KR910004448B1

KR910004448B1 - 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 그의 약학적 용도

Info

Publication number: KR910004448B1
Application number: KR1019890001016A
Authority: KR
Inventors: 미노루 모리와끼; 히로시 다나까; 미찌오 데라사와; 데쓰야 다하라
Original assignee: 요시또미세이야꾸 가부시끼가이샤; 하기와라 후미오
Priority date: 1988-01-30
Filing date: 1989-01-30
Publication date: 1991-06-29
Also published as: ES2095208T3; KR890011892A; EP0328924A3; DE68926972T2; DE68926972D1; CA1324863C; US4937240A; ATE141605T1; EP0328924A2; EP0328924B1

Abstract

내용 없음.

Description

티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 그의 약학적 용도

벤베니스트(Benveniste)등은 1972년에 토끼 호염기증으로부터 혈소판 응집을 강력히 유도하는 인자를 발견하여 혈소판-활성인자(이하,"PAF"라 칭함)로 명명하였다. 하나한(Hanahan)등은 1980년에 상기 인자가 제2위치에 아세틸기를 갖는 알킬에테르형의 포스포글리세라이드(즉, 1-0-헥사에실 또는 옥타데실-2-아세틸-신-글리세릴-3-포스포릴콜린)이라는 것을 확인하였다.

PAF의 생리적 역할은 집중적으로 연구되어 왔으며, PAF는 호흡, 심장 및 정맥계에서의 교류 뿐만아니라 혈소판 응집, 혈압 저하, 직접 알레르기 반응, 평활근의 수축, 염증, 진통, 부종을 포함한 각종 생리적 반응의 중여한 인자임이 공지되어 있다.

따라서, PAF-길항 활성-보유 화합물은 염증성 질환, 알레르기 질환, 아나필락시 쇼크, 패혈병성 쇼크, DIC와 같은 혈관 질환, 심근종, 천식, 폐부정 또는 성인 호흡질환과 같은 각종 PAF-유도질환에 매우 유용하다고 생각된다.

문헌〔Japanese Journal of Pharmacology, vol.44, pp. 381∼391(1987)]에는

항불안제 또는 항경련제에티절람(Etizolam)[6-(o-클로로페닐)-8-에틸-1-메틸-4H-s-

트리아졸로〔3,4-c〕티에노[2,3-e]][1,4]디아제핀의 추천 INN]은 PAF상에서 길항 활성을 나타낸다는 것이 기재되어 있다, EP-A 194416에는, 표시되는 테에노트리아졸로-1,4-디아제핀-2-카르복실산아미드 화합물은 PAF상에서 길항 활성을 나타낸다고 기재되어 있으며, 또한 EP-A 230942, EP-A 240899 및 EP-A 254245에는 각각 1,4-디아제핀 유도체와 PAF 길항 활성이 기재되어 있다.

최근, 3-[4-(2-클로로폐닐)-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,3]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 모르폴리드(WEB 2086) 또는 5-(2-클로로페닐)-3, 4-디하드로-10-메틸-3-모르폴리노메틸-2H, 7H-시클로펜타[4,5]티메노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀(STY 2108)은 좀더 강력한 PAF-길항 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 상기 화합물은 중추신경계 상에서의 효과, 효능, 경구 투여에 의한 효과 또는 활성의 지속기간의 측면에서 아직 불충분하다. 따라서 경구투여에 의한 효과 및 장시간 지속효과 뿐만 아니라 중추신경계 상에서의 낮은 저해 효과를 보유하는 강력한 PAF-길항 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.

본 발명자들은 상기 측면에서 집중적인 연구를 행하였고, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 다아제핀코아에 알킬과 같은 치환체를 도입하면 경구 투여에 의하여 좀더 강력하고 효과적이며 장시간 지속적인 PAF-길항 활성을 수득할 수 있고, 또한 진정 활성 또는 근육 이완 활성이 현저히 감소되기 때문에 이러한 활성을 중추신경계상에서의 효과로부터 영이하게 분리할 수 있다는 일련의 내용을 알게 되어, 본 발명을 완수하게 되었다.

본 발명은 다아제핀 코아상에서 알킬기로 치환된 약학적으로 유용하고 신규한 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 산부가염, 및 PAF-길항제로서의 그의 약학적 용도를 제공한다.

본 발명은 하기 일반식(1)의 티에노트리아졸로 디아제핀 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.

식중,

R¹은 수소, 알킬, 치환알킬, 시클로알킬, 치환시클로알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 할로겐, 아릴, 치환알킬, 아르알킬, 치환아르알킬, 시클로알킬알킬 또는 치환시클로알킬알킬이고, R²는 탄소수 1∼6의 알킬 또는 트리플루오로메틸이며, R³는 페닐, 치환 페닐, 피리딜 또는 치환 피리딜이고, R⁴는 일반식 -B₁R⁵, -D_m-DO-(AS)_n-R⁶또는

로 표시되는 기이다.

일반식 -B₁R⁵에서, ℓ〉0 일 때 R⁵는 히드록시; 할로겐; -N(R¹¹)(R¹²) 기[여기서, R¹¹및 R¹²는 동일하거나 상이하며 각각은 수소; 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 환형아미노 또는 C-결합 헤테로환으로 임의 치환될 수 있는 탄수소 1∼10의 직쇄 또는 측쇄알킬, 알케닐 또는 알키닐(탄소쇄는 임의적으로 질소, 산소 또는 황원자가 개입될 수 있다) ; 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 환형아미노 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄알킬(알킬은 할로겐 또는 히드록시로 임의 치환될 수 있다) 1개 또는 2개로 임의 치환될 수 있는, 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 측쇄알킬카르보닐 ; 임의의 치환제로 치환된 아릴카르보닐 ; 탄수소 1∼4의 알킬술포닐이고 ; 또는 R¹¹및 R¹²인접한는 질소원자와 함께 환중의 질소, 산소 또는 황원자와 같은 헤테로원자를 임의적으로 갖는 포화 또는 불포화된 3 내지 7원 헤데로환(각 추가의 질소원자는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬로 임의 치환될 수 있다.)을 형성하며, 상기 헤테로환은 임의적으로 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬로 모노-또는 폴리 -치환될 수 있다] ; 임의적으로 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬 및/또는 알콕시로 모노-또는 폴리-치환될 수 있는 아릴술포닐옥시 ; 탄수소 1∼4의 직쇄 또는 축쇄 알킬술포닐옥시 ;임의적으로 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및/또는 알콕시로 모노-또는 폴리-치환될 수 있는 아릴카르보닐옥시 ; 탄소수 1∼12의 알킬술포닐옥시 (알킬에 임의적으로 질소, 산소 또는 황원자가 개입될 수 있다) ; R¹³NHCOO-, R¹³NHCON(R¹⁴)-기[여기서, R¹³은 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬, 알키닐 또는 알케닐, 또는 임의적으로 탄소수 1∼4 의 직쇄 또는 측쇄알킬 및/또는 알콕시로 모노-또는 폴리-치환될 수 있는 아릴이고, R¹⁴는 수소, 또는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬이다] ; (R¹⁵)(R¹⁶)NSO₂- 기[여기서, R¹⁵및 R¹⁶은 동일하거나 상이하며 각각은 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬이고, 또는 R¹⁵및 R¹⁶은 인접한 질소원자와 함께 환중에 질소, 산소 또는 황원자와 같은 헤테로원자를 임의적으로 갖는 3 내지 7원 헤테로환(각 추가의 질소원자는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 임의 치환될 수 있다)을 형성하며, 상기 헤테로환은 임의적으로 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬로 모노-또는 폴리-치환 될 수 있다]; 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알콕시 ; 아릴옥시 ; 치환페녹시 ; 아미노 ; 디옥솔란 ; 또는 치환 디옥솔란이며 ℓ

0일 때 R⁵는 -CHO ; -COOH ; 시아노 ; 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알콕시카르보닐 ; 아릴옥시카르보닐 ; 또는 (R¹⁷)(R¹⁸⁾NCO- [여기서, R¹⁷및 R¹⁸은 동일하거나 상이하며 각각은 수소, 페닐 치환페닐, 아르알킬 ; 또는 할로겐 히드록시, 니트로, 아미노 또는 치환아미노로 임의 치환될 수 있는 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 측쇄알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 또는 R¹⁷및 R¹⁸은 인접한 질소원자와 함께 환중에 질소, 산소 또는 환원자와 같은 헤테로원자를 임의적으로 갖는 3 내지 7원 헤테로환(각 추가의 질소원자는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬로 모노-또는 폴리-치환될 수 있다)]이며, B는 탄소수 ι의 직쇄 또는 측쇄알킬렌이고 임의적으로 쇄 중에 적어도 1개의 2중 결합을 갖거나, 아릴 또는 치환페닐로 임의 치환될 수 있거나, 임의적으로 동일하거나 상이한 R⁵로 임의로 2회 치환될 수 있으며, ι은 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 또는 10이다.

일반식 -D_M-CO-(AS)_n-R⁶에서, D는 탄소수 m의 직쇄 또는 측쇄알킬렌이고 (AS)는 아미노산 또는 N-말단으로 연결된 팹티드 잔기, 또는 일반식 -N(R¹⁹)-[C(R²⁰)(R²¹)]_p-CO-아미노산 잔기[여기서, R¹⁹는 수소 또는 탄소수 1∼5의 직쇄 또는 측쇄알킬이며, R²⁰및 R²¹은 동일하고나 상이하며 각각은 수소, 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 측쇄알킬, 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 3∼7의 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R²⁰및/또는 R²¹이 알킬일 때, R²⁰및/또는 R²¹은 1개 또는 2개이상의 히드록시, 알콕시, 탄소수 3∼7의 시클로알킬, 할로겐, 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬 1 또는 2개, 알킬옥시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐로 임의 치환될 수 있는 아미노, 구아니디오, 우레이도, 이실옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 카르복시아미도알킬카르보닐, 메르캅토, 알킬티오, 벤젤티오, 알킬술폭시, 알킬술포닐, 3-인돌릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및/또는 일반식 -CON(R²²)(R²³)의 아미도 (여기서, R²²및 R²³은 동일하거나 상이하며 각각은 수소 또는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 상시 알킬은 아미노 또는 히드록시로 임의 치환될 수 있으며, 상기 아미노는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬 1 또는 2개로 임의 치환될 수 있고, 또는 R²²및 R²³은 함께 환 중에 질소, 산소 또는 황원자를 임의적으로 갖는 3내지 7원 헤테로환을 형성하며, 상기 헤테로환은 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬 적어도 1개로 임의 치환될 수 있다)로 임의 치환될 수 있으며, R²⁰및/또는 R²¹이 아릴 또는 아르알킬, 일 때 , R²⁰및/또는 R²¹의 방향족 환은 적어도 1개의 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬아미노, 디알칼아미노 또는 알콕시로 임의 치환될 수 있다]이며, R⁶은 -N(R²²)(R²³)(여기서, R²²및 R²³은 상기한 바와같다)의 아미노로 임의 치환될 수 있는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알콕시 또는 알킬티오이며, 또는 R⁶은 -N(R²²)(R²³) (여기서, R²²및 R²³은 상기한 바와같다)의 아미노이며, R²⁰및 R²¹은 함께 질소, 산소 또는 황원자와 같은 헤테로원자를 임의적으로 갖는 5 내지 7원환을 형성하며, 상기 환은 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬 적어도 1개로 임의 치환될 수 있고, R¹⁹및 R²⁰또는 R²¹은 함께 질소, 산소 또는 황원자와 같은 헤테로원자를 임의적으로 갖는 4내지 7원환을 형성하며, 상기 환은 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬 적어도 1개로 임의 치환될 수 있으며, R²⁰또는 R²¹및 R⁶은 일반식

(여기서, T는 질소, 산소 또는 황원자이며, 환은 탄소수 1~4의 직쇄 또는 측쇄알킬로 임의 치환될 수 있다.)의 5 내지 7원환을 임의적으로 형성할 수 있고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, n은 1, 2 또는 3이다.

일반식

에서, L 및 M의 각각은 독립적으로 산소, 황, -NR²⁴-(여기서, R²⁴는 수소 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄알킬이다.) 또는 (CR²⁵R²⁶)_q(여기서, R²⁵및 R²⁶의 각각은 수소, 히드록시 또는 아미노로 임의 치환 될 수 있는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄알킬 또는 페닐이며, q는 0,1,2 또는 3이다)이며, R⁷은 수소, 히드록시 또는 아미노로 치환될 수 있는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄알킬, 또는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알콕시카르보닐 또는 독립적으로 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬인 디알킬아미노카르보닐이고, R⁸,R⁹및 R¹⁰은 히드록시 또는 아미노로 임의 치환될 수있는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐 또는 각 알킬이 독립적으로 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬인 디 알킬아미노가르보닐이고, R⁸, R⁹, 및 R¹⁰은 히드록시 또는 아미노로 임의 치환할 수 있는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄알킬, 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄알킬, 수소, 또는 페닐이며, Q는 단일결합 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄알킬렌이다.

환 A는 티오펜환, 테트라히드로벤조티오펜환 또는 4,5-디히드로-6H-시클로펜타[b]티오펜환이다.

본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 함유한 약학적 조성물을 제공한다.

상술된 기호는 하기에서 자세히 정의한다.

알킬이란 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄알킬, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실을 의미하며 ; 치환알킬이란 적어도 1개의 히드록시, 할로겐(예, 염소, 브롬 또는 불소), 아미노, 니트로, 시아노에 의해 치환된 알킬, 예를 들어 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로에틸, 아미노메틸, 니트로메틸 또는 시아노메틸을 의미하고 ; 시클로알킬이란 탄소수 3∼7의 시클로알킬, 에를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미하며 ; 치환시클로알킬이란 알킬(예, 메틸 또는 에틸)에 의해 치환된 시클로알킬, 예를들어 1-메틸시클로헥실을 의미하고 ; 알콕시란 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄알콕시, 에를들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3차-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 또는 헥실옥시를 의미하며 ; 치환 알콕시란 적어도 1개의 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 시아노로 치환된 알콕시, 예를들어 히드로메톡시, 2-히드로에톡시, 클로로메톡시, 아미노메톡시, 2-아미노에톡시, 니트로메톡시 또는 시아노메톡시를 의미하고 ; 할로겐이란 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미하며 ; 아릴이란 페닐 또는 나프틸을 의미하고 ; 치환아릴이란 적어도 1개의 상기 알킬, 치환알킬, 알콕시, 치환알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 시아노로 치환된 아릴, 예를들어 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 2-클로로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-(2-아미노에톡시)페닐, 2-클로로페닐, 4-아미노페닐, 4-니트로페닐 또는 4-시아노페닐을 의미하며 ; 아르알킬이란 예를들어 벤질, 벤즈히드릴, 트리페닐메틸, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필 또는 4-페닐부틸을 의미하고 ; 치환아르알킬이란 적어도 1개의 상기 알킬, 치환알킬, 알콕시, 치환알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 시아노로 치환된 아르알킬, 예를들어 4-메틸벤질, 2-트리플루오로벤질, 4-메톡시벤질, 4-(2-아미노에톡시)벤질, 2-클로로벤질, 4-아미노벤질, 4-니트로벤질, 4-시아노벤질 또는 2-(4-클로로페닐)에틸을 의미하며 ; 시클로알킬알킬이란 상기 시클로알킬로 치환된 상기 알킬, 예를들어 시클로프로필메틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 또는 2-(시클로헥실)에틸을 의미하고 ; 치환시클로알킬알킬이란 상기 치환시클로알킬로 치환 상기 알킬, 예를들어 1-메틸시클로헥실메틸 또는 2-(1-메틸시클로헥실)에틸을 의미하며 ; 치환페닐이란 페닐코아상에서도 적어도 1개의 알킬, 치환알킬, 알콕시, 치환알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 시아노로 치환된 페닐, 예를들어 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 2-클로로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-(2-아미노에톡시)페닐, 2-클로로페닐, 4-아미노페닐, 4-니트로페닐 또는 4-시아노페닐을 의미하고 ; 피리딜이란 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜을 의미하며 ; 치환 피리딜이란 알킬(예, 메틸 또는 에틸), 할로겐으로 치환된 알킬(예, 트리플로오로메틸) 또는 할로겐으로 치환된 피리딜, 예를들어 6-메틸-2-피리딜, 6-트리플루오로메틸-2피리딜 또는 6-클로로-2-피리딜을 의미하고 ; 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 환형아미노 또는 C-결합 헤테로환으로 임의 치환될 수 있는, 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 측쇄알킬, 알케닐 또는 알키닐(탄소쇄에 질소, 산소 또는 황원자가 임의적으로 개입될 수 있다)의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 옥틸, 데실, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-부데닐, 에티닐, 2-프로피닐, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2-히드록시메틸 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸 2-디메틸아미노에틸, 2-모르폴리노에틸, 2-피페리디노에틸, 푸르프릴, 2-(2-인돌릴)에틸, 2-테닐, 2-피리딜메틸, 2-퀴놀릴메틸 또는 2-피리미디닐메틸을 의미하며 ; 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 환형아미노 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄알킬(알킬은 할로겐 또는 히드록시로 임의 치환될 수 있다) 1개 또는 2개로 임의 치환될 수 있는, 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 측쇄알킬카르보닐의 예로는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일, 또는 히드록시, 클로로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 모로폴리노, 메틸 또는 에틸로 치환된 상기의 기를 들 수 있고 ; 임의의 치환제로 치환된 아릴카르보닐의 예로는, 벤조일, 4-히드록시벤조일, 2-클로로벤조일 또는 4-메틸벤조일을 들 수 있으며, 임의의 치환제로 치환된 아릴술포닐의 예로는, 페닐수포닐, 4-메틸페닐술포닐, 4-아미노페닐술포닐 또는 4-아세틸아미노페닐술포닐을 들 수 있고 ; 탄소수 1∼4의 알킬술포닐의 예로는 메탈술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐 또는 부탄술포닐을 들 수 있으며, 임의적으로 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬로 모노-또는 폴리-치환될 수 있으며 환중에 질소, 산소 또는 황원자와 같은 헤테로원자를 임의적으로 가지며 인접한 질소원자와 형성된 포화 또는 불포화된 3 내지 7원 헤테로환(각 추가의 질소원자는 탄소 1 내지 4의 직쇄 또는 축쇄알킬로 임의 치환될 수 있다)의 예로는 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페닐디노, 1-피페라지닐, 1-아제피닐, 1-퍼히드로아제피닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 1-이미도졸릴, 4-메틸-1-피페라지닐 2,6-디메틸모르폴리노, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-피라졸릴 또는 1-피롤린을 들 수 있고 ; 임의적으로 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬 및/또는 알콕시로 모노- 또는 폴리-치환될 수 있는 아릴술포닐옥시는 바람직하게는 4-메틸페닐술포닐옥시 또는 페닐술포닐옥시를 의미하며 ; 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬술포닐옥시의 에로는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시 또는 부탄술포닐옥시를 들 수 있고 ; 임위적으로 탄소수의 1∼4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및/또는 알콕시로 모노-또는 폴리-치환될 수 있는 아릴카르보닐옥시란 바람직하게는 벤조일옥시 또는 4-메틸벤조일옥시를 의미하며 ; 탄소수 1∼12의 직쇄 또는 축쇄알킬카르보닐옥시(알킬에 질소, 산소 또는 황원자가 임의적으로 개입될 수 있다)의 예로는, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 피발로일옥시 또는 발레릴옥시를 들 수 있고 ; 할로겐으로 임의 치환될 수 있는, 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬, 알케닐 또는 알키닐의 에로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 이소부틸, 3차-부틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-부테닐, 에티닐, 2-프로피닐, 클로로메틸, 2-클로로에틸 또는 트리플루오로메틸을 들 수 있으며 ; 임의적으로 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬 및/또는 알콕시로 모노-또는 폴리-치환될 수 있는 아릴의 예로는, 페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐 또는 3,4,5-트리메톡시페닐을 들 수 있고 ; R¹⁴에서 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 3차 부틸을 들 수 있으며 ; 아릴옥시란 바람직하게는 페녹시를 의미하고 ; 치환페녹시란, 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬 및/또는 알콕시 적어도 1개, 할로겐으로 치환된 알킬, 또는 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 시아노로 치환된 페녹시를 의미하며, 예로는 4-메틸페녹시, 4-메톡시페녹시, 2-트리폴루오로메틸페녹시, 2-히드록시페녹시, 2-클로로페녹시, 4-아미노페녹시, 4-니트로페녹시, 4-시아노페녹시 또는 3,4,5-트리메톡시페녹시를 들 수 있으며 ; 이미노란 프탈이미노, 숙신이미도 또는 2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일을 의미하고 ; 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알콕시카르보닐의 예로는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 3차-부톡시카르보닐을 들 수 있으며 ; 아옥루시카르보닐이란 바람직하게는 페녹시카르보닐을 의미하고 ; 할로겐, 니트로, 아미노 또는 치환아미노로 임의 치환될 수 있는, 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 측쇄알킬, 알케닐 또는 알키닐이란 바람직하게는 클로메틸 또는 2-디메틸아미노에틸을 의미하며 ; 직쇄 또는 측쇄알킬렌이란 ι 또는 m 알킬렌쇄를 의미하며, 예로는 메틸렌, 에틸렌, 리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 옥타메틸렌 또는 데카메틸렌을 들 수 있고 ; 아실옥시의 예로는, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부틸릴옥시, 피발로일옥시 또는 벤조일옥시를 들 수있으며 ; 알킬티오의 예로는, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 3차-부틸티오, 펜틸티오 또는 헥실티오를 들 수 있고 ; 알킬술폭시의 예로는 메틸술폭시, 에틸술폭시 또는 부틸술폭시를 들 수 있으며 ; 알킬술포닐의 예로는, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 부틸술포닐을 들 수 있고 ; 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬, 알케닐 또는 알키닐의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-부테닐, 에티닐 또는 2-프로피닐을 들 수 있으며 ; 히드록시 또는 아미노로 임의 치환될 수 있는, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 아미노메틸 또는 2-아미노에틸을 들 수 있고 ; 각 일킬이 독립적으로 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬인 디알킬아미노카르보닐의 예로는 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, 디이소프로필아미노카르보닐, 디부틸아미노카르보닐, 디이소부틸아미노카르보닐 또는 디-3차-부틸아미노카르보닐을 들 수 있으며 ; 환 A는 하기를 의미한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염(식중, R⁴는-B₁R⁵이고 R⁵B 및 ι은 상기한 바와같다)이다

본 발명의 좀 더 바람직한 화합물은 일반시(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 산부가염(식중, R⁴는 -B₁R⁵이고 ι〉0 일 때 R⁵는 히드록시 ; 할로겐 ; -N(R¹¹)(R¹²)의 기[여기서, R¹¹및 R¹²는 동일하거나 상이하며 각각은 수소 ; 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 측쇄알킬, 알케닐 또는 알키닐 ; 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 측쇄알킬카르보닐 ; 아릴카르보닐이고 ; 또는 R¹¹및 R¹²는 인접한 질소원자와 함께 환중에 질소, 산소 또는 황원자와 같은 헤테로원자를 임의적으로 갖는 포화 또는 불포화된 3 내지 7원 헤테로환(각 추가의 질소원자는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 특쇄알킬로 임의 치환될 수 있다)을 형성한다] ; 임의적으로 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬 및/또는 알콕시로 모노-또는 폴리-치환될 수 있는 아릴술포닐옥시 ; 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬술포닐옥시 ; 탄소수 1∼12의 직쇄 또는 측쇄알킬카르보닐옥시 ; (R¹⁵)(R¹⁶) NSO₂]-의 기[여기서, R¹⁵및 R¹⁶은 동일하고나 상이하며 각각은 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬이며, 또는 R¹⁵및 R¹⁶은 인접한 질소원자와 함께 환중에 질소, 산소 또는 황원자와 같은 헤테로원자를 임의적으로 갖는 3 내지 7원 헤테로환(각 추가의 질소원자는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬로 임의 치환될 수 있다)을 형성한다] ; 또는 이미노이고, ℓ

0 일 때, R⁵는 (R¹⁷) (R¹⁸)NCO- 의 기[여기서, R¹⁷및 R¹⁸은 동일하고나 상이하며 각각은 수소, 아르알킬 또는 탄수소 1∼10의 직쇄 또는 측쇄알킬, 알케닐 또는 알킬닐이며, 또는 R¹⁷및 R¹⁸은 인접한 질소원자와 함께 환중에 질소, 산소 또는 황원자와 같은 헤테로원자를 임의적으로 갖는 3 내지 7원 헤테로환(각 추가의 질소원자는 탄소원자 1∼4의 직쇄 또는 측쇄알킬 ; 또는 아르알킬로 임의 치환될 수 있다)을 형성한다]이고, B는 쇄중에 적어도 1개의 2중 결합을 임의적으로 갖는 탄소수ι의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며,ι은0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 또는 10이다.

본 발명 화합물의 상세한 예로는 하기를 들 수 있다.

3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일 프로피온산모르폴리드, 5-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로-7,10-디메틸-3-모로폴리노카르보닐-2H,7H-시클로펜타[4,5]티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 5-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로-7,10-디메틸-3-모로폴리노메틸-2H,7H-시클로펜타[4,5]티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 5-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로-7,10-디메틸-3-티오모르폴리노카르보닐-2H,7H-시클로펜타[4,5]티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 6-(2-클로로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-8,11-디메틸-3-모르폴리노카르보닐-8-(1)벤조티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일] 프로피온산 4-이소부틸-1-피페라지드 3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일] 프로피온산 N, N-디프로필아미드, 3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 피페리디드, 4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-2-(6-모르폴리헥실)-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 및 4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-2-(3-모르폴리노플필)-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 또는 약학적으로 허용되는 상기화합물들의 산부가염.

통상적으로, 일반식(Ⅰ)의 본 발명 화합물은 공지된 방법으로 대응하는 티에노디아제핀티온 화합물로부터 제조할 수 있으며, 또한 이렇게 수득된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물에서 측쇄의 작용기를 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 예를들어, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 티에노디아제핀티온 화합물을 (a) 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴으로써, 또는 (b) 일반식(Ⅱ)을 히드라진과 반응시킴으로써 수득된 히드라지드 화합물을 하기일반식(Ⅳ)의 화합물과, 또는 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R¹-CONHNH₂(Ⅲ)

R¹-CO-Hal (Ⅳ)

R¹-C(OR')₃(Ⅴ)

식중, 각 기호는 상기한 바와같고, 단 Hal는 염소와 같은 할로겐이며, R'는 메틸 또는 에틸과 같은 알킬이다.

방법(a)의 반응은 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 불황성 용매중에서 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 통상적으로 수행한다. 방법(b)에서 화합물(Ⅱ)와 히드라진의 반응은 벤제, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 중에서 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 통상적으로 수행한다. 화합물(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 후속 반응은 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 중에서 또는 어떠한 용매도 없이 통상적으로 수행한다.

일반식(Ⅰ)의 카르복사미드는 대응 카르복실산 화합물 또는 그의 반응성 유도체(예, 카르복실산 할라이드 또는 카르복실산 무수물)를 하기 일반식(Ⅵ)화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다 :

HN(R¹⁷)(R¹⁸)

(식중, 각 기호는 상기한 바와같다.)

일반식(Ⅰ) (식중, R⁵는 R¹³NHCOO- 또는 R¹³NHCON(R¹⁴)-이다)의 화합물은 바람직하게는 염기(예, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄)의 존재하에서 가열하면서, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란과 같은 불황성 용매 중에서 대응 알코올 또는 아민 화합물을 바람직한 이소시아네이트 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다,

일반식(Ⅰ) (식중, R⁵는 알킬카르보닐옥시 또는 아릴카르보닐옥시이다)의 화합물은 화합물(Ⅰ)의 대응 알코올 화합물을 카르복실산 화합물 또는 그의 반응성 유도체(예, 카르복실산 할라이드 또는 카르복실산 무수물)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ) (식중, R⁵는 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시이다)의 화합물은 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하의 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매중에서 화합물(Ⅰ)의 대응 알코올 화합물과 술폰산 할라이드 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식( I )(식중, R⁵는 -N(R¹¹)(R¹²) 또는 아미노이다)의 화합물은 이렇게 수득된 술포네이드 화합물, 바람직하게는 메실레이트 화합물을 아민 또는 프탈리미도와 같은 아미노-형성 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 화합물( I )(식중, R⁵는 아릴옥시 또는 알콕시이다)은 술포네이트 화합물과 대응 알콕시드 화합물을 반응시킴으로서 제조할 수 있다. 일반식( I )(식중, R⁵는 아미노이다)의 화합물은 대응 프탈리미도 화합물을 공지의 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ) (식중, R¹¹또는 R¹²는 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐이다)의 화합물은 이렇게 수득된 아미 화합물을 카르복실산 화합물의 반응성 유도페와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.,

일반식(Ⅰ) (식중, R⁵는 시야노이다)의 화합물은 디콜로로에탄과 같은 불활성 용매 중에서 환류시키면서 대응 1차 카르복사미드 화합물의 포스포러스옥시클로라이드를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ) (식중, R⁵는 할로겐원자이다)의 화합물은 R⁵이 토실레이트인 화합물(Ⅰ)를 대응 할로겐화제(예, 아세톤)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다,

일반식(Ⅰ) (식중 R⁴는 -D_m-CO-(AS)_n-R⁵의 기이다)의 화합물은 카르보디이미드의 존재중에서 R⁴가 -D_m-COOH인 대응 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킴으로써 또는 상기 카르복실산 화합물의 반응성 유도체(예, 카르복실산 할라이드. 혼합된 삼무수물 또는 카르복실산 이미다졸리디드)를 화합물(Ⅶ)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

H-(AS)_N-R⁶

(식중, 각 기호는 상기한 바와 같다)

카르복실산 화합물과 화합물(Ⅶ)의 반응은 바람직하게는 0℃내지 실온에서 시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 존재하에서 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 중에서 수행하며, 카르복실산 화합물의 반응성 유도체와 화합물(Ⅶ)의 반응은 바림직하게는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 상기와 유사한 방법으로 수행한다.

일반식(Ⅰ) (식중, R⁶은 아미노 또는 -N(R²²)(R²³)이다)의 화합물은 공지된 방법을 사용하여 R⁴가-D_m-CO-(AS)n-OH인 화합물을 대응 아민 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식( I )(식중, R⁴는

의 기이고, 특히 상기 헤테로환은 옥사졸린, 티아졸린 또는 이미다졸린 핵이다)의 화합물은 트리페닐포스핀, 4 염화탄소 및 3차 유기염기 존재하의 아세토니트릴 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 대응 카르복실산 화합물과 아미노-알코올, 아미노-메르캅탄 또는 디아민을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대응 6 및 7원 헤테로환 화합물은 상기와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 상기 헤테로환이 옥사졸린인 화합물(Ⅰ)는 불활성 유기용매 중에서 대웅 히드록시화카르복시이미드를 티오닐 클로라이드와 고리화 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 필요하다면 대웅 티아졸린 화합물은 화합믈을 포스포러스 펜타술피드 또는 라웨슨(Lawesson)와 티오네이션시킴으로써 제조할 수 있다.

또한, 헤테로환 상에서 알킬로 치환된 이미다졸린 화합물은 과량의 에탄올성 염산으로 대웅 시아노 화합물을 처리하고, 수득된 이미도 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 에탄올 중에서 에틸렌디아민과 같은 디아민과 반응시킨후, 이렇게 수득된 2-이미다졸린 화합물을 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.

화합물(Ⅱ)의 출발 화합물은 또한 신규하며 하기와 같이 제조할 수 있다.

하기 일반식(Ⅷ)화합물을 알콜올(예, 메탄올 또는 에탄올)과 같은 용매 중의 황존재하에서 하기 일반식(Ⅸ)화합물과 반응시키고, 디미틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드를 실온내지, 100℃에서, 트리에틸아만, 피롤리딘, 피패리딘 또는 모르폴린과 같은 염기 촉매와 반응시켜 하기일반식(Ⅹ)의 화합물을 수득한다.

R³COCH₂CN (Ⅷ)

R⁴-CH₂-CHO (Ⅸ)

식중, R³,R⁴및 각 기호는 상기한 바와같다. a) 일반식(Ⅹ)의 화합물을 하기 일반식(XI) 화합물과 반응시키고, 필요하다면 이렇게 수득된 N-할로아세틸 화합물을 요오드와 칼륨 또는 요드화나트륨과 반응시켜 N-요오도아세틸 화합물로 전환시킨 후, 암모니아와 반응시켜 N-클리실 화합물을 수득한다.

(ⅩⅠ)

식중, Z¹및 Z²는 동일하거나 상이하며 각각은 염소 또는 브롬과 같은 할로겐이고, R²는 상기한 바와같다.

상기 반응은 실온, 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 냉각 또는 가열하면서 수행한다. b) 상술된 바와같이 일반식(Ⅹ) 화합물은 낮은 온도, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 디콜로로에탄과 같은 용매 중에서 하기 일반식(XII) 화합물과 반응시키고 티오닐 클로라이드와 반응시켜 카르복시산 할라이드로 전환시킨 후 아세틸 화합물로 전환시킨다.

(식중, R²는 상기한 바와같다)

상기 화합물의 보호기는 브롬화 수소산 또는 염산으로 제거하여 N-글리실 화합물을 수득한다. c) 일반식(Ⅹ)의 화합물을 하기 일반식(XIII)의 화합물과 반응시켜 아세틸 화합물을 수득한 후 상기 화합물의 보호기를 통상적인 방법으로 제거하여 N-글리실 화합물을 수득한다.

(식중, R²및 Z¹은 상기한 바와같다)

이렇게 수득된 N-글리실 화합물을 불활성 용매(예, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드)중에서, 바람직하게는 아세트산, 프로피온산 또는 실리카겔과 같은 약산 촉매의 존재 중에서 실온 또는 가열하면서 탈수하여 폐환반응에 적용시켜 하기 일반식(XIV)화합물을 수득한다.

(식중, 각 기호는 상기한 바와같다)

또한, 일반식(XIV)의 화합물을 티오네이션제(thionationg agent)와 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득한다.

상기 반응에서, 티오네이션제의 예로의 포스포러스펜타술피드 및 라웨슨 시약, 즉 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드를 들 수 있다.

화합물(XIV)와 티오네이션제의 반응은 통상적으로는 30∼100℃, 불활성 용매(예, 피리딘, 디메틸아닐린, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디옥산 이들의 혼합용매)중에서 수행한다.

이렇게 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 공지방법을 사용하여 생성된 혼합물로부터 분리 정제할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 무기산(예, 염산 브롬화수소산, 황산, 질산, 또는 인산) 또는 유기산(예, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 또는 파모산)과 반응시켜 약학적으로 허용되는 그의 산부가염으로 전환시킬 수 있다.

카르복실기를 갖는 화합물은 알칼리수산물로 처리하여 그의 대응 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 또는 알루미늄염)으로 전환시킬 수 있으며, 또한 아민 또는 아미노산(예, 리신)로 처리하여 염으로 전환시킬수 있다. 수화물(예, 1/2 수산물, 일수화물 또는 3/2 수산물)과 같은 화합물(Ⅰ)의 용매 화합물은 또한 본 발명 범위에 포함된다. 부제탄소원자를 갖는 본 발명 화합물은 통상적으로는 라세미체로 제조할 수 있다. 라세미체는 통상적인 방법을 사용하여 광학적 이성질체로 나눌 수 있다. 상기 광학적 이성질체는 또한 광학적 활성 출발 화합물을 제조할 수 있다. 각각의 부분 입체 이성질체는 분별 재결정 또는 크로마토그래피로 정제할 수 있다.

본 발명에 포함되는 화합물을 하기 표에 예시하나, 이러한 화합물로 본 발명이 제한되는 것은 아니다.

본 발명 화합물의 PAF-길항 활성을 결정하기 위하여, 새앙쥐내에서의PAF-유도치사 쇼크의 억제 효과를 경구 투여 및 정맥내 투여로 조사한다.

사용되는 시험 화합물은 하기와 같다 :

화합물 A:3-[4-(2-클로로페닐)-6.9-디메틸-6H-티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 모르폴리드

화합물 B:5-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로-7,10-디메틸-3-모르폴리노카르보닐-2H,7H-시클로펜타[4,5]-티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 화합물 C:5-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로-7,10-디메틸-3-모르폴리노메틸-2H,7H-시클로펜타[4,5]-티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 1/2 수화물 화합물 D:3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 4-이소부틸-1-피페라지드 화합물 E : 3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 N,N-디프로필아미드 하기 화합물을 대조 화합물로 사용한다. WEB 2086 : 3-[4-(2-클로로페닐)-9-메틸-6H-티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 모르폴리드

[실험예 1]

새앙쥐내 PAF-유도치사 쇼크레 대한 효과(p.o.)

실험은 영 등의 방법[Young et al. Prostaglandins, vol, 30, P. 545(1985)]에 따라 수행한다. 9∼15마리의 수컷 ICR 새앙쥐(Charles River, 체중:25∼30g)로 구성된 군을 사용한다. 시험 화합물(0.1ml/10g)을 경구 투여한지 1시간후에 80㎍/kg의 PAF(Serdary Research Lab.) 용액을 측면 꼬리 정맥에 정맥내 투여한다. PAF 주사후 24시간동안 모든 동물을 관찰한다. 결과를 표 1에 ED₅₀(mg/kg)으로 제시한다.

[표 1]

[실험예 2

새앙쥐내 PAF-유도 치사 쇼크에 대한 효과(i.v.)

실험은 실험예 1에 기술된 영 등의 방법에 따라 수행한다. 8∼15마리의 수컷 ICR 새앙쥐(Charles River, 체중:25∼30g)로 구성된 군을 사용한다. 시험 화합물(0.1mg/10g)을 정맥내 투여한지 1시간 후에 80㎍/kg의 PAF(Serdary Research Lab.) 용액을 측면 꼬리 정맥에 정맥내 투여한다. PAF 주사후 24시간동안 모든 동물을 관찰한다. 결과를 표 2에 ED₅₀(mg/kg)으로 제시한다.

[표 2]

본 발명 화합물의 급성 독성을 6마리의 수컷 새앙쥐에서 연구한다. 화합물의 경구 투여후 5일 동안 새앙쥐를 관찰한다. 모든 새앙쥐가 화합물 1000mg/kg의 투여량에서 생존한다.

상기 실험을 포함하는 각종 약리학적 실험의 결과로부터 본 발명 화합물은 강력하고 장기∼지속적인 PAF-길항 활성을 나타내며, 이러한 우수한 활성이 경구 투여시에도 역시 관찰되고, 또한 본 발명 화합물의 PAF-길항 활성은 경구 투여시 WEB 2086의 PAF∼길항 활성보다 훨씬 더 강력함이 명백해진다.

또한, 본 발명 화합물은 벤조디아제핀 수용체에 대해 더 적은 친화성을 가지며 진정 또는 근육 이완 활성과 같은 중추계에 대해 억울 효과를 나타내지 않는다.

상기 사실들로 볼 때, 본 발명 화합물은 PAF-길항근으로 유용하며, 감염 질환, 알레르기 질환, 아나필락시 쇼크, 폐혈병성 쇼크, 심장질환, 천식, 폐부종 또는 성인의 호흡기 질환과 같은 각종 PAF∼유도 질병을 예방 또는 치료할 수 있다.

본 발명의 화합물(I) 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염을 정제, 환제, 분제, 캡슐, 입제, 용액, 흡입제, 좌제, 경피 흡수제 또는 주사용액과 같은 약학 조성물의 형태로 인간에게 안전하게 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 약학 조성물은, 예를들면, 적어도 한가지 화합물의 치료학적 유효량을 부형제, 중량제, 희석제 또는 가용화제와 같은 약학적으로 허용되는 부가제와 혼합함으로써 제조할 수 있다.

투여량은 선택된 또는 사용된 화합물, 치료 받는 환자의 증세정도, 또는 환자의 연령에 따라 다양할 수 있지만, 성인에 대한 일일 투여량으로는 1회 또는 수회에 0.1∼100mg의 범위가 바람직하다.

본 발명은 하기 참고예 및 실시예에 의해 더 상세히 설명되지만, 이러한 예에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다.

[참고예 1]

7-(3-아세톡시프로필)-5-(2-클로로페닐)-3-메틸-1, 3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1, 4-디아제핀-2-티온

(a) 50ml의 디메틸포름아미드에 용해된 35.9g의 2-클로로시아노아세토페논, 6.7g의 황 및 21.5g 5-히드록시발레르알데히드의 혼합물에 교반하면서 21.2g의 트리에틸아민을 가하고 3시간동안 60℃에서 교반한다. 혼합물을 빙-냉수에 붓고 유기층을 300ml의 톨루엔으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시켜서 천연 오일의 2-아미노-3-(2-클로로벤조일)-5-(3-히드록시프로필)-티오펜 60.5g을 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 7.2∼7.6(4H, m), 6.14(1H, s), 3.69(2H, t), 2.88(2H, t), 1.88(2H, m)

(b) 200ml의 에틸 아세테이트에 상기 화합물 30g이 용해된 용액에 염화수소 건조 기체로 포화시킨 후에 실온에서 4시간동안 교반한다. 용매를 감압하에서 농축시키고 잔류물을 200ml의 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 5% 중탄산 나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에 여액을 감압하에서 농축시키고 생성되는 오일을 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 행하여 2-아미노-5-(3-아세톡시프로필)-3-(2-클로로벤조일)티오펜 25g을 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 7.2∼7.6(4H, m), 7.09(2H, broad), 6.13(1H, s), 4.07(2H, t), 2.61(2H, t), 2.02(3H, s), 1.85(2H, m)

MS(z/m) = 323

(c) (b)에 의하여 수득한 화합물용액 25g에 20.2g의 N-프탈랄알라닐클로라이드를 가한 후에 교반하면서 가열하에서 2시간동안 환류시킨다. 냉각후에, 혼합물을 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 그리고나서 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한후에, 여액을 감압하에서 농축시켜서 5-(3-아세톡시프로필)-3-(2-클로로벤조일)-2-(N-프탈랄알라닐)아미노티오펜 40g을 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 7.6∼8.0(4H, m), 6.9∼7.1(4H, m), 6.33(1H, s), 5.28(1H, q), 4.06(2H, t), 2.61(2H, t), 2.02(3H, s), 1.98(3H, d), 1.85(2H, m), 1.84(2H, m), 1.42(3H, d)

MS(z/m) = 538

(d) 300ml의 메탄올에 상기 (c)에서 수득한 화합물 30g이 현탁된 현탁액에

교반하면서 빙냉하에 7.7g의 메틸히드라진을 가한 후, 실온에서 3시간동안 교반한다. 17ml의 농염삼을 혼합물에 가하고 50∼60℃에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 150ml의 클로로포름에 용해시칸다. 이 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시켜서 오일의 2-N-알라닐아미노-5-(3-아세톡시프로필)-3-(2-클로로벤조일)티오펜 22g을 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 6.9∼7.1(4H, m), 6.25(1H, s), 3.72(1H, q), 4.06(2H, t), 2.61(2H, t), 2.03(3H, s), 1.84(2H, m), 1.42(3H, t)

MS(z/m) = 408

(e) 500ml의 톨루엔에 상기 (d)에서 수득한 화합물 22g이 용해된 용액에 100g의 실리카겔을 가하고 5시간동안 교반하면서 가열하에 환류시킨다. 냉각후에, 실리카겔을 여과에 의하여 수집하고 가열된 메탄올로 추출한다. 메탄올을 유거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 행하여 무색결정의 7-(3-아세톡시프로필)-5-(2-크로로페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-온 11g을 수득한다.

NMR(CDCI₃), δ(ppm) : 6.9∼7.1(4H, m), 6.21(1H, s), 4.06(2H, t), 3.98(1H, q), 2.62(2H, t), 2.03(3H, s), 1.84(2H, m), 1.82(3H, d)

(f) 100ml의 클로로포롬에 상기 (e)에서 수득한 화합물 10g이 용해된 용액에 2.6g의 포스포러스 펜타술피드를 가하고 5시간동안 교반하면서 가열하에 환류시킨다. 냉각후에, 혼합물을 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 그리고나서 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시켜서 7-(3-아세톡시프로필)-5-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온 10g을 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 6.9∼7.1(4H, m), 6.20(1H, s), 4.16(1H, q), 2.62(2H, t), 2.03(3H, s), 1.94(3H, d), 1.84(2H, m)

[실시예 1]

60ml의 메탄올에 참고예 1에서 수득한 7-(3-아세톡시프로필)-5-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온 6g을 현탁시칸 현탁액에 빙냉하에서 교반하면서 2.2g의 100% 히드라진 모노히드레이트를 가하고, 2시간동안 실온에서 교반한다. 메탄올을 감압하에서 유거하고 잔류물을 100ml의 클로로포름에 용해시칸다. 용액을 물로 세척한 후에 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 생성되는 유상 히드라지노 화합물을 100ml의 톨루엔에 용해시킨다. 4.8g의 에틸 오르토아세테이트를 이 용액에 가하고 2시간동안 가열하에서 환류시킨다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 자류물을 실리카겔 크로마토그래피를 행하여 무색결정의 2-(3-아세톡시프로필)-4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 3g을 수득한다.

NMR(CDCl₃),δ(ppm) ; 6.9∼7.1(4H,m),6.34(1H,s),4.32(1H,q),4.06(2H,t),2.62(2H,t), 2.72(3H,s), 2.03(3H,s), 1.84(2H,m)

[실시예 2]

40ml의 메탄올에 실시예 1에서 수득한 화합물 2g을 용해시킨 용액에 2 노르말 수산화나트륨 용액 1당량을 가하고 2시간동안 실온에서 교반한다. 메탄올을 감압하에서 유거하고 잔류물을 50ml의 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 물로 세척한 후에 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후, 여액을 감압하에서 농축시켜서 4-(2-클로로페닐)-2-(3-히드록시프로필)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀1.7g을 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) ; 7.2∼7.4(4H,m), 6.48(1H), 4.42(1H,q), 3.66(2H,t), 2.88(2H,t), 2.67(3H,s), 2.10(3H,d), 1.60∼2.0(2H,m)

하기의 화합물들은 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

[실시예 3]

4-(2-클로로페닐)-2-(2-히드록시에틸)6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]디아제핀, 151∼153℃에서 용융

NMR(CDCl₃), δ(ppm) ; 7.2∼7.6(4H,m), 6.44(1H), 4.34(1H), 3.84(2H,t), 3.0

(2H,t), 2.68(3H,t), 2.08(3H,d)

[실시예4]

5-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로-7,10-디메틸-3-모르폴리노메틸-2H,7H-시클로펜타[4,5]티에노[3,2-f][1,2,4]-트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀1/2 히드레이트, 126∼132℃에서 용융

NMR(CDCI₃), δ(ppm) ; 7.2∼7.6(4H,m), 4.32(1H,q), 2.70(3H,s), 2.12(3H,d), 1.4∼3.8(15H,m)

MS(m/z) = 467

[실시예5]

5-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로-7,10-디메틸-3-메틸술포닐옥시메틸-2H,7H-시클로펜타[4,5]티에노[3,2-f][1,2,4]-트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀

NMR(CDCl₃), δ(ppm) ; 7.2∼7.6(4H,m), 4.32(1H,q), 4.08∼4.10(2H,m),3.0(3H,d), 3.72(3H,s), 2.12(3H,d), 1.4∼3.4(5H,m)

MS(m/z) = 476

[실시예 6]

5-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로-3-히드록시메틸-7,10-디메틸-2H,7H-시클로펜타[4,5]티에노[3,2-f][1,2,4]-트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀

NMR(CDCl₃), δ(ppm) ; 7.2∼7.6(4H,m), 4.34(1H,q), 3.4∼3.7(2H,m),2.68(3H,s), 2.12(3H,d), 1.4∼3.4(5H,m)

MS(m/z) = 398

[참고예 2]

120ml의 티메틸포름아미드에 53.5g의 2-클로로시아노아세토페논 및 9.5g의 황을 현탁시킨 현탁액에 교반하면서 빙냉하에서 71g의 디카르보에톡시부틸알데히드를 가한다.

이 혼합물에 30g의 트리에틸아민을 가하고 60∼70℃에서 3시간동안 교반한다. 혼합물을 빙-냉수에 붓고 1ι의 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프릴 알콜-물의 혼합물(7:3)로 결정화하여 디에틸 2-[[5-아미노-4-(2-클로로벤조일)-2-티에닐]메틸]말로네이트 78g을 수득한다.

350ml의 에탄올에 58g의 상기 화합물을 용해시킨 용액에 90ml의 물에 23g의 수산화칼륨이 용해된 용액을 가하고 2시간동안 교반하면서 가열하에 환류시킨다. 냉각 후에, 혼합물을 감압하에 농축시켜서 에탄올을 제거하고 100ml의 물을 이 잔류물에 가한다. 용액을 염산으로 산성화하고 유기층을 500ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 톨루엔으로 결정화하여, 분해되어 150∼160℃에서 용융되는 황색결정의 2-[[5-아미노-4-(2-클로로벤조일)-2-티에닐]메틸]말론산 50g을 수득한다.

100ml의 티메틸포름아미드에 50g의 상기 말론산 유도체를 용해시킨 용액에 240ml의 톨루엔을 가하고 2시간동안 80∼90℃에서 교반한다. 냉각 후에, 이 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 톨루엔으로 결정화하여 170∼173℃에서 용융되는 황색 결정의 3-[5-아미노-4-(2-클로로벤조일)-2-티에닐]프로피온산 36.5g을 수득한다.

900ml의 메탄올에 47.5g의 상기 프로피온산 유도체를 용해시킨 용액에 0.9ml의 농황산을 가하고 20℃에서 17시간동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후에, 잔류물을 200ml의 물에 용해시키고 유기층을 600ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 5% 탄산칼륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화하여 89∼90℃에서 용융되는 진홍색결정의 메틸 3-[5-아미노-4-(2-클로로벤조일)-2-티에닐]프로피오네이트 49g을 수득한다.

100ml의 티메틸포름아미드 및 300ml의 메틸렌 클로라이드 혼합물에 54g의 N-벤질옥시카르보닐-알라닌이 용해된 용액에 -20℃에서 10분동안 교반하면서 18ml의 티오닐 클로라이드를 적가하고 동일 온도에서 1시간동안 교반한다. 이 혼합물에 50ml의 메틸렌 클로라이드에 상기 메틸 프로피오네이트 유도체 39g을 용해시킨 용액을 15분동안 적가하고 5시간동안 동일 온도에서 교반한다. 이 혼합물을 빙-냉수에 붓고, 탄산칼룸으로 알칼리화하고 400ml의 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화하여, 125∼127℃에서 용웅되는 무색 결정의 메틸3-[5-(2-벤질옥시카르보닐아미노)프로피오닐아미노-4-(2-클로로벤조일)-2-티에닐]프로피오네이트 52g을 수득한다.

600ml의 아세트산에 52g의 상기 화합물을 현탁시킨 현탁액에 5ml의 아니솔 및 40ml의 30% 브롬화수소산-아세트산 용액을 가하고 20℃에서 2시간동안교반한다. 혼합물을 빙-냉수에 붓고, 탄산칼륨으로 알칼리화하여 400ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 이소프로필 에테르로 세척하여 650ml의 톨루엔에 용해시킨다. 이 용액에 100g의 실리카겔을 가하고 4시간동안 가열하에서 물방울 분리기로 환류시킨다. 냉각 후에, 실리카겔을 여과에 의하여 수집하여 200ml의 열(hot)-메탄올로 추출한다. 메탄올을 감압하에서 농출시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 행하고 클로로포롬-메탄올 화합물(100:1 내지 100:3)로 용출시킨다. 목적 분획의 용출액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테프로 결정화하여, 196∼197℃에서 용융되는 무색 결정의 메틸 3-[5-(2-클로로페닐)-2,3-디히드로-3-메틸-2-옥소-1H-티에노[2,3-e]-1,4-대아제핀-7-일]프로피오네이트 9.5g을 수득한다.

80ml의 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 8.4g의 상기 테에노디아제핀 유도체를 용해시킨 용액에 10g의 포스포러스 펜타술피드 및 7.5g의 중탄산나트륨을 가한 후에 60℃에서 3.5시간동안 교반한다. 혼합물을 교반하면서 빙-냉수에 붓고, 40분동안 교반하고, 침전 결정을 여과에 의하여 수집하고 그리고나서 물로 세척한다. 결정을 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피를 행하고, 클로로포름-메탄올 혼합물(100:4 내지 100:2)로 용출시킨다. 목적 분획의 용출액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화하여 198∼200℃에서 용융되는 황색 결정의 메틸 3-[5-(2-클로로페닐)-2,3-디히드로-3-메틸-2-티옥소-1H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-7-일]프로피오네이트 5.3g 을 수득한다.

50ml의 테트라히드로푸란에 3.2g의 상기 화합물이 용해된 용액에 600mg의 100% 히드라진 히드레이트를 가하고 40∼45℃에서 20분동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 80ml의 톨루엔에 용해시킨다. 이 용액에 2.6g의 에틸 오르토라세테이트를 가하고 70℃에소 1.5시간동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르-메틸렌 클로라이드 혼합물(1:1)로 결정화하여 131∼132℃ 용융되는 무색 결정의 메틸 3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피오네이트 2.8g을 수득한다.

30ml의 메탄올에 2.8g의 상기 티에노트리아졸로-디아제핀 화합물을 용해시킨 용액에 8ml의 물에 1g의 수산화칼륨이 용해된 용액을 가하고 실온에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물에 50ml의 물을 가한다. 용액을 염산으로 산성화하고 100ml의 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의해서 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필에테르-메틸렌 클로라이드(1:1)로 결정화하여, 202∼204℃에서 용융되는 무색 결정의 2.2g을 수득한다.

[참고예 3]

200ml의 디메틸포름아미드에 90g의 2-클로로시아노아세토페논 및 16g의 황을 현탁시킨 현탁액에 교반하면서 빙냉하에서 110g의 티카르보에톡시프로피온알데히드를 가한다. 이 혼합물에 51g의 트리에틸아민을 가하고 70℃에서 3시간동안 교반한다. 혼합물을 빙-냉수에 붓고 1ι의 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 알콜-물의 혼합물(6:4)로 결정화하여 디에틸 2-[5-아미노-4-(2-클로로벤조일)-2-티에닐]말로네이트 100g을 수득한다.

640ml의 에탄올에 100g의 상기 화합물을 용해시킨 용액에 160ml의 물에 42g의 수산화칼륨이 용해된 용액을 가하고 2시간동안 교반하면서 가열하에 환류시킨다. 냉각 후에, 혼합물을 감압하에 농축시켜서 에탄올을 제거하고 200ml의 물을 잔류물에 가한다. 용액을 염산으로 산성화하고 유기층을 500ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시켜서 갈색 천연오일의 2-[5-아미노-4-(2-클로로벤조일)-2-티에닐]말론산 90g을 수득한다.

160ml의 디메틸포름아미드에 상기 말론산 유도체를 용해시킨 용액에 400ml의 톨루엔을 가하고 2시간동안 80℃에서 교반한다. 냉각 후에, 이 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 톨루엔으로 결정화하여 172∼182℃에서 용융되는 황색 결정의 2-[5-아미노-4-(2-클로로벤조일)-2-티에닐]아세트산 55g을 수득한다.

1L의 메탄올에 55g의 상기 아세트산 유도체를 용해시킨 용액에 0.9ml의 농황산을 가하고 20℃에서 19시간동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후에, 잔류물을 300ml의 물에 용해시키고 700ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 5% 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화하여 102∼105℃에서 용융되는 진홍색 결정의 메틸 2-[5-아미노-4-(2-클로로벤조일)-2-티에닐]아세테이트 47g을 수득한다.

40ml의 디메틸포름아미드 및 140ml의 메틸렌 클로라이드 혼합물에 29g의 N-벤질옥시카르보닐-알라닌이 용해된 용액에 -20℃에서 10분동안 교반하면서 9.5ml의 티오닐 클로라이드를 적가하고 동일 온도에서 1시간동안 교반한다. 이 혼합물에 30ml의 메틸렌 클로라이드중의 상기 메틸 아세테이트 유도체 20g을 15분 동안 적가하고 5시간동안 동일 온도에서 교반한다. 이 혼합물을 빙-냉수에 붓고, 탄산칼륨으로 알칼리화하고 300ml의 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시켜서 갈색 천연 오일의 메틸 2-[5-(2-벤질옥시카르보닐아미노)프로피오닐아미노-4-(2-클로로벤조일)-2-티에닐]아세테이트 34g을 수득한다.

30ml의 아세트산에 34g의 상기 화합물을 용해시킨 용액에 1ml의 25% 브롬화수소산-아세트산 용액을 가하고 20℃에서 3시간동안 교반한다. 교반하면서 혼합물을 빙-냉수에 붓고, 탄산칼륨으로 알칼리화하여 300ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척한다. 추출물에 6ml의 디에틸아민 및 5g의 중탄산나트륨을 가하고, 20℃에서 2시간동안 교반한 후에 동일온도에서 14시간동안 정치시킨다. 혼합물을 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 500ml의 톨루엔에 용해시킨다. 이 용액에 70g의 실리카겔을 가하고 7시간동안 가열하에서 물방울 분리기로 환류시킨다. 냉각후에, 실리카겔을 여과에 의하여 수집하고 200ml의 열-메탄올로 추출한다. 메탄올을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 행하고 클로로포름-메탄올 혼합물(100:1 내지 100:3)로 용출시킨다. 목적 분획의 용출액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화하여, 185∼190℃에서 용융되는 무색 결정의 메틸 2-[5-(2-클로로페닐)-2,3-디히드로-3-메틸-2-옥소-1H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-7-일]아세테이트 6.9g을 수득한다.

70ml의 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 6.8g의 상기 티에노디아제핀 유도체를 현탁시킨 현탁액에 8.5g의 포스포러스 펜타술피드 및 6.5g의 중탄산나트륨을 가한 후에 55∼60℃에서 4시간동안 교반한다. 혼합물을 교반하면서 빙-냉수에 붓고, 40분동안 교반하고, 침전 결정을 여과에 의하여 수집하고 그리고나서 물로 세척한다. 결정을 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피를 행하고, 크로로포름-메탄올 혼합물(100:1 내지 100:2)로 용출시킨다. 목적 분획의 용출액을 감압하에서 농축시켜서 196∼197℃에서 용융되는 황색 결정의 메틸 2-[5-(2-클로로페닐)-2,3-디히드로-3-메틸-2-티옥소-1H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-7-일]아세테이트 3.7g을 수득한다.

50ml의 테트라히드로푸란에 3.7g의 상기 화합물이 용해된 용액에 교반하면서 0.7g의 100% 히드라진 히드레이트를 가하고 실온에서 30분동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 70ml의 톨루엔에 용해시킨다. 이 용액에 3.6ml의 에틸 오르토아세테이트를 가하고 80℃에서 4시간동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르-메틸렌 클로라이드 혼합물(1:1:1)로 결정화하여 105∼106℃에서 용융되는 무색 결정의 메틸 2-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]아세테이트 3.7g을 수득한다.

60ml의 메탄올에 3.7g의 상기 티에노트리아졸로-디아제핀 화합물을 용해시킨 용액에 20ml의 물에 1.5g의 수산화칼륨이 용해된 용액을 가하고 실온에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물에 70ml의 물을 가한다. 용액을 염산으로 산성화하고 150ml의 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화하여, 222∼225℃에서 용융되는 무색 결정의 2-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일 아세트산 3.4g을 수득한다.

[참고예 4]

70ml의 디메틸포름아미드 및 200ml의 메틸렌 클로라이드 혼합물에 29g의 α-N-벤질옥시카르보닐-아미노-부티르산을 용해시킨 용액에 -20℃에서 10분동안 교반하면서 9ml의 티오닐 클로라이드를 적가하고 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물에 40ml의 메틸렌 클로라이드에 참고예2에서 수득한 20g의 메틸 3-[5-아미노-4-(2-클로로벤조일)-2-티에닐]프로피오네이트를 용해시킨 용액을 15분동안 적가하고 동일온도에서 5시간동안 교반한다. 혼합물을 빙-냉수에 붓고, 탄산칼륨으로 알칼리화하고 300ml의 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화하여 106-109℃에서 용융되는 무색결정의 메틸 3-[5-(2-벤질옥시카르보닐아미노)-부티릴아미노-4-(2-클로로벤조일)-2-티에닐]프로피오네이트 28g을 수득한다.

20ml의 아세트산에 19g의 상기 화합물을 현탁시킨 현탁액에 2ml의 아니솔 및 20ml의 30% 브롬화수소산-아세트산 용액을 가하고 20℃에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 교반하면서 빙-냉수에 붓고, 탄산칼륨으로 알칼리화하고 200ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척한다. 추출물에 3.6ml의 디에틸아민 및 3g의 중탄산나트륨을 가하고, 20℃에서 2시간동안 교반한 후에 동일 온도에서 14시간동안 정치시킨다. 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에 14시간동안 정치시킨다. 혼합물을 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 이 용액에 50g의 실리카겔을 가하고 7시간동안 가열하에서 물방울 분리기로 환류시킨다. 냉각 후에, 실리카겔을 여과에 의하여 수집하고 200ml의 열-메탄올로 추출한다. 메탄올을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 행하고 크로로포름-메탄올의 혼합물(100:1 내지 100:3)로 용출시킨다. 목적 분획의 용출액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화하여, 187∼189℃에서 용융되는 무색 결정의 메틸 3-[5-(2-클로로페닐)-3-에틸-2,3-디히드로-2-옥소-1H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-7-일]프로피오네이트 4.3g을 수득한다.

디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 60ml에 6.2g의 상기 테에노디아제핀 유도체를 현탁시킨 현탁액에 5.3g의 중탄산나트륨 및 7g의 포스포러스 펜타술피드를 가한 후에 60-65℃에서 3시간동안 교반한다. 혼합물을 교반하면서 빙-냉수에 붓고 40분동안 교반하고, 침전 결정을 여과에 의하여 수집한 후에 물로 세척한다. 결정을 건조시키고 실리카겔 크로마토그래피를 행하고 클로로포름-메탄올의 혼합물(100 : 1 내지 100 : 2)로 용출시킨다. 목적 분획의 용출액을 감압하에서 농축시켜서 173-176℃에서 용융되는 황색 결정의 메틸-3-[5-(2-클로로페닐)-2,3-디히드로-3-에틸-2-티옥소-1H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-7-일]프로피오네이트 3.2g을 수득한다.

50ml의 테트라히드로푸란에 3.1g의 상기 화합물을 용해시킨 용액에 0.6g의 100% 히드라진 히드레이트를 가하고 40∼45℃에서 30분동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 80ml의 톨루엔에 용해시킨다 .이 용액에 2.8ml의 에틸 오르토아세테이트를 가하고 70℃에서 4시간동안 교반한다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르-메틸렌 클로라이드의 혼합물(1:1)로 결정화하여, 126∼127℃에서 용융되는 무색 결정의 메틸 3-[4-(2-클로로페닐)-6-에틸-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]-디아제핀-2-일]프로피오네이트 2.7g을 수득한다.

30ml의 메탄올에 2.6g의 상기 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 용해시킨 용액에, 10ml의 물에 1.5g의 수산화칼륨을 용해시킨 용액을 가하고 실온에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물에 50ml의 물을 가한다. 용액을 염산으로 산성화하고 100ml의 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화하여, 218∼220℃에서 용융되는 무색 결정의 3-[4-(2-클로로페닐)-6-에틸-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 2.1g을 수득한다.

[참고예 5]

70ml의 디메틸포름아미드 및 200ml의 메틸렌 클로라이드 혼합물에 28g의 α-N-벤질옥시카르보닐-아미노-부티르산을 용해시킨 용액에 -20℃에서 10분동안 교반하면서 9ml의 티오닐 클로라이드를 적가하고 동일 온도에서 1시간동안 교반한다. 혼합물에 50ml의 메틸렌 클로라이드에 참고예3에서 수득한 18.5g의 메틸 2-5-아미노-4-(2-클로로페닐)-2-티에닐]아세테이트를 용해시킨 용액을 15분동안 적가하고 동일 온도에서 5시간동안 교반한다. 교반하면서 혼합물을 빙-냉수에 붓고, 탄산칼륨으로 알칼리화하고 300ml의 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시켜서 갈색 천연 오이의 메틸 2-[5-(2-벤질옥시카르보닐아미노)-부티릴아미노-4-(2-클로로벤조일)-2-티에닐]아세테이트 40g을 수득한다.

20ml의 아세트산에 40g의 상기 화합물을 용해시킨 용액에 2ml의 아니솔 및 40ml의 25% 브롬화수사산-아세트산 용액을 가하고 실온에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 교반하면서 빙-냉수에 붓고, 탄산칼륨으로 알칼리화하고 300ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척한다. 추출물에 6ml의 디에틸아민 및 5g의 중탄산나트륨을 가하고, 20℃에서 4시간동안 교반한 후에 동일 온도에서 14시간 동안 정치시킨다. 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 500ml의 톨루엔에 용해시킨다. 이 용액에 70g의 실리카겔을 가하고 7.5시간동안 가열하에서 물방울 분리기로 환류시킨다. 냉각 후에, 실리카겔을 여과에 의하여 수집하고 200ml의 열-메탄올로 추출한다. 메탄올을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 행하고 클로로포름-메탄올의 혼합물(100:1 내지 100:3)로 용출시킨다. 목적 분획의 용출액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필에테르로 결정화하여, 202∼204℃에서 용융되는 무색 결정의 메틸-2-[5-(2-클로로페닐)-3-에틸-2,3-디히드로-2-옥소-1H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-7-일]아세테이트 3.1g을 수득한다.

디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 30ml에 3g의 상기 디에노디아제핀 유도체를 현탁시킨 현탁액에 2.7g의 중탄산나트륨 및 3.5g의 포스포러스 펜타술피드를 가한 후에 55∼60℃에서 4시간동안 교반한다. 혼합물을 교반하면서 빙-냉수에 붓고 40분동안 교반하고, 침전 결정을 여과에 의하여 수집한 후에 물로 세척한다. 결정을 건조시키고 실리카겔 크로마토그래피를 행하고 클로로포름-메탄올의 혼합물(100:1 내지 100:3)로 용출시킨다. 목적 분획의 용출액을 감압하에서 농축시켜서 199∼200℃에서 용융되는 황색 결정의 메틸 2-[5-(2-클로로페닐)-3-에틸-2,3-디히드로-2-티옥소-1H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-7-일]아세테이트 1.5g을 수득한다.

20ml의 테트라히드로푸란에 1.4g의 상기 화합물을 용해시킨 용액에 0.27g의 100% 히드라진 히드레이트를 가하고 40∼45℃에서 30분동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 30ml의 톨루엔에 용해시킨다. 이 용액에 1.3ml의 에틸 오르토아세테이트를 가하고 75℃에서 4.5시간동안 교반한다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트-이소프로필-에테르의 혼합물로 결정화하여, 134∼137℃에서 용융되는 무색 결정의 메틸 2-[4-(2-클로로페닐)-6-에틸-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]-디아제핀-2-일]아세테이트 1.2g을 수득한다.

15ml의 메탄올에 1.2g의 상기 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 용해시킨 용액에 5ml의 물에 0.4g의 수산화칼륨을 용해시킨 용액을 가하고 실온에서 30분동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물에 50ml의 물을 가한다. 용액을 염산으로 산성화하고 80ml의 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화하여, 170∼180℃에서 용융되는 무색 결정의 2-[4-(2-클로로페닐)-6-에틸-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]-디아제핀-2-일]아세트산 0.9g을 수득한다.

하기의 출발 화합물들은 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

3-[4-페닐-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산, 3-[4-(2-메톡시페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산, 3-[4-(2-메틸페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산, 4-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]부티르산, 5-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]발레르산, 3-[4-(2-클로로페닐)-9-에틸-6-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산, 2-[4-(2-클로로페닐)-9-에틸-6-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]아세트산.

[실시예 7]

20ML의 디메틸포름아미드에 3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f]-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 1.4g을 용해시킨 용액에 0.5g의 N-히드록시벤조트리아졸 및 0.35g의 모르폴린을 가하고 실온에서 10분동안 교반한다. 이 혼합물에 빙냉하에서 다시클로헥실 카르보디아드, 0.9g을 가하고 3시간 동안 교반한 후에 실온에서 18시간동안 다시 교반한다. 생성되는 디시클로헥실우레아를 여거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 100ml의 클로로포름에 용해시킨다. 이 용액을 50ml의 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화한다. 침전 결정을 여과에 의하여 수집하고 에틸 아세테이트로 재결정하여 162∼163℃에서 용융되는 무색 결정의 3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 모르폴리드 1g을 수득한다.

[실시예 8]

15ml의 디메틸포름아미드에 3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 1.1g을 용해시킨 용액에 0.4g의 N-히드록시벤조트리아졸 및 0.25g의 피페리딘을 가하고 실온에서 10분동안 교반한다. 이 혼합물에 빙냉하에서 디시클로헥실 카르보디이미드 0.65g을 가하고 1시간동안 교반한 후에 실온에서 20시간동안 다시 교반한다. 생성되는 디시클호헥실우레아를 여거하고, 여액에 50ml의 클로로포름을 가한다. 이 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화한다. 침전 결정을 여과에 의하여 수집하고 에틸 아세테이트로 재결정하여 157∼160℃에서 용융되는 무색 결정의 3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[2,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-ㅁ][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 피페리디드 0.9g을 수득한다.

[실시예 9]

15ml의 디메틸포름아미드에 3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 1.1g을 용해시킨 용액에 0.4g의 N-히드록시벤조트리아졸 및 0.4ml의 디프로필아민을 가하고 실온에서 10분동안 교반한다. 이 혼합물에 빙냉하에서 디시클로헥실 카르보디이미드 0.65g을 가하고 4시간동안 교반한 후에 실온에서 16시간동안 다시 교반한다. 생성되는 디시클로헥실우레아를 여거하고, 여액에 50ml의 클로로포름으로 가한다. 이 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 행한 후에 클로로포름-메탄올의 혼합물(100:1 내지 100:3)로 용출시킨다. 목적분획의 용출액을 감압하에서 농축시켜 연황색 점성오일의 3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 N,N-디프로필아미드 1g을 수득한다.

[실시예 10]

15ml의 디메틸포름아미드에 2-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]아세트산 1.1g을 용해시킨 용액에 0.4g의 N-히드록시벤조트리아졸 및 0.27ml의 모르폴린을 가하고 실온에서 10분동안 교반한다. 이 혼합물에 빙냉하에서 디시클로헥실카르보디이미드 0.65g을 가하고 1시간동안 교반한 후에 실온에서 18시간동안 다시 교반한다. 생성되는 디시클로헥실우레아를 여거하고 여액에 50ml의 클로로포름을 가한다. 이 용액을 5%중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화한다. 침전 결정을 여과에 의하여 수집하고 에틸 아세이트로 재결정하여 126∼129℃에서 용융되는 무색 결정의 2-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]아세트산 모르폴리드 0.9g을 수득한다.

[실시예 11]

15ml의 디메틸포름아미드에 2-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]아세트산 1.1g을 용해시킨 용액에 0.4g의 N-히드록시벤조트리아졸 및 0.3g의 피페리딘을 가하고 실온에서 10분동안 교반한다. 이 혼합물에 빙냉하에서 디시클로헥실 카르보디이미드 0.65g을 가하고 1시간동안 교반한 후에 실온에서 21시간동안 다시 교반한다. 생성되는 디시클로헥실우레아를 여거하고, 여액에 100ml의 클로로포름을 가한다. 이 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화 한다. 침전 결정을 여과에 의하여 수집하고 에틸 아세테이트로 재결정 하여 182∼183℃에서 용융되는 무색 결정의 2-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]아세트산 피페리디드 0.9g을 수득한다.

[실시예 12]

15ml의 디메틸포름아미드에 3-[4-(2-클로로페닐)-6-에틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 1g을 용해시킨 용액에 0.4g의 N-히드록시벤조트리아졸 및 0.23g의 모로폴린을 가하고 실온에서 10분동안 교반한다. 이 혼합물에 빙냉하에서 디시클로 헥실 카르보디이미드 0.6g을 가하고 1시간동안 교반한 후에 실온에서 18시간동안 다시 교반한다. 생성되는 디시클로헥실우레아를 여거하고, 여액에 100ml의 클로로포름을 가한다. 이 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화 한다. 침전 결정을 여과에 의하여 수검하고 이소프로필 에테르-에틸아세테이트의 혼합물(1:1)로 재결정 하여 145∼147℃에서 용융되는 무색 결정의 3-[4-(2-클로로페닐)-6-에틸-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일프로피온산 모르폴리드 0.8g을 수득한다.

하기의 화합물들은 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

(13) 2-[4-(2-클로로페닐)-6-에틸-9-메틸-6H-티에노[3,2f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]아세트산 모르폴리드, 178∼180℃에서 용융

(14) 4-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]부티르산 아미드, 118∼121℃에서 용융

(15) 3-[4-(2-클로로페닐)-6-에틸-9-메틸-6H-티에노[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 피레리디드 171∼173℃에서 용융

(16) 3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 4-이소부틸-1-피레라지드, 백색 비결정질

(17) 5-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]발레르산아미드 백색 비결정질

(18) 4-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]부티르산 피페리디드, 백색 비결정질

(19) 5-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]발레르산 피리디드, 백색 비결정질

(20) 5-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로-7,10-디메틸-3-모르폴리노카르보닐-2H, 7H-시클로펜타[4,5]티에노[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀,¹H-NMR(CDCl₃) δppm:7.3∼7.6(4H,m), 4.22∼4.44(1H,q), 2.64(3H,s), 2.05(3H, d), 2.00∼4.00(m,13H), MS(z/m) 481

(21) 5-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로-7,10-디메틸-3-모르폴리노카르보닐-2H,7H-시클로펜타[4,5]티에노[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀,¹H-NMR(CDCl₃) δppm:7.3∼7.6(4H,m), 4.20∼4.44(1H,q), 2.64(3H,s), 2.64(3H, d), 2.06(3H, d), 2.00∼4.00(m,13H), MS(z/m) 497

(22) 5-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로-7,10-디메틸-3-(1-피롤리디닐카르보닐)-2H, 7H-시클로펜타[4,5]티에노[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀,¹H-NMR(CDCl₃) δppm:7.2∼7.4(4H,m), 4.20∼4.44(1H,q), 2.64(3H,s), 2.06(3H, d), 1.8∼4.0(m,13H), MS(z/m) 465

(23) 5-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로-7,10-디메틸-3-(4-메틸-1-피페라지닐 카르보닐)-2H, 7H-시클로펜타[4,5]티에노[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀,¹H-NMR(CDCl₃) δppm:7.2∼7.4(4H,m), 4.2∼4.4(1H,q), 2.64(3H,s), 2.30(3H, s), 2.05(3H,s), 2.05(3H,d), 2.0∼4.0(13H, m), MS(z/m) 494

(24) 6-(2-클로로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-8,11-디메틸-3-모르폴리노카르보닐-8-(1) 벤조티에노[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 232∼238℃에서 용융

약학 제조

(1) 정제

실시예 1의 화합물 0.5부, 유당 25부, 결정성 셀룰로우스 35부 및 옥수수 전분 3부의 조성물을 잘 혼합하고, 2부의 옥수수 전분으로 제조된 결합제로 반죽한다. 이 페이스트를 16메쉬 체에 통과시키고 50℃에서 오븐에 건조시키고, 24메쉬 체를 통하여 가압한다. 이렇게 수득한 분말, 옥수수전분 8부, 결정성 셀룰로오스 11부 및 운모 9부를 잘 혼합하고 혼합물을 펀치로 가압하여 0.5mg의 활성 성분을 함유하는 정제로 제조한다.

(2) 1%분말

실시예 1의 화합물 1부 및 유당 90부의 조성물을 잘 혼합하고 메틸 셀룰로우스의 적합량으로 제조된 결합제로 반죽한다. 이 혼합물을 16메쉬 체를 통과시키고 50℃에서 오븐에 건조시킨다. 건조된 과립을 32메쉬체를 통하여 가압하고 실리콘 디옥시드의 적합량으로 혼합하여 1% 분말을 수득한다.

본 발명은 상기의 명세서 및 그중에 포함된 실시예에서 충분히 논의되어 있지만, 본 발명의 의도 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변형을 행할 수 있음을 쉽게 인식할 수 있다.

Claims

하기 일반식(Ｉ)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.

식중, R¹은 알킬이고 ; R²는 메틸 또는 트리플루오로메틸이며 ; R³는 페닐, 또는 할로겐, 알킬 및 알콕시의 군에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된 페닐이고 ; R⁴는 일반식 : -B₁R⁵일반식 -B₁R⁵에서, 1〉0일 때 R⁵는 히드록시 ; 할로겐 ; -N(R¹¹)(R¹²)기[여기서, R¹¹및 R¹²는 동일하거나 상이하며 각각은 수소 ; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 환형 아미노에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나 ; R¹¹및 R¹²는 인접한 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 피레리디노, 1-피레라지닐, 1-퍼히드로아제피닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 4-메틸-1-피레라지닐 및 2, 6-디메틸모르폴리노의 군에서 선택된 포화 5- 내지 7-원 헤테로고리를 형성할 수 있다]로 표시되는 기 ; 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및/또는 알콕시로 모노- 또는 폴리-치환될 수 있는 아릴술포닐옥시 ; 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄 알킬술포닐옥시 ; 또는 탄소수 2-12의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카르보닐옥시이며 ; 1
0일 때 R⁵는 -COOH ; 시아노 ; 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐 ; 또는 (R¹⁷)(R¹⁸)NCO-[여기서, R¹⁷및 R¹⁸은 동일하거나 상이하며 각각은 수소, 페닐, 치환 페닐, 아르알킬 또는 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나, 또는 R¹⁷및 R¹⁸은 인접한 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 피레리디노, 1-피레라지닐, 1-퍼히드로아제피닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 4-메틸-1-피레라지닐, 4-이소부틸-1-피페라지닐 및 3-티아졸리디닐의 군에서 선택된 5- 내지 7-원 헤테로 고리를 형성한다]로 표시되는 기이며 ; B는 동일 또는 상이한 R⁵에 의해 2치환될 수 있는 탄소수 1의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고 ; 1은 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 또는 10이며 ; 환 A는 티오펜환, 테트라히드로 벤조티오펜환 또는 4,5-디히드로-6H-시클로펜타[b]티오펜환이다.
제 1 항에 있어서, 3-[4-(2-클로로)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 모르폴리드, 5-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로-7,10-디메틸-3-모르폴리노카르보닐-2H,7H-시클로펜타[4,5]티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 5-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로-7,10-디메틸-3-모르폴리노메틸-2H,7H-시클로펜타[4,5]티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 5-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로-7,10-디메틸-3-티오모르폴리노카르보닐-2H,7H-시클로펜타[4,5]티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 6-(2-클로로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-8,11-디메틸-3-모르폴리노카르보닐-8-(1)-벤조티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 4-이소부틸-1-피페라지드, 3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 N,N-디프로필아미드, 3-[4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]프로피온산 피페리디드, 4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-2-(6-모르폴리노헥실)-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 및 4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-2-(3-모르폴리노프로필)-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 또는 약학적으로 허용되는 상기 화합물의 산 부가염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
치료적으로 효과적인 양의 하기 일반식(Ｉ)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유함을 특징으로 하는, 각종 PAF- 유래 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.

식중, R¹은 알킬이고 ; R²는 메틸 또는 트리플루오로메틸이며 ; R³는 페닐, 또는 할로겐, 알킬 및 알콕시의 군에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된 페닐이고 ; R⁴는 일반식 ; -B₁R⁵일반식 -B₁R⁵에서, 1〉0일 때 R⁵는 히드록시 ; 할로겐 ; -N(R¹¹)(R¹²)기[여기서, R¹¹는 R¹²는 동일하거나 상이하며 각각은 수소 ; 아미노, 알킬아미노, 디라킬아미노, 또는 환형 아미노에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나 ; 또는 R¹¹및 R¹²는 인접한 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 피레리디노, 1-피페라지닐, 1-피히드로아제피닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 4-메틸-1-피페라지닐 및 2,6-디메틸모르폴리노의 군에서 선택된 포화 5- 내지 7-원 헤테로고리를 형성할 수 있다]로 표시되는 기 ; 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및/또는 알콕시로 모노- 또는 폴리- 치환될 수 있는 아릴술포닐옥시 ; 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄 콕시카르보닐 ; 또는 (R¹⁷)(R¹⁸)NCO-[여기서, R¹⁷및 R¹⁸은 동일하거나 상이하며 각각은 수소, 페닐, 치환 페닐, 아르알킬 또는 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나, 또는 R¹⁷및 R¹⁸은 인접한 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 1-피히드로아제피닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-이소부틸-1-피페라지닐 및 3-티아졸리디닐의 군에서 선택된 5- 내지 7-원 헤테로 고리를 형성한다]로 표시되는 기이며 ; B는 동일 또한 상이한 R⁵에 의해 2치환될 수 있는 탄소수 1의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고 ; 1은 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 또는 10이며 ; 환 A는 티오펜환, 테트라히드로 벤조티오펜환 또는 4,5-디히드로-6H-시클로펜타[b]티오펜환이다.