CS274456B2 - Method of new tetrazepines production - Google Patents

Method of new tetrazepines production Download PDF

Info

Publication number
CS274456B2
CS274456B2 CS550887A CS550887A CS274456B2 CS 274456 B2 CS274456 B2 CS 274456B2 CS 550887 A CS550887 A CS 550887A CS 550887 A CS550887 A CS 550887A CS 274456 B2 CS274456 B2 CS 274456B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
acid
methyl
group
straight
Prior art date
Application number
CS550887A
Other languages
English (en)
Other versions
CS550887A2 (en
Inventor
Karl-Heinz Dr Weber
Albrecht Dr Harreus
Werner Dr Stransky
Gerhard Dr Walther
Stenzel J Dr Casals
Gojko Dr Maucevic
Hubert Dr Heuer
Wolf-Dietrich Dr Bechtel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CS550887A2 publication Critical patent/CS550887A2/cs
Publication of CS274456B2 publication Critical patent/CS274456B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Vynález se týká nových hetrazepinů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv a meziproduktů.
Shora uvedené nové hetrazepiny odpovídají obecnému vzorci Ia
ve kterém
A představuje nekondenzovaný pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh obsahující jednu násobnou vazbu,
Z představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s n atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 0, 1, 2, 3, 4,5 nebo 6,
X a Y nezávisle na sobě znamenají zbytek C-R^ nebo atom dusíku, s výhodou oba atom dusíku nebo X zbytek C-R^ a Y atom dusíku, oba tyto symboly současně však neznamenají zbytky C-R^, nebo Y představuje seskupení C-COOR', kde R' znamená nižší alkylovou skupinu nebo atom vodíku a X znamená dusik, představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, výhodně skupinu methylovou, která může být popřípadě substituována hydroxylovou skupinou nebo atomem halogenu, cyklopropylovou nebo cyklopentylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxyskupinu, nebo atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu,
R2 znamená zbytek obecného vzorce
N- C kde
Rg a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 6, 8 nebo 16 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém řetězci, nebo v případě, že Rg je vodík nebo shora definovaný alkyl, morfolinylkarbonylovou nebo diethylaminokarbonylovou skupinou, nebo v případě, že Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, představuje Rg thiazolinový nebo thiazolový zbytek, popřípadě substituovaný přímou či rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
Rg a Rg společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří nasycený nebo nenasycený pěti- nebo šestičlenný kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo několika přímými či rozvětvenými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, kterýžto kruh může jako další heteroatomy obsahovat dusík, kyslík nebo síru, přičemž každý další atom dusíku může být substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně skupinou methylovou a
Rg představuje fenylovou skupinu popřípadě jednou nebo několikrát substituovanou, výhodně v poloze 2, methylovou skupinou nebo s výhodou halogenem, zejména bromem a zvlášt výhodně chlorem, nitroskupinou nebo/a trifluormethylovou skupinou, a zahrnují i racemáty, enanciomery, diastereomery a směsi těchto isomerů, jakož i popřípadě fyziologicky nezávadné adični soli s kyselinami.
Pokud není uvedeno jinak, míní se atomy halogenů atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu a nižšími alkylovými skupinami přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová a terč.butylová.
Zvlášt výhodné jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce Ia, ve kterém
A představuje nekondenzovaný pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující jednu násobnou vazbu, výhodně substituovaný v poloze 3 nebo 4 hetrazepinu,
Z znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s n atomy uhlíku, n má hodnotu 0, 1 nebo 2,
X a Y znamenají atomy dusíku nebo X znamená skupinu C-H nebo C-CIIg a Y znamená atom dusíku,
Rg představuje atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, methoxyskupinu, atom bromu nebo výhodně methylovou skupinu,
Rg znamená zbytek obecného vzorce
N-Ckde
Rg a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atomy vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6, 8 nebo 16 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou halogenem, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, ethylaminoskupinou, diethylaminoskupinou, methoxyskupinou nebo v případě, že Rg znamená atom vodíku nebo shora definovanou alkylovou skupinu, morfolinylkarbonylovou nebo diethylaminokarbonylovou skupinou, nebo v případě, ž Rg znamená vodík nebo methylovou skupinu, představuje Rg thiazolinový nebo thiazolový zbytek, které mohou být popřípadě substituovány methylovou skupinou, nebo
Rg a Rg společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří morfolinový nebo piperazinový zbytek, který může být popřípadě substituován jednou nebo několika methylovými skupinami a
Rg představuje fenylovou skupinu, s výhodou skupinu o-chlorfenylovou, jakož i jejich fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinami nebo/a jejich opticky aktivní formy.
Jako alkylové skupiny (i pokud tvoří součást jiných zbytků) jsou výhodné, pokud není uvedeno jinak, methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová a terc.butylová skupina.
Zvlášt výhodné jsou anelované šestičlenné kruhy ve významu symbolu A, v nichž postranní řetězec Zn“R2 se nachází v poloze 3 nebo 4 hetrazepinu, nebo anelované pětiělenné kruhy ve významu symbolu A, v nichž postranní řetězec Zn~R2 zaujímá polohu 3 hetrazepinu.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby shora uvedených sloučenin obecného vzorce la, popřípadě ve formě racemátů, enantiomerů, diastereomeru a jejich směsí, jakož i jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se kyselina obecného vzorce la'
ve kterém ft, Z, n, R,, R,, X a Y mají shora uvedený význam, nebo její halogenid či anhydrid, nechá reagovat s aminem obecného vzorce II hnr5r6 (II) ve kterém
R5 a Rg mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce la, ve kterém Rj znamená atom vodíku, působením chloru nebo bromu v přítomnosti báze převede na odpovídající sloučeniny obecného vzorce la, v němž R^ znamená chlor nebo brom nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce la, ve kterém Rj, znamená atom halogenu, působením příslušného alkoxidu převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce la, v němž R^ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a produkt se popřípadě převede na farmakologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo/a se rozštěpí na opticky aktivní isomery.
Výhodné je nejprve převedení výchozí karboxylové kyseliny na chlorid nebo anhydrid kyseliny, nebo reakce kyseliny s příslušným aminem či amoniakem v přítomnosti karbonyldiimidazolu, sulfonyldiimidazolu nebo cyklohexylkarbodiimidu.
Reakce volné kyseliny s aminem se provádí v přítomnosti kardodiimidu, například cyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu nebo sulfonyldiimidazolu v inertním rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo halogenovaném uhlovodíku, při teplotě pohybující se mezi 0 ’c a teplotou varu reakčni směsi.
Při reakci aminu s halogenidem nebo anhydridem kyseliny se postupuje tak, že se amin v inertním rozpouštědle, například v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo vhodném uhlovodíku, jako toluenu, nechá reagovat s halogenidem nebo anhydridem kyseliny při teplotě pohybující se mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, přičemž se k směsi popřípadě přidává činidlo vázající kyselinu, jako uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo terciární organická báze, například pyridin nebo triethylamin.
Pokud je používaný amin kapalný, lze reakci provádět rovněž v nadbytku tohoto aminu, bez použití dalšího rozpouštědla.
Halogenid, popřípadě anhydrid kyseliny se z volné kyseliny připraví obvyklým způsobem, například reakcí kyseliny s thionylhalogenidem nebo reakcí alkalické soli kyseliny s acetylchloridem nebo chloridem kyseliny ehlormravenči.
Namísto reakce s aminem je možno reakci provést i s derivátem aminokyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém R^ znamená atom chloru nebo bromu, se připravují ze sloučenin obsahujících ve významu symbolu atom vodíku reakcí s chlorem nebo bromem v pyridinu.
Příslušné alkoxysloučeniny se získají například z výše zmíněných chlor-, popřípadě bromderivátů reakcí s odpovídajícím alkoxidem.
S výhodou se atomy halogenů a alkoxyskupiny ve významu symbolu R^ zavádějí shora popsanými metodami až po výstavbě jinak úplného hetrazepinu obecného vzorce Ia.
Pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku, lze je známými metodami štěpit na opticky aktivní antipody, například chromatografii na sloup ci opticky aktivního materiálu.
Výchozí karboxylové kyseliny obecného vzorce Ia' se připravují z odpovídajících esterů obecného vzorce Ia1'
ve kterém
R' znamená s výhodou nižši alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvlášt výhodně methylovou nebo ethylovou skupinu, a to zmýdelněním, například působením hydroxidu draselného v ethanolu. Estery obecného vzorce Ia jsou samy farmakologicky účinné.
Sloučeniny obecného vzorce Ia, obsahující nakondenzovaný triazolový kruh, je možno připravit obvyklým způsobem z odpovídajících thieno-1,4-diazepinthionů obecného vzorce II
a to tak, že se sloučenina obecného vzorce II bu3 podrobí reakci s
a) hydrazidem kyseliny obecného vzorce III
- CONHNH2 (III), nebo s
b) hydrazinem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
která se pak podrobí reakci s reaktivním derivátem kyseliny, zejména s halogenidem kyseliny, výhodně chloridem kyseliny, obecného vzorce V
Rx - COHal (V), kde Hal znamená atom halogenu, nebo s orthoesterem obecného vzorce VI
OR
OR
OR (VI) v němž R znamená nižší alkylovou skupinu, výhodně skupinu methylovou nebo ethylovou.
Reakce thionu shora uvedeného obecného vzorce II s hydrazidem kyseliny obecného vzor ce III podle postupu a) se provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v dioxanu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo vhodném uhlovodíku, jako benzenu či toluenu, při teplotě pohybující se mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi. Izolace výsledného produktu se provádí známými metodami, například krystalizací nebo sloupcovou chromatografii.
Reakce thionu obecného vzorce II s hydrazinem ve smyslu shora uvedeného postupu b) se uskutečňuje v inertním organickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, dioxanu, halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu nebo ve vhodných uhlovodících, při teplotě pohybující se mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.
Při tomto postupu vznikající hydrazino-1,4-diazepiny je možno izolovat běžným způsobem nebo přímo zpracovávat dále.
Další reakce s halogenidem kyseliny obecného vzorce V nebo s orthoesterem obecného vzorce VI se provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, cyklickém nebo alifatickém etheru, lze ji však uskutečnit i bez rozpouštědla, účelně v nadbytku použitého orthoesteru. Výsledný produkt obecného vzorce Ia se izoluje známými metodami, například krystalizací.
Příprava hetrazepinu obecného vzorce Ia, v němž X znamená skupinu CH a Y představuje atom dusíku, se provádí o sobě známým způsobem z thionu obecného vzorce II, který se nechá reagovat s aminoalkinem obecného vzorce VII
R1XC= C-CH2NH2 (VII), ve kterém
Rxx znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, výhodně atom vodíku, přičemž cyklizace hetrazepinového kruhu se provádí za použití hydrochloridu. Výše zmíněný postup ilustruje následující reakční schéma:
Shora popsaným postupem je možno připravit sloučeniny obecného vzorce la, v němž představuje alkylovou skupinu, výhodně skupinu methylovou.
Další postup spočívá v reakci thionu obecného vzorce XI s alkylacetalem alfa-amino aldehydu nebo alkylketalem alfa-aminoketonu obecného vzorce VIII podle následujícího re akčního schématu, v němž Y představuje seskupení
R'ooc-zn-
NH2CH2CR1(OR)2 (VIII)
e
(Ia”) . V tomto reakčním schématu znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R představuje nižší alkylovou skupinu.
Analogické postupy k syntéze acetalu nebo ketalu obecného vzorce VIII, jakož i analogické postupy uzavření kruhu jsou popsány ve švýcarském patentovém spisu č. 580099.
Sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž X znamená atom dusíku a Y znamená skupinu CH, je možno získat dekarboxylací sloučenin obecného vzorce Ic
ve kterém R představuje nižší alkylovou skupinu.
Analogické postupy k přípravě vhodných sloučenin obecného vzorce Ic jsou popsány například ve zveřejněné nizozemské přihlášce vynálezu č. 78 03 585.
Sloučeniny obecného vzorce Ia, obsahující [l,5-aJ-navázaný imidazolový kruh, lze získat rovněž postupy analogickými postupům popsaným v DE-OS 25 40 522.
Diazepinthiony obecného vzorce II lze získat následujícím způsobem.
Analogickým postupem, jako popsali Gewald a spol., Chem. Ber. 98, 3571 (1965), ibid 99 , 94 (1966) se z cyklohexanonových, cyklopentanonových nebo cykloheptanonových derivátů obsahujících příslušné funkční skupiny (a) reakcí s odpovídajícím kyanacetofenonem (b) získají thieny obsahující příslušné funkční skupiny (c). Tyto thieny se známým způsobem bromacetylací a následující reakcí s amoniakem převedou na cyklizované 1,4-diazepinony, které se pak reakcí se sirníkem fosforečným nebo Lawessonovým činidlem přemění na thion obecného vzorce II. Tento postup ilustruje následující reakční schéma.
Schéma a
h2c-cn
S, c=o (b) báze
(II)
Sloučeniny obecného vzorce c (viz schéma a) jsou nové a jsou cennými základními látkami pro výrobu hetrazepinů obecného vzorce Ia.
Jako výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, se uvádějí například
4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H [l J-benzothieno [3,2-f][l ,2,4J-triazolo[4,3-aJjí , 4]diazepin,
3-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H [l]benzothieno (3,2-fJ [ΐ , 2,4J -triazolo [4,3-aJ[l, 4] diazepin,
3- (N,N-diethylamínokarbonyl) -6 - (2-chlorfenyl) -ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-Il [lj benzothieno [3,2-fJ[l,2,4jtriazolo [4, 3-a][l, 4j diazepin,
4- (N,N-diethylaminokarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-11-methy1-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [lj benzothieno [3,2-fJ[l, 2,4jtriazolo [4,3-aj[í , 4Jdiazepin,
4- (4-methylpiperazinylkarbonyl) -6- (2-chlorfenyl) -ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8II- [l] benzothieno[3, 2-fJ[l ,2,4j triazolo [4,3-a] [1,4j diazepin,
4-(N-methyl-N-2-hydroxyethylaminokarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-H [ljbenzothieno [3,2-f][l, 2,4j-triazolo [4,3-a] [l, 4jdiazepin,
4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3, 4-dihydro-2H,7H-cyklopenta £4,5] thieno £3, 2-fj β , 2,4j -triazolo β , 3-aj£l, 4J diazepin,
3-(N,N-diethylaminokarbony1)-5-(2-chlorfenyl)-10-methy1-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta £4,5Jthieno [3,2-fJ[l, 2,4j -triazolo [4,4-aJ[í , 4Jdiazepin,
3- (N,N-diethylaminokarbonyl-5-(2-chlorfenyl)-10-brom-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopcnta[4,5j thieno [3,2-fJ[l, 2,4j triazolo[4,3-aJ jí , 4jdiazepin,
4- morfolin-4-ylkarbonylmethylaminokarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-brom-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta [4,5jthieno[3,2-f J- [l,2,4j triazolo[4,3-a][l,4] diazepin,
4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H [l] benzothieno £3,2-fj imidazc [l, 2-aJ - [l, 4 jdiazepin.
Sloučeniny podle vynálezu působí antagonisticky na faktor aktivující destičky (PAF) Jak je známo, jedná se v případě PAF o fosfolipid acetyl-glycerylether-fosforyl-cholin (AGEPC), který je znám jako účinný mediátor lipidů uvolňovaný proinflamatorickými buňkami zvířat a lidí. K těmto buňkám náležejí převážně basofilní a neutrofilní granulocyty, makrofágy (z krve a tkání), jakož i thrombocyty, které se podílejí na zánětlivých reakcích.
Při farmakologických pokusech působí PAF bronchokonstrikci, snížení krevního tlaku, iniciuje shlukování thrombocytů a vykazuje proinflamatorický účinek.
Tyto experimentálně prokazatelné účinky PAF poukazují přímo nebo nepřímo na možné funkce tohoto mediátoru v anafylaxi, patofyziologii bronchiálního astmatu a při zánětech obecně.
Antagonisty PAF jsou potřebné jednak proto, aby bylo možno objasnit další pathofyziologické funkce tohoto mediátoru u zvířat a lidí, a jednak proto, aby bylo možno léčit pathologické stavy a choroby, na nichž se PAF podílí. Jako příklady indikací antagonistů PAF je možno uvést zánětlivé procesy tracheobronchiálního stromu (akutní a chronická bronchitida, asthma bronchiale) nebo ledvin (glomerulonefritida) nebo kloubů (revmatické choroby), anafylaktické stavy, alergie a záněty sliznice a kůže (například psoriasa), jakož i šoky vyvolané sepsí, endotoxiny nebo popáleninami. Dalšími důležitými indikacemi pro antagonisty PAF jsou poškození a záněty v oblastech sliznice žaludku a střev, jako je například gastritida a peptické vředy obecně, zejména však vředy žaludeční a dvanáctníkové.
Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí k léčbě následujících chorob:
obstruktivní onemocnění plic, jako je například bronchiální hyperreaktivita, zánětlivé choroby plicních cest,jako je například chronická bronchitida, choroby srdce a oběhového systému, jako například polytrauma, anafylaxe, arteriosklerosa, zánětlivá onemocnění střev, gestosa v těhotenství, poruchy při mimotělním oběhu, ischemické choroby, zánětlivé a imunologické choroby, imunomodulace při transplantacích cizích tkání, imunomodulace při leukémii, rozsev metastáz, například při bronchiální neoplasii, onemocnění centrálního nervového systému, jako je například migréna nebo agarosofobie (panické reakce) , vedlejší účinky chemoterapie, například anafylaktoidrí oběhové reakce, nahodilé případy po aplikaci kontrastních látek, vedlejší účinky [i léčbě nádorů, projevy inkompatibility při krevních transfusích,fulminantní selhání jater (intoxikace tetrachlormethanem) , intoxikace Amanita phalloida (otrava muchomůrkou hlíznatou), symptomy parazitárních onemocnění (například střevní choroby), a dále pak sloučeniny podle vynálezu se projevují jako cytoprotektivní a organoprotektivní činidla, například k ochraně nervů při jaterní cirrhose, při DIC (disseminované intravasální thromby), jakož i k léčbě interakcí PAF s tkáňovými hormony, lymfokiny a jinými mediátory. Dále přicházejí v úvahu terapie imunologických funkcí při AIDS, diabetes, juvenilní diabetes, diabetická retinopathie, pólytraumatický šok, hemorrhagický šok, CNS, ischemie a roztroušená sklerosa.
Antagonistický účinek individuálních benzodiazepinů na PAF je znám (viz například E. Kornecki a spol, Science 226, 1454 - 1456 (1984)). Pro alprazolam byla níže popsanou metodou zjištěna hodnota ΙΚ,-θ (koncentrace inhibující srážení z 50 %) 14/Umol, pro triazolam pak 9 ^umol. Tyto sloučeniny, které se osvědčily jako trankvilizační činidla, popřípadě jako hypnotika a nacházejí se na trhu, jsou však v důsledku svého výrazného sedativního účinku vzdor svému dobrému antagonistickému účinku na PAF v četných případech nevhodné pro terapeutické nasazení jako antagonisty PAF.
U sloučenin podle vynálezu naproti tomu sedativní účinek chybí, zatímco jejich antagonistický účinek na PAF je v porovnání se známými benzodiazepiny přinejmenším stejný.
V následující části jsou popsány metody, jimiž byla zjištována farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu.
Antagonistická účinnost na PAF některých sloučenin obecného vzorce la byla zjištována pomocí testu inhibice srážení krevních destiček in vitro.
1. Test in vitro - inhibice srážení krevních destiček
Ke stanovení antagonistického účinku testované látky se používá test založený na srážení thrombocytů člověka způsobeném PAF, který se provádí in vitro. K získání plasmy bohaté na thrombocyty (TRP) se z neuzavřené žíly pomocí stříkačky z plastické hmoty odebere krev (ve stříkačce je přítomen 3,8¾ roztok citronanu sodného). Poměr mezi roztokem citronanu sodného a krví je 1 : 9. Po opatrném promíchání se citrátová krev 20 minut odstředuje při 150 x g (1 200 otáček/min). Srážení thrombocytů se měří postupem, který vypracovali Born a Cross /G. V. R. Born a M. J. Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)/, při němž se k TRP za neustálého míchání přidává PAF jako iniciátor srážení.
Testovaná látka se přidává v objemu 10 yUl, a to vždy 2 až 3 minuty před iniciací srážení. Jako rozpouštědlo slouží destilovaná voda, ethanol nebo/a dimethylsulfoxid.
V kontrolních pokusech se používá stejných objemů těchto rozpouštědel. Po zaznamenání — 8 výchozí absorpce (2 až 3 minuty) se pak vyvolá srážení pomocí PAF (5 x 10 mol).
Ke stanovení účinku testované látky se používá maxima první vlny sráženi. Pracuje se s dvoukanálovým agregometrem, s jehož pomocí se v paralelním pokusu (kontrolní pokus v jednom kanálu) prováděném vedle pokusu s testovanou látkou (druhý kanál) vždy současně zjištuje maximální míra absorpce vyvolané PAF (která se rovná hodnotě maximálního srážení
1.7 χ 100 %) , jež se používá jako 100% hodnota.
Srážení, k němuž dojde při aplikaci testované látky, se udává v procentech.
-3 ~8
Každá testovaná látka se zkoumá (n = 4) v koncentračním rozmezí od 10 do 10 mol co do svého inhibičního účinku na srážení thrombocytů vyvolané PAF. Za použití 3 koncentrací se sestrojí křivka závislosti účinku na koncentraci a zjistí se hodnoty ΙΚ,(koncentrace, při níž dochází k 50% inhibici srážení). U několika sloučenin se provádějí pouze orientační pokusy.
Ze zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 176 927 je znám antagonistický účinek na PAF 6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-cyklohexa(4,5j thieno- [3,2-f] [l, 2,4] triazolo [4,3-aJ [l, 4Jdiazepinu (A) a 6-(2-chlorfenyl)-1l-methyl-2,3.4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ' , 3 ' , 4,5jthieno [3,2-fJ [l, 2,4jtriazolo [4 ,3-a] [l, 4] diazepinu (B) .
Pro tyto sloučeniny jsou udávány hodnoty ΙΚ^θ (koncentrace, při níž dochází k 50% inhibici srážení) <2,5 (A), resp. < 10 (B) .
„ . 3
Obe tyto sloučeniny vykazuji pri testu vazby na receptory benzodiazepinu s H -flunitrazepamem jako radioligandem (Bechtel a spol., Arzneimittelforschung 3a, 1986, _g
534) hodnoty 21 (A), popřípadě 35 (B) (10 mol), což svědčí o centrálním účinku těchto sloučenin. S překvapením bylo nyní zjištěno, že některé sloučeniny obecného vzorce Ia podle vynálezu při testu vazby flunitrazepamu vykazují podstatně vyšší hodnoty a již nepůsobí na centrální nervový systém.
V následující tabulce A jsou uvedeny pro některé známé sloučeniny a některé sloučeniny z níže uvedených příkladů provedení zjištěné hodnoty inhibice srážení krevních destiček in vitro (PAF 10 θ βηοΐ] ) a hodnoty zjištěné při testu vazby flunitrazepamu (FNB 109 £molj ) .
TABULKA A
testovaná látka IK50 IK50
PAF IO'6 [mol] FNB 10_9[mol]
(1) stav techniky:
Alprazolam 14 5,5
Triazolam 9 1,4
Sloučenina (A) < 2,5 21
Sloučenina (B) <7 35
(2) podle vynálezu:
příklad 1 0,5 > 5000
příklad 2 2,5 > 5000
příklad 7 0,3 3600
příklad 10 0,3 -
příklad 11 0,5 5000
příklad 13 3,3 > 5000
příklad 14 0,4 > 5000
příklad 15 1,8 > 5000
příklad 16 2,7 -
testovaná látka
IK
PAF 10 [mol J
IK
FNB 10 [molj příklad 24 příklad 36
4,8 1460
0,4 380
2. Testy in vivo
2.1 Antagonisování bronchokonstrikce vyvolané PAF u narkotisovaných morčat
Spontánně dýchající samci morčat o hmotnosti 300 až 450 g se 1 hodinu před intravenosní infusí PAF [30 mg/kgxmin)J orálně premedikuji testovanou látkou nebo nosným prostředím (kontrolní pokus). Pokusná zvířata se pak anestetisují intraperitoneálním podáním 2 mg/kg urethanu, načež se jim do véna jugularis, do arteria carotín a do prúdušnice zavedou kanyly. Infuse PAF vyvolá u kontrolních zvířat silnou trvalou bronchokonstrikci, která se měří na základě dechového objemu, kompliance a resistance, a dále snížení krevního tlaku. Zhruba po 7 až 10 minutách nastává smrt. Pomocí popisovaných antagonistů PAF je možno potlačit shora uvedené účinky na dýchání a krevní tlak a zabránit uhynutí.
2.2 Antagonisování poklesu krevního tlaku vyvolaného u narkotisovaných krys PAF
Normotonni samci krys (Wistar) o hmotnosti 200 až 250 g se anestetisují intraperitoneálním podáním 2 mg/kg urethanu a zavedou se jim kanyly do véna jugularis a arteria carotis. Intravenosní infusí PAF [30 mg/(kgxmin)J se u kontrolních zvířat vyvolá silný trvalý pokles krevního tlaku. Tento účinek je možno snížit (v závislosti na dávce) intravenosní aplikací (kumulativní podání) popisovaných sloučenin. Rovněž orálním podáním nebo intravenosním podáním testované látky před zahájením infuse PAF je možno shora popsaný pokles krevního tlaku v závislosti na dávce testované látky zmenšit nebo úplně zrušit.
2.3 Antagonisování vzniku kožního pupenu vyvolaného aplikací PAF (modifikováno podle
P. P. Koelzera a Κ. H. Wehra, Arzneim.-Forsch. 8, 181 (1958))
Intrakutánni injekce PAF způsobí kožní pupen, který je projevem zvýšení propustnosti cév vyvolaného PAF.
Samcům krys (Wistar) o hmotnosti 250 + 20 g se na břiše nakrátko ostříhá srst a pak se jim do ocasní žíly injekčně aplikuje 1 ml/kg 1% roztoku trypanové modři. Symetricky k linea alba se zvířatům na třech místech vzdálených od sebe cca 1,5 cm intrakutánni injekcí aplikuje fyziologický solný roztok nebo roztok PAF (12,5 až 15,0 mg/místo, v objemu 0,1 ml). Zatímco v místě aplikace solného roztoku nedochází k žádné reakci, způsobí PAF kožní reakci (pupen), která se projeví modrým zbarvením v místě injekční aplikace, jež má různou intenzitu (v závislosti na dávce PAF). Současnou intrakutánni aplikací popisovaných sloučenin nebo intravenosní premedikací těmito sloučeninami je možno těmto kožním reakcím vyvolaným PAF zabránit.
3. Účinky na centrální nervový systém
Je obecně známo, že sloučeniny tohoto strukturního typu působí na centrální nervový systém, což však u sloučenin s antagonistickým účinkem na PAF není žádoucí. Proto byl u po pisovaných sloučenin zjištován jejich hypnogenní a antikonvulsivní účinek, jakož i jejich vliv na pohyblivost (lokomoci) pokusných zvířat. Možný hypnotický účinek byl zkoumán na morčatech o hmotnosti 400 až 450 g. Po orálním podání těchto látek v dávkách od 200 mg/kg nebyly u pokusných zvířat pozorovány žádné hypnotické nebo sedativní účinky.
Ke stanovení antikonvulsivního účinku je možno použít test antagonisování účinků pentetrazolu na myši o hmotnosti 20 až 25 g (viz Μ. I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7, 721, 1965). Orálně podané dávky testovaných sloučenin (do 100 mg/kg), aplikované 1 hodinu před podáním pentetrazolu, nevykazují při tomto testu žádný vliv na mortalitu způsobenou intraperitoneální aplikací pentetrazolu v dávce 125 mg/kg (LD^QQ).
Očinek na noční pohyblivost myší o hmotnosti 20 až 25 g je možno zkoumat v kleci opatřené fotobuňkou, přičemž se zjištuje počet přerušení světelného paprsku. Testované látky při orálním podání v dávkách do 300 mg/kg nevykazují při tomto testu žádnou aktivitu.
Nové sloučeniny obecných vzorců Ia je možno aplikovat orálně, místně, transdermálně, parenterálně nebo inhalačně. Popisované sloučeniny přitom tvoří účinné složky běžných lékových forem, například preparátů sestávajících v podstatě z inertního farmaceutického nosiče a efektivní dávky účinné složky, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, oplatky, prášky, roztoky, suspenze, inhalační aerosoly, masti, emulze, sirupy, čípky apod. Účinná dávka sloučeniny podle vynálezu se při orálním podání pohybuje mezi 1 a 50, s výhodou mezi 3 a 20 mg/dávka, při intramuskulárním podání mezi 0,001 a 50, výhodně mezi 0,1 a 10 mg/dávka. K inhalaci se používají roztoky obsahující 0,01 až 1,0, výhodně 0,1 až 0,5 % účinné látky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se vsak rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[ljbenzothieno[3,2-fJ- [l,2,4j triazolo[4,3-aJ fl, 4j diazepin
K 10 g (0,024 mol) 4-karboxy-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- flj benzothieno [3,2-f J fl,2,4j triazolo [4,3-aJ diazepinu v 60 ml methylenchloridu se přidá 4,2 g (0,026 mol) karbonyldiimidazolu a směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti.
Po přidání 2,2 g (0,025 mol) morfolinu se v míchání pokračuje ještě 4 hodiny, pak se reakční směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se za pomoci etheru přivede ke krystalizaci. Získá se 9,6 g (83 %) bezbarvých krystalů, které lze překrystalovat z isopropanolu. Produkt taje při 242 až 243 *C.
pro C24H24C1N5O2S (482,0)
Analýza:
vypočteno:
nalezeno:
59,80 % C, 5,02 % II, 14,53 % H; 59,63 % C, 4,95 % H, 14,73 % H.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
a) K 50 g (0,29 mol) ethylesteru 3-hydroxy-cyklohexankarboxylové kyseliny (teplota varu 135 - 140 C/2,4 kPa; připraven hydrogenací příslušného esteru 3-hydroxybenzoové kyseliny) v 600 ml acetonu se při teplotě 25 až 30 C přidá 92,5 ml chromsírové směsi (připravena ze 133 g oxidu chromového a 115 ml koncentrované kyseliny sírově a zředěna vodou na objem 500 ml) a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě 35 ’C. Roztok se od tmavě zeleného olejovitého materiálu oddělí dekantací a olej se znovu extrahuje acetonem. Extrakty se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Získá se 50 g ethylesteru 3-cyklohexanonkarboxylové kyseliny ve formě svět le žlutého oleje.
b) Smísí se 50 g (0,29 mol) shora připravené sloučeniny, 51 g (0,29 mol) o-chlorkyanacetofenonu, 9,3 g síry a 130 ml dimethylformamidu a k směsi se za míchání při teplotě 30 až 35 C přidá 25,9 ml triethylaminu. Reakční směs se 30 minut míchá, pak se dimethylformamid oddestiluje, zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou a po vysušení se odpa15 ří. Odparek se podrobí chromatografií na silikagélu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (95 : 5) jako elučního činidla. Z eluátu se jako hlavní frakce získá 35 až 40 gramů žlutého krystalického 2-amino-5-ethoxykarbony 1-3-(2-chlorbenzoy 1)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [bj thiofenu o teplotě tání 136 až 137 ’c.
c) Ze 34 g (0,02 mol) aminoketonu připraveného v odstavci b) se reakcí s 8,5 ml bromacetylbromidu ve 300 ml dioxanu v přítomnosti 7,5 ml pyridinu získá 38 g příslušného N-bromacetylderivátu, který taje při 105 až 107 ’C. Tento materiál se rozpustí v 650 ml bezvodého ethylacetátu, do roztoku se za míchání 2 hodiny uvádí amoniak, výsledná směs sc nechá přes noc stát, pak se k ní přidá 100 ml vody s ledem, organická fáze se oddělí a po vysušení se odpaří. Zbude 30 až 32 g načervenalého oleje, který se k cyklizací na diazepin vyjme 600 až 700 ml toluenu, k roztoku se přidá 150 g oxidu křemičitého a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody. Rozpouštědlo se oddekantuje a zbytek se za horka několikrát extrahuje methanolem. Methanolické extrakty se odpaří a odparek se překrystaluje z ethylacetátu. Ve výtěžku 23 až 25 g se získá 7-ethoxykarbonyl-5-(o-chlorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro 1H,3II- [lj benzothieno [2,3-eJ diazepin-2-on o teplotě tání 209 až 211 *C.
d) 36,2 g (0,97 mol) shora připraveného diazepinonu se rozpustí ve 350 ml dimethylesteru diethylenglykolu, k roztoku se přidá 15 g hydrogenuhličitanu sodného a 30 g sirníku fosforečného a směs se 4 až 5 hodin míchá při teplotě 75 až 80 c. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi pozvolna přidá 350 ml vody, přičemž vykrystaluje příslušný diazepinthion. Krystaly se odsají, promyjí se vodou a rozpustí se v methylenchloridu. Roztok se vysuší a odpaří se. Z odparku vykrystaluje po přidání etheru žádaný thion ve formě žlutých krystalů. Produkt tající při 197 až 198 c rezultuje ve výtěžku 30 až 32 g.
e) 14 g (0,03 mol) shora uvedeného diazepinthionu se rozpustí ve 170 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 2,7 g hydrazin-hydrátu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti pak se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se rozmíchá s etherem. Získá se 13 g krystalického materiálu o teplotě tání 199 až 200 C. Tento materiál se vyjme 100 ml ethanolu, k roztoku se přidá 50 ml triethylesteru orthooctové kyseliny a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagélu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (98 : 2) jako elučního činidla. Zbytek po odpaření hlavní frakce se překrystaluje z ethylacetátu.
Získá se 11,8 g (81 % teorie) 4-(ethoxykarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-8II-[l] benzothieno [3,2-fJ [l, 2,4 Jtriazolo- [4,3-aJ [l, 4 Jdiazepinu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě táni 183 až 184 C.
f) 15 g (0,036 mol) shora popsaného esteru se spolu se 150 ml 2N ethanolického louhu draselného 30 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou a za chlazení ledem se 2N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 5 až 6. Karboxylová kyselina se pak extrahuje methylenchloridem. Po zpracování extraktu se získá krystalický produkt o teplotě tání 312 až 315 c.
Příklad 2
3-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-11-methy1-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [l]benzothieno [3,2-f]-[l,2,4]triazolo[4,3-aJ [l, 4 J diazepin g (0,04 mol) 3-karboxy-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[l]benzothieno [3,2-fJ [l, 2,4_] triazolo [4,3-a] [l, 4j diazepinu a 5,3 g N-hydroxybenzotriazolu se rozpustí, popřípadě suspenduje ve 150 ml dimethylformamidu, přidá se 3,4 g (0,04 mol) morfolinu, pak sc za chlazení ledem a za míchání přidá 9,7 g (0,04 mol) dicyklohexylkarbodiimi du a směs se ještě 20 až 24 hodiny míchá při teplotě 0 až 5 c. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odsaje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml 0,5N kyselí ny chlorovodíkové a nerozpustné podíly se odsají. Filtrát se po neutralizaci extrahuje methylenchloridem. Zbytek po odpaření methylenchloridové fáze se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru, čímž se získá 15 až 16 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 253 až 255 c.
Analýza:
vypočteno nalezeno:
pro C24H24C1N5O2 (482,0)
59,80 % C, 5,02 % H, 14,53 % N; 59,61 % C, 5,17 % H, 14,07 % N.
Karboxylová kyselina používaná jako výchozí materiál se připraví z ethylesteru
4-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny (teplota varu 142 - 145 C/2,4 kPa) postupem popsaným v přikladu 1, a to přes následující meziprodukty:
2-amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-ethoxykarbonyl-
-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[bj thiofen teplota tání 167 - 168 'c
bromacetylderivát teplota tání 133 - 135 'c
aminoacetylderivát teplota tání 145 - 146 'c
diazepin-2-on teplota tání 223 - 225 'c
8-ethoxykarbony1-5-(2-chlorfenyl),6,7,8,9-
-tetrahydro-3H-cyklohexa[4,Sjthieno[2,3-eJ
diazepin-2-thion teplota tání 212 - 214 'c
Příklad 3
4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-ll-cyklopropyl-6-(2-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H [l J benzothieno- [3,2-f J Q. ,2,4j triazolo [4,3-aJ [1,4J diazepin
Postupem popsaným v příkladu 2 se z 15 g (0,037 mol)4-karboxy-ll-cyklopropyl-6- (2-chlorfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H [l] benzothieno [3,2-f ] - [l, 2,4j triazolo [4,3-aJ [l, 4j diazepinu reakcí s 32 g morfolinu v dimethylformamidu získá 13,7 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žlutého prásku,který při zahřívání začne při teplotě 175 c slinovat.
Analýza:
vypočteno nalezeno:
Pro C26H26C1N5°2S 61,47 % C, 5,53 % H, 61,17 % C, 5,18 % H, (508,1)
13,78 % N; 13,65 % N.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
9,14 g (0,022 mol) 7-ethoxykarbonyl-5-(2-chlorfenyl)-6,7,8,9-1H, 311-[l] benzothieno [2,3-eJ- diazepin-2-thionu se rozpustí nebo suspenduje ve 100 ml dioxanu a po přidání 2,14 g hydrazidu cyklopropankarboxylové kyseliny se směs 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Zbytek po odpaření rozpouštědla se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (98 : 2) jako elučního činidla. Získá se 8,6 g viskózního načervenalého oleje, který se bez dalšího čištění zmýdelní 85 ml 2N ethanolického louhu draselného na odpovídající kyselinu.
Příklad 3a
4-terc.butylaminokarbonyl-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H [lj benzothieno [2,2-fj-[l, 2,4jtriazolo [4,3-aJ [l,4j diazepin
K 2,9 g (7 mmol) karboxylové kyseliny z příkladu lf) se ve 40 ml bezvodého dichlormethanu přidá 1,3 ml (18 mmol)thionylchloridu a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se odpaří, k zbytku se přidá 25 ml (240 mmol) terč. butylaminu, směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří k suchu. Odparek se vyjme dlchlormethanem, organická fáze se extrahuje vodou, pak se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95 : 5) jako elučního činidla. Po odpaření eluátu a překrystalování odparku ze směsi ethanolu a etheru se získá 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 273 c.
Analýza:
vypočteno: 61,59 % C, 5,60 % H, 14,96 % N, 7,58 % Cl, 6,85 % S;
nalezeno: 61,49 % C, 5,83 % H, 14,74 % N, 7,49 % Cl, 6,74 % S.
Příklad 4
3- (morfolin-4-ylkarbonyl) -6- (2-chlorfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H [l] benzothieno [3,2-f ] [l,2,4]-triazolo [4,3-aJ [1,4] diazepin
8-ethoxykarbonyl-5-(2-chlorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH,3H [l]benzothieno [2, 3-eJ diazepin-2-thion se nechá reagovat nejprve s hydrazin-hydrátem a pak s triethylesterem orthomravenčí kyseliny, čímž vznikne příslušný cyklizovaný ester (v němž znamená atom vodíku), který se zmýdelněním převede na karboxylovou kyselinu, z níž se pak získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 254 až 256 *C.
Příklad 5 ll-brom-3-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[l]benzothieno [3,2-f J [l, 2,4j-triazolo [4,3-aJ [l, 4J diazepin
6,1 g (0,013 mol) morfolidu, připraveného postupem podle příkladu 4, se rozpustí nebo suspenduje v 50 ml chloroformu, k roztoku nebo suspenzi se přidá nejprve 2,5 ml pyridinu a pak se k ní přikape 0,9 ml bromu rozpuštěného v 10 ml chloroformu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se promyje vodou, vysuší se, odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Ze zbytku po odpaření eluátu se získá žádaný bromderivát tající při 253 C.
Příklad 6
1l-methoxy-3-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [l] benzothieno [3 , 2-fJ - [^1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [l, 4j diazepin
2,4 g bromderivátu připraveného v příkladu 5 se spolu s 2,5 g hydroxidu draselného rozpustí ve 250 ml methanolu a roztok se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Methanol se oddestiluje, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou, vysuší se, odpaří se a odparek se trituruje s etherem. Výtěžek produktu tajícího při 207 C činí 1,4 až 1,6 g.
Analýza pro C24H24C‘''N5°3S (498,0) vypočteno: 57,88 % C, 4,86 % H, 14,06 % N;
nalezeno: 57,92 % C, 4,81 % H, 14,01 % N.
Přiklad 7
3-(morfolin-4-ylkarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta [4,5] thieno-[3,2-fJ [l, 2,4j triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepin g (0,038 mol) 3-karboxy-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta [4,5]-thieno [3,2-fJ [í , 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4J diazepinu se reakcí s 3,5 g morfolinu v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu postupem podle příkladu 2 převede na amid. Získá se 15 až 16 g práškovitého produktu o teplotě tání 150 ’c. Po překrystalování z ethanolu taje získaná látka při 167 až 168 C. Produkt obsahuje 1 až 2 % krystalového alkoholu.
'h-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):
7,22 - 7,59 (m, 4H, arylové protony),
4,94 (široký singlet, 2H, CH2 v poloze 7 kruhu),
2,06 - 4,00 (multiplet, 13H, protony cyklopentenylového a morfolinovcho zbytku),
2,67 (singlet, 3H, CH^ na triazolovém kruhu).
Výchozí kyselina se připraví následujícím způsobem:
a) 41,6 g (0,27 mol) ethylesteru cyklopenta-non-3-karboxylové kyseliny (teplota varu 70 až 74 *C; H. Stetzer a H. Kuhlmann, Liebigs Ann. Chem. 1979, 944), 47,8 g o-chlorkyanacetofenonu a 9 g síry se suspenduje, popřípadě rozpustí ve 120 ml dimethylformamidu, přidá se 26,5 ml triethylaminu ve 120 ml ethanolu, směs se 30 až 45 minut zahřívá na 30 až 60 'c a pak se zpracuje analogicky jako v příkladu lb). Po chromatografií se získá 29 až 30 g 2-amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-ethoxykarbonyl-5,6-dihydro-4ll-cyklopenta [bjthiofenu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 121 až 122 C.
b) Z výše připravené sloučeniny se bromacetylací, reakcí s amoniakem a cyklizací v toluenu v přítomnosti oxidu křemičitého, postupem podle příkladu lc), získá 7-ethoxykarbonyl-5- (2-chlorfenyl) -7,8-dihydro-3H, 6H-cyklopenta fá ,5j thieno [2,3-ej -diazepin-2-on ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 158 až 160 ’c.
Tento diazepinon se dále zpracovává postupem podle příkladu ld). Získá se nejprve ester příslušného triazoloderivátu, tající při 175 až 176 c, a z něho pak zmýdelněnim odpovídající kárboxylové kyselina.
Dělení isomerů
Shora získaný racemát (teplota tání 167 až 168 C; přiklad 7) se rozštěpí na individuální enantiomery pomocí kapalinové chromatogřafie s vysokou rozlišovací schopností, za použiti chirální kolony L-polyamid-silikagel a směsi dioxanu a n-hexanu (7 : 3) jako elučniho činidla.
Získají se (-)-enantiomer o optické rotaci [alfa] = -26,5 (c = 8,85; dioxan) a odpovídající (+)-enantiomer o optické rotaci [alfaj = +26,4 (c = 11,4; dioxan).
Příklad 7a
3-(n-hexadecylaminokarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methy1-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta [4,5] thieno [3,2-f] fl, 2,4j triazolo [4,3-aJ [l,4j diazepin g (15 mmol) odpovídající kárboxylové kyseliny (viz příklad 7) se postupem popsaným v příkladu 2 podrobí reakci s 4,5 g (18 mmol) hexadecylaminu, 4,4 g dicyklohexylkarbodiimidu a 2,4 g hydroxybenzotriazolu.
Získá se 7 g světle žlutého oleje (75 % teorie).
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):
7.26 - 7,53 (4H, m, arylové protony),
5.86 ('h, t, J = 7 Hz, NH),
4.86 (2H, šs, CH2 v sedmičlenném kruhu),
2,71 (3H, s. CH3C=N),
1,39 - 3,43 (7H, m, protony cyklopentenylového zbytku, NCH^),
1.26 (28H, s, hexadekanyl),
0,88 (3H, t, J = 6 Hz, 3H, CH^-hexadekanyl).
V tomto i ve všech následujících NMR-spektrech se tvary signálů označují následující mi obvyklými zkratkami:
IQ s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet š = široký signál
Příklad 7b
3-(dioktylaminokarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta [4,5j thieno [3,2-f J- [l, 2,4j triazolo [4,3-aJ [l, 4] diazepin
Shora uvedeným postupem se z 2 g (5 mmol) příslušné karboxylové kyseliny (viz příklad 7) a 1,5 g (6 mmol) dioktylaminu získá sloučenina uvedená v názvu.
Produkt rezultuje ve formě viskózního oleje, ve výtěžku 2 g (65 % teorie).
'H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta) :
7,33 - 7,55 (m, 4H, arylové protony),
4,92 (šs, 2H, CH2 v sedmičlenném kruhu),
2,74 (3H, CH3C=N),
1,04 - 3,81 (m, 33H, protony cyklopentylového zbytku, oktylamino-CH2), 0,89 (t, J = 6 Hz, CH^-oktylamin).
Příklad 7c
3-(dipropylaminokarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta[4,5j thieno [3,2-f ] - [l, 2,4j triazolo £4,3-aJ [1,4jdiazepin
4,8 g (10 mmol) diallylamidu (příklad 54) se rozpustí ve 250 ml methanolu a po přidání 1 g 5% paladia na uhlí se za mírného přetlaku hydrogenuje. Pohltí se vypočtené množství vodíku. Po filtraci a odpaření rozpouštědla z filtrátu se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě bílého pěnovitého materiálu.
''H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta) :
7.22 - 7,58 (m, 4H, arylové protony),
4,94 (šs, 2H, CH2 v sedmičlenném kruhu),
2,69 (s, 3H, CH3-C=N),
1.23 - 3,41 (m, 13H, protony cyklopentenylového zbytku, N-CH2-CH2~CH3),
0,82 (t, J = 7 Hz, 6H, N-CH2-CH2-CH3).
Příklad 8
4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-7H-cyklopenta[4,5j thieno[3,2 — f3 [1,2,4 Jtriazolo ]jl, 3-aJ [l, 4] diazepin g (0,05 mol) 4-karboxy-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta [4,5j-thieno [3,2-fJ [l, 2,4j triazolo [4,3-aJ jj., 4 Jdiazepinu o teplotě tání 285 až 286 C se reakcí se 4,6 g morfolinu pomocí dicyklohexylkarbodiimidové metody převede na odpovídajíc amid. Po příslušném zpracování se získá 13 g (55 % teorie) krystalické sloučeniny uvedené v názvu, tající po překrystalování ze směsi methylenchloridu a etheru při 298 až 300 'C.
Analýza:
vypočteno nalezeno:
pro C23H22C1N5°2 59,03 % C, 4,74 % H, 58,84 % C, 4,73 % H, (467,9)
14,97 % N; 14,69 % N.
Karboxylová kyselina používaná jako výchozí materiál se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 7 z komerčně dostupného ethylesteru cyklopentanon-2-karboxylové kyseliny přes následující meziprodukty:
2-anii no-4-ethoxykarbony]-3- (2-chlorbenzoy 1 ) -
-5,6-dihydro-4li-cyklopenta [bj - thiofcn teplota tání 122 až 124 ‘c
bromacetylderivát teplota tání 148 až 150 'c
aminoacetylderivát teplota tání 198 až 200 *C
diazepinon teplota tání 178 až 179 'c
ethylester triazolodiazepinu teplota tání 285 až 286 'c
Příklad 9
5- (morfolin-4-ylkarbonyl)-7-(2-chlorfenyl)-12-methy1-3,4,5,6-tetrahydro-2H,9H-cyklohepta [4,5]thieno £3,2-fj [l, 2,4jtriazolo [4,3-aJ [l, 4j diazepin
Z 0,75 g odpovídající karboxylové kyseliny se dicyklohexylkarbodiimidovou metodou popsanou v příkladu 2 získá reakcí s 0,18 g morfolinu žádaný amid o teplotě tání 290 až 291 C.
Analýza:
vypočteno nalezeno:
Pro C25H26C1N5°2 60,53 % C, 5,28 % H, 60,12 % C, 5,36 % H, (496,0)
14,12 % N; 14,93 % N.
Výchozí karboxylovou kyselinu /A. Mondau a G. Humman, Chem. Ber. psáno výše, a to několikastupňovou je možno vyrobit z 3-ethoxykarbonylcykloheptanonu 105, 1459 (1972)/ analogickým postupem, jako je posyntézou.
5-ethoxykarbonyl-cyklohepta-thieno-triazolo-diazepin taje při 187 až 188 'c.
Příklad 10
4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [lj benzothienof 3,2-f] imidazo [l, 2 , -aj [1.4J diazepin g (0,012 mol) odpovídající karboxylové kyseliny se karbodiimidovou metodou podrobí reakci s 1,2 g morfolinu. se získá 4,0 g morfolidu o teplotě tání 248 až 250 c.
shora popsanou dicyklohexylPo zpracování reakční směsi
Analýza:
vypočteno nalezeno:
pro ^-25^25^^025 62,42 % C, 5,24 i H, 62,31 % C, 5,36 i H, (481,0)
11,65 % N; 10,99 % N.
Výchozí kyselina se získá následujícím způsobem:
K 25 g (0,06 mol) diazepinthionu (připraven podle příkladu ld) o teplotě tání 197 až 198 C se ve 300 ml dioxanu při teplotě místnosti přidá 10 g propargylaminu a směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se vytřepe vodou,organická fáze se vysuší, odpaří se a odparek se trituruje s etherem. Získá se 18,7 g krystalického produktu o teplotě tání 179 až 181 'C.
g (0,018 mol) shora připraveného aminoalkinu se 15 minut míchá při teplotě 100 ’c s 35 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se vylije na led, louhem sodným se pH upraví na hodnotu 5 a vzniklá karboxylová kyselina se extrahuje směsí methylenchloridu a methanolu (95 : 5). Z organické fáze se po obvyklém zpracování získá 5 až 6 g karboxylové kyseliny o teplotě tání 275 až 278 c.
Příklad 10a
3-karboxy-5-(2-chlorfenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta[4,5]thieno [3,2-fJ imidazo [l ,2-aJ [l, 4jdiazepin
0,4 y (0,84 mmol) 7-methoxykarbonyl-5-(2-chlorfenyl)-2-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-ylniethylamino)-7,8-dihydro-3H, 6H-cyklopenta [4,5] thieno [3,2-f] [l, 4] diazepinu se ve 4 ml koncentrované kyseliny sírové 5 minut zahřívá na 50 C. Reakčni směs se po zředění vodou za chlazení ledem neutralizuje koncentrovaným louhem sodným, vodný roztok se extrahuje methylenchloridem a organická fáze se po promytí a vysušení odpaří. Jako zbytek se získá 0,22 g (výtěžek 65 %) kyseliny.
1H-NMR (perdeuteromethanol, hodnoty delta):
7,40 - 7,61 (m, 4H, arylové protony),
6,93 (q, J <1 Hz, 1 H, CH=),
4,22 (šs, 2H, CH2 v sedmičlenném kruhu),
3,18 - 3,67 (m, 5H, CH2, CH, pětičlenný kruh),
2,48 (d, J <1 Hz, 3 H, CHg).
V následující části je popsána syntéza částečně známých meziproduktů.
Z chloracetonu a ftalimidkalia se ve výtěžku 93 % získá N-acetonylftalimid o teplotě tání 103 až 105 c, který se ketalisuje reakcí s ethylenglykolera a koncentrovanou kyselinou sírovou v toluenu za použití odlučovače vody na N-acetonylftalimid-ethylenketal o teplotě tání 91 až 93 c. Tato reakce probíhá s výtěžkem 69 %. Štěpení ftalimidu se musí provádět hydrazin-hydrátem v molárním poměru v ethanolu, přičemž vzniklý 2-aminomethyl-2-methyldioxolan přejde do ethanoliokého roztoku a po odpaření rozpouštědla se bez dalšího čištění podrobí reakci se 7-methoxykarbonyl-5-(2-chlorfenyl)-7,8-dihydro-311,6H-cyklopenta [4,5jthieno[2,3-e] [l, 4]diazepin-2-thionem, připraveným postupem podle příkladů 7b a ld, v dioxanu. Ve výtěžku 45 % se získá 7-methoxykarbonyl-5-(2-chlorfenyl) -2- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethylamino)-7,8-dihydro-3H,6H-cyklopenta[4,5]thieno [3,2-fJ[l,4] diazepin o teplotě tání 166 až 168 c.
Příklad 10b
3-(n-hexadecylaminokarbony1)-5-(2-chlorfenyl)-10-methy1-3,4-dihydro-2Η,7H-cyklopenta[4,5]thieno[3,2-fJimidazo[1, 2-aJ [l, 4 ] diazepin
Z 1,9 g (4,8 mmol) odpovídající karboxylové kyseliny tající při 175 c (připravena z diazepin-2-onu z příkladu 7 analogickým postupem jako v příkladu 10 nebo postupem podle příkladu 10a) se reakcí s 1,5 g (6 mmol) n-hexadecylaminu získá ve výtěžku 2 g (69 % teorie) sloučenina uvedená v názvu, ve formě viskózního oleje.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta) :
7,25 - 7,49 (m, 4H, arylové protony),
6,89 (q, jíl Hz, 1 H, CH=) ,
5,69 (t, J = 6 Hz, 1 H, NH),
4,17 (šs, 2H, CH2 v sedmičlenném kruhu).
3,05 - 3,37 (m, 7H, CH2, CH, pětičlenný kruh
2,44 (d, J< 1 Hz, 3H, CHg-C=) ,
0,99 - 1,53 (m, 28H, N-CH2~(CH2)),
0,88 (t, J = 8 Hz, 3 11, CHg-(CI12) ) .
Příklad 11
4-(diethylaminokarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-11-methy1-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[ljbenzothieno [3,2-fJimidazo [l,2-aj[l,4j diazepin
Analogickým způsobem se z odpovídající kyseliny (viz příklad 10) získá reakcí s diethylaminem žádaný amid o teplotě tání 201 až 203 c.
Analýza: pro Cg^Hg^ClN^OS (467,2) vypočteno: 64,29 % C, 5,83 % H, 12,00 % N;
nalezeno: 64,08 % C, 5,90 % H, 11,87 % N.
Příklad 12
4-(diethylaminokarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-10-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H [l] benzothieno[3,2-fJimidazo[l,2-a] [l, 4J diazepin
4.2 g (0,009 mol) diazepinthionu (viz příklad ld) se spolu se 3 g diethylacetalu
2- aminopropionaldehydu a 0,75 g p-toluensulfonové kyseliny 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem v 80 ml dioxanu. Reakční směs se odpaří, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou, vysuší se, znovu se odpaří a k zbytku se přidá isopropylether, přičemž vykrystaluje meziprodukt ve výtěžku 2,7 g.
Tento derivát poskytne po patnáctiminutovém zahřívání v koncentrované kyselině sírové na 100 c a po příslušném zpracování reakční směsi žádanou karboxylovou kyselinu, z níž se shora popsaným způsobem vyrobí amid.
Příklad 12a
3- (morfolin-4-ylkarbonyl)-5-(2-chlorfenyl,-9-methyl-10-brom-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta {4,5] thieno [3,2-fJimidazofl, 2-aJ[l, 4j diazepin
Do 30 ml bezvodého trichlormethanu a 0,22 g pyridinu se vnese 1 g (2,1 mmol)
3-(morfolin-4-ylkarbonyl)-5-(2-chlorfenyl)-9-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta[4,5] thieno [3,2-f] imidazo [1,2-aJ [1,4] diazepinu a k směsi se při teplotě místnosti přikape 0,4 g (2,5 mmol) bromu. Po šestnácti hodinách se reakční směs dvakrát promyje vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se zfiltruje přes sloupec silikagelu,který se vymyje dichlormethanem obsahujícím cca 4 % methanolu. Po odpaření eluátu a trituraci odparku s etherem se získá 0,5 g sloučeniny uvedené v názvu, která při zahřívání slinuje od 135 c.
Příklad 12b
3-karboxy-5-(2-chlorfenyl)-9-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyklopenta[4,5]thieno [3,2-f ] imidazo {l, 2-a] [l, 4] diazepin
7.3 g (14,5 mmol) 2-(1,l-diethoxyprop-2- ylamino)-5-(2-chlorfenyl)-7-methoxykarbonyl-7,8-dihydro-3II, 6II-cyklopenta [4,5 ] thieno [2,3-e] diazepinu se suspenduje ve 35 ml koncentrované kyseliny sírové a suspenze se 15 minut míchá při teplotě 100 C. Reakční směs se vylije na led, nejprve se zalkalizuje hydroxidem amonným na pH 9 a pak se hodnota pH 2N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 6. Směs se extrahuje třikrát vždy 150 ml dichlormethanu, vysušená organická fáze se zfiltruje přes křemelinu a aktivní uhlí, odpaří se a zbytek se trituruje s malým množstvím etheru. Získá se 4,3 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 160 až 162 c.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
g (25,6 mmol) příslušného diazepin-2-thionu a 9,5 g (65 mmol) diethylacetalu
2-amino-propionaldehydu se ve 100 ml dioxanu zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Po dvouhodinové reakci se rozpouštědlo oddestiluje a k zbytku se přidá dichlormethan a voda. Organická fáze se oddělí, vysuší se, zfiltruje se přes křemelinu a aktivní uhlí, filtrát se odpaří a odparek se zfiltruje přes sloupec silikagelu, který se vymyje dichlormethanem obsahujícím cca 2 % methanolu. Zbytek po odpaření eluátu se trituruje s diisopropyletherem, čímž se získá 7,4 g 2-(l,l-diethoxyprop-2-ylamino)-5-(2-chlorfenyl)-7-methoxykarbonyl-7,8-dihydro-3H,6H-cyklopenta ^4,5]thieno Í2,3-eJ diazepinu ve formě šedohnědých krystalu o teplotě tání 137 až 140 C.
Příklad 12c
3-karboxy-5- (2-chlor fenyl) -3,4-dihydro-2H, 7H-cyklopenta £4,sj £i,4^ diazepin thieno β), 2-fj imidazo , 2-J
Analogickým způsobem jako v předcházejícím příkladu se z 9,8 g (0,02 mol) 2-(1,1-diethoxyethylamíno)-5-(2-chlorfenyl)-7-methoxykarbonyl-7,8-dihydro-3H,6H-cyklopentakrystalů tajících nad 315 C.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Analogickým postupem jako v příkladu 12 se z 10 g (25,6 mmol) odpovídajícího diazepinthionu a 8,7 g (65 mmol) diethylacetalu aminoacetaldehydu získá 9,8 g potřebného acetalu ve formě hnědě zbarvených krystalů o teplotě tání 124 až 125 c.
Při číslování používaném v příkladech se vycházelo z následujících struktur:
'6
X
\
Podle shora popsaného postupu je možno připravit rovněž následující sloučeniny typu A a B, uvedené v následující tabulce I. V těchto vzorcích, pokud není uvedeno jinak, znamenají oba symboly X a Y atomy dusíku a Rg představuje o-chlorfenylovou skupinu .
V následujících tabulkách se používají tyto zkratky:
Me = methyl
Et = ethyl
i-Pr = isopropyl
t-Bu = terč.butyl
příklad číslo
TABULKA I
R.
typ poloha x
-co-n(c2h5)2
CH,
-CO-N(C,HK), 2 5 2
CH,
-CO-N N-CH,
CH,
CH,
CH,
HO-(CH2)2-N-COCHj h
HO-C-(CH2)2-N-COCH, teplota tání (O
226 - 228
206 - 209
253 - 255
250 - 251
237 - 238
CH, (C2H5)2N-(CH2)2-N-COCH,
CH, o2n-c-(ch2)2-n-ccCH, prášek prásek
CH,
CH,
HO-CH,-C-N-CO
Z'
CH,
CH, h2n-ch,-ch2-n-coCH,
198
223 - 224
280
H2N-COCH, příklad číslo typ poloha teplota tání (*C)
CHV
O N-COCH,
230 - 231
CH,
CH,
N - C0CH,
317 - 318
CH, C2H5
N - C0CH,
251 - 253 C2H5 C2H5.
c2h5K - coCH, prášek
O N-CO\__7
-OCH, prášek / \
O N-CO-OCH244 - 246 /\
O N-COOCH,
207 - 209 r~~\
O N-CO147 - 148 příklad R* číslo typ poloha teplota
R* tání (O
CH
CH-
N-CO-
-OCH3
Br
Br prásek
270 - 271
280 - 282
120 (rozklad)
typ poloha „X teplota tání (’c)
NHCO- CIL·
NHCO- CIL·
-C-NHiPr
-C-N(iPr),
-c-nhc(ch3)3
CHCHCH267 - 268
318
280
209
273
-C-N-(CH2)2-NH-Et CH3
166 - 167
-C-NHC(CH )
CHA
X = CH
278
OCH0 »4
-C-N
CH, amorfní látka
OCH,
OCH-C-N
CHamorfní látka 'OCK2S teplota tání (*C) příklad číslo typ poloha
II
-C-NH
CH,
270 —COIí (ΟβΗγ) 2
CH,
-con(ch2-ch=ch2)2 ch3
A
X=CH
224 - 226 olej
-CON(C3H7)2
CH,
A
X=CH olej
-CON(CH2-CH=CH2)2
CH, olej
-CON 0
CH2C1
240
-CON 0
242
-con(ch2-ch=ch2)2
-CON[(CH2)?CH3]2
CH,
CH,
-con(c3h7)2
CH,
-con(c3h7)2
CH,
B
X=CH amorfní látka olej olej olej
-CON(CH2-CH=CH2)2
CH,
B
X=CH olej typ poloha teplota
R^ tání ( C) příklad R* číslo
CH od 95 rozklad / \
-CO-N 0 Br \_Z
X=CH od 135 rozklad
B 3 od 85
X=C-CHg rozklad
-CO-N 0
CH,
B
X=CH
130 - 131
H
-CON-(CH2)15-CH3
CH, olej
Cl / w
NH-COCH.
285
V následujícím přehledu jsou uvedeny
H-NMR spektra některých sloučenin podle vynálezu.
Přiklad 49 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,18 - 7,72 (4H, m, arylové protony), 6,89 (1H, q, J = <2 Hz, CH=), 4,80 - 6,00 (6H, m, CH2=CH-), 5,39/4,10 (2H, AB-systóm, JAB = = 12 Hz, CH2 v sedmičlenném kruhu), 3,73 - 4,01 (4H, m, NCHp, 3,50 - 3,73 (1H, m, cyklohexenyl-N), 2,41 (3H, d, J =<2 Hz, CH3C=C), 1,58 - 2,00 (6H, m, CH - cyklohexenyi) ·
Příklad 50 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,20 - 7,60 (4H, m, arylové protony), 4,80 - 5,97 (6H, m, CH2=CH-), 4,21/5,17 (2H, AB-systém, J^g = 12 Hz, CH2 v sedmičlenném kruhu), 3,54 - 4,01 (5H, m, CHjN, CH-cyklohexenyl), 2,67 (3HC=N), 1,56 - 3,04 (6H, m, CHj-cyklohexenyl),
Přiklad 54 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,21 - 7,56 (4H, m, arylové protony), 4,67 -6,09 (6H, m, CH2=CH), 4,89 (2H, šs, CH2 v sedmičlenném kruhu), 1,89 - 4,13 (9H, m, NCH2, cyklopentenyl-H), 2,68/3H, s, CH3~C=N).
Přiklad 55 ''H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,33 - 7,55 (4H, m, arylové protony), 4,92 (2H, šs, CH2 v sedmičlenném kruhu), 2,74 (3H, s. CH3C=N), 1,04 - 3,81 (33H, m, oktylamin-CH2, cyklopentenyl-H), 0,89 (6H, 2t, J = 6 Hz, CH^-cyklooktyl).
Příklad 56 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,22 - 7,58 (4H, m, arylové protony), 4,94 (2H, ss, CH2 v sedmičlenném kruhu), 2,69 (3H, s. CH3C=N), 1,23 - 3,41 (13H, m, N-CH2CH2~ -CH3), 0,82 (6H, t, J = 7 Hz, N-CK2CH2CH3).
Příklad 57 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,22 - 7,56 (4H, m, arylové protony), 6,91 (1H, q, J<2 Hz, CH=), 4,80 (2H, šs, CH2 v kruhu), 1,22 - 3,93 (13 H, m, N-CH2CH2~CH3, cyklopentenyl-H), 2,43 (3H, d, J =<2 Hz, CH3C=C), 0,84 (6H, t, J = 7 Hz, N-CH2CH2CH3>.
Příklad 58 ^H-NKR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,19 - 7,51 (4H, m, arylové protony), 6,88 (1H, q, J = <2 HZ, CH=), 4,90 - 5,99 (6H, m, CH2=CH), 4,70 (2H, šs, v sedmičlenném kruhu), 1,81 - 4,06 (9H, m, NCH2, cyklopentenyl-H), 2,42 (3H, d, J =<2 Hz, CH3~C=C).
Příklad 59 'H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,28 - 7,54 (4H, m, arylové protony), 7,28, 7,20 (2H, 2d, J 4.2 Hz, CH=CH) , 4,98, 4,82 (2H, AB-systém, J^g = 15 Hz, CH2 v sedmičlenném kruhu), 1,93 - 3,93 (13H, m, cyklopentenyl-H, morfolin-H).
Příklad 60 ^H-NMR (deuterochloform, hodnoty delta): 7,20 - 7,53 (4H, m, arylové protony), 5,22 (2H, šs, CH2 v sedmičlenném kruhu), 2,25 (3H, s. CHg-C^C), 1,86 - 3,87 (13H, m, cyklopentenyl-H, morfolin-H).
Příklad 61 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,18 - 7,53 <4H, m, arylové protony), 7,00 (1H, q, J =<2 Hz, CH=), 4,83 (2H, šs, CH2 v sedmičlenném kruhu), 1,91 - 3,87 (13 H, m,
cyklopentenyl-H, morfolin-H), 2,26 (3H, d, J = 4.2 Hz, CH3~C=C).
Příklad 63 'il-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,26 - 7,53 (4H, m, arylové protony), 5,96 (IH, t, J = 7 Hz, NH), 4,86 )2H, šs, CH2 v sedmičlenném kruhu), 2,71 (3H, s, CH^C = N), 1,39 - 3,43 (7H, m, cyklopentenyl-H, NCH2), 1,26 (28H, s, hexadekanyl), 0,88 (3H, t,
J = 6 Hz, 3H, CH^-hexadekanyl).
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy několika farmaceutických prostředků obsahujících jako účinné složky sloučeniny obecného vzorce la. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jedná se u udávaných dílů o díly hmotnostní.
1. Tablety
Složení:
účinná látka obecného vzorce la 0,020 dílu kyselina stearová 0,010 dílu dextrosa 1,890 dílu celkem 1,920 dílu
Příprava:
Jednotlivé složky se o sobě známým způsobem smísí a ze směsi se vylisují tablety, z nichž každá má hmotnost 1,92 g a obsahuje 20 mg účinné látky.
2. Mast
Složení:
účinná látka obecného vzorce la 50 mg masEový základ do 10 g
Příprava:
Účinná látka se rozetře s 0,5 g masEového základu a zbylá část masEového základu se postupně přidává po dávkách 1,0 g, které se s mastí vždy důkladně promísi. Získá se 0,5% mast. Distribuce účinné látky v masEovém základu se kontroluje opticky pod mikroskopem.
3. Krém
Složení:
účinná látka obecného vzorce la 50 mg krémový základ 10 g
Příprava:
Účinná látka se rozetře s 0,5 g krémového základu a zbylá část krémového základu se postupně přidává po dávkách 1,0 g a s krémem se pomocí těrky důkladně promísí. Získá se 0,5% krém. Distribuce účinné látky v krémovém základu se kontroluje opticky pod mikrosko pem.
4. Roztok v ampulích
Složení:
účinná látka obecného vzorce la chlorid sodný
1,0 mg 45,0 mg voda pro injekce do 5,0 ml
Příprava:
Účinná látka se při vlastním pH nebo popřípadě při pH 5,5 až 6,5 rozpustí ve vodě a k roztoku se přidá chlorid sodný jako isotonizující přísada. Výsledný roztok se apyrogenně zfiltruje a filtrátem se za aseptických podmínek plní ampule, které se pak sterilizuji a zastaví. Ampule obsahují 1 mg, 5 mg a 10 mg účinné látky.
Složeni:
účinná látka obecného vzorce Ia 1,0 dílu kakaové máslo (teplota tání 36 až 37 'Ο 1 200,0 dílu karnaubský vosk 5,0 dílu
Příprava:
Kakaové máslo se spolu s karnaubským voskem roztaví, při teplotě 45 c se k tavenině přidá účinná látka a směs se míchá až do úplného dispergování účinné látky. Směsí sc pak plní formy o příslušné velikosti a hotové čípky se účelně zabalí.
6. Inhalační roztoky
Složení:
účinná látka obecného vzorce Ia 500 mg
sodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny 50 mg
benzalkoniumchlorid 25 mg
chlorid sodný 880 mg
destilovaná voda do 100 ml
Příprava:
Předloží se 96 % celkového množství vody, v němž se postupně rozpustí sodná sul ethylendiamintetraoctové kyseliny, benzalkoniumchlorid, chlorid sodný a účinná látka na čirý roztok, který se doplní zbývající vodou. Výsledným roztokem se plní kapací lahvičky o obsahu 20 ml. Jedna dávka (20 kapek, 1 ml) obsahuje 5 mg účinné látky.
b) účinná látka obecného vzorce Ia 500 mg chlorid sodný 820 mg destilovaná voda do 100 ml
Příprava:
V 96 % celkového množství vody se postupně rozpustí účinná látka a chlorid sodný a roztok se doplní zbývající vodou.Výsledným roztokem se pak plni jednodávkové zásobníky o obsahu 4 ml. Tato dávka roztoku obsahuje 20 mg účinné látky.

Claims (3)

1. Způsob výroby nových hetrazepinů obecného vzorce Ia ve kterém
A představuje nekondenzovaný pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh obsahující jednu násobnou vazbu,
Z představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s £ atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
X a Y nezávisle na sobě znamenají zbytek C-Rj nebo atom dusíku, nebo představují oba atom dusíku nebo X zbytek C-R^ a Y atom dusíku, oba tyto symboly současně však neznamenají zbytky C-R^, nebo Y představuje seskupení C-COOR', kde R' znamená Cj_g alkylovou skupinu nebo atom vodíku a X znamená dusík,
R| představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, která může být popřípadě substituována hydroxylovou skupinou nebo atomem halogenu, cyklopropylovou nebo cyklopentylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, nebo atom halogenu, jako chloru nebo bromu,
R2 znamená zbytek obecného vzorce
II
N-Ckde
Rg a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, např. s 1 až 6, 8 nebo 16 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou,aminoskupinou, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou, s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém řetězci, nebo v případě, že Rg je vodík nebo shora definovaný alkyl, morfolinylkarbonylovou nebo diethylaminokarbonylovou skupinou, nebo v případě, že Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, představuje Rg thiazolinový nebo thiazolový zbytek, popřípadě substituovaný přímou či rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomu uhlíku, nebo
Rg a Rg společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří nasycený nebo nenasycený pěti- nebo šestičlenný kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo několika přímými či rozvětvenými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, kterýžto kruh může jako další heteroatomy obsahovat dusík, kyslík nebo síru, přičemž každý další atom dusíku muže být substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupinou methylovou a
Rg představuje fenylovou skupinu popřípadě jednou nebo několikrát substituovanou, např. v poloze 2, methylovou skupinou nebo halogenem, zejména bromem a/nebo chlorem, nitroskupinou nebo/a trifluormethylovou skupinou, popřípadě ve formě racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí, jakož i jejich fyziologicky nezávadných adiÓních soli s kyselinami, vyznačující se tím, že se kyselina obecného vzorce Ia' ve kterém
A, Z, n, Rg, Rg, X a Y mají shora uvedený význam nebo její halogenid či anhydrid nechá v inertním organickém rozpouštědle, při teplotě od 0 c do teploty varu pod zpětným chladičem, reagovat s aminem obecného vzorce II
HNRgRg (II), ve kterém
Rg a Rg mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém Rg znamená atom vodíku, působením chloru nebo bromu v přítomnosti báze převede na odpovídající sloučeninu obec ného vzorce Ia, v němž Rg znamená chlor nebo brom nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém Rg znamená atom halogenu, působením příslušného alkoxidu převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia, v němž Rg znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a produkt se popřípadě převede na farmakologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo/a se rozštěpí na opticky aktivní isomery.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce kyseliny obecného vzorce Ia' s aminem obecného vzorce II provádí v přítomnosti karbonyldiimidazolu, sulfonyldiimidazolu nebo cyklohexylkarbodiimidu, v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo halogenovaném uhlovodíku s 1 až 6 atomy uhlíku.
3G
3. Způsob podle bodu 1, vyznačujíc! se tím, že se reakce halogenidu či anhydridu kyseliny obecného vzorce Ia' s aminem obecného vzorce II provádí v dlmethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo toluenu, nebo v nadbytku aminu obecného vzorce II, je-li kapalný, při teplotě od 15 'C do teploty varu reakčni směsi, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu,jako uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, pyridinu nebo triethylaminu.
CS550887A 1986-07-22 1987-07-21 Method of new tetrazepines production CS274456B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3624647 1986-07-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS550887A2 CS550887A2 (en) 1990-09-12
CS274456B2 true CS274456B2 (en) 1991-04-11

Family

ID=6305650

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS550887A CS274456B2 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Method of new tetrazepines production
CS891931A CS277446B6 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
CS891930A CS277445B6 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS891931A CS277446B6 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
CS891930A CS277445B6 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5532233A (cs)
EP (1) EP0254245B1 (cs)
JP (1) JPH085895B2 (cs)
KR (1) KR950013564B1 (cs)
AT (1) ATE112280T1 (cs)
AU (1) AU609408B2 (cs)
CA (1) CA1338287C (cs)
CS (3) CS274456B2 (cs)
CZ (1) CZ284052B6 (cs)
DD (1) DD281389A5 (cs)
DE (1) DE3750599D1 (cs)
DK (1) DK379787A (cs)
ES (1) ES2061452T3 (cs)
FI (1) FI873180A7 (cs)
HU (1) HU203354B (cs)
IE (1) IE65111B1 (cs)
IL (1) IL83270A0 (cs)
MX (1) MX7463A (cs)
NO (1) NO166942C (cs)
NZ (1) NZ221153A (cs)
PH (1) PH30676A (cs)
PL (2) PL157209B1 (cs)
PT (1) PT85373B (cs)
SU (1) SU1738089A3 (cs)
YU (1) YU136187A (cs)
ZA (1) ZA875333B (cs)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60219955A (ja) * 1984-04-16 1985-11-02 Matsushita Electric Works Ltd ステツプモ−タ
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
US5895785A (en) * 1987-10-20 1999-04-20 Ruth Korth Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
DE3810848A1 (de) * 1988-03-30 1989-10-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
IL91386A0 (en) * 1988-08-24 1990-04-29 Boehringer Ingelheim Kg Method for treating autoimmune diseases by using a paf antagonist and pharmaceutical compositions comprising it
RU2117670C1 (ru) * 1988-10-31 1998-08-20 Эйсай Ко., Лтд. Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения
US5382579A (en) * 1988-10-31 1995-01-17 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
FI95708C (fi) * 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
US5221671A (en) * 1988-10-31 1993-06-22 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
US5468740A (en) * 1988-10-31 1995-11-21 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
US5304553A (en) * 1988-10-31 1994-04-19 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
EP0384421A3 (de) * 1989-02-23 1992-02-12 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von PAF-Antagonisten zur Behandlung von pathologischen Blutgasveränderungen
GB8907257D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-paf and anti-ischemic agents
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors
AT394562B (de) * 1989-03-31 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung neuer thieno-triazolodiazepine
GB8911030D0 (en) * 1989-05-13 1989-06-28 Scras Hetrazepine derivatives
GR1000393B (el) * 1990-03-08 1992-06-30 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης νεων θειενο-τριαζολο-διαζεπινων.
NL9000627A (nl) * 1990-03-29 1991-10-16 Scras Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines.
OA09202A (fr) * 1990-04-02 1992-06-30 Sod Conseils Rech Applic Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la thiéno-triazolo-diazépine.
DE4010528A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
GR1000348B (el) * 1990-04-27 1992-06-25 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης θειενο-τριαζολο-διαζεπινο-παραγωγων.
AT394563B (de) * 1990-05-09 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten
DE4027470A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
DE4107521A1 (de) * 1991-03-08 1992-09-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue acylaminosubstituierte hetrazepine
DE4128579A1 (de) * 1991-08-28 1993-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis
ATE221779T1 (de) * 1991-11-04 2002-08-15 Ruth-Maria Korth Behandlung und vorbeugung von erhöhten lyso-paf- spiegel mediierten mentalen erkrankungen mit paf- antagonisten
WO1995032963A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine
US5714262A (en) * 1995-12-22 1998-02-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Production of poly(ethylene terephthalate)
AU6517398A (en) * 1997-03-27 1998-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Therapeutic agent for autoimmune diseases
JP4019157B2 (ja) * 1997-07-31 2007-12-12 宇部興産株式会社 Ｎ−アシルアミノ酸アミド化合物及びその製造中間体
US5939432A (en) * 1997-10-29 1999-08-17 Medco Research, Inc. Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor
US6727258B2 (en) * 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
US6323214B1 (en) 1997-10-29 2001-11-27 Medco Research, Inc Allosteric adenosine receptor modulators
US20060165700A1 (en) * 2002-09-04 2006-07-27 Ostroff Gary R Cancer therapy using whole glucan particles and antibodies
DK2507245T3 (en) * 2009-12-04 2017-05-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc MULTICYCLIC RELATIONS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
HRP20241631T1 (hr) 2016-07-29 2025-02-28 Sumitomo Pharma America, Inc. Spojevi i pripravci i njihove uporabe
US11077090B2 (en) 2016-07-29 2021-08-03 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
MX390141B (es) 2017-02-16 2025-03-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar esquizofrenia
BR112020001433A2 (pt) 2017-08-02 2020-07-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. compostos de isocromano e usos dos mesmos
CN112135827B (zh) 2018-02-16 2024-01-12 赛诺维信制药公司 盐、晶型及其制备方法
EP3938045A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
CN115380034A (zh) 2020-03-31 2022-11-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为GABA Aγ1 PAM的苯并二氮杂䓬衍生物
AU2021257786A1 (en) 2020-04-14 2022-11-03 Sunovion Pharmaceuticals Inc. (S)-(4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-N-methylmethanamine for treating neurological and psychiatric disorders
CN116745300A (zh) * 2020-11-16 2023-09-12 勃林格殷格翰国际有限公司 作为血小板活化因子受体拮抗剂的环戊烷并噻吩甲酰胺衍生物
WO2023052312A1 (en) 2021-09-29 2023-04-06 F. Hoffmann-La Roche Ag New benzodiazepine derivatives as gaba a gamma1 pam
CN118055923A (zh) 2021-10-06 2024-05-17 豪夫迈·罗氏有限公司 作为GABAAγ1受体的正向变构调节剂的苯并二氮杂䓬衍生物
EP4452985A1 (en) 2021-12-22 2024-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES393101A1 (es) * 1971-07-09 1974-05-16 Made Labor Sa Procedimiento para la preparacion de derivados de tieno- diazepina.
JPS5438116B2 (cs) * 1972-03-22 1979-11-19
JPS5116063B2 (cs) * 1972-05-30 1976-05-21
JPS5342400B2 (cs) * 1973-05-30 1978-11-10
US3902679A (en) * 1974-01-07 1975-09-02 Charles H Bost Wire dispenser
JPS50100096A (cs) * 1974-01-08 1975-08-08
JPS5747677B2 (cs) * 1974-03-01 1982-10-12
AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze
ZA755418B (en) * 1974-09-11 1977-06-29 Hoffmann La Roche Diazepine derivatives
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
DE3610848A1 (de) * 1986-04-01 1987-10-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-diazepine
EP0268242B1 (en) * 1986-11-17 1992-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
DE3878833T2 (de) * 1987-05-28 1993-06-09 Yoshitomi Pharmaceutical Thieno(triazolo)diazepinverbindungen, und medizinische verwendung derselben.
US5028603A (en) * 1987-06-08 1991-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
DE3735525C2 (de) * 1987-10-20 1997-02-20 Korth Ruth Maria Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit von paf-Acether-Rezeptor-Antagonisten
MC1999A1 (fr) * 1987-12-18 1990-01-26 Hoffmann La Roche Composes tricycliques
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0338993A1 (en) * 1988-04-21 1989-10-25 Sandoz Ag 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines
AU619555B2 (en) * 1988-04-27 1992-01-30 Schering Corporation Certain paf antagonist antihistamine combinations and methods
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
FI95708C (fi) * 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2061452T3 (es) 1994-12-16
HU203354B (en) 1991-07-29
CS277445B6 (en) 1993-02-17
IE871983L (en) 1988-01-22
US5532233A (en) 1996-07-02
EP0254245B1 (de) 1994-09-28
PT85373A (de) 1987-08-01
ATE112280T1 (de) 1994-10-15
KR950013564B1 (en) 1995-11-09
CS277446B6 (en) 1993-03-17
IL83270A0 (en) 1987-12-31
FI873180L (fi) 1988-01-23
NO166942C (no) 1991-09-18
DD281389A5 (de) 1990-08-08
PL266884A1 (en) 1988-09-15
MX7463A (es) 1993-10-01
CS550887A2 (en) 1990-09-12
AU609408B2 (en) 1991-05-02
PL157209B1 (pl) 1992-05-29
JPS6333382A (ja) 1988-02-13
AU7601587A (en) 1988-01-28
FI873180A0 (fi) 1987-07-20
IE65111B1 (en) 1995-10-04
ZA875333B (en) 1989-03-29
NZ221153A (en) 1990-07-26
DK379787D0 (da) 1987-07-21
PT85373B (pt) 1990-04-30
CZ284052B6 (cs) 1998-08-12
KR880001663A (ko) 1988-04-26
SU1738089A3 (ru) 1992-05-30
DE3750599D1 (de) 1994-11-03
PH30676A (en) 1997-09-16
PL153970B1 (en) 1991-06-28
NO873041D0 (no) 1987-07-21
FI873180A7 (fi) 1988-01-23
JPH085895B2 (ja) 1996-01-24
NO166942B (no) 1991-06-10
CA1338287C (en) 1996-04-30
DK379787A (da) 1988-01-23
EP0254245A1 (de) 1988-01-27
YU136187A (en) 1991-06-30
NO873041L (no) 1988-01-25
HUT50830A (en) 1990-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS274456B2 (en) Method of new tetrazepines production
FI73430C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tetracykliska t-butylimidazodiazepin-1-karboxylat.
EP0230942B1 (de) Thieno-1,4-diazepine
RU2229299C2 (ru) Применение диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного из рецепторов соматостатина
CS254992B2 (en) Method of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxyl acids&#39; new amides production
DE3724031A1 (de) Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung
WO1988009333A1 (en) Thieno(triazolo)diazepine compound and medicinal application of the same
EP0091241A2 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
EP0368175A1 (de) 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
SK33995A3 (en) Imidazodiazepines
ES2309398T3 (es) Derivados 3,4-dihidro-tieno (2,3-d)pirimidin-4-ona-3-sustituidos, produccion y sus usos.
US3957783A (en) Thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives
FI79319B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat.
US4684658A (en) Anti-thrombotic ortho-condensed pyrrole derivatives, compositions, and method of use therefor
EP0268242B1 (en) Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
KR910004448B1 (ko) 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 그의 약학적 용도
DE3701344A1 (de) Neue thieno-1,4-diazepine
NO873108L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner.
NO127055B (cs)
DD265405A5 (de) Neue thieno-1,4-diazepine
KR940002830B1 (ko) 융합 티오펜 화합물과 그것의 용도
JPH0555510B2 (cs)
SE439920B (sv) Substituerade 1-piperazinyl-triazolo-tieno-1,4-diazepiner och farmaceutiska preparat derav
JPH02256681A (ja) チエノトリアゾロジアゼピン化合物およびその医薬用途
KR20030019598A (ko) 피롤로[2,1-ｂ][1,3]벤조티아제핀 및 정신병 치료 활성을갖는 약제의 제조를 위한 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020721