TW202021586A - 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物 - Google Patents

作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TW202021586A
TW202021586A TW108129056A TW108129056A TW202021586A TW 202021586 A TW202021586 A TW 202021586A TW 108129056 A TW108129056 A TW 108129056A TW 108129056 A TW108129056 A TW 108129056A TW 202021586 A TW202021586 A TW 202021586A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
group
alkyl
mixture
substituted
Prior art date
Application number
TW108129056A
Other languages
English (en)
Inventor
瑪夏斯 艾克哈德特
安德亞斯 戈納
艾爾柯 朗可珀夫
霍葛 瓦格納
威登梅爾 戴特
Original Assignee
德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 filed Critical 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司
Publication of TW202021586A publication Critical patent/TW202021586A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Abstract

本發明係關於一種式(I)雜芳族甲醯胺，

Description

作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
本發明係關於作為血漿激肽釋放酶抑制劑之新穎雜芳族甲醯胺衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。另外，本發明係關於該等化合物合成之中間物，關於包含該等化合物之醫藥組合物及組合且關於其在用以治療可能受血漿激肽釋放酶抑制影響之疾病之方法中之用途。特定言之，本發明之醫藥組合物適用於預防及/或治療糖尿病併發症、眼部疾病及水腫相關疾病，詳言之糖尿病性黃斑部水腫、年齡相關之黃斑部病變、脈絡膜新生血管及遺傳性血管性水腫。
血漿激肽釋放酶(PKK)係一種胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶，由肝臟中之肝細胞以非活性血漿前激肽釋放酶形式分泌，非活性血漿前激肽釋放酶在血漿中作為游離酶原或作為結合至高分子量激肽原之雜二聚體複合物循環，經過活化，得到活性PKK，該活性PKK除處理其他受質外亦可使激肽自激肽原釋放。激肽為強力發炎介質，其經由G蛋白偶合受體，諸如緩激肽受體起作用。
據認為，PKK在多種發炎性病症中起作用，且可在病症中具有許多影響，該等病症諸如遺傳性血管性水腫(HAE)、視網膜病或糖尿病性視網膜病、增生性及非增生性視網膜病、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、臨床上明顯之黃斑部水腫(CSME)、囊樣黃斑部水腫(CME)、白內障摘除後CME、由冷凍療法誘發之CME、由眼色素層炎誘發之CME、內眼炎、血管閉塞(例如視網膜中央靜脈閉塞、視網膜分支靜脈閉塞或半視網膜靜脈閉塞)後CME、視網膜水腫、與糖尿病性視網膜病中之白內障手術相關之併發症、高血壓視網膜病、視網膜創傷、乾性及濕性年齡相關之黃斑部病變(AMD)、息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)、脈絡膜新生血管(CNV；例如非滲出性脈絡膜新生血管)、後玻璃體脫落(PVD)、例如與組織及/或器官移植相關聯之所有種類之情形下之缺血性再灌注損傷、手術誘發之腦損傷、局部大腦缺血、全腦缺血、神經膠質瘤相關水腫、脊髓損傷、疼痛、缺血、大腦局部缺血、神經及認知缺陷、深層靜脈栓塞、中風、心肌梗塞、後天血管性水腫、藥物相關(ACE-抑制劑)水腫、高海拔腦水腫、細胞毒性腦水腫、滲透性腦水腫、阻塞性腦積水、輻射誘發之水腫、淋巴水腫、創傷性腦損傷、出血性中風(例如大腦中風或蛛網膜下中風)、腦內出血、缺血性中風之出血性轉化、與損傷或手術相關聯之大腦創傷、大腦動脈瘤、動靜脈畸形、在手術程序(例如心胸手術，諸如心肺繞通或冠狀動脈繞通移植)期間之血液損耗之縮減、諸如血栓症之血液凝固病症、發癢、伴有發炎組分之病症(諸如多發性硬化症)、癲癇、腦炎、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、過度日間嗜睡、原發性高血壓、與糖尿病或高脂質血症相關聯之增加之血壓、腎功能衰竭、慢性腎病、心臟衰竭、微白蛋白尿、白蛋白尿、蛋白尿、與增加之血管滲透性(例如增加之視網膜血管滲透性、增加之腿、足、腳踝血管滲透性)相關聯之病症、大腦出血、深層靜脈栓塞、纖維蛋白溶解治療後凝血、絞痛症、血管性水腫、敗血症、關節炎(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、感染性關節炎)、狼瘡、痛風、牛皮癬、發炎性腸道、糖尿病、糖尿病併發症、由代謝症候群引起之併發症、傳染病、星形膠質細胞活化相關疾病(例如阿茲海默症或多發性硬化症)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化、庫賈氏病(Creutzfeld-Jacob disease)、中風、癲癇及創傷(例如腦創傷)、例如長期過敏性竇炎或常年性鼻炎中之氣流堵塞之過敏性水腫；急性哮喘中之氣流堵塞；與全身性紅斑性狼瘡症(SLE)相關聯之漿膜炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及其他疾病。
PKK抑制劑視為適用於治療廣泛範圍之病症，尤其適用於治療疾病中之水腫形成，例如與缺血性再灌注損傷相關之水腫形成、視網膜病或水腫相關疾病，諸如遺傳性血管性水腫、黃斑部水腫及腦水腫。PKK抑制劑視為尤其適用於治療視網膜病，例如與糖尿病及/或高血壓相關聯之視網膜病，且適用於治療黃斑部水腫，例如與糖尿病及/或高血壓相關聯之黃斑部水腫。
適用於治療用途之PKK抑制劑應強力地且伴以高選擇性結合至PKK。其應為胃腸道充分吸收，具足夠的代謝穩定性且具有有利的藥物動力學特性。其應無毒且展現很少副作用。
本發明之化合物為PKK抑制劑且因此潛在地適用於治療上文所提及之病症，尤其應適用作降低與糖尿病性視網膜病及糖尿病性黃斑部水腫視網膜病或水腫相關疾病相關聯之視網膜血管滲透性之治療。
諸如全部均與PKK相關聯之腦溢血、腎病、心肌病及神經病之其他糖尿病併發症亦可視為PKK抑制劑之靶標。
低分子量PKK抑制劑為此項技術中已知的，例如WO 2013/111108、WO 2013/111107、WO 2014/188211、WO 2017/072020及WO 2017/072021中所揭示之化合物。
在第一態樣中，本發明係關於式(I)化合物
Figure 02_image006
， 其中 Y係選自由以下組成之群Y-G1：
Figure 02_image008
， 其中之每一者經1或2個獨立取代基R1 取代； R係選自由以下組成之群R-G1： 飽和4員至7員單環系統及飽和6員至12員雙環系統，其含有作為環成員之1至3個N原子及選自由C=O、O、S、S=O及SO2 組成之群之視情況選用之1至2個環成員， 其限制條件為該等環系統在環成員之間不含有任何雜原子-雜原子鍵， 其中該等環系統經由N原子與式(I)中之Y連接，且 其中該等環系統視情況經1至6個F取代，視情況經1個取代基R2 取代，且視情況經1或2個CH3 基團取代。 X係選自由以下組成之群X-G1： 5員雜芳基，其含有1至4個N原子或含有1個O或S原子或含有1至3個N原子及1個O或S原子；及9員雜芳基，其由稠合至6員環之5員環組成且含有1至5個N原子， 其中該等雜芳基經由該5員環之C原子與式(I)中之羰基連接且經由該5員環之非鄰接C或N原子與式(I)中之CH2 基團連接，且 其中該等雜芳基視情況經1個取代基R3 取代； R1 係選自由以下組成之群R1 -G1： H、視情況經1至5個F取代之C1 - 4 烷基、視情況經1個F或1個CH3 基團取代之環丙基、CN、OH、視情況經1至5個F取代之O-C1 - 3 烷基、視情況經選自由CN、OH及O-CH3 組成之群之1個取代基取代之C1 - 3 烷基； R2 係選自由以下組成之群R2 -G1： Cl、視情況經1至5個F取代之C1 - 4 烷基、C3 - 4 環烷基、C1 - 3 伸烷基-OH、C1 - 3 伸烷基-O-C1 - 4 烷基、CN、COOH、NH2 、NH-C1 - 3 烷基、N(C1 - 3 烷基)2 、OH、視情況經1至5個F取代之O-C1 - 4 烷基、苯基；含有1個-NH-、-N＜、-O-或-S-環成員及視情況選用之額外1或2個=N-環成員之5員雜芳基及含有1或2個=N-環成員之6員雜芳基； 其中該苯基及該等5員及6員雜芳基在1或2個碳原子處彼此獨立地視情況經F、Cl、CH3 、CF3 、CN、OH及/或O-CH3 取代，且 其中存在於此等環內之N-H基團視情況經N-C1 - 3 烷基置換； R3 係選自由以下組成之群R3 -G1： F、Cl、Br、CN、COOH、視情況經1至5個F取代之C1 - 4 烷基、C3 - 5 環烷基、C1 - 3 伸烷基-OH、C1 - 3 伸烷基-O-C1 - 4 烷基、視情況經1至5個F取代之O-C1 - 4 烷基；含有1個-NH-、-O-或-S-環成員及視情況選用之額外1或2個=N-環成員之5員雜芳基及含有1或2個=N-環成員之6員雜芳基； 其中該等5員及6員雜芳基在1或2個碳原子處彼此獨立地視情況經F、Cl、CH3 、CF3 、CN、OH及/或O-CH3 取代，且 其中存在於此等環內之N-H基團視情況經N-C1 - 3 烷基置換； 其中在上文所提及之任何定義中且若未另外規定，則任何烷基或亞基可為直鏈或分支鏈的， 其同功異型物、互變異構體、立體異構體、代謝物、前驅藥、溶劑合物、水合物、共晶體及鹽，特定言之其醫藥學上可接受之共晶體及鹽，或其組合。
在第二態樣中，本發明係關於包含如上文或下文所定義之一或多種式(I)化合物及/或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽、視情況以及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑的醫藥組合物。
在第三態樣中，本發明係關於包含如上文或下文所定義之一或多種式(I)化合物及/或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑、視情況以及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑之醫藥組合物。
在第四態樣中，本發明係關於用作藥劑之如上文或下文所定義之式(I)化合物及/或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在第五態樣中，本發明係關於用於治療有需要之患者之可能受血漿激肽釋放酶抑制影響之疾病或病況的方法，該方法之特徵在於向患者投與如上文或下文所定義之一或多種式(I)化合物及/或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
此外，本發明係關於如上文或下文所定義之一或多種式(I)化合物在製造用於治療可能受血漿激肽釋放酶抑制影響之疾病或病況之藥劑中的用途。
此外，本發明係關於用於用以治療有需要之患者之可能受血漿激肽釋放酶抑制影響之疾病或病況之方法中的如上文或下文所定義之式(I)化合物及/或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在第六態樣中，本發明係關於選自由以下組成之群之一或多種化合物：
Figure 02_image010
其中PG為H或保護基，該保護基例如選自由以下組成之群： 視情況經1至5個F或Cl取代且視情況經選自Si(CH3 )3 、CN、SO2 -C1 - 4 烷基或SO2 -苯基之1個基團取代之C1 - 4 烷基； 視情況經1或2個OCH3 取代之CH2 -苯基； CH2 -N(C1 - 4 烷基)2 、CH2 -吡咯啶-1-基、CH2 -NHCO-C1 - 4 烷基、CH2 -N(CH3 )CO-C1 - 4 烷基； 視情況經1個CH3 、1個Si(CH3 )3 或3個Cl取代之CH2 -O-C1 - 4 烷基； 視情況經1或2個OCH3 取代之CH2 -O-CH2 -苯基；四氫哌喃-2-基、四氫呋喃-2-基； 視情況經1至5個F或Cl取代之CO-C1 - 4 烷基； CO-N(C1 - 4 烷基)2 、CO-吡咯啶-1-基； 視情況經1個Si(CH3 )3 或3個Cl取代之CO-O-C1 - 4 烷基； 視情況經1或2個OCH3 取代之CO-O-CH2 -苯基； 視情況經1至5個F或1至3個Cl取代之SO2 (C1 - 4 烷基)； 視情況經選自Cl、Br、CH3 、NO2 及OC1 - 4 烷基之1或2個基團取代之SO2 -苯基； SO2 -N(C1 - 4 烷基)2 、SO2 -吡咯啶-1-基； 經選自Cl、Br、NO2 、OC1 - 4 烷基及SO2 C1 - 4 烷基之1或2個基團取代之苯基； 或其鹽， 其為式(I)化合物合成中之有價值中間物。
本發明之另外態樣將直接自前述及以下描述及實例而為熟習此項技術者顯而易知。 通用術語及定義
應賦予本文未具體地定義之術語以熟習此項技術者依據本發明及上下文將對其賦予之含義。然而，如本說明書中所使用，除非相反規定，否則以下術語具有所指定之含義且將遵守以下慣例。
術語「本發明之化合物(compound(s) according to this invention/compound(s) of the invention)」、「式(I)化合物」及其類似形式指代本發明之式(I)化合物，包括其互變異構體、立體異構體及其混合物及其鹽(詳言之其醫藥學上可接受之鹽)以及該等化合物之溶劑合物、水合物及共晶體(詳言之其醫藥學上可接受之共晶體，包括該等其互變異構體、立體異構體及鹽之溶劑合物、水合物及共晶體)。
此外，除非特定地指示，否則在整個本說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋互變異構體及所有立體異構體、光學異構體及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及其外消旋體以及呈不同比例之個別對映異構體之混合物、非對映異構體混合物或其中存在該等異構體及對映異構體之前述形式中之任一者之混合物以及其鹽(包括其醫藥學上可接受之鹽)及溶劑合物(諸如水合物，包括游離化合物之溶劑合物或該化合物之鹽之溶劑合物)及其共晶體(包括其醫藥學上可接受之共晶體及游離化合物或其鹽之共晶體)。
片語「醫藥學上可接受的」在本文中用於指彼等化合物、材料、組合物及/或劑型，其在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比率相匹配。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母化合物係藉由製造其酸鹽或鹼鹽而經改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似鹽。
舉例而言，該等鹽包括來自以下之鹽：苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龍膽酸、氫溴酸、氫氯酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、柳酸、丁二酸、硫酸及酒石酸。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性部分或酸性部分之母化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與足夠量之於水中或於有機稀釋劑中之適當鹼或酸反應來製備，該有機稀釋劑如醚、EtOAc、EtOH、異丙醇或ACN或其混合物。
除上文所提及之酸之鹽以外之例如適用於純化或分離本發明之化合物之酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦包含本發明之一部分。
如本文所使用之「醫藥學上可接受之共晶體」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母化合物係藉由藉助於一或多種構形異構物製造其共晶體而經改質。此外，涵蓋所揭示之化合物之溶劑合物及/或鹽之共晶體。
舉例而言，構形異構物包括諸如羧酸之氫鍵供體及諸如胺及醯胺之氫鍵受體。
本發明之醫藥學上可接受之共晶體可藉由熟習此項技術者已知之方法由母化合物合成，該等方法包括諸如固態研磨、熔融擠出及熔融結晶之基於固體之方法及諸如溶液結晶、溶劑蒸發、冷卻結晶、超臨界流體輔助結晶、超音波輔助結晶、噴霧乾燥、液體輔助研磨及軌道式碾磨之基於液體之方法。
在本發明之化合物係以化學名稱形式且以化學式形式描繪之情況下，在有任何分歧之情況下，將以化學式為準。
在下文所定義之基團(group/radical)或部分中，常常在基團之前規定碳原子數目，例如C1 - 6 烷基意謂具有1至6個碳原子之烷基。
可在亞式中使用星號來指示連接至如所定義之核心分子之鍵。在於亞式中超過一個連接點，亦即超過一個星號之情況下，星號可由核心分子之連接部分之加括號標識進一步規定。
取代基原子之記數始於最接近核心或連接有取代基之基團之原子。
舉例而言，術語「3-羧丙基-基團」代表以下取代基：
Figure 02_image012
其中羧基連接至丙基之第三個碳原子。術語「1-甲丙基-」、「2,2-二甲丙基-」或「環丙甲基-」代表以下基團：
Figure 02_image014
。
如本文所使用之術語「經取代」意謂在指定原子、基團或部分上之任何一或多個氫係經來自所指定之群之選擇置換，其限制條件為不超過原子之正常價，且取代產生穩定性可接受之化合物。
在基團之定義中，術語「其中各X、Y及Z基團視情況經……取代」及其類似者指示各自作為獨立基團或各自作為合成基團之一部分之各基團X、各基團Y及各基團Z可如所定義經取代。舉例而言，定義「Rex 指示H、C1 - 3 烷基、C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烷基-C1 - 3 烷基或C1 - 3 烷基-O-，其中每一烷基視情況經一或多個Lex 取代。」或其類似者意謂在包含術語烷基之前述基團中之每一者中，亦即在基團C1 - 3 烷基、C3 - 6 環烷基-C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷基-O-中之每一者中，烷基部分可如所定義經Lex 取代。
單獨或與另一基團組合之其中n為1至n之整數之術語「C1 - n 烷基」指示具有1至n個C原子之非環狀飽和分支鏈或直鏈烴基。舉例而言，術語C1-5 烷基涵蓋基團H3 C-、H3 C-CH2 -、H3 C-CH2 -CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-、H3 C-CH2 -CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -CH(CH3 )-、H3 C-CH(CH3 )-CH2 -、H3 C-C(CH3 )2 -、H3 C-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -CH2 -CH(CH3 )-、H3 C-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -C(CH3 )2 -、H3 C-C(CH3 )2 -CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-CH(CH3 )-及H3 C-CH2 -CH(CH2 CH3 )-。
單獨或與另一基團組合之其中n為選自2、3、4、5或6、較佳4或6之整數之術語「C1 - n 伸烷基」指示含有1至n個碳原子之非環狀直鏈或分支鏈二價烷基。舉例而言，術語C1-4 伸烷基包括-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH(CH3 )-、-CH2 -CH2 -CH2 -、-C(CH3 )2 -、-CH(CH2 CH3 )-、-CH(CH3 )-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-、-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH(CH3 )-、-CH(CH3 )-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -、-CH2 -C(CH3 )2 -、-C(CH3 )2 -CH2 -、-CH(CH3 )-CH(CH3 )-、-CH2 -CH(CH2 CH3 )-、-CH(CH2 CH3 )-CH2 -、-CH(CH2 CH2 CH3 )-、-CH(CH(CH3 ))2 -及-C(CH3 )(CH2 CH3 )-。
單獨或與另一基團組合之其中n為整數3至n之術語「C3 - n 環烷基」指示具有3至n個C原子之環狀飽和非分支鏈烴基。環基可為單環的、雙環的、三環的或螺環的，最佳為單環的。該等環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、雙環[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎基、降冰片基、降蒈基、金剛烷基等。
單獨或與另一基團組合之如本文所使用之術語「芳基」指示含有6個碳原子之碳環芳族單環基，其視情況進一步稠合至第二個視情況芳族、飽和或不飽和之五員或六員碳環基。術語「芳基」包括但不限於苯基、二氫茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。
術語「雜芳基」意謂含有選自N、O或S(O)r 之一或多個雜原子之單環或多環芳環系統，其中r=0、1或2，該等單環或多環芳環系統係由5至14個環原子組成，其中雜原子中之至少一者為芳環之部分。術語「雜芳基」意欲包括所有可能性異構形式。
因此，術語「雜芳基」包括以下例示性結構；當每一形式視情況經由共價鍵連接至任何原子時其不描繪為基團，只要維持適當價態即可：
Figure 02_image016
Figure 02_image018
。
術語「雙環系統」意謂由包括螺環、稠合及橋接環系統之2個接合環狀亞結構組成之基團。
術語鹵素一般指示氟、氯、溴及碘。
上文所給出之術語中之多者可反覆用於定義化學式或基團，且在每一情況下彼此獨立地具有上文所給出之含義中之一種。
如本文所使用之術語「治療(treatment/treating)」涵蓋治療性(亦即治癒性及/或姑息性)治療及預防性(亦即防治性)治療兩者。
治療性治療係指已罹患呈明顯急性或慢性形式之該等病況中之一或多種之患者之治療。治療性治療可為對症治療以便減輕特定病症之症狀，或可為病因治療以便逆轉或部分逆轉病症之病況或阻止或減緩疾病發展。
預防性治療(「預防」)係指對處於罹患該等病況中之一或多種之風險下之患者之治療，該治療係在疾病臨床發作之前以便降低該風險。
術語「治療」包括便於預防或延遲症狀或併發症發作且預防或延遲罹患疾病、病況或病症及/或便於消除或控制疾病、病況或病症以及緩解與疾病、病況或病症相關聯之症狀或併發症之一或多種活性化合物之投與。
當本發明提及需要治療之患者時，其主要關於哺乳動物，詳言之人類中之治療。
術語「治療有效量」意謂(i)治療或預防特定疾病或病況、(ii)減輕、改善或消除特定疾病或病況之一或多個症狀或(iii)預防或延遲本文所描述之特定疾病或病況之一或多個症狀發作之本發明化合物的量。
本發明揭示新穎雜芳族甲醯胺衍生物，其為有效血漿激肽釋放酶(PKK)抑制劑且具有合適藥理學及藥物動力學特性以使其用作用於治療可能受PKK抑制影響之疾病及/或病況之藥劑，該等疾病及/或病況包括但不限於糖尿病併發症、眼部疾病及水腫相關疾病，詳言之糖尿病性黃斑部水腫、年齡相關之黃斑部病變、脈絡膜新生血管及遺傳性血管性水腫。
本發明之化合物可提供若干優點，諸如增強之效力、高代謝及/或化學穩定性、高選擇性、安全性及耐受性、增強之可溶性、增強之滲透性、所期望之血漿蛋白結合、增強之生物可用性、改善之藥物動力學特徵及穩定鹽形成可能性。
本發明之化合物 在本發明之第一態樣中，發現式(I)化合物
Figure 02_image020
其中Y、R及X如上文及下文所定義，為強力PKK抑制劑且展現關於選擇性、安全性及耐受性、代謝及/或化學穩定性、藥物動力學及物理化學特徵、可溶性、滲透性、血漿蛋白結合、生物可用性及/或穩定鹽形成可能性之有利特性。詳言之，其提供對人類PKK之高效力及例如對諸如人類組織激肽釋放酶1 (TK1)之各種絲胺酸蛋白酶之相當大選擇性的有利組合。此外，展現諸如低致突變性潛在性及低基於機制之細胞色素P450 3A4抑制傾向之有利安全特點。
因此，預期如上文或下文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療可能受PKK抑制影響之疾病及/或病況。
因此，根據本發明之一個態樣，提供式(I)化合物
Figure 02_image022
， 其中Y、R及X如上文或下文所定義， 以及其同功異型物、互變異構體、立體異構體、代謝物、前驅藥、溶劑合物、水合物、共晶體及鹽，特定言之其醫藥學上可接受之共晶體及鹽。
除非另外說明，否則基團、殘基及取代基，特定言之Y、R、X、R1 、R2 及R3 如上文及下文所定義。下文給出取代基Y、R、X、R1 、R2 及R3 以及式(I)化合物之立體化學之一些較佳含義作為本發明之實施例。此等定義及實施例中之任一者及每一者可彼此組合。
Y ： 根據一個實施例，Y係選自由以下組成之群Y-G1：
Figure 02_image024
， 其中之每一者經1或2個獨立取代基R1 取代。
根據另一實施例，Y係選自由以下組成之群Y-G2：
Figure 02_image026
， 其中之每一者經1或2個獨立取代基R1 取代且 其中具有星號之鍵指示式(I)之R與CH2 基團之連接位點。
根據另一實施例，Y係選自由以下組成之群Y-G3：
Figure 02_image028
， 其中之每一者經1個取代基R1 取代且 其中具有星號及括號之鍵指示式(I)之R與CH2 基團之連接位點。
根據另一實施例，Y係選自由以下組成之群Y-G4：
Figure 02_image030
， 其中具有星號及括號之鍵指示式(I)之R與CH2 基團之連接位點。
根據另一實施例，Y係選自由以下組成之群Y-G5：
Figure 02_image032
， 其中具有星號及括號之鍵指示式(I)之R與CH2 基團之連接位點。
根據另一實施例，Y係選自由以下組成之群Y-G6：
Figure 02_image034
， 其中具有星號及括號之鍵指示式(I)之R與CH2 基團之連接位點。
R ： 根據一個實施例，R係選自由以下組成之群R-G1： 飽和4員至7員單環系統及飽和6員至12員雙環系統，其含有作為環成員之1至3個N原子及選自由C=O、O、S、S=O及SO2 組成之群之視情況選用之1至2個環成員， 其限制條件為該等環系統在環成員之間不含有任何雜原子-雜原子鍵， 其中該等環系統經由N原子與式(I)中之Y連接，且 其中該等環系統視情況經1至6個F取代，視情況經1個取代基R2 取代，且視情況經1或2個CH3 基團取代。
根據另一實施例，R係選自由以下組成之群R-G2： 飽和4員至7員單環系統及飽和6員至12員雙環系統，其含有作為環成員之1至2個N原子及選自由C=O及O組成之群之視情況選用之1個環成員， 其限制條件為該等環系統在環成員之間不含有任何雜原子-雜原子鍵， 其中該等環系統經由N原子與式(I)中之Y連接，且 其中該等環系統視情況經1至4個F取代，視情況經1個取代基R2 取代，且視情況經1或2個CH3 基團取代。
根據另一實施例，R係選自由以下組成之群R-G3： 氮雜環丁烷-1-基、5-氮雜-螺[2.3]己-5-基、2-氮雜-螺[3.3]庚-2-基、6-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛-2-基、5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛-2-基、7-氧雜-2-氮雜-螺[3.5]壬-2-基、吡咯啶-1-基、2-氮雜-雙環[2.1.1]己-2-基、3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基、5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基、6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基、3-氮雜-雙環[3.2.0]庚-3-基、2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基、八氫-環戊并[c]吡咯-1-基、六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-1-酮-5-基、六氫-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基、哌啶-1-基、3-氮雜-雙環[4.1.0]庚-3-基、3-氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基、6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基、3-氧雜-7-氮雜-雙環[3.3.1]壬-7-基、氮雜環庚烷-1-基及4-氮雜-雙環[5.1.0]辛-4-基， 其中之每一者視情況經1或2個F取代，視情況經1個取代基R2 取代，且視情況經1或2個CH3 基團取代。
根據另一實施例，R係選自由以下組成之群R-G4： 氮雜環丁烷-1-基、5-氮雜-螺[2.3]己-5-基、2-氮雜-螺[3.3]庚-2-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基、5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基、6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基、3-氮雜-雙環[3.2.0]庚-3-基、八氫-環戊并[c]吡咯-1-基、3-氮雜-雙環[4.1.0]庚-3-基、3-氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基及氮雜環庚烷-1-基， 其中之每一者視情況經1或2個F取代，視情況經1個取代基R2 取代，且視情況經1或2個CH3 基團取代。
根據另一實施例，R係選自由以下組成之群R-G5： 6-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛-2-基、5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛-2-基、7-氧雜-2-氮雜-螺[3.5]壬-2-基、2-氮雜-雙環[2.1.1]己-2-基、2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基、六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-1-酮-5-基、六氫-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基、哌啶-1-基、6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基、3-氧雜-7-氮雜-雙環[3.3.1]壬-7-基及4-氮雜-雙環[5.1.0]辛-4-基， 其中之每一者視情況經1或2個F取代，視情況經1個取代基R2 取代，且視情況經1或2個CH3 基團取代。
根據另一實施例，R係選自由以下組成之群R-G6：
Figure 02_image036
Figure 02_image038
、吡咯啶-1-基、
Figure 02_image040
Figure 02_image042
Figure 02_image044
、哌啶-1-基、
Figure 02_image046
、氮雜環庚烷-1-基及
Figure 02_image048
。
根據另一實施例，R係選自由以下組成之群R-G7：
Figure 02_image050
Figure 02_image052
。
根據另一實施例，R係選自由以下組成之群R-G8： 吡咯啶-1-基、
Figure 02_image054
Figure 02_image056
Figure 02_image058
。
根據另一實施例，R係選自由以下組成之群R-G9： 哌啶-1-基、
Figure 02_image060
。
根據另一實施例，R係選自由以下組成之群R-G10： 氮雜環庚烷-1-基及
Figure 02_image062
。
X ： 根據一個實施例，X係選自由以下組成之群X-G1： 5員雜芳基，其含有1至4個N原子或含有1個O或S原子或含有1至3個N原子及1個O或S原子；及9員雜芳基，其由稠合至6員環之5員環組成且含有1至5個N原子， 其中該等雜芳基經由該5員環之C原子與式(I)中之羰基連接且經由該5員環之非鄰接C或N原子與式(I)中之CH2 基團連接，且 其中該等雜芳基視情況經1個取代基R3 取代。
根據另一實施例，X係選自由以下組成之群X-G2： 5員雜芳基，其含有1至4個N原子或1個S原子；及9員雜芳基，其由稠合至6員環之5員環組成且含有1至3個N原子， 其中該等雜芳基經由該5員環之C原子與式(I)中之羰基連接且經由該5員環之非鄰接C或N原子與式(I)中之CH2 基團連接，且 其中該等雜芳基視情況經1個取代基R3 取代。
根據另一實施例，X係選自由以下組成之群X-G3：
Figure 02_image064
Figure 02_image066
， 其中之每一者視情況經1個取代基R3 取代且 其中具有星號及括號之鍵指示式(I)之基團C=O與CH2 之連接位點。
根據另一實施例，X係選自由以下組成之群X-G4：
Figure 02_image068
， 其中之每一者視情況經1個取代基R3 取代且 其中具有星號及括號之鍵指示式(I)之基團C=O與CH2 之連接位點。
根據另一實施例，X係選自由以下組成之群X-G5：
Figure 02_image070
， 其中之每一者視情況經1個取代基R3 取代且 其中具有星號及括號之鍵指示式(I)之基團C=O與CH2 之連接位點。
根據另一實施例，X係選自由以下組成之群X-G6：
Figure 02_image072
， 其中之每一者視情況經1個取代基R3 取代且 其中具有星號及括號之鍵指示式(I)之基團C=O與CH2 之連接位點。
根據另一實施例，X係選自由以下組成之群X-G7：
Figure 02_image074
， 其中之每一者視情況經1個取代基R3 取代且 其中具有星號及括號之鍵指示式(I)之基團C=O與CH2 之連接位點。
根據另一實施例，X係選自由以下組成之群X-G8：
Figure 02_image076
， 其中之每一者視情況經1個取代基R3 取代且 其中具有星號及括號之鍵指示式(I)之基團C=O與CH2 之連接位點。
根據另一實施例，X係選自由以下組成之群X-G9：
Figure 02_image078
， 其中具有星號及括號之鍵指示式(I)之基團C=O與CH2 之連接位點。
R1 ： 根據一個實施例，R1 係選自由以下組成之群R1 -G1： H、視情況經1至5個F取代之C1 - 4 烷基、視情況經1個F或1個CH3 基團取代之環丙基、CN、OH、視情況經1至5個F取代之O-C1 - 3 烷基、視情況經選自由CN、OH及O-CH3 組成之群之1個取代基取代之C1 - 3 烷基。
根據另一實施例，R1 係選自由H、CH3 、CN、CF3 及CH2 CH3 組成之群R1 -G2。
根據另一實施例，R1 係選自由H、CH3 及CN組成之群R1 -G3。
根據另一實施例，R1 係選自由H組成之群R1 -G4。
根據另一實施例，R1 係選自由CH3 組成之群R1 -G5。
根據另一實施例，R1 係選自由CN組成之群R1 -G6。
R2 ： 根據一個實施例，R2 係選自由以下組成之群R2 -G1： Cl、視情況經1至5個F取代之C1 - 4 烷基、C3 - 4 環烷基、C1 - 3 伸烷基-OH、C1 - 3 伸烷基-O-C1 - 4 烷基、CN、COOH、NH2 、NH-C1 - 3 烷基、N(C1 - 3 烷基)2 、OH、視情況經1至5個F取代之O-C1 - 4 烷基、苯基；含有1個-NH-、-N＜、-O-或-S-環成員及視情況選用之額外1或2個=N-環成員之5員雜芳基及含有1或2個=N-環成員之6員雜芳基； 其中該苯基及該等5員及6員雜芳基在1或2個碳原子處彼此獨立地視情況經F、Cl、CH3 、CF3 、CN、OH及/或O-CH3 取代，且 其中存在於此等環內之N-H基團視情況經N-C1 - 3 烷基置換。
根據另一實施例，R2 係選自由以下組成之群R2 -G2： Cl、視情況經1至3個F取代之C1 - 3 烷基、CH2 OH、CH2 OCH3 、CN、OH、O-CH3 、苯基；含有1個-N＜環成員及視情況選用之額外1或2個=N-環成員之5員雜芳基及含有1或2個=N-環成員之6員雜芳基； 其中該苯基及該等5員及6員雜芳基在1個碳原子處視情況經F或CH3 取代。
根據另一實施例，R2 係選自由以下組成之群R2 -G3： CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 F、CHF2 、CF3 、CH2 OH、CN、OH、O-CH3 、4-氟苯基及吡唑基。
根據另一實施例，R2 係選自由以下組成之群R2 -G4： CF3 、CH2 OH、CN、OH及O-CH3 。
根據另一實施例，R2 係選自由以下組成之群R2 -G5： CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 F、CHF2 、CF3 及CN。
根據另一實施例，R2 係選自由以下組成之群R2 -G6： CH2 OH及OH。
根據另一實施例，R2 係選自由以下組成之群R2 -G7： O-CH3 、4-氟苯基及吡唑基。
R3 ： 根據一個實施例，R3 係選自由以下組成之群R3 -G1： F、Cl、Br、CN、COOH、視情況經1至5個F取代之C1 - 4 烷基、C3 - 5 環烷基、C1 - 3 伸烷基-OH、C1 - 3 伸烷基-O-C1 - 4 烷基、視情況經1至5個F取代之O-C1 - 4 烷基；含有1個-NH-、-O-或-S-環成員及視情況選用之額外1或2個=N-環成員之5員雜芳基及含有1或2個=N-環成員之6員雜芳基； 其中該等5員及6員雜芳基在1或2個碳原子處彼此獨立地視情況經F、Cl、CH3 、CF3 、CN、OH及/或O-CH3 取代，且 其中存在於此等環內之N-H基團視情況經N-C1 - 3 烷基置換。
根據另一實施例，R3 係選自由以下組成之群R3 -G2： F、Cl、CN、COOH、視情況經1至3個F取代之C1 - 2 烷基、C3 - 4 環烷基、C1 - 3 伸烷基-OH、C1 - 3 伸烷基-O-CH3 、視情況經1至3個F取代之O-C1 - 2 烷基及含有1個-NH-、-N(CH3 )-、-O-或-S-環成員及視情況選用之額外1或2個=N-環成員之5員雜芳基； 其中該等5員雜芳基在1或2個碳原子處彼此獨立地視情況經F、CH3 、CF3 、CN、OH及/或O-CH3 取代。
根據另一實施例，R3 係選自由以下組成之群R3 -G3： F、Cl、CN、COOH、視情況經1至3個F取代之C1 - 2 烷基、C3 - 4 環烷基、C1 - 3 伸烷基-OH、C1 - 3 伸烷基-O-CH3 、視情況經1至3個F取代之O-CH3 及含有1個-NH-或-N(CH3 )-環成員及視情況選用之額外1或2個=N-環成員之5員雜芳基。
根據另一實施例，R3 係選自由以下組成之群R3 -G4： Cl、CN、COOH、視情況經1至3個F取代之CH3 、環丙基、C(CH3 )2 OH、CH2 OCH3 、OCH3 及N-甲基-吡唑基。
根據另一實施例，R3 係選自由以下組成之群R3 -G5： Cl、CN、CH3 、CHF2 、CF3 及環丙基。
根據另一實施例，R3 係選自由以下組成之群R3 -G6： COOH及C(CH3 )2 OH。
根據另一實施例，R3 係選自由以下組成之群R3 -G7： CH2 OCH3 、OCH3 及N-甲基-吡唑基。
立體化學： 根據一個實施例，式(I)化合物之立體化學係根據式(I.1)
Figure 02_image080
。
根據另一實施例，式(I)化合物之立體化學係根據式(I.2)
Figure 02_image082
。
式(I)化合物之進一步較佳亞屬實施例在以下表1中闡述為實施例(I-a)至(I-r)，其中使用上文所提及之取代基定義。舉例而言，行R1 及列(I-a)中之項-G1意謂在實施例(I-a)中，取代基R1 係選自所指定之定義R1 -G1。上述情況類似應用於併入通式中之其他變量。
表 1 ：
Figure 108129056-A0304-0001
尤其較佳為彼等亞屬實施例(I.1-a)至(I.1-r)，就Y、R、X、R1 、R2 及R3 之定義而言，其對應於表1之亞屬實施例(I-a)至(I-r)，但其中該化合物之立體化學係根據式(I.1)。
根據另一較佳實施例，本發明之化合物之立體化學係根據式(I.1)，其中Y係選自群Y-G5。
根據另一較佳實施例，本發明之化合物之立體化學係根據式(I.1)，其中Y係選自群Y-G6。
尤其較佳之化合物(包括其互變異構體、其鹽或其任何溶劑合物、水合物或共晶體)為實例及實驗資料部分中所描述之化合物。
製備 使用熟習此項技術者已知且描述於有機合成文獻中之合成方法，例如使用描述於「Comprehensive Organic Transformations」, 第2版, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第7版, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013中之方法，可獲得根據本發明之化合物及其中間物。較佳地，類似於下文更充分解釋、詳言之如實驗部分中所描述之製備方法地獲得該化合物。在一些情況下，在實施反應流程中所採用之序列可以變化。亦可使用熟練人員已知但此處未詳細描述之此等反應之變化。基於研究以下流程，用於製備本發明之化合物之一般製程對於熟練人員將變得顯而易見。起始化合物可商購，或可藉由描述於文獻或本文中之方法來製備，或可以類似或相似方式來製備。在實施反應之前，起始化合物中之任何對應官能基可使用習知保護基加以保護。此外，可在反應序列內在合適階段使用熟練人員熟悉且描述於例如「Protecting Groups」,第3版, Philip J. Kocienski, Theime, 2005及「Protective Groups in Organic Synthesis」,第4版, Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2006之文獻中之方法裂解此等保護基團。
流程 1 ：
Figure 02_image084
PG = H或例如CH2 OCH2 CH2 SiMe3 之保護基流程 1 ： 式(I')化合物可藉由以下來製備：在存在合適偶合劑(例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
Figure 108129056-A0101-12-0011
四氟硼酸鹽(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、碳化二亞胺試劑等)及鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基-乙胺、吡啶等)之情況下，在合適溶劑(例如DCM、THF、1,4-二噁烷、DMF、N,N-二甲基乙醯胺及1-甲基-2-吡咯啶酮)中，使式(II)合適酸(呈游離酸或具有諸如Li+ 、Na+ 、K+ 等之合適金屬陽離子之羧酸鹽形式)與式(III)合適胺(呈游離胺或諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽等之鹽形式)反應以形成醯胺鍵；流程1中之Y、R及X具有如上文所定義之含義。可替代地，將羧酸轉化成羧酸氯(使用例如於DCM中之草醯氯或亞硫醯氯)，且因此在存在合適鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基-乙胺、吡啶等)之情況下與胺(III)偶合。在採用具有於吡唑環(PG不為H)上之保護基之胺(III)之情況下，之後藉由應用有機化學文獻中所報導之標準程序將此基團裂解掉。較佳在具有例如於諸如DCM、1,4-二噁烷、異丙醇或EtOAC之溶劑中之TFA或氫氯酸之酸性條件下裂解2-三甲基矽烷基乙氧基甲基及第三丁酯。亦可藉由使用於諸如THF之適合溶劑中之氟源(例如 n Bu4 NF)移除2-三甲基矽烷基乙氧基甲基。可藉由在存在諸如鈀/碳之過渡金屬之情況下使用氫移除苯甲氧基甲基。亦可在氧化性條件(例如具有硝酸鈰銨(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基醌(DDQ))或酸性條件(例如具有TFA或氫氯酸)下移除諸如苯環上之甲氧基之攜帶推電子基團之苯甲氧基甲基。
流程 2 ：
Figure 02_image086
流程 2 ： 視R5 之本質而定，其中Y、R及X具有如上文所定義之含義之式(II)酸較佳經由水解或氫解由對應酯(IV)製備。較佳藉由在周圍溫度或高溫下利用於水及合適可互溶溶劑(例如THF、MeOH、EtOH、1,4-二噁烷或此等物質混合物)之混合物中之諸如NaOH、LiOH或KOH之氫氧化物鹽進行之水解來裂解諸如乙酯或甲酯的低碳烷酯。酸可分離為具有金屬陽離子之鹽或分離為游離酸。較佳藉由利用於合適溶劑(例如DCM、1,4-二噁烷、MeOH、EtOH、THF、水或此等物質混合物)中之酸(例如氫氯酸或TFA)進行之處理來裂解第三丁酯。較佳藉由在氫氣氛圍(較佳1至5巴)下利用於合適溶劑(例如EtOH、MeOH、THF、DCM或EtOAC)中之合適催化劑(例如鈀/碳)進行之氫解來裂解苄酯。
流程 3
Figure 02_image088
T1 及T2 彼此獨立地為N、C-H或C-R3 ；或 T1 及T2 一起形成環化苯并環、吡啶并環或嘧啶并環， 其視情況經R3 單取代 T3 = CH、N； R5 = C1-4 烷基或苄基流程 3 ： 化合物(II')中之一些可藉由以下來製備：採用光延反應條件(例如與例如於諸如THF、1,4-二噁烷、甲苯等之溶劑中之偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二-第三丁酯(DBAD)組合之三苯膦或三-正丁基膦)使醇(V)與酯(VI)反應；流程3中之Y、R及R3 具有如上文所定義之含義。醇(V)可攜帶雜芳環Y上之所需殘基R或替代地脫離基以隨後引入R。可替代地，化合物(II')中之一些可藉由以下獲得：在高溫(20至120℃)下在存在於適合溶劑(例如ACN)中之路易斯酸(Lewis acid)或布忍斯特酸(Brønsted acid) (例如4-甲苯磺酸)之情況下使醇(V)與酯(VI)反應。
流程 4
Figure 02_image090
T1 及T2 彼此獨立地為N、C-H或C-R3 ；或 T1 及T2 一起形成環化苯并環、吡啶并環或嘧啶并環， 其視情況經R3 單取代 T3 = CH、N； R5 = C1-4 烷基或苄基 Hal =諸如CI、Br、I、OSO2 CH3 之脫離基流程 4 ： 化合物(II')中之一些亦可藉由以下來製備：在存在於合適溶劑(例如THF、DMF)中之合適鹼(例如氫化鈉、碳酸銫、碳酸鉀)之情況下使在雜芳基甲基位置處攜帶諸如Cl、Br或甲烷磺醯基氧基(mesyloxy/methanesulfonyloxy)之脫離基之化合物(VII)與酯(VI)反應；流程4中之Y、R及R3 具有如上文所定義之含義。化合物(VII)可攜帶雜芳環Y上之所需殘基R或替代地脫離基以隨後引入R。
流程 5
Figure 02_image092
R5 = C1-4 烷基或苄基 Hal =諸如OH、CI、Br、I、OSO2 CH3 之脫離基流程 5 ： 其中Y及R具有上文所定義之含義之一些式(II'')酯可藉由以下來製備：用於DMF或另一合適溶劑中之疊氮化鈉處理對應烷基鹵化物(溴化物或氯化物)或式(VII)磺酸酯(例如甲磺酸酯)，得到式(VIII)中間物，隨後在銅介導之催化條件下使其與合適丙炔酸酯(例如丙炔酸乙酯或丙炔酸第三丁酯與於水/第三丁醇中之催化硫酸銅及抗壞血酸鈉)反應，得到化合物(II'')。可替代地，疊氮化物(VIII)可藉由在存在於合適溶劑(例如THF或DMF)中之合適鹼(諸如DBU)之情況下用疊氮磷酸二苯酯處理來由式(V) (Hal為OH)醇獲得。化合物(VII)可攜帶雜芳環Y上之所需殘基R或替代地脫離基以隨後引入R。
流程 6
Figure 02_image094
流程 6 ： 其中Y、R及R3 具有上文所定義之含義之式(II''')酯可藉由採用文獻中所報導之方法(在存在於諸如THF或EtOH之溶劑中之鈀/碳之情況下利用例如三乙基矽烷及TFA或於DCM中之醚合三氟化硼或氫)用氫置換羥基而由醇(XII)來製備。醇(XII)可藉由以下製備：將鹵化鎂(XI)添加至醛(IX)中，之後可藉由在低溫至周圍溫度下在惰性溶劑(例如THF或二乙醚)中進行氧化(例如戴斯-馬丁氧化(Dess-Martin oxidation)或斯溫氧化(Swern oxidation))而自其對應醇獲得。鹵化鎂(XI)可在鹵素金屬交換反應之後在低溫下使用視情況與於THF中之氯化鋰組合之異丙基氯化鎂自對應(X)溴化物或碘化物獲得。可替代地，將鎂金屬嵌入碳鹵素鍵中，得到鹵化鎂(XI)。化合物(IX)及(XII)可攜帶雜芳環Y上之所需殘基R或替代地脫離基以隨後引入R。
流程 7
Figure 02_image096
流程 7 ： 其中Y、R及R3 具有上文所定義之含義之式(II'''')化合物可以與流程6中所描繪之化合物類似之方式使用異構鹵化鎂(XI')來製備。
流程 8
Figure 02_image098
LG =諸如F、CI、Br、I之脫離基 A1 、A2 、A3 獨立地= N或C-R1 Y = CO2 R5 、CHO、CH2 OH、
Figure 02_image100
R5 = C1-4 烷基或苄基流程 8 ： 式(XV)中間物可經由雜芳環上之親核取代反應或過渡金屬催化之偶合反應由雜芳族化合物(XIII)及胺(XIV)來製備；流程8中之X及R具有上文所定義之含義。利用化合物(XIV)中之N進行之(XIII)中之雜芳環上之脫離基之親核取代可在周圍溫度或高溫下在存在於合適溶劑(例如THF、1,4-二噁烷、DMF、DMSO)中之合適鹼(例如氫化鈉、碳酸銫、碳酸鉀、N,N-二異丙基-乙胺)之情況下進行。過渡金屬催化之偶合反應較佳以與有機化學文獻中所報導之程序類似之報導來進行，該有機化學文獻中所報導之程序稱為烏爾曼或巴哈法/哈特維希偶合反應，其係在存在鹼之情況下且在適合溶劑中使用視情況與額外配位體組合之合適鈀鹽或銅鹽或其錯合物進行。
流程 9
Figure 02_image102
PG =保護基，參見流程10， 例如CH2 OCH2 CH2 SiMe3 流程 9 ： 式(III.1)及(III'.1)對映體純胺可如流程9中所描繪分別由酮(XVI)及(XVI')來製備。可在有機化學文獻(例如J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7562-3；Org. Lett. 2010, 12, 1756-9；Org. Proc. Res. Dev. 2006, 10, 949-958；Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 2659-2681；Tetrahedron Lett. 2014, 55, 3635-40；及其中所引用之參考文獻)中所報導之各種條件下對映選擇性地還原式(XVI)酮，得到式(XVII)或(XVII') (未示出)對映體純或對映體增濃醇，該化合物衍生自酮(XVI')。隨後，可在光延或光延型反應(使用例如與於合適溶劑(例如THF、1,4-二噁烷、EtOAC、苯、甲苯等)中之偶氮二羧酸二甲酯、DEAD、DIAD、二(4-氯苄基)偶氮二羧酸酯、偶氮二羧酸二苄酯、DBAD、偶氮二羧酸雙(二甲基醯胺)、偶氮二羧酸二哌啶或偶氮二羧酸二嗎啉組合之三苯膦或三-正丁基膦)中使醇與諸如鄰苯二甲醯亞胺或(第三Bu-OCO)2 NH之足夠酸性之含N-H分子反應，引起引入具有立構中心(-＞ (XVIII))組態倒置之N殘基。可替代地，可採用磷醯基疊氮化物(例如疊氮磷酸二苯酯)以在鄰接碳原子組態倒置下用疊氮基置換(XVII)中之OH。可藉由用例如於合適溶劑(例如EtOH、MeOH、ACN、THF、二噁烷、DMSO、N,N-二甲基乙醯胺、水或此等物質之混合物)中之肼、羥胺、甲胺、正丁胺或乙醇胺進行處理來自鄰苯二甲醯亞胺基團釋放胺基，且必要時進行加熱，得到式(III.1)中間物。較佳在酸性條件(使用例如TFA或氫氯酸)下移除第三Bu-O-CO，得到胺(III.1)。可在存在過渡金屬(例如鈀/碳、雷氏-Ni (Raney-Ni)、PtO2 等)或膦(例如三苯膦)之情況下用例如氫來使疊氮化物還原成胺(III.1)。在用諸如硼氫化鈉之非手性還原劑還原化合物(XVI)後且在上文所描述之另一途徑之後獲得外消旋體(III)。
可替代地，可在周圍溫度或高溫下在存在於溶劑(例如THF、DCM、甲苯或無雜質溶劑)中之醇化鈦(例如Ti(OEt)4 或Ti (Oi Pr)4 )之情況下經由3步合成序列採用對映體純第三丁烷亞磺醯胺自酮(XVI)以生成對應對映體純第三丁基亞磺醯化亞胺，可使用於適合溶劑(視所用氫化物源而定，例如THF、甲苯、MeOH等)中之氫化物(例如硼氫化鋰或硼氫化鈉、三第二丁基硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁等)非對映選擇性地將其還原成對應第三丁基亞磺醯化胺，獲得化合物(III.1)。可在周圍溫度或高溫下使用於合適溶劑(例如甲苯、DCM、二噁烷、醇、水等)中之酸(例如TFA或氫氯酸)將第三丁基亞磺醯基裂解掉。
流程 10
Figure 02_image104
PG =保護基，例如 視情況經1至5個F或Cl取代且視情況經選自Si(CH3 )3 、CN、SO2 -C1 - 4 烷基或SO2 -苯基之1個基團取代之C1 - 4 烷基； 視情況經1或2個OCH3 取代之CH2 -苯基； CH2 -N(C1 - 4 烷基)2 、CH2 -吡咯啶-1-基、CH2 -NHCO-C1 - 4 烷基、CH2 -N(CH3 )CO-C1 - 4 烷基； 視情況經1個CH3 、1個Si(CH3 )3 或3個Cl取代之CH2 -O-C1 - 4 烷基； 視情況經1或2個OCH3 取代之CH2 -O-CH2 -苯基；四氫哌喃-2-基、四氫呋喃-2-基； 視情況經1至5個F或Cl取代之CO-C1 - 4 烷基； CO-N(C1 - 4 烷基)2 、CO-吡咯啶-1-基； 視情況經1個Si(CH3 )3 或3個Cl取代之CO-O-C1 - 4 烷基； 視情況經1或2個OCH3 取代之CO-O-CH2 -苯基； 視情況經1至5個F或1至3個Cl取代之SO2 (C1 - 4 烷基)； 視情況經選自Cl、Br、CH3 、NO2 及OC1 - 4 烷基之1或2個基團取代之SO2 -苯基； SO2 -N(C1 - 4 烷基)2 、SO2 -吡咯啶-1-基； 經選自Cl、Br、NO2 、OC1 - 4 烷基及SO2 C1 - 4 烷基之1或2個基團取代之苯基； 其中在該等保護基中之每一者中，每一C1 - 4 烷基獨立於彼此且例如選自由甲基、乙基、異丙基及第三丁基組成之群。流程 10 ： 可在由5或6個反應步驟組成之序列中自所報導之酯(XIX) (或對應高碳烷酯，例如乙酯、丙酯、異丙酯或第三丁酯)獲得化合物(XVI)。化合物(XIX)可在其N原子中之一者上衍生有有機化學文獻中所報導之寬範圍之保護基。舉例而言，化合物(XIX)可藉由以下轉化成化合物(XX)：用於適合溶劑(視所用鹼之本質而定，例如苯、甲苯、DCM、THF、二噁烷、EtOAc、ACN、DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)中之鹼(例如，諸如氫化鈉之氫化物、諸如氫氧化鈉之氫氧化物、諸如碳酸鈉或碳酸鉀之碳酸鹽、諸如甲醇鋰或第三丁醇鉀之醇化物、諸如三乙胺之有機胺、休尼格氏鹼(Hünig's base)、DABCO、DBN或DBU、諸如P2 Et磷氮烯之磷氮烯、諸如二異丙胺基鋰或六甲基二矽烷胺基鋰之醯胺)進行處理，且同時或隨後與具有適合保護基之親電體(攜帶脫離基之保護基，諸如氯、溴、碘、烷基或芳基磺醯基氧基、烷氧基、醯氧基等) (例如用於引入2-三甲基矽烷基乙氧基甲基作為保護基之2-三甲基矽烷基乙氧基甲氯)反應。可採用於適合溶劑(例如DCM、二氯乙烷、二噁烷、ACN、DMF等)中之對應鹵素之適合親電源(例如對於Cl之N-氯代二醯亞胺、對於Br之N-溴代丁二醯亞胺或Br2 、對於I之N-碘代丁二醯亞胺、I2 或ICl，視情況在存在諸如銀鹽或酸之添加劑之情況下)氯化、溴化或碘化化合物(XX)。舉例而言，可使用於ACN中之N-碘代丁二醯亞胺及TFA引入碘，得到化合物(XXI)。隨後，可採用1步或2步合成途徑由對應鹵化物(例如碘化物(XXI))製備化合物(XXII)，該1步或2步合成途徑涵蓋與丙烯醛二烷基縮醛(例如丙烯醛二甲縮醛)或丙烯酸酯(例如丙烯酸甲酯)之赫克偶合反應(Heck coupling reaction) (大致涵蓋於例如Catalysts 2017, 7, 267及其中所引用之參考文獻之有機化學文獻中)；使用後一偶合配偶體需要還原所形成之烯烴鍵之額外步驟，該額外步驟可在存在於適合溶劑(例如DCM、二噁烷、THF、EtOAc、諸如MeOH之醇、水等)中之過渡金屬催化劑(例如，諸如鈀/碳之Pd、諸如雷氏-Ni之Ni、諸如氧化鉑之Pt、諸如銠/碳之Rh等)之情況下利用氫進行。可在於低溫至增加之溫度(視所採用之鹼及溶劑而定，-78℃至100℃)下用於適合溶劑(視所用鹼而定，例如苯、甲苯、二噁烷、THF、醇等)中之鹼(例如，諸如氫化鈉之氫化物、諸如甲醇鋰或第三丁醇鉀之醇化物、諸如DBU之有機胺、諸如P2 Et磷氮烯之磷氮烯、諸如二異丙胺基鋰、六甲基二矽烷胺基鋰、六甲基二矽烷胺基鈉或六甲基二矽烷胺基鉀之醯胺等)處理化合物(XXII)後產生酮酯(XXIII)。化合物(XXIII)中之酯基水解、繼而去羧基可藉由在0至140℃下視情況在存在鹼(例如氫氧化鈉)、鹵化物鹽(諸如碘化鋰或氯化鋰)或酸(例如氫氯酸)之情況下在溶劑(例如二噁烷、THF、ACN、DMF、N,N-二甲基乙醯胺、DMSO、醇、水等或此等物質之混合物)中攪拌化合物以得到酮(XVI)來達成。整個序列可類似地應用於異構性受保護之化合物(XX')以得到酮(XVI')，且不必依賴於使用保護基且因此可能在無保護基(PG = H)之情況下進行。
式(I)化合物可分解成如下文所提及之其對映異構體及/或非對映異構體。因此，舉例而言，順式 / 反式 混合物可分解成其順式及反式 異構體，且外消旋化合物可分離成其對映異構物。
順式 / 反式 混合物可例如藉由層析法分解成其順式及反式 異構體。可藉由自身已知之方法將以外消旋體形式出現之式(I)化合物分離成其光學對映體，且可藉由利用其不同物理化學特性使用例如層析法及/或分步結晶法之自身已知之方法將通式(I)化合物之非對映異構體混合物分解成其非對映異構體；若其後獲得之化合物為外消旋體，則可將其分解成如下文所提及之對映異構體。
較佳藉由於手性相上之管柱層析法、或藉由由光活性溶劑進行之結晶、或藉由與光活性物質(其與外消旋化合物形成鹽或諸如酯或醯胺之衍生物)反應來分解外消旋體。可用用於鹼性化合物之對映異構性純酸及用用於酸性化合物之對映異構性純鹼形成鹽。用例如酸、其經活化衍生物或醇之對映異構性純輔助化合物形成非對映異構性衍生物。可藉由利用例如可溶性差異之其不同物理化學特性來達成因此獲得之鹽或衍生物之非對映異構性混合物之分離；可藉由合適試劑之作用自純非對映異構性鹽或衍生物釋放游離對映體。常用於此類目的之光活性酸以及適用作輔助殘基之光活性醇為熟習此項技術者所知。
如上文所提及，式(I)化合物可轉化成鹽，尤其用於醫藥用途轉化成醫藥學上可接受之鹽。如本文所使用之「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母化合物係藉由製造其酸鹽或鹼鹽而經改質。
本發明之化合物亦宜使用以下實例中所描述之方法來獲得，該等方法亦可出於此目的與熟練人員自文獻中已知之方法組合。
因此，根據本發明之另一態樣，提供用於合成式(I)化合物之方法。
根據本發明之另一態樣，提供式(I)化合物合成之中間物。
根據一個實施例，本發明係關於如流程9及/或10中所描繪且描述之中間物。
根據另一實施例，本發明係關於以下中間物中之一或多者：
Figure 02_image106
其中PG係如上文或下文所定義。
藥理活性 本發明化合物之活性可使用以下分析來證實：
生物方法 式(I)化合物抑制血漿激肽釋放酶(PKK)、因子XIIa (FXIIa)、因子XIa (FXIa)、因子Xa (FXa)、因子IIa (α-凝血酶；FIIa)、纖維蛋白溶酶、胰蛋白酶、組織激肽釋放酶1 (TK1)、因子VIIa (FVIIa)或與組織因子複合之FVIIa、磷脂及CaCl2 (FVIIa/TF/PL/CaCl2 )之能力係在存在1% (v/v) DMSO之情況下使用以下生物化學分析在分析緩衝液(100 mM Tris、150 mM NaCL，用HCl調節至pH 7.8，且含有0.1% (w/v) BSA及0.05% (v/v) Tween20)中加以測定：
使用端點分析評估PKK抑制 在室溫下將人類PKK (0.01 U/mL；Enzyme Research Laboratories)或大鼠PKK (0.625 nM；自製)與0.10 µM螢光受質H-Pro-Phe-Arg-AMC (來自Bachem之I1295)及各種濃度之測試化合物在分析緩衝液中一起培育1 h。隨後，添加PPACK II (Calbiochem)作為停止溶液以達成1 µM之最終濃度，且使用波長激發設定為355 nm且波長發射設定為460 nm之Envision讀取器(PerkinElmer)量測螢光。
本發明化合物之IC50 值示於下表中。化合物編號對應於實驗部分中之實例編號。
Figure 108129056-A0304-0002
在經高嶺土活化之人類PPP中評估PKK抑制 將自人類全血獲得、經NA-Citrat抗凝之貧血小板血漿(PPP)與分析緩衝液中之各種濃度之測試化合物以及25、75、250或750 μg/mL高嶺土一起在37℃下培育20 min，以使得對於每一所用高嶺土劑量，獲得測試化合物之濃度反應。之後，將0.25 mM螢光受質H-Pro-Phe-Arg-AMC (來自Bachem之I1295)添加至混合物中，且使用具有以下350 nm波長激發設定及450 nm波長發射設定之Spectramax M5 (Molecular Devices)以動力學間隔每2分鐘執行量測達12分鐘。自與GraphPad稜鏡7.0 (等式：log (促效劑)對反應--Find ECanything；使用全局擬合程序擬合所獲得之測試化合物之四個濃度反應曲線(每一濃度反應曲線係使用不同高嶺土劑量而獲得)，得到共用pIC50或pIC90值)擬合之4個x/y-曲線圖(x=log M，化合物；y=Δ rfu/min)獲得pIC50及pIC90值。
本發明化合物之IC90 值示於下表中。化合物編號對應於實驗部分中之實例編號。
Figure 108129056-A0304-0003
評估PKK抑制(Ki ) 在24℃下將人類PKK (1.78 nM或0.025 U/mL；Enzyme Research Laboratories)與0.25 µM螢光受質H-Pro-Phe-Arg-AMC (來自Bachem之I1295)及各種濃度之測試化合物在分析緩衝液中一起培育。使用具有以下350 nm波長激發設定及450 nm波長發射設定之Spectramax M5 (Molecular Devices)以動力學間隔每2分鐘執行量測達16分鐘。
本發明化合物之Ki 值示於下表中。化合物編號對應於實驗部分中之實例編號。
Figure 108129056-A0304-0004
評估FXIIa抑制(Ki ) 在24℃下將人類FXIIa (47.5 nM或1.1 U/mL；Enzyme Research Laboratories)與0.5 mM顯色受質S2302 (Chromogenix)及各種濃度之測試化合物在分析緩衝液中一起培育。使用在405 nm下量測吸光度之Spectramax M5 (Molecular Devices)以動力學間隔每2分鐘執行量測達16分鐘。
評估FXIa抑制(Ki ) 在24℃下將人類FXIa (0.5 nM或0.016 U/mL；Enzyme Research Laboratories)與0.25 mM螢光受質Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC • HCl (來自Bachem之I1575)及各種濃度之測試化合物在分析緩衝液中一起培育。使用具有以下350 nm波長激發設定及450 nm波長發射設定之Spectramax M5 (Molecular Devices)以動力學間隔每2分鐘執行量測達16分鐘。
評估FXa抑制(Ki ) 在24℃下將人類FXa (0.86 nM或0.01 U/mL；Enzyme Research Laboratories)與0.5 mM顯色受質S2765 (Chromogenix)及各種濃度之測試化合物在分析緩衝液中一起培育。使用在405 nm下量測吸光度之Spectramax M5 (Molecular Devices)以動力學間隔每2分鐘執行量測達16分鐘。
評估FIIa抑制(Ki ) 在24℃下將人類FIIa (44.6 nM或5 U/mL；Enzyme Research Laboratories)與0.5 mM顯色受質S2238 (Chromogenix)及分析緩衝液之各種濃度之測試化合物一起培育。使用在405 nm下量測吸光度之Spectramax M5 (Molecular Devices)以動力學間隔每2分鐘執行量測達16分鐘。
評估纖維蛋白溶酶抑制(Ki ) 在24℃下將人類纖維蛋白溶酶(64.1 nM或0.0275 U/mL；Enzyme Research Laboratories)與0.3 mM顯色受質S2251 (Chromogenix)及各種濃度之測試化合物在分析緩衝液中一起培育。使用在405 nm下量測吸光度之Spectramax M5 (Molecular Devices)以動力學間隔每2分鐘執行量測達16分鐘。
評估胰蛋白酶抑制(Ki ) 在24℃下將人類胰蛋白酶(4.54 nM或250 U/mL；Calbiochem)與0.5 mM顯色受質S2222 (Chromogenix)及各種濃度之測試化合物在分析緩衝液中一起培育。使用在405 nm下量測吸光度之Spectramax M5 (Molecular Devices)以動力學間隔每2分鐘執行量測達16分鐘。
評估TK1抑制(Ki ) 在分析之前，人類TK1 (R&D Systems)係藉由在37℃下與人類胰蛋白酶(Calbiochem)以1:10,000比率一起培育15 min而經活化。對於分析TK1抑制活性，在24℃下將經活化之TK1 (31.25 nM或1 U/mL)與0.1 mM螢光受質H-Pro-Phe-Arg-AMC (來自Bachem之I1295)及各種濃度之測試化合物在分析緩衝液中一起培育。使用具有以下350 nm波長激發設定及450 nm波長發射設定之Spectramax M5 (Molecular Devices)以動力學間隔每2分鐘執行量測達16分鐘。
本發明化合物之Ki 值示於下表中。化合物編號對應於實驗部分中之實例編號。
Figure 108129056-A0304-0005
評估FVIIa抑制(Ki ) 在24℃下將人類FVIIa (0.86 nM或0.01 U/mL；Enzyme Research Laboratories)與1.5 mM顯色Pefachrome® FVIIa (Loxo)及各種濃度之測試化合物在分析緩衝液中一起培育。使用在405 nm下量測吸光度之Spectramax M5 (Molecular Devices)以動力學間隔每2分鐘執行量測達16分鐘。
評估FVIIa/TF/PL/CaCl2 抑制(Ki ) 在24℃下將人類FVIIa (300 nM或585 U/mL；Enzyme Research Laboratories)連同10 mM CaCl2 *2H2 O及13.3% (v/v) Dade® Innovin® (Siemens；OQUMI94E0002(5534)，其含有重組人類組織因子合成磷脂(凝血活酶))與1.5 mM顯色Pefachrome® FVIIa (Loxo)及各種濃度之測試化合物在分析緩衝液中一起培育。使用在405 nm下量測吸光度之Spectramax M5 (Molecular Devices)以動力學間隔每2分鐘執行量測達16分鐘。
計算pIC50 及pKi 值 將分析開始之後之用於2至12 min之時間間隔之平均Vmax (分別表示為用於使用顯色受質進行之分析之Δ OD/min或用於使用螢光受質進行之分析之Δ RFU/min)相對於所評估之抑制劑化合物之Log濃度(以莫耳為單位)加以繪製。隨後，pIC50 值係使用四參數擬合程序使用GraphPad稜鏡(版本6；GraphPad Software, Inc.)加以擬合。各別Ki 值係藉由使用以下等式針對所用受質之各別KM 值(參見表A之所用受質之所獲得之KM 值)校正IC50 值而獲得：
Figure 02_image108
其中IC50 係以莫耳為單位且KM 值係以mM為單位。
表A：所獲得之用於酶分析中之受質之KM 值
Figure 108129056-A0304-0006
評估滲透性 在過濾器芯子(Costar transwell聚碳酸酯或PET過濾器，0.4 μm孔徑)上接種Caco-2細胞(1-2×105 個細胞/1 cm2 區域)，且培養(DMEM) 10至25天。
將化合物溶解於適當溶劑(如DMSO，1-20 mM儲備溶液)中。用HTP-4緩衝液(128.13 mM NaCl、5.36 mM KCl、1 mM MgSO4 、1.8 mM CaCl2 、4.17 mM NaHCO3 、1.19 mM Na2 HPO4 ×7H2 O、0.41 mM NaH2 PO4 ×H2 O、15 mM HEPES、20 mM葡萄糖，pH 7.2)稀釋儲備溶液以製備轉運溶液(0.1-300 μM化合物，最終DMSO ＜= 0.5%)。將轉運溶液(TL)施用至頂端或底側面供體側以用於分別量測A-B或B-A滲透性(3個過濾器複製品)。接收器側含有補充有2% BSA之HTP-4緩衝液。在實驗開始及最後時自供體且在至多2小時之各種時間間隔時亦自接收器側收集樣品以用於藉由HPLC-MS/MS或閃爍計數來進行濃度量測。用新鮮接收器溶液置換經取樣之接收器體積。
評估人類或大鼠肝微粒體中之代謝穩定性 在37℃下用所彙集之人類或大鼠肝微粒體分析測試化合物之代謝降解。100 μl/時間點之最終培育體積含有在RT下之TRIS緩衝液pH 7.6 (0.1 M)、氯化鎂(5 mM)、微粒體蛋白(1 mg/mL)及最終濃度為1 μM之測試化合物。
在37℃下之短暫預培育期之後，藉由添加還原形式之β-菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，1 mM)來引發反應，且藉由在不同時間點之後將等分試樣轉移至溶劑中來終止反應。另外，在無NADPH之情況下培育時監測不依賴於NADPH之降解，且在最後時間點終止。藉由離心(10000 g，5 min)來集結經淬滅之培育液。藉由LC-MS/MS分析上清液之等分試樣之母化合物量。藉由濃度-時間曲線之半對數標繪圖之斜率來測定半衰期(t1/2活體外)。
評估人類或大鼠肝細胞中之代謝穩定性 在肝細胞懸浮液中分析測試化合物之代謝降解。在含有5%物種血清之適當緩衝液系統(例如杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified eagle medium)加上3.5 µg升糖素/500 mL、2.5 mg胰島素/500 mL及3.75 mg/500 mL氫皮質酮)中培育肝細胞(通常冷凍保存)。
在培育箱(37℃，10% CO2 )中(通常)預培育30 min之後，將5 μL測試化合物溶液(80 μM；自於經培養基1:25稀釋之DMSO儲備溶液中之2 mM開始)添加至395 μL肝細胞懸浮液(細胞密度介於0.25至5 Mio細胞/mL範圍內，通常1 Mio細胞/mL；測試化合物之最終濃度為1 μM，最終DMSO濃度為0.05%)中。
將細胞培育六小時(培育箱，回轉式振盪器(orbital shaker))，且在0、0.5、1、2、4及6 h時取出樣品(25 μL)。將樣品轉移至ACN中且藉由離心(5 min)集結。將上清液轉移至新96深孔盤，在氮氣下蒸發且再懸浮。
藉由HPLC-MS/MS分析母化合物之衰減，CLint如下計算：CL_INTRINSIC =劑量/ AUC = (C0/CD) / (AUD + clast/k)×1000/60. C0：培育液中之初始濃度[μM]，CD：活細胞之細胞密度[10e6細胞/mL]，AUD：資料下面積[μM×h]，clast：最後一個資料點之濃度[μM]，k：用於母體衰減之回歸線之斜率[h-1]。
評估血漿蛋白結合 此平衡透析(ED)技術係用於測定測試化合物與血漿蛋白之近似活體外分步結合。使用Dianorm Teflon透析細胞(0.2微米)。每一細胞係由供體及受體腔室組成，該供體及受體腔室係由具有5 kDa分子量截止值之超薄半透膜間隔開。在DMSO中以1 mM製備用於每一測試化合物之儲備溶液且稀釋至1.0 μM之最終濃度。在來自雄性及雌性供體之經彙集之人類或大鼠血漿(具有NaEDTA)中製備後續透析溶液。將200 μL透析緩衝液(100 mM磷酸鉀，pH 7.4)之等分試樣分配至緩衝液腔室中。將200 μL測試化合物透析溶液之等分試樣分配至血漿腔室中。在旋轉下在37℃下進行培育2小時。
在透析期結束時，將透析液轉移至反應管中。用於緩衝液部分之套管含有0.2 mL ACN/水(80/20)。將25 μL血漿透折液之等分試樣轉移至深孔盤中且與25 μl ACN/水(80/20)、25 μL緩衝液、25 μL校準溶液及25 μL內標溶液混合。藉由添加200 μL ACN進行蛋白質沈澱。
將50 μL緩衝液透折液之等分試樣轉移至深孔盤中且與25 μL空白血漿、25 μL內標溶液及200 μL ACN混合。
在HPLC-MS/MS-系統上量測樣品且用Analyst-軟體加以評估。
結合%係用下式來計算：結合% =(血漿濃度-緩衝液濃度/血漿濃度)×100
評估可溶性 測試化合物之水溶性係藉由比較溶解於緩衝液中之量與溶解於ACN/水(1/1)溶液中之量來測定。以10 mM DMSO儲備溶液為起始物，分別用乙腈/水(1/1)或緩衝液稀釋等分試樣。在振盪24小時之後，將溶液過濾且藉由LC-UV分析。比較溶解於緩衝液中之量與溶解於ACN溶液中之量。
通常在2.5% DMSO濃度下量測之可溶性為0.001 mg/mL至0.125 mg/mL。若將超過90%之化合物溶解於緩衝液中，則該值由「＞」標記。
評估嚙齒動物中之藥物動力學特徵 將測試化合物靜脈內投與至經餵養之大鼠或經口投與至經禁食之大鼠。在施用測試化合物後之若干時間點獲取血液樣品，抗凝且離心。
在血漿樣品中定量分析物-所投與之化合物及/或代謝物-濃度。使用非室體模型方法計算PK參數。將AUC及Cmax標準化至1 µmol/kg之劑量。
治療方法 在本發明之另一態樣中，發現式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於治療由哺乳動物中之不合需要之PKK活性介導之疾病或病況。
由不合需要之PKK活性介導之疾病及病況涵蓋糖尿病併發症、糖尿病性視網膜病、增生性及非增生性視網膜病、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、臨床上明顯之黃斑部水腫(CSME)、囊樣黃斑部水腫(CME)、白內障摘除後CME、由冷凍療法誘發之CME、由眼色素層炎誘發之CME、內眼炎、血管閉塞(例如視網膜中央靜脈閉塞、視網膜分支靜脈閉塞或半視網膜靜脈閉塞)後CME、視網膜水腫、與糖尿病性視網膜病中之白內障手術相關之併發症、高血壓視網膜病、視網膜創傷、乾性及濕性年齡相關之黃斑部病變(AMD)、息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)、脈絡膜新生血管(CNV；例如非滲出性脈絡膜新生血管)、遺傳性血管性水腫、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、中風後出血及水腫、血管性癡呆、阿茲海默症、纖維化疾病、結腸炎、關節炎及腎臟損傷。
因此，本發明之化合物及醫藥組合物尤其適用於治療包括以下之眼部疾病：糖尿病性視網膜病、增生性及非增生性視網膜病、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、視網膜靜脈閉塞、年齡相關之黃斑部病變(AMD)、息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)及脈絡膜新生血管(CNV；例如非滲出性脈絡膜新生血管)。
另外，本發明之化合物及醫藥組合物尤其適用於治療諸如遺傳性血管性水腫之水腫。
詳言之，本發明之化合物及醫藥組合物適用於治療糖尿病性視網膜病、增生性及非增生性視網膜病、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、年齡相關之黃斑部病變(AMD)、息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)、脈絡膜新生血管(CNV)及遺傳性血管性水腫。
本發明之化合物及醫藥組合物最尤其適用於治療糖尿病性黃斑部水腫(DME)、濕性年齡相關之黃斑部病變(AMD)、非滲出性脈絡膜新生血管(CNV)及遺傳性血管性水腫。
舉例而言，其尤其適用於預防糖尿病性黃斑部水腫(DME)、濕性年齡相關之黃斑部病變(AMD)及遺傳性血管性水腫以及適用於預防自非滲出性脈絡膜新生血管(neCNV)向滲出性脈絡膜新生血管(eCNV)之轉化。
每天適用之式(I)化合物之劑量範圍通常為0.01 mg/kg體重至10 mg/kg體重。
當然，實際醫藥學上有效之量或治療劑量應視諸如患者之年齡及體重、投與途徑及疾病嚴重程度之熟習此項技術者已知之因素而定。在任何情況下，化合物或組合物應以允許基於患者之獨特病況而傳遞治療有效量之劑量及方式投與。
本發明之化合物、組合物(包括與一或多種額外治療劑之任何組合)可藉由經口、玻璃體內、經皮、吸入、非經腸或舌下途徑投與。可能性投與方法中，經口或玻璃體內投與為較佳的。在玻璃體內注射之情況下，較佳劑量應不超過5毫克/隻眼睛。
因此，在另一態樣中，本發明提供新型式(I)化合物及其互變異構體，包括其醫藥學上可接受之鹽，其抑制血漿激肽釋放酶且具有適用於治療中之藥理學及藥物動力學特性，亦即適用作藥劑。
在另一態樣中，本發明提供新型式(I)化合物及其互變異構體，包括其醫藥學上可接受之鹽，其用於用以治療可能以有益方式受血漿激肽釋放酶抑制影響之疾病或病況之方法中。
在另一態樣中，本發明提供新型式(I)化合物及其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療諸如糖尿病性視網膜病、增生性及非增生性視網膜病、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、年齡相關之黃斑部病變(AMD)、息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)及脈絡膜新生血管(CNV)之眼部病症以及諸如遺傳性血管性水腫之水腫相關疾病。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物及/或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療疾病或病況之藥劑中之用途，在該治療中血漿激肽釋放酶抑制為有益的。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物及其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療諸如糖尿病性視網膜病、增生性及非增生性視網膜病、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、年齡相關之黃斑部病變(AMD)、息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)及脈絡膜新生血管(CNV)之眼部病症以及諸如遺傳性血管性水腫之水腫相關疾病的藥劑。
因此，本發明係關於作為藥劑之式(I)化合物。
此外，本發明係關於式(I)化合物在用於治療患者(較佳人類)之由不合需要之血漿激肽釋放酶活性介導之疾病或病況之方法中的用途。
此外，本發明係關於式(I)化合物在用於治療諸如糖尿病性視網膜病、增生性及非增生性視網膜病、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、年齡相關之黃斑部病變(AMD)、息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)及脈絡膜新生血管(CNV)之眼部病症以及諸如遺傳性血管性水腫之水腫相關疾病之方法中的用途。
在又另一態樣中，本發明係關於用於治療哺乳動物之可能受血漿激肽釋放酶抑制影響之疾病或病況之方法，該方法包括向需要該治療之患者(較佳人類)投與治療有效量之本發明之化合物或醫藥組合物的步驟。
在另一態樣中，本發明提供用於治療個體之可能以有益方式受血漿激肽釋放酶抑制影響之疾病或病況之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物及/或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供用於治療患者之諸如糖尿病性視網膜病、增生性及非增生性視網膜病、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、年齡相關之黃斑部病變(AMD)、息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)及脈絡膜新生血管(CNV)之眼部病症以及諸如遺傳性血管性水腫之水腫相關疾病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，提供用於治療有需要之患者之糖尿病併發症、特定言之與糖尿病性視網膜病及糖尿病性黃斑部水腫相關之視網膜血管滲透性之方法，其特徵在於向患者投與治療有效量之式(I)化合物及/或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
醫藥組合物 在本發明之另一態樣中，描述本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用作醫藥組合物中之活性成分。
對於一般熟習此項技術者而言，用於投與視情況與一或多種另外治療劑組合之本發明化合物之合適製劑將為顯而易見的，且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液、糖漿劑、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑及散劑等。口服調配物，特定言之諸如錠劑或膠囊之固體形式為較佳的。對於玻璃體內注射，溶液為較佳的。醫藥活性化合物之含量有利地介於整體組合物之0.1重量%至90重量%，例如1重量%至70重量%範圍內。
可例如藉由將一或多種式(I)化合物與例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑之已知賦形劑混合來獲得合適之錠劑。錠劑亦可由若干層組成。熟練人員應基於其專業知識將熟悉適用於所需製劑之特定賦形劑、載劑及/或稀釋劑。較佳賦形劑、載劑及/或稀釋劑為適用於所需特定調配物及投與方法之賦形劑、載劑及/或稀釋劑。本發明之製劑或調配物可使用熟練人員熟悉之自身已知之方法來製備，諸如藉由混合或組合至少一種本發明之式(I)化合物或此類化合物之醫藥學上可接受之鹽與一或多種賦形劑、載劑及/或稀釋劑。
因此，根據本發明之另一態樣，提供包含一或多種式(I)化合物及/或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽、視情況以及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑之醫藥組合物。
此外，提供包含上文所提及之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、視情況以及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑中之一或多者之醫藥組合物，其係用於用以治療可能受血漿激肽釋放酶抑制影響之疾病或病況之方法中。
詳言之，本發明提供用於治療諸如糖尿病性視網膜病、增生性及非增生性視網膜病、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、年齡相關之黃斑部病變(AMD)、息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)及脈絡膜新生血管(CNV)之眼部病症以及諸如遺傳性血管性水腫之水腫相關疾病之方法中的本發明之醫藥組合物。
此外，本發明係關於本發明之醫藥組合物用於治療患者(較佳人類)之由不合需要之血漿激肽釋放酶活性介導之疾病或病況之用途。
此外，本發明係關於本發明之醫藥組合物用於治療患者(較佳人類)之可能受血漿激肽釋放酶抑制影響之疾病或病況之用途。
根據另一實施例，提供包含一或多種式(I)化合物及/或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑、視情況以及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑之醫藥組合物。較佳地，此組合物包含一種式(I)化合物及/或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑。
組合療法 本發明之化合物可進一步與一或多種、較佳一種額外治療劑組合。根據一個實施例，額外治療劑係選自適用於治療上文所描述之尤其與代謝疾病或病況(諸如糖尿病、肥胖症、糖尿病併發症、高血壓、高脂質血症)相關聯之疾病或病況之治療劑或適用於治療眼部疾病之治療劑之群。適用於該等組合之額外治療劑尤其包括例如強化就所提及之病症中之一者而言之一或多種活性物質之治療作用及/或使一或多種活性物質之劑量減少的治療劑。
因此，本發明之化合物可與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑組合：抗糖尿病劑、用於治療超重及/或肥胖之藥劑；用於治療高血壓、心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之藥劑及用於治療眼部疾病之藥劑。
抗糖尿病劑例如為二甲雙胍、磺醯基脲、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、噻唑啶二酮、PPAR-(α、γ或α/γ)促效劑或調節劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、DPPIV抑制劑、SGLT2-抑制劑、胰島素及胰島素類似物、GLP-1及GLP-1類似物或澱粉素及澱粉素類似物、賽克洛瑟(cycloset)、11β-HSD抑制劑。其他合適之組合配偶體為蛋白酪胺酸磷酸酶1抑制劑、影響肝臟中之失調葡萄糖產生之物質(諸如葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑或果糖-1,6-二磷酸酶抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、升糖素受體拮抗劑及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制劑、肝糖合成酶激酶抑制劑或丙酮酸脫氫酶抑制劑、α2-拮抗劑、CCR-2拮抗劑或葡萄糖激酶活化劑。一或多種脂質降低劑亦適用作組合配偶體，諸如HMG-CoA-還原酶抑制劑、纖維酸酯、菸鹼酸及其衍生物、PPAR-(α、γ或α/γ)促效劑或調節劑、PPAR-δ促效劑、ACAT抑制劑或膽固醇吸收抑制劑(諸如膽酸結合物質，諸如迴腸膽酸運輸抑制劑)、MTP抑制劑或HDL升高化合物(諸如CETP抑制劑或ABC1調節劑)。
用於治療超重及/或肥胖之治療劑例如為大麻素1受體拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體促效劑、NPY5或NPY2拮抗劑、β3-促效劑、瘦素或瘦素模擬物、5HT2c受體促效劑。
用於治療高血壓、慢性心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之治療劑例如為A-II拮抗劑或ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻擋劑、Ca-拮抗劑、中樞作用型抗高血壓劑、α-2-腎上腺素激導性受體拮抗劑、中性內肽酶抑制劑、凝血細胞聚集抑制劑及其他合適治療劑或其組合。常與諸如氫氯噻嗪之利尿劑組合之血管收縮素II受體拮抗劑較佳用於治療或預防高血壓及糖尿病併發症。
用於治療眼部疾病之治療劑可包括例如經玻璃體內投與之皮質類固醇、經玻璃體內投與之抗VEGF治療劑、抗Ang2抑制劑、雙重抗VEGF/抗Ang2抑制劑、抗PDGF、雙抗VEGF/抗PDGF、VAP-1 (AOC3)抑制劑、補充抑制劑(例如補充因子3、5、B及D抑制劑)、緩激肽受體1拮抗劑、CCR-2拮抗劑。
針對眼部疾病之額外治療可包括雷射凝固療法。
上文所提及之組合配偶體之劑量通常為正常所建議之最低劑量之1/5至正常所建議之劑量之1/1。
較佳地，本發明化合物及/或包含視情況與一或多種額外治療劑組合之本發明化合物之醫藥組合物係結合運動及/或膳食投與。
因此，在另一態樣中，本發明係關於與一或多種上文及下文所描述之額外治療劑組合之本發明之化合物之用途，其用於治療可能受不合需要之血漿激肽釋放酶活性影響或由其介導之疾病或病況，詳言之如上文及下文所描述之疾病或病況。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療患者之可能受血漿激肽釋放酶抑制影響之疾病或病況之方法，其包括向需要該治療之患者投與與治療有效量之一或多種額外治療劑組合的治療有效量之式(I)化合物及/或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在另一態樣中，本發明係關於與一或多種額外治療劑組合之式(I)化合物及/或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽用於治療有需要之患者之可能受血漿激肽釋放酶抑制影響之疾病或病況的用途。
在又另一態樣中，本發明係關於用於治療患者之由不合需要之血漿激肽釋放酶活性介導之疾病或病況之方法，其包括向需要該治療之患者(較佳人類)投與與治療有效量之上文及下文中所描述之一或多種額外治療劑組合之治療有效量之本發明之化合物的步驟。
與額外治療劑組合之本發明化合物之使用可同時或以錯開時間發生。
本發明之化合物及一或多種額外治療劑可兩者一起存在於例如錠劑或膠囊劑之一種調配物中，或分別存在於例如作為所謂之分裝部分之套組之兩種相同或不同調配物中。
因此，在另一態樣中，本發明係關於包含本發明之化合物及上文及下文所描述之一或多種額外治療劑、視情況以及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑之醫藥組合物。
本發明之其他特點及優點將由以下更詳細之實例而變得顯而易見，該等實例以舉例方式說明本發明之原理。
實例及實驗資料  以下實例僅出於說明本發明之目的且並不意欲以任何方式限制本發明之範疇。
縮寫 ： Ac           乙醯基 ACN        乙腈 AMC        7-胺基-4-甲基香豆素 Boc          第三丁基氧基羰基 BSA         牛血清白蛋白 Bzl          苄基 CAN        硝酸鈰銨 CI            化學離子化 d             天 DABCO    1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷 DAD        二極管陣列偵測器 DBAD      偶氮二羧酸二-第三丁酯 DBU        1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯 DBN        1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯 DCM        二氯甲烷 DDQ        2,3-二氯-5,6-二氰基醌 DEAD      偶氮二羧酸二乙酯 DIAD       偶氮二羧酸二異丙酯 DIPEA     N,N-二異丙基乙胺 DMEM     杜爾貝科氏改良伊格爾培養基 DMF        N,N-二甲基甲醯胺 DMSO      二甲亞碸 EDTA       乙二胺四乙酸酯 EI            電子離子化 ESI          電噴霧離子化(在MS中) EtOAc      乙酸乙酯 EtOH       乙醇 h             小時 HATU        O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽 HPLC       高效液相層析法 HPLC-MS 配聯高效液相層析法-質譜法 LC           液相層析法 LC-MS     配聯液相層析法-質譜法 LG           脫離基 M            莫耳(mol/L) MeOH      甲醇 min          分鐘 MS          質譜法 NADPH    菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 NMR        核磁共掁 PET         聚對苯二甲酸伸乙酯 PyBop      (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基磷六氟磷酸鹽 Rf 阻滯因數 RFU         相對螢光單位 RP           逆相 rt             室溫 tR 滯留時間(在HPLC / LC中) SFC         超臨界流體層析法 TBTU       O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽 TFA         四氟乙酸 THF         四氫呋喃 TLC         薄層層析法 UV          紫外線
術語「周圍溫度」及「室溫」可互換使用且指代約20℃之溫度，例如15℃至25℃。
通常，已獲得所製備之化合物之1 H-NMR及/或質譜。
除非另外規定，否則含有手性中心之化合物具有所描繪之立體化學。立體化學之指定已藉由使用具有已知立體化學之手性起始材料、藉由具有已知立體化學之立體選擇性合成或藉由生物活動作出。
分析方法
Figure 108129056-A0304-0007
Figure 108129056-A0304-0008
Figure 108129056-A0304-0009
Figure 108129056-A0304-0010
Figure 108129056-A0304-0011
Figure 108129056-A0304-0012
Figure 108129056-A0304-0013
合成中間物： 中間物 1 3 - 甲基 - 2 - {[2 - ( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 } - 2H,4H,5H,6H - 環戊并 [c] 二氫吡唑 - 6 - 酮
Figure 02_image110
Figure 02_image112
步驟 1 ： 5 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 3 - 甲酸 甲 酯 向於MeOH (450 mL)中之5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(45 g)之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(58 mL)。在添加之後，將混合物在室溫下攪拌16 h。在真空中濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOAC中，連續用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。在乾燥(MgSO4 )之後，在真空中濃縮混合物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.64 min；質譜(ESI+ )：m/z = 141 [M+H]+ 。步驟 2 ： 5- 甲基 -1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 甲酸甲酯 將氫化鈉(於礦物油中60%，16.8 g)逐滴添加至DMF (470 mL)中。將混合物攪拌10 min，冷卻至0℃且用於DMF (470 mL)中之5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(46.9 g)之溶液逐滴處理。在攪拌20 min之後，逐滴添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(SEM-Cl，77.7 mL)。將混合物攪拌2 h，用EtOAC稀釋且進行水及鹽水連續洗滌。在乾燥(MgSO4 )之後，在真空中濃縮混合物，且用石油醚/EtOAC 2:1使殘餘物進行矽膠層析化。在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。步驟 3 ： 4- 碘基 -5- 甲基 -1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 甲酸甲酯 向於ACN (1.4 L)中之5-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(94.4 g)之溶液中添加TFA (2.7 mL)及N-碘代丁二醯亞胺(94.2 g)。將混合物攪拌48 h，用EtOAC稀釋且用水、飽和Na2 S2 O3 水溶液及鹽水連續洗滌。在乾燥(MgSO4 )之後，在真空中濃縮混合物，且用石油醚/EtOAC 2:1使殘餘物進行矽膠層析化。在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物，其含有約15%區位異構4-碘基-3-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸甲酯。
LC (方法1)：tR = 1.17 min；質譜(ESI+ )：m/z = 397 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-[(1E)-3- 甲氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ]-5- 甲基 -1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 甲酸甲酯 將4-碘基-5-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(44 g)、丙烯酸甲酯(15 mL)及N-甲基二環己胺(35 mL)溶解於二甲基乙醯胺(430 mL)及水(110 mL)中。用氬氣吹掃混合物10 min。添加二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II) (PdCl2 [P(o-Tol)3 ]2 ，2.6 g)，且將混合物在85℃下攪拌2 h。隨後，將混合物用EtOAC稀釋且用1 M H3 PO4 水溶液及鹽水連續洗滌。在乾燥(MgSO4 )之後，在真空中濃縮混合物，且使殘餘物進行矽膠層析化(石油醚/EtOAC 95:5 → 50:50)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.13 min；質譜(ESI+ )：m/z = 355 [M+H]+ 。步驟 5 ： 4-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-5- 甲基 -1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 甲酸甲酯 將4-[(1E)-3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-5-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(38.6 g)及於EtOAC (580 mL)中之10%鈀/碳(5.8 g)之混合物在氫氣氛圍(3巴)下在室溫下振盪3 h。過濾混合物，且濃縮濾液，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.10 min；質譜(ESI+ )：m/z = 357 [M+H]+ 。步驟 6 ： 3- 甲基 -6- 側氧基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -5- 甲酸甲酯 將於THF中之4-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-5-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(37.8 g)之溶液冷卻至0℃，用NaN(Si(CH3 )3 )2 (於THF中40%，105 mL)處理且攪拌15 min。將混合物在冰冷卻下傾倒且劇烈攪拌至1 M H3 PO4 水溶液中。將有機相分離，用鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.06 min；質譜(ESI+ )：m/z = 325 [M+H]+ 。步驟 7 ： 3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 二氫吡唑 -6- 酮 將於1,4-二噁烷(350 mL)及水(9 mL)中之3-甲基-6-側氧基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-5-甲酸甲酯(34.9 g)之溶液在回流下加熱12 h。在真空中蒸發溶劑，且使殘餘物進行矽膠層析化(石油醚/EtOAC 80:20 → 40:60)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.05 min；質譜(ESI+ )：m/z = 267 [M+H]+ 。
中間物 2 3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 胺
Figure 02_image114
步驟 1 ： 3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 醇 在冰冷卻下向於EtOH (5 mL)中之3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]二氫吡唑-6-酮(1 g)之溶液中添加NaBH4 (80 mg)。將混合物在室溫下攪拌4 h。隨後，用1 M H3 PO4 水溶液緩慢地稀釋混合物。在攪拌10 min之後，用EtOAC萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.98 min；質譜(ESI+ )：m/z = 269 [M+H]+ 。步驟 2 ： 6- 疊氮基 -3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 在氬氣下將DBU (2 mL)添加至於甲苯(20 mL)中之3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-醇(950 mg)之溶液中。將混合物冷卻至0℃，且在1小時內逐滴添加二苯基磷醯基疊氮化物(2 mL)。將混合物攪拌12 h，同時升溫至室溫。隨後，將混合物用水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行Al2 O3 (DCM)層析化，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.15 min；質譜(ESI+ )：m/z = 294 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 胺 將6-疊氮基-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑(770 mg)、於EtOH (10 mL)中之10%鈀/碳(140 mg)之混合物在氫氣氛圍(3巴)下在室溫下振盪12 h。過濾混合物，且濃縮濾液，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.81 min；質譜(ESI+ )：m/z = 268 [M+H]+ 。
中間物 3 3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 胺二鹽酸鹽
Figure 02_image116
將於4 N HCl中於1,4-二噁烷(1 mL)中之3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(25 mg)之溶液在室溫下攪拌48 h。在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物。 LC (方法2)：tR = 0.57 min；質譜(ESI+ )：m/z = 138 [M+H]+ 。
中間物 4 (6R)-3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 胺
Figure 02_image118
步驟 1 ： (6S)-3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 醇 在0℃下向於DCM (260 mL)中之三乙胺(27 mL)之溶液中添加甲酸(11 mL)。使混合物升溫至室溫，且添加3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]二氫吡唑-6-酮(26 g)。在用氬氣吹掃10 min之後，添加[N-[(1S,2S)-2-(胺基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺醯胺根基-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-三甲基苯]-釕(RuCl[(S ,S )-TsDPEN](均三甲苯)；0.5 g)，且將混合物在室溫下攪拌48 h。隨後，在劇烈攪拌下用1 M NaHCO3 水溶液處理混合物。分離各相且用DCM萃取水相。用水及鹽水洗滌合併有機相。在乾燥(MgSO4 )之後，在真空中蒸發溶劑，且使殘餘物進行矽膠層析化(DCM/MeOH 98:2 → 90:10)，得到具有84%對映異構性過量(ee)之標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.99 min；質譜(ESI+ )：m/z = 269 [M+H]+ 。步驟 2 ： (6R)-6- 疊氮基 -3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 在氬氣下將DBU (16 mL)添加至於甲苯(250 mL)中之(6S)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-醇(25.5 g)之溶液中。將混合物冷卻至0℃，且在1 h內逐滴添加二苯基磷醯基疊氮化物(22 mL)。將混合物攪拌12 h，同時升溫至室溫。隨後，添加MeOH (25 mL)且將混合物攪拌1 h。將混合物用水洗滌兩次，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行Al2 O3 (DCM)層析化，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.15 min；質譜(ESI+ )：m/z = 294 [M+H]+ 。步驟 3 ： (6R)-3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 胺 將(6R)-6-疊氮基-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑(19.7 g)及於EtOH (200 mL)中之10%鈀/碳(3 g)之混合物在氫氣氛圍(3巴)下在室溫下振盪12 h。過濾混合物，且濃縮濾液，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.80 min；質譜(ESI+ )：m/z = 268 [M+H]+ 。
中間物 5 3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 胺
Figure 02_image120
將於DCM (2 mL)中之3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(225 mg)之溶液冷卻至0℃，用TFA (970 µL)處理，且攪拌12 h，同時升溫至室溫。在真空中蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於DCM及MeOH中。添加於EtOH中之1 M KOH直至達到pH 10為止。在真空中蒸發溶劑，且使殘餘物進行Al2 O3 (DCM/MeOH/(於MeOH中之1 M NH3 ) 97:1:2 → 80:18:2)層析化，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.18 min；質譜(ESI+ )：m/z = 121 [M-NH3 +H]+ 。
中間物 6 (6S)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 胺
Figure 02_image122
在進行手性相SFC分離後自外消旋混合物獲得標題化合物(管柱：Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm×20 mm; 溶離劑：scCO2 /(20 mM NH3 in MeOH) 80:20, 40 ℃, 200 bar, 60 mL/min); tR = 5.9 min
中間物 7 (6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 胺
Figure 02_image124
在進行手性相SFC分離後自外消旋混合物獲得標題化合物(管柱：Chiralpak IC，5 µm，250 mm×20 mm；溶離劑：scCO2 /(於MeOH中之20 mM NH3 ) 80:20，40℃，200巴，60 mL/min)；tR = 5.2 min
中間物 8 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸
Figure 02_image126
步驟 1 ： 6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 甲醛 將6-氯-2-甲基吡啶-3-甲醛(15 g)、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(14 g)及KHCO3 (22.5 g)懸浮於DMSO (70 mL)中且加熱至60℃達12 h。將混合物冷卻，分配於水與DCM之間，且分離各相。用DCM萃取水相三次，且用鹽水洗滌合併有機相。在乾燥(MgSO4 )之後，在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.59 min；質譜(ESI+ )：m/z = 203 [M+H]+ 。步驟 2 ： (6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醇 在冰冷卻下向於EtOH (300 mL)中之6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-甲醛(19.5 g)之溶液中添加NaBH4 (4 g)。將混合物在室溫下攪拌2 h。在冷卻至0℃之後，用4 M HCl水溶液(72 mL)緩慢地處理混合物且攪拌15 min。隨後，藉由添加4 M NaOH水溶液鹼化混合物。在真空中蒸餾出EtOH。用DCM萃取殘餘物。將有機相用鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.55 min；質譜(ESI+ )：m/z = 205 [M+H]+ 。步驟 3 ： 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 將(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(19.2 g)溶解於THF (150 mL)中且冷卻至0℃。添加1H-吡唑-4-甲酸乙酯(14.5 g)及三丁基膦(30 mL)。緩慢地逐份添加二-第三丁基-偶氮二甲酸酯(26 g)，且將混合物攪拌45 min。添加飽和NaHCO3 水溶液，將混合物劇烈攪拌10 min，且隨後用EtOAC萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(石油醚/EtOAC 80:20 → 50:50)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.73 min；質譜(ESI+ )：m/z = 327 [M+H]+ 。步驟 4 ： 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸 將1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(15.5 g)、於EtOH (100 mL)及THF (250 mL)中之1 M KOH之混合物在50℃下攪拌48 h。在冷卻至室溫之後，添加乙酸(5.5 mL)且在真空中蒸發溶劑。將殘餘物分配於水與DCM/異丙醇9:1之間。將有機相用鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在真空中蒸發溶劑且由ACN結晶殘餘物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.60 min；質譜(ESI+ )：m/z = 299 [M+H]+ 。
中間物 9 1-[(6-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸
Figure 02_image128
步驟 1 ： 6-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 甲醛 將6-氯-2-甲基吡啶-3-甲醛(19.6 g)、6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(19.6 g)及KHCO3 (58 g)懸浮於DMSO (70 mL)中且加熱至75℃達48 h。將混合物冷卻，分配於水與EtOAC之間，且分離各相。用鹽水洗滌有機相。在乾燥(MgSO4 )之後，在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.66 min；質譜(ESI+ )：m/z = 239 [M+H]+ 。步驟 2 ： (6-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醇 在冰冷卻下向於EtOH (600 mL)中之6-{6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-甲醛(41.6 g)溶液中添加NaBH4 (9 g)。將混合物在室溫下攪拌12 h。在冷卻至0℃之後，用4 M HCl水溶液(150 mL)緩慢地處理混合物且攪拌15 min。隨後，藉由添加4 M NaOH水溶液鹼化混合物。在真空中蒸餾出EtOH。用DCM萃取殘餘物。將有機相用鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在真空中蒸發溶劑，且由二異丙醚濕磨殘餘物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.54 min；質譜(ESI+ )：m/z = 241 [M+H]+ 。步驟 3 ： 1-[(6-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 將(6-{6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(24.4 g)溶解於THF (500 mL)中且冷卻至0℃。添加1H-吡唑-4-甲酸乙酯(15.3 g)及三丁基膦(28 mL)。緩慢地逐份添加二-第三丁基-偶氮二甲酸酯(24.6 g)且將混合物攪拌45 min。添加飽和NaHCO3 水溶液，將混合物劇烈攪拌10 min，且隨後用EtOAC萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(環己烷/EtOAC 50:50 → 20:80)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.75 min；質譜(ESI+ )：m/z = 363 [M+H]+ 。步驟 4 ： 1-[(6-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸 將1-[(6-{6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(24.5 g)、4 M NaOH水溶液(30 mL)及EtOH (220 mL)之混合物在60℃下攪拌4 h。在冷卻至室溫之後，添加4 M HCl水溶液(30 mL)且在真空中蒸發溶劑。使殘餘物溶解於水中。藉由過濾分離沈澱物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.61 min；質譜(ESI+ )：m/z = 335 [M+H]+ 。
中間物 10 1-[(6-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image130
向於DMF (10 mL)中之1-[(6-{6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1 g)之溶液中添加DIPEA (700 µL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，1.3 g)，且將混合物攪拌5 min。添加(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(750 mg)且將混合物攪拌1 h。將混合物分配於水與EtOAC之間。將有機相用鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.93 min；質譜(ESI+ )：m/z = 584 [M+H]+ 。
中間物 11 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 噻吩 -2- 甲酸
Figure 02_image132
Figure 02_image134
步驟 1 ： 4- 碘噻吩 -2- 甲酸甲酯 在微波小瓶中在氬氣下將4-溴噻吩-2-甲酸甲酯(1 g)、銅-I-碘化物(43 mg)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(64 mg)及碘化鈉(1.4 g)懸浮於1,4-二噁烷(5 mL)中，且加熱至120℃達2 h。將混合物冷卻，分配於水與EtOAC之間且分離各相。用EtOAC萃取水相且用鹽水洗滌合併有機相。在乾燥(MgSO4 )之後，在真空中蒸發溶劑。使殘餘物進行矽膠層析化(環己烷/EtOAC 100:0 → 95:5)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.02 min。步驟 2 ： 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 )( 羥基 ) 甲基 ] 噻吩 -2- 甲酸甲酯 在-80℃下向於THF (15 mL)中之4-碘噻吩-2-甲酸甲酯(940 mg)之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物(iPrMgCl×LiCl，2.8 mL於THF中之1.3 M溶液)。將混合物攪拌1 h，且隨後用於THF (4.5 mL)中之6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-甲醛(730 mg)之溶液逐滴處理。在攪拌1.5 h之後，藉由添加10% NH4 Cl水溶液淬滅反應物。分離各相且用EtOAC萃取水相。將合併有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(環己烷/EtOAC 85:15 → 30:70)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.75 min；質譜(ESI+ )：m/z = 345 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 噻吩 -2- 甲酸甲酯 將4-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)(羥基)甲基]噻吩-2-甲酸甲酯(1.15 g)溶解於1,2-二氯乙烷(15 mL)中且冷卻至0℃。添加三乙基矽烷(2.1 mL)及TFA (900 µL)且將混合物攪拌4 h，同時升溫至室溫。隨後，將混合物在50℃下攪拌12 h。在冷卻至室溫之後，添加三乙基矽烷(1 mL)及TFA (350 µL)且將混合物在50℃下攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫且謹慎地分配於飽和NaHCO3 水溶液與DCM之間。分離各相且用DCM萃取水相兩次。將合併有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(石油醚/EtOAC 100:0 → 75:25)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.79 min；質譜(ESI+ )：m/z = 329 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 噻吩 -2- 甲酸 將4-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]噻吩-2-甲酸甲酯(515 mg)、4 M NaOH水溶液(784 µL)、THF (5 mL)及MeOH (5 mL)之混合物在50℃下攪拌2.5 h。在冷卻至室溫之後，添加EtOAC。在真空中蒸發有機溶劑，且用4 M HCl水溶液(800 µL)處理殘餘物。用EtOAC萃取水相兩次。將合併有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.71 min；質譜(ESI+ )：m/z = 315 [M+H]+ 。
中間物 12 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡咯 -2- 甲酸
Figure 02_image136
步驟 1 ： 4- 碘基 -1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲酯 在氬氣下將4-碘基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1 g)溶解於DMF (8 mL)中，冷卻至0℃且用NaH (199 mg，於礦物油中60%)處理。將混合物攪拌20 min，且隨後用2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl，742 µL)逐滴處理。將混合物在0℃下攪拌20 min，在室溫下攪拌20 min，且隨後分配於水與EtOAC之間。添加4 M HCl水溶液直至達到6至7之pH為止。分離各相且用EtOAC萃取水相。將合併有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(石油醚/EtOAC 100:0 → 90:10)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.23 min；質譜(ESI+ )：m/z = 404 [M+Na]+ 。步驟 2 ： 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 )( 羥基 ) 甲基 ]-1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲酯 在-80℃下向於THF (15 mL)中之4-碘基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.18 g)之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物(iPrMgCl×LiCl，2.5 mL於THF中之1.3 M溶液)。將混合物攪拌1 h，且隨後用於THF (6 mL)中之6-{3-氮雜雙環-[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-甲醛(644 mg)之溶液逐滴處理。在攪拌1.5 h之後，藉由添加10% NH4 Cl水溶液淬滅反應物。分離各相且用EtOAC萃取水相。將合併有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮，得到標題化合物。
LC (方法3)：tR = 0.90 min；質譜(ESI+ )：m/z = 548 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ]- 甲基 }-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲酯 將4-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)(羥基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.56 g)溶解於DCM (20 mL)中且冷卻至0℃。添加三乙基矽烷(3 mL)及BF3 xOEt2 (1.17 mL)，且將混合物攪拌40 min，同時升溫至室溫。將混合物謹慎地分配於飽和NaHCO3 水溶液與DCM之間。分離各相且用DCM萃取水相。將合併有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(石油醚/(EtOAC/MeOH 8:2) 100:0 → 80:20)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.94 min；質譜(ESI+ )：m/z = 442 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡咯 -2- 甲酸 將4-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(965 mg)、4 M NaOH水溶液(1.64 mL)、THF (10 mL)及MeOH (10 mL)之混合物在45℃下攪拌22 h。添加4 M NaOH水溶液(0.55 mL)且將混合物在60℃下攪拌5 h。在冷卻至室溫之後，添加4 M HCl水溶液(2.2 mL)，且將混合物分配於EtOAC與鹽水之間。分離各相且用EtOAC萃取水相兩次。將合併有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.88 min；質譜(ESI+ )：m/z = 428 [M+H]+ 。
中間物 13 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-5- 氰基噻吩 -2- 甲酸
Figure 02_image138
Figure 02_image140
步驟 1 ： 4- 溴 -5- 氯噻吩 -2- 甲酸甲酯 將4,4-二溴-2-甲酸甲酯(2 g)溶解於THF (25 mL)中，冷卻至-25℃且用異丙基氯化鎂(iPrMgCl，3.3 mL於THF中之2 M溶液)緩慢地處理。將混合物攪拌30 min，冷卻至-60℃且用N-氯丁二醯亞胺(0.89 g)處理。隨後，將混合物攪拌30 min，同時升溫至室溫。將混合物分配於10% NH4 Cl水溶液與EtOAC之間。分離各相且用EtOAC萃取水相兩次。將合併有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。用MeOH濕磨殘餘物。藉由過濾收集標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.16 min。步驟 2 ： 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 )( 羥基 ) 甲基 ]-5- 氯噻吩 -2- 甲酸甲酯 在-20℃下向於THF (20 mL)中之4-溴-5-氯噻吩-2-甲酸甲酯(900 mg)之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物(iPrMgCl×LiCl，2.7 mL於THF中之1.3 M溶液)。將混合物攪拌30 min，且隨後用於THF (20 mL)中之6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-甲醛(712 mg)之溶液逐滴處理。在於-20℃下攪拌30 min且於室溫下攪拌15 min之後，藉由添加1 M HCl水溶液淬滅反應物。用DCM萃取水相。將有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.79 min；質譜(ESI+ )：m/z = 379/381 (Cl) [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-5- 氯噻吩 -2- 甲酸甲酯 將4-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)(羥基)甲基]-5-氯噻吩-2-甲酸甲酯(1.17 g)溶解於DCM (20 mL)中且冷卻至0℃。添加三乙基矽烷(0.99 mL)及BF3 xOEt2 (1.90 mL)，且將混合物在室溫下攪拌2 h。再次添加三乙基矽烷(1.98 mL)及BF3 xOEt2 (3.80 mL)，且將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物謹慎地分配於飽和NaHCO3 水溶液與DCM之間。分離各相且用DCM萃取水相。將合併有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。用EtOAC濕磨殘餘物，且藉由過濾收集標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.84 min；質譜(ESI+ )：m/z = 363/265 (Cl) [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-5- 氰基噻吩 -2- 甲酸甲酯 在氬氣下將4-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-5-氯噻吩-2-甲酸甲酯(150 mg)、Zn(CN)2 (27 mg)、鋅(5.1 mg)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0) (11 mg)溶解於二甲基乙醯胺(1 mL)中且加熱至100℃達1 h。在冷卻至室溫之後，將混合物分配於水與EtOAC之間。將有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(石油醚/EtOAC 80:20)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.80 min；質譜(ESI+ )：m/z = 354 [M+H]+ 。步驟 5 ： 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-5- 氰基噻吩 -2- 甲酸 將4-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-5-氰基噻吩-2-甲酸甲酯(58 mg)、4 M NaOH水溶液(100 µL)、THF (1 mL)及MeOH (1 mL)之混合物在室溫下攪拌30 min。添加4 M HCl水溶液(110 µL)，將混合物攪拌10 min，且隨後在真空中蒸發，得到粗產物，其直接用於下一步驟中。
LC (方法1)：tR = 0.74 min；質譜(ESI+ )：m/z = 340 [M+H]+ 。
中間物 14 2-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2H-1,2,3,4- 四唑 -5- 甲酸
Figure 02_image142
步驟 1 ： 2-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2H-1,2,3,4- 四唑 -5- 甲酸乙酯 將(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(350 mg)溶解於THF (20 mL)中且冷卻至0℃。添加1H-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(244 mg)及三苯膦(539 mg)。逐滴添加二-異丙基-偶氮二甲酸酯(404 µL)，且將混合物攪拌15 min，且隨後升溫至室溫。將混合物分配於水與EtOAC之間。將有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(石油醚/EtOAC 98:2 → 80:20)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.73 min；質譜(ESI+ )：m/z = 329 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2H-1,2,3,4- 四唑 -5- 甲酸 將2-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2H-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(60 mg)、4 M NaOH水溶液(200 µL)及THF (1 mL)及EtOH (1 mL)之混合物在室溫下攪拌1 h。添加4 M HCl水溶液(210 µL)且在真空中蒸發溶劑。用EtOH濕磨殘餘物，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。
LC (方法1)：tR = 0.55 min；質譜(ESI+ )：m/z = 301 [M+H]+ 。
中間物 15 2-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸
Figure 02_image144
步驟 1 ： 2-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸甲酯 將(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(250 mg)溶解於THF (20 mL)中且冷卻至0℃。添加1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(156 mg)及三苯膦(385 mg)。逐滴添加二-異丙基-偶氮二甲酸酯(289 µL)，且將混合物攪拌15 min，且隨後升溫至室溫。將混合物分配於水與EtOAC之間。將有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(石油醚/EtOAC 98:2 → 80:20)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.69 min；質譜(ESI+ )：m/z = 314 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 將2-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(120 mg)、4 M NaOH水溶液(2 mL)及THF (3 mL)及MeOH (3 mL)之混合物在室溫下攪拌1 h。添加4 M HCl水溶液(2.1 mL)且在真空中蒸發溶劑，得到粗產物，其直接用於下一步驟中。
LC (方法1)：tR = 0.63 min；質譜(ESI+ )：m/z = 300 [M+H]+ 。
中間物 16 (6-{5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醇
Figure 02_image146
步驟 1 ： 6-{5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 甲醛 將6-氯-2-甲基吡啶-3-甲醛(0.5 g)、三氟乙酸5-氮雜螺[2.3]己烷(1.1 g)及KHCO3 (1.6 g)懸浮於DMSO (70 mL)中且加熱至80℃達16 h。將混合物冷卻，分配於水與EtOAC之間且分離各相。用鹽水洗滌有機相。在乾燥(MgSO4 )之後，在真空中蒸發溶劑。使殘餘物進行矽膠層析化(石油醚 /EtOAC 99:1 → 50:50)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.59 min；質譜(ESI+ )：m/z = 203 [M+H]+ 。步驟 2 ： (6-{5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醇 在冰冷卻下向於EtOH (6 mL)中之6-{5-氮雜螺[2.3]己-5-基}-2-甲基吡啶-3-甲醛(487 mg)之溶液中添加NaBH4 (110 mg)。將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物用2 M NaHCO3 水溶液緩慢地處理且用EtOAC萃取。將有機相用鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.62 min；質譜(ESI+ )：m/z = 205 [M+H]+ 。
中間物 17 (2-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇
Figure 02_image148
步驟 1 ： 2-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 甲酸乙酯 將乙基-2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸酯(5.0 g)、6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(4.26 g)及K2 CO3 (10.3 g)懸浮於DMF (50 mL)中且加熱至90℃達1 h。將混合物冷卻，分配於水與EtOAC之間且分離各相。用鹽水洗滌有機相。在乾燥(MgSO4 )之後，在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.065 min；質譜(ESI+ )：m/z = 284 [M+H]+ 。步驟 2 ： (2-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇 向於THF (20 mL)中之2-{6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(7.15 g)溶液中添加LiBH4 (16.62 mL；於THF中之2M溶液)。將混合物攪拌20 min，添加MeOH (2.0 mL)且在室溫下繼續攪拌16 h。在冷卻至0℃之後，將混合物用水緩慢地處理且攪拌10 min。隨後，用EtOAC萃取混合物且在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.64 min；質譜(ESI+ )：m/z = 242 [M+H]+ 。
中間物 18 (2-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇
Figure 02_image150
步驟 1 ： 2-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 甲酸乙酯 將乙基-2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸酯(1.0 g)、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(0.66 g)及K2 CO3 (2.1 g)懸浮於DMF (15 mL)中且加熱至100℃達1 h。將混合物冷卻，分配於水與EtOAC之間且分離各相。用鹽水洗滌有機相。在乾燥(MgSO4 )之後，在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.04 min；質譜(ESI+)：m/z = 248 [M+H]+ 。步驟 2 ： (2-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇 將於THF (10 mL)中之2-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.2 g)之溶液在冰/丙酮浴中冷卻，且添加二異丁基氫化鋁(10 mL；於THF中之1M溶液)。將混合物在冷卻下攪拌1 h。將混合物用水(0.75 mL)及4 M NaOH水溶液(0.75 mL)緩慢地處理，攪拌30 min且經由矽藻土墊過濾。在乾燥(MgSO4 )之後，在真空中濃縮混合物，且使殘餘物進行矽膠層析化(EtOAC/MeOH 100:0 → 50:50)。在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.58 min；質譜(ESI+ )：m/z = 206 [M+H]+ 。
中間物 19 (2-{5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇
Figure 02_image152
與中間物18類似地製備中間物19。
起始材料步驟1：DMF (10 mL)中之乙基-2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸酯(1 g)、三氟乙酸5-氮雜螺[2.3]己烷(1.1 g)、K2 CO3 (1.45 g)。
LC (方法1)：tR = 1.00 min；質譜(ESI+)：m/z = 248 [M+H]+ 。
起始材料步驟2：5 mL THF中之2-{5-氮雜螺[2.3]己-5-基}-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(0.659 g)、二異丁基氫化鋁 (7 mL於THF中之1M溶液)。
LC (方法1)：tR = 0.60 min；質譜(ESI+)：m/z = 206 [M+H]+ 。
中間物 20 7-[(6-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲酸甲酯
Figure 02_image154
將(6-{6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(150 mg)溶解於THF (8 mL)中且冷卻至-10℃。添加7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(120 mg)、三丁基膦(585 µL)。緩慢地逐份添加二-第三丁基-偶氮二甲酸酯(480 mg)，且在室溫下攪拌混合物直至反應完成為止。添加水，且用EtOAC萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(石油醚/EtOAC 80:20 → 0:100)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.67 min；質譜(ESI+ )：m/z = 400 [M+H]+ 。
與中間物20類似地製備中間物 21-40 ：
Figure 108129056-A0304-0014
Figure 108129056-A0304-0015
中間物 40b 3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image196
將3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸(1 g)溶解於MeOH (50 mL)中。添加亞硫醯氯(3 mL)，將混合物在50℃下攪拌16 h，且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，經由PL-HCO3 MP SPE濾筒過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.73 min；質譜(ESI+ )：m/z = 207 [M+H]+ 。
中間物 41 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3- 氯 -1H- 吡唑 -4- 甲酸
Figure 02_image198
將1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-氯-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(124 mg)、於水中之1 M NaOH (2 mL)、EtOH (2 mL)及1,4-二噁烷(5 mL)混合物在50℃下攪拌~2 h。在冷卻至室溫之後，添加4 M HCl水溶液(0.5 mL)且在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物(含有NaCl)。
LC (方法1)：tR = 0.71 min；質譜(ESI+ )：m/z = 333/335 (Cl) [M+H]+ 。
與中間物41類似地製備中間物 42-61 ：
Figure 108129056-A0304-0016
Figure 108129056-A0304-0017
中間物 62 1-[(6-{5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸
Figure 02_image240
步驟 1 ： 1-[(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 將(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(4.12 g)溶解於THF (50 mL)中且冷卻至-10℃。添加1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4.43 g)及三丁基膦(9 mL)。緩慢地逐份添加二-第三丁基-偶氮二甲酸酯(7.4 g)，將混合物在室溫下攪拌45 min且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(環己烷/EtOAC)，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 0.88 min；質譜(ESI+ )：m/z = 264 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[(6-{5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸 將1-[(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.5 g)溶解於DMSO (2 mL)中。添加三氟乙酸5-氮雜螺[2.3]己烷(1.2 g)及DIPEA (2 mL)，且將混合物在100℃下攪拌16 h且在120℃下再攪拌5 h。在冷卻至室溫之後，移除N,N-二異丙基-乙基胺相，添加4 M NaOH (4 mL)且在60℃下攪拌2 h。添加4 M HCl水溶液(4 mL)，且藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.68 min；質譜(ESI+ )：m/z = 299 [M+H]+ 。
中間物 63 7-[(2-{5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲酸
Figure 02_image242
步驟 1 ： (2- 氯 -4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇 將2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸(7 g)溶解於二甲氧基乙烷(200 mL)中，且添加N-甲基嗎啉(4.2 mL)。將混合物冷卻至0℃，添加氯甲酸異丁酯(5.1 mL)，且將混合物在0℃下攪拌30 min。隨後，將混合物經由矽藻土過濾，冷卻至0℃，添加於水(20 mL)中之NaBH4 (1.6 g)之溶液，且將混合物攪拌15 min。添加水，且用EtOAC萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(DCM/MeOH 97:3 à 50:50)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.50 min；質譜(ESI+ )：m/z = 159/161 (Cl) [M+H]+ 。步驟 2 ： 7-[(2- 氯 -4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲酸甲酯 將(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)甲醇(475 mg)溶解於THF (10 mL)及DMSO (2 mL)中且冷卻至-10℃。添加7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(530 mg)、三丁基膦(890 µL)。緩慢地逐份添加二-第三丁基-偶氮二甲酸酯(750 mg)，且將混合物在室溫下攪拌約30 min。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.80 min；質譜(ESI+ )：m/z = 318/320 (Cl) [M+H]+ 。步驟 3 ： 7-[(2-{5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲酸 將7-[(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(200 mg)溶解於DMSO (2 mL)中。添加三氟乙酸5-氮雜螺[2.3]己烷(250 mg)及DIPEA (0.35 mL)，且將混合物在80℃下攪拌6 h。在冷卻至室溫之後，添加4 M NaOH (1 mL)且在60℃下攪拌2 h。添加4 M HCl水溶液(1 mL)，且藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.72 min；質譜(ESI+ )：m/z = 351 [M+H]+ 。
中間物 64 1-[(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image244
步驟 1 ： 1-[(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸 將1-[(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(9.1 g)溶解於THF (150 mL)中，添加於水(15 mL)中之LiOH (1.7 g)之溶液，且將混合物在60℃下攪拌3 d。添加乙酸(3.8 mL)，且在真空中濃縮混合物。添加水，且用DCM/異丙醇9:1萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.72 min；質譜(ESI+ )：m/z = 236 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 向於DMF (10 mL)中之1-[(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1 g)之溶液中添加DIPEA (900 µL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，1.8 g)，且將混合物攪拌5 min。添加(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(1.15 g)，且將混合物攪拌1 h。將混合物分配於水與EtOAC之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中蒸發溶劑。使殘餘物進行矽膠層析化(DCM/MeOH 98:2)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.08 min；質譜(ESI+ )：m/z = 485 [M+H]+ 。
中間物 65 1-[(2-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸，鋰鹽
Figure 02_image246
步驟 1 ： 1-[(2-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 將2-{6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-4-甲基嘧啶-5-基)甲醇(100 mg)溶解於THF (2 mL)中且冷卻至0℃。添加1H-吡唑-4-甲酸乙酯(58 mg)及三苯膦(120 mg)。添加二-第三丁基-偶氮二甲酸酯(105 mg)，且將混合物攪拌3 h，同時升溫至室溫。添加飽和NaHCO3 水溶液，將混合物劇烈攪拌10 min，且隨後用EtOAC萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(環己烷/EtOAC 50:50 → 0:100)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.94 min；質譜(ESI+ )：m/z = 364 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[(2-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸，鋰鹽 將1-[(2-{6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-4-甲基嘧啶-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(74 mg)、THF (2 mL)、水(0.5 mL)、MeOH (1 mL)及LiOH (7.3 mg)之混合物在50℃下攪拌12 h。在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.77 min；質譜(ESI+ )：m/z = 336 [M-Li+2H]+ 。
中間物 66 1-[(2-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸
Figure 02_image248
步驟 1 ： 3-[5-( 疊氮基甲基 )-4- 甲基嘧啶 -2- 基 ]-6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 在氬氣下將DBU (1.5 mL)添加至於甲苯(15 mL)及ACN (15 mL)中之(2-{6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-4-甲基嘧啶-5-基)甲醇(2 g)之溶液中。將混合物冷卻至0℃，且在1 h內逐滴添加二苯基磷醯基疊氮化物(1.9 mL)。將混合物攪拌12 h，同時升溫至室溫。隨後，將混合物分配於EtOAC與5% NaHCO3 水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(環己烷/EtOAC 70:30 → 50:50)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.90 min；質譜(ESI+ )：m/z = 267 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[(2-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯 將3-[5-(疊氮基甲基)-4-甲基嘧啶-2-基]-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(1.45 g)、丙炔酸乙酯(0.42 mL)、CuSO4 (88 mg)及L-抗壞血酸鈉鹽(656 mg)溶解於第三丁醇(20 mL)及水(20 mL)中，且在室溫下攪拌12 h。添加丙炔酸乙酯(0.42 mL)、CuSO4 (88 mg)及L-抗壞血酸鈉鹽(656 mg)，且將混合物再攪拌12 h。隨後，將混合物分配於DCM與半飽和NaHCO3 水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 0.92 min；質譜(ESI+ )：m/z = 365 [M+H]+ 。步驟 3 ： 1-[(2-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 將1-[(2-{6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-4-甲基嘧啶-5-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.45 g)、THF (10 mL)、水(10 mL)、MeOH (5 mL)及LiOH (251 mg)之混合物在室溫下攪拌48 h。將混合物冷卻至0℃，且用1 M HCl水溶液(6 mL)處理。藉由過濾收集所沈澱之產物且在真空中乾燥。
LC (方法1)：tR = 0.76 min；質譜(ESI+ )：m/z = 337 [M+H]+ 。
中間物 67 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸
Figure 02_image250
步驟 1 ： 3-[5-( 疊氮基甲基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 在氬氣下將DBU (0.5 mL)添加至於甲苯(5 mL)及ACN (5 mL)中之(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(500 mg)之溶液中。將混合物冷卻至0℃，且在1 h內逐滴添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.5 mL)。將混合物攪拌2 h，同時升溫至室溫。隨後，將混合物分配於EtOAC與飽和Na2 CO3 水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(環己烷/EtOAC 90:10 → 40:60)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.70 min；質譜(ESI+ )：m/z = 230 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯 將3-[5-(疊氮基甲基)-6-甲基吡啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(350 mg)、丙炔酸乙酯(0.18 mL)、CuSO4 (80 mg)及L-抗壞血酸鈉鹽(306 mg)溶解於第三丁醇(6 mL)及水(6 mL)中，且在室溫下攪拌6 h。添加丙炔酸乙酯(0.1 mL)、CuSO4 (40 mg)及L-抗壞血酸鈉鹽(200 mg)，且將混合物再攪拌12 h。隨後，將混合物分配於DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(環己烷/EtOAC 90:10 → 0:100)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.69 min；質譜(ESI+ )：m/z = 328 [M+H]+ 。步驟 3 ： 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 將1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(40 mg)、EtOH (2 mL)及1 M NaOH水溶液(400 µL)之混合物在室溫下攪拌16 h。在添加1 M HCl水溶液(400 µL)之後，在真空中蒸發溶劑，得到粗產物，其直接用於下一步驟中。
LC (方法1)：tR = 0.57 min；質譜(ESI+ )：m/z = 300 [M+H]+ 。
中間物 68 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image252
向於DMF (1 mL)中之1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(32 mg)之溶液中添加DIPEA (28 µL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，20 mg)，且將混合物攪拌10 min。添加(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(14.3 mg)，且將混合物攪拌12 h。將混合物分配於水與EtOAC之間。將有機相用鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.95 min；質譜(ESI+ )：m/z = 549 [M+H]+ 。
中間物 69 1-[(2-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸
Figure 02_image254
步驟 1 ： 3-[5-( 疊氮基甲基 )-4- 甲基嘧啶 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 在氬氣下將DBU (11.2 mL)添加至於甲苯(80 mL)及ACN (80 mL)中之(2-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-4-甲基嘧啶-5-基)甲醇(3.88 g)之溶液中。將混合物冷卻至0℃，且在1 h內逐滴添加二苯基磷醯基疊氮化物(14.7 mL)。將混合物攪拌12 h，同時升溫至室溫。隨後，將混合物分配於EtOAC與半飽和NaHCO3 水溶液之間。用EtOAC萃取水相三次。用鹽水洗滌合併有機相。添加MgSO4 及矽膠，且將混合物攪拌30 min。將固體過濾出，且在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.75 min；質譜(ESI+ )：m/z = 231 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[(2-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯 將3-[5-(疊氮基甲基)-4-甲基嘧啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(15.8 g)、丙炔酸乙酯(6.2 mL)、CuSO4 (1.8 g)及L-抗壞血酸鈉鹽(11.1 g)溶解於第三丁醇(200 mL)及水(200 mL)中，且在室溫下攪拌5 d。隨後，將混合物分配於DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間。用DCM萃取水相兩次，且將合併有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(環己烷/EtOAC/MeOH 30:70:0 → 0:90:10)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.79 min；質譜(ESI+ )：m/z = 329 [M+H]+ 。步驟 3 ： 1-[(2-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 將1-[(2-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-4-甲基嘧啶-5-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(16.1 g)、EtOH (150 mL)及4 M NaOH水溶液(15 mL)之混合物在50℃下攪拌12 h。在真空中濃縮混合物。在添加4 M HCl水溶液(15 mL)之後，將混合物攪拌1 h。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且在真空中乾燥，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.65 min；質譜(ESI+ )：m/z = 301 [M+H]+ 。
中間物 70 1-[(2-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image256
向於DMF (0.5 mL)中之1-[(2-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-4-甲基嘧啶-5-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(50 mg)之溶液中添加DIPEA (60 µL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，66 mg)，且將混合物攪拌5 min。添加(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(47 mg)，且將混合物攪拌6 h。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 1.16 min；質譜(ESI+ )：m/z = 550 [M+H]+ 。
中間物 71 1-[(6-{5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基 }-2- 甲基嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 咪唑 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image258
將(2-{5-氮雜螺[2.3]己-5-基}-4-甲基嘧啶-5-基)甲醇(100 mg)及1H-咪唑-4-甲酸乙酯(85 mg)溶解於ACN (10 mL)中，添加對甲苯磺酸(55 mg)，且在90℃下攪拌混合物直至反應完成(~5 h)為止。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 0.85 min；質譜(ESI+ )：m/z = 328 [M+H]+ 。
與中間物71類似地製備中間物 72-76 ：
Figure 108129056-A0304-0018
Figure 108129056-A0304-0019
與中間物41類似地製備中間物 77-82 ：
Figure 108129056-A0304-0020
Figure 108129056-A0304-0021
中間物 83 1-({6-[(1R,5S,6R)-6-( 羥甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]-2- 甲基吡啶 -3- 基 } 甲基 )-N-[(6R)-3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image282
將1-[(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-N-[(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(60 mg)、[(1R,5S,6R)-3-氮雜雙環[3.1.0]-己-6-基]甲醇鹽酸鹽(參見：Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010 , 4741-4744；80 mg)及於DMSO (1 mL)中之DIPEA (100 µL)之混合物加熱4 h至60℃。添加[(1R,5S,6R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲醇鹽酸鹽(60 mg)及DIPEA (75 µL)，且將混合物攪拌24 h至110℃。將混合物用EtOAC稀釋且用水及鹽水連續洗滌。將有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行層析化Al2 O3 (DCM/MeOH 95:5 → 85:15)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.98 min；質譜(ESI+ )：m/z = 578 [M+H]+ 。
中間物 84 [(1R,5S,6S)-3-[5-( 羥甲基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 甲醇
Figure 02_image284
類似於中間物16製備中間物84。
起始材料步驟1：DMSO (5 mL)中之6-氯-2-甲基吡啶-3-甲醛(280 mg)、[(1R,5S,6S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲醇鹽酸鹽(444 mg)、K2 CO3 (400 mg)。
LC (方法2)：tR = 0.76 min；質譜(ESI+)：m/z = 233 [M+H]+ 。
起始材料步驟2：EtOH (4 mL)及THF (1.5 mL)中之6-[(1R,5S,6S)-6-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲醛(74 mg)、硼氫化鈉(18 mg)。
LC (方法2)：tR = 0.71 min；質譜(ESI+)：m/z = 235 [M+H]+ 。
中間物 85 {2- 甲基 -6-[(1R,5S,6S)-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 } 甲醇
Figure 02_image286
類似於中間物16製備中間物85。
起始材料步驟1：DMF (5 mL)中之6-氯-2-甲基吡啶-3-甲醛(283 mg)、(1R,5S,6R)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(200 mg)、K2 CO3 (500 mg)。
LC (方法2)：tR = 1.01 min；質譜(ESI+)：m/z = 217 [M+H]+ 。
起始材料步驟2：EtOH (4 mL)及THF (1 mL)中之2-甲基-6-[(1R,5S,6S)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]吡啶-3-甲醛(217 mg)、硼氫化鈉(93 mg)。
LC (方法2)：tR = 0.91 min；質譜(ESI+)：m/z = 219 [M+H]+ 。
中間物 86 (2-{5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇
Figure 02_image288
類似於中間物17製備中間物86。
起始材料步驟1：DMF (5 mL)中之乙基-2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸酯(350 mg)、(1R,5S,6R)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(200 mg)、K2 CO3 (500 mg)。
LC (方法2)：tR = 1.12 min；質譜(ESI+)：m/z = 262 [M+H]+ 。
起始材料步驟2：THF (5 mL)中之2-{5-氮雜螺[2.3]己-5-基}-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(0.659 g)、LiBH4 (49 mg)及MeOH (0.2 mL)。
LC (方法2)：tR = 0.83 min；質譜(ESI+)：m/z = 220 [M+H]+ 。
與中間物71類似地製備中間物 87-93 ：
Figure 108129056-A0304-0022
Figure 108129056-A0304-0023
與中間物41類似地製備中間物 94-100 ：
Figure 108129056-A0304-0024
Figure 108129056-A0304-0025
中間物 101 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸
Figure 02_image318
步驟 1 ： 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3- 溴 -1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 將[6-(3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-甲醇(612 mg)溶解於THF (20 mL)中且冷卻至-10℃。添加5-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(690 mg)及三丁基膦(667 µL)。緩慢地逐份添加二-第三丁基-偶氮二甲酸酯(759 mg)，且在室溫下攪拌混合物直至反應完成為止。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 1.14 min；質譜(ESI+ )：m/z = 405/407 (Br) [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 ; 三氟乙酸 在惰性氛圍下將1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(122 mg)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(100 mg)及Cs2 CO3 (195 mg)溶解於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中。
添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化物DCM (7.4 mg)，將混合物在100℃下攪拌2 h。藉由HPLC逆相(TFA、ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.85 min；質譜(ESI+ )：m/z = 367 [M+H]+ 。步驟 3 ： 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 ; 三氟乙酸 將1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯; 三氟乙酸(135 mg)溶解於HCl水溶液(20 mL；4 M)中，在50℃下攪拌16 h且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)及NaOH水溶液(3 mL；1 M)中，且在室溫下攪拌1 h。將混合物用HCl水溶液中和且藉由HPLC逆相(TFA、ACN、水)純化，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.72 min；質譜(ESI+ )：m/z = 357 [M+H]+ 。
中間物 102 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺
Figure 02_image320
Figure 02_image322
步驟 1 ： 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸甲酯 將(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(100 mg)及1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(85 mg)溶解於ACN (10 mL)中，添加對甲苯磺酸(55 mg)，且將混合物在85℃下攪拌12 h。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.63 min；質譜(ESI+ )：m/z = 314 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸 將1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(53 mg)溶解於THF (1 mL)及EtOH (1mL)中。添加4 M KOH水溶液(106 µL)，且將混合物在50℃下攪拌2 h。隨後，添加4 M HCl水溶液(106 µL)，且在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。
LC (方法1)：tR = 0.55 min；質譜(ESI+ )：m/z = 300 [M+H]+ 。步驟 3 ： 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 向於DMF (0.5 mL)中之1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(67 mg)之溶液中添加DIPEA (86 µL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，32 mg)，且將混合物攪拌10 min。添加(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(23 mg)，且將混合物攪拌2 h。將混合物分配於水與EtOAC之間。用EtOAC萃取水相。乾燥(MgSO4 )合併有機相，且在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。
LC (方法1)：tR = 0.91 min；質譜(ESI+ )：m/z = 549 [M+H]+ 。
中間物 103 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3-{[(6R)-3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ] 胺甲醯基 }-1H- 吲哚 -5- 甲酸甲酯
Figure 02_image324
步驟 1 ： 5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 甲酸甲酯 向於MeOH (50 mL)中之5-溴-1H-吲哚-3-甲酸(5.2 g)之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(3.15 mL)。將混合物在室溫下攪拌12 h。在真空中蒸發溶劑，且用二乙醚濕磨殘餘物。藉由過濾收集沈澱物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.94 min；質譜(ESI+ )：m/z = 254/256 (Br) [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 甲酸甲酯 將(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(50 mg)溶解於THF (2 mL)中且冷卻至0℃。添加5-溴-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(65 mg)及三丁基膦(85 µL)。緩慢地逐份添加二-第三丁基-偶氮二甲酸酯(70 mg)，且將混合物攪拌12 h。添加飽和NaHCO3 水溶液，將混合物劇烈攪拌10 min，且隨後用EtOAC萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。使殘餘物進行矽膠層析化(DCM/MeOH 95:5 → 80:20)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.95 min；質譜(ESI+ )：m/z = 440/442 (Br) [M+H]+ 。步驟 3 ： 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 甲酸 將1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-5-溴-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(33 mg)、於EtOH (150 µL)及THF (2 mL)中之1 M KOH溶液之混合物在90℃下攪拌12 h。隨後，添加1 M NaOH水溶液(150 µL)，且將混合物在90℃下攪拌12 h。將混合物用水稀釋，藉由添加乙酸來中和，且用DCM/異丙醇9:1萃取三次。將合併有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中蒸發，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。
LC (方法1)：tR = 0.86 min；質譜(ESI+ )：m/z = 426/428 (Br) [M+H]+ 。步驟 4 ： 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-5- 溴 -N-[(6R)-3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吲哚 -3- 甲醯胺 向於DMF (3 mL)中之1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-5-溴-1H-吲哚-3-甲酸(30 mg)之溶液中添加DIPEA (35 µL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU, 40 mg)，且將混合物攪拌5 min。添加(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(22 mg)，且將混合物攪拌1 h。將混合物分配於水與EtOAC之間。用乙酸乙酯萃取水相。乾燥(MgSO4 )合併有機相，且在真空中蒸發溶劑。使殘餘物進行矽膠層析化(DCM/MeOH 98:2 → 90:10)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.02 min；質譜(ESI+ )：m/z = 675/677 (Br) [M+H]+ 。步驟 5 ： 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3-{[(6R)-3- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ] 胺甲醯基 }-1H- 吲哚 -5- 甲酸甲酯 用氬氣吹掃1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-5-溴-N-[(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(25 mg)及於MeOH (10 mL)中之三乙胺(50 µL)之溶液達10 min。添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物(10 mg)，且將混合物在100℃下在一氧化碳氛圍(8巴)下攪拌20 h。隨後，在真空中蒸發溶劑，且使殘餘物進行矽膠層析化(石油醚/EtOAC 90:10 → 0:100)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.97 min；質譜(ESI+ )：m/z = 655 [M+H]+ 。
中間物 104 (6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 胺二鹽酸鹽 4
Figure 02_image326
將於MeOH (20 mL)中之(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(1.58 g)之溶液用於1,4-二噁烷中之4 N HCl (6 mL)處理且攪拌12 h。在真空下濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於濃鹽酸(10 mL)中。將混合物音波處理10 min且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於水及ACN中，且藉由冷凍乾燥移除溶劑，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。
質譜(ESI+ )：m/z = 138 [M+H]+ 。
中間物 105 5-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯 -2- 甲酸
Figure 02_image328
步驟 1 ： 5- 溴 -1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡咯 -2- 甲酸乙酯 將5-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1 g)溶解於THF (15 mL)中，用三乙胺(767 µL)處理且攪拌10 min。添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl, 846 µL)，且將混合物攪拌1 h。添加三乙胺(140 µL)及2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl，160 µL)，且繼續攪拌45 min。將混合物分配於水與EtOAC之間。用EtOAC萃取水相，且乾燥(MgSO4 )合併有機相。在真空中蒸發溶劑，且使殘餘物進行矽膠層析化(石油醚/EtOAC 100:0 → 95:5)，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.30 min；質譜(ESI+ )：m/z = 370 [M+Na]+ 。步驟 2 ： 5-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 )( 羥基 ) 甲基 ]-1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡咯 -2- 甲酸乙酯 在0℃下向於THF (9 mL)中之5-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(750 mg)之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物(iPrMgCl×LiCl，1.71 mL於THF中之1.3 M溶液)。將混合物在0℃下攪拌30 min，且隨後使其升溫至室溫。添加異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物(iPrMgCl×LiCl，170 µL於THF中之1.3 M溶液)，將混合物攪拌10 min，且隨後用於THF (4.5 mL)中之6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-甲醛(450 mg)之溶液處理。將混合物攪拌12 h，且隨後分配於飽和NH4 Cl水溶液與EtOAC之間。用EtOAC萃取水溶液，且乾燥(MgSO4 )合併有機相。在真空中蒸發溶劑，且藉由HPLC逆相(ACN、水)純化殘餘物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.98 min；質譜(ESI+ )：m/z = 472 [M+H]+ 。步驟 3 ： 5-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡咯 -2- 甲酸乙酯 將5-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)(羥基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(520 mg)溶解於1,2-二氯乙烷(8 mL)中且冷卻至0℃。添加三乙基矽烷(711 µL)及TFA (300 µL)，且將混合物攪拌2 h，同時升溫至室溫。添加三乙基矽烷(360 µL)及TFA (150 µL)，且將混合物再攪拌2 h。將混合物謹慎地分配於飽和NaHCO3 水溶液與DCM之間。分離各相且用DCM萃取水相。將合併有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.04 min；質譜(ESI+ )：m/z = 456 [M+H]+ 。步驟 4 ： 5-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯 -2- 甲酸乙酯 將5-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(520 mg)、DCM (6 mL)及TFA (3 mL)之混合物在室溫下攪拌3.5 h。在真空中蒸發溶劑，將殘餘物溶解於於MeOH中之7 M NH3 中，且將混合物在室溫下攪拌18 h。在真空中蒸發溶劑，且藉由HPLC逆相(ACN、水)純化殘餘物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.81 min；質譜(ESI+ )：m/z = 326 [M+H]+ 。步驟 5 ： 5-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯 -2- 甲酸 將5-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(150 mg)、4 M NaOH水溶液(500 µL)、THF (2 mL)及MeOH (2 mL)之混合物在85℃下攪拌12 h。在冷卻至室溫之後，添加4 M HCl水溶液(500 µL)，且將混合物分配於EtOAC與鹽水之間。分離各相且用EtOAC萃取水相三次。將合併有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.70 min；質譜(ESI+ )：m/z = 298 [M+H]+ 。
與中間物71類似地製備中間物 108-109 ：
Figure 108129056-A0304-0026
Figure 108129056-A0304-0027
與中間物41類似地製備中間物 110-111 ：
Figure 108129056-A0304-0028
Figure 108129056-A0304-0029
中間物 113 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image340
Figure 02_image342
步驟 1 ： 2- 溴 -3-{[( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡啶 在20℃下在氮氣下向(2-溴吡啶-3-基)甲醇(25.0 g)及於DMF (300 mL)中之咪唑(18.1 g)之混合物中添加第三丁基-二甲基-矽烷基氯(23.9 g)，且隨後將混合物在20℃下攪拌1 h。將混合物用水(500 mL)稀釋且用EtOAC萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，乾燥(NaSO4 ) ， 過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAC 50:1 → 10:1)純化殘餘物，得到標題化合物。
TLC：Rf = 0.8 (二氧化矽；石油醚/EtOAC 2:1)。步驟 2 ： 3-{[( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡啶 -2- 甲腈 用氮氣吹掃2-溴-3-{[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}吡啶(8.0 g)及於DMF (100 mL)中之Zn(CN)2 (6.2 g)之混合物達5 min。在20℃下在氮氣下分批添加Pd(PPh3 )4 (1.5 g)，且隨後將混合物加熱至120℃且攪拌4 h。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAC 100:1 → 10:1)純化殘餘物，得到標題化合物。
TLC：Rf = 0.4 (二氧化矽；石油醚/EtOAC 5:1)。步驟 3 ： 3-{[( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 }-2- 氰基吡啶 -1- 鎓 -1- 醇鹽 在20℃下在氮氣下向於CHCl3 (50 mL)中之3-{[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}吡啶-2-甲腈(4.5 g)之混合物中分批添加3-氯過苯甲酸(4.67 g)。將混合物加熱至70℃且攪拌16 h。將飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)添加至反應混合物中。將混合物用水(100 mL)稀釋及用DCM萃取三次。將合併有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 ) ， 過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAC 50:1 → 5:1)純化殘餘物，得到標題化合物。
TLC：Rf = 0.1 (二氧化矽；石油醚/EtOAC 5:1)。步驟 4 ： 6- 氯 -3-( 氯甲基 ) 吡啶 -2- 甲腈 將於POCl3 (30 mL)中之3-{[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}-2-氰基吡啶-1-鎓-1-醇鹽(3.5 g)之混合物在80℃下攪拌1小時且在減壓下濃縮。將混合物添加至飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)中，且隨後用水(100 mL)稀釋且用DCM萃取三次。將合併有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 ) ， 過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAC 50:1 → 2:1)純化殘餘物，得到標題化合物。
質譜(ESI+ )：m/z = 187/189 (Cl) [M+H]+ 。步驟 5 ： 1-[(6- 氯 -2- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 將6-氯-3-(氯甲基)吡啶-2-甲腈(37 mg)及1H-吡唑-4-甲酸乙酯(30 mg)溶解於THF (2 mL)中，添加Cs2 CO3 (100 mg)，且將混合物在室溫下攪拌8 h。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 0.94 min；質譜(ESI+ )：m/z = 291/293 (Cl) [M+H]+ 。步驟 6 ： 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 將1-[(6-氯-2-氰基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(30 mg)、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(25 mg)及KHCO3 (60 mg)懸浮於DMSO (1 mL)中，且在50℃下攪拌16 h且在70℃下再攪拌8 h。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 1.05 min；質譜(ESI+ )：m/z = 338 (Cl) [M+H]+ 。
中間物 114 (6-{5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基 } 吡啶 -3- 基 ) 甲醇
Figure 02_image344
步驟 1 ： 6-{5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基 } 吡啶 -3- 甲酸甲酯 將6-氟吡啶-3-甲酸甲酯(155 mg)、5-氮雜螺[2.3]己烷三氟乙酸酯(300 mg)及於DMF (5 mL)中之K2 CO3 (500 mg)之混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾，在真空中濃縮且藉由HPLC逆相(ACN、水)純化，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.69 min；質譜(ESI+ )：m/z = 219 [M+H]+ 。步驟 2 ： (6-{5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基 } 吡啶 -3- 基 ) 甲醇 向於THF (3 mL)中之6-{5-氮雜螺[2.3]己-5-基}吡啶-3-甲酸甲酯(172 mg)溶液中添加LiBH4 (27 mg)及MeOH (100 µL)。將混合物在60℃下攪拌12 h。添加LiBH4 (5 mg)，且將混合物在60℃下攪拌2 h。添加LiBH4 (5 mg)，且將混合物在60℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫，用1 M HCl水溶液(1.5 mL)處理，在真空中濃縮且藉由HPLC逆相(ACN、水)純化，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 0.76 min；質譜(ESI+ )：m/z = 191 [M+H]+ 。
中間物 115 6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 吡啶 -3- 基 ) 甲醇
Figure 02_image346
步驟 1 ： 6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 吡啶 -3- 甲酸甲酯 將6-氟吡啶-3-甲酸甲酯(6 g)、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(4.7 g)及於DMF (60 mL)中之K2 CO3 (14 g)之混合物在室溫下攪拌12 h。用水稀釋混合物。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且在真空中乾燥，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.66 min；質譜(ESI+ )：m/z = 219 [M+H]+ 。步驟 2 ： 6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 吡啶 -3- 基 ) 甲醇 向於THF (60 mL)中之6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-甲酸甲酯(8 g)溶液中添加LiBH4 (20 mL於THF中之2 M溶液)及MeOH (3 mL)。將混合物在60℃下攪拌12 h。添加LiBH4 (5 mL於THF中之2 M溶液)，且將混合物在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，用水(5 mL)處理，在真空中濃縮且分配於水與EtOAC之間。用EtOAC萃取水相，且乾燥(MgSO4 )合併有機相。將殘餘物溶解於DCM中且經矽膠過濾，將其用DCM進一步沖洗。在真空中濃縮合併有機相，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 0.79 min；質譜(ESI+ )：m/z = 191 [M+H]+ 。
實例合成： 實例 1 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-{3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 }-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image348
將1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(17 mg)、DIPEA (40 µL)及於DMF (2 mL)中之O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，22 mg)之溶液攪拌5 min。添加3-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺二鹽酸鹽(10 mg)，且將混合物攪拌1 h。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 0.94 min；質譜(ESI+ )：m/z = 418 [M+H]+ 。
實例 2 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6S)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image350
在進行手性相SFC分離後自外消旋混合物獲得標題化合物(管柱：CHIRAL ART® Amylose SA，5 µm，250 mm×20 mm；溶離劑：scCO2 /(於MeOH中之20 mM NH3 ) 70:30，40℃，120巴，10 mL/min)；tR = 4.1 min。
LC (方法1)：tR = 0.66 min；質譜(ESI+ )：m/z = 418 [M+H]+ 。
實例 3 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image352
在進行手性相SFC分離後自外消旋混合物獲得標題化合物(管柱：CHIRAL ART® Amylose SA，5 µm，250 mm×20 mm；溶離劑：scCO2 /(於MeOH中之20 mM NH3 ) 70:30，40℃，120巴，10 mL/min)；tR = 3.5 min。
LC (方法1)：tR = 0.66 min；質譜(ESI+ )：m/z = 418 [M+H]+ 。
實例 4 1-[(6-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6S)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image354
將1-[(6-{6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(24 mg)、DIPEA (40 µL)及於DMF (2 mL)中之O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，30 mg)之溶液攪拌5 min。添加(6S)-3-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(10 mg)，且將混合物攪拌3 h。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 0.92 min；質譜(ESI+ )：m/z = 454 [M+H]+ 。
實例 5 1-[(6-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image356
將1-[(6-{6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(24 mg)、DIPEA (40 µL)及於DMF (2 mL)中之O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU, 30 mg)之溶液攪拌5 min。添加(6R)-3-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(10 mg)，且將混合物攪拌3 h。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 0.92 min；質譜(ESI+ )：m/z = 454 [M+H]+ 。
可替代地，在裂解掉保護基2-(三甲基矽烷基)乙基氧基甲基後，在周圍溫度下使用於DCM中之TFA自1-[(6-{6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-N-[(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺獲得該化合物。
實例 6 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ] 噻吩 -2- 甲醯胺
Figure 02_image358
將4-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]噻吩-2-甲酸(50 mg)、DIPEA (82 µL)及於DMF (1.5 mL)中之O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，67 mg)之溶液攪拌15 min。向其中添加於DMF (1 mL)中之(6R)-3-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(23 mg)之溶液，且將混合物攪拌1.5 h。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 1.06 min；質譜(ESI+ )：m/z = 434 [M+H]+ 。
實例 7 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image360
將4-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸(50 mg)、DIPEA (60 µL)及於DMF (1.5 mL)中之O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，49 mg)之溶液攪拌15 min。向其中添加於DMF (1 mL)中之(6R)-3-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(16 mg)之溶液，且將混合物攪拌1.5 h。將混合物分配於水與二乙醚之間。分離各相且用二乙醚萃取水相。將合併有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (3 mL)及TFA (1.5 mL)中。在攪拌1.5 h之後，在真空中蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於MeOH (2 mL)、4 M NaOH水溶液(0.3 mL)及THF (2 mL)中。將混合物攪拌30 min，且隨後藉由HPLC逆相(ACN、水)純化，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 1.01 min；質譜(ESI+ )：m/z = 417 [M+H]+ 。
可替代地，在上文所描述之偶合程序之後，自4-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸及(6R)-3-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺直接獲得該化合物。
實例 8 4-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-5- 氰基 -N-[(6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ] 噻吩 -2- 甲醯胺
Figure 02_image362
將4-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-5-氰基噻吩-2-甲酸(45 mg)、DIPEA (91 µL)及於DMF (2 mL)中之O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，42 mg)之溶液攪拌15 min。添加(6R)-3-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(15 mg)，且將混合物攪拌30 min。將混合物用MeOH稀釋且藉由HPLC逆相(ACN、水)純化，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.75 min；質譜(ESI+ )：m/z = 459 [M+H]+ 。
實例 9 2-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-2H-1,2,3,4- 四唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image364
將2-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2H-1,2,3,4-四唑-5-甲酸(40 mg)、DIPEA (114 µL)及於DMF (2 mL)中之O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，53 mg)之溶液攪拌15 min。添加(6R)-3-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(18 mg)，且將混合物攪拌30 min。將混合物分配於水與EtOAC之間。用EtOAC萃取水相三次。乾燥(Na2 SO4 )且濃縮合併有機相。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化殘餘物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.67 min；質譜(ESI+ )：m/z = 420 [M+H]+ 。
實例 10 2-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image366
將2-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(45 mg)、DIPEA (128 µL)及於DMF (2 mL)中之O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，60 mg)之溶液攪拌15 min。添加(6R)-3-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(21 mg)，且將混合物攪拌30 min。將混合物分配於水與EtOAC之間。用EtOAC萃取水相三次。乾燥(Na2 SO4 )且濃縮合併有機相。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化殘餘物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.68 min；質譜(ESI+ )：m/z = 419 [M+H]+ 。
實例 11 1-[(6-{5- 氮雜螺 [2.3] 己 -5- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image368
向1-[(6-{5-氮雜螺[2.3]己-5-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(41 mg)及於DMF (2 mL)中之(6R)-3-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(40 mg)之溶液中添加DIPEA (50 µL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，40 mg)，且將混合物攪拌1 h。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 0.91 min；質譜(ESI+ )：m/z = 418 [M+H]+ 。
實例 12 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3- 氯 -N-[(6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image370
向1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-氯-1H-吡唑-4-甲酸(20 mg)及於DMF (2 mL)中之(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(16 mg)之溶液中添加DIPEA (40 µL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，22.8 mg)。將混合物攪拌2 h且在真空中蒸發溶劑。用TFA (1 mL)處理殘餘物且攪拌16 h。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法6)：tR = 0.82 min；質譜(ESI+ )：m/z = 452/454 (Cl) [M+H]+ 。
類似於實例12製備實例 13-33 ：
Figure 108129056-A0304-0030
Figure 108129056-A0304-0031
實例 34 N-[(6R)-3- 甲基 -2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1-{[2- 甲基 -6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image414
將1-[(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-N-[(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(24 mg)溶解於TFA中，在室溫下攪拌1 h且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO (0.5 mL)中，添加哌啶(17 mg)及DIPEA (75 µL)，且將混合物在80℃下攪拌16 h且在110℃下再攪拌3 d。在冷卻至室溫之後，藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法6)：tR = 0.77 min；質譜(ESI+ )：m/z = 420 [M+H]+ 。
類似於實例34製備實例 35-53 ：
Figure 108129056-A0304-0032
Figure 108129056-A0304-0033
實例 54 1-[(6-{2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡唑 -4-
Figure 02_image454
將1-[(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-N-[(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(24 mg)溶解於DMSO (0.5 mL)中。添加2-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸鹽(30 mg)及DIPEA (75 µL)，且將混合物在85℃下攪拌16 h，在95℃下攪拌8 h且在105℃下再攪拌16 h，且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於TFA中，在室溫下攪拌16 h，且藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法7)：tR = 0.73 min；質譜(ESI+ )：m/z = 432 [M+H]+ 。
類似於實例54製備實例 55-83 ：
Figure 108129056-A0304-0034
Figure 108129056-A0304-0035
實例 84 1-[(2-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 , TFA 鹽
Figure 02_image514
向1-[(2-{6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-4-甲基嘧啶-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸, 鋰鹽(8.8 mg)及於DMF (2 mL)中之(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(7.4 mg)之溶液中添加DIPEA (13.4 µL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，10.5 mg)，且將混合物攪拌2 h。在真空中蒸發溶劑，將殘餘物用TFA (0.5 mL)處理且攪拌1 h。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法8)：tR = 0.51 min；質譜(ESI+ )：m/z = 455 [M+H]+ 。
實例 85 1-[(2-{6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image516
將1-[(2-{6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-4-甲基嘧啶-5-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(10 mg)及於DMF (1 mL)中之O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，11 mg)之溶液攪拌10 min。添加DIPEA (20 µL)及(6R)-3-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(4.1 mg)，且將混合物攪拌12 h。隨後，藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 0.90 min；質譜(ESI+ )：m/z = 456 [M+H]+ 。
實例 86 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image518
向於水(300 µL)中之1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-N-[(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(140 mg)之混合物中添加濃HCl水溶液(300 µL)，且將混合物在室溫下攪拌12 h。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於水中。添加1 M NaOH水溶液直至達到pH 14為止。藉由過濾收集沈澱物且在真空中乾燥。由ACN再結晶粗產物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.68 min；質譜(ESI+ )：m/z = 419 [M+H]+ 。
實例 87 1-[(2-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image520
向於DCM (2 mL)中之1-[(2-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-4-甲基嘧啶-5-基)甲基]-N-[(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(81 mg)之溶液中添加TFA (300 µL)，且將混合物在室溫下攪拌48 h。將混合物用MeOH稀釋，用於MeOH中之7 M NH3 處理直至達到pH 8為止，且隨後藉由HPLC逆相(ACN、水)純化，得到標題化合物。
LC (方法7)：tR = 0.67 min；質譜(ESI+ )：m/z = 420 [M+H]+ 。
類似於實例12製備實例 88-93 ：
Figure 108129056-A0304-0036
Figure 108129056-A0304-0037
實例 94 1-({6-[(1R,5S,6R)-6-( 羥甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]-2- 甲基吡啶 -3- 基 } 甲基 )-N-[(6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image534
向於DCM (2 mL)中之1-({6-[(1R,5S,6R)-6-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-2-甲基吡啶-3-基}甲基)-N-[(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(24 mg)之溶液中添加TFA (1 mL)，且將混合物在室溫下攪拌12 h。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於MeOH中。添加於EtOH中之1 M KOH (55 µL)，且將混合物攪拌30 min。在真空中蒸發溶劑，且藉由HPLC逆相(ACN、水)純化殘餘物，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 0.80 min；質譜(ESI+ )：m/z = 448 [M+H]+ 。
實例 95 1-({6-[(1R,5S,6R)-6-( 氟甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]-2- 甲基吡啶 -3- 基 } 甲基 )-N-[(6R)-3- 甲基 -2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image536
將於DCM (1 mL)中之1-({6-[(1R,5S,6R)-6-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-2-甲基吡啶-3-基}甲基)-N-[(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(10 mg)之溶液冷卻至0℃，且用二乙胺基-硫-三氟化物(DAST，4 µL)處理。將混合物攪拌12 h，同時升溫至室溫。在真空中蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於DCM (1 mL)及TFA (0.5 mL)中。將混合物在室溫下攪拌12 h，且隨後在真空中濃縮。將殘餘物用4 M NaOH水溶液處理15 min，且隨後藉由HPLC逆相(ACN、水)純化，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 0.91 min；質譜(ESI+ )：m/z = 450 [M+H]+ 。
類似於實例12製備實例 96-105 ：
Figure 108129056-A0304-0038
Figure 108129056-A0304-0039
實例 106 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-N-[(6R)-3- 甲基 -2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image557
向1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸; TFA (24 mg)及於DMF (1 mL)中之(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺(13 mg)之溶液中添加DIPEA (40 µL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，19 mg)，且將混合物攪拌15 min。在真空中蒸發溶劑，將殘餘物用TFA (0.25 mL)處理且攪拌1 h。添加鹽酸(1 mL；於水中32%)，將混合物在室溫下攪拌16 h，且隨後在真空中濃縮。藉由HPLC逆相(ACN、水)純化殘餘物，得到標題化合物。
LC (方法2)：tR = 1.01 min；質譜(ESI+ )：m/z = 476 [M+H]+ 。
實例 107 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺
Figure 02_image559
向於DCM (2 mL)中之1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-N-[(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(94 mg)之溶液中添加TFA (1 mL)，且將混合物在室溫下攪拌12 h。在真空中蒸發溶劑，且藉由HPLC逆相(ACN、水)純化殘餘物，得到標題化合物。
LC (方法6)：tR = 0.70 min；質譜(ESI+ )：m/z = 419 [M+H]+ 。
實例 108 1-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3-{[(6R)-3- 甲基 -2H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ] 胺甲醯基 }-1H- 吲哚 -5- 甲酸
Figure 02_image561
向於DCM (2 mL)中之1-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-{[(6R)-3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-基]胺甲醯基}-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(12 mg)之溶液中添加TFA (1 mL)，且將混合物在室溫下攪拌12 h。在真空中蒸發溶劑，將殘餘物溶解於THF (2 mL)中且用於EtOH中之1 M KOH溶液(100 µL)處理。將混合物在50℃下攪拌12 h。隨後，將混合物用THF稀釋且藉由HPLC逆相(ACN、水)純化，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.70 min；質譜(ESI+ )：m/z = 511 [M+H]+ 。
實例 109 5-[(6-{3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-3- 甲基 -1H,4H,5H,6H- 環戊并 [c] 吡唑 -6- 基 ]-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image563
將5-[(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(30 mg)、DIPEA (84 µL)及於DMF (1 mL)中之O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，43 mg)之溶液攪拌20 min。添加(6R)-3-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺二鹽酸鹽(22 mg)，且將混合物在室溫下攪拌1 h且在40℃下攪拌1.5 h。添加(6R)-3-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-胺二鹽酸鹽(25 mg)、DIPEA (34 µL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108129056-A0101-12-0011
-六氟磷酸鹽(HATU，30 mg)，且將混合物在室溫下攪拌12 h。用DMF及MeOH稀釋混合物。添加4 M HCl水溶液直至獲得溶液為止。隨後，藉由HPLC逆相(ACN、水)純化混合物，得到標題化合物。
LC (方法1)：tR = 0.71 min；質譜(ESI+ )：m/z = 417 [M+H]+ 。
Figure 108129056-A0101-11-0002-3

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image565
    ， 其中 Y係選自由以下組成之群Y-G1：
    Figure 03_image567
    ， 其中之每一者經1或2個獨立取代基R1 取代； R係選自由以下組成之群R-G1： 飽和4員至7員單環系統及飽和6員至12員雙環系統，其含有作為環成員之1至3個N原子及選自由C=O、O、S、S=O及SO2 組成之群之視情況選用之1至2個環成員， 其限制條件為該等環系統在環成員之間不含有任何雜原子-雜原子鍵， 其中該等環系統經由N原子與式(I)中之Y連接，且 其中該等環系統視情況經1至6個F取代，視情況經1個取代基R2 取代，且視情況經1或2個CH3 基團取代； X係選自由以下組成之群X-G1： 5員雜芳基，其含有1至4個N原子或含有1個O或S原子或含有1至3個N原子及1個O或S原子；及9員雜芳基，其由稠合至6員環之5員環組成且含有1至5個N原子， 其中該等雜芳基經由該5員環之C原子與式(I)中之羰基連接且經由該5員環之非鄰接C或N原子與式(I)中之CH2 基團連接，且 其中該等雜芳基視情況經1個取代基R3 取代； R1 係選自由以下組成之群R1 -G1： H、視情況經1至5個F取代之C1-4 烷基、視情況經1個F或1個CH3 基團取代之環丙基、CN、OH、視情況經1至5個F取代之O-C1-3 烷基、視情況經選自由CN、OH及O-CH3 組成之群之1個取代基取代之C1-3 烷基； R2 係選自由以下組成之群R2 -G1： Cl、視情況經1至5個F取代之C1-4 烷基、C3-4 環烷基、C1-3 伸烷基-OH、C1-3 伸烷基-O-C1-4 烷基、CN、COOH、NH2 、NH-C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、OH、視情況經1至5個F取代之O-C1-4 烷基、苯基；含有1個-NH-、-N＜、-O-或-S-環成員及視情況選用之額外1或2個=N-環成員之5員雜芳基及含有1或2個=N-環成員之6員雜芳基； 其中該苯基及該等5員及6員雜芳基在1或2個碳原子處彼此獨立地視情況經F、Cl、CH3 、CF3 、CN、OH及/或O-CH3 取代，且 其中存在於此等環內之N-H基團視情況經N-C1-3 烷基置換； R3 係選自由以下組成之群R3 -G1： F、Cl、Br、CN、COOH、視情況經1至5個F取代之C1-4 烷基、C3-5 環烷基、C1-3 伸烷基-OH、C1-3 伸烷基-O-C1-4 烷基、視情況經1至5個F取代之O-C1-4 烷基；含有1個-NH-、-O-或-S-環成員及視情況選用之額外1或2個=N-環成員之5員雜芳基及含有1或2個=N-環成員之6員雜芳基； 其中該等5員及6員雜芳基在1或2個碳原子處彼此獨立地視情況經F、Cl、CH3 、CF3 、CN、OH及/或O-CH3 取代，且 其中存在於此等環內之N-H基團視情況經N-C1-3 烷基置換； 及/或其互變異構體 或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物， 其中Y係選自由以下組成之群Y-G3：
    Figure 03_image569
    ， 其中之每一者經1個取代基R1 取代且 其中具有星號及括號之鍵指示式(I)之R與CH2 基團之連接位點， 及/或其互變異構體 或其鹽。
  3. 如請求項1之化合物， 其中R係選自由以下組成之群R-G4： 氮雜環丁烷-1-基、5-氮雜-螺[2.3]己-5-基、2-氮雜-螺[3.3]庚-2-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基、5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基、6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基、3-氮雜-雙環[3.2.0]庚-3-基、八氫-環戊并[c]吡咯-1-基、3-氮雜-雙環[4.1.0]庚-3-基、3-氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基及氮雜環庚烷-1-基， 其中之每一者視情況經1或2個F取代，視情況經1個取代基R2 取代，且視情況經1或2個CH3 基團取代， 及/或其互變異構體 或其鹽。
  4. 如請求項1之化合物， 其中X係選自由以下組成之群X-G3：
    Figure 03_image571
    Figure 03_image573
    ， 其中之每一者視情況經1個取代基R3 取代且 其中具有星號及括號之鍵指示式(I)之基團C=O與CH2 之連接位點， 及/或其互變異構體 或其鹽。
  5. 如請求項1之化合物， 其中R1 係選自由H、CH3 、CN、CF3 及CH2 CH3 組成之群R1 -G2， 及/或其互變異構體 或其鹽。
  6. 如請求項1之化合物， 其中R2 係選自由CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 F、CHF2 、CF3 、CH2 OH、CN、OH、O-CH3 、4-氟苯基及吡唑基組成之群R2 -G3， 及/或其互變異構體 或其鹽。
  7. 如請求項1之化合物， 其中R3 係選自由Cl、CN、COOH、視情況經1至3個F取代之CH3 、環丙基、C(CH3 )2 OH、CH2 OCH3 、OCH3 及N-甲基-吡唑基組成之群R3 -G4， 及/或其互變異構體 或其鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物， 其中該化合物之立體化學係根據式(I.1)
    Figure 03_image575
    及/或其互變異構體 或其鹽。
  9. 一種如請求項1至8中任一項之化合物及/或其互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之一或多種化合物及/或其互變異構體，或如請求項9之醫藥學上可接受之鹽，視情況以及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之一或多種化合物及/或其互變異構體，或如請求項9之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種額外治療劑，視情況以及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
  12. 如請求項11之醫藥組合物， 其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：抗糖尿病劑、用於治療超重及/或肥胖之藥劑；用於治療高血壓、心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之藥劑及用於治療眼部疾病之藥劑。
  13. 如請求項1至7中任一項之化合物，其係用作藥劑。
  14. 如請求項9之醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  15. 一種如請求項1至8中任一項之化合物及/或其互變異構體或如請求項9之醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療眼部疾病，較佳用以治療糖尿病性黃斑部水腫、年齡相關之黃斑部病變及/或脈絡膜新生血管之藥劑。
  16. 如請求項1至7中任一項之化合物，其用於用以治療眼部疾病，較佳用以治療糖尿病性黃斑部水腫、年齡相關之黃斑部病變及/或脈絡膜新生血管之方法中，該方法之特徵在於向患者投與如請求項1至7中任一項之一或多種化合物。
  17. 如請求項9之醫藥學上可接受之鹽，其用於用以治療眼部疾病，較佳用以治療糖尿病性黃斑部水腫、年齡相關之黃斑部病變及/或脈絡膜新生血管之方法中，該方法之特徵在於向患者投與如請求項9之醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image577
    其中PG為H或保護基，該保護基例如選自由以下組成之群： 視情況經1至5個F或Cl取代且視情況經選自Si(CH3 )3 、CN、SO2 -C1-4 烷基或SO2 -苯基之1個基團取代之C1-4 烷基； 視情況經1或2個OCH3 取代之CH2 -苯基； CH2 -N(C1-4 烷基)2 、CH2 -吡咯啶-1-基、CH2 -NHCO-C1-4 烷基、CH2 -N(CH3 )CO-C1-4 烷基； 視情況經1個CH3 、1個Si(CH3 )3 或3個Cl取代之CH2 -O-C1-4 烷基； 視情況經1或2個OCH3 取代之CH2 -O-CH2 -苯基；四氫哌喃-2-基、四氫呋喃-2-基； 視情況經1至5個F或Cl取代之CO-C1-4 烷基； CO-N(C1-4 烷基)2 、CO-吡咯啶-1-基； 視情況經1個Si(CH3 )3 或3個Cl取代之CO-O-C1-4 烷基； 視情況經1或2個OCH3 取代之CO-O-CH2 -苯基； 視情況經1至5個F或1至3個Cl取代之SO2 (C1-4 烷基)； 視情況經選自Cl、Br、CH3 、NO2 及OC1-4 烷基之1或2個基團取代之SO2 -苯基； SO2 -N(C1-4 烷基)2 、SO2 -吡咯啶-1-基； 經選自Cl、Br、NO2 、OC1-4 烷基及SO2 C1-4 烷基之1或2個基團取代之苯基； 或其鹽。
TW108129056A 2018-08-16 2019-08-15 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物 TW202021586A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18189330.6 2018-08-16
EP18189330 2018-08-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202021586A true TW202021586A (zh) 2020-06-16

Family

ID=63294086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108129056A TW202021586A (zh) 2018-08-16 2019-08-15 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10695334B2 (zh)
EP (1) EP3837252A1 (zh)
JP (1) JP6828191B2 (zh)
CN (1) CN113039181A (zh)
AR (1) AR115965A1 (zh)
TW (1) TW202021586A (zh)
WO (1) WO2020035540A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202144331A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
TW202144330A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
CA3217423A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Jeffrey M. Schkeryantz Azetidinyl compounds comprising a carboxylic acid group for the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005089362A (ja) 2003-09-17 2005-04-07 Sumitomo Chemical Co Ltd アリールピラゾリン化合物及びその用途
EP2259679A4 (en) 2008-01-31 2011-09-14 Joslin Diabetes Ct METHOD FOR THE TREATMENT OF CALLIQUE CLEANING DISORDERS
EP2807156A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
WO2013111108A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
HUE057851T2 (hu) 2013-05-23 2022-06-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plazma-kallikrein inhibitorai
WO2015022546A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-19 Kalvista Pharmaceuticals Limited Inhibitors of plasma kallikrein
US10399961B2 (en) * 2015-10-27 2019-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
WO2017072021A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP3481391A4 (en) 2016-07-11 2020-03-11 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC INHIBITOR COMPOUNDS

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020529389A (ja) 2020-10-08
US10695334B2 (en) 2020-06-30
AR115965A1 (es) 2021-03-17
JP6828191B2 (ja) 2021-02-10
WO2020035540A1 (en) 2020-02-20
EP3837252A1 (en) 2021-06-23
US20200054617A1 (en) 2020-02-20
CN113039181A (zh) 2021-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3368524B1 (en) Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP3368529B1 (en) Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
JP5752232B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物
JP7175914B2 (ja) 血漿カリクレイン阻害剤としてのヘテロアリールカルボキサミド誘導体
TW202021586A (zh) 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
US11851418B2 (en) Heteroaromatic carboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
JP2023067881A (ja) 血漿カリクレイン阻害剤としての複素芳香族カルボキシアミド誘導体
EP3863713B1 (en) Phenyltetrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
JP7465368B2 (ja) 血小板活性化因子受容体アンタゴニストとしてのシクロペンタチオフェンカルボキサミド誘導体
JP2022510368A (ja) タンキラーゼのインヒビターとしての４－ヘテロアリールカルボニル－ｎ－（フェニルまたはヘテロアリール）ピペリジン－１－カルボキサミド