DE4034728A1 - Neue thienoimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thienoimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung.

Angiotensin-II ist ein körpereigenes Hormon, das starke vasokonstriktorische Eigenschaften besitzt. Bei der Entstehung des hohen Blutdrucks und von atherosklerotischen Prozessen spielt Angiotensin-II eine wichtige Rolle. Zur Therapie dieser Erkrankungen sollten kompetitive Angiotensin-II- Antagonisten gut geeignet sein. Die bislang bekanntgewordenen Angiotensin- II-Antagonisten sind jedoch Peptide, die neben einer unzureichenden Bioverfügbarkeit auch noch über partialagonistische Eigenschaften verfügen, was ihre Verwendung als Antihypertensiva einschränkt. So kann z. B. Saralasin als bekanntester Vertreter dieser Verbindungsklasse nur intravenös appliziert werden.

Nichtpeptiderge, oral wirksame Angiotensin-II-Antagonisten sind bisher nur aus den EP-Patenten EP 2 53 310 und EP 3 24 377 bekannt, worin z. B. Imidazolderivate der allgemeinen Formel A beschrieben werden.

Aus EP 2 45 637 sind 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridinderivate der allgemeinen Formel B bekannt.

Aus US 48 80 804 sind außerdem Benzimidazolderivate der nachstehenden Formel bekannt.

Es wurde nun gefunden, daß Thienoimidazolderivate der nachstehenden Formel I kompetitive Angiotensin-II-Antagonisten sind, die mit hoher Affinität an Angiotensin-II-Rezeptoren binden und in vitro und in vivo Angiotensin-II induzierte Effekte inhibieren.

Die Erfindung betrifft somit Thienoimidazolderivate der Formel I,

worin
A die Reste

R¹ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppe mit einem Halogenatom, einer OR⁵-Gruppe oder ein oder zwei CO₂R⁵-Gruppen substituiert sein können, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₄-Perfluoralkyl, C₁-C₄-X-Alkyl, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, -CH₂-X-(C₁-C₄)-Alkyl oder Benzyl,
R₂ die Reste

B die Reste

-C(R¹⁶, R¹⁷)CH₂-, -CH₂C[R¹⁶, R¹⁷)- oder

R³, R⁴ gleich oder verschieden sind H, die Halogene
F, Cl, Br, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₁-C₆-Perfluoralkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, CN, C₆F₅, -(CH₂)_nOR⁵,

-NR⁸R⁹ oder -(CH₂)_mR¹¹ bedeuten und für A, wie es unter a und c definiert ist, gemeinsam einen Ring bilden mit den Gruppen

-CH₂-Z-(CH₂)_p-, -(CH₂)_pCH₂-Z-, -CH=CH-W- oder =CH-W-CH=,
R⁵ H oder C₁-C₄-Alkyl,
R⁶ H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Perfluoralkyl, Phenyl, -NR⁸R⁹ oder -OR⁵
R⁷ C₁-C₄-Alkyl oder Benzyl,
R⁸, R⁹ gleich oder verschieden sind und H, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder zusammen mit einem Stickstoffatom einen Ring der Formel

bedeuten,
R¹⁰ H, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl oder C₁-C₆-Alkanoyl,

R¹² H, F, Cl, Br, -NR⁵R¹⁰, C₁-C₄-Alkoxy, -OH oder -CO₂R₅,
R¹³ -CO₂R⁵, -NHSO₂R²⁰ oder

R¹⁴, R¹⁵ gleich oder verschieden sind und H, F, Cl, Br, -CN, -OR⁵, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, -NO₂, -NH₂, C₁-C₄-Alkylamino, Di-(C₁-C₄-Alkyl)amino, C₁-C₄-Alkanoylamino oder

bedeuten,
R¹⁶, R¹⁷ gleich oder verschieden sind und H, C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkinyl oder -CH₂-CH₂- bedeuten,
R¹⁸, R¹⁹ gleich oder verschieden sind und H, C₁-C₄-Alkyl oder -(CH₂)_r- bedeuten,
R²⁰ C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Perfluoralkyl,
T -CH₂-, -O- oder -NR¹⁰-,
W -O-, -S-, -NH- oder -CH=CH-,
X -O-, -S- oder -NH-,
Y -O- oder -NH-,
Z -CH₂, -O-, -S- oder -NR¹⁰-,
l 3, 4,
m 0, 1, 2, 3,
n 1, 2, 3, 4, 5, 6,
p 1, 2,
r 4, 5
bedeuten sowie deren Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze.

Nachstehend werden die unter den einzelnen Definitionen genannten allgemeinen Reste näher erläutert:
Die für R¹ (hierbei sind auch die Reste C¹-C⁴-X-Alkyl usw. gemeint), R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉ und R₂₀ genannten Alkylreste können gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Alkylreste mit 1-4 bzw. 6 bzw. 8 Kohlenstoffatomen sein, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl.

Für Definitionen in denen Alkylgruppen mit 1-8 C-Atomen genannt werden, sollen Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen besonders bevorzugt sein (z. B. in R¹).

Bevorzugte Alkylgruppen für die Definitionen von R³, R⁴, R⁶ und R²⁰ sind ebenfalls Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen.

Dagegen sind unter den Alkylgruppen von R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ die mit 1-2 C-Atomen besnders bevorzugt.

Als C₃-C₆-Alkenylgruppe für R₁ bzw. C₂-C₆-Alkenylgruppe für R₃ und R₄ bzw. C₂-C₄-Alkenylgruppe für R¹⁴ und R¹⁵ bzw. C³-C⁴-Alkenylgruppe für R¹⁶ und R¹⁷ seien folgende Reste genannt: Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Methyl-2-butenyl.

Als C₃-C₆-Alkinylgruppe für R¹ bzw. C₂-C₆-Alkinylgruppe für R³ und R⁴ bzw. C₂-C₄-Alkinylgruppe für R¹⁴ und R¹⁵ bzw. C₃-C₄-Alkinylgruppe für R¹⁶ und R¹⁷ seien folgende Reste genannt: Acetylenyl-, 1-Propinyl, Propargyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 1-Hexinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1-Methyl-3-butinyl.

Als Halogenatome, die für R³, R⁴, R¹², R¹⁴ und R¹⁵ sowie als Substituenten für die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen von R¹ infrage kommen, seien Fluor, Chlor und Brom genannt, wobei Fluor und Chlor besonders bevorzugt sind.

C₃-C₆-Cycloalkyl für R¹, R³, R⁴ und R⁶ sollen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl bedeuten, wobei die Reste mit 5-6 C-Atomen bevorzugt sind.

Als C₁-C₄-Perfluoralkylgruppe für R¹, C₁-C₆-Perfluoralkylgruppe für R³, R⁴, R⁶ und R²⁰ seien folgende Reste genannt: Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl oder -isopropyl, Nonafluorbutyl oder -isobutyl, Tridekafluorhexyl usw. Bevorzugte Pefluoralkylreste sind die mit 1-4 C-Atomen.

Als C₁-C₆-Alkanoyl (für R¹⁰) bzw. C₁-C₄-Alkanoyl (für C₁-C₄-Alkanoylamino in R¹⁴ und R¹⁵) kommen bevorzugt folgende Reste in Betracht: Acetyl, Propionyl und n-Butyryl.

Für die Herstellung von Basenadditionssalzen der Verbindungen der Formel I sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)- methylamin usw.

Für die Salzbildung kommen als Säurereste physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-alphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C₁-C₄- Alkyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Onanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diathylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, oder Carboxy- Gruppen substituierte Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2- carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, β-Chlorathansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfoinsäure, Cycloihexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(β-chloräthylaminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperrazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

• a) ein Thienoimidazolderivat der Formel II, worin R¹ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsreagenz der Formel III,X′-R² (III),worin X′ die für Alkylierungsreagenzien üblichen Reste bedeutet, wie z. B. Cl, Br, J, Tosylat und R² die angegebene Bedeutung hat und B in R² nicht die Reste <C(R¹⁶, R¹⁷), -C(R¹⁶, R¹⁷)CH₂- und bedeuten kann, wenn R¹⁶ und R¹⁷ gemeinsam den Rest -CH₂-CH₂- darstellen und R¹⁴ in R² nicht die Gruppe NH₂ sein kann, in Gegenwart einer Base umsetzt, oder
• b) ein Imidazolinon-Derivat der Formel IV, worin X O oder S bedeutet und A die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Alkylierungsreagenz der Formel V,R-Y (V),worin R eine C₁-C₄-Alkylgruppe und Y eine bei Alkylierungen übliche Abgangsgruppe, wie z. B. Cl, Br, J, Tosylat bedeuten in Gegenwart von Basen zu Verbindungen der Formel umsetzt, oder
• c) aus einer Diaminoverbindung der Formel VI, worin A und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure oder mit Carbonsäurederivaten wie Iminoester, Orthoester oder mit Gemischen aus Orthoestern und Säureanhydriden umsetzt und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet.

Die Verbindungen können nach folgenden Verfahrensalternativen hergestellt werden.

Schema 1

Die Verbindungen werden hergestellt, indem ein Thienoimidazol- Derivat A mit einem geeigneten Alkylierungsreagenz B zu C umgesetzt wird, und dieses gegebenenfalls unter Abspaltung von Schutzgruppen in die beanspruchten Verbindungen I überführt wird.

Bis auf den Fall, daß A folgende Struktur besitzt

wobei R³=R⁴

werden bei der Alkylierung Regioisomere erhalten, die unterschiedliche physikalische und biologische Eigenschaften besitzen. Diese lassen sich durch konventionelle Methoden wie Chromatographie oder/und Kristallisation trennen.

Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen A und der Alkylierungsreagenzien B zu den Zwischenprodukten C, sowie die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach an sich bekannten Methoden.

Die Umsetzung der Thienoimidazolderivate A mit den Alkylierungsmitteln B wird bevorzugt in polaren Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid unter Zugabe von Basen, wie Natriumhydrid, Natriummethanolat oder Kaliumcarbonat durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel A in Dimethylformamid gelöst und unter Zugabe von Natriumhydrid mit 4′-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester bei Temperaturen von 0-50°C umgesetzt. Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt wahlweise durch saure oder alkalische Hydrolyse.

Substanzen der Formel A sind bekannte Verbindungen (z. B. Gronowitz, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Band 44, "Thiophene and its Derivates", part 1-3, New York 1985-6, und Preston, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Band 46, "Condensed Imidazoles, 5-5 Ring Derivates", New York 1986), oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden.

Geeignete Ausgangsmaterialien für die Synthese sind z. B. die entsprechenden 2,3-; 3,4-; 4,5-; Diaminothiophene, die literaturbekannt sind (z. B. Gronowitz ibid.) oder in Analogie zu bekannten Verfahren synthetisiert werden. Zum Beispiel durch Reduktion respektive Hydrierung entsprechend substituierter Aminonitrothiophene.

Aus den Diaminoverbindungen sind durch Umsetzung mit Säurederivaten wie freien Carbonsäuren, Iminoestern, Orthoestern, Gemischen aus Orthoestern und Säureanhydriden ohne oder mit zusätzlicher saurer Katalyse Thienoimidazole von Typ A erhältlich. Die Reaktionen werden in den entsprechenden Säurederivaten als Lösungsmittel oder auch unter Zuhilfenahme von inerten Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern oder auch halogenierten Lösemitteln bei Temperaturen von 0-150°C durchgeführt, vorzugsweise im Temperaturbereich von 15-110°C. Beispielsweise wird 3,4-Diaminothiophen mit etherischer Salzsäure ins Dihydrochlorid überführt und anschließend bei Raumtemperatur mit Orthobuttersäuretrimethylester zu 2-Propylthieno(3,4-d)imidazol umgesetzt. (Vgl. Schema 2)

Schema 2

Thienoimidazole vom Typ E (vgl. Schema 3) sind ebenfalls bekannt und werden nach literaturbekannten Verfahren (z. B. Preston ibid. und Preston et al., "Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds", Teil 1, New York) oder in Analogie dazu hergestellt.

Schema 3

X = O, S
Y = Abgangsgruppe.

Zum Beispiel lassen sich literaturbekannte oder analoge Verbindungen vom Typ D unter Verwendung geeigneter Hilfsstoffe (wie Basen) in entsprechenden Lösemitteln mit RY zu E alkylieren.

Weiterhin besteht die Möglichkeit, die beanspruchten Verbindungen ausgehend von den Nitroaminothiophenen-F herzustellen. Diese können mit geeigneten Alkylierungsreagenzien B zu den Zwischenprodukten G umgesetzt werden. Nach Reduktion der Nitrogruppe werden die erhaltenen Verbindungen H mit Carbonsäurederivaten in die Thienoimidazol-Derivate C überführt, welche nach Abspaltung eventuell vorhandener Schutzgruppen die beanspruchten Verbindungen I ergeben. Die Umsetzungen in dieser Reaktionsfolge erfolgen nach an sich bekannten Methoden. (Vgl. Schema 4).

Schema 4

Die Umsetzung der Nitroamino-Derivate F mit den Alkylierungsmitteln B wird bevorzugt in polaren Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid unter Zugabe von Basen, wie Natriumhydrid, Natriummethanolat oder Kaliumcarbonat durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel F in Dimethylformamid gelöst und unter Zugabe von Kaliumcarbonat mit 4-Brommethylbiphenyl- 2-carbonsäuremethylester bei Temperaturen von 0-50°C umgesetzt.

Die anschließende Reduktion der Nitrogruppe erfolgt bevorzugt durch eine Hydrierung in polaren Lösungsmitteln wie Essigsäure oder niederen Alkoholen unter Zugabe von Hydrierungskatalysatoren wie Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle, oder durch chemische Reduktion z. B. mit Zinn in Salzsäure, SnCl₂ [F. D. Bellamy, Tet. Lett. (1984)] oder Fe/Essigsäure [D. C. Owslly, J. J. Bloomfield, Synthesis 118 (1977)].

Der Ringschluß zu den Thienoimidazolen C erfolgt nach den gleichen Verfahren, wie sie auf Seite 12 für die Synthesen von Thienoimidazolen vom Typ A aus den entsprechenden Diaminen beschrieben sind.

Die anschließende Hydrolyse eventuell vorhandener Schutzgruppen erfolgt wahlweise durch saure oder basische Hydrolyse.

Ein weiterer Zugang zu den beanspruchten Verbindungen ergibt sich durch Cyclisierung von Verbindungen des Typs J.

die nach an sich bekannten Verfahren zugänglich sind.

Als mögliche Verfahren neben anderen seien die folgenden erwähnt:

Schema 5

Die für Verfahrensvariante b) benötigten vicinalen Aminothiophencarbonsäure-Derivate sind bekannt (z. B. K. Gewald, Chem. Ber. 3571 (1965) oder Granowitz ibid.), oder sie werden in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt.

Eine der Verfahrensvariante b) entsprechenden Sequenz ist beschrieben [z. B. in D. Binder, F. Millebrand, C. R. Noe, J. Chem. Research (M) 1151-1163 (1979)].

Der Ringschluß der Verbindungen vom Typ J zu C erfolgt mit wasserentziehenden Mitteln wie z. B. Polyphosphorsäure, Phosphoroxidchlorid oder ähnlichen, gegebenenfalls unter Zusatz inerter Lösungsmittel wie z. B. aromatischen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen von 0-150°C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 10 und 120°C.

Durch Erwärmen einer Lösung von J in Salzsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers, wie z. B. niederen Alkoholen, läßt sich ebenfalls ein Ringschluß erzwingen.

Zum Beispiel wird eine Verbindung von Typ J mit POCl₃ in Toluol unter Erwärmen umgesetzt.

Aus C erhält man nach Hydrolyse eventuell vorhandener Schutzgruppen I.

Die so erhaltenen Verbindungen I können nachträglich mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure, oder aber mit Basen wie Natronlauge, Kalilauge oder Triethylamin in für die therapeutische Anwendung geeignete Salze überführt werden.

Die Substituenten R³ und R⁴ in Formel I können auf den verschiedensten Synthesestufen in den Thiophenring eingeführt und/ oder manipuliert werden nach bekannten Verfahren [z. B. Gewald ibid. Gronowitz ibid., Preston, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Band 46, "Condensed Imidazoles 5-5 Ring Systems", New York 1986] oder in Analogie dazu.

So können z. B. R³ und R⁴ von Anfang an in Thiophensynthesen einbezogen werden [z. B. Gewald ibid., Gronowitz ibid.] und später verändert werden, falls dies gewünscht ist. Ebenso ist es möglich, an vorgefertigten Thiophenen oder Thienoimidazolen (bis R³ und/oder R⁴=H), ggf. unter Zuhilfenahme von dem Fachmann bekannten Schutzgruppentechniken, z. B. via elektrophiler Substitution oder Metallierung mit anschließendem Zusatz elektrophiler Reagenzien R³ und/oder R⁴ zu variieren, wobei die Möglichkeit besteht, ggf. später weitere Veränderungen an R³ und R⁴ vorzunehmen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems geeignet, die durch Angiotensin-II- Antagonisten beeinflußt werden, wie z. B. Hypertonie, Herzinsuffizienz, Angina Pectoris und Arteriosklerose. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken in Dosierungen zwischen 0,01 bis 50 mg/kg.

Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel. Für die Zubereitung von Arzneimitteln, die eine oder mehrere von der Formel I umfaßte Verbindungen erhalten, werden in der Galenik übliche Hilfs- und Trägerstoffe verwendet.

Beispiel 1 4′[(2-Propyl-3H-thieno[2,3-d]imidazol-3-yl)methyl]-[1,1′-biphenyl]-2--carbonsäure

• a) 7,05 g Cyanessigsäuretertiärbutylester und 3,81 g 2,5-Dihydroxi-1,4-dithian werden in 20 ml DMF suspendiert. Es werden langsam 2 ml Triethylamin zugesetzt, wobei die Temperatur unter 50°C bleibt. Nach 1½ Stunden bei 40°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert, getrocknet und im Hochvakuum destilliert. Es werden 7,0 g 2-Amino-3-thiophen-carbonsäure-1,1-dimethylethylester als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 54,8-55,9°C erhalten.
• b) 5,28 g des Produktes der Reaktion 1a) werden in 40 ml Dichlormethan zusammen mit 9 ml Triethylamin auf 0°C gekühlt. Langsam werden 3 ml Buttersäurechlorid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird neutralgewaschen, getrocknet über Natriumsulfat und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Destillation im Hochvakuum werden 6 g 2- [(1-Oxobutyl)amino]-3-thiophencarbonsäure-1,1-dimethylethylester als blaßgelbes Öl isoliert.
• c) 5 g des Produktes der Reaktion 1b) werden in 40 ml DMF gelöst und bei 0°C portionsweise mit 0,59 g einer 80%igen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung werden 6,8 g 4′-Brommethyl- 1,1′-biphenyl-2-carbonsäuremethylester zugesetzt. Nach 24 Stunden Reaktion bei Raumtemperatur wird das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird in Wasser aufgenommen. Nach mehrmaliger Extraktion mit Ether werden die organischen Phasen mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Säulenchromatographie (Laufmittel : Hexan/Essigester 8 : 2) an Kieselgel werden 6,9 g 1,1-Dimethylethyl-2-[[[2′-(methoxycarbonyl) [1,1′biphenyl]-4-yl]methyl](1-oxobutyl)amino]-3-thiophencarboxylat als helles Öl erhalten.
• d) 4,9 g des Tertiärbutylesters aus 1c) werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise bei unter 20°C mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 2½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel abdestilliert und Reste Trifluoressigsäure werden im Hochvakuum entfernt. Die so erhaltene rohe 2-[[[2′-(methoxy carbonyl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl](1-oxobutyl)amino]-3-thiophenca-rbonsäure wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
• e) 4 g der obigen Säure, 2,2 ml Diphenoxiphosphorsäureazid, 2 ml Triethylamin und 120 ml tertiär-Butanol werden unter Schutzgas 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigester aufgenommen. Man wäscht mit 5%iger Zitronensäurelösung und Wasser. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittelgemisch Hexan/ Essigester 7 : 3). Es werden 3,4 g Methyl-4′-[[[3-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl]amino]-2-thienyl](1-oxobutyl)amino]methyl]-[1,1′-biphenyl]-- 2-carboxylat als farbloses Öl erhalten.
• f) 3,5 g des obigen Carbamates werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise bei Raumtemperatur mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt und der Rückstand zwischen halbgesättigter NaHCO₃-Lösung und Essigester verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter NaCL-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene ölige, Methyl-4′-[[(3-amino-2- thienyl)-(1-oxobutyl)amino]methyl]-[1′-biphenyl]-2-carboxylat wird ohne Reinigung weiter verwendet.
• g) 2,7 g des obigen Amins werden mit 0,62 ml Phosphoroxidchlorid in 40 ml Toluol 7 Stunden zum Sieden erhitzt unter Schutzgas. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus Eis und gesättigter NaHCO₃-Lösung gegossen, die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie anKieselgel (Laufmittelgemisch Hexan/Essigester 6 : 4) wurden 1,4 g 4′-[(2-Propyl-3H-thieno[2,3-d]imidazol- 3-yl)methyl]-[1,1′-biphenyl]-2-carbonsäuremethylester als hellbraunes Öl erhalten.
• h) 0,2 g des obigen Thienoimidazoles werden in einem Gemisch aus 2 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Methanol und 5 ml 2 n Natronlauge 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach teilweisem Einengen der Lösung wird mit Ether gewaschen. Anschließend wird langsam auf pH 6 gebracht, wobei die freie Carbonsäure ausfällt. Nach Absaugen und Waschen des Rückstandes mit Wasser wird die Säure in Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 175 mg 4′-[(2-Propyl-3H-thieno[2,3-d]imidazol-3-yl)methyl]- [1,1′biphenyl]-2-carbonsäure als weißes Pulver vom Schmelzpunkt 215- 216°C enthalten.

Beispiel 2 4′-[(2-Propyl-1H-thieno[3,4-d]imidazol-1-yl)methyl]-[1,1′-biphenyl]--2-carbonsäure

• a) 1,5 g 3,4-Diaminothiophen werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 50 ml eiskalter 1 n etherischer Salzsäure versetzt. Nach 20 Minuten wird unter vermindertem Druck das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml Methanol und 3,1 ml Orthobuttersäuretrimethylester unter Schutzgas 24 Stunden gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wird zwischen Dichlormethan und gesättigter NaHCO₃-Lösung verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Entfernung restlichen Orthobuttersäuretrimethylesters im Hochvakuum werden 1,4 g 2-Propyl-1H-thieno[3,4-d]imidazol vom Schmelzpunkt 136-140°C erhalten.
• b) 166 mg des obigen Produktes werden in 5 ml DMF auf 0°C gekühlt und mit 32 mg einer 80%igen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 360 mg 4′-Brommethyl-1,1′-biphenyl- 2-carbonsäuremethylester zugesetzt. Es wird 24 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nach Verdünnen des Ansatzes mit Wasser wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Einengen folgt Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittelgemisch Hexan/Essigester 7 : 3). Es werden 270 mg 4′-[(2-Propyl-1H-thieno[3,4-d]imidazol-1-yl)methyl]-[1,1′-biphenyl] -2-carbonsäuremethylester als Öl isoliert.
• c) 250 mg des obigen Esters werden in einer Mischung aus 3 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Methanol und 5,5 ml 2 n Natronlauge 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach teilweisem Einengen wird mit Ether extrahiert. Anschließend wird die Wasserphase mit Salzsäure bis pH 6 angesäuert, wobei die Carbonsäure ausfällt. Nach Absaugen, Waschen des Filterkuchens mit Wasser und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid werden 208 mg 4′-[(2-Propyl-1H-thieno[3,4-d]imidazol-1-yl)methyl]- [1,1′-biphenyl]-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 212°C erhalten.

Beispiel 3 4′-[(2-Butyl-1H-thieno[3,4-d]imidazol-1-yl)-methyl]-[1,1′-biphenyl]--2- carbonsäure

Die Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 3,4-Diaminothiophen und Orthovaleriansäuretrimethylester, in 56% Gesamtausbeute erhalten.
Schmelzpunkt 156,5-161°C.

Beispiel 4 3′-[(2-Propyl-1H-thieno[3,4-d]imidazol-1-yl)-methyl]-[1,1′-biphenyl]--2- carbonsäure

Die Verbindung wurde ausgehend von der in Beispiel 2a) beschriebenen Verbindung und 3′-Brommethyl-1,1′-biphenyl-2-carbonsäuremethylester in Analogie zu dem in Beispiel 2b) und 2c) beschriebenen Verfahren in 75% Gesamtausbeute erhalten.
Schmelzpunkt 146,5-149°C

Beispiel 5 4′-[(6-Methyl-2-propyl-3H-thieno[2,3-d]imidazol-3-yl)-methyl]-[1,1′--biphenyl]-2- carbonsäure

Die Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 2,5-Dimethyl-2,5-dihydroxy-1,4-dithian und Cyanessigsäure- tert.-butylester, in 11% Gesamtausbeute erhalten.
Schmelzpunkt 253-263°C.

Beispiel 6 4′-[(5-Brom-2-propyl-3H-thieno[2,3-d]imidazol-3-yl)-methyl]-[1,1′-bi-phenyl]-2- carbonsäure

• a) 220 mg der in Beispiel 1g) beschriebenen Verbindung werden in 2,5 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Dazu wird langsam die auf 0°C gekühlte Lösung von 100 mg N-Brom-succinimid in 2 ml DMF getropft. Nach 40 Minuten bei 0°C wird mit 2n Na₂CO₃-Lösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird je zweimal mit gesättigte NaHCO₃- Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Waschen mit gesättigter NaCl- Lösung wird getrocknet und eingeengt. Digerieren des öligen Eindampfrückstandes mit Ether führt zur Kristallisation. Nach Absaugen und Trocknen werden 195 mg 4′-[(5-Brom-2-propyl-3H-thieno[2,3-d]imida-zol-3-yl)-methyl]-[1,1′-b-iphenyl]-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 98-99°C erhalten.
• b) 180 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 1h) umgesetzt. Es werden 148 mg 4′-[(5-Brom-2-propyl-3H-thieno[2,3-d]imidazol-3-yl)-methyl]- [1,1′-biphenyl]-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 220-222°C erhalten.

Claims (3)

1. Thienoimidazolderivate der Formel I, worin
A die Reste R¹ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppe mit einem Halogenatom, einer OR⁵-Gruppe oder ein oder zwei CO₂R⁵-Gruppen substituiert sein können, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₄-Perfluoralkyl, C₁-C₄-X-Alkyl, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, -CH₂-X-(C₁-C₄)-Alkyl oder Benzyl,
R² die Reste B die Reste -C(R¹⁶, R¹⁷)CH₂-, -CH₂C(R¹⁶, R¹⁷)- oder R³, R⁴ gleich oder verschieden sind und H, die Halogene
F, Cl, Br, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₁-C₆-Perfluoralkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, CN, C₆F₅, -(CH₂)_nOR⁵, -NR⁸R⁹ oder -(CH₂)_mR¹¹ bedeuten und für A, wie es unter a und c definiert ist, gemeinsam einen Ring bilden mit den Gruppen -CH₂-Z-(CH₂)_p-, -(CH₂)_p-CH₂-Z-, -CH=CH-W- oder =CH-W-CH=,
R⁵ H oder C₁-C₄-Alkyl,
R⁶ H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Perfluoralkyl, Phenyl, -NR⁸R⁹ oder -OR⁵
R⁷ C₁-C₄-Alkyl oder Benzyl,
R⁸, R⁹ gleich oder verschieden sind und H, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder zusammen mit einem Stickstoffatom einen Ring der Formel bedeuten,
R¹⁰ H, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl oder C₁-C₆-Alkanoyl, R¹² H, F, Cl, Br, -NR⁵R¹⁰, C₁-C₄-Alkoxy, -OH oder -CO₂R⁵,
R¹³ -CO₂R⁵, -NHSO₂R²⁰ oder R¹⁶, R¹⁷ gleich oder verschieden sind und H, C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkinyl, oder -CH₂-CH₂ bedeuten,
R¹⁸, R¹⁹ gleich oder verschieden sind und H, C₁-C₄-Alkyl oder -(CH₂)_r- bedeuten,
R²⁰ C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Perfluoralkyl,
T -CH₂-, -O- oder -NR¹⁰-,
W -O-, -S-, -NH- oder -CH=CH-,
X -O-, -S- oder -NH-,
Y -O- oder -NH-,
Z -CH₂, -O-, -S- oder -NR¹⁰-,
l 3, 4,
m 0, 1, 2, 3,
n 1, 2, 3, 4, 5, 6,
p 1, 2,
r 4, 5
bedeuten sowie deren Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze.
R¹⁴, R¹⁵ gleich oder verschieden sind und H, F, Cl, Br, -CN, -OR⁵.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) ein Thienoimidazolderivat der Formel II; worin R¹ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsreagenz der Formel III,X′-R² (III),worin X′ die für Alkylierungsreagenzien üblichen Reste bedeutet und R² die angegebene Bedeutung hat und B in R² nicht den Rest <C(R¹⁶, R¹⁷) bedeuten kann, wenn R¹⁶ und R¹⁷ gemeinsam den Rest -CH₂-CH₂- darstellen und R¹⁴ in R² nicht die Gruppe NH₂ sein kann, in Gegenwart einer Base umsetzt, oder
• b) ein Imidazolinon-Derivat der Formel IV, worin X die Reste O oder S bedeutet und A die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Alkylierungsreagenz der Formel V,R-Y (V),worin R eine C₁-C₄-Alkylgruppe und Y eine bei Alkylierungen übliche Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart von Basen zu Verbindungen der Formel umsetzt, oder
• c) aus einer Diaminoverbindung der Formel VI, worin A und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure oder mit Carbonsäurederivaten oder mit Gemischen aus Orthoestern und Säureanhydriden umsetzt und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet.

3. Arzneimittel bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen derFormel I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.