CS277445B6 - Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them - Google Patents

Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them Download PDF

Info

Publication number
CS277445B6
CS277445B6 CS891930A CS193089A CS277445B6 CS 277445 B6 CS277445 B6 CS 277445B6 CS 891930 A CS891930 A CS 891930A CS 193089 A CS193089 A CS 193089A CS 277445 B6 CS277445 B6 CS 277445B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
nitrogen
methyl
bromine
Prior art date
Application number
CS891930A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-Heinz Dr Weber
Albrecht Dr Harreus
Werner Dr Stransky
Gerhard Dr Walther
Stenzel Jorge Dr Casals
Gojko Dr Muacevic
Hubert Dr Heuer
Wolf-Dietrich Dr Bechtel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CS277445B6 publication Critical patent/CS277445B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových hetrazepinů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv a meziproduktů.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové hetrazepiny odpovídající obecnému vzorci la
/Ia/ ve kterém
A představuje nekondenzovaný pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh obsahující jednu násobnou vazbu,
Z představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s n atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
X a Y nezávisle na sobě znamenají zbytek C-Rf nebo atom dusíku, s výhodou oba atom dusíku nebo X zbytek C-Rf a Y atom dusíku, oba tyto symboly současně však neznamenají zbytky C-Rf, kde Rf je atom vodíku nebo methylová skupina,
Rf představuje atom vodíku, methylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou nebo atomem halogenu, methoxyskupinu nebo atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu,
R2 znamená zbytek obecného vzorce
kde
Ry a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou halogenem, hydroxylovou skupinou, morfolinoskupinou, piperazinoskupiCS 277445 B6 nou nebo alkylpiperazinoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uhlíkatý řetězec může být přerušen dusíkem, dále přímou nebo rozvětvenou alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
R7 a Rg společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří nasycený nebo nenasycený pěti- nebo šestičlenný kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo několika přímými či rozvětvenými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, který může jako další heteroatomy obsahovat dusík nebo kyslík, s výjimkou imidazolinového kruhu, přičemž každý další dusíkový atom je popřípadě substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s Γ až 4 atomy uhlíku, výhodně skupinou methylovou, nebo tvoří imidový zbytek vzorce
Rg představuje fenylovou skupinu popřípadě substituovanou v poloze 2 halogenem, zejména bromem a zvlášt výhodně chlorem, a zahrnují i racemáty, enantiomery, diastereomery a směsi těchto isomerů, jakož i popřípadě fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinami.
Pokud není uvedeno jinak, míní se atomy halogenů atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Zvlášt výhodné jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce la, ve kterém
A představuje nakondenzovaný’ pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující jednu násobnou vazbu, výhodně substituovaný v poloze 3 nebo 4 hetrazepinu,
Z znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s n atomy uhlíku, n má hodnotu 0, 1 nebo 2,
X a Y znamenají atomy dusíku nebo X znamená skupinu C-H nebo C-CHg a Y znamená atom dusíku,
R^ představuje atom vodíku, methoxyskupinu, atom bromu nebo výhodně methylovou skupinu,
R2 znamená zbytek vzorce
kde
R7 a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, přímou nebo' rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou morfolinoskupinou, nebo acetylovou skupinou, nebo
R7 a Rg společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří morfolinový nebo piperazinový zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo několika methylovými skupinami, triazolový zbytek, imidazolový zbytek nebo ftalimidový zbytek, a
R3 představuje fenylovou skupinu, s výhodou skupinu o-chlorfenylovou, jakož i jejich fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinami nebo/a jejich opticky aktivní formy.
Jako alkylové skupiny (i pokud tvoří součást jiných zbytků) jsou výhodné, pokud není uvedeno jinak, methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová a terč.butylová skupina.
Zvlášť výhodné jsou anelované šestičlenné kruhy ve významu symbolu A, v nichž postranní řetězec Zn-R2 se nachází v poloze 3 nebo 4 hetrazepinu, nebo anelované pětičlenné kruhy ve významu symbolu A, v nichž postranní řetězec Zn-R2 zaujímá polohu 3 hetrazepinu.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby shora uvedených sloučenin obecného vzorce Ia, popřípadě ve formě racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí, jakož i jejich fyziologicky nezávadných adičnich solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Ia, v němž A, Z, η, X, Y, R^ a R3 mají shora uvedený význam a R2 představuje alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupinu, jako mesylátový zbytek, nechá reagovat s dusíkatou bází vybranou ze skupiny zahrnující aminy obecného vzorce
HN
CS 277445 Ββ '*8 ve kterém R7 a Rg mají shora uvedený význam, a imidy vzorce
i popřípadě ve formě soli s alkalickým kovem, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém R^ znamená atom vodíku, působením chloru nebo bromu v přítomnosti báze převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia, v němž R^ znamená chlor nebo brom nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém Rj_ znamená atom halogenu, působením methoxidu alkalického kovu převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia, v němž Rj_ znamená methoxyskupinu a produkt se popřípadě převede na farmakologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo/a se rozštěpí na opticky aktivní isomery.
Reakce podle vynálezu se provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, dioxanu nebo dimethylformamidu, při teplotě pohybující se mezi teplotou místnosti <a teplotou varu reakční směsí, s výhodou při zvýšené teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém R^ znamená atom chloru nebo bromu, se připravují ze sloučenin obsahujících ve významu symbolu Rf atom vodíku reakcí s chlorem nebo bromem v pyridinu.
Příslušné methoxysloučeniny se získají například z výše zmíněných chlor-, popřípadě bromderivátů reakcí s methoxidem alkalického kovu.
S výhodou se atomy halogenů a methoxyskupina ve významu symbolu Rf zavádějí shora popsanými metodami až po výstavbě jinak úplného hetrazepinu obecného vzorce la.
Pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku, lze je známými metodami štěpit na opticky aktivní antipody, například chromatografií na sloupci opticky aktivního materiálu.
Výchozí alkyl- a arylsulfonáty lze připravit ze sloučenin obecného vzorce la, v němž R2 znamená hydroxylovou skupinu, reakcí s alkyl- nebo arylsulfonylhalogenidy. Tato reakce se provádí v inertních organických rozpouštědlech, například v methylenchloridu, působením halogenidů příslušných sulfonových kyselin za přídavku činidel vázajících kyselinu, jako například triethylaminu. Zejména takto získané mesyláty obsahují dobře odštěpitelný mesylový zbytek, který je možno podrobit shora popsané nukleofilní substituci podle Vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce la, v němž R2 znamená hydroxylovou skupinu, lze získat například z odpovídajících esterů obecného vzorce la ífOOC-
(Ia), ve kterém
R' znamená s výhodou nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvlášt výhodně methylovou nebo ethylovou skupinu, selektivní redukcí esterové funkce. Tato reakce se provádí za použití redukčního činidla, například lithiumaluminiumhydridu nebo natriumborohydridu (inversní aktivace), za obecně známých reakčnich podmínek, například v inertních organických rozpouštědlech, jako v etherech či tetrahydrofuranu, při teplotě pohybující se mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.
Estery shora uvedeného obecného vzorce la jsou samy farmakologicky účinné a jejich příprava je detailně popsána v čs. patentu č. 274456.
Jako výhodné sloučeniny obecného vzorce la, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, se uvádějí například
4-(Ν,Ν-diethylamino)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f]imidazo[1,2-a][T,4]diazepin,
3- (N-morfolinomethyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyklopenta[4,5]thieno[3,2-f] [ 1,2,4 ]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin,
3-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin,
3-(N-2,6-dimethylmorfolinomethyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta[4,5]thieno[ 3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin,
3- diethylaminomethyl-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyklopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin,
4- (N-morfolinomethyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f 3[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin,
4-(pyrazol-l-ylmethyl)-6-(2-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-cyklohexa[4,5]thieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin,
4-[4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl]-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4.5- tetrahydro-8H-[l]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-aΙΕ 1,4] diazepin,
4- [ 4,4-dimethyl-2-imidazolin-2-yl]-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3.4.5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]£l,4]diazepin,
4-[1,4,4-trimethyl-2-imidazolin-2-yl] -6- (2-chlorfenyl)-11-methyl—2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1f 4]diazepin,
4-amino-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-cyklohexa[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin,
3- (N-morfolinylmethyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyklopenta[4,5] thieno [ 3,2-f ] imidazo [1,2-a][1,4] diazepin,
4— (1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin,
4-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-6-(2-chlorfenyl)-11-methy1-2,3,4,5tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f]imidazo[1,2-a]-[1,4 Jdiazepin.
Sloučeniny podle vynálezu působí antagonisticky na faktor aktivující destičky (PAF). Jak je známo, jedná se v případě PAF o fosfolipid acetyl-glycerylether-fosforyl-cholin (AGEPC), který je znám jako účinný mediátor lipidů uvolňovaný proinflamatorickými buňkami zvířat a lidí. K těmto buňkám náležejí převážně basofilní a neutrofilní granulocyty, makrofágy (z krve a tkání), jakož i thrombocyty, které se podílejí na zánětlivých reakcích.
Při farmakologických pokusech působí PAF bronchokonstrikci, snížení krevního tlaku, iniciuje shlukování thrombocytů a vykazuje proinflamatorický účinek.
Tyto experimentálně prokazatelné účinky PAF poukazují přímo nebo nepřímo na možné funkce tohoto mediátoru v anafylaxi, patofyziologii bronchiálního astmatu a při zánětech obecně.
Antágonisty PAF jsou potřebné jednak proto, aby bylo možno objasnit další pathofyziologické funkce tohoto mediátoru u zvířat a lidí, a jednak proto, aby bylo možno léčit pathologické stavy a choroby, na nichž se PAF podílí. Jako příklady indikací antagonistů PAF je možno uvést zánětlivé procesy tracheobronchiálního stromu (akutní a chronická bronchitida, asthma bronchiale) nebo ledvin (glomerulonefritida) nebo kloubů (revmatické choroby), anafylaktické stavy, alergie a záněty sliznice a kůže (například psoriasa), jakož i šoky vyvolané sepcí, endotoxiny nebo popáleninami. Dalšími důležitými indikacemi pro antagonisty PAF jsou poškození a záněty v oblastech sliznice žaludku a střev, jako je například gastritida a peptické vředy obecně, zejména však vředy žaludeční a dvanáctníkové.
Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí k léčbě následujících chorob: obstruktivní onemocnění plic, jako je například bronchiální hyperreaktivita, zánětlivé choroby plicních cest, jako je například chronická bronchitida, choroby srdce a oběhového systému, jako například polytrauma, anafylaxe, arteriosklerosa, zánětlivá onemocnění střev, gestosa v těhotenství, poruchy při mimotělním oběhu, ischemické choroby, zánětlivé a imunologické choroby, imunomodulace při transplantacích cizích tkání, imunomodulace při leukémii, rozsev metastáz, například při bronchiální neoplasii, onemocnění centrálního nervového systému, jako je například migréna nebo agarosofobie (panické reakce), vedlejší účinky chemoterapie, například anafylaktoidní oběhové reakce, nahodilé případy po aplikaci kontrastních látek, vedlejší účinky při léčbě nádorů, projevy inkompatibility při krevních transfusích, fulminantní selhání jater (intoxikace tetrachlormethanem), intoxikace Amanita phalloida (otrava muchomůrkou hlíznatou), symptomy parazitárních onemocnění (například střevní choroby), a dále pak se sloučeniny podle vynálezu projevují jako cytoprotektivní a organoprotektivní činidla, například k ochraně nervů při jaterní cirrhose, při DIC (disseminované intravasální thromby), jakož i k léčbě interakcí PAF s tkáňovými hormony, lymfokiny a jinými mediátory. Dále přicházejí v úvahu terapie imunologických funkcí při AIDS, diabetes, juvenilní diabetes, diabetická retinopathie, polytraumatický šok, hemorrhagický šok, CNS, ischemie a roztroušená sklerosa.
Antagonistický účinek individuálních benzodiazepinů na PAF je znám [viz například E. Kornecki a spol., Science 226, 1454 až 1456 (1984)]. Pro alprazolam byla níže popsanou metodou zjištěna hodnota IK50 (koncentrace inhibující srážení z 50 %) 14 μιηοΐ, pro triazolam pak 9 μιηοΐ. Tyto sloučeniny, které se osvědčily jako trankvilizačni činidla, popřípadě jako hypnotika a nacházejí se na trhu, jsou však v důsledku svého výrazného sedativního účinku vzdor svému dobrému antagonistickému účinku na PAF v četných případech nevhodné pro terapeutické nasazení jako antagonisty PAF.
U sloučenin podle vynálezu naproti tomu sedativní účinek chybí, zatímco jejich antagonistický účinek na PAF je v porovnání se známými benzodiazepiny přinejmenším stejný.
V následující části jsou popsány metody, jimiž byla zjišťována farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu.
Antagonistická účinnost na PAF některých sloučenin obecného vzorce la byla zjišťována pomocí testu inhibice srážení krevních destiček in vitro.
1. Test in vitro - inhibice srážení krevních destiček
Ke stanovení antagonistického účinku testované látky se používá test založený na srážení thrombocytů člověka způsobeném PAF, který se provádí in vitro. K získání plasmy bohaté na thrombocyty (TRP) se z neuzavřené žíly pomocí stříkačky z plastické hmoty odebere krev (ve stříkačce je přítomen 3,8% roztok citronanu sodného). Poměr mezi roztokem citronanu sodného a krví je 1:9. Po opatrném promíchání se citrátová krev 20 minut odstřeďuje při 150 x g (1200 otáček/min. Srážení thrombocytů se měří postupem, který vypracovali Born a Cross [G.V.R. Born a M.J. Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)], při němž se k TRP za neustálého míchání přidává PAF jako iniciátor srážení.
Testovaná látka se přidává v objemu 10 μΐ, a to vždy 2 až 3 minuty před iniciací srážení. Jako rozpouštědlo slouží destilovaná voda, ethanol nebo/a dimethylsulfoxld. V kontrolních pokusech se používá stejných objemů těchto rozpouštědel. Po zaznamenání výchozí absorpce (2 až 3 minuty) se pak vyvolá srážení pomocí PAF (5 χ 10-8 mol).
Ke stanovení účinku testované látky se používá maxima první vlny srážení. Pracuje se s dvoukanálovým agregometrem, s jehož pomocí se v paralelním pokusu (kontrolní pokus v jednom kanálu) prováděném vedle pokusu s testovanou látkou (druhý kanál) vždy současně zjišťuje maximální míra absorpce vyvolané PAF (která se rovná hodnotě maximálního srážení x 100 %), jež se používá jako 100% hodnota.
Srážení, k němuž dojde při aplikaci testované látky, se udává v procentech.
Každá testovaná látka se zkoumá (n = 4) v koncentračním rozmezí od 10~3 do 10~8 mol co do svého inhibičního účinku na srážení thrombocytů vyvolané PAF. Za použití 3 koncentrací se sestrojí křivka závislosti účinku na koncentraci a zjistí se hodnoty IK50 (koncentrace, při. níž dochází k 50% inhibici srážení). U několika sloučenin se provádějí pouze orientační pokusy.
Ze zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 176 927 je znám antagonistický účinek na PAF 6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-cyklohexa[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo [4,3-a][1,4]diazepinu (A) a 6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-SH-pyrido[4’,3’,4,5]thienol[3,2-f] [ 1,2,4 ]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinu (B).
Pro tyto sloučeniny jsou udávány hodnoty IK50 (koncentrace, při níž dochází k 50% inhibici srážení) < 2,5 (A), resp. < 10 (B).
Obě tyto sloučeniny vykazují při testu vazby na receptory benzodiazepinu s [3H]-flunitrazepamen jako radioligandem (Bechtel a spol., Arzneimittelforschung 3a, 1986, 534) hodnoty 21 (A), popřípadě 35 (B) (10“9 mol), což svědčí o centrálním účinku těchto sloučenin. S překvapením bylo nyní zjištěno, že některé sloučeniny obecného vzorce la podle vynálezu při testu vazby flunitrazepamu vykazují podstatně vyšší hodnoty a již nepůsobí na centrální nervový systém.
V následující tabulce A jsou uvedeny pro některé známé sloučeniny a některé sloučeniny z níže uvedených příkladů provedení zjištěné hodnoty inhibice srážení krevních destiček in vitro (PAF 10’6 [mol]) a hodnoty zjištěné při testu vazby flunitrazepamu (FNB 109 [mol]).
Tabulka A testovaná IK50 IK50 látka PAF 10’6 [mol] FNB 10“9 [mol] (1) stav techniky:
Alprazolam 14 5
Triazolam 9 1
Sloučenina (A) < 2,5 21
Sloučenina (B) podle vynálezu < 7 35
příklad 1 1,8 1070
příklad 2 1,3 -
příklad 4 0,3 > 5000
příklad 7 0,4 > 5000
2.. Testy in vivo
2.1 Anťagonisování bronchokonstrikce vyvolané PAF u narkotisovaných morčat
Spontánně dýchající samci morčat o hmotnosti 300 až 450 g se 1 hodinu před intravenosní infusí PAF [30 ng/(kgxmin)] orálně premedikují testovanou látkou nebo nosným prostředím (kontrolní pokus). Pokusná zvířata se pak anestetisuj í intraperitoneálním podáním 2 mg/kg urethanu, načež se jim do véna jugularis, do arteria carotis a do průdušnice zavedou kanyly. Infuse PAF vyvolá u kontrolních zvířat silnou trvalou bronchokonstrikci, která se měří na základě dechového objemu, kompliance a resistence, a dále snížení krevního tlaku. Zhruba po 7 až 10 minutách nastává smrt. Pomocí popisovaných antagonistů PAF je možno potlačit shora uvedené účinky na dýchání a krevní tlak a zabránit uhynutí.
2.2 Antagonisování poklesu krevního tlaku vyvolaného u narkotisovaných krys PAF
Normotonní samci krys (Wistar) o hmotnosti 200 ž 250 g se anestetisují intraperitoneálním podáním 2 mg/kg urethanu a zavedou se jim kanyly do véna jugularis a arteria carotis. Intravenosní infusí PAF [30 mg/(kgxmin)] se u kontrolních zvířat vyvolá silný trvalý pokles krevního tlaku. Tento účinek je možno snížit (v závislosti na dávce) intravenosní aplikací (kumulativní podání) popisovaných sloučenin. Rovněž orálním podáním nebo introvenosním podáním testované látky před zahájením infuse PAF je možno shora popsaný pokles krevního tlaku v závislosti na dávce testované látky zmenšit nebo úplně zrušit.
2.3 Antagonisování vzniku kožního pupenu vyvolaného aplikací PAF [modifikováno podle P. P. Koelzera a K. H. Wehra, Arzneim.-Forsch. 8, 181 (1958)]
Intrakutánní injekce PAF způsobí kožní pupen, který je projevem zvýšení propustnosti cév vyvolaného PAF.
Samcům krys (Wistar) o hmotnosti 250±20 g se na břiše nakrátko ostřihá srst a pak se jim do ocasní žíly injekčně aplikuje 1 ml/kg 1% roztoku trypanové modři. Symetricky k linea alba se zvířatům na třech místech vzdálených od sebe cca 1,5 cm intrakutánní injekcí aplikuje fytiologicky solný roztok nebo roztok PAF (12,5 až 15,0 ng/místo, v objemu 0,1 ml). Zatímco v místě aplikace solného roztoku nedochází k žádné reakci, způsobí PAF kožní reakci (pupen), která se projeví modrým zbarvením v místě injekční aplikace, jež má různou intensitu (v závislosti na dávce PAF). Současnou intrakutánní aplikaci popisovaných sloučenin nebo intravenosní premudikací těmito sloučeninami je možno. těmto kožním reakcím vyvolaným PAF zabránit.
3. Účinky na centrální nervový systém
Je obecně známo, že sloučeniny tohoto strukturního typu působí na centrální nervový systém, což však u sloučenin s antragonistickým účinkem na PAF není žádoucí. Proto byl u popisovaných sloučenin zjišťován jejich hypnogenní a antikonvulsivní účinek, jakož i jejich vliv na pohyblivost (lokomoci) pokusných zvířat. Možný hypnotický účinek byl zkoumán na morčatech o hmotnosti 40Ó až 450 g. Po orálním podání těchto látek v dávkách od 200 mg/kg nebyly u pokusných zvířat pozorovány žádné hypnotické nebo sedativní účinky.
Ke stanovení antikonvulsivního účinku je možno použít test antagonisování účinků pentetrazolu na myši o hmotnosti 20 až 25 g (viz M.I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7, 721, 1965). Orálně podané dávky testovaných sloučenin (do 100 mg/kg), aplikované 1 hodinu před podáním pentetrazolu, nevykazují při tomto testu žádný vliv na mortalitu způsobenou intraperitoneální aplikací pentetrazolu v dávce 125 mg/kg (LD^00).
Účinek na noční pohyblivost myší o hmotnosti 20 až 25 g je možno zkoumat v kleci opatřené fotobuňkou, přičemž se zjišřuje počet přerušení světelného paprsku. Testované látky při orálním podání v dávkách do 300 mg/kg nevykazují při tomto testu žádnou aktivitu.
Nové sloučeniny obecného vzorce la je možno aplikovat místně, orálně, transdermálně, parenterálně nebo inhalačně. Popisované sloučeniny přitom tvoří účinné složky běžných lékových forem, například preparátů sestávajících v podstatě z inertního farmaceutického nosiče a efektivní dávky účinné složky, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, oplatky, prášky, roztoky, suspenze, inhalační aerosoly, masti, emulze, sirupy, čípky apod. Účinná dávka sloučeniny podle vynálezu se při orálním podání pohybuje mezi 1 a 50, s výhodou mezi 3 a 20 mg/dávka, při intra— muskulárním podání mezi 0,001 a 50, výhodně mezi 0,1 a 10 mg/dávka. K inhalaci se používají roztoky obsahující 0,01 až 1,0, výhodně 0,1 až 0,5 % účinné látky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
4-(hydroxymethyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-(l]benzothieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4Jdiazepin
a) K 50 g (0,29 mol) ethylesteru 3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny (teplota varu 135 až 140 “C/2,4 kPa; připraven hydrogenací příslušného esteru 3-hydroxybenzeopvé kyseliny) v 600 ml acetonu se při teplotě 25 až 30 °C přidá 92,5 ml chromsírové směsi (připravena ze 133 g oxidu chromového a 115 ml koncentrované kyseliny sírové a zředěna, vodou na objem 500 ml) a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě 35 °C. Roztok se od tmavě zeleného olajovitého materiálu oddělí dekantaci a olej se znovu extrahuje acetonem. Extrakty se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Získá se 50 g ethylesteru 3-cyklohexanonkarboxylové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
b) Smísí se 50 g (0,29 mol) shora připravené sloučeniny, 51 g (0,29 mol) o-chlorkyanacetofenonu, 9,3 g síry a 130 ml dimethylformamidu a ke směsi se za míchání při teplotě 30 až 35 °C přidá
25,9 ml triethylaminu. Reakčni směs se 30 minut míchá, pak se dimethylformamid oddestiluje, zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Odparek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (95 : 5) jako elučního činidla. Z eluátu se jako hlavní frakce získá 35 až 40 g žlutého krystalického 2-amino-5-ethoxykarbonyl-3-(2-chlorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[ b ] thiofenu o teplotě tání 136 až 137 °C.
c) Ze 34 g (0,02 mol) aminoketonu připraveného v odstavci b) se reakcí s 8,5 ml bromacetylbromidu ve 300 ml dioxanu v přítomnosti
7,5 ml pyridinu získá 38 g příslušného N-bromacetylderivátu, který taje při 105 až 107 °C. Tento materiál se rozpustí v 650 ml bezvodého ethylacetátu, do roztoku se za míchání 2 hodiny uvádí amoniak, výsledná směs se nechá přes noc stát, pak se k ní přidá 100 ml vody s ledem, organická fáze se oddělí a po vysušení se odpaří. Zbude 30 až 32 g načervenalého oleje, který se k cyklizaci na diazepin vyjme 600 až 700 ml toluenu, k roztoku se přidá 150 g oxidu křemičitého a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody. Rozpouštědlo se oddekantuje a zbytek se za horka několikrát extrahuje methanolem. Methanolické extrakty se odpaří a odparek se překrystaluje z ethylacetátu. Ve výtěžku 23 až 25 g se získá 7-ethoxykarbony1-5-(o-chlorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH,3H-[1]benzothieno[2,3-e]diazepin-2-on o teplotě tání 209 až 211 °C.
d) 36,2 g (0,97 mol) shora připraveného diazepinonu se rozpustí v& 350 ml dimethylesteru diethylenglykolu, k roztoku se přidá 15 g hydrogenuhličitanu sodného a 30 g sirníku fosforečného a směs se 4 až 5 hodin míchá při teplotě 75 až 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakčni směsi pozvolna přidá 350 ml vody, přičemž vykrystaluje příslušný diazepinthion. Krystaly se odsají, promyjí se vodou a rozpustí se v methylenchloridu. Roztok se vysuší a odpaří se. Z odparku vykrystaluje po přidání etheru žádaný thion ve formě žlutých krystalů. Produkt tající při 197 až 198 °C rezultuje ve výtěžku 30 až 32 g.
e) 14 g (0,03 mol) shora uvedeného diazepinthionu se rozpustí ve 170 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 2,7 g hydrazin-hydrátu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se rozmíchá s etherem. Získá se 13 g krystalického materiálu o teplotě tání 199 až 200 °C. Tento materiál se vyjme 100 ml ethanolu, k roztoku se přidá 50 ml triethylesteru orthooctové kyseliny a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje •a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (98 : 2) jako elučního činidla. Zbytek po odpaření hlavní frakce se překrystaluje z ethylacetátu.
Získá se 11,8 g (81 % teorie) 4-(ethoxykarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][l,2,
4]triazolo[4,3-a][1,4jdiazepinu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 183 až 184 °C.
f) Do 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se vnese 10 g {0,0227 mol) ethylesteru z odstavce e), po částech se přidá 0,52 g (0,0136 mol) lithiumaluminiumhydridu a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakčni směs se rozloží přidáním 0,5 ml vody, 0,5 ml 15% louhu sodného a 1,5 ml vody, vyloučená sraženina se odsaje a filtrát se odpaří. Odparek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou a po vysušení se rozpouštědlo odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (9 : 1) jako elučního činidla a pak se přivede ke krystalizaci triturací s ethylacetátem nebo acetonem. Získá se 6,6 g (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 168 až 172 °C.
Příklad 2
3-(hydroxymethyl)-5-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
Methylester cyklopentan-3-on-karboxylové kyseliny vroucí při 95 až 98 ’C/1,2 kPa se analogickým způsobem jako v příkladu 1 převede ve výtěžku 61 % na 2-amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-methoxykarbonyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]thiofen o teplotě tání 120 až 125 °C.
Bromacetylací a následuj ící reakcí s amoniakem se vždy v kvantitativním výtěžku získají olejovité produkty.
Cyklizace na 7-methoxykarbony1-5-(2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-1H,3H,SH-cyklopenta[4,5]thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on o teplotě tání 200 až 205 °C probíhá s výtěžkem 78 %.
Z výše uvedené sloučeniny se obvyklým způsobem získá ve výtěžku 51 % 3-methoxykarbonyl-5-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydro-2H,7Hcyklopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin o teplotě tání 178 až 181 °C, který se redukuje následujícím způsobem.
4,5 g (0,011 mol) shora uvedeného methylesteru a 1 g (0,0275 mol) natriumborohydridu se ve 40 ml terč.butanolu zahřeje k varu pod zpětným chladičem a ke směsi se přikape 10 ml bezvodého methanolu. Po 60 minutách se reakční roztok odpaří, zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a vodu, organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsí methylenchloridu a methanolu v poměru od 98:
: 2 do 96 : 4 jako elučních činidel. Triturací s etherem se ve výtěžku 76 % (2,6 g) získá krystalický produkt uvedený v názvu tající při 182 až 184 °C.
Příklad 3
4-methansulfonyloxymethyl-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
K 6,6 g (0,0165 mol) sloučeniny z příkladu 2 a 1,55 ml (0,02 mol) chloridu methansulfonová kyseliny v 60 ml bezvodého methylenchloridu se při teplotě 10 °C přikape 2,8 ml (0,02 mol) triethylaminu. Reakční směs se ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se organická fáze promyje vodou a vysuší se. Olejovitý zbytek po odpaření rozpouštědla poskytne triturací s ethylacetátem nebo etherem 7 g (výtěžek 89 %) nažloutlého krystalického produktu o teplotě tání 250 ’C.
Příklad 4
4-(N-morfolinomethyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3,5 g (0,007 mol) sloučeniny z příkladu 3 se suspenduje v 50 ml dioxanu, přidají se 3 g (0,035 mol) morfolinu a suspenze se 8 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Za vzniklého čirého roztoku se odpaří rozpouštědlo a odparek se roztřepe mezi 2N kyselinu chlorovodíkovou a methylenchlorid. Vodná fáze se vytřepe methylenchloridem a zalkalizuje se. Vyloučená báze se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se promyje vodou a vysuší se. Zbytek se po odpaření rozpouštědla podrobí chromatografií na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu a methanolu (9:1) jako elučniho činidla. Získaný pevný materiál poskytne po krystalizaci z ethylacetátu 1,9 g bílého krystalického produktu o teplotě tání 189 až 190 °c.
Příklad 5
3-(morfolin-4-yl-methyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin Z 3-(ethoxykarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinu se působením natriumborohydridu v terč.butanolu za aktivace methanolem analogicky jako v příkladu 2 získá ve výtěžku 81 % příslušný 3-hydroxymethylderivát· o teplotě tání 178 až 180 °C (isopropylether/ethylacetát). Tato sloučenina se analogickým postupem jako v příkladu 3 v kvantitativním výtěžku převede na olejovitý 3-methansulfonyloxymethylderivát. Analogickým postupem jako v příkladu 4 lze pak připravit odpovídající 3-(morfolin-4-ylmethyl)derivát, který po krystalizaci z acetonitrilu taje při 179 až 181 ’C. Tato reakce probíhá se 79% výtěžkem. Posledně zmíněnou sloučeninu lze úplně zbavit organických rozpouštědel rozpuštěním ve vodě o pH 4,5 až 5, krátkou destilací vodného roztoku ve vakuu vodní vývěvy na rotační odparce a následujícím vysrážením úpravou pH pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 6,5 až 7. Získaný produkt taje po krystalizaci z vody při 136 až 138 °C.
Příklad 6
3—(N-ftalimidomethyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyklopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin g (0,013 mol) 3-methansulfonyloxymethyl-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinu (připraven podle příkladu 3) a 2,4 g (0,013 mol) ftalimidkalia se v 60 ml bezvodého dimethylformamidu 8 hodin míchá při teplotě 80 ’C. Po ochlazení se směs za míchání vnese do 250 ml vody, vodná směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se odpaří a zbytek je možno podrobit chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (9 : 1) jako elučního činidla.
Při číslování používaném v příkladech se vycházelo z následujících struktur:
Podle shora popsaného postupu je možno připravit rovněž následující sloučeniny typu A a B, uvedené v tabulce I. V těchto vzorcích, pokud není uvedeno jinak, znamenají oba symboly X a Y atomy dusíku a R3 představuje o-chlorfenylovou skupinu.
V tabulce I se používají následující zkratky:
Me '= methyl
Et = ethyl
Tabulka I příklad poloha teplota číslo R^ R2 R1 ^YP tání (*C)
4 ch3 A 82 (rozklad)
3 ch3 B 177 až 178
3 -H B 162 až 163
3 -H B 130 až 133
3 -CH_ B 175 až 176
příklad poloha číslo rX typ teplota tání (*C) •CH2-N .0
-Br
>0CH3 b nr
OCH.
ló
CHamorfní látka
CH, amorfní látka
poloha teplota
R’2 Rf typ tání (’ C) příklad číslo R*
-CH^-NH-Bt 3
CÍL·
S olej
CH2-NH-CH2-CH2-máe2x2HCl 3
CH3 amorfní látka
H
CHCHCH.
3 olej amorfní látka
-CH2-K
P fí3’GoH5
CH-, B
205 áž 207
CS 277445 Ββ příklad číslo poloha teplota
R^ R^ typ tání (*C) ch2-n
CHn 222 až 225 . -CH,
CE-, 3 J 205 až 210
-Cn.
CHolej
-CH2-KH-n-ClsH37 ru
V následujícím přehledu jsou uvedena 1H-NMR spektra některých sloučenin podle vynálezu.
Příklad 3 (deuterochloroform, hodnoty 5) : 7,18 až 7,62 (m,
4H, arylové protony), 5,59/4,22 (AB-systém, JAB = 13 Hz, 2H, CH2 v sedmičlenném kruhu), 3,98 (d, J = 5 Hz, 2H, CH2), 2,92 (s, 3H, CH3-SO2), 2,69 (s, 3H, CH3 na triazolovém kruhu), 1,31 až 3,00 (m, 7H, CH2, CH, šestičlenný kruh).
Příklad 4 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ) : 7,62 až 7,91 (m,
4H, protony arylové části ftalimidového zbytku), 7,18 až 7,56 (m, 4H, arylové protony), 4,92 (š, 2H,CH2 v sedmičlenném kruhu),
4,13 (d, J = 6 Hz, 2H, NCH2), 2,69 (s, 3H, CH3 na triazolovém kruhu), 1,60 - 3,33 (m, 5H, CH2, CH, pětičlenný kruh).
Příklad 13 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ) : 7,25 až 7,48 (4H, m, arylové protony), 4,85 (2H, AB-systém, JAB =12 Hz, CH2 v sedmičlenném kruhu), 4,28 (3H, s, OCH3), 3,64 (4H, m, OCH2 morfolinylového zbytku), ' 2,35 (4H, m, NCH2 morfolinylového zbytku), 1,43 až 3,28 (7H, m, protony cyklopentenylového zbytku, N-CH2).
Příklad 16 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 7,19 až 7,60 (m, 4H, arylové protony), 4,92 (šs, 2H, CH2 v sedmičlenném kruhu), 2,70 (s, 3H, CH3 na triazolovém kruhu), 2,47 (q, J = 7 Hz, 4H,
N-(CH2)2), 1,47 až 3,18 (m, 7H, CH2, CH v pětičlenném kruhu,
NCH2), 0,93 (t, J = 7 Hz, 6H, (CH3-CH2)2~N).
Příklad 17 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 7,20 až 7,54 (4H, m, arylové protony), 4,92 (2H, šs, CH2 v sedmičlenném kruhu), 2,68 (3H, s, CH3C=N), 2,15 (3H, s, CH3B), 1,46 až 3,24 (8H, m, protony cyklopentenylového zbytku, N-CH), 0,92 (6H, 2d, J = 7 Hz,
CH3-isopropyl).
Příklad 18 'H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 7,18 až 7,59 (4H, m, arylové protony), 4,93 (2H, šs, CH2 v sedmičlenném kruhu), 2,69 (3H, S, CH3-C=N), 2,61 (2H, q, J = 7 Hz, CH3CH2-N), 1,44 až 3,29 (8H, m, protony cyklopentenylového zbytku, NH), 1,05 (3H, t,
J = 7 Hz, CH3CH2-N).
Příklad 19 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 7,05 až 7,61 (4H, m, arylové protony), 4,92 (2H, šs, CH2 v sedmičlenném kruhu), 2,69 (3H, s, CH3-C=N, 2,22 (6H, s, (CH3)2N), 1,53 až 3,35 (12H, m, protony cyklopentenylového zbytku, CH2-CH2, NH).
Příklad 20 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 7,22 až 7,58 (4H, marylové protony), 4,93'(2H, šs, CH2 v sedmičlenném kruhu), 3,67 (4H, m, CH2O morfolinylového zbytku), 2,67 (3H, s, CH3C=N), 2,41 (4H, m, NCH2 morfolinylového zbytku), 1,51 až 3,30 (12H, m, NCH2CH2N, protony cyklopentenylového zbytku, NH).
Příklad 21 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 7,17 až 7,60 (4H, m, arylové protony), 4,94 (2H, šs, CH2 v sedmičlenném kruhu), 2,69 (3H, s, CH3C=N), 1,46 - 3,25 (16H, m, CH2-cyklopentyl, CH2 piperidinového zbytku, NH).
Příklad 22 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty S): 7,23 (1H, s, NH-indol), 6,97 až 7,75 (9H, m, aryl, indolyl-H), 4,90 (2H, šs, CH2 v sedmičlenném kruhu), 2,93 (4H, s, NCH2CH2N), 2,68 (3H, s, CH3C=N), 1,49 až 3,10 (8H, m, cyklopentenyl-H, NH).
Příklad 26 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 7,10 až 7,61 .(m, 4H-aryl), 5,56/4,24 (AB-systém, JAB = 12 Hz, 2H, CH2 v sedmičlenném kruhu) , 3,52 až 3,93 (m, 4H, -OCH2 morfolin), 2,68 (s, 3H, CH3 na triazolovém kruhu), 2,25 - 2,55 (m, 4H, N-CH2-morfolin), 1,07 až 3,20 (m, 9H, CH2, CH v šestičlenném kruhu, N-CH2).
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy několika farmaceutických prostředků obsahujících jako účinné složky sloučeniny obecného vzorce la. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jedná se u udávaných dílů o díly hmotnostní.
1. Tablety
Složení:
účinná látka obecného vzorce la 0,020 dílu kyselina stearová 0,010 dílu dextrosa 1,890 dílu celkem
1,920 dílu
Příprava:
Jednotlivé složky se o sobě známým způsobem smísí a ze směsi se vylisují tablety, z nichž každá má hmotnost 1,92 g a obsahuje 20 mg účinné látky
2. Mast
Složení:
účinná látka obecného vzorce Ia 50 mg masťový základ .. do 10 g
Příprava:
Účinná látka se rozetře s 0,5 g masťového základu a zbylá část masťového základu se postupně přidává po dávkách 1,0 g, které se s mastí vždy důkladně promisí. Získá se 0,5% mast. Distribuce účinné látky v masťoVém základu se kontroluje opticky pod mikroskopem.
3. Krém .
Složení:
účinná látka obecného vzorce Ia 50 mg krémový základ 10 g
Příprava:
Účinná látka se rozetře s 0,5 g krémového základu a zbylá část krémového základu se postupně přidává po dávkách 1,0 g a s krémem se pomocí těrky důkladně promisí. Získá se 0,5% krém. Distribuce účinné látky v krémovém základu se kontroluje opticky pod mikroskopem.
4. Roztok v ampulích
Složení:
účinná látka obecného vzorce Ia 1,0 mg chlorid sodný 45,0 mg voda pro injekce do 5,0 ml
Příprava:
Účinná látka se při vlastním pH nebo popřípadě při pH 5,5 až
6,5 rozpustí ve vodě a k roztoku se přidá chlorid sodný jako isotonizující přísada. Výsledný roztok se apyrogenně zfiltruje a filtrátem se za aseptických podmínek plní ampule, které se pak sterilizují a zataví. Ampule obsahující 1 mg, 5 mg a 10 mg účinné látky.
5. Čípky ,
Složení:
účinná látka obecného vzorce Ia 1,0 dílu kakaové máslo (teplota tání 36 až 37 °C) 1200,0 dílu karnaubský vosk 5,0 dílu
Příprava:
Kakaové máslo se spolu s karnaubským voskem roztaví, při teplotě 45 °C se k tavenině přidá účinná látka a směs se míchá až do úplného dispergování účinné látky. Směsí se pak plní formy o příslušné velikosti a hotové cípky se účelně zabalí.
6· Inhalační roztoky
Složení:
a) účinná látka obecného vzorce la 500 mg
sodná sůl ethylendiamintetraoctové kys eliny 50 mg
benzalkoniumchlorid 25 mg
chlorid sodný 880 mg
destilovaná voda do 100 ml
Příprava:
Předloží se 96 % celkového množství vody, v němž se postupně rozpustí sodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny, benzalkoniumchlorid, chlorid sodný a účinná látka na čirý roztok, který se doplní zbývající vodou. Výsledným roztokem se plní kapací lahvičky o obsahu 20 ml. Jedna dávka (20 kapek, 1 ml) obsahuje 5 ing účinné látky.
b) účinná látka obecného vzorce la 500 mg chlorid sodný 820 mg destilovaná voda do 100 ml
Příprava:
V 96 % celkového množství vody se postupně rozpustí účinná látka a chlorid sodný a roztok se doplní zbývající vodou. Výsledným roztokem se pak plní jednodávkové zásobníky o obsahu 4 ml. Tato dávka roztoku obsahuje 20 mg účinné látky.

Claims (3)

  1. PATENTOV É NÁROKY
    1. Nové hetrazepiny obecného vzorce Ia ve kterém
    A představuje nekondenzovaný pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh obsahující jednu násobnou vazbu,
    Z představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s n atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
    X a Y nezávisle na sobě znamenají zbytek C-R-j_ nebo atom dusíku, s výhodou oba atom dusíku nebo X zbytek C-R^ a Y atom dusíku, oba tyto symboly současně však neznamenají zbytky C-Rlz kde R^ je atom vodíku nebo methylová skupina,
    Rj představuje atom vodíku, methylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou nebo atomem halogenu, methoxyskupinu nebo atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu,
    R2 znamená zbytek obecného vzorce
    N kde
    R7 a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou halogenem, hydroxylovou skupinou, morfolinoskupinou, piperazi25 noskupinou nebo alkylpiperazinoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uhlíkatý řetězec může být přerušen dusíkem, dále přímou nebo rozvětvenou alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
    Ry a Rg společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří nasycený nebo nenasycený pěti- nebo šestičlenný kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo několika přímými či rozvětvenými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, který může jako další heteroatomy obsahovat dusík nebo kyslík, s výjimkou imidazolinového kruhu, přičemž každý další dusíkový atom je popřípadě substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně skupinou methylovou, nebo tvoří imidový zbytek
    R3 představuje fenylovou skupinu popřípadě substituovanou v poloze 2 halogenem, zejména bromem a zvlášť výhodně chlorem, popřípadě ve formě racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí, jakož i jejich fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Způsob výroby nových hetrazepinů obecného vzorce Ia podle nároku 1, jejich isomerů a jejich solí, přijatelných z farmakologického hlediska, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Ia, v němž A, Τ, η, X, Y, R-j_ a R3 mají shora uvedený význam a R2 představuje alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupinu, jako mesylátový zbytek, nechá reagovat s dusíkatou bází vybranou ze skupiny zahrnující aminy obecného vzorce
    HN
    R ve kterém
    R7 a Rg mají shora uvedený význam, a imidy vzorce načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ia,ve kterém R·^ znamená atom vodíku, působením chloru nebo bromu v přítomnosti báze převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia, v němž R^ znamená chlor nebo brom nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém R^ znamená atom halogenu, působením methoXidu alkalického kovu převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia, v němž R-j_ znamená methoxyskupinu a produkt se popřípadě převede na farmakologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo/a se rozštěpí na opticky aktivní isomery.
  3. 3. Farmaceutický prostředek pro léčbu chorob, na jejichž vzniku se podílí faktor, aktivující destičky, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden hetrazepin obecného vzorce Ia podle nároku 1.
CS891930A 1986-07-22 1987-07-21 Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them CS277445B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3624647 1986-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS277445B6 true CS277445B6 (en) 1993-02-17

Family

ID=6305650

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS891931A CS277446B6 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
CS891930A CS277445B6 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them
CS550887A CS274456B2 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Method of new tetrazepines production

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS891931A CS277446B6 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS550887A CS274456B2 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Method of new tetrazepines production

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5532233A (cs)
EP (1) EP0254245B1 (cs)
JP (1) JPH085895B2 (cs)
KR (1) KR950013564B1 (cs)
AT (1) ATE112280T1 (cs)
AU (1) AU609408B2 (cs)
CA (1) CA1338287C (cs)
CS (3) CS277446B6 (cs)
CZ (1) CZ284052B6 (cs)
DD (1) DD281389A5 (cs)
DE (1) DE3750599D1 (cs)
DK (1) DK379787A (cs)
ES (1) ES2061452T3 (cs)
FI (1) FI873180A (cs)
HU (1) HU203354B (cs)
IE (1) IE65111B1 (cs)
IL (1) IL83270A0 (cs)
MX (1) MX7463A (cs)
NO (1) NO166942C (cs)
NZ (1) NZ221153A (cs)
PH (1) PH30676A (cs)
PL (2) PL153970B1 (cs)
PT (1) PT85373B (cs)
SU (1) SU1738089A3 (cs)
YU (1) YU136187A (cs)
ZA (1) ZA875333B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60219955A (ja) * 1984-04-16 1985-11-02 Matsushita Electric Works Ltd ステツプモ−タ
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
US5895785A (en) * 1987-10-20 1999-04-20 Ruth Korth Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
DE3810848A1 (de) * 1988-03-30 1989-10-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
IL91386A0 (en) * 1988-08-24 1990-04-29 Boehringer Ingelheim Kg Method for treating autoimmune diseases by using a paf antagonist and pharmaceutical compositions comprising it
FI95708C (fi) 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
US5468740A (en) * 1988-10-31 1995-11-21 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
RU2117670C1 (ru) * 1988-10-31 1998-08-20 Эйсай Ко., Лтд. Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения
US5221671A (en) * 1988-10-31 1993-06-22 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
US5304553A (en) * 1988-10-31 1994-04-19 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
US5382579A (en) * 1988-10-31 1995-01-17 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
EP0384421A3 (de) * 1989-02-23 1992-02-12 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von PAF-Antagonisten zur Behandlung von pathologischen Blutgasveränderungen
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors
GB8907257D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-paf and anti-ischemic agents
AT394562B (de) * 1989-03-31 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung neuer thieno-triazolodiazepine
GB8911030D0 (en) * 1989-05-13 1989-06-28 Scras Hetrazepine derivatives
GR1000393B (el) * 1990-03-08 1992-06-30 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης νεων θειενο-τριαζολο-διαζεπινων.
NL9000627A (nl) * 1990-03-29 1991-10-16 Scras Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines.
DE4010528A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
OA09202A (fr) * 1990-04-02 1992-06-30 Sod Conseils Rech Applic Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la thiéno-triazolo-diazépine.
GR1000348B (el) * 1990-04-27 1992-06-25 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης θειενο-τριαζολο-διαζεπινο-παραγωγων.
AT394563B (de) * 1990-05-09 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten
DE4027470A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
DE4107521A1 (de) * 1991-03-08 1992-09-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue acylaminosubstituierte hetrazepine
DE4128579A1 (de) * 1991-08-28 1993-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis
ES2181665T3 (es) * 1991-11-04 2003-03-01 Ruth-Maria Korth Tratamiento y prevencion de enfermedades mentales, acompañadas por unos elevados niveles de liso paf, con los antagonistas de paf.
WO1995032963A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine
US5714262A (en) * 1995-12-22 1998-02-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Production of poly(ethylene terephthalate)
WO1998043638A1 (fr) * 1997-03-27 1998-10-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent therapeutique pour maladies auto-immunes
JP4019157B2 (ja) * 1997-07-31 2007-12-12 宇部興産株式会社 Ｎ−アシルアミノ酸アミド化合物及びその製造中間体
US5939432A (en) 1997-10-29 1999-08-17 Medco Research, Inc. Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor
US6727258B2 (en) * 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
US6323214B1 (en) 1997-10-29 2001-11-27 Medco Research, Inc Allosteric adenosine receptor modulators
US20060165700A1 (en) * 2002-09-04 2006-07-27 Ostroff Gary R Cancer therapy using whole glucan particles and antibodies
KR102074089B1 (ko) 2009-12-04 2020-02-05 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
MA45795A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
EA201990400A1 (ru) 2016-07-29 2019-07-31 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Соединения и композиции и их применение
KR102605854B1 (ko) 2017-02-16 2023-11-23 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 조현병의 치료방법
EP3661929B1 (en) 2017-08-02 2021-07-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Isochroman compounds and uses thereof
MX2020008537A (es) 2018-02-16 2021-01-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales, formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
US11136304B2 (en) 2019-03-14 2021-10-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a heterocyclic compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
CN115380034A (zh) 2020-03-31 2022-11-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为GABA Aγ1 PAM的苯并二氮杂䓬衍生物
CN115734785A (zh) 2020-04-14 2023-03-03 桑诺维恩药品公司 (S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺用于治疗神经和精神方面的病症
AU2021379248A1 (en) 2020-11-16 2023-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists
US11992494B2 (en) 2021-12-22 2024-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES393101A1 (es) * 1971-07-09 1974-05-16 Made Labor Sa Procedimiento para la preparacion de derivados de tieno- diazepina.
JPS5438116B2 (cs) * 1972-03-22 1979-11-19
JPS5116063B2 (cs) * 1972-05-30 1976-05-21
JPS5342400B2 (cs) * 1973-05-30 1978-11-10
US3902679A (en) * 1974-01-07 1975-09-02 Charles H Bost Wire dispenser
JPS50100096A (cs) * 1974-01-08 1975-08-08
JPS5747677B2 (cs) * 1974-03-01 1982-10-12
AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze
ZA755418B (en) * 1974-09-11 1977-06-29 Hoffmann La Roche Diazepine derivatives
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
DE3610848A1 (de) * 1986-04-01 1987-10-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-diazepine
EP0268242B1 (en) * 1986-11-17 1992-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
US4960770A (en) * 1987-05-28 1990-10-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-alkyl thieno(triazolo)diazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
WO1988009792A1 (en) * 1987-06-08 1988-12-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and their medicinal use
DE3735525C2 (de) * 1987-10-20 1997-02-20 Korth Ruth Maria Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit von paf-Acether-Rezeptor-Antagonisten
MC1999A1 (fr) * 1987-12-18 1990-01-26 Hoffmann La Roche Composes tricycliques
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0338993A1 (en) * 1988-04-21 1989-10-25 Sandoz Ag 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines
JPH0655673B2 (ja) * 1988-04-27 1994-07-27 シェリング・コーポレーション Ｐａｆ拮抗薬‐抗ヒスタミン剤の組合せ及び使用方法
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
FI95708C (fi) * 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors

Also Published As

Publication number Publication date
IL83270A0 (en) 1987-12-31
NO873041L (no) 1988-01-25
IE871983L (en) 1988-01-22
PL153970B1 (en) 1991-06-28
NO166942B (no) 1991-06-10
ATE112280T1 (de) 1994-10-15
PT85373A (de) 1987-08-01
YU136187A (en) 1991-06-30
FI873180A (fi) 1988-01-23
EP0254245B1 (de) 1994-09-28
NO166942C (no) 1991-09-18
NZ221153A (en) 1990-07-26
FI873180A0 (fi) 1987-07-20
KR950013564B1 (en) 1995-11-09
PT85373B (pt) 1990-04-30
US5532233A (en) 1996-07-02
MX7463A (es) 1993-10-01
AU609408B2 (en) 1991-05-02
AU7601587A (en) 1988-01-28
PL266884A1 (en) 1988-09-15
CZ284052B6 (cs) 1998-08-12
NO873041D0 (no) 1987-07-21
EP0254245A1 (de) 1988-01-27
DD281389A5 (de) 1990-08-08
CS277446B6 (en) 1993-03-17
JPH085895B2 (ja) 1996-01-24
CS274456B2 (en) 1991-04-11
HU203354B (en) 1991-07-29
JPS6333382A (ja) 1988-02-13
CA1338287C (en) 1996-04-30
IE65111B1 (en) 1995-10-04
CS550887A2 (en) 1990-09-12
DK379787A (da) 1988-01-23
PH30676A (en) 1997-09-16
KR880001663A (ko) 1988-04-26
DK379787D0 (da) 1987-07-21
DE3750599D1 (de) 1994-11-03
HUT50830A (en) 1990-03-28
ZA875333B (en) 1989-03-29
SU1738089A3 (ru) 1992-05-30
PL157209B1 (pl) 1992-05-29
ES2061452T3 (es) 1994-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS277445B6 (en) Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them
AU651353B2 (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
US4900729A (en) Thieno-1,4-diazepines
US4062848A (en) Tetracyclic compounds
EP0091241B1 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
CZ410791A3 (en) Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon
US5532235A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
DE3850866T2 (de) Triazolodiazepinderivate.
SK33995A3 (en) Imidazodiazepines
DE3724031A1 (de) Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung
EA004373B1 (ru) 1-АМИНОТРИАЗОЛО[4,3-a]ХИНАЗОЛИН-5-ОНЫ И/ИЛИ -5-ТИОНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФОСФОДИЭСТЕРАЗУ IV
JPH0565288A (ja) 新規なアシルアミノ置換ヘトラゼピン誘導体、その製法及びそれを含有する医薬組成物
DE3701344A1 (de) Neue thieno-1,4-diazepine
IE921294A1 (en) Compounds
NO873108L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner.
EP0834512A1 (en) Tricyclic benzazepine compounds
PL187128B1 (pl) Nowe związki, pochodne 2,3-benzodiazepiny, sposóbich wytwarzania, zawierający je środek leczniczy oraz nowe związki wyjściowe
US4307234A (en) Pyrimido[1,6-a]indole derivatives
JPH03279386A (ja) チオフェン化合物、その医薬用途およびその合成中間体
US4409224A (en) Pyrimido[1,6-a]indole derivatives
HRP970555A2 (en) THERAPEUTIC TETRAHYDRO-6H-PYRAZINO (1,2-b) ISOQUINOLINE-1,4-DIONES
US3847929A (en) Hydroxy or alkoxy derivatives of 5-halo-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridines
JPH01156982A (ja) チエノトリアゾロジアゼピン誘導体
SE439920B (sv) Substituerade 1-piperazinyl-triazolo-tieno-1,4-diazepiner och farmaceutiska preparat derav
JPH02256681A (ja) チエノトリアゾロジアゼピン化合物およびその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020721