JP2020529389A - 血漿カリクレイン阻害剤としての複素芳香族カルボキサミド誘導体 - Google Patents

血漿カリクレイン阻害剤としての複素芳香族カルボキサミド誘導体 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の複素芳香族カルボキサミド、（式中、Ｙ、ＲおよびＸは、明細書および特許請求の範囲に定義されている通りである）および薬学的に許容されるその塩は、血漿カリクレインの阻害により影響を受け得る疾患を処置する方法に使用することができる。

Description

本発明は、血漿カリクレイン阻害剤である、新規の複素芳香族カルボキサミド誘導体および薬学的に許容されるその塩に関する。さらに、本発明は、前記化合物の合成中間体、前記化合物を含む医薬組成物および組合せ物、ならびに血漿カリクレインの阻害によって影響を受け得る疾患を処置するための方法におけるそれらの使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、糖尿病合併症、眼疾患および浮腫関連疾患、特に、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生および遺伝性血管浮腫の予防および／または治療に好適である。
血漿カリクレイン（ＰＫＫ）は、遊離チモーゲンとして、または活性化されて、他の基質の処理に加えて、キニーノゲンからキニンを遊離することができる活性ＰＫＫをもたらす高分子量キニーノゲンに結合しているヘテロ二量体複合体としてのどちらかで、血漿中に循環している不活性な血漿プレカリクレインとして、肝臓中の肝細胞により分泌されるトリプシン様セリンプロテアーゼである。キニンは、ブラジキニン受容体などのＧタンパク質共役型受容体を介して作用する炎症の強力なメディエータである。
ＰＫＫは、いくつかの炎症性障害において役割を果たすと考えられており、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、網膜症または糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、臨床的に有意な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、水晶体摘出後ＣＭＥ、冷凍療法により誘発されるＣＭＥ、ブドウ膜炎により誘発されるＣＭＥ、眼内炎、血管閉塞後のＣＭＥ（例えば、網膜中心静脈閉塞症、網膜分枝静脈閉塞症または半側網膜静脈閉塞）、網膜浮腫、糖尿病性網膜症における白内障手術に関連する合併症、高血圧性網膜症、網膜外傷、萎縮型および滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ；例えば、非滲出性脈絡膜血管新生）、後部硝子体剥離（ＰＶＤ）、例えば組織および／または器官移植に関連する、すべての種類の文脈における虚血再灌流傷害、手術誘発性脳損傷、局所脳虚血（ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ）、全脳虚血、神経膠腫関連浮腫、脊髄損傷、疼痛、虚血、局所脳虚血（ｆｏｃａｌ ｂｒａｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉａ）、神経障害および認知障害、深部静脈血栓、卒中、心筋梗塞、後天性血管浮腫、薬物関連（ＡＣＥ阻害剤）浮腫、高地脳浮腫、細胞傷害性脳浮腫、浸透性脳浮腫、閉塞性水頭症、放射線照射誘発性浮腫、リンパ液浮腫、外傷性脳損傷、出血性脳卒中（例えば、脳卒中またはくも膜下脳卒中）、脳内出血、虚血性脳卒中の出血性変化、損傷または手術に関連する脳外傷、脳動脈瘤、動静脈奇形、手術中の血液喪失の低減（例えば、心肺バイパスまたは冠状動脈バイパス移植などの心臓胸部外科手術）、血栓症などの血液凝固障害、皮癬、炎症性成分による障害（多発性硬化症など）、てんかん、脳炎、アルツハイマー病、日中の過度の眠気、本態性高血圧、糖尿病または高脂血症に関連する血圧上昇、腎不全、慢性腎疾患、心不全、微量アルブミン尿症、アルブミン尿、タンパク尿、血管透過性の上昇に関連する障害（例えば、網膜血管透過性の上昇、脚部、足、足関節の血管透過性の上昇）、脳内出血、深部静脈血栓、線維素溶解処置後に起因する凝固、狭心症、血管浮腫、敗血症、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、感染性関節炎）、ループス、痛風、乾癬、炎症性大腸、糖尿病、糖尿病合併症、メタボリックシンドロームに起因する合併症、感染症、星状細胞活性化関連疾患（例えば、アルツハイマー病または多発性硬化症）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルトヤコブ病、卒中、てんかんおよび外傷（例えば、脳外傷）、アレルギー性浮腫、例えば、慢性アレルギー性副鼻腔炎または通年性鼻炎における気道閉塞；急性喘息における気道閉塞；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に関連する漿膜炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および他の疾患などの、障害との様々な関連性を有し得る。
ＰＫＫ阻害剤は、幅広い範囲の障害の処置、特に疾患における浮腫形成、例えば、虚血再灌流傷害、網膜症、または遺伝性血管浮腫、黄斑浮腫および脳浮腫などの浮腫関連疾患に関連する浮腫形成の処置において有用と考えられている。ＰＫＫ阻害剤は、網膜症、例えば、糖尿病および／または高血圧に関連する網膜症の処置、ならびに黄斑浮腫、例えば糖尿病および／または高血圧に関連する黄斑浮腫の処置にとりわけ有用と考えられている。
治療的使用に好適なＰＫＫ阻害剤は、強力かつ高い選択性でＰＫＫに結合するはずである。それらの阻害剤は、胃腸管から十分に吸収されて、代謝的に十分に安定であり、好都合な薬物動態特性を有すはずである。それらの阻害剤は、非毒性であるべきであり、副反応をほとんど示さないはずである。
本発明の化合物は、ＰＫＫ阻害剤であり、したがって、本明細書のこれ以前に言及した障害の処置に有用である可能性があり、特に、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫、または浮腫関連疾患に関連する網膜血管透過性を低下させるための処置としての利用性を有するはずである。
そのすべてがＰＫＫとの関連性を有する、脳出血、腎障害、心筋症および神経障害などの糖尿病の他の合併症もまた、ＰＫＫ阻害剤に対する標的として考えることができる。
低分子量ＰＫＫ阻害剤は、当分野で公知であり、例えば、これらの化合物は、ＷＯ２０１３／１１１１０８、ＷＯ２０１３／１１１１０７、ＷＯ２０１４／１８８２１１、ＷＯ２０１７／０７２０２０およびＷＯ２０１７／０７２０２１に開示されている。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2020529389
 （式中、
Ｙは、
Figure 2020529389
 からなるＹ−Ｇ１群から選択され、
これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立した置換基Ｒ1により置換されており、
Ｒは、
環員として１〜３個のＮ原子を含有し、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ2からなる群から選択される１〜２環員を含有してもよい、４〜７員の飽和単環式環系および６〜１２員の飽和二環式環系
からなるＲ−Ｇ１群から選択されるが、
但し、環系は、環員間にいかなるヘテロ原子−ヘテロ原子結合も含有しておらず、
前記環系は、Ｎ原子を介して、式（Ｉ）中のＹに結合しており、
前記環系は、１〜６個のＦによって置換されていてもよく、１つの置換基Ｒ2により置換されていてもよく、１つまたは２つのＣＨ3基により置換されていてもよいことを条件とし、
Ｘは、
１〜４個のＮ原子を含有する、または１個のＯ原子もしくはＳ原子を含有する、または１〜３個のＮ原子および１個のＯ原子もしくはＳ原子を含有する５員のヘテロアリール、ならびに６員環に縮合している５員環からなり、１〜５個のＮ原子を含有する９員のヘテロアリール
からなるＸ−Ｇ１群から選択され、
前記ヘテロアリールは、５員環のＣ原子を介して、式（Ｉ）中のカルボニル基に、および５員環の非隣接Ｃ原子またはＮ原子を介して、式（Ｉ）中のＣＨ2基に結合しており、
前記ヘテロアリールは、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよく、
Ｒ1は、
Ｈ、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＣ1-4−アルキル、１個のＦまたは１つのＣＨ3基により置換されていてもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＨ、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＯ−Ｃ1-3−アルキル、ＣＮ、ＯＨおよびＯ−ＣＨ3からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよいＣ1-3−アルキル
からなるＲ1−Ｇ１群から選択され、
Ｒ2は、
Ｃｌ、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＣ1-4−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ1-3−アルキル、Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、ＯＨ、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＯ−Ｃ1-4−アルキル、フェニル、１つの−ＮＨ−、−Ｎ＜、−Ｏ−または−Ｓ−環員を含有し、さらに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有してもよい５員のヘテロアリール、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有する６員のヘテロアリール
からなるＲ2−Ｇ１群から選択され、
前記フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールは、１個または２個の炭素原子において、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨおよび／またはＯ−ＣＨ3により互いに独立して置換されていてもよく、
これらの環内に存在するＮ−Ｈ基は、Ｎ−Ｃ1-3−アルキルにより置き換えられていてもよく、
Ｒ3は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＣ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＯ−Ｃ1-4−アルキル、１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−環員を含有し、さらに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有してもよい５員のヘテロアリール、および１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有する６員のヘテロアリール
からなるＲ3−Ｇ１群から選択され、
前記５員および６員のヘテロアリールは、１個または２個の炭素原子において、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨおよび／またはＯ−ＣＨ3により互いに独立して置換されていてもよく、
これらの環内に存在するＮ−Ｈ基は、Ｎ−Ｃ1-3−アルキルにより置き換えられていてもよく、
本明細書のこれ以前に言及されているいかなる定義においても、および特に指定しない場合、いずれのアルキル基または部分基は、直鎖であってもよく、または分岐であってもよい）
アイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶およびそれらの塩、特に、薬学的に許容される共結晶およびその塩、またはそれらの組合せ物に関する。
第２の態様では、本発明は、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、および／またはそれらの互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
第３の態様では、本発明は、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、および／またはそれらの互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、ならびに１種または複数の追加の治療剤を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
第４の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている式（Ｉ）の化合物、および／もしくはその互変異性体または薬学的に許容されるその塩に関する。
第５の態様では、本発明は、それを必要とする患者において、血漿カリクレインの阻害により影響を受け得る疾患または状態を処置するための方法であって、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物、および／またはそれらの互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。
同様に、本発明は、血漿カリクレインの阻害によって影響を受け得る疾患または状態を処置するための医薬の製造における、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
同様に、本発明は、それを必要とする患者において、血漿カリクレインの阻害により影響を受け得る疾患または状態を処置する方法において使用するための、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている式（Ｉ）の化合物、および／もしくはその互変異性体または薬学的に許容されるその塩に関する。
第６の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成に役立つ中間体である、
Figure 2020529389
 （式中、ＰＧは、Ｈ、または例えば、
１〜５個のＦまたはＣｌにより置換されていてもよく、Ｓｉ（ＣＨ3）3、ＣＮ、ＳＯ2−Ｃ1-4−アルキルまたはＳＯ2−フェニルから選択される１つの基により置換されていてもよい、Ｃ1-4−アルキル、
１つまたは２つのＯＣＨ3により置換されていてもよいＣＨ2−フェニル、
ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）2、ＣＨ2−ピロリジン−１−イル、ＣＨ2−ＮＨＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、
１つのＣＨ3、１つのＳｉ（ＣＨ3）3または３個のＣｌにより置換されていてもよいＣＨ2−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、
１つまたは２つのＯＣＨ3により置換されていてもよいＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、
１〜５個のＦまたはＣｌにより置換されていてもよいＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、
ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）2、ＣＯ−ピロリジン−１−イル、
１つのＳｉ（ＣＨ3）3または３個のＣｌにより置換されていてもよいＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、
１つまたは２つのＯＣＨ3により置換されていてもよいＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、
１〜５個のＦまたは１〜３個のＣｌにより置換されていてもよいＳＯ2（Ｃ1-4−アルキル）、
Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＮＯ2およびＯＣ1-4−アルキルから選択される１つまたは２つの基により置換されていてもよいＳＯ2−フェニル、
ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）2、ＳＯ2−ピロリジン−１−イル、
Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＯＣ1-4−アルキルおよびＳＯ2Ｃ1-4−アルキルから選択される、１つまたは２つの基により置換されているフェニル
からなる群から選択される保護基である）
またはその塩からなる群から選択される、１つまたは複数の化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、上述および下記の説明ならびに例から直接、当業者に明白となろう。
一般的な用語および定義
本明細書において具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈に照らし合わせて、当業者によりこれらの用語に与えられていると思われる意味が与えられるべきである。しかし、本明細書に使用されている場合、反対に述べられていない限り、以下の用語が示された意味を有しており、以下の慣習に従う。
用語「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」などは、本発明による式（Ｉ）の化合物（それらの互変異性体、立体異性体およびそれらの混合物、ならびにそれらの塩、特に、薬学的に許容されるそれらの塩、ならびにこのような化合物の溶媒和物、水和物および共結晶、特に薬学的に許容されるそれらの共結晶、このような互変異性体、立体異性体およびそれらの塩の溶媒和物、水和物および共結晶を含む）を意味する。
同様に、特に具体的に示さない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通じて、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、ならびにそれらのラセミ体、ならびに個々の鏡像異性体の異なる割合の混合物、ジアステレオマー混合物、またはこのような異性体および鏡像異性体が存在する上述の形態のいずれかの混合物、ならびに塩（薬学的に許容されるその塩を含む）、ならびにその溶媒和物（例えば、遊離化合物の溶媒和物、または本化合物の塩の溶媒和物を含めた、水和物など）、およびその共結晶（薬学的に許容されるその共結晶、および遊離化合物またはその塩の共結晶を含む）を包含するものとする。
「薬学的に許容される」という語句は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題、または合併症なしに、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために本明細書において使用される。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、その酸塩または塩基塩を作製することにより親化合物が修飾された、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。
例えば、このような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸由来の塩が含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来的な化学方法により、塩基性部分または酸性部分を含有する、親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態のものを、水中、あるいはエーテル、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、イソプロパノールもしくはＡＣＮ、またはそれらの混合物のような有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するために有用な上記のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を構成する。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される共結晶」とは、開示化合物の誘導体であって、１つまたは複数のコフォーマーの助けによりその共結晶を作製することにより、その親化合物が修飾されている、誘導体を指す。同様に、開示化合物の溶媒和物および／または塩の共結晶も包含される。
例えば、コフォーマーは、カルボン酸などの水素結合供与体、ならびにアミンおよびアミドなどの水素結合受容体を含む。
本発明の薬学的に許容される共結晶は、固体状態の磨砕、溶融押出成形および溶融結晶化などの固体をベースとする方法、ならびに溶液結晶化、溶媒蒸発法、冷却結晶化、超臨界流体支援結晶化、超音波支援結晶化、噴霧乾燥、液体支援磨砕および遊星ミル粉砕などの液体をベースとする方法を含めた、当業者に公知の方法によって親化合物から合成することができる。
本発明の化合物が、化学名の形態で、および何らかの相違がある場合の式として図示されている場合では、式が優先するものとする。
以下に定義されている基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、多くの場合、その基の前に明記されており、例えば、Ｃ1-6−アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。
アスタリスクは、定義されているコア分子に結合している結合を示すために、部分式中に使用され得る。部分式中の、１つより多い結合点、すなわち１つより多いアスタリスクがある場合、これらのアスタリスクは、コア分子の結合部分の括弧内の表示によってさらに明記され得る。
置換基の原子の命名は、コア、または置換基が結合している基に最も近い原子から開始する。
例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表す：
Figure 2020529389
 （式中、カルボキシル基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している）。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す：
Figure 2020529389
用語「置換されている」とは、本明細書で使用する場合、指定されている原子、ラジカルまたは部分上の任意の１個または複数の水素が、示されている群から選択したものにより置き換えられていることを意味するが、但し、原子の通常の価数を超過しないこと、およびこの置換により、許容される程度に安定な化合物をもたらすことを条件とする。
基の定義において、用語「Ｘ、ＹおよびＺ基はそれぞれ、置換されていてもよい」などは、Ｘ基のそれぞれ、Ｙ基のそれぞれ、およびＺ基のそれぞれが、それぞれが個別の基として、またはそれぞれが組み合わされた基の一部として、定義されている通りに置換されていてもよいことを意味する。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を意味し、アルキル基はそれぞれ、１つまたは複数のＬexにより置換されていてもよい」などは、用語アルキルを含む上記の基の各々において、すなわちＣ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−基の各々において、アルキル部分は、定義されているＬexにより置換されていてもよいことを意味する。
用語「Ｃ1-n−アルキル」（ｎは、１〜ｎの整数である）は、単独で、または別のラジカルとの組合せのどちらかで、１〜ｎ個のＣ原子を有する、飽和の分岐または線状の非環式炭化水素ラジカルを意味する。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルH3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-およびH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
用語「Ｃ1-n−アルキレン」（ｎは、２、３、４、５または６、好ましくは４または６から選択される整数である）は、単独で、または別のラジカルとの組合せのどちらかで、１〜ｎ個の炭素原子を含有する、二価の直鎖または分岐鎖非環式アルキルラジカルを意味する。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンには、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-および-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（ｎは、３〜ｎの整数である）は、単独で、または別のラジカルとの組合せのどちらかで、３〜ｎ個のＣ原子を有する、飽和の非分岐環式炭化水素ラジカルを意味する。環式基は、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式であってもよく、最も好ましくは単環式である。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが含まれる。
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単独で、または別のラジカルとの組合せのどちらかで、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基であって、芳香族、飽和または不飽和であってもよい、第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい、炭素環式芳香族単環式基を意味する。用語「アリール」には、以下に限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２である）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、５〜１４個の環原子からなる単環式または多環式芳香族環系であって、ヘテロ原子の少なくとも１個が、芳香族環の一部である、単環式または多環式芳香族環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、可能な異性体形態をすべて含むことが意図されている。
したがって、用語「ヘテロアリール」には、以下の例示的な構造が含まれ、それらは、適切な価数が維持されている限り、各形態が任意の原子への共有結合を介して結合していてもよいので、ラジカルとして図示されていない：
Figure 2020529389
用語「二環式環系」は、スピロ環式環系、縮合環系および架橋環系を含めた、２つが一緒になった環式部分構造からなる基を意味する。
用語ハロゲンとは、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
上で示されている用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されてもよく、各場合において、上で示されている意味の１つを互いに独立して有する。
用語「処置」および「処置すること」は、本明細書で使用する場合、治療的、すなわち治癒的および／または緩和的処置、ならびに予防的処置、すなわち防止処置の両方を包含する。
治療的処置とは、発現形態、急性形態または慢性形態の前記状態の１つまたは複数を既に発症している患者の処置を指す。治療的処置は、特定の徴候の症状を軽減するための対症処置、または徴候の状態を逆行させるもしくは部分的に逆行させる、または疾患の進行を停止させるもしくは減速させるための原因処置とすることができる。
予防的処置（「予防」）とは、前記状態の１つまたは複数を発症するリスクのある患者を、前記リスクを低減するために、疾患の臨床的発生前に処置することを指す。
用語「処置」および「処置すること」は、症状もしくは合併症の発生を予防または遅延させるため、および疾患、状態もしくは障害の発症を予防または遅延させるため、および／あるいは疾患、状態もしくは障害をなくすまたは制御するため、ならびに疾患、状態もしくは障害に関連する症状または合併症を軽減するために、１つまたは複数の活性化合物を投与することを含む。
本発明が、処置を必要とする患者を指す場合、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける処置に主に関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を処置するまたは予防する、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状を弱化する、改善するまたはなくす、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状の発生を予防するまたは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本発明は、有効な血漿カリクレイン（ＰＫＫ）阻害剤である新規の複素芳香族カルボキサミド誘導体であって、以下に限定されないが、糖尿病合併症、眼疾患および浮腫関連疾患、特に、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生および遺伝性血管浮腫を含む、ＰＫＫ阻害により影響を受け得る、疾患および／または状態の処置のための医薬として、上記のカルボキサミド誘導体を使用するのに好適な薬理学的特性および薬物動態特性を有するカルボキサミド誘導体を開示している。
本発明の化合物は、有効性の増大、高い代謝および／または化学安定性、高い選択性、安全性および耐容性、溶解度の増大、透過性の増大、所望の血漿タンパク質結合、生体利用率の向上、薬物動態プロファイルの改善、および安定な塩を形成する可能性などのいくつかの利点を実現することができる。
本発明の化合物
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物
Figure 2020529389
 （式中、Ｙ、ＲおよびＸは、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている）は、ＰＫＫの強力な阻害剤であり、選択性、安全性および耐容性、代謝および／または化学安定性、薬物動態特徴および物理化学的特徴、溶解度、透過性、血漿タンパク質結合、生体利用率、ならびに／または安定な塩を形成する可能性の点で、好都合な特性を示すことが見いだされている。特に、上記の化合物は、ヒトＰＫＫに対する高い有効性と、例えば、ヒト組織カリクレイン１（ＴＫ１）などの様々なセリンプロテアーゼに対する顕著な選択性との有利な組合せを提供する。同様に、変異原性の可能性が低いこと、およびシトクロム（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍ）Ｐ４５０ ３Ａ４が機構に基づいて阻害する傾向が低いことなどの有利な安全性特徴が示される。
したがって、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ＰＫＫ阻害により影響を受け得る疾患および／または状態の処置に有用となることが予期される。
したがって、本発明の一態様によれは、式（Ｉ）の化合物
Figure 2020529389
 （式中、Ｙ、ＲおよびＸは、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている）、ならびにそのアイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶および塩、特に、薬学的に許容されるその共結晶および塩が提供される。
特に明記しない限り、基、残基および置換基、特に、Ｙ、Ｒ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、本明細書のこれ以前および本明細書のこれ以降に定義されている。置換基Ｙ、Ｒ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3、ならびに式（Ｉ）の化合物の立体化学のいくつかの好ましい意味は、本発明の実施形態として、本明細書のこれ以降に示されている。これらの定義および実施形態のいずれも、互いに組み合わされてもよい。
Ｙ：
一実施形態によれば、Ｙは、
Figure 2020529389
 からなるＹ−Ｇ１群から選択され、
これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立した置換基Ｒ1により置換されている。
別の実施形態によれば、Ｙは、
Figure 2020529389
 からなるＹ−Ｇ２群から選択され、
これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立した置換基Ｒ1により置換されており、
アスタリスク付きの結合は、式（Ｉ）のＲおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
別の実施形態によれば、Ｙは、
Figure 2020529389
 からなるＹ−Ｇ３群から選択され、
これらはそれぞれ、１つの置換基Ｒ1により置換されており、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＲおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
別の実施形態によれば、Ｙは、
Figure 2020529389
 からなるＹ−Ｇ４群から選択され、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＲおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
別の実施形態によれば、Ｙは、
Figure 2020529389
 からなるＹ−Ｇ５群から選択され、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＲおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
別の実施形態によれば、Ｙは、
Figure 2020529389
 からなるＹ−Ｇ６群から選択され、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＲおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
Ｒ：
一実施形態によれば、Ｒは、
環員として１〜３個のＮ原子を含有し、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ2からなる群から選択される１〜２環員を含有してもよい、４〜７員の飽和単環式環系および６〜１２員の飽和二環式環系
からなるＲ−Ｇ１群から選択されるが、
但し、環系は、環員間にいかなるヘテロ原子−ヘテロ原子結合も含有しておらず、
前記環系は、Ｎ原子を介して、式（Ｉ）中のＹに結合しており、
前記環系は、１〜６個のＦによって置換されていてもよく、１つの置換基Ｒ2により置換されていてもよく、１つまたは２つのＣＨ3基により置換されていてもよいことを条件とする。
別の実施形態によれば、Ｒは、
環員として１〜２個のＮ原子を含有し、Ｃ＝ＯおよびＯからなる群から選択される１つの環員を含有してもよい、４〜７員の飽和単環式環系および６〜１２員の飽和二環式環系
からなるＲ−Ｇ２群から選択され、
但し、環系は、環員間にいかなるヘテロ原子−ヘテロ原子結合も含有しておらず、
前記環系は、Ｎ原子を介して、式（Ｉ）中のＹに結合しており、
前記環系は、１〜４個のＦにより置換されていてもよいこと、１つの置換基Ｒ2により置換されていてもよいこと、および１つまたは２つのＣＨ3基により置換されていてもよいことを条件とする。
別の実施形態によれば、Ｒは、アゼチジン-1-イル、5-アザ-スピロ[2.3]ヘキサン-5-イル、2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクタン-2-イル、5-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクタン-2-イル、7-オキサ-2-アザ-スピロ[3.5]ノナン-2-イル、ピロリジン-1-イル、2-アザ-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-6-イル、3-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル、2-オキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナン-7-イル、オクタヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-1-イル、ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-1-オン-5-イル、ヘキサヒドロ-フロ[3,4-c]ピロール-5-イル、ピペリジン-1-イル、3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル、3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル、6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル、3-オキサ-7-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル、アゼパン-1-イル、および4-アザ-ビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イルからなるＲ−Ｇ３群から選択され、
これらはそれぞれ、１個または２個のＦにより置換されていてもよく、１つの置換基Ｒ2により置換されていてもよく、１つまたは２つのＣＨ3基により置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、Ｒは、アゼチジン-1-イル、5-アザ-スピロ[2.3]ヘキサン-5-イル、2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、ピロリジン-1-イル、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-6-イル、3-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル、オクタヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-1-イル、3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル、3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル、およびアゼパン-1-イルからなるＲ−Ｇ４群から選択され、
これらはそれぞれ、１個または２個のＦにより置換されていてもよく、１つの置換基Ｒ2により置換されていてもよく、１つまたは２つのＣＨ3基により置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、Ｒは、6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクタン-2-イル、5-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクタン-2-イル、7-オキサ-2-アザ-スピロ[3.5]ノナン-2-イル、2-アザ-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル、2-オキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナン-7-イル、ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-1-オン-5-イル、ヘキサヒドロ-フロ[3,4-c]ピロール-5-イル、ピペリジン-1-イル、6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル、3-オキサ-7-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル、および4-アザ-ビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イルからなるＲ−Ｇ５群から選択され、
これらはそれぞれ、１個または２個のＦにより置換されていてもよく、１つの置換基Ｒ2により置換されていてもよく、１つまたは２つのＣＨ3基により置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、Ｒは、
Figure 2020529389
 からなるＲ−Ｇ６群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒは、
Figure 2020529389
 からなるＲ−Ｇ７群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒは、
Figure 2020529389
 からなるＲ−Ｇ８群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒは、
ピペリジン−１−イル、
Figure 2020529389
 からなるＲ−Ｇ９群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒは、
アゼパン−１−イル、および
Figure 2020529389
 からなるＲ−Ｇ１０群から選択される。
Ｘ：
一実施形態によれば、Ｘは、
１〜４個のＮ原子を含有する、または１個のＯ原子もしくはＳ原子を含有する、または１〜３個のＮ原子および１個のＯ原子もしくはＳ原子を含有する５員のヘテロアリール、ならびに６員環に縮合している５員環からなり、１〜５個のＮ原子を含有する９員のヘテロアリール
からなるＸ−Ｇ１群から選択され、
前記ヘテロアリールは、５員環のＣ原子を介して、式（Ｉ）中のカルボニル基に、および５員環の非隣接Ｃ原子またはＮ原子を介して、式（Ｉ）中のＣＨ2基に結合しており、
前記ヘテロアリールは、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、Ｘは、
１〜４個のＮ原子または１個のＳ原子を含有する５員のヘテロアリール、ならびに６員環に縮合している５員環からなり、１〜３個のＮ原子を含有する９員のヘテロアリール
からなるＸ−Ｇ２群から選択され、
前記ヘテロアリールは、５員環のＣ原子を介して、式（Ｉ）中のカルボニル基に、および５員環の非隣接Ｃ原子またはＮ原子を介して、式（Ｉ）中のＣＨ2基に結合しており、
前記ヘテロアリールは、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、Ｘは、
Figure 2020529389
 からなるＸ−Ｇ３群から選択され、
これらはそれぞれ、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝ＯおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
別の実施形態によれば、Ｘは、
Figure 2020529389
 からなるＸ−Ｇ４群から選択され、
これらはそれぞれ、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝ＯおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
別の実施形態によれば、Ｘは、
Figure 2020529389
 からなるＸ−Ｇ５群から選択され、
これらはそれぞれ、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝ＯおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
別の実施形態によれば、Ｘは、
Figure 2020529389
 からなるＸ−Ｇ６群から選択され、
これらはそれぞれ、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝ＯおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
別の実施形態によれば、Ｘは、
Figure 2020529389
 からなるＸ−Ｇ７群から選択され、
これらはそれぞれ、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝ＯおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
別の実施形態によれば、Ｘは、
Figure 2020529389
 からなるＸ−Ｇ８群から選択され、
これらはそれぞれ、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝ＯおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
別の実施形態によれば、Ｘは、
Figure 2020529389
 からなるＸ−Ｇ９群から選択され、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝ＯおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
Ｒ1：
一実施形態によれば、Ｒ1は、
Ｈ、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＣ1-4−アルキル、１個のＦまたは１つのＣＨ3基により置換されていてもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＨ、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＯ−Ｃ1-3−アルキル、ＣＮ、ＯＨおよびＯ−ＣＨ3からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよいＣ1-3−アルキル
からなるＲ1−Ｇ１群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3およびＣＨ2ＣＨ3からなるＲ1−Ｇ２群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3およびＣＮからなるＲ1−Ｇ３群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ1は、ＨからなるＲ1−Ｇ４群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ1は、ＣＨ3からなるＲ1−Ｇ５群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ1は、ＣＮからなるＲ1−Ｇ６群から選択される。
Ｒ2：
一実施形態によれば、Ｒ2は、
Ｃｌ、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＣ1-4−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ1-3−アルキル、Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、ＯＨ、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＯ−Ｃ1-4−アルキル、フェニル、１つの−ＮＨ−、−Ｎ＜、−Ｏ−または−Ｓ−環員を含有し、さらに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有してもよい５員のヘテロアリール、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有する６員のヘテロアリール
からなるＲ2−Ｇ１群から選択され、
前記フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールは、１個または２個の炭素原子において、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨおよび／またはＯ−ＣＨ3により互いに独立して置換されていてもよく、
これらの環内に存在するＮ−Ｈ基は、Ｎ−Ｃ1-3−アルキルにより置き換えられていてもよい。
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
Ｃｌ、１〜３個のＦにより置換されていてもよいＣ1-3−アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ3、フェニル、１つの−Ｎ＜環員を含有し、さらに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有してもよい５員のヘテロアリール、および１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有する６員のヘテロアリール
からなるＲ2−Ｇ２群から選択され、
前記フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールは、１個の炭素原子において、ＦまたはＣＨ3により置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ3、４−フルオロフェニルおよびピラゾリル
からなるＲ2−Ｇ３群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＮ、ＯＨおよびＯ−ＣＨ3
からなるＲ2−Ｇ４群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3およびＣＮ
からなるＲ2−Ｇ５群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
ＣＨ2ＯＨおよびＯＨ
からなるＲ2−Ｇ６群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
Ｏ−ＣＨ3、４−フルオロフェニルおよびピラゾリル
からなるＲ2−Ｇ７群から選択される。
Ｒ3：
一実施形態によれば、Ｒ3は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＣ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＯ−Ｃ1-4−アルキル、１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−環員を含有し、さらに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有してもよい５員のヘテロアリール、および１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有する６員のヘテロアリール
からなるＲ3−Ｇ１群から選択され、
前記５員および６員のヘテロアリールは、１個または２個の炭素原子において、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨおよび／またはＯ−ＣＨ3により互いに独立して置換されていてもよく、
これらの環内に存在するＮ−Ｈ基は、Ｎ−Ｃ1-3−アルキルにより置き換えられていてもよい。
別の実施形態によれば、Ｒ3は、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、１〜３個のＦにより置換されていてもよいＣ1-2−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、１〜３個のＦにより置換されていてもよいＯ−Ｃ1-2−アルキル、および１つの−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｏ−または−Ｓ−環員を含有し、さらに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含んでもよい５員のヘテロアリール
からなるＲ3−Ｇ２群から選択され、
前記５員のヘテロアリールは、１個または２個の炭素原子において、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨおよび／またはＯ−ＣＨ3により、互いに独立して置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、Ｒ3は、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、１〜３個のＦにより置換されていてもよいＣ1-2−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、１〜３個のＦにより置換されていてもよいＯ−ＣＨ3、および１つの−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ3）−環員を含有し、さらに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含んでもよい５員のヘテロアリール
からなるＲ3−Ｇ３群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ3は、
Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、１〜３個のＦにより置換されていてもよいＣＨ3、シクロプロピル、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ3およびＮ−メチル−ピラゾリル
からなるＲ3−Ｇ４群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ3は、
Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3およびシクロプロピル
からなるＲ3−Ｇ５群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ3は、
ＣＯＯＨおよびＣ（ＣＨ3）2ＯＨ
からなるＲ3−Ｇ６群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ3は、
ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ3およびＮ−メチル−ピラゾリル
からなるＲ3−Ｇ７群から選択される。
立体化学：
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物の立体化学は、式（Ｉ．１）
Figure 2020529389
 によるものである。
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物の立体化学は、式（Ｉ．２）
Figure 2020529389
 によるものである。
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物の下位の実施形態は、以下の表１中の実施形態（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｒ）として説明され、この場合、上記の置換基の定義が使用される。例えば、列Ｒ1および行（Ｉ−ａ）中のエントリー−Ｇ１は、実施形態（Ｉ−ａ）において、置換基Ｒ1が、Ｒ1−Ｇ１と表されている定義から選択されることを意味する。同じことが、一般式に組み込まれている他の可変基に同様に該当する。
Figure 2020529389
 Ｙ、Ｒ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の定義に関すると、表１の下位の実施形態（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｒ）に相当するが、化合物の立体化学が式（Ｉ．１）による、下位の実施形態（Ｉ．１−ａ）〜（Ｉ．１−ｒ）が特に好ましい。
別の好ましい実施形態によれば、本発明の化合物の立体化学は、Ｙが、Ｙ−Ｇ５群から選択される式（Ｉ．１）によるものである。
別の好ましい実施形態によれば、本発明の化合物の立体化学は、Ｙが、Ｙ−Ｇ６群から選択される式（Ｉ．１）によるものである。
特に好ましい化合物（その互変異性体、その塩、または任意のその溶媒和物、水和物または共結晶を含む）は、例および実験データの項目に記載されているものである。
調製
本発明による化合物およびそれらの中間体は、当業者に公知の合成方法を使用して、および例えば、"Comprehensive Organic Transformations", 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010、および"March's Advanced Organic Chemistry", 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013に記載されている方法を使用する有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、本化合物は、特に、実験項に記載されている、本明細書のこれ以降に一層完全に説明されている調製方法と同様にして得られる。一部の場合、反応スキームを実施する際に採用される順序は、様々となり得る。当業者に公知であるが、本明細書において詳細に記載されていないこれらの反応の変形も使用されてもよい。本発明による化合物を調製するための一般方法は、以下のスキームを検討すると、当業者に明白となろう。出発化合物は市販されているか、または文献もしくは本明細書において記載されている方法によって調製することができ、または類似もしくは同様の方法で調製することができる。反応を実施する前に、出発化合物中の対応する官能基を、従来的な保護基を使用して保護してもよい。これらの保護基は、当業者に精通されている方法、ならびに例えば"Protecting Groups", 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005および"Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006において文献に記載されている方法を使用して、反応順序内で好適な段階で、再度、開裂させてもよい。
Figure 2020529389
スキーム１：式（Ｉ’）の化合物は、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノン）中、好適なカップリング剤（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボジイミド試薬など）および塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジンなど）の存在下、式（ＩＩ）の好適な酸（Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+などの好適な金属陽イオンを有する遊離酸またはカルボキシレートのどちらかとして）と、好適な式（ＩＩＩ）のアミン（遊離アミン、または塩酸塩、臭化水素酸塩などの塩のどちらかとして）とを反応させて、アミド結合を形成することにより調製することができる。スキーム１におけるＹ、ＲおよびＸは、本明細書のこれ以前に定義されている意味を有する。代替的に、カルボン酸は、カルボン酸塩化物（例えば、ＤＣＭ中でオキサリルクロリドまたは塩化チオニルを使用する）に変換されて、このまま、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジンなど）の存在下で、アミン（ＩＩＩ）とカップリングされる。アミン（ＩＩＩ）が、ピラゾール環（ＰＧは、Ｈではない）上の保護基と共に使用される場合、この基は、有機化学の文献において報告されている標準的手順を適用することにより、この後に開裂除去される。２−トリメチルシリルエチルオキシメチルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステルが、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、イソプロパノールまたはＥｔＯＡＣなどの溶媒中、酸性条件下で、例えば、ＴＦＡまたは塩酸を用いて好ましくは開裂される。２−トリメチルシリルエチルオキシメチルもまた、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、フッ化物源（例えば、nＢｕ4ＮＦ）を使用することにより除去され得る。ベンジルオキシメチル基は、炭素担持パラジウムなどの遷移金属の存在下で、水素を使用することにより除去することができる。フェニル環上にメトキシなどの電子供与性基を有するベンジルオキシメチル基はまた、酸化的条件下（例えば、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノキノン（ＤＤＱ）を用いる）、または酸性条件下（例えば、ＴＦＡまたは塩酸を用いる）で除去され得る。
Figure 2020529389
スキーム２：Ｙ、ＲおよびＸが、本明細書のこれ以前に定義されている意味を有する式（ＩＩ）の酸は、Ｒ5の性質に応じて、加水分解または水素化分解により、対応するエステル（ＩＶ）から好ましくは調製される。エチルエステルまたはメチルエステルなどの低級アルキル基のエステルは、周囲温度または高温で、水および好適な水混和性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物）の混合物中、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫＯＨなどの水酸化物塩で加水分解することによって好ましくは開裂される。酸は、金属陽イオンとの塩として、または遊離酸としてのどちらかで単離することができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、水またはこれらの混合物）中、酸（例えば、塩酸またはＴＦＡ）により処理することによって好ましくは開裂される。ベンジルエステルは、水素雰囲気下（好ましくは１〜５ｂａｒ）、好適な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡＣ）中、好適な触媒（例えば、炭素担持パラジウム）により水素化分解することにより好ましくは開裂される。
Figure 2020529389
スキーム３：化合物（ＩＩ’）のいくつかは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の条件（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエンなどの溶媒中、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィンを、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）またはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）と組み合わせる）を使用する、アルコール（Ｖ）とエステル（ＶＩ）との反応によって調製することができる。スキーム３中のＹ、ＲおよびＲ3は、本明細書のこれ以前に定義されている意味を有する。アルコール（Ｖ）は、複素芳香族環Ｙ上に所望の残基Ｒ、または代わりに後でＲを導入するための脱離基を有することができる。代替的に、化合物（ＩＩ’）のいくつかは、適切な溶媒（例えば、ＡＣＮ）中、高温（２０〜１２０℃）で、ルイス酸またはブレンステッド酸（例えば、４−トルエンスルホン酸）の存在下で、アルコール（Ｖ）とエステル（ＶＩ）とを反応させることにより得ることができる。
Figure 2020529389
スキーム４：化合物（ＩＩ’）のいくつかはまた、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム）の存在下で、ヘテロアリールメチル位にあるＣｌ、Ｂｒまたはメシルオキシ（メタンスルホニルオキシ）などの脱離基を有する化合物（ＶＩＩ）をエステル（ＶＩ）と反応させることにより調製することもできる。スキーム４中のＹ、ＲおよびＲ3は、本明細書のこれ以前に定義されている意味を有する。化合物（ＶＩＩ）は、複素芳香族環Ｙ上に所望の残基Ｒ、または代わりに後でＲを導入するための脱離基を有することができる。
Figure 2020529389
スキーム５：ＹおよびＲが、本明細書のこれ以前に定義されている意味を有する式（ＩＩ’）のいくつかのエステルは、ＤＭＦまたは別の好適な溶媒中、式（ＶＩＩ）の対応するハロゲン化アルキル（臭化物または塩化物）またはスルホン酸エステル（例えば、メシル酸エステル）をアジ化ナトリウムで処理することによって調製されて、式（ＶＩＩＩ）の中間体を得ることができ、この中間体は、次に、銅を媒介とする触媒的条件下で、好適なプロピオル酸エステルと反応（例えば、水／ｔｅｒｔ−ブタノール中、硫酸銅触媒およびアスコルビン酸ナトリウムを用いるプロピオル酸エチルまたはプロピオル酸ｔｅｒｔ−ブチル）させると、化合物（ＩＩ’）が得られる。代替的に、アジド（ＶＩＩＩ）は、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、ＤＢＵなどの好適な塩基の存在下で、ジフェニルホスホリルアジドで処理することによって、式（Ｖ）のアルコール（ＨａｌはＯＨである）から得ることができる。化合物（ＶＩＩ）は、複素芳香族環Ｙ上に所望の残基Ｒ、または代わりに後でＲを導入するための脱離基を有することができる。
Figure 2020529389
スキーム６：Ｙ、ＲおよびＲ3が、本明細書のこれ以前に定義されている意味を有する、式（ＩＩ’’’）のエステルは、文献に報告されている方法を使用して、ヒドロキシル基を水素で置き換えることにより、アルコール（ＸＩＩ）から調製することができる（例えば、ＤＣＭ中、トリエチルシランおよびＴＦＡもしくは三フッ化ホウ素エーテル錯体を用いる、またはＴＨＦもしくはＥｔＯＨなどの溶媒中、炭素担持パラジウムの存在下で水素を用いる）。アルコール（ＸＩＩ）は、ハロゲン化マグネシウム（ＸＩ）をアルデヒド（ＩＸ）に添加することにより調製することができ、次に、このアルデヒド（ＩＸ）は、低温から周囲温度で、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジエチルエーテル）中で、酸化（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化またはＳｗｅｒｎ酸化）により、その対応するアルコールから得ることができる。ハロゲン化マグネシウム（ＸＩ）は、ＴＨＦ中、低温で、塩化イソプロピルマグネシウム（塩化リチウムと組み合わせてもよい）を使用して、（Ｘ）の対応する臭化物またはヨウ化物からハロゲン金属交換反応後に得ることができる。代替的に、マグネシウム金属は、炭素ハロゲン結合に挿入されて、ハロゲン化マグネシウム（ＸＩ）を与える。化合物（ＩＸ）および（ＸＩＩ）は、複素芳香族環Ｙ上に所望の残基Ｒ、または代わりに後でＲを導入するための脱離基を有することができる。
Figure 2020529389
スキーム７：Ｙ、ＲおよびＲ3が、本明細書のこれ以前に定義されている意味を有する、式（ＩＩ’’’’）の化合物は、ハロゲン化マグネシウム異性体（ＸＩ’）を使用して、スキーム６に図示されている化合物と同様の方法で調製することができる。
Figure 2020529389
スキーム８：式（ＸＶ）の中間体は、複素芳香族環上の求核置換反応、または遷移金属触媒カップリング反応のどちらかにより、複素芳香族化合物（ＸＩＩＩ）およびアミン（ＸＩＶ）から調製することができる。スキーム８中のＸおよびＲは、本明細書のこれ以前に定義されている意味を有する。（ＸＩＩＩ）中の複素芳香族環上の脱離基の、化合物（ＸＩＶ）中のＮによる求核置換は、周囲温度または高温で、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン）の存在下で行うことができる。遷移金属を触媒とするカップリング反応は、塩基の存在下、および適切な溶媒中で、好適なパラジウムもしくは銅塩、またはそれらの錯体（追加の配位子と組み合わせてもよい）を使用し、Ｕｌｌｍａｎｎカップリング反応またはＢｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇカップリング反応と称される、有機化学の文献に報告されている手順と同様に好ましくは行われる。
Figure 2020529389
スキーム９：式（ＩＩＩ．１）および（ＩＩＩ’．１）の鏡像異性体として純粋なアミンは、スキーム９に図示されている通り、それぞれ、ケトン（ＸＶＩ）および（ＸＶＩ’）から調製することができる。式（ＸＶＩ）のケトンは、有機化学の文献（例えば、J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7562-3; Org. Lett. 2010, 12, 1756-9; Org. Proc. Res. Dev. 2006, 10, 949-958; Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 2659-2681; Tetrahedron Lett. 2014, 55, 3635-40；およびこれらに引用されている参照文献）に報告されている様々な条件下でエナンチオ選択的に還元されて、式（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩ’）の鏡像異性体として純粋なまたは鏡像異性体に富むアルコール（図示せず）が得られ、この化合物は、ケトン（ＸＶＩ’）から誘導される。次に、このアルコールは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型反応（好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＥｔＯＡＣ、ベンゼン、トルエンなど）中、例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィンを、ジメチルアゾジカルボキシレート、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ＤＢＡＤ、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジドまたはアゾジカルボン酸ジモルホリドと組み合わせて使用する）で、フタルイミドまたは（ｔｅｒｔ−Ｂｕ−ＯＣＯ）2Ｎなどの分子を含有する、十分に酸性であるＮ−Ｈと反応させて、立体中心の立体配置の反転したＮ−残基の導入をもたらすことができる（→（ＸＶＩＩＩ））。代替的に、ホスホリルアジド（例えば、ジフェニルホスホリルアジド）は、隣接する炭素原子の立体配置の反転下で、（ＸＶＩＩ）中のＯＨをアジドで置き換えるために使用することができる。アミノ基は、好適な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水またはこれらの混合物）中、必要な場合、加熱しながら、例えば、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、メチルアミン、ｎ−ブチルアミンまたはエタノールアミンで処理することによって、フタルイミド基から遊離させて、式（ＩＩＩ．１）の中間体を得ることができる。ｔｅｒｔ−Ｂｕ−Ｏ−ＣＯは、酸性条件下（例えば、ＴＦＡまたは塩酸を使用する）で好ましくは除去されて、アミン（ＩＩＩ．１）が得られる。アジドは、遷移金属（例えば、炭素担持Ｐｄ、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ、ＰｔＯ2など）またはホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下、例えば水素によりアミン（ＩＩＩ．１）へと還元することができる。ラセミ体（ＩＩＩ）は、水素化ホウ素ナトリウムなどのアキラル還元剤により、および上記のさらなる経路に従い、化合物（ＸＶＩ）を還元すると得られる。
代替的に、化合物（ＩＩＩ．１）は、周囲温度または高温で、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンまたは無溶媒）中、チタンアルコレート（例えば、Ｔｉ（ＯＥｔ）4またはＴｉ（ＯiＰｒ）4）の存在下で、鏡像体として純粋なｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドを使用する３工程合成順序により、ケトン（ＸＶＩ）から得られて、鏡像体として純粋な対応するｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル化イミンが生成し、このイミンを、適切な溶媒（例えば、使用する水素化物源に応じて、ＴＨＦ、トルエン、ＭｅＯＨなど）中、水素化物（例えば、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム、Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）を使用し、ジアステレオ選択的に還元して対応するｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル化アミンにすることができる。ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基は、周囲温度または高温で、好適な溶媒（例えば、トルエン、ＤＣＭ、ジオキサン、アルコール、水など）中、酸（例えば、ＴＦＡまたは塩酸）を使用して、開裂除去することができる。
Figure 2020529389
 ＰＧ＝保護基、例えば、
１〜５個のＦまたはＣｌにより置換されていてもよく、Ｓｉ（ＣＨ3）3、ＣＮ、ＳＯ2−Ｃ1-4−アルキルまたはＳＯ2−フェニルから選択される１つの基により置換されていてもよい、Ｃ1-4−アルキル、
１つまたは２つのＯＣＨ3により置換されていてもよいＣＨ2−フェニル、
ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）2、ＣＨ2−ピロリジン−１−イル、ＣＨ2−ＮＨＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、
１つのＣＨ3、１つのＳｉ（ＣＨ3）3または３個のＣｌにより置換されていてもよいＣＨ2−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、
１つまたは２つのＯＣＨ3により置換されていてもよいＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、
１〜５個のＦまたはＣｌにより置換されていてもよいＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、
ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）2、ＣＯ−ピロリジン−１−イル、
１つのＳｉ（ＣＨ3）3または３個のＣｌにより置換されていてもよいＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、
１つまたは２つのＯＣＨ3により置換されていてもよいＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、
１〜５個のＦまたは１〜３個のＣｌにより置換されていてもよいＳＯ2（Ｃ1-4−アルキル）、
Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＮＯ2およびＯＣ1-4−アルキルから選択される１つまたは２つの基により置換されていてもよいＳＯ2−フェニル、
ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）2、ＳＯ2−ピロリジン−１−イル、
Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＯＣ1-4−アルキルおよびＳＯ2Ｃ1-4−アルキルから選択される、１つまたは２つの基により置換されているフェニルであり、
前記保護基の各々において、Ｃ1-4−アルキルはそれぞれ、互いに独立しており、例えば、メチル、エチル、イソ−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。
スキーム１０：化合物（ＸＶＩ）は、５つまたは６つの反応工程からなる順序で、報告されているエステル（ＸＩＸ）（または対応する高級アルキルエステル、例えば、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステル）から得ることができる。化合物（ＸＩＸ）は、有機化学の文献に報告されている幅広い範囲の保護基により、そのＮ原子のうちの１つ上で誘導体化され得る。例えば、化合物（ＸＩＸ）は、適切な溶媒（例えば、使用する塩基の性質に応じて、ベンゼン、トルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＥｔＯＡｃ、ＡＣＮ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなど）中、塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化物、水酸化ナトリウムなどの水酸化物、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの炭酸塩、リチウムメトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチレートなどのアルコレート、トリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ塩基、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＮまたはＤＢＵなどの有機アミン、Ｐ2Ｅｔホスファゼンなどのホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドなどのアミド）で処理し、適切な保護基（例えば、保護基として、２−トリメチルシリルエチルオキシメチルを導入するための、塩化２−トリメチルシリルエチルオキシメチル）の求電子剤（塩化物、臭化物、ヨウ素、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ、アルキルオキシ、アシルオキシなどの脱離基を有する保護基）との同時反応または後続反応により化合物（ＸＸ）へと変換することができる。化合物（ＸＸ）は、適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ジオキサン、ＡＣＮ、ＤＭＦなど）中、対応するハロゲン（例えば、Ｃｌの場合、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｂｒの場合、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＢｒ2、Ｉの場合、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｉ2またはＩＣｌであり、銀塩または酸などの添加剤の存在下でもよい）の適切な求電子源を使用して、塩素化、臭素化またはヨウ素化することができる。例えば、ヨウ素は、ＡＣＮ中、Ｎ−ヨードスクシンイミドおよびＴＦＡを使用して導入されて、化合物（ＸＸＩ）を与えることができる。次に、化合物（ＸＸＩＩ）は、アクロレインジアルキルアセタール（例えば、アクロレインジメチルアセタール）またはアクリル酸エステル（例えば、アクリル酸メチルエステル）のどちらかとのＨｅｃｋカップリング反応（有機化学の文献、例えば、Catalysts 2017, 7, 267、およびこの中に引用されている参照文献に幅広く包含されている）を含む１工程または２工程合成経路を使用して、対応するハライド（例えば、ヨウ化物（ＸＸＩ））から調製することができる。後者のアクリル酸エステルのカップリングパートナーの使用は、適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨなどのアルコール、水など）中、遷移金属触媒（例えば、炭素担持パラジウムなどのＰｄ、Ｒａｎｅｙ−ＮｉなどのＮｉ、酸化白金などのＰｔ、炭素担持ロジウムなどのＲｈなど）の存在下で、水素を用いて行われ得る、形成されたオレフィン結合を還元する追加の工程を必要とする。ケトエステル（ＸＸＩＩＩ）は、低温から高温（使用する塩基および溶媒に応じて、−７８℃〜１００℃）で、適切な溶媒（例えば、使用する塩基に応じて、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、アルコールなど）中、塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化物、リチウムメトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチレートなどのアルコレート、ＤＢＵなどの有機アミン、Ｐ2Ｅｔホスファゼンなどのホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムヘキサメチルジシラジドなどのアミドなど）により化合物（ＸＸＩＩ）を処理すると生成することができる。化合物（ＸＸＩＩＩ）中のエステル基の加水分解と、その後の脱カルボキシル化は、０〜１４０℃で、溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＡＣＮ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アルコール、水など、またはこれらの混合物）（塩基（例えば、水酸化ナトリウム）、ヨウ化リチウムもしくは塩化リチウムなどのハロゲン化塩、または酸（例えば、塩酸）の存在下でもよい）中で、この化合物を撹拌することにより達成されて、ケトン（ＸＶＩ）を得ることができる。全体の順序は、ケトン（ＸＶＩ’）を得る、異性体として保護されている化合物（ＸＸ’）に同様に適用することができ、保護基の使用に必ずしも依存せず、したがって、保護基なし（ＰＧ＝Ｈ）で行うことができる。
式（Ｉ）の化合物は、以下に言及されている、それらの鏡像異性体および／またはジアステレオマーに分割され得る。したがって、例えば、シス／トランス混合物は、シスおよびトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ化合物は、その鏡像異性体に分離されてもよい。
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーによって、そのシス異性体およびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として発生する式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法によって、その光学対掌体に分離することができ、一般式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用して、それらの異なる物理化学的性質を利用することによりそれらのジアステレオマーに分割することができる。
ラセミ体は、キラル相上のカラムクロマトグラフィーにより、または光学活性な溶媒からの結晶化により、またはラセミ化合物とエステルまたはアミドなどの塩または誘導体を形成する、光学活性物質との反応によって、好ましくは分割される。塩は、塩基性化合物の場合、鏡像異性体として純粋な酸と、および酸性化合物の場合、鏡像体異性体として純粋な塩基と形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性体として純粋な補助化合物、例えば、酸、その活性化誘導体、またはアルコールと形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、その異なる物理化学的性質、例えば、溶解度の差異を利用することにより、達成することができる。遊離対掌体は、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から、好適な作用剤の作用によって遊離され得る。このような目的に一般的に使用される光学活性な酸、および補助残基として適用可能な光学活性アルコールは、当業者に公知である。
上記の通り、式（Ｉ）の化合物は、塩、特に医薬品使用のため薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、その酸塩または塩基塩を作製することにより親化合物が修飾された、開示化合物の誘導体を指す。
本発明による化合物は、以下の例に記載されている方法を使用して、有利なことに、やはり得ることができ、以下の例は、文献から当業者に公知の方法を用いて、この目的のためにやはり組み合わせることができる。
したがって、本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物の合成の方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物の合成中間体が提供される。
一実施形態によれば、本発明は、スキーム９および／または１０に図示および記載されている中間体に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、以下の中間体
Figure 2020529389
 （式中、ＰＧは、本発明のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている）
の１つまたは複数に関する。
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
生物学的方法
式（Ｉ）の化合物が、血漿カリクレイン（ＰＫＫ）、第ＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩａ）、第ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）、第Ｘａ因子（ＦＸａ）、第ＩＩａ因子（アルファ−トロンビン；ＦＩＩａ）、プラスミン、トリプシン、組織カリクレイン１（ＴＫ１）、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）、または組織因子、リン脂質およびＣａＣｌ2と複合体を形成したＦＶＩＩａ（ＦＶＩＩａ／ＴＦ／ＰＬ／ＣａＣｌ2）を阻害する能力は、１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの存在下での、アッセイ用緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣＬ、ＨＣｌによりｐＨ７．８に調節し、かつ０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡおよび０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０を含有する）中で、以下の生化学的アッセイを使用して決定した。
エンドポイントアッセイを使用する、ＰＫＫの阻害評価
ヒトＰＫＫ（０．０１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）またはラットＰＫＫ（０．６２５ｎＭ；自家で生成した）を、アッセイ用緩衝液中で、０．１０μＭの蛍光性基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｉ１２９５、Ｂａｃｈｅｍ製）、および様々な濃度の試験化合物を用いて、室温で１時間、インキュベートした。続いて、ＰＰＡＣＫ ＩＩ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）をストップ溶液として加えて最終濃度を１μＭにし、３５５ｎｍの励起波長設定および４６０ｎｍの発光波長設定で、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して蛍光を測定した。
本発明による化合物のＩＣ50値は、以下の表に示されている。化合物の番号は、実験項目中の例の番号に対応する。
Figure 2020529389
カリオン活性化ヒトＰＰＰにおけるＰＫＫの阻害評価
クエン酸Ｎａ（Ｎａ−Ｃｉｔｒａｔ）により抗凝固させたヒト全血から得た血小板乏血漿（ＰＰＰ）を、アッセイ用緩衝液中、２５、７５、２５０または７５０μｇ／ｍＬのいずれかのカオリンと一緒にした様々な濃度の試験化合物と共に、３７℃で２０分間、インキュベートし、こうして、使用した各カオリン用量の場合の濃度応答を試験化合物に対して得た。この後、上記の混合物に、０，２５ｍＭの蛍光性基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｉ１２９５、Ｂａｃｈｅｍ製）を加え、３５０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長となる上記の設定で、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１２分間、２分おきのカイネティック間隔で測定を行った。ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ７．０にあてはめた、４ｘ／ｙ−プロット（ｘ＝ｌｏｇＭ、化合物；ｙ＝デルタｒｆｕ／分）からｐＩＣ５０およびｐＩＣ９０値を得た（式：ｌｏｇ（アゴニスト）対応答、すなわち、Ｆｉｎｄ ＥＣａｎｙｔｈｉｎｇ；試験化合物に対して得られた４つの濃度応答曲線（それぞれは、異なるカオリン用量を使用して得た）を、グローバルフィッティング手順を使用してあてはめ、共通のｐＩＣ５０またはｐＩＣ９０値を得た）。
本発明による化合物のＩＣ90値は、以下の表に示されている。化合物の番号は、実験項目中の例の番号に対応する。
Figure 2020529389
ＰＫＫの阻害（Ｋi）評価
ヒトＰＫＫ（１．７８ｎＭまたは０．０２５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、アッセイ用緩衝液中で、０．２５ｍＭの蛍光性基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｉ１２９５、Ｂａｃｈｅｍ製）、および様々な濃度の試験化合物を用いて、２４℃でインキュベートした。測定は、３５０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長となる上記の設定で、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行った。
本発明による化合物のＫi値は、以下の表に示されている。化合物の番号は、実験項目中の例の番号に対応する。
Figure 2020529389
ＦＸＩＩａの阻害（Ｋi）評価
ヒトＦＸＩＩａ（４７．５ｎＭまたは１．１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、アッセイ用緩衝液中、０．５ｍＭの発色性基質Ｓ２３０２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行い、４０５ｎｍにおける光学吸光度を測定した。
ＦＸＩａの阻害（Ｋi）の評価
ヒトＦＸＩａ（０．５ｎＭまたは０，０１６Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、アッセイ用緩衝液中、０．２５ｍＭの蛍光性基質Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ・ＨＣｌ（Ｉ１５７５、Ｂａｃｈｅｍ製）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、３５０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長となる上記の設定で、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行った。
ＦＸａの阻害（Ｋi）評価
ヒトＦＸａ（０．８６ｎＭまたは０．０１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、アッセイ用緩衝液中、０．５ｍＭの発色性基質Ｓ２７６５（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行い、４０５ｎｍにおける光学吸光度を測定した。
ＦＩＩａの阻害（Ｋi）の評価
ヒトＦＩＩａ（４４．６ｎＭまたは５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、アッセイ用緩衝液中、０．５ｍＭの発色性基質Ｓ２２３８（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行い、４０５ｎｍにおける光学吸光度を測定した。
プラスミンの阻害（Ｋi）の評価
ヒトプラスミン（６４．１ｎＭまたは０．０２７５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、アッセイ用緩衝液中、０．３ｍＭの発色性基質Ｓ２２５１（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行い、４０５ｎｍにおける光学吸光度を測定した。
トリプシンの阻害（Ｋi）の評価
ヒトトリプシン（４．５４ｎＭまたは２５０Ｕ／ｍＬ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）は、アッセイ用緩衝液中、０．５ｍＭの発色性基質Ｓ２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行い、４０５ｎｍにおける光学吸光度を測定した。
ＴＫ１の阻害（Ｋi）の評価
アッセイの前に、ヒトＴＫ１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、１：１０，０００の比で、ヒトトリプシン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）と共に３７℃で１５分間、インキュベートすることにより活性化した。ＴＫ１阻害活性をアッセイするため、活性化したＴＫ１（３１．２５ｎＭまたは１Ｕ／ｍＬ）を、アッセイ用緩衝液中、０．１ｍＭの蛍光性基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｉ１２９５、Ｂａｃｈｅｍ製）および様々な濃度の試験化合物と共に、２４℃でインキュベートした。測定は、３５０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長となる上記の設定で、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行った。
本発明による化合物のＫi値は、以下の表に示されている。化合物の番号は、実験項中の例の番号に対応する。
Figure 2020529389
ＦＶＩＩａの阻害（Ｋi）の評価
ヒトＦＶＩＩａ（０．８６ｎＭまたは０．０１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、アッセイ用緩衝液中、１．５ｍＭの発色性Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ（登録商標）ＦＶＩＩａ（Ｌｏｘｏ）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行い、４０５ｎｍにおける光学吸光度を測定した。
ＦＶＩＩａ／ＴＦ／ＰＬ／ＣａＣｌ2の阻害（Ｋi）の評価
ヒトＦＶＩＩａ（３００ｎＭまたは５８５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、アッセイ用緩衝液中で、１０ｍＭ ＣａＣｌ2 *２Ｈ2Ｏおよび１３．３％（ｖ／ｖ）Ｄａｄｅ（登録商標）Ｉｎｎｏｖｉｎ（登録商標）（Ｓｉｅｍｅｎｓ；ＯＱＵＭＩ９４Ｅ０００２（５５３４）、これは、組換えヒト組織因子合成リン脂質（トロンボプラスチン）を含有する）と一緒に、１．５ｍＭの発色性Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ（登録商標）ＦＶＩＩａ（Ｌｏｘｏ）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行い、４０５ｎｍにおける光学吸光度を測定した。
ｐＩＣ50およびｐＫi値の算出
アッセイの開始後の２〜１２分の時間間隔の場合の平均Ｖmax値（それぞれ、発色性基質を使用するアッセイの場合、デルタＯＤ／分、または蛍光発生基質を使用するアッセイの場合、デルタＲＦＵ／分のどちらかとして表す）を、評価した阻害剤化合物のモル濃度での濃度のＬｏｇに対してプロットした。次に、ｐＩＣ50値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン６；ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用して、４パラメトリックフィッティグ手順を使用してあてはめた。以下の式を使用して、使用した基質のＫM値のそれぞれに対してＩＣ50値を補正することにより、個々のＫi値を得た（使用した基質の得られたＫM値に関しては、表Ａを参照されたい）：
Figure 2020529389
（式中、ＩＣ50は、モル濃度であり、ＫM値は、ｍＭである）。
表Ａ：酵素アッセイに使用した基質に対して得られたＫM値。
Figure 2020529389
透過性の評価
Ｃａｃｏ−２細胞（１〜２ｘ１０5個細胞／１ｃｍ2の面積）をフィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒ ｔｒａｎｓｗｅｌｌポリカーボネートまたはＰＥＴ製フィルター、０．４μｍの細孔サイズ）上に播種し、１０〜２５日間、培養（ＤＭＥＭ）する。
化合物は、適切な溶媒（ＤＭＳＯのような、１〜２０ｍＭの保存溶液）に溶解した。保存溶液は、ＨＴＰ−４緩衝液（１２８．１３ｍＭ ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ4、１．８ｍＭ ＣａＣｌ2、４．１７ｍＭ ＮａＨＣＯ3、１．１９ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4ｘ７Ｈ2Ｏ、０．４１ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4ｘＨ2Ｏ、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、ｐＨ７．２）で希釈し、輸送用溶液（０．１〜３００μＭの化合物、最終ＤＭＳＯ＜＝０．５％）を調製する。輸送用溶液（ＴＬ）は、Ａ−ＢまたはＢ−Ａの透過性をそれぞれ測定するために（３回のフィルター反復数）、頂端側ドナーまたは基底側ドナーに適用する。レシーバー側は、２％ＢＳＡを補給したＨＴＰ−４緩衝液を含有する。ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳまたはシンチレーション計数による濃度測定を行うため、実験の開始時および終了時に、および最大で２時間の様々な時間で、ドナーから、やはりまたレシーバー側から試料を採取する。サンプリングしたレシーバーの体積分を、新しいレシーバー溶液と交換する。
ヒトまたはラット肝臓ミクロソームにおける代謝安定性の評価
試験化合物の代謝分解を、プールしたヒトまたはラットの肝臓ミクロソームと共に３７℃でアッセイする。時間点あたり１００μｌとなる最終インキュベートの体積分は、室温において、ｐＨ７．６のＴＲＩＳ緩衝液（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）および１μＭの最終濃度の試験化合物を含有する。
３７℃での短時間の事前インキュベート期間の後に、還元型ベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）を添加することによりこの反応を開始し、様々な時間点後、一定分量を溶媒に移すことにより終了させた。さらに、ＮＡＤＰＨに無関係の分解を、ＮＡＤＰＨを含まないインキュベートでモニタリングし、最後の時間点で終了させた。クエンチ後のインキュベートは、遠心分離（１００００ｇ、５分間）によってペレットにする。親化合物の量について、上澄み液の一定分量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイする。半減期（ｔ１／２ ＩＮＶＩＴＲＯ）は、濃度−時間プロファイルの半対数プロットの傾きによって決定する。
ヒトまたはラット肝細胞における代謝安定性の評価
試験化合物の代謝分解を幹細胞懸濁液中でアッセイする。肝細胞（通常、冷凍保存されている）を、５％血清種を含有する適切な緩衝系（例えば、ダルベッコ改変イーグル培地および３．５μｇのグルカゴン／５００ｍＬ、２．５ｍｇインスリン／５００ｍＬおよび３．７５ｍｇ／５００ｍＬのヒドロコルチゾン）中でインキュベートする。
インキュベーター中での３０分（通常）の事前インキュベート（３７℃、１０％ＣＯ2）後、５μＬの試験化合物溶液（８０μＭ；培地により１：２５に希釈したＤＭＳＯ保存溶液中の２ｍＭから）を、３９５μＬの肝細胞懸濁液（０．２５〜５ミオ細胞／ｍＬ、通常、１ミオ細胞／ｍＬの範囲の細胞密度；試験化合物の最終濃度１μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度０．０５％）に加える。
細胞を６時間、インキュベートし（インキュベーター、オービタルシェーカー）、試料（２５μＬ）を０、０．５、１、２、４および６時間時に採取する。試料をＡＣＮに移し、遠心分離（５分間）によりペレットにする。上澄み液を新しい９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で溶媒蒸発させて、再懸濁する。
親化合物の減少は、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ ＣＬｉｎｔによって解析し、以下の通り算出する：ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＝用量／ＡＵＣ＝（Ｃ０／ＣＤ）／（ＡＵＤ＋ｃｌａｓｔ／ｋ）ｘ１０００／６０。Ｃ０：インキュベートにおける初期濃度［μＭ］、ＣＤ：生存細胞の細胞密度［１０ｅ６個細胞／ｍＬ］、ＡＵＤ：データ下面積［μＭｘ時］、ｃｌａｓｔ：最後のデータ点の濃度［μＭ］、ｋ：親の減少に対する回帰直線の傾き［ｈ−１］。
血漿中タンパク質結合の評価
この平衡透析（ＥＤ）技法を使用して、血漿中タンパク質への試験化合物のインビトロ結合率の概数を求める。Ｄｉａｎｏｒｍテフロン（登録商標）透析用セル（マイクロ０．２）を使用する。セルはそれぞれ、ドナーチャンバーおよびアクセプタチャンバーからなり、５ｋＤａの分子量のカットオフを有する超薄層半透性膜によって仕切る。各試験化合物の保存溶液は、１ｍＭのＤＭＳＯ中で調製し、１．０μＭの最終濃度まで希釈する。その後の透析溶液は、雄および雌のドナーに由来するプールしたヒトまたはラットの血漿（ＮａＥＤＴＡを含む）中で調製する。２００μＬとなる一定分量の透析緩衝液（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．４）を緩衝液チャンバーに分注する。２００μＬとなる一定分量の試験化合物の透析溶液を血漿チャンバーに分注する。インキュベートは、３７℃で、回転下で２時間行う。
透析期間の終了時に、透析溶液を反応管に移す。緩衝液フラクション用の管は、０．２ｍＬ ＡＣＮ／水（８０／２０）を含有する。２５μＬとなる一定分量の血漿透析溶液をディープウェルプレートに移し、２５μＬ ＡＣＮ／水（８０／２０）、２５μＬの緩衝液、２５μＬの較正溶液および２５μＬの内部標準溶液と混合する。タンパク質沈殿（ｐｒｅｚｉｐｉｔａｔｉｏｎ）は、２００μＬのＡＣＮを加えることにより行う。
５０μＬとなる一定分量の緩衝透析溶液をディープウェルプレートに移し、２５μＬのブランク血漿、２５μＬの内部標準溶液および２００μＬのＡＣＮと混合する。
試料は、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムで測定し、Ａｎａｌｙｓｔソフトウェアで評価する。
結合率は、以下の式を用いて算出する：結合％＝（血漿中濃度−緩衝液濃度／血漿中濃度）Ｘ１００
溶解度の評価
試験化合物の水への溶解度は、緩衝液に溶解した量とＡＣＮ／水（１／１）溶液中での量を比較することにより求める。１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存溶液から始め、一定分量をアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌ）／水（１／１）または緩衝液でそれぞれ希釈する。２４時間振とうした後、この溶液をろ過し、ＬＣ−ＵＶによって分析する。緩衝液に溶解した量を、ＡＣＮ溶液中の量と比較する。
溶解度は、通常、２．５％のＤＭＳＯ濃度で、０．００１〜０．１２５ｍｇ／ｍＬと測定されるであろう。化合物が９０％を超えて緩衝液に溶解する場合、この値は、「＞」と記す。
げっ歯類における薬物動態特徴の評価
試験化合物を、給餌ラットに静脈内に、または絶食ラットに経口のどちらかで投与する。試験化合物の施用後のいくつかの時間点で血液試料を採取し、抗凝固して遠心分離にかける。
分析対象物の濃度、すなわち投与した化合物および／または代謝産物は、血漿試料で定量する。
ＰＫパラメータは、ノンコンパートメント方法を使用して算出する。ＡＵＣおよびＣｍａｘを、１μｍｏｌ／ｋｇの用量に正規化する。
処置方法
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、哺乳動物における望ましくないＰＫＫ活性によって媒介される疾患または状態を処置するのに有用となり得ることが見いだされている。
望ましくないＰＫＫ活性により媒介される疾患および状態は、糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、臨床的に有意な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、水晶体摘出後ＣＭＥ、冷凍療法により誘発されるＣＭＥ、ブドウ膜炎により誘発されるＣＭＥ、眼内炎、血管閉塞後ＣＭＥ（例えば、網膜中心静脈閉塞症、網膜分枝静脈閉塞症または半網膜静脈閉塞症）、網膜浮腫、糖尿病性網膜症における白内障手術に関連する合併症、高血圧性網膜症、網膜外傷、萎縮型および滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ；例えば、非滲出性脈絡膜血管新生）、遺伝性血管浮腫、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、卒中後の出血および浮腫、血管性認知症、アルツハイマー病、線維性疾患、大腸炎、関節炎および腎損傷を包含する。
したがって、本発明の化合物および医薬組成物は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜静脈閉塞症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ；例えば、非滲出性脈絡膜血管新生）を含めた、眼疾患に特に好適である。
さらに、本発明による化合物および医薬組成物は、遺伝性血管浮腫などの浮腫の処置に特に好適である。
特に、本発明による化合物および医薬組成物は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）および遺伝性血管浮腫の処置に好適である。
本発明による化合物および医薬組成物は特に、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、非滲出性脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）および遺伝性血管浮腫の処置に最も好適である。
例えば、本発明による化合物および医薬組成物は、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）および遺伝性血管浮腫の予防、ならびに非滲出性脈絡膜血管新生（ｎｅＣＮＶ）から滲出性脈絡膜血管新生（ｅＣＮＶ）への転化を予防するのに特に好適である。
１日あたりに施用可能な式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、通常、体重１ｋｇあたり０．０１〜１０ｍｇである。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与経路および疾患の重症度などの、当業者により公知の因子に依存するであろう。いずれの場合でも、本化合物または組成物は、患者の特有の状態に基づいて治療有効量を送達することが可能な投与量および方法で投与されるであろう。
本化合物、組成物は、本発明による１種または複数の追加の治療剤との任意の組合せ物を含め、経口、硝子体内、経皮、吸入、非経口または舌下での経路により投与され得る。可能な投与方法のうち、経口投与または硝子体内投与が好ましい。硝子体内注入の場合、好ましい用量は、片目あたり５ｍｇを超えるべきではない。
したがって、さらなる態様では、本発明は、血漿カリクレインを阻害し、治療に使用するための、すなわち医薬として使用するための好適な薬理学的特性および薬物動態特性を有する、式（Ｉ）の新規の化合物およびその互変異性体（薬学的に許容されるその塩を含む）を提供する。
さらなる態様では、本発明は、血漿カリクレインの阻害によって有利に影響を受け得る、疾患または状態の処置のための方法において使用するための、式（Ｉ）の新規の化合物およびその互変異性体（薬学的に許容されるその塩を含む）を提供する。
さらなる態様では、本発明は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）などの眼適応症、ならびに遺伝性血管浮腫などの浮腫関連疾患を処置するための、式（Ｉ）の新規の化合物およびその互変異性体、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様では、本発明は、血漿カリクレインの阻害が有益となる疾患または状態の処置に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物および／もしくはその互変異性体、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）などの眼適応症、ならびに遺伝性血管浮腫などの浮腫関連疾患の処置に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物および／もしくはその互変異性体、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
したがって、本発明は、医薬としての式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおける、望ましくない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患または状態を処置するための方法における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）などの眼適応症、ならびに遺伝性血管浮腫などの浮腫関連疾患の処置のための方法における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物における血漿カリクレインの阻害により影響を受け得る疾患または状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップ含む、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、対象における、血漿カリクレインの阻害により有益に影響を受け得る、疾患または状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および／もしくはその互変異性体、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、患者において、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）などの眼適応症、ならびに遺伝性血管浮腫などの浮腫関連疾患を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物および／もしくはその互変異性体、または薬学的に許容されるその塩を投与することを特徴とする、該患者において糖尿病合併症、特に糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に関連する網膜血管透過性を処置する方法が提供される。
医薬組成物
本発明の別の態様では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物中の活性成分として使用されてもよいことが記載されている。
本発明の化合物を投与するための好適な調製物であって、１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい調製物は、当業者に明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などを含む。経口用製剤、特に、例えば錠剤またはカプセル剤などの固体形態が好ましい。硝子体内注入の場合、溶液剤が好ましい。薬学的活性化合物の含有量は、全体として、組成物の０．１〜９０質量％、例えば１〜７０質量％の範囲にあるのが有利である。
好適な錠剤は、式（Ｉ）による１つまたは複数の化合物を、例えば、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と、例えば混合することによって得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層からなっていてもよい。所望の調製物に好適な具体的な賦形剤、担体および／または希釈剤は、専門家の知識に基づくと、当業者に精通されていよう。好ましいものは、所望の、投与の特定の製剤および方法に好適なものである。本発明による調製物または製剤は、本発明による少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはこのような化合物の薬学的に許容される塩と、１種もしくは複数の賦形剤、担体および／または希釈剤とを例えば混合することによる、または一緒にすることによるなどの、当業者に精通されている、それ自体が公知の方法を使用して調製することができる。
したがって、本発明の別の態様によれば、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物および／もしくはそれらの互変異性体、または薬学的に許容されるその塩を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物が提供される。
同様に、血漿カリクレインの阻害によって影響を受け得る疾患または状態を処置するための方法に使用するための、１つもしくは複数の上記の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物が提供される。
特に、本発明は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）などの眼適応症、ならびに遺伝性血管浮腫などの浮腫関連疾患を処置する方法に使用するための、本発明による医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおける、望ましくない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患または状態を処置するための、本発明による医薬組成物の使用に関する。
同様に、本発明は、患者、好ましくはヒトにおける、血漿カリクレインの阻害により影響を受け得る疾患または状態を処置するための、本発明による医薬組成物の使用に関する。
別の実施形態によれば、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物および／もしくはそれらの互変異性体、または薬学的に許容されるその塩、ならびに１種または複数の追加の治療剤を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物が提供される。好ましくは、この組成物は、１つの式（Ｉ）の化合物および／もしくはその互変異性体、または薬学的に許容されるその塩、ならびに１種または複数の追加の治療剤を含む。
併用療法
本発明の化合物は、１つまたは複数の、好ましくは１つの追加の治療剤とさらに組み合わされてもよい。一実施形態によれば、追加の治療剤は、例えば、糖尿病、肥満、糖尿病合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患もしくは状態に特に関連する本明細書のこれ以前に記載されている疾患もしくは状態の処置に有用な治療剤、あるいは眼疾患の処置に有用な治療剤の群から選択される。そのような組合せに好適な追加の治療剤は、特に、言及されている適応症の１つに関する、１つもしくは複数の活性物質の治療作用を例えば増強する、および／または１つもしくは複数の活性物質の投与量の低減を可能にするものを含む。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、過体重および／または肥満の処置のための薬剤、高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化の処置のための薬剤、ならびに眼疾患の処置のための薬剤からなる群から選択される、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
抗糖尿病剤は、例えば、メトホルミン、スルホニルウレア、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリンおよびインスリンアナログ、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログまたはアミリンおよびアミリンアナログ、ｃｙｃｌｏｓｅｔ、１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、例えば、グルコース−６−ホスファターゼまたはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニスト、およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼ、アルファ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニストまたはグルコキナーゼアクチベータなどの、肝臓における調節解除されたグルコース生成に影響を及ぼす物質である、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤である。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、または回腸の胆汁酸輸送体の阻害剤などの胆汁酸結合性物質などのコレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１制御因子などのＨＤＬ上昇性化合物などの１つまたは複数の脂質低下剤が、組合せパートナーとしてやはり好適である。
過体重および／または肥満を処置するための治療剤は、例えば、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２アンタゴニスト、β３−アゴニスト、レプチンまたはレプチン模倣体、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストである。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化の処置のための治療剤は、例えば、Ａ−ＩＩアンタゴニストまたはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−遮断剤、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢作用性抗高血圧剤（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ａｃｔｉｎｇ ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ）、アルファ−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤であり、その他またはその組合せ物が好適である。アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、ヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と多くの場合で組み合わされる、高血圧、および糖尿病の合併症の処置または予防に使用されるのが好ましい。
眼疾患の処置のための治療剤は、例えば、硝子体内に投与されるコルチコステロイド、硝子体内に投与される抗ＶＥＧＦ治療、抗Ａｎｇ２阻害剤、デュアル抗ＶＥＧＦ／抗Ａｎｇ２阻害剤、抗ＰＤＧＦ、デュアル抗ＶＥＧＦ／抗ＰＤＧＦ、ＶＡＰ−１（ＡＯＣ３）阻害剤、補体阻害剤（例えば、補体因子３、５、ＢおよびＤ阻害剤）、ブラジキニン受容体１アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニストを含むことができる。
眼疾患のための追加の処置は、レーザー凝固治療法を含むことができる。
上記の組合せパートナーの投与量は、通常、推奨される最低用量の１／５から、通常、推奨される用量の１／１までであるのが通常である。
好ましくは、本発明の化合物、および／または本発明の化合物を、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて含んでもよい医薬組成物は、運動および／または食事と一緒に投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、望ましくない血漿カリクレイン活性により影響を受け得る、またはこれにより媒介される疾患または状態、特に本明細書のこれ以前および本明細書のこれ以降に記載されている疾患または状態を処置するための、本明細書のこれ以前および本明細書のこれ以降に記載されている１種または複数の追加の治療剤と組み合わせた、本発明による化合物の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、患者における血漿カリクレインの阻害により影響を受け得る疾患または状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および／もしくはその互変異性体、または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者において、式（Ｉ）の化合物および／もしくはその互変異性体、または薬学的に許容されるその塩と、血漿カリクレインの阻害により影響を受け得る疾患または状態を処置するための１種または複数の追加の治療剤とを組み合わせた使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者における、望ましくない血漿カリクレイン活性により媒介される疾患または状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書のこれ以前および本明細書のこれ以降に記載されている治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
追加の治療剤と組み合わせた、本発明による化合物の使用は、同時に、または時間差を設けて行うことができる。
本発明による化合物、および１種または複数の追加の治療剤はどちらも、１つの製剤、例えば、錠剤もしくはカプセル剤で一緒に存在してもよく、または２つの同一もしくは異なる製剤で、例えば、いわゆるキットオブパートとして個別に存在してもよい。
したがって、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、および本明細書のこれ以前および本明細書のこれ以降に記載されている１種または複数の追加の治療剤を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例として、本発明の原理を例示している、以下の一層詳細な例から明白となろう。
例および実験データ
以下の例は、本発明の例示目的に過ぎず、本発明の範囲を決して限定することを意図するものではない。
略称
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＭＣ ７−アミノ−４−メチルクマリン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｚｌ ベンジル
ＣＡＮ 硝酸セリウムアンモニウム
ＣＩ 化学イオン化
ｄ 日数
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＡＤ ダイオードアレイ検出器
ＤＢＡＤ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＢＮ １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＤＱ ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノキノン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸塩
ＥＩ 電子イオン化
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化（ＭＳ）
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ 連結高速液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 連結液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＬＧ 脱離基
Ｍ モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析法
ＮＡＤＰＨ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＥＴ ポリエチレンテレフタレート
ＰｙＢｏｐ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒf 遅延係数
ＲＦＵ 相対蛍光単位
ＲＰ 逆相
ｒｔ 室温
ｔR 保持時間（ＨＰＬＣ／ＬＣ）
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＵＶ 紫外線
用語「周囲温度」および「室温」は、互換的に使用され、約２０℃、例えば、１５〜２５℃の温度を表す。
概して、調製された化合物について、1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。
別段の指定がない限り、キラル中心を含有する化合物は、図示されている立体化学を有する。立体化学の帰属は、公知の立体化学のキラルな出発原料の使用によって、公知の立体化学の立体選択的合成によって、または生物活性によってのいずれかで行われている。
分析方法：
Figure 2020529389
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中間体の合成：
中間体１
３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−オン
Figure 2020529389
工程１：メチル５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４５ｇ）のＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５８ｍＬ）を滴下して加える。添加後、この混合物を室温で１６時間撹拌する。この混合物を真空で濃縮する。この残留物をＥｔＯＡＣに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインにより逐次、洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、この混合物を真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：メチル５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１６．８ｇ）をＤＭＦ（４７０ｍＬ）に小分けにして加える。この混合物を１０分間撹拌し、０℃まで冷却し、メチル５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４６．９ｇ）のＤＭＦ（４７０ｍＬ）溶液を滴下して処理する。２０分間撹拌した後、［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（ＳＥＭ−Ｃｌ、７７．７ｍＬ）を滴下して加える。この混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡＣで希釈して、水およびブラインにより逐次、洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、この混合物を真空で濃縮し、残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡＣ２：１により、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られ、これを直接、次の工程に使用する。
工程３：メチル４−ヨード−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
メチル５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（９４．４ｇ）のＡＣＮ（１．４Ｌ）溶液に、ＴＦＡ（２．７ｍＬ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（９４．２ｇ）を加える。この混合物を４８時間撹拌し、ＥｔＯＡＣで希釈して、水、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液およびブラインにより逐次、洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、この混合物を真空で濃縮し、残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡＣ２：１により、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られ、これは、およそ１５％の位置異性体であるメチル４−ヨード−３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを含有する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］+。
工程４：メチル４−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
メチル４−ヨード−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４４ｇ）、メチルアクリレート（１５ｍＬ）およびＮ−メチルジシクロヘキシルアミン（ｍｅｔｈｙｌｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎ）（３５ｍＬ）を、ジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｔｈｌｙａｃｅｔａｍｉｄｅ）（４３０ｍＬ）および水（１１０ｍＬ）に溶解する。この混合物をアルゴンにより１０分間パージする。ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ2［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）3］2、２．６ｇ）を加え、この混合物を８５℃で２時間、撹拌する。次に、この混合物をＥｔＯＡＣで希釈し、１ＭＨ3ＰＯ4水溶液およびブラインにより逐次、洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、この混合物を真空で濃縮し、残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ ９５：５→５０：５０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］+。
工程５：メチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ＥｔＯＡＣ（５８０ｍＬ）中のメチル４−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３８．６ｇ）および１０％炭素担持パラジウム（５．８ｇ）からなる混合物を、水素雰囲気下（３ｂａｒ）、室温で３時間振とうする。この混合物をろ過して、ろ液を濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］+。
工程６：メチル３−メチル−６−オキソ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−５−カルボキシレート
メチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３７．８ｇ）のＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、ＮａＮ（Ｓｉ（ＣＨ3）3）2（ＴＨＦ中の４０％；１０５ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌する。この混合物を氷冷下、および激しい撹拌下で、１ＭＨ3ＰＯ4水溶液に注ぎ入れる。有機相を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］+。
工程７：３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−オン
１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）および水（９ｍＬ）中のメチル３−メチル−６−オキソ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−５−カルボキシレート（３４．９ｇ）の溶液を還流下で、１２時間加熱する。溶媒を真空で蒸発させて、残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ ８０：２０→４０：６０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２
３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン
Figure 2020529389
工程１：３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−オール
３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−オン（１ｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＮａＢＨ4（８０ｍｇ）を加える。この混合物を室温で４時間、撹拌する。次に、この混合物を１Ｍ Ｈ3ＰＯ4水溶液でゆっくりと希釈する。１０分間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡＣにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：６−アジド−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール
アルゴン下、ＤＢＵ（２ｍＬ）を、３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−オール（９５０ｍｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に加える。この混合物を０℃まで冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（２ｍＬ）を１時間かけて滴下して加える。室温まで温めながら、この混合物を１２時間撹拌する。次に、この混合物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して真空で濃縮する。残留物をＡｌ2Ｏ3（ＤＣＭ）でクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６−アジド−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール（７７０ｍｇ）、１０％炭素担持パラジウム（１４０ｍｇ）からなる混合物を、水素雰囲気下（３ｂａｒ）、室温で１２時間振とうする。この混合物をろ過して、ろ液を濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３
３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン二塩酸塩
Figure 2020529389
１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）中の、３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（２５ｍｇ）の溶液を、室温で４８時間撹拌する。溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．５７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１３８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４
（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン
Figure 2020529389
工程１：（６Ｓ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−オール
トリエチルアミン（２７ｍＬ）のＤＣＭ（２６０ｍＬ）溶液に、０℃でギ酸（１１ｍＬ）を加える。混合物を室温まで温めて、３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−オン（２６ｇ）を加える。１０分間、アルゴンでパージした後、［Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１，３，５−トリメチルベンゼン］−ルテニウム（ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｍｅ−シチレン）；０．５ｇ）を加え、この混合物を室温で４８時間、撹拌する。次に、この混合物を激しい撹拌下で、１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液で処理する。相を分離して、水相をＤＣＭにより抽出する。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を真空で蒸発させて、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２→９０：１０）にかけると、８４％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）を有する表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：（６Ｒ）−６−アジド−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール
アルゴン下、ＤＢＵ（１６ｍＬ）を、（６Ｓ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−オール（２５．５ｇ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に加える。この混合物を０℃まで冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（２２ｍＬ）を１時間かけて滴下して加える。室温まで温めながら、この混合物を１２時間撹拌する。次に、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を加え、この混合物を１時間撹拌する。この混合物を水により２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、真空で濃縮する。残留物をＡｌ2Ｏ3（ＤＣＭ）でクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の（６Ｒ）−６−アジド−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール（１９．７ｇ）および１０％炭素担持パラジウム（３ｇ）からなる混合物を、水素雰囲気下（３ｂａｒ）、室温で１２時間振とうする。この混合物をろ過して、ろ液を濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５
３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン
Figure 2020529389
 ３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（２２５ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＴＦＡ（９７０μＬ）で処理し、室温まで温めながら、１２時間撹拌する。この溶媒を真空で蒸発させて、残留物をＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解する。ｐＨ１０に到達するまで、ＥｔＯＨ中の１Ｍ ＫＯＨを加える。この溶媒を真空で蒸発させて、残留物を、Ａｌ2Ｏ3上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／（ＭｅＯＨ中の１Ｍ ＮＨ3）９７：１：２→８０：１８：２）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１２１［Ｍ−ＮＨ3＋Ｈ］+。
中間体６
（６Ｓ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン
Figure 2020529389
 この表題化合物は、キラル相（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；溶離液：ｓｃＣＯ2／（ＭｅＯＨ中の２０ｍＭ ＮＨ3）８０：２０、４０℃、２００ｂａｒ、６０ｍＬ／分）上でＳＦＣ分離することにより、ラセミ混合物から得られる。ｔR＝５．９分
中間体７
（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン
Figure 2020529389
この表題化合物は、キラル相（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；溶離液：ｓｃＣＯ2／（ＭｅＯＨ中の２０ｍＭ ＮＨ3）８０：２０、４０℃、２００ｂａｒ、６０ｍＬ／分）上でＳＦＣ分離することにより、ラセミ混合物から得られる。ｔR＝５．２分
中間体８
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2020529389
工程１：６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド
６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（１５ｇ）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１４ｇ）およびＫＨＣＯ3（２２．５ｇ）をＤＭＳＯ（７０ｍＬ）に懸濁させて、１２時間、６０℃まで加熱する。この混合物を冷却し、水とＤＣＭとの間に分配して、相を分離する。水相をＤＣＭにより３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール
６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（１９．５ｇ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＮａＢＨ4（４ｇ）を加える。この混合物を、室温で２時間撹拌する。０℃まで冷却した後、この混合物を４Ｍ ＨＣｌ水溶液（７２ｍＬ）によりゆっくりと処理し、１５分間撹拌する。次に、この混合物を、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性にする。ＥｔＯＨを真空で留去する。残留物をＤＣＭにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１９．２ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１４．５ｇ）およびトリブチルホスフィン（３０ｍＬ）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（２６ｇ）をゆっくりと小分けにして加え、この混合物を４５分間、撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、この混合物を１０分間、激しく撹拌し、次に、ＥｔＯＡＣにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ ８０：２０→５０：５０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］+。
工程４：１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の、エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１５．５ｇ）、１Ｍ ＫＯＨからなる混合物を５０℃で４８時間、撹拌する。室温まで冷却した後、酢酸（５．５ｍＬ）を加え、この溶媒を真空で蒸発させる。残留物を水とＤＣＭ／イソプロパノール９：１との間に分配する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を真空で蒸発させて、残留物をＡＣＮから結晶化させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体９
１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2020529389
工程１：６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド
６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（１９．６ｇ）、６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１９．６ｇ）およびＫＨＣＯ3（５８ｇ）をＤＭＳＯ（７０ｍＬ）に懸濁して、７５℃まで４８時間、加熱する。この混合物を冷却して、水とＥｔＯＡＣとの間に分配し、相を分離する。有機相をブラインで洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール
６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（４１．６ｇ）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、氷冷下で、ＮａＢＨ4（９ｇ）を加える。この混合物を室温で１２時間、撹拌する。０℃まで冷却した後、この混合物を４Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）によりゆっくりと処理し、１５分間撹拌する。次に、この混合物を、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性にする。ＥｔＯＨを真空で留去する。残留物をＤＣＭにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を真空で蒸発させて、残留物をジイソプロピルエーテルから粉末にすると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：エチル１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（２４．４ｇ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１５．３ｇ）およびトリブチルホスフィン（２８ｍＬ）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（２４．６ｇ）をゆっくりと小分けにして加え、この混合物を４５分間、撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、この混合物を１０分間、激しく撹拌し、次に、ＥｔＯＡＣにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡＣ ５０：５０→２０：８０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］+。
工程４：１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２４．５ｇ）、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２２０ｍＬ）からなる混合物を、６０℃で４時間、撹拌する。室温まで冷却した後、４Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、この溶媒を真空で蒸発させる。残留物を水に溶解する。沈殿物をろ過により単離し、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０
１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（７００μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔ）（ＨＡＴＵ、１．３ｇ）を加え、この混合物を５分間、撹拌する。（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（７５０ｍｇ）を加え、この混合物を１時間、撹拌する。この混合物を水とＥｔＯＡＣとの間に分配する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１１
４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2020529389
工程１：メチル４−ヨードチオフェン−２−カルボキシレート
マイクロ波用バイアル中で、アルゴン下、メチル４−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（１ｇ）、銅−Ｉ−ヨウ素（４３ｍｇ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６４ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．４ｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に懸濁し、１２０℃まで２時間、加熱する。この混合物を冷却して、水とＥｔＯＡＣとの間に分配し、相を分離する。水相をＥｔＯＡＣにより抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、この溶媒を真空で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡＣ １００：０→９５：５）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０２分。
工程２：メチル４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］チオフェン−２−カルボキシレート
メチル４−ヨードチオフェン−２−カルボキシレート（９４０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−８０℃で、塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体（ｉＰｒＭｇＣｌｘＬｉＣｌ、ＴＨＦ中、１．３Ｍ溶液を２．８ｍＬ）を滴下して加える。この混合物を１時間撹拌し、次に、６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（７３０ｍｇ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液を滴下して処理する。１．５時間撹拌した後、１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加することによりこの反応をクエンチする。これらの相を分離して、水相をＥｔＯＡＣにより抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡＣ ８５：１５→３０：７０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：メチル４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキシレート
メチル４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］チオフェン−２−カルボキシレート（１．１５ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。トリエチルシラン（２．１ｍＬ）およびＴＦＡ（９００μＬ）を加え、室温まで温めながら、この混合物を４時間、撹拌する。次に、この混合物を５０℃で１２時間、撹拌する。室温まで冷却した後、トリエチルシラン（１ｍＬ）およびＴＦＡ（３５０μＬ）を加え、この混合物を５０℃で４時間、撹拌する。この混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間に注意深く分配する。相を分離して、水相をＤＣＭにより抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ １００：０→７５：２５）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］+。
工程４：４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］チオフェン−２−カルボン酸
メチル４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキシレート（５１５ｍｇ）、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７８４μＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）からなる混合物を５０℃で２．５時間、撹拌する。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡＣを加える。有機溶媒を真空で蒸発させて、残留物を４Ｍ ＨＣｌ水溶液（８００μＬ）で処理する。水相をＥｔＯＡＣにより２回抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１２
４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
Figure 2020529389
工程１：メチル４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
アルゴン下、メチル４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１ｇ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解して０℃まで冷却し、ＮａＨ（１９９ｍｇ、鉱物油中６０％）で処理する。この混合物を２０分間撹拌し、次に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃｌ、７４２μＬ）を滴下して処理する。この混合物を０℃で２０分間、室温で２０分間撹拌し、次に、水とＥｔＯＡＣとの間に分配する。ｐＨ６〜７に到達するまで、４Ｍ ＨＣｌ水溶液を加える。これらの相を分離して、水相をＥｔＯＡＣにより抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ １００：０→９０：１０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｎａ］+。
工程２：メチル４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．１８ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−８０℃で塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体（ｉＰｒＭｇＣｌｘＬｉＣｌ、ＴＨＦ中の１．３Ｍ溶液を２．５ｍＬ）を滴下して加える。この混合物を１時間撹拌し、次に、６−｛３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（６４４ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴下して処理する。１．５時間撹拌した後、１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加することによりこの反応をクエンチする。これらの相を分離して、水相をＥｔＯＡＣにより抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：メチル４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．５６ｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。トリエチルシラン（３ｍＬ）およびＢＦ3ｘＯＥｔ2（１．１７ｍＬ）を加え、室温まで温めながら、この混合物を４０分間、撹拌する。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間に注意深く分配する。相を分離して、水相をＤＣＭにより抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／（ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ８：２）１００：０→８０：２０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程４：４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
メチル４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（９６５ｍｇ）、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．６４ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）からなる混合物を４５℃で２２時間、撹拌する。４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃で５時間、撹拌する。室温まで冷却した後、４Ｍ ＨＣｌ水溶液（２．２ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡＣとブラインに分配する。相を分離して、水相をＥｔＯＡＣにより２回抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１３
４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−５−シアノチオフェン−２−カルボン酸
Figure 2020529389
工程１：メチル４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−カルボキシレート
メチル４，４−ジブロモ−２−カルボキシレート（２ｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、−２５℃まで冷却し、イソプロピルマグネシウム（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｍａｇｎｅｓｕｉｍ）（ｉＰｒＭｇＣｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液を３．３ｍＬ）でゆっくりと処理する。この混合物を３０分間撹拌して−６０℃まで冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．８９ｇ）で処理する。次に、この混合物を室温まで温めながら、３０分間撹拌する。この混合物を１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡＣとの間に分配する。相を分離して、水相をＥｔＯＡＣにより２回抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物をＭｅＯＨにより粉末にする。表題化合物をろ過により採集する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１６分。
工程２：メチル４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキシレート
メチル４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−カルボキシレート（９００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−２０℃で塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体（ｉＰｒＭｇＣｌｘＬｉＣｌ、ＴＨＦ中の１．３Ｍ溶液を２．７ｍＬ）を滴下して加える。この混合物を３０分間撹拌し、次に、６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（７１２ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下して処理する。−２０℃で３０分間、室温で１５分間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することによりこの反応をクエンチする。この水相をＤＣＭにより抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７９／３８１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：メチル４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキシレート
メチル４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキシレート（１．１７ｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。トリエチルシラン（０．９９ｍＬ）およびＢＦ3ｘＯＥｔ2（１．９０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で２時間、撹拌する。トリエチルシラン（１．９８ｍＬ）およびＢＦ3ｘＯＥｔ2（３．８０ｍＬ）を再度加え、この混合物を室温で１２時間、撹拌する。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間に注意深く分配する。相を分離して、水相をＤＣＭにより抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物をＥｔＯＡＣにより粉末にし、表題化合物をろ過により採集する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６３／２６５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
工程４：メチル４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−５−シアノチオフェン−２−カルボキシレート
アルゴン下、メチル４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（２７ｍｇ）、亜鉛（５．１ｍｇ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ）をジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解し、１時間、１００℃まで加熱する。室温まで冷却した後、この混合物を水とＥｔＯＡＣとの間に分配する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ→８０：２０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］+。
工程５：４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−５−シアノチオフェン−２−カルボン酸
メチル４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−５−シアノチオフェン−２−カルボキシレート（５８ｍｇ）、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１００μＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）からなる混合物を室温で３０分間、撹拌する。４Ｍ ＨＣｌ水溶液（１１０μＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌し、次に、真空で溶媒蒸発させると、粗生成物が得られ、これを次の工程に直接、使用する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１４
２−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−カルボン酸
Figure 2020529389
工程１：エチル２−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−カルボキシレート
（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（３５０ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。エチル１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−カルボキシレート（２４４ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（５３９ｍｇ）を加える。ジ−イソプロピル−アゾジカルボキシレート（４０４μＬ）を滴下して加え、この混合物を１５分間撹拌し、次に、室温まで温める。この混合物を水とＥｔＯＡＣとの間に分配する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ ９８：２→８０：２０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：２−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−カルボン酸
エチル２−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−カルボキシレート（６０ｍｇ）、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２００μＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）からなる混合物を室温で１時間、撹拌する。４Ｍ ＨＣｌ水溶液（２１０μＬ）を加え、この溶媒を真空で蒸発させる。この残留物をＥｔＯＨにより粉末にすると表題化合物が得られ、これを次の工程に直接、使用する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１５
２−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 2020529389
工程１：メチル２−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（２５０ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。メチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１５６ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（３８５ｍｇ）を加える。ジ−イソプロピル−アゾジカルボキシレート（２８９μＬ）を滴下して加え、この混合物を１５分間撹拌し、次に、室温まで温める。この混合物を水とＥｔＯＡＣとの間に分配する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ ９８：２→８０：２０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：２−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
メチル２−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ）、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）からなる混合物を室温で１時間、撹拌する。４Ｍ ＨＣｌ水溶液（２．１ｍＬ）を加え、溶媒を真空で蒸発させると粗生成物が得られ、これを次の工程に直接、使用する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１６
（６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール
Figure 2020529389
工程１：６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド
６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（０．５ｇ）、５−アザスピロ［２．３］ヘキサントリフルオロアセテート（１．１ｇ）およびＫＨＣＯ3（１．６ｇ）をＤＭＳＯ（７０ｍＬ）に懸濁させて、１６時間、８０℃まで加熱する。この混合物を冷却して、水とＥｔＯＡＣとの間に分配し、相を分離する。有機相をブラインで洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、この溶媒を真空で蒸発させる。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ ９９：１→５０：５０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：（６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール
６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（４８７ｍｇ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に、氷冷下で、ＮａＢＨ4（１１０ｍｇ）を加える。この混合物を室温で１時間、撹拌する。この混合物を２Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液でゆっくりと処理し、ＥｔＯＡＣにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１７
（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
Figure 2020529389
工程１：エチル２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート
エチル−２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（５．０ｇ）、６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（４．２６ｇ）およびＫ2ＣＯ3（１０．３ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、１時間、９０℃まで加熱する。この混合物を冷却して、水とＥｔＯＡＣとの間に分配し、相を分離する。有機相をブラインで洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
エチル２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（７．１５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ4（１６．６２ｍＬ；ＴＨＦ中、２Ｍ溶液）を加える。この混合物を２０分間撹拌し、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、室温で１６時間、撹拌を継続する。０℃まで冷却した後、この混合物を水によりゆっくりと処理し、１０分間撹拌する。次に、この混合物をＥｔＯＡＣにより抽出し、溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１８
（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
Figure 2020529389
 工程１：エチル２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート
エチル−２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（１．０ｇ）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（０．６６ｇ）およびＫ2ＣＯ3（２．１ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁して、１時間、１００℃まで加熱する。この混合物を冷却して、水とＥｔＯＡＣとの間に分配し、相を分離する。有機相をブラインで洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
エチル２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（１．２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を氷／アセトン浴中で冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１０ｍＬ；ＴＨＦ中、１Ｍ溶液）を加える。この混合物を冷却下、１時間撹拌する。この混合物を水（０．７５ｍＬ）および４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．７５ｍＬ）によりゆっくりと処理し、３０分間撹拌してセライトパッドによりろ過する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、この混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ １００：０→５０：５０）にかける。溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１９
（２−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
Figure 2020529389
 中間体１９を中間体１８と同様に調製する。
出発原料の工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、エチル−２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（１ｇ）、５−アザスピロ［２．３］ヘキサントリフルオロアセテート（１．１ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．４５ｇ）。
ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
出発原料の工程２：５ｍＬのＴＨＦ中、エチル２−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．６５９ｇ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）。
ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝０．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２０
メチル７−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 2020529389
（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。メチル７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５８５μＬ）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（４８０ｍｇ）をゆっくりと小分けにして加え、この混合物を室温で、反応が完了するまで撹拌する。水を加え、この混合物をＥｔＯＡＣにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ ８０：２０→０：１００）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２１〜４０は、中間体２０と同様に調製する。
Figure 2020529389
Figure 2020529389

Figure 2020529389
Figure 2020529389
Figure 2020529389

Figure 2020529389
中間体４０ｂ
メチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020529389
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解する。塩化チオニル（３ｍＬ）を加え、この混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次に、真空で濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ3 ＭＰ ＳＰＥカートリッジに通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄して真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４１
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2020529389
エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２４ｍｇ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）からなる混合物を５０℃で約２時間、撹拌する。室温まで冷却した後、４Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を加え、溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物（ＮａＣｌを含有）が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３３／３３５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４２〜６１は、中間体４１と同様に調製する。
Figure 2020529389
Figure 2020529389

Figure 2020529389
Figure 2020529389
Figure 2020529389

Figure 2020529389
中間体６２
１−［（６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2020529389
工程１：エチル１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（４．１２ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却する。エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４．４３ｇ）およびトリブチルホスフィン（９ｍＬ）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（７．４ｇ）をゆっくりと小分けにして加え、この混合物を室温で４５分間撹拌し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡＣ）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：１−［（６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．５ｇ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解する。５−アザスピロ［２．３］ヘキサントリフルオロアセテート（１．２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃で１６時間、１２０℃でさらに５時間、撹拌する。室温まで冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンの相を除去し、４Ｍ ＮａＯＨ（４ｍＬ）を加え、６０℃で２時間、撹拌する。４Ｍ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を加え、この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６３
７−［（２−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2020529389
工程１：（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（７ｇ）をジメトキシエタン（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（４．２ｍＬ）を加える。この混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（５．１ｍＬ）を加え、この混合物を０℃で３０分間、撹拌する。次に、この混合物をセライトに通してろ過して、０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（１．６ｇ）の水溶液（２０ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間、撹拌する。水を加え、この混合物をＥｔＯＡＣにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７：３（５０：５０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１５９／１６１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：メチル７−［（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート
（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール（４７５ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。メチル７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（５３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８９０μＬ）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（ａｚｏｄｉｃａｒｂｌｙｌａｔｅ）（７５０ｍｇ）をゆっくりと小分けにして加え、この混合物を室温で約３０分間、撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１８／３２０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：７−［（２−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
メチル７−［（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（２００ｍｇ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解する。５−アザスピロ［２．３］ヘキサントリフルオロアセテート（２５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ）を加え、この混合物を８０℃で６時間、撹拌する。室温まで冷却した後、４Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、６０℃で２時間、撹拌する。４Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６４
１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
工程１：１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（９．１ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１．７ｇ）の水溶液（１５ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃で３日間、撹拌する。酢酸（３．８ｍＬ）を加え、この混合物を真空で濃縮する。水を加え、この混合物をＤＣＭ／イソプロパノール９：１により抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９００μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．８ｇ）を加え、この混合物を５分間、撹拌する。（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（１．１５ｇ）を加え、この混合物を１時間撹拌する。この混合物を水とＥｔＯＡＣとの間に分配する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６５
１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸リチウム塩
Figure 2020529389
工程１：エチル１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール（１００ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５８ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（１０５ｍｇ）を加え、室温まで温めながら、この混合物を３時間、撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、この混合物を１０分間、激しく撹拌し、次に、ＥｔＯＡＣにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡＣ ５０：５０→０：１００）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸リチウム塩
エチル１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７４ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＬｉＯＨ（７．３ｍｇ）からなる混合物を５０℃で１２時間、撹拌する。溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７７分間；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］+。
中間体６６
１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 2020529389
工程１：３−［５−（アジドメチル）−４−メチルピリミジン−２−イル］−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
アルゴン下、ＤＢＵ（１．５ｍＬ）を、（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール（２ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）およびＡＣＮ（１５ｍＬ）溶液に加える。この混合物を０℃まで冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（１．９ｍＬ）を１時間かけて滴下して加える。室温まで温めながら、この混合物を１２時間、撹拌する。次に、この混合物をＥｔＯＡＣと５％ＮａＨＣＯ3水溶液との間に分配する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡＣ ７０：３０→５０：５０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：エチル１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
３−［５−（アジドメチル）−４−メチルピリミジン−２−イル］−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．４５ｇ）、プロピオル酸エチル（０．４２ｍＬ）、ＣｕＳＯ4（８８ｍｇ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（６５６ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１２時間、撹拌する。プロピオル酸エチル（０．４２ｍＬ）、ＣｕＳＯ4（８８ｍｇ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（６５６ｍｇ）を加え、この混合物を再度、１２時間撹拌する。次に、この混合物をＤＣＭと半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間に分配する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
エチル１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１．４５ｇ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＬｉＯＨ（２５１ｍｇ）からなる混合物を室温で４８時間、撹拌する。この混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）で処理する。沈殿した生成物をろ過により採集し、真空で乾燥する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６７
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 2020529389
工程１：３−［５−（アジドメチル）−６−メチルピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
アルゴン下、（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（５００ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）およびＡＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（０．５ｍＬ）を加える。この混合物を０℃まで冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（０．５ｍＬ）を１時間かけて滴下して加える。室温まで温めながら、この混合物を２時間、撹拌する。次に、この混合物をＥｔＯＡＣと飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液との間に分配する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡＣ ９０：１０→４０：６０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
３−［５−（アジドメチル）−６−メチルピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３５０ｍｇ）、プロピオル酸エチル（０．１８ｍＬ）、ＣｕＳＯ4（８０ｍｇ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（３０６ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解し、室温で６時間、撹拌する。プロピオル酸エチル（０．１ｍＬ）、ＣｕＳＯ4（４０ｍｇ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（２００ｍｇ）を加え、この混合物を再度、１２時間撹拌する。次に、この混合物をＤＣＭと水との間に分配する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡＣ ９０：１０→０：１００）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（４０ｍｇ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４００μＬ）からなる混合物を室温で１６時間、撹拌する。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４００μＬ）の添加後、この溶媒を真空で蒸発させると、粗生成物が得られ、これを次の工程に直接、使用する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６８
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（３２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔ）（ＨＡＴＵ、２０ｍｇ）を加え、この混合物を１０分間、撹拌する。（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（１４．３ｍｇ）を加え、この混合物を１２時間、撹拌する。この混合物を水とＥｔＯＡＣとの間に分配する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６９
１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 2020529389
工程１：３−［５−（アジドメチル）−４−メチルピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
アルゴン下、（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール（３．８８ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）およびＡＣＮ（８０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（１１．２ｍＬ）を加える。この混合物を０℃まで冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（１４．７ｍＬ）を１時間かけて滴下して加える。室温まで温めながら、この混合物を１２時間、撹拌する。次に、この混合物をＥｔＯＡＣと半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間に分配する。水相をＥｔＯＡＣにより３回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄する。ＭｇＳＯ4およびシリカゲルを加え、この混合物を３０分間、撹拌する。固体をろ別し、溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：エチル１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
３−［５−（アジドメチル）−４−メチルピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１５．８ｇ）、プロピオル酸エチル（６．２ｍＬ）、ＣｕＳＯ4（１．８ｇ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（１１．１ｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に溶解し、室温で５日間、撹拌する。次に、この混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間に分配する。水相をＤＣＭにより２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ ３０：７０：０→０：９０：１０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
エチル１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１６．１ｇ）、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）および４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）からなる混合物を５０℃で１２時間、撹拌する。この混合物を真空で濃縮する。４Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）の添加後、この混合物を１時間、撹拌する。沈殿物をろ過により採集して、水で洗浄し、真空で乾燥すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７０
１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、６６ｍｇ）を加え、この混合物を５分間、撹拌する。（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（４７ｍｇ）を加え、この混合物を６時間、撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７１
エチル１−［（６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−２−メチルピリミジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020529389
（２−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール（１００ｍｇ）およびエチル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（８５ｍｇ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（５５ｍｇ）を加え、この混合物を反応が完了するまで（約５時間）、９０℃で撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７２〜７６は、中間体７１と同様に調製する。
Figure 2020529389
Figure 2020529389
中間体７７〜８２は、中間体４１と同様に調製する。
Figure 2020529389
Figure 2020529389
中間体８３
１−（｛６−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６０ｍｇ）、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−６−イル］メタノール塩酸塩（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 4741-4744を参照されたい；８０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ）からなる混合物を４時間、６０℃まで加熱する。［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］メタノール塩酸塩（６０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（７５μＬ）を加え、この混合物を２４時間、１１０℃まで撹拌する。この混合物をＥｔＯＡＣで希釈し、水およびブラインにより逐次、洗浄する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物をＡｌ2Ｏ3上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５（８５：１５）にかけると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８４
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［５−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］メタノール
Figure 2020529389
中間体８４を中間体１６と同様に調製した。
出発原料の工程１：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（２８０ｍｇ）、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］メタノール塩酸塩（４４４ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（４００ｍｇ）。
ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］+。
出発原料の工程２：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、６−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（７４ｍｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ）。
ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８５
｛２−メチル−６−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ピリジン−３−イル｝メタノール
Figure 2020529389
中間体８５を中間体１６と同様に調製した。
出発原料の工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（２８３ｍｇ）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（２００ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（５００ｍｇ）。
ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］+。
出発原料の工程２：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中、２−メチル−６−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ピリジン−３−カルボアルデヒド（２１７ｍｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（９３ｍｇ）。
ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８６
（２−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
Figure 2020529389
 中間体８６を中間体１７と同様に調製した。
出発原料の工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中、エチル−２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（３５０ｍｇ）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（２００ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（５００ｍｇ）。
ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］+。
出発原料の工程２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中、エチル２−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．６５９ｇ）、ＬｉＢＨ4（４９ｍｇ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）。
ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８７〜９３は、中間体７１と同様に調製する。
Figure 2020529389
Figure 2020529389
中間体９４〜１００は、中間体４１と同様に調製する。
Figure 2020529389
Figure 2020529389
中間体１０１
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2020529389
工程１：エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
［６−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノール（６１２ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却する。エチル５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６９０ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（６６７μＬ）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（７５９ｍｇ）をゆっくりと小分けにして加え、この混合物を室温で、反応が完了するまで撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０５／４０７（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；トリフルオロ酢酸
不活性雰囲気下、エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２２ｍｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１００ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（１９５ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解する。
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ（７．４ｍｇ）を加え、この混合物を１００℃で２時間、撹拌する。この混合物を逆相（ＴＦＡ、ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸
エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；トリフルオロ酢酸（１３５ｍｇ）をＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ；４Ｍ）に溶解し、５０℃で１６時間撹拌し、真空で濃縮する。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ；１Ｍ）に溶解し、室温で１時間、撹拌する。この混合物をＨＣｌ水溶液により中和し、逆相（ＴＦＡ、ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０２
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Figure 2020529389
工程１：メチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１００ｍｇ）およびメチル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（８５ｍｇ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（５５ｍｇ）を加え、この混合物を８５℃で１２時間、撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
メチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（５３ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解する。ＫＯＨの４Ｍ水溶液（１０６μＬ）を加え、この混合物を５０℃で２時間、撹拌する。次に、４Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０６μＬ）を加え、溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られ、これを次の工程に直接、使用する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（６７ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８６μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３２ｍｇ）を加え、この混合物を１０分間、撹拌する。（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（２３ｍｇ）を加え、この混合物を２時間、撹拌する。この混合物を水とＥｔＯＡＣとの間に分配する。水相をＥｔＯＡＣにより抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られ、これを次の工程に直接、使用する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０３
メチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−｛［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
Figure 2020529389
工程１：メチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５．２ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３．１５ｍＬ）を滴下して加える。この混合物を室温で１２時間、撹拌する。溶媒を真空で蒸発させて、残留物をジエチルエーテルにより粉末にする。沈殿物をろ過により採集すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５４／２５６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：メチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（５０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。メチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（６５ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（８５μＬ）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（７０ｍｇ）をゆっくりと小分けにして加え、この混合物を１２時間、撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、この混合物を１０分間、激しく撹拌し、次に、ＥｔＯＡＣにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）して真空で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５→８０：２０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４０／４４２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３３ｍｇ）、ＥｔＯＨ中の１Ｍ ＫＯＨ溶液（１５０μＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）からなる混合物を９０℃で１２時間、撹拌する。次に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１５０μＬ）を加え、この混合物を９０℃で１２時間、撹拌する。この混合物を水で希釈し、酢酸の添加により中和し、ＤＣＭ／イソプロパノール９：１により３回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して真空で溶媒蒸発させると、表題化合物が得られ、これを次の工程に直接、使用する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２６／４２８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
工程４：１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−５−ブロモ−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４０ｍｇ）を加え、この混合物を５分間、撹拌する。（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（２２ｍｇ）を加え、この混合物を１時間、撹拌する。この混合物を水とＥｔＯＡＣとの間に分配する。水相を酢酸エチルにより抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２→９０：１０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６７５／６７７（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
工程５：メチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−｛［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−５−ブロモ−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（５０μＬ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴンを１０分間パージする。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０ｍｇ）を加え、この混合物を一酸化炭素雰囲気（８ｂａｒ）下、１００℃で２０時間、撹拌する。次に、溶媒を真空で蒸発させて、残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ ９０：１０→０：１００）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０４
（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン二塩酸塩
Figure 2020529389
（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（１．５８ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）で処理し、１２時間撹拌する。反応混合を真空下で濃縮し、残留物を濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解する。この混合物を１０分間、超音波処理し、真空下で濃縮する。残留物を水およびＡＣＮに溶解し、溶媒を凍結乾燥により除去すると、表題化合物が得られ、これを次の工程に直接、使用する。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１３８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０５
５−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
Figure 2020529389
工程１：エチル５−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７６７μＬ）で処理して、１０分間撹拌する。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃｌ、８４６μＬ）を加え、この混合物を１時間、撹拌する。トリエチルアミン（１４０μＬ）および２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃｌ（１６０μＬ）を加え、４５分間、撹拌を継続する。この混合物を水とＥｔＯＡＣとの間に分配する。水相をＥｔＯＡＣにより抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を真空で蒸発させて、残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ １００：０→９５：５）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｎａ］+。
工程２：エチル５−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル５−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７５０ｍｇ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、０℃で塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体（ｉＰｒＭｇＣｌｘＬｉＣｌ、ＴＨＦ中の１．３Ｍ溶液を１．７１ｍＬ）を滴下して加える。この混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次に、室温まで温める。塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体（ｉＰｒＭｇＣｌｘＬｉＣｌ、ＴＨＦ中の１．３Ｍ溶液を１７０μＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌し、次に、６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（４５０ｍｇ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液で処理する。この混合物を１２時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡＣとの間に分配する。この水溶液をＥｔＯＡＣにより抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を真空で蒸発させて、残留物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：エチル５−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル５−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５２０ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。トリエチルシラン（７１１μＬ）およびＴＦＡ（３００μＬ）を加え、室温まで温めながら、この混合物を２時間、撹拌する。トリエチルシラン（３６０μＬ）およびＴＦＡ（１５０μＬ）を加え、この混合物をさらに２時間、撹拌する。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間に注意深く分配する。相を分離して、水相をＤＣＭにより抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］+。
工程４：エチル５−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル５−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５２０ｍｇ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）からなる混合物を室温で３．５時間、撹拌する。溶媒を真空で蒸発させて、残留物をＭｅＯＨ中の７Ｍ ＮＨ3に溶解し、この混合物を室温で１８時間、撹拌する。溶媒を真空で蒸発させて、残留物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］+。
工程５：５−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
エチル５−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ）、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５００μＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）からなる混合物を８５℃で１２時間、撹拌する。室温まで冷却した後、４Ｍ ＨＣｌ水溶液（５００μＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡＣおよびブラインに分配する。相を分離して、水相をＥｔＯＡＣにより３回抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０８〜１０９は、中間体７１と同様に調製する。
Figure 2020529389
Figure 2020529389
中間体１１０〜１１１は、中間体４１と同様に調製する。
Figure 2020529389
Figure 2020529389
中間体１１３
エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−シアノピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020529389
工程１：２−ブロモ−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の（２−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（２５．０ｇ）およびイミダゾール（１８．１ｇ）の混合物に、窒素下、２０℃でｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルクロリド（２３．９ｇ）を加え、次に、この混合物を２０℃で１時間、撹拌する。この混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣにより抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥（ＮａＳＯ4）し、ろ過して減圧下で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ ５０：１→１０：１）により精製すると、表題化合物が得られる。
ＴＬＣ：Ｒf＝０．８（シリカ；石油エーテル／ＥｔＯＡＣ ２：１）。
工程２：３−｛［（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン（８．０ｇ）およびＺｎ（ＣＮ）2（６．２ｇ）の混合物に、５分間、窒素をパージする。窒素下、２０℃でＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．５ｇ）を小分けにして加え、次に、この混合物を１２０℃まで加熱し、４時間、撹拌する。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ １００：１→１０：１）により精製すると、表題化合物が得られる。
ＴＬＣ：Ｒf＝０．４（シリカ；石油エーテル／ＥｔＯＡＣ ５：１）。
工程３：３−｛［（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−シアノピリジン−１−イウム−１−オレート
ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）中の３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリル（４．５ｇ）の混合物に、窒素下、２０℃で３−クロロ過安息香酸（４．６７ｇ）を小分けにして加える。この混合物を７０℃まで加熱し、１６時間撹拌する。この反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）を加える。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭにより３回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過して減圧下で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ ５０：１→５：１）により精製すると、表題化合物が得られる。
ＴＬＣ：Ｒf＝０．１（シリカ；石油エーテル／ＥｔＯＡＣ ５：１）。
工程４：６−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ＰＯＣｌ3（３０ｍＬ）中の３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−シアノピリジン−１−イウム−１−オレート（３．５ｇ）の混合物を８０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮する。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）に加え、次に、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭにより３回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過して減圧下で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ ５０：１→２：１）により精製すると、表題化合物が得られる。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１８７／１８９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
工程５：エチル１−［（６−クロロ−２−シアノピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
６−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（３７ｍｇ）およびエチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3（１００ｍｇ）を加え、この混合物を室温で８時間、撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９４分間；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９１／２９３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
工程６：エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−シアノピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−［（６−クロロ−２−シアノピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３０ｍｇ）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（２５ｍｇ）およびＫＨＣＯ3（６０ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に懸濁し、５０℃で１６時間、および７０℃でさらに８時間撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０５分間；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１１４
（６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝ピリジン−３−イル）メタノール
Figure 2020529389
 工程１：メチル６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝ピリジン−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル６−フルオロピリジン−３−カルボキシレート（１５５ｍｇ）、５−アザスピロ［２．３］ヘキサントリフルオロアセテート（３００ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（５００ｍｇ）の混合物を、室温で１２時間、撹拌する。この混合物をろ過して、真空で濃縮し、逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：（６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝ピリジン−３−イル）メタノール
メチル６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝ピリジン−３−カルボキシレート（１７２ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ4（２７ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１００μＬ）を加える。この混合物を６０℃で１２時間、撹拌する。ＬｉＢＨ4（５ｍｇ）を加え、この混合物を６０℃で２時間、撹拌する。ＬｉＢＨ4（５ｍｇ）を加え、この混合物を６０℃で１時間、撹拌する。この混合物を室温まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）で処理し、真空で濃縮し、逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１１５
６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−イル）メタノール
Figure 2020529389
工程１：メチル６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のメチル６−フルオロピリジン−３−カルボキシレート（６ｇ）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（４．７ｇ）およびＫ2ＣＯ3（１４ｇ）の混合物を室温で１２時間、撹拌する。この混合物を水で希釈する。沈殿物をろ過により採集して、水で洗浄し、真空で乾燥すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−イル）メタノール
メチル６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−カルボキシレート（８ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ4（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液を２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加える。この混合物を６０℃で１２時間、撹拌する。ＬｉＢＨ4（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液を５ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃で２時間、撹拌する。この混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で処理して真空で濃縮し、水とＥｔＯＡＣとの間に分配する。水相をＥｔＯＡＣにより抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）する。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲル上でろ過して、ＤＣＭでさらにすすぐ。合わせた有機相を真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］+。
合成の例：
（例１）
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（４０μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を５分間、撹拌する。３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン二塩酸塩（１０ｍｇ）を加え、この混合物を１時間、撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］+。
（例２）
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
この表題化合物は、キラル相（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ（登録商標）アミロースＳＡ、５μｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；溶離液：ｓｃＣＯ2／（ＭｅＯＨ中の２０ｍＭ ＮＨ3）７０：３０、４０℃、１２０ｂａｒ、１０ｍＬ／分）上でＳＦＣ分離すると、ラセミ混合物から得られる。ｔR＝４．１分。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］+。
（例３）
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
この表題化合物は、キラル相（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ（登録商標）アミロース ＳＡ、５μｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；溶離液：ｓｃＣＯ2／（ＭｅＯＨ中の２０ｍＭ ＮＨ3）７０：３０、４０℃、１２０ｂａｒ、１０ｍＬ／分）上でＳＦＣ分離すると、ラセミ混合物から得られる。ｔR＝３．５分。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］+。
（例４）
１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（４０μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を５分間、撹拌する。（６Ｓ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（１０ｍｇ）を加え、この混合物を３時間、撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］+。
（例５）
１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（４０μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を５分間、撹拌する。（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（１０ｍｇ）を加え、この混合物を３時間、撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］+。
代替的に、この化合物は、１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドから、周囲温度でＤＣＭ中、ＴＦＡを使用し、保護基の２−（トリメチルシリル）エチルオキシメチルを開裂除去すると得られる。
（例６）
４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
Figure 2020529389
４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］チオフェン−２−カルボン酸（５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（８２μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、６７ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を１５分間、撹拌する。ここに、（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（２３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、この混合物を１．５時間、撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］+。
（例７）
４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
Figure 2020529389
４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４９ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を１５分間、撹拌する。ここに、（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（１６ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、この混合物を１．５時間、撹拌する。この混合物を水とジエチルエーテルとの間に分配する。相を分離して、水相をジエチルエーテルにより抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）に溶解する。１．５時間撹拌した後、溶媒を真空で蒸発させて、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解する。この混合物を３０分間撹拌し、次に、逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］+。
代替的に、この化合物は、４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸および（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミンから、上記のカップリング手順に従い、直接得られる。
（例８）
４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−５−シアノ−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
Figure 2020529389
４−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−５−シアノチオフェン−２−カルボン酸（４５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（９１μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を１５分間、撹拌する。（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（１５ｍｇ）を加え、この混合物を３０分間、撹拌する。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
（例９）
２−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2020529389
２−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−カルボン酸（４０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１１４μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、５３ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を１５分間、撹拌する。（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（１８ｍｇ）を加え、この混合物を３０分間、撹拌する。この混合物を水とＥｔＯＡＣとの間に分配する。水相をＥｔＯＡＣにより３回抽出する。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して濃縮する。この残留物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］+。
（例１０）
２−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
２−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１２８μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、６０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を１５分間、撹拌する。（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（２１ｍｇ）を加え、この混合物を３０分間、撹拌する。この混合物を水とＥｔＯＡＣとの間に分配する。水相をＥｔＯＡＣにより３回抽出する。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して濃縮する。この残留物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
（例１１）
１−［（６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
１−［（６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４１ｍｇ）および（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（４０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４０ｍｇ）を加え、この混合物を１時間、撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］+。
（例１２）
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２０ｍｇ）および（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（１６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４０μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２２．８ｍｇ）を加える。この混合物を２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させる。残留物をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、１６時間撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．８２分間；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５２／４５４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
例１３〜３３は、例１２と同様に調製する。
Figure 2020529389
Figure 2020529389

Figure 2020529389

Figure 2020529389
Figure 2020529389
Figure 2020529389

Figure 2020529389

Figure 2020529389
（例３４）
Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２４ｍｇ）をＴＦＡに溶解し、室温で１時間撹拌し、真空で濃縮する。残留物をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（７５μＬ）を加え、この混合物を８０℃で１６時間撹拌し、１１０℃でさらに３日間撹拌する。室温まで冷却した後、この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．７７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］+。
例３５〜５３は、例３４と同様に調製する。
Figure 2020529389
Figure 2020529389

Figure 2020529389
Figure 2020529389
Figure 2020529389
（例５４）
１−［（６−｛２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−
Figure 2020529389
１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２４ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解する。２−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミシュウ酸塩（３０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（７５μＬ）を加え、この混合物を８５℃で１６時間、９５℃で８時間、および１０５℃でさらに１６時間撹拌し、次に、真空で濃縮する。残留物をＴＦＡに溶解し、室温で１６時間撹拌し、この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］+。
例５５〜８３は、例５４と同様に調製する。
Figure 2020529389
Figure 2020529389

Figure 2020529389

Figure 2020529389
Figure 2020529389
Figure 2020529389

Figure 2020529389
（例８４）
１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドＴＦＡ塩
Figure 2020529389
 １−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸リチウム塩（８．８ｍｇ）および（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（７．４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．４μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１０．５ｍｇ）を加え、この混合物を２時間、撹拌する。この溶媒を真空で蒸発させて、残留物をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理して、１時間撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
（例８５）
１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１０ｍｇ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１１ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を１０分間、撹拌する。ＤＩＰＥＡ（２０μＬ）および（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（４．１ｍｇ）を加え、この混合物を１２時間、撹拌する。次に、この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］+。
（例８６）
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
 水（３００μＬ）中の１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１４０ｍｇ）の混合物に、濃ＨＣｌ水溶液（３００μＬ）を加え、この混合物を室温で１２時間、撹拌する。溶媒を蒸発させて、残留物を水に溶解する。ｐＨ１４に到達するまで、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加える。沈殿物をろ過により採集し、真空で乾燥する。粗生成物をＡＣＮから再結晶化して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
（例８７）
１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（８１ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３００μＬ）を加え、この混合物を室温で４８時間、撹拌する。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、ｐＨ８に到達するまでＭｅＯＨ中の７Ｍ ＮＨ3で処理し、次に、逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］+。
例８８〜９３は、例１２と同様に調製する。
Figure 2020529389
Figure 2020529389
Figure 2020529389
（例９４）
１−（｛６−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
 １−（｛６−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２４ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１２時間、撹拌する。溶媒を蒸発させて、残留物をＭｅＯＨに溶解する。ＥｔＯＨ中の１Ｍ ＫＯＨ（５５μＬ）を加え、この混合物を３０分間、撹拌する。溶媒を真空で蒸発させて、残留物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］+。
（例９５）
１−（｛６−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（フルオロメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
１−（｛６−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、４μＬ）で処理する。室温まで温めながら、この混合物を１２時間、撹拌する。溶媒を真空で蒸発させて、残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解する。この混合物を室温で１２時間撹拌し、次に、真空で濃縮する。この残留物を４Ｍ ＮａＯＨ水溶液で１５分間処理し、次に、逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］+。
例９６〜１０５は、例１２と同様に調製する。
Figure 2020529389
Figure 2020529389
Figure 2020529389
Figure 2020529389
（例１０６）
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2020529389
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ＴＦＡ（２４ｍｇ）および（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン（１３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４０μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１９ｍｇ）を加え、この混合物を１５分間、撹拌する。この溶媒を真空で蒸発させて、残留物をＴＦＡ（０．２５ｍＬ）で処理して、１時間撹拌する。塩酸（１ｍＬ、水中３２％）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、真空で濃縮する。この残留物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
（例１０７）
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Figure 2020529389
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（９４ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１２時間、撹拌する。溶媒を真空で蒸発させて、残留物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
（例１０８）
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−｛［（６Ｒ）−３−メチル−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
Figure 2020529389
メチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−｛［（６Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１２ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１２時間、撹拌する。溶媒を真空で蒸発させて、残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨ中の１Ｍ ＫＯＨ溶液（１００μＬ）で処理する。この混合物を５０℃で１２時間、撹拌する。次に、この混合物をＴＨＦで希釈し、逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］+。
（例１０９）
５−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
Figure 2020529389
５−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（８４μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を２０分間、撹拌する。（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン二塩酸塩（２２ｍｇ）を加え、この混合物を室温で１時間、および４０℃で１．５時間撹拌する。（６Ｒ）−３−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−６−アミン二塩酸塩（２５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３４μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾ−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３０ｍｇ）を加え、この混合物を室温で１２時間、撹拌する。この混合物をＤＭＦおよびＭｅＯＨで希釈する。溶液が得られるまで、４Ｍ ＨＣｌ水溶液を加える。次に、この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］+。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2020529389
     （式中、
    Ｙは、
    Figure 2020529389
     からなるＹ−Ｇ１群から選択され、
    これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立した置換基Ｒ1により置換されており、
    Ｒは、
    環員として１〜３個のＮ原子を含有し、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ2からなる群から選択される１〜２環員を含有してもよい、４〜７員の飽和単環式環系および６〜１２員の飽和二環式環系
    からなるＲ−Ｇ１群から選択されるが、
    但し、環系は、環員間にいかなるヘテロ原子−ヘテロ原子結合も含有しておらず、
    前記環系は、Ｎ原子を介して、式（Ｉ）中のＹに結合しており、
    前記環系は、１〜６個のＦによって置換されていてもよく、１つの置換基Ｒ2により置換されていてもよく、１つまたは２つのＣＨ3基により置換されていてもよいことを条件とし、
    Ｘは、
    １〜４個のＮ原子を含有する、または１個のＯ原子もしくはＳ原子を含有する、または１〜３個のＮ原子および１個のＯ原子もしくはＳ原子を含有する５員のヘテロアリール、ならびに６員環に縮合している５員環からなり、１〜５個のＮ原子を含有する９員のヘテロアリール
    からなるＸ−Ｇ１群から選択され、
    前記ヘテロアリールは、５員環のＣ原子を介して、式（Ｉ）中のカルボニル基に、および５員環の非隣接Ｃ原子またはＮ原子を介して、式（Ｉ）中のＣＨ2基に結合しており、
    前記ヘテロアリールは、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよく、
    Ｒ1は、
    Ｈ、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＣ1-4−アルキル、１個のＦまたは１つのＣＨ3基により置換されていてもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＨ、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＯ−Ｃ1-3−アルキル、ＣＮ、ＯＨおよびＯ−ＣＨ3からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよいＣ1-3−アルキル
    からなるＲ1−Ｇ１群から選択され、
    Ｒ2は、
    Ｃｌ、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＣ1-4−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ1-3−アルキル、Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、ＯＨ、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＯ−Ｃ1-4−アルキル、フェニル、１つの−ＮＨ−、−Ｎ＜、−Ｏ−または−Ｓ−環員を含有し、さらに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有してもよい５員のヘテロアリール、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有する６員のヘテロアリール
    からなるＲ2−Ｇ１群から選択され、
    前記フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールは、１個または２個の炭素原子において、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨおよび／またはＯ−ＣＨ3により互いに独立して置換されていてもよく、
    これらの環内に存在するＮ−Ｈ基は、Ｎ−Ｃ1-3−アルキルにより置き換えられていてもよく、
    Ｒ3は、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＣ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、１〜５個のＦにより置換されていてもよいＯ−Ｃ1-4−アルキル、１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−環員を含有し、さらに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有してもよい５員のヘテロアリール、および１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有する６員のヘテロアリール
    からなるＲ3−Ｇ１群から選択され、
    前記５員および６員のヘテロアリールは、１個または２個の炭素原子において、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨおよび／またはＯ−ＣＨ3により互いに独立して置換されていてもよく、
    これらの環内に存在するＮ−Ｈ基は、Ｎ−Ｃ1-3−アルキルにより置き換えられていてもよい）
    および／もしくはその互変異性体
    またはその塩。
  2. Ｙが、
    Figure 2020529389
     からなるＹ−Ｇ３群から選択され、
    これらはそれぞれ、１つの置換基Ｒ1により置換されており、
    アスタリスクおよび括弧付きの結合が、式（Ｉ）のＲおよびＣＨ2基の結合部位を示す、
    請求項１に記載の化合物
    および／もしくはその互変異性体
    またはその塩。
  3. Ｒが、
    アゼチジン−１−イル、５−アザ−スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル、２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、ピロリジン−１−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−イル、３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−イル、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルおよびアゼパン−１−イル
    からなるＲ−Ｇ４群から選択され、
    これらはそれぞれ、１個または２個のＦにより置換されていてもよく、１つの置換基Ｒ2により置換されていてもよく、１つまたは２つのＣＨ3基により置換されていてもよい、
    請求項１から２までのいずれか１項に記載の化合物
    および／もしくはその互変異性体
    またはその塩。
  4. Ｘが、
    Figure 2020529389
     からなるＸ−Ｇ３群から選択され、
    これらはそれぞれ、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよく、
    アスタリスクおよび括弧付きの結合が、式（Ｉ）のＣ＝Ｏ基およびＣＨ2基の結合部位を示す、
    請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物
    および／もしくはその互変異性体
    またはその塩。
  5. Ｒ1が、Ｈ、ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3およびＣＨ2ＣＨ3からなるＲ1−Ｇ２群から選択される、
    請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物
    および／もしくはその互変異性体
    またはその塩。
  6. Ｒ2が、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ3、４−フルオロフェニルおよびピラゾリルからなるＲ2−Ｇ３群から選択される、
    請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物
    および／もしくはその互変異性体
    またはその塩。
  7. Ｒ3が、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、１〜３個のＦにより置換されていてもよいＣＨ3、シクロプロピル、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ3およびＮ−メチル−ピラゾリルからなるＲ3−Ｇ４群から選択される、
    請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物
    および／もしくはその互変異性体
    またはその塩。
  8. 化合物の立体化学が、式（Ｉ．１）
    Figure 2020529389
     による、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物、
    および／もしくはその互変異性体
    またはその塩。
  9. 請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物および／またはその互変異性体の薬学的に許容される塩。
  10. １つもしくは複数の請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物および／またはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
  11. １つもしくは複数の請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物および／またはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩、ならびに１種または複数の追加の治療剤を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
  12. １種または複数の追加の治療剤が、抗糖尿病剤、過体重および／または肥満の処置のための薬剤、高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化の処置のための薬剤、ならびに眼疾患の処置のための薬剤からなる群から選択される、
    請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 医薬として使用するための、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物および／もしくはその互変異性体、または薬学的に許容されるその塩。
  14. それを必要とする患者における、眼疾患の処置、好ましくは、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性および／または脈絡膜血管新生の処置の方法であって、１つまたは複数の請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物および／もしくはその互変異性体、または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、方法。
  15. 眼疾患の処置、好ましくは、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性および／または脈絡膜血管新生の処置のための方法であって、１つまたは複数の請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物および／もしくはその互変異性体、または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、方法に使用するための、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物および／もしくはその互変異性体、または薬学的に許容されるその塩。
  16. Figure 2020529389
     （式中、ＰＧは、Ｈ、または例えば、
    １〜５個のＦまたはＣｌにより置換されていてもよく、Ｓｉ（ＣＨ3）3、ＣＮ、ＳＯ2−Ｃ1-4−アルキルまたはＳＯ2−フェニルから選択される１つの基により置換されていてもよい、Ｃ1-4−アルキル、
    １つまたは２つのＯＣＨ3により置換されていてもよいＣＨ2−フェニル、
    ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）2、ＣＨ2−ピロリジン−１−イル、ＣＨ2−ＮＨＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、
    １つのＣＨ3、１つのＳｉ（ＣＨ3）3または３個のＣｌにより置換されていてもよいＣＨ2−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、
    １つまたは２つのＯＣＨ3により置換されていてもよいＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、
    １〜５個のＦまたはＣｌにより置換されていてもよいＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、
    ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）2、ＣＯ−ピロリジン−１−イル、
    １つのＳｉ（ＣＨ3）3または３個のＣｌにより置換されていてもよいＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、
    １つまたは２つのＯＣＨ3により置換されていてもよいＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、
    １〜５個のＦまたは１〜３個のＣｌにより置換されていてもよいＳＯ2（Ｃ1-4−アルキル）、
    Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＮＯ2およびＯＣ1-4−アルキルから選択される１つまたは２つの基により置換されていてもよいＳＯ2−フェニル、
    ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）2、ＳＯ2−ピロリジン−１−イル、
    Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＯＣ1-4−アルキルおよびＳＯ2Ｃ1-4−アルキルから選択される、１つまたは２つの基により置換されているフェニル
    からなる群から選択される保護基である）
    からなる群から選択される化合物
    またはその塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005089362A (ja) * 2003-09-17 2005-04-07 Sumitomo Chemical Co Ltd アリールピラゾリン化合物及びその用途
JP2016530262A (ja) * 2013-08-14 2016-09-29 カルヴィスタ ファーマシューティカルズ リミテッド 血漿カリクレインの阻害薬
WO2018011628A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-18 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
JP2018536648A (ja) * 2015-10-27 2018-12-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 血漿カリクレイン阻害薬としてのヘテロアリールカルボキサミド誘導体

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2259679A4 (en) 2008-01-31 2011-09-14 Joslin Diabetes Ct METHOD FOR THE TREATMENT OF CALLIQUE CLEANING DISORDERS
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WO2013111108A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
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Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005089362A (ja) * 2003-09-17 2005-04-07 Sumitomo Chemical Co Ltd アリールピラゾリン化合物及びその用途
JP2016530262A (ja) * 2013-08-14 2016-09-29 カルヴィスタ ファーマシューティカルズ リミテッド 血漿カリクレインの阻害薬
JP2018536648A (ja) * 2015-10-27 2018-12-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 血漿カリクレイン阻害薬としてのヘテロアリールカルボキサミド誘導体
WO2018011628A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-18 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE PUBCHEM COMPOUND [ONLINE] NCBI, JPN7020002587, 20 October 2014 (2014-10-20), pages 82418531, ISSN: 0004411260 *

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