノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の当分野で周知の時間遅延材料を単独又はロウと併用してもよい。

多様な医薬剤形を使用することができる。固体製剤を経口投与に使用する場合には、製剤は錠剤、ハードゼラチンカチプセル、トローチ又はロゼンジ等の形態とすることができる。固体キャリヤーの量は広い範囲を取るが、一般には約０．０２５ｍｇ〜約１ｇとなる。液体剤形が経口投与に望ましい場合には、製剤は一般にシロップ、エマルション、ソフトゼラチンカプセル、懸濁液又は溶液の形態である。非経口剤形を使用する場合には、薬剤は固体又は液体形態とすることができ、直接投与するように製剤化してもよいし、再構成に適した形態でもよい。

局所剤形も含まれる。局所剤形の例は固体、液体及び半固体である。固体としては散布剤、細粒剤等が挙げられる。液体としては溶液、懸濁液及びエマルションが挙げられる。半固体としてはクリーム、軟膏、ジェル等が挙げられる。

式Ｉの化合物の局所使用量は当然のことながら選択する化合物、症状の種類及び重篤度により異なり、医師の裁量により変えることができる。式Ｉの化合物の代表的な局所用量は約０．０１ｍｇ〜約２．０ｇを１日１〜４回投与し、１〜２回が有利である。

局所投与には、活性成分は約０．００１％〜約１０％ｗ／ｗとすることができる。

本発明の滴剤は滅菌又は非滅菌水溶液又は水性懸濁液又は油溶液又は油性懸濁液とすることができ、適切な水溶液に活性成分を溶かすことにより製造することができ、場合により殺細菌剤及び／又は殺真菌剤及び／又は適切な他の任意防腐剤を添加し、更に場合により界面活性剤を添加する。得られた溶液をその後、濾過により清澄化し、適切な容器に移した後、密閉し、オートクレーブ滅菌又は９８〜１００℃に３０分間維持することにより滅菌する。あるいは、溶液を濾過滅菌し、容器に無菌移送してもよい。滴剤に添加するのに適した殺細菌剤及び殺真菌剤の例としては硝酸フェニル水銀又は酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンズアルコニウム（０．０１％）及び酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）が挙げられる。油溶液の製造に適した溶媒としてはグリセロール、希釈アルコール及びプロピレングリコールが挙げられる。

本発明のローションとしては皮膚及び眼球に投与するのに適したものが挙げられる。眼球用ローションとしては場合により殺細菌剤を添加した滅菌水溶液が挙げられ、滴剤の製造方法と同様の方法により製造することができる。皮膚用ローション又は軟膏には更に乾燥を促進し、皮膚を冷却するための物質（例えばアルコールやアセトン）及び／又は保湿剤（例えばグリセロールや油類（例えばひまし油や落花生油））を添加してもよい。

本発明のクリーム、軟膏又はペーストは活性成分の外用半固体製剤である。これらの製剤は単独又は水性もしくは非水性液体溶液もしくは懸濁液としての微粉状又は粉末状活性成分を油性又は非油性基剤と混合することにより製造することができる。基剤としては硬質、軟質又は液体パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；粘液；天然油（例えばアーモンド油、コーン油、落花生油、ひまし油又はオリーブ油）；羊毛脂もしくはその誘導体、又は脂肪酸（例えばステアリン酸又はオレイン酸）とアルコール（例えばプロピレングリコール又はマクロゴール）が挙げられる。製剤はアニオン性、カチオン性又は非イオン性界面活性剤（例えばソルビタンエステル又はそのポリオキシエチレン誘導体）等の適切な任意界面活性剤を添加してもよい。天然ガム類、セルロース誘導体又は無機材料（例えばシリカ）及び他の成分（例えばラノリン）等の懸濁剤も添加してもよい。

アッセイ
蛋白質発現及び精製
ＦＬＡＧエピトープタグを含むマウスｐ３８を銅誘導性メタロチオネインプロモーターの転写制御下にショウジョウバエＳ２細胞で発現させた。トランスフェクトした細胞を１ｍＭＣｕＳＯ_４で４時間処理することにより組換えｐ３８の発現を誘導した。活性組換えマウスｐ３８を作製するために、ＣｕＳＯ_４で処理したＳ２細胞を回収前１０分間、４００ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＮａ_３ＶＯ_４、及び１００μｇ／Ｌオカダ酸で刺激した。細胞ペレットをリン酸緩衝食塩水、２ｍＭＮａ_３ＶＯ_４で洗浄し、２０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ，ｐＨ７．５，１２０ｍＭＮａＣｌ，１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，２ｍＭＥＤＴＡ，２０ｍＭＮａＦ，４ｍＭＮａ_３ＶＯ_４，２ｍＭＰｒｅｆａｂｌｏｃＳＣ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ）に溶解させた。細胞溶解液を１０分間１３，０００×ｇで遠心し、活性化した組換えマウスｐ３８を溶解用緩衝液で予め平衡させた抗ＦＬＡＧＭ２樹脂（Ｋｏｄａｋ）でカラムクロマトグラフィーにより溶解液からイムノアフィニティー精製した。抽出液のロード後、樹脂を溶解用緩衝液１０カラム容量、バッファーＡ（１０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ，ｐＨ７．５，５００ｍＭＮａＣｌ，２０％グリセロール）１０カラム容量及びバッファーＢ（１０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌｐＨ７．５，１５０ｍＭＮａＣｌ，２０％グリセロール）１０カラム容量で洗浄した。１００μｇ／ｍＬＦＬＡＧペプチド（Ｋｏｄａｋ）を添加したバッファーＢで融合蛋白質を溶出した。

ＡＴＦ−２のＮ末端１１５アミノ酸を大腸菌でグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼとの融合蛋白質として発現させた。融合蛋白質を標準手順（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に従ってグルタチオンアガロースで精製した。

ｐ３８キナーゼアッセイ
２５ｍＭＨｅｐｅｓ，ｐＨ７．４，１０ｍＭＭｇＣｌ_２，２０ｍＭ β−グリセロールリン酸，２ｍＭＤＴＴ，５μＭＡＴＰ，１０μＣｉ［γ−^３３Ｐ］−ＡＴＰ及び〜２μＭＧＳＴ−ＡＴＦ２の条件下に９６ウェルプレート中１００μＬの反応容量で３０℃で４５〜１２００分間ｐ３８キナーゼアッセイを実施した。ＤＭＳＯ２μＬで希釈した化合物の系列希釈液を各反応液に加えた。各阻害剤滴定の阻害剤非含有対照として各反応プレートの最終列にＤＭＳＯ２μＬを加えた。１００ｍＭＥＤＴＡと１５ｍＭピロリン酸ナトリウムを含有する等容量の停止溶液を添加することにより反応を停止した。ＰＶＤＦフィルタープレート（ＭＡＩＰＮＯＢ５０，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をメタノールで予め湿潤し、停止溶液で洗浄した。１回の反応からの５０μＬアリコートを減圧下にフィルターにアプライし、フィルターを７５ｍＭリン酸で２回洗浄した。フィルタープレートをシンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）で計数し、各化合物濃度の阻害百分率を求めた。

ＴＮＦ−α放出アッセイ
ヘパリンナトリウムを抗凝血剤として使用して健常ボランティアから静脈穿刺により採血した。ＬｙｍｐｈｏｃｙｔｅＳｅｐａｒａｔｉｏｎＭｅｄｉｕｍ（ＩＣＮ）を製造業者の仕様書に従って使用して末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を単離した。単離したＰＢＭＣをＨＢＳＳで３回洗浄し、ＲＰＭＩ＋５％自己ヒト血清中細胞２×１０^６個／ｍＬの密度まで希釈した。阻害剤の系列希釈液５０μＬを９６ウェル組織培養プレートのウェルに加えた後にＰＢＭＣ１００μＬを加え、更に４００ｎｇ／ｍＬＬＰＳを添加したＲＰＭＩ完全培地５０μＬを加えた。化合物を添加せずにＬＰＳを添加した対照ウェル（最大刺激対照）と、化合物を添加せずにＬＰＳを添加した対照ウェル（バックグウンド対照）も各滴定に加えた。細胞を３７℃，５％ＣＯ_２の加湿インキュベーターで１６時間インキュベートした。その後、上清を回収し、市販試薬（Ｒ＆Ｄ，Ｉｎｃ）を使用してＴＮＦ−α濃度をイムノアッセイにより定量した。

本発明の化合物は上記アッセイで１０μＭ未満の結果を示し、有効であることが実証された。有利な化合物の結果は１μＭ未満であった。より有利な化合物の結果は０．１μＭ未満であった。更に有利な化合物のアッセイ結果は０．０１μＭ未満であった。

本明細書で使用する略語は特に指定しない限り、以下の通りである。
Ｂｕ＝ブチル
Ｂｎ＝ベンジル
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス／ジメチルアミノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｑ．＝当量
ＨＯＢｔ，ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンズトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析計
ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ＭＳ（ＥＳ）＝質量分析計−電子スプレー
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ＝プロピル
ＴＢＡＦ＝弗化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｅｔｒａｋｉｓ＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム。

本発明の化合物は下記一般スキーム及び実施例に記載する手順に従って製造することができる。以下のスキーム及び実施例は本発明の範囲を更に記載するが、限定するものではない。特に定義する場合又はそうでないことが当業者に自明である場合を除き、置換基は上記式における置換基と同一である。

本明細書に記載する化合物合成手順は１段階以上の保護基操作段階及び精製（例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー及び高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））段階を含むことができる。生成物はプロトン及び炭素１３核磁気共鳴法（^１Ｈ及び^１３ＣＮＭＲ）、赤外及び紫外分光法（ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結晶解析法、元素分析法並びにＨＰＬＣ及び質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）等の化学分野で周知の各種技術を使用して特性決定することができる。保護基操作法、精製法、構造確認法及び定量法は化学合成分野の当業者に周知である。

当然のことながら、下記スキームに記載する化合物に存在する官能基は当業者に利用可能な標準官能基変換技術を使用して本発明に記載する所望化合物を提供するように更に適宜操作することができる。

当業者に自明の他の変形又は変更も本発明の範囲及び教示に含まれる。本発明は特許請求の範囲の記載以外には限定されない。

式Ｉの化合物はスキーム１に記載するように合成することができる。ＴＨＦ等の適切な溶媒中で室温にてブチルリチウム２当量をアリール酢酸１に加えることにより適切なジアニオンを生成する。得られたジアニオンを化合物２と反応させて化合物３を得た後に環化前駆体４に変換する。化合物４の環化はピリジン、ＴＭＥＤＡ、トルエン、ＤＭＦ又はＮＭＰ等の不活性溶媒中で加熱して化合物５を得ることにより実施することができ、鈴木、スティル及びバックウォルド等の標準Ｐｄカップリング反応等の各種反応条件により化合物６の合成に使用することができる。当分野で公知の方法を使用して式Ｉの化合物を得ることができる。

あるいは、式Ｉの化合物はスキーム２に記載するように合成することもできる。化合物４は文献手順（Ｍｉｎａｔｏ，Ａ．，Ｔａｍａｏ，Ｋ．，Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．，Ｋｕｍａｄａ，Ｍ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ，（１９８０），２１，８４５；及びＡｎｄｒｅｓ，Ｊ．Ｉ．，Ａｌｏｎｓｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ．，Ｉｔｕｒｒｉｎｏ，Ｌ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｐ．，Ｍｅｅｒｔ，Ｔ．Ｆ．，Ｓｉｐｉｄｏ，Ｖ．Ｋ．，ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ．（２００２），１２（２４），３５７３−３５７７）により製造することができる。化合物５は標準Ｐｄカップリング反応又は置換反応等の数種の公知手順の任意のものにより化合物４から容易に製造することができる。化合物５の脱保護は低温のＴＨＦ中、リチウムジイソプロピルアミドやリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基を使用して実施することができ、アニオンをプロピン酸塩でクエンチすると、化合物６が得られる。ＴＭＳ保護基の脱離は当分野で公知の手順に従って実施することができ、得られた化合物７からスキーム１に記載の手順と同様の手順を使用して化合物８を製造することができる。当分野で公知の方法を使用して化合物８から式Ｉの化合物を得ることができる。

当分野で公知の方法を使用して化合物８を化合物１２に変換することができる。鈴木反応等のＰｄカップリング法を使用して化合物１２を更に化合物１３及び１４に変換することができる。

スキーム４では、中間体として使用可能な化合物１６は上記手順と同様の手順を使用することにより市販出発材料から合成することができる。ニトリル官能基は当分野で公知の方法により複素環部分に変換することができる。例えば、化合物１６をトリブチル錫アジドで処理すると、テトラゾール誘導体が得られる。

スキーム５に示すように、ニトリル１６の加水分解は当業者に公知の方法により実施することができ、対応するカルボン酸１７が得られる。標準ペプチドカップリング反応条件下で酸１７をアミドに変換することができる。標準ペプチドカップリング反応条件とは、ＨＯＢｔの存在下に塩化メチレンやＤＭＦ等の適切な溶媒中でＥＤＣ、ＤＣＣ又はＢＯＰ等の酸活性化剤を使用してカルボン酸をアミンとカップリングすることを意味する。エステル官能基が所望される場合には、標準ペプチドカップリング反応条件を利用しながら、ＨＯＢｔの代わりに４−ジメチルアミノピリジンを使用する。あるいは、酸の存在下に酸１７と適切なアルコールでエステル形成を行うこともできる。

スキーム６では、市販複素環錫又は複素環ボロン酸を使用して標準Ｐｄカップリング等の各種反応条件を利用することにより中間体２０から化合物２１を得ることができる。

化合物２２は上記手順により２，６−ジクロロニコチン酸から合成することができ、当分野で一般に公知の方法を使用して本発明の化合物を製造するための中間体として利用することができる。

場合により、例えば置換基の操作により最終生成物を更に修飾してもよい。これらの操作としては限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、ハロゲン化及び加水分解反応が挙げられる。特に指定しない限り、出発材料及び化合物は市販されているか又は当分野で公知である。

場合により、反応を容易にするため又は望ましくない反応生成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変えてもよい。以下、本発明を更に十分に理解できるように実施例を記載する。以下の実施例は単に例証であり、本発明を限定すると解釈すべきではない。

中間体６−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オンの製造

ステップ−Ａ
１−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−オン

２，６−ジクロロフェニル酢酸（４．１ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．４Ｍ，３０ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、−７８℃まで冷却した。この溶液に−７８℃で２，６−ジクロロピリジン（２．９６ｇ）を加えた後、室温まで昇温し、約１〜３時間撹拌した。混合物を−７８℃まで再冷却し、塩化オキサリル（１．９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温まで昇温し、１時間撹拌した。溶液を−７８℃まで再冷却し、臭化エチニルマグネシウム（０．５Ｎ，４４ｍＬ）を加えた。混合物を室温までゆっくりと昇温した。反応混合物を０．１ＮＨＣｌでクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル（ヘキサン／塩化メチレン＝３／１）により精製し、所望化合物を黄色がかった固体として得た（０．５９ｇ）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．５７（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：３２４．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ−Ｂ
６−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

１−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−オン（上記ステップＡ，１０２ｍｇ）のピリジン（７ｍＬ）溶液を９０℃まで約１．５時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を蒸発させ、シリカゲル（塩化メチレン／アセトン＝３／１）により精製し、所望生成物を黄色がかった固体として得た（９０ｍｇ）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．７１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：３２３．９（Ｍ＋Ｈ）。

６−（２−クロロフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

６−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（実施例１，５４ｍｇ）のＤＭＥ溶液に２−クロロフェニルボロン酸（３１ｍｇ）、酢酸パラジウム（３．５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８ｍｇ）及び２Ｎ炭酸ナトリウム（０．３２ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃まで１２時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（塩化メチレン／アセトン＝２／１）により精製し、塩化メチレン／アセトン／ヘキサンから再結晶し、標記化合物を黄色がかった固体として得た（２８ｍｇ）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，１Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：４００．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３〜７は上記実施例２に記載した手順と同様の手順を使用して製造した。

１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−メチルフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：３８０．３（Ｍ＋Ｈ）。

２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−６−イル］ベンズアルデヒド

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｔ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：３９４．３（Ｍ＋Ｈ）。

１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン＝トリフルオロ酢酸塩

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．６０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：３９８．１（Ｍ＋Ｈ）。

１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン＝トリフルオロ酢酸塩

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．８３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５１（ｍ，６Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）。

１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）。

１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン

２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−６−イル］ベンズアルデヒド（実施例４，８ｍｇ）のメタノール溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（塩化メチレン／アセトン＝１／２）により精製し、標記化合物（４ｍｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，２Ｈ），７．４８−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．４３（ａｂｑ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。

１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−キノリジン−２−オン

ピロリジン（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（実施例１，１５ｍｇ）の混合物を９０℃まで２．５時間加熱した後、濃縮した。残渣をシリカゲル（塩化メチレン／アセトン＝３／１）により精製し、標記化合物を黄色固体として得た（１２ｍｇ）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：３５９．４（Ｍ＋Ｈ）。

６−（シクロプロピルメトキシ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

ＤＭＦに懸濁したオイルフリー水素化ナトリウム（２４ｍｇ）に室温でシクロプロピルメタノール（０．０８ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。この混合物に６−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（実施例１，１５ｍｇ）を加え、約１〜３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／水で希釈した。有機層を水（３×）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発後、残渣をシリカゲル（塩化メチレン／アセトン＝３／１）により精製し、標記化合物（１５ｍｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．６５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｄ，２Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），０．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：３６０．１（Ｍ＋Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

標記化合物は実施例１，ステップＡで２，６−ジクロロフェニル酢酸の代わりに２，６−ジフルオロフェニル酢酸を使用し、実施例２で２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を使用した以外は実施例１及び２に記載した手順により製造した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：３７０．１（Ｍ＋Ｈ）。

４−（２−クロロフェニル）−９−（２，６−ジクロロフェニル）−８Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン

標記化合物は実施例１，ステップＡで２，６−ジクロロピリジンの代わりに２，６−ジクロロピラジンを使用した以外は実施例１及び２に記載した手順により製造した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５２（ｍ，８Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：４０１．０（Ｍ＋Ｈ）。

３−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（実施例１１，７８ｍｇ，．２１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に室温でＢｒ_２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）溶液を加えた。ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されるまで反応混合物を２〜３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ）。

６−（２−クロロフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メトキシ−２Ｈ−キノリジン−２−オン

ステップ−Ａ
２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン

２，４，６−トリクロロピリジン（４．５ｇ）のメタノール溶液に室温でナトリウムメトキシド（メタノール中２５％，６．８ｍＬ）を加えた。混合物を１２時間撹拌した後、酢酸エチル／水に注ぎ、分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発後、残渣をを結晶化（１００％ヘキサン）により精製し、標記化合物を固体として得た（３．１ｇ）。

ＭＳ（ＥＳ）：１７８．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ−Ｂ
６−（２−クロロフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メトキシ−２Ｈ−キノリジン−２−オン

標記化合物は実施例１，ステップＡで２，６−ジクロロピリジンの代わりに２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジンを使用した以外は実施例１及び２に記載した手順により製造した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．６３−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：４３０．３（Ｍ＋Ｈ）。

６−（２−クロロフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−８−ヒドロキシ−２Ｈ−キノリジン−２−オン

６−（２−クロロフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メトキシ−２Ｈ−キノリジン−２−オン（実施例１４，４０ｍｇ）の塩化メチレン溶液に−７８℃で三臭化ホウ素（０．０６ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで昇温し、１２時間撹拌した。２ＮＨＣｌでクエンチした後、混合物を塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール＝７／１）により精製し、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。

ＭＳ（ＥＳ）：４１６．１（Ｍ＋Ｈ）。

６，８−ビス（２−クロロフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

標記化合物は実施例１，ステップＡで２，６−ジクロロピリジンの代わりに２，４，６−トリクロロピリジンを使用し、実施例２で２−クロロフェニルボロン酸１当量の代わりに２−クロロフェニルボロン酸２当量を使用した以外は実施例１及び２に記載した手順により製造した。

ＭＳ（ＥＳ）：５１２．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体８−ブロモ−６−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オンの製造

ステップ−Ａ
４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン

臭化銅（ＩＩ）（８．２ｇ）のアセトニトリル懸濁液に０℃でアセトニトリル中のｔ−ブチルニトリル（５．５ｍＬ）と４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（５．０ｇ）を加えた。混合物を室温までゆっくりと昇温し、更に１２時間撹拌した。混合物を２ＮＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。標記化合物をトルエン／ヘキサン（４．５ｇ）から再結晶した。

ステップ−Ｂ
８−ブロモ−６−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

標記化合物はステップＡで２，６−ジクロロピリジンの代わりに４−ブロモ−２，６−ジクロロピラジン使用した以外は実施例１に記載した手順により製造した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ９．０１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ）。

中間体８−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オンの製造

８−ブロモ−６−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（実施例１７，１３２ｍｇ）のＴＨＦ溶液に１−ｔ−ブチル−４−（トリメチルスタニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（米国特許第６，８０９，１９９号に開示の方法経路，９０ｍｇ．）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１ｍｇ）を加え、１２時間加熱還流した。混合物を濃縮し、シリカゲル（塩化メチレン／アセトン＝１／２）より精製し、標記化合物（５７ｍｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ９．０２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。

８−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（２−クロロフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン＝塩酸塩

８−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（５７ｍｇ）のＤＭＥ溶液に２−クロロフェニルボロン酸（３８ｍｇ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１４ｍｇ）及び２Ｎ炭酸ナトリウム（０．３６ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃まで２〜３時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００％アセトン）により精製した。遊離塩基を塩化メチレンに溶かし、ＨＣｌ（エチルエーテル中１Ｎ）３当量を加え、ＨＣｌ塩（２６ｍｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）遊離塩基として：δ７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，１Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：５３７．１（Ｍ＋Ｈ）。

８−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−６−（２−クロロフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

８−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（２−クロロフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン＝塩酸塩（実施例１９，２４ｍｇ）のメタノール／酢酸エチル＝１／５溶液に酸化白金（９ｍｇ）を加えた。溶液を水素（１気圧）下に１時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール／２Ｎアンモニア＝１０／１／０．２）により精製し、標記化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。

８−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

標記化合物は実施例１９で２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を使用した以外は実施例１９及び２０に記載した手順により製造した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：５４１．４（Ｍ＋Ｈ）。

８−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン＝塩酸塩

標記化合物は２−クロロフェニルボロン酸の代わりに４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸を使用した以外は実施例１９に記載した手順により製造した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）遊離塩基として：δ７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：５３５．５（Ｍ＋Ｈ）。

８−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン＝塩酸塩

標記化合物は８−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン＝塩酸塩（実施例２２）から実施例２０に記載した手順により製造した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）遊離塩基として：δ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）。

８−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

標記化合物は実施例１９で２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を使用した以外は実施例１９及び２０に記載した手順により製造した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。

中間体８−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オンの製造

標記化合物は実施例１７ステップＢで２，６−ジクロロフェニル酢酸の代わりに２，６−ジフルオロフェニル酢酸を使用した以外は実施例１７及び１８に記載した手順により製造した。ＭＳ（ＥＳ）：４２９．３（Ｍ＋Ｈ）。

８−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（２−クロロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

標記化合物は実施例１９に記載した手順により製造した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。

８−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−６−（２−クロロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）〜２Ｈ−キノリジン−２−オン

標記化合物は実施例２０に記載した手順により製造した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：５０７．４（Ｍ＋Ｈ）。

８−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

標記化合物は２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を使用した以外は実施例１９及び２０に記載した手順により製造した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：５２５．４（Ｍ＋Ｈ）。

８−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

標記化合物は２−クロロフェニルボロン酸の代わりに４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸を使用した以外は実施例１９及び２０に記載した手順により製造した。ＭＳ（ＥＳ）：５０５．４（Ｍ＋Ｈ）。

３−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−４−フルオロベンゾニトリル

ステップ−Ａ：３−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゾニトリル

４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１５．０ｇ，１１１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（６００ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（２３．７ｇ，１３３ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（５．３８ｇ，２２．２ｍｏｌ）を加えた。混合物に太陽灯（２５０Ｗ）を照射し、温和に還流させた。３０分間照射後にＴＬＣにより反応が完了したと判断された。反応混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧濃縮し、茶色油状物を得た。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、所望生成物１７．７ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）。

ステップ−Ｂ：３−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロベンゾニトリル

３−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（上記ステップＡ，１７．７ｇ，８３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃まで冷却した後、Ｚｎ／ＴＨＦ溶液（１２４．４ｍｍｏｌ）１６０ｍＬを加えた。０℃で４５分間撹拌後、反応混合物をを周囲温度で更に２０分間撹拌した。この反応混合物に２，６−ジブロモピリジン（１９．７３ｇ，８３．３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．００ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣにより反応が完了したと判断されるまで９０℃まで１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／塩化メチレン）により精製し、標記化合物（８．３４ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），９．９６（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ）。

ステップ−Ｃ：３−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−フルオロベンゾニトリル

３−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロベンゾニトリル（上記ステップＢ，８．３４ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液に（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（８．１５ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６５ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、及び２ＭＮａ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９５℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ_２Ｏ、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（７．０３ｇ）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．００（ｑ，１Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ）。

ステップ−Ｄ：３−［１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−オキソ−４−（トリメチルシリル）ブト−３−イン−１−イル］−４−フルオロベンゾニトリル

３−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−フルオロベンゾニトリル（上記ステップＣ，３０．０ｇ，９２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液に−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（２７６ｍＬ，２７６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液）をカニューレで加えた。１時間１５分間−７８℃で撹拌後、３−（トリメチルシリル）プロプ−２−イン酸エチル（４．０１ｍＬ，２１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃て１時間撹拌し、０℃まで３時間昇温した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせて０．５ＮＨＣｌ、水、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮し、黒色油状物を得た。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、標記化合物（４０．０ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），０．０８（ｓ，９Ｈ）。

ステップ−Ｅ：３−｛１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−オキソブト−３−イン−１−イル｝−４−フルオロベンゾニトリル

３−［１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−オキソ−４−（トリメチルシリル）ブト−３−イン−１−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（上記ステップＤ，４０ｇ，８９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）溶液に０℃でＴＢＡＦ（１３３ｍＬ，１３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせてＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／塩化メチレン）により精製し、標記化合物（２４ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８０（ｑ，１Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ）。

ステップ−Ｆ：３−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−４−フルオロベンゾニトリル

３−｛１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−オキソブト−３−イン−１−イル｝−４−フルオロベンゾニトリル（上記ステップＥ，２４ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液を９０℃まで３０分間加熱した。ＬＣＭＳ分析により反応が完了したと判断されたら反応混合物を氷水（４Ｌ）に注いだ。１２時間撹拌後、固体沈殿を濾取した。固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製した。水性濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（４×）、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を使用して粗残渣を精製した。合計７．８ｇの標記化合物が得られた。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ）。

３−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−４−フルオロ安息香酸

３−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（実施例３０，７．８ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）と２ＮＫＯＨ（２００ｍＬ）に溶かした溶液を６０℃まで１６時間加熱し、７０℃まで４時間加熱した後に、ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断された。全溶媒を減圧除去し、粗残渣をＨ_２Ｏに溶かした。水層をエーテルで抽出した。有機層を捨てた。水層を１ＮＨＣｌでｐＨ３．５〜４．０まで酸性化し、固体沈殿を形成した。水溶液を１２時間室温で撹拌し、固体沈殿を濾取した。固体を水洗し、風乾し、標記化合物（６．６７ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．７９（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，４Ｈ）。

３−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−４−フルオロ安息香酸メチル

３−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−４−フルオロ安息香酸（実施例３１，１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に０℃で塩化オキサリルを滴下した。反応混合物を周囲温度まで１２時間昇温した。混合物を濃縮し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．１９（ｄ，２Ｈ），８．０７−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。

３−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−４−フルオロベンズアミド

３−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（実施例３０）のジオキサン／２ＮＫＯＨ溶液を６０℃まで１時間加熱した。溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ中１０−１００％アセトニトリル，Ｋｒｏｍｉｓｉｌ，Ｃ８，３０×１００ｍｍ）により精製し、標記化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．８０（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−フルオロ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン

３−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−４−フルオロ安息香酸（実施例３１，１．０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（５１１ｍｇ，５．０６ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（４０９ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度まで昇温し、更に１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、０．５ＮＨＣｌ（１×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。粗混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、カニューレでヒドラジン溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬ中ヒドラジン２５．３ｍｍｏｌ）に加えた。１０分間室温で撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、固体を得た。粗固体をＭｅＯＨとエーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１）で洗浄し、不純物を除去した。得られた固体にＭｅＯＨ（５ｍＬ）とオルト酢酸トリメチル（２０ｍＬ）を加え、１１０℃まで２時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されたら混合物を減圧濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を黄色がかった固体として得た（４５０ｍｇ）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン

３−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−４−フルオロ安息香酸（実施例３１，４００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１９０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＦを０℃で加えた。０℃で１５分後に氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度まで昇温した。ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されたら全揮発分を減圧除去した。粗残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、カニューレでヒドラジン溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍＬ中ヒドラジン１０．１ｍｍｏｌ）に加えた。１０分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、固体を得た。粗材料をＭｅＯＨ（１ｍＬ）とオルトギ酸トリエチル（４ｍＬ）に溶かし、１２０℃まで１．５時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されたら混合物を減圧濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を黄色がかった固体として得た（４６ｍｇ）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：９．０１（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−フルオロ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン

３−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−４−フルオロ安息香酸（実施例３１，５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．２ｍＬ）溶液にＥＤＣ（４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｎ’−ヒドロキシエタンイミドアミド（４６．６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃まで１８時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、０．５ＮＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を黄色がかった固体として得た（１５ｍｇ）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロベンゾニトリル

ステップ−Ａ：メタンスルホン酸４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル

（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メタノール（２４．８ｇ，１１２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）溶液にＴＥＡ（２２．６８ｇ，２２４．２８ｍｍｏｌ）と塩化メチルスルホニル（１２．８４ｍＬ，１５６．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１ＮＨＣｌ（２×）、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、所望化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２０（ｄ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）。

ステップ−Ｂ：５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン

メタンスルホン酸４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル（上記ステップＡ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液にＬｉＢｒ（２８．８ｇ，３３５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃まで４５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（５×）、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮し、茶色油状物を得た。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン）により精製し、標記化合物（２４ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．１４（ｄ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）。

ステップ−Ｃ：２−ブロモ−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）ピリジン

５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（上記ステップＢ，１８．５ｇ，６５．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に０℃でＺｎ／ＴＨＦ溶液（Ｚｎ５ｇ／１００ｍＬ，７６．４６ｍｍｏｌ）１００ｍＬを加えた。混合物を室温まで昇温し、３０分間撹拌した。この反応混合物に２，６−ジブロモピリジン（１５．４４ｇ，６５．１７ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．５１ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃まで１時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。室温まで冷却後、反応混合物ををＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３×）、ブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１６ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）。

ステップ−Ｄ：２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン

２−ブロモ−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）ピリジン（上記ステップＣ，７．４１ｇ，２０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（３．８９ｇ，２４．６３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．３７ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）及び２ＭＮａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）を加えた。反応が完了するまで反応混合物を９０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ／水（１：１）で希釈し、１ＮＨＣｌ（２×）、ブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（７．２３ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．０９（ｑ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）。

ステップ−Ｅ：４−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジフルオロベンゾニトリル

２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン（上記ステップＤ，７．３２ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（ＤＭＦ２００ｍＬと水２ｍＬ）に溶かした溶液にＺｎ（ＣＮ）_２（１．７４ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．２３ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃まで１時間加熱した（ＬＣＭＳによりモニター）。反応混合物を周囲温度まで冷却後、混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて水（４×）、ブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（６．１ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９５（ｑ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ）。

ステップ−Ｆ：４−［１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−オキソ−４−（トリメチルシリル）ブト−３−イン−１−イル］−３，５−ジフルオロベンゾニトリル

４−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジフルオロベンゾニトリル（上記ステップＥ，６．１０ｇ，１７．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５３．４９ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。１時間１５分間−７８℃で撹拌後、３−（トリメチルシリル）プロプ−２−イン酸エチル（４．０１ｍＬ，２１．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し続け、ＬＭＣＳにより反応が完了したと判断されるまで−２０℃まで昇温した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて１ＮＨＣｌ（１×）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／塩化メチレン）により精製し、標記化合物（７．０ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８７（ｑ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），０．０８（ｓ，９Ｈ）。

ステップ−Ｇ：４−｛１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−オキソブト−３−イン−１−イル｝−３，５−ジフルオロベンゾニトリル

４−［１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−オキソ−４−（トリメチルシリル）ブト−３−イン−１−イル］−３，５−ジフルオロベンゾニトリル（上記ステップＦ，７．００ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で弗化テトラブチルアンモニウム水和物（２２．５ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。０℃で１０分間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／塩化メチレン）を使用して粗残渣を精製し、標記化合物（５．３１ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ）。

ステップ−Ｈ：４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロベンゾニトリル

４−｛１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−オキソブト−３−イン−１−イル｝−３，５−ジフルオロベンゾニトリル（上記ステップＧ，２．４ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）のテトラメチルエチルジアミン溶液を反応が完了するまで１１０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を黄色がかった固体として得た（０．９１ｇ）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．２１（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ）。

４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ安息香酸

４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロベンゾニトリル（実施例３７，４００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）と２ＮＫＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を９０℃まで２４時間加熱した（ＬＣＭＳによりモニター）。全溶媒を減圧除去し、粗残渣を水に溶かした。水層をエーテル（３×）で抽出し、エーテル層を捨てた。水層を１ＮＨＣｌでｐＨ〜４まで酸性化し、固体沈殿を得た。固体を濾取し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、標記化合物（３５０ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．２５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ）。

１−［２，６−ジフルオロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ安息香酸（実施例３８，１５２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３．７ｍＬ）溶液に０℃で塩化オキサリル（０．０４７ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＦを加えた。１０分間０℃で撹拌後、混合物を周囲温度まで昇温した。ＬＣＭＳ分析により反応が完了したと判断されたら反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３．７ｍＬ）に溶かし、カニューレでヒドラジン溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬ中ヒドラジン０．１ｍＬ）に加えた。１０分間室温で撹拌後、反応が完了したら減圧濃縮して固体を得、メタノール（１ｍＬ）とオルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）に加え、１１０℃まで２時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されたら全揮発分を減圧除去した。粗材料を逆相クロマトグラフィーとシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を黄色がかった固体として得た（１０ｍｇ）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ）。

１−［２，６−ジフルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ安息香酸（実施例３８，２０４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）溶液に０℃で塩化オキサリル（９３ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＦを加えた。０℃で５分間撹拌後、反応混合物を室温まで昇温し、更に３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエン（２×）と共沸させた。粗材料をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（５０ｍｍｏｌ）の０℃ ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に加えた。１５分間撹拌後に、ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されたら、反応混合物を濃縮して固体を得、トルエン（２×）と共沸させた。粗材料をオルト酢酸トリメチル（５ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）に溶かし、１２０℃まで１．５時間加熱した。全揮発分を減圧除去し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．２２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。

１−［４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ安息香酸（実施例３８，５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に０℃で塩化オキサリル（２２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＦを加えた。１０分後に反応混合物を氷浴から取り出し、室温で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により反応が完了したと判断されたら、反応混合物を減圧濃縮した。この粗残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、カニューレで０℃のヒドラジン溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬ中１．２ｍｍｏｌヒドラジン）に加えた。０℃で１０分後に、反応混合物を室温まで昇温した。反応混合物を減圧濃縮して固体を得、メタノール（１ｍＬ）と臭化シアン（１２６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）に加え、９０℃まで２時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されたら混合物を減圧濃縮した。粗材料を逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（５．４ｍｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ）。

１−［２，６−ジフルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ安息香酸（実施例３８，５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．２ｍＬ）溶液に室温でＥＤＣ（４６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（２４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後にＮ’−ヒドロキシエタンイミドアミドを加えた。反応混合物を９０℃まで６時間加熱すると、ＬＣＭＳにより生成物の８０％変換が判明した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて０．５ＮＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物（９ｍｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．２２（ｄ，１Ｈ）δ ７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ）３６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。

４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロベンズアミド

４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ安息香酸（実施例３８）のＮＭＰ溶液にＥＤＣ、ＨＯＢＴ及び水酸化アンモニウムを加えた。反応の完了後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ中１０−１００％ＡＣＮ，Ｋｒｏｍｉｓｉｌ，Ｃ８，３０×１００ｍｍ）により精製し、標記化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．２１（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ）。

１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

標記化合物は４−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジフルオロベンゾニトリルの代わりに２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジンから実施例３７、ステップＦ、Ｇ及びＨに記載した手順により製造した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ）。

１−（４−アセチル−２，６−ジフルオロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）のトルエン（１．４ｍＬ）溶液にトリブチル（１−エトキシビニル）スタナンとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．７４ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃まで１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、ＴＨＦで希釈した。混合物に２ＮＨＣｌを加え、２０分間撹拌して反応を完了させた。粗混合物をＨ_２ＯとＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（７．９ｍｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．２０（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。

４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

標記化合物は水酸化アンモニウムの代わりに塩酸メチルアミンとトリエチルアミン２当量を使用し、シリカゲル（塩化メチレン／メタノール）により精製した以外は実施例４３に記載した手順により製造した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）。

４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

標記化合物は水酸化アンモニウムの代わりに塩酸ジメチルアミンとトリエチルアミン２当量を使用し、シリカゲル（塩化メチレン／メタノール）により精製した以外は実施例４３に記載した手順により製造した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，６Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［２，６−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン

標記化合物は水酸化アンモニウムの代わりにピロリジンを使用し、シリカゲル（塩化メチレン／メタノール）により精製した以外は実施例４３に記載した手順により製造した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｑ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，４Ｈ）。

１−（２，６−ジフルオロ−４−ピリミジン−５−イルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（実施例４４，７４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にピリミジン−５−イルボロン酸（４２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９６ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）及び２ＮＮａ_２ＣＯ_３（０．５ｍＬ）を加え、９０℃まで１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、混合物を濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を使用して粗材料を精製し、標記化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：９．２０（ｍ，３Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

ステップ−Ａ
（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール
２，６−ジクロロニコチン酸（１０ｇ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に０℃で塩化オキサリル（５．５ｍＬ）を滴下した。反応が完了するまで混合物を６０℃まで２〜３時間加熱した。濃縮後、残渣をエーテルに溶かし、０℃で水素化アルミニウムリチウム（２．３ｇ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水（２．３ｍＬ）を滴下して過剰の水素化アルミニウムリチウムをクエンチした。得られた混合物に１５％ＮａＯＨ（２．３ｍＬ）をゆっくりと加え、水（６．９ｍＬ）を加え、０℃で更に１時間撹拌した。スラッシ溶液をセライトで濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、標記化合物（６．５ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ）。

ステップ−Ｂ
３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，６−ジクロロピリジン

（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（上記ステップＡ，６．３ｇ）のＤＭＦ溶液に０℃でイミダゾール（３．０６ｇ）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（６．０２ｇ）を加えた。混合物を室温まで昇温し、１時間撹拌した後、水に注いだ。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（５×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（８．７ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，６Ｈ）。

ステップ−Ｃ
３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）ピリジン

３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，６−ジクロロピリジン（上記ステップＢ，８．５ｇ）のＴＨＦ溶液に臭化２，６−ジフルオロベンジル亜鉛（９０ｍＬ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２ｇ）を加え、反応が完了するまで２〜３時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、１ＮＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た。

ステップ−Ｄ
３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン

粗３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）ピリジン（上記ステップＣ）のＤＭＥ溶液に２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（６．５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２ｇ）及び２ＮＮａ_２ＣＯ_３（４０ｍＬ）を加え、反応が完了するまで９０℃まで２〜３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００％塩化メチレン）により精製し、標記化合物（４．８１ｇ）を得た。

ＭＳ（ＥＳ）：４６２．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ−Ｅ
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ブト−３−イン−２−オン

３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン（上記ステップＤ，４．６３ｇ）のＴＨＦ溶液に−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２２．０ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、３−（トリメチルシリル）プロプ−２−イン酸エチル（２．２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃まで昇温し、反応が完了するまで２〜３時間撹拌した。反応混合物を０．１ＮＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をＴＨＦに溶かし、０℃のＴＢＡＦ（２５ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｎ）を加え、１時間撹拌した。溶液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００％塩化メチレン）により精製し、標記化合物（１．０８ｇ）を得た。

ＭＳ（ＥＳ）：４００．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ−Ｆ
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ブト−３−イン−２−オン（上記ステップＥ，１．０ｇ）のＴＭＥＤＡ溶液を反応が完了するまで１１０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲル（１００％アセトン）により精製し、標記化合物を黄色固体として得た（０．４６ｇ）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），４．２２（ａｂｑ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：４００．２（Ｍ＋Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−キノリジン−２−オン

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（実施例５０，４０ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液に水素雰囲気下で触媒量のＰｄ／Ｃを１時間加えた。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物をＴＦＡ塩として得た（１４ｍｇ）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

オイルフリー水素化ナトリウムのＴＨＦ懸濁液に０℃でヨードメタン（０．０６ｍＬ）と６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（実施例５０，４０ｍｇ）を加えた。混合物を室温まで昇温し、反応が完了するまで２〜３時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００％アセトン）により精製し、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。

ＭＳ（ＥＳ）：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−７−カルボン酸

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（実施例５０，１００ｍｇ）の溶液にジョーンズ試薬（０．５ｍＬ，硫酸中４Ｎ；Ｂｏｗｅｒｓ，Ｈａｌｓａｌｌ，Ｊｏｎｅｓ，ａｎｄＬｅｍｉｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，（１９５３），２５４８−２５６０に開示されている手順と同様の手順を使用して製造）を０℃で加えた。反応が完了するまで混合物を０℃で２〜３時間撹拌した後、イソプロパノール（１ｍＬ）でクエンチした。１０分間（緑色溶液）撹拌後、混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、標記化合物（８７ｍｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．３３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−７−カルボン酸メチル

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−７−カルボン酸（実施例５３，２１ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）溶液に室温でＥＤＣ（２０ｍｇ）とＨＯＢｔ（１０ｍｇ）を加えた。２時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）により精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−７−カルボキサミド

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−７−カルボン酸（実施例５３，２１ｍｇ）のＴＨＦ溶液に室温でＥＤＣ（２０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ）及び水酸化アンモニウム（０．１ｍＬ）を加えた。２時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）により精製し、標記化合物（１７ｍｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０３（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−７−カルボアルデヒド

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（実施例５２，２１ｍｇ）の溶液に室温でデス・マーチン・ペルヨージナン（３０ｍｇ）を加え、１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）により精製し、標記化合物（８ｍｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．４０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：３９８．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５７〜７１は上記実施例３７〜実施例４８に記載した手順と同様の手順を使用して製造した。

３−フルオロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］安息香酸メチル

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．２６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。

４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ＭＳ（ＥＳ）：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。

４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３−フルオロ安息香酸

ＭＳ（ＥＳ）：３９６．０５（Ｍ＋Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン

ＭＳ（ＥＳ）：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。

４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド

ＭＳ（ＥＳ）：４３９．２（Ｍ＋Ｈ）。

４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］−３−フルオロ安息香酸メチル

ＭＳ（ＥＳ）：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン

ＭＳ（ＥＳ）：４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。

１−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

ＭＳ（ＥＳ）：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）。

１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

ＭＳ（ＥＳ）：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。

１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

ＭＳ（ＥＳ）：４３２．０（Ｍ＋Ｈ）。

１−（４−アセチル−２，６−ジフルオロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。

１−［２，６−ジフルオロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン

ＭＳ（ＥＳ）：４２０．１（Ｍ＋Ｈ）。

３，５−ジフルオロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］ベンゾニトリル

ＭＳ（ＥＳ）：３７７．３（Ｍ＋Ｈ）。

３，５−ジフルオロ−４−［６−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キノリジン−１−イル］ベンゾニトリル

ＭＳ（ＥＳ）：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−メトキシ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン

ＭＳ（ＥＳ）：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−メトキシ−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−フルオロ−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン

Claims

化学式（Ｉ）：

［式中、
Ｘ及びＹは各々独立して−ＣＲ^４−及び−Ｎ−から選択され；
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＯＨ、及び
（４）アルコキシから選択され；
Ｒ^２は、
（１）ＮＲ^ａ、
（２）アリール、
（３）ヘテロアリール、
（４）ヘテロシクロアルキル、及び
（５）ＯＲ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール、アリール及びヘテロシクロアルキルは各々場合によりＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^３は、
（１）アリール、
（２）ベンジル、
（３）ヘテロアリール、及び
（４）ヘテロシクロアルキルから選択され；
前記ヘテロアリール、アリール及びヘテロシクロアルキルは各々場合によりＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）アルコキシ、
（４）ＣＨＯ、
（５）ＣＯＮＨ_２、
（６）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、
（７）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨ、
（８）Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（９）ハロゲン、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロシクロアルキル、
（１３）ＣＯＲ^ａ、
（１４）Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_２アルキル（Ｒ^ｂＲ^ｃ）−ＮＨ_２、
（１５）ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_２アルキル（Ｒ^ｂＲ^ｃ）−ＮＨ_２、
（１６）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１７）Ｏ−Ｒ^ａ、
（１８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１９）Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（２０）Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｎ−Ｒ^ａ、及び
（２１）Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｒ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール及びアリールは各々場合によりＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）ＣＮ、
（４）ＯＲ^ａ、
（５）アルコキシ、
（６）シクロアルキル、
（７）Ｃ＝Ｒ^ａ（Ｒ^ａ）、
（８）ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（９）アリール、
（１０）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）水素、
（１３）Ｃ_１−Ｃ_４−ＯＨ、
（１４）ヘテロシクロアルキル、
（１５）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^ａ、
（１６）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１７）ＣＯＮ−アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、及び
（１９）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール及びアリールは各々場合によりＲ^ａから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（４）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（５）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ヘテロアリール、
（６）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−シクロアルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（９）ヘテロシクロアルキル、
（１０）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、及び
（１１）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨから選択され；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは各々独立して水素及びアルキルから選択されるか、又はＲ^ｂとＲ^ｃは一緒になってシクロアルキルを形成してもよい］により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
化学式Ｉａ：

［式中、
Ｘ及びＹは各々独立して−ＣＲ^４−及び−Ｎ−から選択され；
Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）アルコキシ、
（４）ＣＨＯ、
（５）ＣＯＮＨ_２、
（６）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、
（７）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨ、
（８）Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（９）ハロゲン、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロシクロアルキル、
（１３）ＣＯＲ^ａ、
（１４）Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_２アルキル（Ｒ^ｂＲ^ｃ）−ＮＨ_２、
（１５）ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_２アルキル（Ｒ^ｂＲ^ｃ）−ＮＨ_２、
（１６）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１７）Ｏ−Ｒ^ａ、
（１８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１９）Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（２０）Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｎ−Ｒ^ａ、及び
（２１）Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｒ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール及びアリールは各々場合によりＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）ＣＮ、
（４）ＯＲ^ａ、
（５）アルコキシ、
（６）シクロアルキル、
（７）Ｃ＝Ｒ^ａ（Ｒ^ａ）、
（８）ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（９）アリール、
（１０）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）水素、
（１３）Ｃ_１−Ｃ_４−ＯＨ、
（１４）ヘテロシクロアルキル、
（１５）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^ａ、
（１６）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１７）ＣＯＮ−アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、及び
（１９）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール及びアリールは各々場合によりＲ^ａから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（４）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（５）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ヘテロアリール、
（６）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−シクロアルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（９）ヘテロシクロアルキル、
（１０）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、及び
（１１）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨから選択され；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは各々独立して水素及びアルキルから選択されるか、又はＲ^ｂとＲ^ｃは一緒になってシクロアルキルを形成してもよい］により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
化学式Ｉｂ：

［式中、
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）ＣＮ、
（４）ＯＲ^ａ、
（５）ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ＝Ｒ^ａ（Ｒ^ａ）、
（９）水素、
（１０）Ｃ_１−Ｃ_４−ＯＨ、
（１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、及び
（１２）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール及びアリールは各々場合によりＲ^ａから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（４）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（５）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ヘテロアリール、
（６）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−シクロアルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（９）ヘテロシクロアルキル、
（１０）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、及び
（１１）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨから選択される］により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
化学式Ｉｃ：

［式中、
Ｘは−ＣＲ^４−であり；
Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）アルコキシ、
（４）ＣＯＮＨ_２、
（５）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、
（６）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨ、
（７）Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）ヘテロシクロアルキル、
（１１）ＣＯＲ^ａ、
（１２）Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_２アルキル（Ｒ^ｂＲ^ｃ）−ＮＨ_２、
（１３）ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_２アルキル（Ｒ^ｂＲ^ｃ）−ＮＨ_２、
（１４）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（１５）Ｏ−Ｒ^ａ、
（１６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１７）Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１８）Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｎ−Ｒ^ａ、及び
（１９）Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｒ^ａから選択され；
前記アリール及びヘテロアリールは各々場合によりＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）ＣＮ、
（４）ＯＲ^ａ、
（５）アリール、
（６）Ｃ＝Ｒ^ａ（Ｒ^ａ）、
（７）ヘテロアリール、
（８）水素、
（９）Ｃ_１−Ｃ_４−ＯＨ、及び
（１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール及びアリールは各々場合によりＲ^ａから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（４）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（５）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ヘテロアリール、
（６）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−シクロアルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（９）ヘテロシクロアルキル、
（１０）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、及び
（１１）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨから選択され；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは各々独立して水素及びアルキルから選択されるか、又はＲ^ｂとＲ^ｃは一緒になってシクロアルキルを形成してもよい］により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
化学式Ｉｄ：

［式中、
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）ＣＮ、
（４）ＯＲ^ａ、
（５）ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）水素、
（９）Ｃ_１−Ｃ_４−ＯＨ、
（１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、及び
（１１）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａから選択され；
前記ヘテロアリール及びアリールは各々場合によりＲ^ａから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（４）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（５）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ヘテロアリール、
（６）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−シクロアルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（９）ヘテロシクロアルキル、
（１０）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、及び
（１１）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−ＯＨから選択される］により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
下式：

により表される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
不活性キャリヤーと有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
有効量の請求項７に記載の組成物を投与する段階を含む疼痛の治療方法。
有効量の請求項７に記載の組成物を投与する段階を含む関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症又は通風性関節炎の治療方法。
有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、骨粗鬆症、再潅流傷害、移植片対宿主拒絶反応、同種移植片拒絶反応、熱病、感染に起因する筋肉痛、感染もしくは悪性腫瘍続発性悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）続発性悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱又はウイルス感染症の治療方法。
有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む関節炎症、湿疹、乾癬、炎症性皮膚疾患、炎症性眼疾患又は発熱の治療方法。