CS274456B2

CS274456B2 - Method of new tetrazepines production

Info

Publication number: CS274456B2
Application number: CS550887A
Authority: CS
Inventors: Karl-Heinz Dr Weber; Albrecht Dr Harreus; Werner Dr Stransky; Gerhard Dr Walther; Stenzel J Dr Casals; Gojko Dr Maucevic; Hubert Dr Heuer; Wolf-Dietrich Dr Bechtel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1986-07-22
Filing date: 1987-07-21
Publication date: 1991-04-11
Also published as: IL83270A0; NO873041L; IE871983L; CS277445B6; PL153970B1; NO166942B; ATE112280T1; PT85373A; YU136187A; FI873180A; EP0254245B1; NO166942C; NZ221153A; FI873180A0; KR950013564B1; PT85373B; US5532233A; MX7463A; AU609408B2; AU7601587A

Description

Vynález se týká nových hetrazepinů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv a meziproduktů.

Shora uvedené nové hetrazepiny odpovídají obecnému vzorci Ia

ve kterém

A představuje nekondenzovaný pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh obsahující jednu násobnou vazbu,

Z představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s n atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 0, 1, 2, 3, 4,5 nebo 6,

X a Y nezávisle na sobě znamenají zbytek C-R^ nebo atom dusíku, s výhodou oba atom dusíku nebo X zbytek C-R^ a Y atom dusíku, oba tyto symboly současně však neznamenají zbytky C-R^, nebo Y představuje seskupení C-COOR', kde R' znamená nižší alkylovou skupinu nebo atom vodíku a X znamená dusik, představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, výhodně skupinu methylovou, která může být popřípadě substituována hydroxylovou skupinou nebo atomem halogenu, cyklopropylovou nebo cyklopentylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxyskupinu, nebo atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu,

R₂ znamená zbytek obecného vzorce

N- C kde

Rg a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 6, 8 nebo 16 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém řetězci, nebo v případě, že Rg je vodík nebo shora definovaný alkyl, morfolinylkarbonylovou nebo diethylaminokarbonylovou skupinou, nebo v případě, že Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, představuje Rg thiazolinový nebo thiazolový zbytek, popřípadě substituovaný přímou či rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

Rg a Rg společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří nasycený nebo nenasycený pěti- nebo šestičlenný kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo několika přímými či rozvětvenými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, kterýžto kruh může jako další heteroatomy obsahovat dusík, kyslík nebo síru, přičemž každý další atom dusíku může být substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně skupinou methylovou a

Rg představuje fenylovou skupinu popřípadě jednou nebo několikrát substituovanou, výhodně v poloze 2, methylovou skupinou nebo s výhodou halogenem, zejména bromem a zvlášt výhodně chlorem, nitroskupinou nebo/a trifluormethylovou skupinou, a zahrnují i racemáty, enanciomery, diastereomery a směsi těchto isomerů, jakož i popřípadě fyziologicky nezávadné adični soli s kyselinami.

Pokud není uvedeno jinak, míní se atomy halogenů atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu a nižšími alkylovými skupinami přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová a terč.butylová.

Zvlášt výhodné jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce Ia, ve kterém

A představuje nekondenzovaný pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující jednu násobnou vazbu, výhodně substituovaný v poloze 3 nebo 4 hetrazepinu,

Z znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s n atomy uhlíku, n má hodnotu 0, 1 nebo 2,

X a Y znamenají atomy dusíku nebo X znamená skupinu C-H nebo C-CIIg a Y znamená atom dusíku,

Rg představuje atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, methoxyskupinu, atom bromu nebo výhodně methylovou skupinu,

Rg znamená zbytek obecného vzorce

N-Ckde

Rg a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atomy vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6, 8 nebo 16 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou halogenem, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, ethylaminoskupinou, diethylaminoskupinou, methoxyskupinou nebo v případě, že Rg znamená atom vodíku nebo shora definovanou alkylovou skupinu, morfolinylkarbonylovou nebo diethylaminokarbonylovou skupinou, nebo v případě, ž Rg znamená vodík nebo methylovou skupinu, představuje Rg thiazolinový nebo thiazolový zbytek, které mohou být popřípadě substituovány methylovou skupinou, nebo

Rg a Rg společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří morfolinový nebo piperazinový zbytek, který může být popřípadě substituován jednou nebo několika methylovými skupinami a

Rg představuje fenylovou skupinu, s výhodou skupinu o-chlorfenylovou, jakož i jejich fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinami nebo/a jejich opticky aktivní formy.

Jako alkylové skupiny (i pokud tvoří součást jiných zbytků) jsou výhodné, pokud není uvedeno jinak, methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová a terc.butylová skupina.

Zvlášt výhodné jsou anelované šestičlenné kruhy ve významu symbolu A, v nichž postranní řetězec Z_n“R₂ ^se nachází v poloze 3 nebo 4 hetrazepinu, nebo anelované pětiělenné kruhy ve významu symbolu A, v nichž postranní řetězec Z_n~R₂ zaujímá polohu 3 hetrazepinu.

Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby shora uvedených sloučenin obecného vzorce la, popřípadě ve formě racemátů, enantiomerů, diastereomeru a jejich směsí, jakož i jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se kyselina obecného vzorce la'

ve kterém ft, Z, n, R,, R,, X a Y mají shora uvedený význam, nebo její halogenid či anhydrid, nechá reagovat s aminem obecného vzorce II hnr₅r₆ (II) ve kterém

R₅ a Rg mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce la, ve kterém Rj znamená atom vodíku, působením chloru nebo bromu v přítomnosti báze převede na odpovídající sloučeniny obecného vzorce la, v němž R^ znamená chlor nebo brom nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce la, ve kterém Rj, znamená atom halogenu, působením příslušného alkoxidu převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce la, v němž R^ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a produkt se popřípadě převede na farmakologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo/a se rozštěpí na opticky aktivní isomery.

Výhodné je nejprve převedení výchozí karboxylové kyseliny na chlorid nebo anhydrid kyseliny, nebo reakce kyseliny s příslušným aminem či amoniakem v přítomnosti karbonyldiimidazolu, sulfonyldiimidazolu nebo cyklohexylkarbodiimidu.

Reakce volné kyseliny s aminem se provádí v přítomnosti kardodiimidu, například cyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu nebo sulfonyldiimidazolu v inertním rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo halogenovaném uhlovodíku, při teplotě pohybující se mezi 0 ’c a teplotou varu reakčni směsi.

Při reakci aminu s halogenidem nebo anhydridem kyseliny se postupuje tak, že se amin v inertním rozpouštědle, například v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo vhodném uhlovodíku, jako toluenu, nechá reagovat s halogenidem nebo anhydridem kyseliny při teplotě pohybující se mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, přičemž se k směsi popřípadě přidává činidlo vázající kyselinu, jako uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo terciární organická báze, například pyridin nebo triethylamin.

Pokud je používaný amin kapalný, lze reakci provádět rovněž v nadbytku tohoto aminu, bez použití dalšího rozpouštědla.

Halogenid, popřípadě anhydrid kyseliny se z volné kyseliny připraví obvyklým způsobem, například reakcí kyseliny s thionylhalogenidem nebo reakcí alkalické soli kyseliny s acetylchloridem nebo chloridem kyseliny ehlormravenči.

Namísto reakce s aminem je možno reakci provést i s derivátem aminokyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém R^ znamená atom chloru nebo bromu, se připravují ze sloučenin obsahujících ve významu symbolu atom vodíku reakcí s chlorem nebo bromem v pyridinu.

Příslušné alkoxysloučeniny se získají například z výše zmíněných chlor-, popřípadě bromderivátů reakcí s odpovídajícím alkoxidem.

S výhodou se atomy halogenů a alkoxyskupiny ve významu symbolu R^ zavádějí shora popsanými metodami až po výstavbě jinak úplného hetrazepinu obecného vzorce Ia.

Pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku, lze je známými metodami štěpit na opticky aktivní antipody, například chromatografii na sloup ci opticky aktivního materiálu.

Výchozí karboxylové kyseliny obecného vzorce Ia' se připravují z odpovídajících esterů obecného vzorce Ia¹'

ve kterém

R' znamená s výhodou nižši alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvlášt výhodně methylovou nebo ethylovou skupinu, a to zmýdelněním, například působením hydroxidu draselného v ethanolu. Estery obecného vzorce Ia jsou samy farmakologicky účinné.

Sloučeniny obecného vzorce Ia, obsahující nakondenzovaný triazolový kruh, je možno připravit obvyklým způsobem z odpovídajících thieno-1,4-diazepinthionů obecného vzorce II

a to tak, že se sloučenina obecného vzorce II bu3 podrobí reakci s

a) hydrazidem kyseliny obecného vzorce III

- CONHNH₂ (III), nebo s

b) hydrazinem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

která se pak podrobí reakci s reaktivním derivátem kyseliny, zejména s halogenidem kyseliny, výhodně chloridem kyseliny, obecného vzorce V

R_x - COHal (V), kde Hal znamená atom halogenu, nebo s orthoesterem obecného vzorce VI

OR

OR (VI) v němž R znamená nižší alkylovou skupinu, výhodně skupinu methylovou nebo ethylovou.

Reakce thionu shora uvedeného obecného vzorce II s hydrazidem kyseliny obecného vzor ce III podle postupu a) se provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v dioxanu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo vhodném uhlovodíku, jako benzenu či toluenu, při teplotě pohybující se mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi. Izolace výsledného produktu se provádí známými metodami, například krystalizací nebo sloupcovou chromatografii.

Reakce thionu obecného vzorce II s hydrazinem ve smyslu shora uvedeného postupu b) se uskutečňuje v inertním organickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, dioxanu, halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu nebo ve vhodných uhlovodících, při teplotě pohybující se mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.

Při tomto postupu vznikající hydrazino-1,4-diazepiny je možno izolovat běžným způsobem nebo přímo zpracovávat dále.

Další reakce s halogenidem kyseliny obecného vzorce V nebo s orthoesterem obecného vzorce VI se provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, cyklickém nebo alifatickém etheru, lze ji však uskutečnit i bez rozpouštědla, účelně v nadbytku použitého orthoesteru. Výsledný produkt obecného vzorce Ia se izoluje známými metodami, například krystalizací.

Příprava hetrazepinu obecného vzorce Ia, v němž X znamená skupinu CH a Y představuje atom dusíku, se provádí o sobě známým způsobem z thionu obecného vzorce II, který se nechá reagovat s aminoalkinem obecného vzorce VII

R_1XC= C-CH₂NH₂ (VII), ve kterém

R_xx znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, výhodně atom vodíku, přičemž cyklizace hetrazepinového kruhu se provádí za použití hydrochloridu. Výše zmíněný postup ilustruje následující reakční schéma:

Shora popsaným postupem je možno připravit sloučeniny obecného vzorce la, v němž představuje alkylovou skupinu, výhodně skupinu methylovou.

Další postup spočívá v reakci thionu obecného vzorce XI s alkylacetalem alfa-amino aldehydu nebo alkylketalem alfa-aminoketonu obecného vzorce VIII podle následujícího re akčního schématu, v němž Y představuje seskupení

R'ooc-z_n-

NH₂CH₂CR₁(OR)₂ (VIII)

e

(Ia”) . V tomto reakčním schématu znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R představuje nižší alkylovou skupinu.

Analogické postupy k syntéze acetalu nebo ketalu obecného vzorce VIII, jakož i analogické postupy uzavření kruhu jsou popsány ve švýcarském patentovém spisu č. 580099.

Sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž X znamená atom dusíku a Y znamená skupinu CH, je možno získat dekarboxylací sloučenin obecného vzorce Ic

ve kterém R představuje nižší alkylovou skupinu.

Analogické postupy k přípravě vhodných sloučenin obecného vzorce Ic jsou popsány například ve zveřejněné nizozemské přihlášce vynálezu č. 78 03 585.

Sloučeniny obecného vzorce Ia, obsahující [l,5-aJ-navázaný imidazolový kruh, lze získat rovněž postupy analogickými postupům popsaným v DE-OS 25 40 522.

Diazepinthiony obecného vzorce II lze získat následujícím způsobem.

Analogickým postupem, jako popsali Gewald a spol., Chem. Ber. 98, 3571 (1965), ibid 99 , 94 (1966) se z cyklohexanonových, cyklopentanonových nebo cykloheptanonových derivátů obsahujících příslušné funkční skupiny (a) reakcí s odpovídajícím kyanacetofenonem (b) získají thieny obsahující příslušné funkční skupiny (c). Tyto thieny se známým způsobem bromacetylací a následující reakcí s amoniakem převedou na cyklizované 1,4-diazepinony, které se pak reakcí se sirníkem fosforečným nebo Lawessonovým činidlem přemění na thion obecného vzorce II. Tento postup ilustruje následující reakční schéma.

Schéma a

h₂c-cn

S, c=o (b) báze

(II)

Sloučeniny obecného vzorce c (viz schéma a) jsou nové a jsou cennými základními látkami pro výrobu hetrazepinů obecného vzorce Ia.

Jako výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, se uvádějí například

4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H [l J-benzothieno [3,2-f][l ,2,4J-triazolo[4,3-aJjí , 4]diazepin,

3-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H [l]benzothieno (3,2-fJ [ΐ , 2,4J -triazolo [4,3-aJ[l, 4] diazepin,

3- (N,N-diethylamínokarbonyl) -6 - (2-chlorfenyl) -ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-Il [lj benzothieno [3,2-fJ[l,2,4jtriazolo [4, 3-a][l, 4j diazepin,

4- (N,N-diethylaminokarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-11-methy1-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [lj benzothieno [3,2-fJ[l, 2,4jtriazolo [4,3-aj[í , 4Jdiazepin,

4- (4-methylpiperazinylkarbonyl) -6- (2-chlorfenyl) -ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8II- [l] benzothieno[3, 2-fJ[l ,2,4j triazolo [4,3-a] [1,4j diazepin,

4-(N-methyl-N-2-hydroxyethylaminokarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-H [ljbenzothieno [3,2-f][l, 2,4j-triazolo [4,3-a] [l, 4jdiazepin,

4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3, 4-dihydro-2H,7H-cyklopenta £4,5] thieno £3, 2-fj β , 2,4j -triazolo β , 3-aj£l, 4J diazepin,

3-(N,N-diethylaminokarbony1)-5-(2-chlorfenyl)-10-methy1-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta £4,5Jthieno [3,2-fJ[l, 2,4j -triazolo [4,4-aJ[í , 4Jdiazepin,

3- (N,N-diethylaminokarbonyl-5-(2-chlorfenyl)-10-brom-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopcnta[4,5j thieno [3,2-fJ[l, 2,4j triazolo[4,3-aJ jí , 4jdiazepin,

4- morfolin-4-ylkarbonylmethylaminokarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-brom-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta [4,5jthieno[3,2-f J- [l,2,4j triazolo[4,3-a][l,4] diazepin,

4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H [l] benzothieno £3,2-fj imidazc [l, 2-aJ - [l, 4 jdiazepin.

Sloučeniny podle vynálezu působí antagonisticky na faktor aktivující destičky (PAF) Jak je známo, jedná se v případě PAF o fosfolipid acetyl-glycerylether-fosforyl-cholin (AGEPC), který je znám jako účinný mediátor lipidů uvolňovaný proinflamatorickými buňkami zvířat a lidí. K těmto buňkám náležejí převážně basofilní a neutrofilní granulocyty, makrofágy (z krve a tkání), jakož i thrombocyty, které se podílejí na zánětlivých reakcích.

Při farmakologických pokusech působí PAF bronchokonstrikci, snížení krevního tlaku, iniciuje shlukování thrombocytů a vykazuje proinflamatorický účinek.

Tyto experimentálně prokazatelné účinky PAF poukazují přímo nebo nepřímo na možné funkce tohoto mediátoru v anafylaxi, patofyziologii bronchiálního astmatu a při zánětech obecně.

Antagonisty PAF jsou potřebné jednak proto, aby bylo možno objasnit další pathofyziologické funkce tohoto mediátoru u zvířat a lidí, a jednak proto, aby bylo možno léčit pathologické stavy a choroby, na nichž se PAF podílí. Jako příklady indikací antagonistů PAF je možno uvést zánětlivé procesy tracheobronchiálního stromu (akutní a chronická bronchitida, asthma bronchiale) nebo ledvin (glomerulonefritida) nebo kloubů (revmatické choroby), anafylaktické stavy, alergie a záněty sliznice a kůže (například psoriasa), jakož i šoky vyvolané sepsí, endotoxiny nebo popáleninami. Dalšími důležitými indikacemi pro antagonisty PAF jsou poškození a záněty v oblastech sliznice žaludku a střev, jako je například gastritida a peptické vředy obecně, zejména však vředy žaludeční a dvanáctníkové.

Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí k léčbě následujících chorob:

obstruktivní onemocnění plic, jako je například bronchiální hyperreaktivita, zánětlivé choroby plicních cest,jako je například chronická bronchitida, choroby srdce a oběhového systému, jako například polytrauma, anafylaxe, arteriosklerosa, zánětlivá onemocnění střev, gestosa v těhotenství, poruchy při mimotělním oběhu, ischemické choroby, zánětlivé a imunologické choroby, imunomodulace při transplantacích cizích tkání, imunomodulace při leukémii, rozsev metastáz, například při bronchiální neoplasii, onemocnění centrálního nervového systému, jako je například migréna nebo agarosofobie (panické reakce) , vedlejší účinky chemoterapie, například anafylaktoidrí oběhové reakce, nahodilé případy po aplikaci kontrastních látek, vedlejší účinky [i léčbě nádorů, projevy inkompatibility při krevních transfusích,fulminantní selhání jater (intoxikace tetrachlormethanem) , intoxikace Amanita phalloida (otrava muchomůrkou hlíznatou), symptomy parazitárních onemocnění (například střevní choroby), a dále pak sloučeniny podle vynálezu se projevují jako cytoprotektivní a organoprotektivní činidla, například k ochraně nervů při jaterní cirrhose, při DIC (disseminované intravasální thromby), jakož i k léčbě interakcí PAF s tkáňovými hormony, lymfokiny a jinými mediátory. Dále přicházejí v úvahu terapie imunologických funkcí při AIDS, diabetes, juvenilní diabetes, diabetická retinopathie, pólytraumatický šok, hemorrhagický šok, CNS, ischemie a roztroušená sklerosa.

Antagonistický účinek individuálních benzodiazepinů na PAF je znám (viz například E. Kornecki a spol, Science 226, 1454 - 1456 (1984)). Pro alprazolam byla níže popsanou metodou zjištěna hodnota ΙΚ,-θ (koncentrace inhibující srážení z 50 %) 14/Umol, pro triazolam pak 9 ^umol. Tyto sloučeniny, které se osvědčily jako trankvilizační činidla, popřípadě jako hypnotika a nacházejí se na trhu, jsou však v důsledku svého výrazného sedativního účinku vzdor svému dobrému antagonistickému účinku na PAF v četných případech nevhodné pro terapeutické nasazení jako antagonisty PAF.

U sloučenin podle vynálezu naproti tomu sedativní účinek chybí, zatímco jejich antagonistický účinek na PAF je v porovnání se známými benzodiazepiny přinejmenším stejný.

V následující části jsou popsány metody, jimiž byla zjištována farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu.

Antagonistická účinnost na PAF některých sloučenin obecného vzorce la byla zjištována pomocí testu inhibice srážení krevních destiček in vitro.

1. Test in vitro - inhibice srážení krevních destiček

Ke stanovení antagonistického účinku testované látky se používá test založený na srážení thrombocytů člověka způsobeném PAF, který se provádí in vitro. K získání plasmy bohaté na thrombocyty (TRP) se z neuzavřené žíly pomocí stříkačky z plastické hmoty odebere krev (ve stříkačce je přítomen 3,8¾ roztok citronanu sodného). Poměr mezi roztokem citronanu sodného a krví je 1 : 9. Po opatrném promíchání se citrátová krev 20 minut odstředuje při 150 x g (1 200 otáček/min). Srážení thrombocytů se měří postupem, který vypracovali Born a Cross /G. V. R. Born a M. J. Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)/, při němž se k TRP za neustálého míchání přidává PAF jako iniciátor srážení.

Testovaná látka se přidává v objemu 10 yUl, a to vždy 2 až 3 minuty před iniciací srážení. Jako rozpouštědlo slouží destilovaná voda, ethanol nebo/a dimethylsulfoxid.

V kontrolních pokusech se používá stejných objemů těchto rozpouštědel. Po zaznamenání — 8 výchozí absorpce (2 až 3 minuty) se pak vyvolá srážení pomocí PAF (5 x 10 mol).

Ke stanovení účinku testované látky se používá maxima první vlny sráženi. Pracuje se s dvoukanálovým agregometrem, s jehož pomocí se v paralelním pokusu (kontrolní pokus v jednom kanálu) prováděném vedle pokusu s testovanou látkou (druhý kanál) vždy současně zjištuje maximální míra absorpce vyvolané PAF (která se rovná hodnotě maximálního srážení

1.7 χ 100 %) , jež se používá jako 100% hodnota.

Srážení, k němuž dojde při aplikaci testované látky, se udává v procentech.

-3 ~8

Každá testovaná látka se zkoumá (n = 4) v koncentračním rozmezí od 10 do 10 mol co do svého inhibičního účinku na srážení thrombocytů vyvolané PAF. Za použití 3 koncentrací se sestrojí křivka závislosti účinku na koncentraci a zjistí se hodnoty ΙΚ,(koncentrace, při níž dochází k 50% inhibici srážení). U několika sloučenin se provádějí pouze orientační pokusy.

Ze zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 176 927 je znám antagonistický účinek na PAF 6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-cyklohexa(4,5j thieno- [3,2-f] [l, 2,4] triazolo [4,3-aJ [l, 4Jdiazepinu (A) a 6-(2-chlorfenyl)-1l-methyl-2,3.4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ' , 3 ' , 4,5jthieno [3,2-fJ [l, 2,4jtriazolo [4 ,3-a] [l, 4] diazepinu (B) .

Pro tyto sloučeniny jsou udávány hodnoty ΙΚ^θ (koncentrace, při níž dochází k 50% inhibici srážení) <2,5 (A), resp. < 10 (B) .

„ . 3

Obe tyto sloučeniny vykazuji pri testu vazby na receptory benzodiazepinu s H -flunitrazepamem jako radioligandem (Bechtel a spol., Arzneimittelforschung 3a, 1986, _g

534) hodnoty 21 (A), popřípadě 35 (B) (10 mol), což svědčí o centrálním účinku těchto sloučenin. S překvapením bylo nyní zjištěno, že některé sloučeniny obecného vzorce Ia podle vynálezu při testu vazby flunitrazepamu vykazují podstatně vyšší hodnoty a již nepůsobí na centrální nervový systém.

V následující tabulce A jsou uvedeny pro některé známé sloučeniny a některé sloučeniny z níže uvedených příkladů provedení zjištěné hodnoty inhibice srážení krevních destiček in vitro (PAF 10 θ βηοΐ] ) a hodnoty zjištěné při testu vazby flunitrazepamu (FNB 10⁹ £molj ) .

TABULKA A
testovaná látka	^IK50	^IK50
	PAF IO'⁶ [mol]	FNB 10^_9[mol]
(1) stav techniky:
Alprazolam	14	5,5
Triazolam	9	1,4
Sloučenina (A)	< 2,5	21
Sloučenina (B)	<7	35
(2) podle vynálezu:
příklad 1	0,5	> 5000
příklad 2	2,5	> 5000
příklad 7	0,3	3600
příklad 10	0,3	-
příklad 11	0,5	5000
příklad 13	3,3	> 5000
příklad 14	0,4	> 5000
příklad 15	1,8	> 5000
příklad 16	2,7	-

testovaná látka

IK

PAF 10 [mol J

IK

FNB 10 [molj příklad 24 příklad 36

4,8 1460

0,4 380

2. Testy in vivo

2.1 Antagonisování bronchokonstrikce vyvolané PAF u narkotisovaných morčat

Spontánně dýchající samci morčat o hmotnosti 300 až 450 g se 1 hodinu před intravenosní infusí PAF [30 mg/kgxmin)J orálně premedikuji testovanou látkou nebo nosným prostředím (kontrolní pokus). Pokusná zvířata se pak anestetisují intraperitoneálním podáním 2 mg/kg urethanu, načež se jim do véna jugularis, do arteria carotín a do prúdušnice zavedou kanyly. Infuse PAF vyvolá u kontrolních zvířat silnou trvalou bronchokonstrikci, která se měří na základě dechového objemu, kompliance a resistance, a dále snížení krevního tlaku. Zhruba po 7 až 10 minutách nastává smrt. Pomocí popisovaných antagonistů PAF je možno potlačit shora uvedené účinky na dýchání a krevní tlak a zabránit uhynutí.

2.2 Antagonisování poklesu krevního tlaku vyvolaného u narkotisovaných krys PAF

Normotonni samci krys (Wistar) o hmotnosti 200 až 250 g se anestetisují intraperitoneálním podáním 2 mg/kg urethanu a zavedou se jim kanyly do véna jugularis a arteria carotis. Intravenosní infusí PAF [30 mg/(kgxmin)J se u kontrolních zvířat vyvolá silný trvalý pokles krevního tlaku. Tento účinek je možno snížit (v závislosti na dávce) intravenosní aplikací (kumulativní podání) popisovaných sloučenin. Rovněž orálním podáním nebo intravenosním podáním testované látky před zahájením infuse PAF je možno shora popsaný pokles krevního tlaku v závislosti na dávce testované látky zmenšit nebo úplně zrušit.

2.3 Antagonisování vzniku kožního pupenu vyvolaného aplikací PAF (modifikováno podle

P. P. Koelzera a Κ. H. Wehra, Arzneim.-Forsch. 8, 181 (1958))

Intrakutánni injekce PAF způsobí kožní pupen, který je projevem zvýšení propustnosti cév vyvolaného PAF.

Samcům krys (Wistar) o hmotnosti 250 + 20 g se na břiše nakrátko ostříhá srst a pak se jim do ocasní žíly injekčně aplikuje 1 ml/kg 1% roztoku trypanové modři. Symetricky k linea alba se zvířatům na třech místech vzdálených od sebe cca 1,5 cm intrakutánni injekcí aplikuje fyziologický solný roztok nebo roztok PAF (12,5 až 15,0 mg/místo, v objemu 0,1 ml). Zatímco v místě aplikace solného roztoku nedochází k žádné reakci, způsobí PAF kožní reakci (pupen), která se projeví modrým zbarvením v místě injekční aplikace, jež má různou intenzitu (v závislosti na dávce PAF). Současnou intrakutánni aplikací popisovaných sloučenin nebo intravenosní premedikací těmito sloučeninami je možno těmto kožním reakcím vyvolaným PAF zabránit.

3. Účinky na centrální nervový systém

Je obecně známo, že sloučeniny tohoto strukturního typu působí na centrální nervový systém, což však u sloučenin s antagonistickým účinkem na PAF není žádoucí. Proto byl u po pisovaných sloučenin zjištován jejich hypnogenní a antikonvulsivní účinek, jakož i jejich vliv na pohyblivost (lokomoci) pokusných zvířat. Možný hypnotický účinek byl zkoumán na morčatech o hmotnosti 400 až 450 g. Po orálním podání těchto látek v dávkách od 200 mg/kg nebyly u pokusných zvířat pozorovány žádné hypnotické nebo sedativní účinky.

Ke stanovení antikonvulsivního účinku je možno použít test antagonisování účinků pentetrazolu na myši o hmotnosti 20 až 25 g (viz Μ. I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7, 721, 1965). Orálně podané dávky testovaných sloučenin (do 100 mg/kg), aplikované 1 hodinu před podáním pentetrazolu, nevykazují při tomto testu žádný vliv na mortalitu způsobenou intraperitoneální aplikací pentetrazolu v dávce 125 mg/kg (LD^_QQ).

Očinek na noční pohyblivost myší o hmotnosti 20 až 25 g je možno zkoumat v kleci opatřené fotobuňkou, přičemž se zjištuje počet přerušení světelného paprsku. Testované látky při orálním podání v dávkách do 300 mg/kg nevykazují při tomto testu žádnou aktivitu.

Nové sloučeniny obecných vzorců Ia je možno aplikovat orálně, místně, transdermálně, parenterálně nebo inhalačně. Popisované sloučeniny přitom tvoří účinné složky běžných lékových forem, například preparátů sestávajících v podstatě z inertního farmaceutického nosiče a efektivní dávky účinné složky, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, oplatky, prášky, roztoky, suspenze, inhalační aerosoly, masti, emulze, sirupy, čípky apod. Účinná dávka sloučeniny podle vynálezu se při orálním podání pohybuje mezi 1 a 50, s výhodou mezi 3 a 20 mg/dávka, při intramuskulárním podání mezi 0,001 a 50, výhodně mezi 0,1 a 10 mg/dávka. K inhalaci se používají roztoky obsahující 0,01 až 1,0, výhodně 0,1 až 0,5 % účinné látky.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se vsak rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[ljbenzothieno[3,2-fJ- [l,2,4j triazolo[4,3-aJ fl, 4j diazepin

K 10 g (0,024 mol) 4-karboxy-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- flj benzothieno [3,2-f J fl,2,4j triazolo [4,3-aJ diazepinu v 60 ml methylenchloridu se přidá 4,2 g (0,026 mol) karbonyldiimidazolu a směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti.

Po přidání 2,2 g (0,025 mol) morfolinu se v míchání pokračuje ještě 4 hodiny, pak se reakční směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se za pomoci etheru přivede ke krystalizaci. Získá se 9,6 g (83 %) bezbarvých krystalů, které lze překrystalovat z isopropanolu. Produkt taje při 242 až 243 *C.

pro C₂₄H₂₄C1N₅O₂S (482,0)

Analýza:

vypočteno:

nalezeno:

59,80 % C, 5,02 % II, 14,53 % H; 59,63 % C, 4,95 % H, 14,73 % H.

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:

a) K 50 g (0,29 mol) ethylesteru 3-hydroxy-cyklohexankarboxylové kyseliny (teplota varu 135 - 140 C/2,4 kPa; připraven hydrogenací příslušného esteru 3-hydroxybenzoové kyseliny) v 600 ml acetonu se při teplotě 25 až 30 C přidá 92,5 ml chromsírové směsi (připravena ze 133 g oxidu chromového a 115 ml koncentrované kyseliny sírově a zředěna vodou na objem 500 ml) a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě 35 ’C. Roztok se od tmavě zeleného olejovitého materiálu oddělí dekantací a olej se znovu extrahuje acetonem. Extrakty se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Získá se 50 g ethylesteru 3-cyklohexanonkarboxylové kyseliny ve formě svět le žlutého oleje.

b) Smísí se 50 g (0,29 mol) shora připravené sloučeniny, 51 g (0,29 mol) o-chlorkyanacetofenonu, 9,3 g síry a 130 ml dimethylformamidu a k směsi se za míchání při teplotě 30 až 35 C přidá 25,9 ml triethylaminu. Reakční směs se 30 minut míchá, pak se dimethylformamid oddestiluje, zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou a po vysušení se odpa15 ří. Odparek se podrobí chromatografií na silikagélu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (95 : 5) jako elučního činidla. Z eluátu se jako hlavní frakce získá 35 až 40 gramů žlutého krystalického 2-amino-5-ethoxykarbony 1-3-(2-chlorbenzoy 1)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [bj thiofenu o teplotě tání 136 až 137 ’c.

c) Ze 34 g (0,02 mol) aminoketonu připraveného v odstavci b) se reakcí s 8,5 ml bromacetylbromidu ve 300 ml dioxanu v přítomnosti 7,5 ml pyridinu získá 38 g příslušného N-bromacetylderivátu, který taje při 105 až 107 ’C. Tento materiál se rozpustí v 650 ml bezvodého ethylacetátu, do roztoku se za míchání 2 hodiny uvádí amoniak, výsledná směs sc nechá přes noc stát, pak se k ní přidá 100 ml vody s ledem, organická fáze se oddělí a po vysušení se odpaří. Zbude 30 až 32 g načervenalého oleje, který se k cyklizací na diazepin vyjme 600 až 700 ml toluenu, k roztoku se přidá 150 g oxidu křemičitého a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody. Rozpouštědlo se oddekantuje a zbytek se za horka několikrát extrahuje methanolem. Methanolické extrakty se odpaří a odparek se překrystaluje z ethylacetátu. Ve výtěžku 23 až 25 g se získá 7-ethoxykarbonyl-5-(o-chlorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro 1H,3II- [lj benzothieno [2,3-eJ diazepin-2-on o teplotě tání 209 až 211 *C.

d) 36,2 g (0,97 mol) shora připraveného diazepinonu se rozpustí ve 350 ml dimethylesteru diethylenglykolu, k roztoku se přidá 15 g hydrogenuhličitanu sodného a 30 g sirníku fosforečného a směs se 4 až 5 hodin míchá při teplotě 75 až 80 c. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi pozvolna přidá 350 ml vody, přičemž vykrystaluje příslušný diazepinthion. Krystaly se odsají, promyjí se vodou a rozpustí se v methylenchloridu. Roztok se vysuší a odpaří se. Z odparku vykrystaluje po přidání etheru žádaný thion ve formě žlutých krystalů. Produkt tající při 197 až 198 c rezultuje ve výtěžku 30 až 32 g.

e) 14 g (0,03 mol) shora uvedeného diazepinthionu se rozpustí ve 170 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 2,7 g hydrazin-hydrátu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti pak se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se rozmíchá s etherem. Získá se 13 g krystalického materiálu o teplotě tání 199 až 200 C. Tento materiál se vyjme 100 ml ethanolu, k roztoku se přidá 50 ml triethylesteru orthooctové kyseliny a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagélu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (98 : 2) jako elučního činidla. Zbytek po odpaření hlavní frakce se překrystaluje z ethylacetátu.

Získá se 11,8 g (81 % teorie) 4-(ethoxykarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-8II-[l] benzothieno [3,2-fJ [l, 2,4 Jtriazolo- [4,3-aJ [l, 4 Jdiazepinu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě táni 183 až 184 C.

f) 15 g (0,036 mol) shora popsaného esteru se spolu se 150 ml 2N ethanolického louhu draselného 30 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou a za chlazení ledem se 2N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 5 až 6. Karboxylová kyselina se pak extrahuje methylenchloridem. Po zpracování extraktu se získá krystalický produkt o teplotě tání 312 až 315 c.

Příklad 2

3-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-11-methy1-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [l]benzothieno [3,2-f]-[l,2,4]triazolo[4,3-aJ [l, 4 J diazepin g (0,04 mol) 3-karboxy-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[l]benzothieno [3,2-fJ [l, 2,4_] triazolo [4,3-a] [l, 4j diazepinu a 5,3 g N-hydroxybenzotriazolu se rozpustí, popřípadě suspenduje ve 150 ml dimethylformamidu, přidá se 3,4 g (0,04 mol) morfolinu, pak sc za chlazení ledem a za míchání přidá 9,7 g (0,04 mol) dicyklohexylkarbodiimi du a směs se ještě 20 až 24 hodiny míchá při teplotě 0 až 5 c. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odsaje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml 0,5N kyselí ny chlorovodíkové a nerozpustné podíly se odsají. Filtrát se po neutralizaci extrahuje methylenchloridem. Zbytek po odpaření methylenchloridové fáze se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru, čímž se získá 15 až 16 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 253 až 255 c.

Analýza:

vypočteno nalezeno:

pro C₂₄H₂₄C1N₅O₂ (482,0)

59,80 % C, 5,02 % H, 14,53 % N; 59,61 % C, 5,17 % H, 14,07 % N.

Karboxylová kyselina používaná jako výchozí materiál se připraví z ethylesteru

4-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny (teplota varu 142 - 145 C/2,4 kPa) postupem popsaným v přikladu 1, a to přes následující meziprodukty:

2-amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-ethoxykarbonyl-

-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[bj thiofen	teplota	tání	167 -	168	'c
bromacetylderivát	teplota	tání	133 -	135	'c
aminoacetylderivát	teplota	tání	145 -	146	'c
diazepin-2-on	teplota	tání	223 -	225	'c
8-ethoxykarbony1-5-(2-chlorfenyl),6,7,8,9-
-tetrahydro-3H-cyklohexa[4,Sjthieno[2,3-eJ
diazepin-2-thion	teplota	tání	212 -	214	'c

Příklad 3

4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-ll-cyklopropyl-6-(2-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H [l J benzothieno- [3,2-f J Q. ,2,4j triazolo [4,3-aJ [1,4J diazepin

Postupem popsaným v příkladu 2 se z 15 g (0,037 mol)4-karboxy-ll-cyklopropyl-6- (2-chlorfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H [l] benzothieno [3,2-f ] - [l, 2,4j triazolo [4,3-aJ [l, 4j diazepinu reakcí s 32 g morfolinu v dimethylformamidu získá 13,7 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žlutého prásku,který při zahřívání začne při teplotě 175 c slinovat.

Analýza:

vypočteno nalezeno:

P^{ro C}26^H26^C1N5°2^S61,47 % C, 5,53 % H, 61,17 % C, 5,18 % H, (508,1)

13,78 % N; 13,65 % N.

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:

9,14 g (0,022 mol) 7-ethoxykarbonyl-5-(2-chlorfenyl)-6,7,8,9-1H, 311-[l] benzothieno [2,3-eJ- diazepin-2-thionu se rozpustí nebo suspenduje ve 100 ml dioxanu a po přidání 2,14 g hydrazidu cyklopropankarboxylové kyseliny se směs 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Zbytek po odpaření rozpouštědla se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (98 : 2) jako elučního činidla. Získá se 8,6 g viskózního načervenalého oleje, který se bez dalšího čištění zmýdelní 85 ml 2N ethanolického louhu draselného na odpovídající kyselinu.

Příklad 3a

4-terc.butylaminokarbonyl-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H [lj benzothieno [2,2-fj-[l, 2,4jtriazolo [4,3-aJ [l,4j diazepin

K 2,9 g (7 mmol) karboxylové kyseliny z příkladu lf) se ve 40 ml bezvodého dichlormethanu přidá 1,3 ml (18 mmol)thionylchloridu a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se odpaří, k zbytku se přidá 25 ml (240 mmol) terč. butylaminu, směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří k suchu. Odparek se vyjme dlchlormethanem, organická fáze se extrahuje vodou, pak se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95 : 5) jako elučního činidla. Po odpaření eluátu a překrystalování odparku ze směsi ethanolu a etheru se získá 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 273 c.

Analýza:

vypočteno: 61,59 % C, 5,60 % H, 14,96 % N, 7,58 % Cl, 6,85 % S;

nalezeno: 61,49 % C, 5,83 % H, 14,74 % N, 7,49 % Cl, 6,74 % S.

Příklad 4

3- (morfolin-4-ylkarbonyl) -6- (2-chlorfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H [l] benzothieno [3,2-f ] [l,2,4]-triazolo [4,3-aJ [1,4] diazepin

8-ethoxykarbonyl-5-(2-chlorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH,3H [l]benzothieno [2, 3-eJ diazepin-2-thion se nechá reagovat nejprve s hydrazin-hydrátem a pak s triethylesterem orthomravenčí kyseliny, čímž vznikne příslušný cyklizovaný ester (v němž znamená atom vodíku), který se zmýdelněním převede na karboxylovou kyselinu, z níž se pak získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 254 až 256 *C.

Příklad 5 ll-brom-3-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[l]benzothieno [3,2-f J [l, 2,4j-triazolo [4,3-aJ [l, 4J diazepin

6,1 g (0,013 mol) morfolidu, připraveného postupem podle příkladu 4, se rozpustí nebo suspenduje v 50 ml chloroformu, k roztoku nebo suspenzi se přidá nejprve 2,5 ml pyridinu a pak se k ní přikape 0,9 ml bromu rozpuštěného v 10 ml chloroformu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se promyje vodou, vysuší se, odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Ze zbytku po odpaření eluátu se získá žádaný bromderivát tající při 253 C.

Příklad 6

1l-methoxy-3-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [l] benzothieno [3 , 2-fJ - [^1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [l, 4j diazepin

2,4 g bromderivátu připraveného v příkladu 5 se spolu s 2,5 g hydroxidu draselného rozpustí ve 250 ml methanolu a roztok se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Methanol se oddestiluje, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou, vysuší se, odpaří se a odparek se trituruje s etherem. Výtěžek produktu tajícího při 207 C činí 1,4 až 1,6 g.

Analýza pro ^C24^H24^C‘''^N5°3^S (498,0) vypočteno: 57,88 % C, 4,86 % H, 14,06 % N;

nalezeno: 57,92 % C, 4,81 % H, 14,01 % N.

Přiklad 7

3-(morfolin-4-ylkarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta [4,5] thieno-[3,2-fJ [l, 2,4j triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepin g (0,038 mol) 3-karboxy-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta [4,5]-thieno [3,2-fJ [í , 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4J diazepinu se reakcí s 3,5 g morfolinu v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu postupem podle příkladu 2 převede na amid. Získá se 15 až 16 g práškovitého produktu o teplotě tání 150 ’c. Po překrystalování z ethanolu taje získaná látka při 167 až 168 C. Produkt obsahuje 1 až 2 % krystalového alkoholu.

'h-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):

7,22 - 7,59 (m, 4H, arylové protony),

4,94 (široký singlet, 2H, CH₂ v poloze 7 kruhu),

2,06 - 4,00 (multiplet, 13H, protony cyklopentenylového a morfolinovcho zbytku),

2,67 (singlet, 3H, CH^ na triazolovém kruhu).

Výchozí kyselina se připraví následujícím způsobem:

a) 41,6 g (0,27 mol) ethylesteru cyklopenta-non-3-karboxylové kyseliny (teplota varu 70 až 74 *C; H. Stetzer a H. Kuhlmann, Liebigs Ann. Chem. 1979, 944), 47,8 g o-chlorkyanacetofenonu a 9 g síry se suspenduje, popřípadě rozpustí ve 120 ml dimethylformamidu, přidá se 26,5 ml triethylaminu ve 120 ml ethanolu, směs se 30 až 45 minut zahřívá na 30 až 60 'c a pak se zpracuje analogicky jako v příkladu lb). Po chromatografií se získá 29 až 30 g 2-amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-ethoxykarbonyl-5,6-dihydro-4ll-cyklopenta [bjthiofenu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 121 až 122 C.

b) Z výše připravené sloučeniny se bromacetylací, reakcí s amoniakem a cyklizací v toluenu v přítomnosti oxidu křemičitého, postupem podle příkladu lc), získá 7-ethoxykarbonyl-5- (2-chlorfenyl) -7,8-dihydro-3H, 6H-cyklopenta fá ,5j thieno [2,3-ej -diazepin-2-on ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 158 až 160 ’c.

Tento diazepinon se dále zpracovává postupem podle příkladu ld). Získá se nejprve ester příslušného triazoloderivátu, tající při 175 až 176 c, a z něho pak zmýdelněnim odpovídající kárboxylové kyselina.

Dělení isomerů

Shora získaný racemát (teplota tání 167 až 168 C; přiklad 7) se rozštěpí na individuální enantiomery pomocí kapalinové chromatogřafie s vysokou rozlišovací schopností, za použiti chirální kolony L-polyamid-silikagel a směsi dioxanu a n-hexanu (7 : 3) jako elučniho činidla.

Získají se (-)-enantiomer o optické rotaci [alfa] = -26,5 (c = 8,85; dioxan) a odpovídající (+)-enantiomer o optické rotaci [alfaj = +26,4 (c = 11,4; dioxan).

Příklad 7a

3-(n-hexadecylaminokarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methy1-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta [4,5] thieno [3,2-f] fl, 2,4j triazolo [4,3-aJ [l,4j diazepin g (15 mmol) odpovídající kárboxylové kyseliny (viz příklad 7) se postupem popsaným v příkladu 2 podrobí reakci s 4,5 g (18 mmol) hexadecylaminu, 4,4 g dicyklohexylkarbodiimidu a 2,4 g hydroxybenzotriazolu.

Získá se 7 g světle žlutého oleje (75 % teorie).

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):

7.26 - 7,53 (4H, m, arylové protony),

5.86 ('h, t, J = 7 Hz, NH),

4.86 (2H, šs, CH₂ v sedmičlenném kruhu),

2,71 (3H, s. CH₃C=N),

1,39 - 3,43 (7H, m, protony cyklopentenylového zbytku, NCH^),

1.26 (28H, s, hexadekanyl),

0,88 (3H, t, J = 6 Hz, 3H, CH^-hexadekanyl).

V tomto i ve všech následujících NMR-spektrech se tvary signálů označují následující mi obvyklými zkratkami:

IQ s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet š = široký signál

Příklad 7b

3-(dioktylaminokarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta [4,5j thieno [3,2-f J- [l, 2,4j triazolo [4,3-aJ [l, 4] diazepin

Shora uvedeným postupem se z 2 g (5 mmol) příslušné karboxylové kyseliny (viz příklad 7) a 1,5 g (6 mmol) dioktylaminu získá sloučenina uvedená v názvu.

Produkt rezultuje ve formě viskózního oleje, ve výtěžku 2 g (65 % teorie).

'H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta) :

7,33 - 7,55 (m, 4H, arylové protony),

4,92 (šs, 2H, CH₂ v sedmičlenném kruhu),

2,74 (3H, CH₃C=N),

1,04 - 3,81 (m, 33H, protony cyklopentylového zbytku, oktylamino-CH₂), 0,89 (t, J = 6 Hz, CH^-oktylamin).

Příklad 7c

3-(dipropylaminokarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta[4,5j thieno [3,2-f ] - [l, 2,4j triazolo £4,3-aJ [1,4jdiazepin

4,8 g (10 mmol) diallylamidu (příklad 54) se rozpustí ve 250 ml methanolu a po přidání 1 g 5% paladia na uhlí se za mírného přetlaku hydrogenuje. Pohltí se vypočtené množství vodíku. Po filtraci a odpaření rozpouštědla z filtrátu se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě bílého pěnovitého materiálu.

''H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta) :

7.22 - 7,58 (m, 4H, arylové protony),

4,94 (šs, 2H, CH₂ v sedmičlenném kruhu),

2,69 (s, 3H, CH₃-C=N),

1.23 - 3,41 (m, 13H, protony cyklopentenylového zbytku, N-CH₂-CH₂~CH₃),

0,82 (t, J = 7 Hz, 6H, N-CH₂-CH₂-CH₃).

Příklad 8

4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-7H-cyklopenta[4,5j thieno[3,2 — f3 [1,2,4 Jtriazolo ]jl, 3-aJ [l, 4] diazepin g (0,05 mol) 4-karboxy-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta [4,5j-thieno [3,2-fJ [l, 2,4j triazolo [4,3-aJ jj., 4 Jdiazepinu o teplotě tání 285 až 286 C se reakcí se 4,6 g morfolinu pomocí dicyklohexylkarbodiimidové metody převede na odpovídajíc amid. Po příslušném zpracování se získá 13 g (55 % teorie) krystalické sloučeniny uvedené v názvu, tající po překrystalování ze směsi methylenchloridu a etheru při 298 až 300 'C.

Analýza:

vypočteno nalezeno:

pro ^C23^H22^C1N5°2 59,03 % C, 4,74 % H, 58,84 % C, 4,73 % H, (467,9)

14,97 % N; 14,69 % N.

Karboxylová kyselina používaná jako výchozí materiál se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 7 z komerčně dostupného ethylesteru cyklopentanon-2-karboxylové kyseliny přes následující meziprodukty:

2-anii no-4-ethoxykarbony]-3- (2-chlorbenzoy 1 ) -

-5,6-dihydro-4li-cyklopenta [bj - thiofcn	teplota	tání	122	až	124	‘c
bromacetylderivát	teplota	tání	148	až	150	'c
aminoacetylderivát	teplota	tání	198	až	200	*C
diazepinon	teplota	tání	178	až	179	'c
ethylester triazolodiazepinu	teplota	tání	285	až	286	'c

Příklad 9

5- (morfolin-4-ylkarbonyl)-7-(2-chlorfenyl)-12-methy1-3,4,5,6-tetrahydro-2H,9H-cyklohepta [4,5]thieno £3,2-fj [l, 2,4jtriazolo [4,3-aJ [l, 4j diazepin

Z 0,75 g odpovídající karboxylové kyseliny se dicyklohexylkarbodiimidovou metodou popsanou v příkladu 2 získá reakcí s 0,18 g morfolinu žádaný amid o teplotě tání 290 až 291 C.

Analýza:

vypočteno nalezeno:

P^{ro C}25^H26^C1N5°2 60,53 % C, 5,28 % H, 60,12 % C, 5,36 % H, (496,0)

14,12 % N; 14,93 % N.

Výchozí karboxylovou kyselinu /A. Mondau a G. Humman, Chem. Ber. psáno výše, a to několikastupňovou je možno vyrobit z 3-ethoxykarbonylcykloheptanonu 105, 1459 (1972)/ analogickým postupem, jako je posyntézou.

5-ethoxykarbonyl-cyklohepta-thieno-triazolo-diazepin taje při 187 až 188 'c.

Příklad 10

4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [lj benzothienof 3,2-f] imidazo [l, 2 , -aj [1.4J diazepin g (0,012 mol) odpovídající karboxylové kyseliny se karbodiimidovou metodou podrobí reakci s 1,2 g morfolinu. se získá 4,0 g morfolidu o teplotě tání 248 až 250 c.

shora popsanou dicyklohexylPo zpracování reakční směsi

Analýza:

vypočteno nalezeno:

pro ^-25^25^^02⁵62,42 % C, 5,24 i H, 62,31 % C, 5,36 i H, (481,0)

11,65 % N; 10,99 % N.

Výchozí kyselina se získá následujícím způsobem:

K 25 g (0,06 mol) diazepinthionu (připraven podle příkladu ld) o teplotě tání 197 až 198 C se ve 300 ml dioxanu při teplotě místnosti přidá 10 g propargylaminu a směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se vytřepe vodou,organická fáze se vysuší, odpaří se a odparek se trituruje s etherem. Získá se 18,7 g krystalického produktu o teplotě tání 179 až 181 'C.

g (0,018 mol) shora připraveného aminoalkinu se 15 minut míchá při teplotě 100 ’c s 35 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se vylije na led, louhem sodným se pH upraví na hodnotu 5 a vzniklá karboxylová kyselina se extrahuje směsí methylenchloridu a methanolu (95 : 5). Z organické fáze se po obvyklém zpracování získá 5 až 6 g karboxylové kyseliny o teplotě tání 275 až 278 c.

Příklad 10a

3-karboxy-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta[4,5]thieno [3,2-fJ imidazo [l ,2-aJ [l, 4jdiazepin

0,4 y (0,84 mmol) 7-methoxykarbonyl-5-(2-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-ylniethylamino)-7,8-dihydro-3H, 6H-cyklopenta [4,5] thieno [3,2-f] [l, 4] diazepinu se ve 4 ml koncentrované kyseliny sírové 5 minut zahřívá na 50 C. Reakčni směs se po zředění vodou za chlazení ledem neutralizuje koncentrovaným louhem sodným, vodný roztok se extrahuje methylenchloridem a organická fáze se po promytí a vysušení odpaří. Jako zbytek se získá 0,22 g (výtěžek 65 %) kyseliny.

¹H-NMR (perdeuteromethanol, hodnoty delta):

7,40 - 7,61 (m, 4H, arylové protony),

6,93 (q, J <1 Hz, 1 H, CH=),

4,22 (šs, 2H, CH₂ v sedmičlenném kruhu),

3,18 - 3,67 (m, 5H, CH₂, CH, pětičlenný kruh),

2,48 (d, J <1 Hz, 3 H, CHg).

V následující části je popsána syntéza částečně známých meziproduktů.

Z chloracetonu a ftalimidkalia se ve výtěžku 93 % získá N-acetonylftalimid o teplotě tání 103 až 105 c, který se ketalisuje reakcí s ethylenglykolera a koncentrovanou kyselinou sírovou v toluenu za použití odlučovače vody na N-acetonylftalimid-ethylenketal o teplotě tání 91 až 93 c. Tato reakce probíhá s výtěžkem 69 %. Štěpení ftalimidu se musí provádět hydrazin-hydrátem v molárním poměru v ethanolu, přičemž vzniklý 2-aminomethyl-2-methyldioxolan přejde do ethanoliokého roztoku a po odpaření rozpouštědla se bez dalšího čištění podrobí reakci se 7-methoxykarbonyl-5-(2-chlorfenyl)-7,8-dihydro-311,6H-cyklopenta [4,5jthieno[2,3-e] [l, 4]diazepin-2-thionem, připraveným postupem podle příkladů 7b a ld, v dioxanu. Ve výtěžku 45 % se získá 7-methoxykarbonyl-5-(2-chlorfenyl) -2- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethylamino)-7,8-dihydro-3H,6H-cyklopenta[4,5]thieno [3,2-fJ[l,4] diazepin o teplotě tání 166 až 168 c.

Příklad 10b

3-(n-hexadecylaminokarbony1)-5-(2-chlorfenyl)-10-methy1-3,4-dihydro-2Η,7H-cyklopenta[4,5]thieno[3,2-fJimidazo[1, 2-aJ [l, 4 ] diazepin

Z 1,9 g (4,8 mmol) odpovídající karboxylové kyseliny tající při 175 c (připravena z diazepin-2-onu z příkladu 7 analogickým postupem jako v příkladu 10 nebo postupem podle příkladu 10a) se reakcí s 1,5 g (6 mmol) n-hexadecylaminu získá ve výtěžku 2 g (69 % teorie) sloučenina uvedená v názvu, ve formě viskózního oleje.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta) :

7,25 - 7,49 (m, 4H, arylové protony),
6,89	(q, jíl Hz, 1 H, CH=) ,
5,69	(t, J = 6 Hz, 1 H, NH),
4,17	(šs, 2H, CH₂ v sedmičlenném kruhu).
3,05	- 3,37 (m, 7H, CH₂, CH, pětičlenný kruh
2,44	(d, J< 1 Hz, 3H, CHg-C=) ,
0,99	- 1,53 (m, 28H, N-CH₂~(CH₂)),
0,88	(t, J = 8 Hz, 3 11, CHg-(CI1₂) ) .

Příklad 11

4-(diethylaminokarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-11-methy1-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[ljbenzothieno [3,2-fJimidazo [l,2-aj[l,4j diazepin

Analogickým způsobem se z odpovídající kyseliny (viz příklad 10) získá reakcí s diethylaminem žádaný amid o teplotě tání 201 až 203 c.

Analýza: pro Cg^Hg^ClN^OS (467,2) vypočteno: 64,29 % C, 5,83 % H, 12,00 % N;

nalezeno: 64,08 % C, 5,90 % H, 11,87 % N.

Příklad 12

4-(diethylaminokarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-10-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H [l] benzothieno[3,2-fJimidazo[l,2-a] [l, 4J diazepin

4.2 g (0,009 mol) diazepinthionu (viz příklad ld) se spolu se 3 g diethylacetalu

2- aminopropionaldehydu a 0,75 g p-toluensulfonové kyseliny 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem v 80 ml dioxanu. Reakční směs se odpaří, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou, vysuší se, znovu se odpaří a k zbytku se přidá isopropylether, přičemž vykrystaluje meziprodukt ve výtěžku 2,7 g.

Tento derivát poskytne po patnáctiminutovém zahřívání v koncentrované kyselině sírové na 100 c a po příslušném zpracování reakční směsi žádanou karboxylovou kyselinu, z níž se shora popsaným způsobem vyrobí amid.

Příklad 12a

3- (morfolin-4-ylkarbonyl)-5-(2-chlorfenyl,-9-methyl-10-brom-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta {4,5] thieno [3,2-fJimidazofl, 2-aJ[l, 4j diazepin

Do 30 ml bezvodého trichlormethanu a 0,22 g pyridinu se vnese 1 g (2,1 mmol)

3-(morfolin-4-ylkarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-9-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta[4,5] thieno [3,2-f] imidazo [1,2-aJ [1,4] diazepinu a k směsi se při teplotě místnosti přikape 0,4 g (2,5 mmol) bromu. Po šestnácti hodinách se reakční směs dvakrát promyje vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se zfiltruje přes sloupec silikagelu,který se vymyje dichlormethanem obsahujícím cca 4 % methanolu. Po odpaření eluátu a trituraci odparku s etherem se získá 0,5 g sloučeniny uvedené v názvu, která při zahřívání slinuje od 135 c.

Příklad 12b

3-karboxy-5-(2-chlorfenyl)-9-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta[4,5]thieno [3,2-f ] imidazo {l, 2-a] [l, 4] diazepin

7.3 g (14,5 mmol) 2-(1,l-diethoxyprop-2- ylamino)-5-(2-chlorfenyl)-7-methoxykarbonyl-7,8-dihydro-3II, 6II-cyklopenta [4,5 ] thieno [2,3-e] diazepinu se suspenduje ve 35 ml koncentrované kyseliny sírové a suspenze se 15 minut míchá při teplotě 100 C. Reakční směs se vylije na led, nejprve se zalkalizuje hydroxidem amonným na pH 9 a pak se hodnota pH 2N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 6. Směs se extrahuje třikrát vždy 150 ml dichlormethanu, vysušená organická fáze se zfiltruje přes křemelinu a aktivní uhlí, odpaří se a zbytek se trituruje s malým množstvím etheru. Získá se 4,3 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 160 až 162 c.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

g (25,6 mmol) příslušného diazepin-2-thionu a 9,5 g (65 mmol) diethylacetalu

2-amino-propionaldehydu se ve 100 ml dioxanu zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Po dvouhodinové reakci se rozpouštědlo oddestiluje a k zbytku se přidá dichlormethan a voda. Organická fáze se oddělí, vysuší se, zfiltruje se přes křemelinu a aktivní uhlí, filtrát se odpaří a odparek se zfiltruje přes sloupec silikagelu, který se vymyje dichlormethanem obsahujícím cca 2 % methanolu. Zbytek po odpaření eluátu se trituruje s diisopropyletherem, čímž se získá 7,4 g 2-(l,l-diethoxyprop-2-ylamino)-5-(2-chlorfenyl)-7-methoxykarbonyl-7,8-dihydro-3H,6H-cyklopenta ^4,5]thieno Í2,3-eJ diazepinu ve formě šedohnědých krystalu o teplotě tání 137 až 140 C.

Příklad 12c

3-karboxy-5- (2-chlor fenyl) -3,4-dihydro-2H, 7H-cyklopenta £4,sj £i,4^ diazepin thieno β), 2-fj imidazo , 2-J

Analogickým způsobem jako v předcházejícím příkladu se z 9,8 g (0,02 mol) 2-(1,1-diethoxyethylamíno)-5-(2-chlorfenyl)-7-methoxykarbonyl-7,8-dihydro-3H,6H-cyklopentakrystalů tajících nad 315 C.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

Analogickým postupem jako v příkladu 12 se z 10 g (25,6 mmol) odpovídajícího diazepinthionu a 8,7 g (65 mmol) diethylacetalu aminoacetaldehydu získá 9,8 g potřebného acetalu ve formě hnědě zbarvených krystalů o teplotě tání 124 až 125 c.

Při číslování používaném v příkladech se vycházelo z následujících struktur:

'6

X

\

Podle shora popsaného postupu je možno připravit rovněž následující sloučeniny typu A a B, uvedené v následující tabulce I. V těchto vzorcích, pokud není uvedeno jinak, znamenají oba symboly X a Y atomy dusíku a Rg představuje o-chlorfenylovou skupinu .

V následujících tabulkách se používají tyto zkratky:

Me	= methyl
Et	= ethyl
i-Pr	= isopropyl
t-Bu	= terč.butyl

příklad číslo

TABULKA I

R.

typ poloha x

-co-n(c₂h₅)₂

CH,

-CO-N(C,H_K), 2 5 2

CH,

-CO-N N-CH,

CH,

HO-(CH₂)₂-N-COCHj h

HO-C-(CH₂)₂-N-COCH, teplota tání (O

226 - 228

206 - 209

253 - 255

250 - 251

237 - 238

CH, (C₂H₅)₂N-(CH₂)₂-N-COCH,

CH, o₂n-c-(ch₂)₂-n-ccCH, prášek prásek

CH,

HO-CH,-C-N-CO

Z'

CH,

CH, h₂n-ch,-ch₂-n-coCH,

198

223 - 224

280

H₂N-COCH, příklad číslo typ poloha teplota tání (*C)

CHV

O N-COCH,

230 - 231

CH,

N - C0CH,

317 - 318

CH, ^C2^H5

N - C0CH,

251 - 253 ^C2^H5 ^C2^H5.

c₂h₅K - coCH, prášek

O N-CO\__7

-OCH, prášek / \

O N-CO-OCH244 - 246 /\

O N-COOCH,

207 - 209 r~~\

O N-CO147 - 148 příklad R* číslo typ poloha teplota

R* tání (O

CH

CH-

N-CO-

-OCH₃

Br

Br prásek

270 - 271

280 - 282

120 (rozklad)

typ poloha „X teplota tání (’c)

NHCO- CIL·

-C-NHiPr

-C-N(iPr),

-c-nhc(ch₃)₃

CHCHCH267 - 268

318

280

209

273

-C-N-(CH₂)₂-NH-Et CH₃

166 - 167

-C-NHC(CH )

CHA

X = CH

278

OCH0 »4

-C-N

CH, amorfní látka

OCH,

OCH-C-N

CHamorfní látka 'OCK2S teplota tání (*C) příklad číslo typ poloha

II

-C-NH

CH,

270 —COIí (ΟβΗγ) ₂

CH,

-con(ch₂-ch=ch₂)₂ ch₃

A

X=CH

224 - 226 olej

-CON(C₃H₇)₂

CH,

A

X=CH olej

-CON(CH₂-CH=CH₂)₂

CH, olej

-CON 0

CH₂C1

240

-CON 0

242

-con(ch₂-ch=ch₂)₂

-CON[(CH₂)_?CH₃]₂

CH,

-con(c₃h₇)₂

CH,

-con(c₃h₇)₂

CH,

B

X=CH amorfní látka olej olej olej

-CON(CH₂-CH=CH₂)₂

CH,

B

X=CH olej typ poloha teplota

R^ tání ( C) příklad R* číslo

CH od 95 rozklad / \

-CO-N 0 Br \_Z

X=CH od 135 rozklad

B 3 od 85

X=C-CHg rozklad

-CO-N 0

CH,

B

X=CH

130 - 131

H

-CON-(CH₂)₁₅-CH₃

CH, olej

Cl / w

NH-COCH.

285

V následujícím přehledu jsou uvedeny

H-NMR spektra některých sloučenin podle vynálezu.

Přiklad 49 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,18 - 7,72 (4H, m, arylové protony), 6,89 (1H, q, J = <2 Hz, CH=), 4,80 - 6,00 (6H, m, CH₂=CH-), 5,39/4,10 (2H, AB-systóm, J_AB = = 12 Hz, CH₂ v sedmičlenném kruhu), 3,73 - 4,01 (4H, m, NCHp, 3,50 - 3,73 (1H, m, cyklohexenyl-N), 2,41 (3H, d, J =<2 Hz, CH₃C=C), 1,58 - 2,00 (6H, m, CH - cyklohexenyi) ·

Příklad 50 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,20 - 7,60 (4H, m, arylové protony), 4,80 - 5,97 (6H, m, CH2=CH-), 4,21/5,17 (2H, AB-systém, J^g = 12 Hz, CH₂ v sedmičlenném kruhu), 3,54 - 4,01 (5H, m, CHjN, CH-cyklohexenyl), 2,67 (3HC=N), 1,56 - 3,04 (6H, m, CHj-cyklohexenyl),

Přiklad 54 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,21 - 7,56 (4H, m, arylové protony), 4,67 -6,09 (6H, m, CH₂=CH), 4,89 (2H, šs, CH₂ v sedmičlenném kruhu), 1,89 - 4,13 (9H, m, NCH₂, cyklopentenyl-H), 2,68/3H, s, CH₃~C=N).

Přiklad 55 ''H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,33 - 7,55 (4H, m, arylové protony), 4,92 (2H, šs, CH₂ v sedmičlenném kruhu), 2,74 (3H, s. CH₃C=N), 1,04 - 3,81 (33H, m, oktylamin-CH₂, cyklopentenyl-H), 0,89 (6H, 2t, J = 6 Hz, CH^-cyklooktyl).

Příklad 56 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,22 - 7,58 (4H, m, arylové protony), 4,94 (2H, ss, CH₂ v sedmičlenném kruhu), 2,69 (3H, s. CH₃C=N), 1,23 - 3,41 (13H, m, N-CH₂CH₂~ -CH₃), 0,82 (6H, t, J = 7 Hz, N-CK₂CH₂CH₃).

Příklad 57 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,22 - 7,56 (4H, m, arylové protony), 6,91 (1H, q, J<2 Hz, CH=), 4,80 (2H, šs, CH₂ v kruhu), 1,22 - 3,93 (13 H, m, N-CH₂CH₂~CH₃, cyklopentenyl-H), 2,43 (3H, d, J =<2 Hz, CH₃C=C), 0,84 (6H, t, J = 7 Hz, N-CH₂CH₂CH₃>.

Příklad 58 ^H-NKR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,19 - 7,51 (4H, m, arylové protony), 6,88 (1H, q, J = <2 HZ, CH=), 4,90 - 5,99 (6H, m, CH₂=CH), 4,70 (2H, šs, v sedmičlenném kruhu), 1,81 - 4,06 (9H, m, NCH₂, cyklopentenyl-H), 2,42 (3H, d, J =<2 Hz, CH₃~C=C).

Příklad 59 'H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,28 - 7,54 (4H, m, arylové protony), 7,28, 7,20 (2H, 2d, J 4.2 Hz, CH=CH) , 4,98, 4,82 (2H, AB-systém, J^g = 15 Hz, CH₂ v sedmičlenném kruhu), 1,93 - 3,93 (13H, m, cyklopentenyl-H, morfolin-H).

Příklad 60 ^H-NMR (deuterochloform, hodnoty delta): 7,20 - 7,53 (4H, m, arylové protony), 5,22 (2H, šs, CH₂ v sedmičlenném kruhu), 2,25 (3H, s. CHg-C^C), 1,86 - 3,87 (13H, m, cyklopentenyl-H, morfolin-H).

Příklad 61 ¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,18 - 7,53 <4H, m, arylové protony), 7,00 (1H, q, J =<2 Hz, CH=), 4,83 (2H, šs, CH₂ v sedmičlenném kruhu), 1,91 - 3,87 (13 H, m,

cyklopentenyl-H, morfolin-H), 2,26 (3H, d, J = 4.2 Hz, CH₃~C=C).

Příklad 63 'il-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,26 - 7,53 (4H, m, arylové protony), 5,96 (IH, t, J = 7 Hz, NH), 4,86 )2H, šs, CH₂ v sedmičlenném kruhu), 2,71 (3H, s, CH^C = N), 1,39 - 3,43 (7H, m, cyklopentenyl-H, NCH₂), 1,26 (28H, s, hexadekanyl), 0,88 (3H, t,

J = 6 Hz, 3H, CH^-hexadekanyl).

V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy několika farmaceutických prostředků obsahujících jako účinné složky sloučeniny obecného vzorce la. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jedná se u udávaných dílů o díly hmotnostní.

1. Tablety

Složení:

účinná látka obecného vzorce la 0,020 dílu kyselina stearová 0,010 dílu dextrosa 1,890 dílu celkem 1,920 dílu

Příprava:

Jednotlivé složky se o sobě známým způsobem smísí a ze směsi se vylisují tablety, z nichž každá má hmotnost 1,92 g a obsahuje 20 mg účinné látky.

2. Mast

Složení:

účinná látka obecného vzorce la 50 mg masEový základ do 10 g

Příprava:

Účinná látka se rozetře s 0,5 g masEového základu a zbylá část masEového základu se postupně přidává po dávkách 1,0 g, které se s mastí vždy důkladně promísi. Získá se 0,5% mast. Distribuce účinné látky v masEovém základu se kontroluje opticky pod mikroskopem.

3. Krém

Složení:

účinná látka obecného vzorce la 50 mg krémový základ 10 g

Příprava:

Účinná látka se rozetře s 0,5 g krémového základu a zbylá část krémového základu se postupně přidává po dávkách 1,0 g a s krémem se pomocí těrky důkladně promísí. Získá se 0,5% krém. Distribuce účinné látky v krémovém základu se kontroluje opticky pod mikrosko pem.

4. Roztok v ampulích

Složení:

účinná látka obecného vzorce la chlorid sodný

1,0 mg 45,0 mg voda pro injekce do 5,0 ml

Příprava:

Účinná látka se při vlastním pH nebo popřípadě při pH 5,5 až 6,5 rozpustí ve vodě a k roztoku se přidá chlorid sodný jako isotonizující přísada. Výsledný roztok se apyrogenně zfiltruje a filtrátem se za aseptických podmínek plní ampule, které se pak sterilizuji a zastaví. Ampule obsahují 1 mg, 5 mg a 10 mg účinné látky.

Složeni:

účinná látka obecného vzorce Ia 1,0 dílu kakaové máslo (teplota tání 36 až 37 'Ο 1 200,0 dílu karnaubský vosk 5,0 dílu

Příprava:

Kakaové máslo se spolu s karnaubským voskem roztaví, při teplotě 45 c se k tavenině přidá účinná látka a směs se míchá až do úplného dispergování účinné látky. Směsí sc pak plní formy o příslušné velikosti a hotové čípky se účelně zabalí.

6. Inhalační roztoky

Složení:

účinná látka obecného vzorce Ia		500	mg
sodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny		50	mg
benzalkoniumchlorid		25	mg
chlorid sodný		880	mg
destilovaná voda	do	100	ml

Příprava:

Předloží se 96 % celkového množství vody, v němž se postupně rozpustí sodná sul ethylendiamintetraoctové kyseliny, benzalkoniumchlorid, chlorid sodný a účinná látka na čirý roztok, který se doplní zbývající vodou. Výsledným roztokem se plní kapací lahvičky o obsahu 20 ml. Jedna dávka (20 kapek, 1 ml) obsahuje 5 mg účinné látky.

b) účinná látka obecného vzorce Ia 500 mg chlorid sodný 820 mg destilovaná voda do 100 ml

Příprava:

V 96 % celkového množství vody se postupně rozpustí účinná látka a chlorid sodný a roztok se doplní zbývající vodou.Výsledným roztokem se pak plni jednodávkové zásobníky o obsahu 4 ml. Tato dávka roztoku obsahuje 20 mg účinné látky.

Claims

1. Způsob výroby nových hetrazepinů obecného vzorce Ia ve kterém

Z představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s £ atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

X a Y nezávisle na sobě znamenají zbytek C-Rj nebo atom dusíku, nebo představují oba atom dusíku nebo X zbytek C-R^ a Y atom dusíku, oba tyto symboly současně však neznamenají zbytky C-R^, nebo Y představuje seskupení C-COOR', kde R' znamená Cj_g alkylovou skupinu nebo atom vodíku a X znamená dusík,

R| představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, která může být popřípadě substituována hydroxylovou skupinou nebo atomem halogenu, cyklopropylovou nebo cyklopentylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, nebo atom halogenu, jako chloru nebo bromu,

R₂ znamená zbytek obecného vzorce

II

N-Ckde

Rg a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, např. s 1 až 6, 8 nebo 16 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou,aminoskupinou, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou, s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém řetězci, nebo v případě, že Rg je vodík nebo shora definovaný alkyl, morfolinylkarbonylovou nebo diethylaminokarbonylovou skupinou, nebo v případě, že Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, představuje Rg thiazolinový nebo thiazolový zbytek, popřípadě substituovaný přímou či rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomu uhlíku, nebo

Rg a Rg společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří nasycený nebo nenasycený pěti- nebo šestičlenný kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo několika přímými či rozvětvenými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, kterýžto kruh může jako další heteroatomy obsahovat dusík, kyslík nebo síru, přičemž každý další atom dusíku muže být substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupinou methylovou a

Rg představuje fenylovou skupinu popřípadě jednou nebo několikrát substituovanou, např. v poloze 2, methylovou skupinou nebo halogenem, zejména bromem a/nebo chlorem, nitroskupinou nebo/a trifluormethylovou skupinou, popřípadě ve formě racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí, jakož i jejich fyziologicky nezávadných adiÓních soli s kyselinami, vyznačující se tím, že se kyselina obecného vzorce Ia' ve kterém

A, Z, n, Rg, Rg, X a Y mají shora uvedený význam nebo její halogenid či anhydrid nechá v inertním organickém rozpouštědle, při teplotě od 0 c do teploty varu pod zpětným chladičem, reagovat s aminem obecného vzorce II

HNRgRg (II), ve kterém

Rg a Rg mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém Rg znamená atom vodíku, působením chloru nebo bromu v přítomnosti báze převede na odpovídající sloučeninu obec ného vzorce Ia, v němž Rg znamená chlor nebo brom nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém Rg znamená atom halogenu, působením příslušného alkoxidu převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia, v němž Rg znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a produkt se popřípadě převede na farmakologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo/a se rozštěpí na opticky aktivní isomery.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce kyseliny obecného vzorce Ia' s aminem obecného vzorce II provádí v přítomnosti karbonyldiimidazolu, sulfonyldiimidazolu nebo cyklohexylkarbodiimidu, v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo halogenovaném uhlovodíku s 1 až 6 atomy uhlíku.

3G

3. Způsob podle bodu 1, vyznačujíc! se tím, že se reakce halogenidu či anhydridu kyseliny obecného vzorce Ia' s aminem obecného vzorce II provádí v dlmethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo toluenu, nebo v nadbytku aminu obecného vzorce II, je-li kapalný, při teplotě od 15 'C do teploty varu reakčni směsi, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu,jako uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, pyridinu nebo triethylaminu.