KR900006757B1 - Paf-길항성 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 그의 약학적 용도 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

PAF-길항성 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 그의 약학적 용도

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 신규하여 약학적으로 유용한 티에노트리아졸로 디아제핀 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염, 및 그의 약학적 용도에 관한 것이다.

미합중국 특허 제3,904,641호에 6-(O-클로로페닐)-8-에틸-1-메틸-4H-s-트리아졸로 [3,4-c]티에노[2,3-e][1,4]디아제핀[이하, 에티졸람(추천원 lNN) 이라 한다]으로 대표되는 몇몇의 s-트리아졸로 [3,4-c]티에노[2,3-e][1,4]디아제핀 화합물들이 항불안활성 또는 항 경련 활성과 같은 중추 신경계에 대한 유용한 약학적 활성을 나타냄이 공지되어 있다.

일본국 약리학지 Vol.44, P.381∼391(1987)에는 에티졸람이 혈소판-활성인자(이하 PAF라 한다)에 대한 길항활성을 나타냄이 설명되어 있다. 또한 EP-A 194416은 s-트리아졸로[3,4-c]-티에노[2,3-e][1,4] 디아제핀 카르복실산 아미드 화합물도 PAF에 대한 길항 활성을 나타냄이 설명되어 있다.

벤벤스트(Benveniste) 등은 1972년에 토끼의 호염구로 부터 혈소판 응집을 강하게 유발하는 인자를 발견하고, 혈소판 활성인자(PAF)라 명명하였다. 하나한(Hanahan) 등은 1980년에 상기 인자가 2-위에 아세틸기를 가지는 알킬 에테르형의 포스포글리세라이드, 즉,1-o-헥사데실 또는 옥타데실-2-아세틸-sn-글리세릴-3-포스포릴콜린임을 밝혔다.

PAF의 생리적 역할이 집중적으로 연구되었으며, PAF가 혈소판 응집, 혈압강하, 급작 알러지 반응, 평활근의 수축, 염증, 동통, 부종 등의 여러가지 생리적 반응, 및 호흡기계 및 순환기계의 변화에 있어서 매우 중요한 인자입이 공지되어 있다.

그러므로, PAF-길항 활성을 갖는 화함물이 염증성질환, 알러지성 질환, 아나필락틱 쇼크, 패혈병성 쇼크, DIC 등의 혈관질환, 심근성 질환, 천식, 폐부종, 성인 호흡계 질환과 같은 여러가지 PAF-유도 질병에 매우 유용하다고 여겨진다.

최근에 몇몇의 s-트리아졸로[3,4-c]티에노[2,3-e][1,4]-디아제핀 화합물이 전술된 바와같은 PAF-길항 활성을 나타냄이 알려졌다. 그러나 이러한 화합물이 중추 신경계에 대한 영향으로 부터의 분리, 효능, 경구 투여에 의한 효과성 또는 활성의 기간의 견지에서 충분하지 못하다. 그러므로, 경구투여에 의한 효과성 및 지속적 효과 뿐 아니라, 중추신경계에 대한 더 적은 억제효과를 가지는 강력한 PAF-길항 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 제공하는 것이 요망된다.

본 발명은 경구 투여에 의하여 유효한 장시간형이고, 더우기 장시간 형이며 진정활성 또는 근육이완 활성등의 중추신경계 억제 활성을 더 적게 나타내는 2위에 아랄킬기로 치환된 새로운 일련의 PAF-길항 티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로 [4,3-a][1,4]디아제핀 화합물 및 그의 약학적 용도를 제공한다.

본 발명은 하기 일반식( I )의 티에노트리아졸로 디아제핀 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 나타낸다.

상기식에서 Ar은 피리딜, 페닐 또는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸,1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 임의로 선택되는 l 내지 3의 치환체로 치환된 페닐이며, A는 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 알킬렌 또는 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬에 의하여 치환된 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 알킬렌이고, R¹은 수소 또는 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬이며, R²및 R³는 같거나 서로 다르며, 각각은 수소, 트리플루오로메틸 또는 l 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬이고, R⁴, R⁵및 R⁶는 같거나 서로 다르며, 각각은 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로에틸, 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 트리플루오로메틸에 의해 치환된 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬,1 내지 8의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 페닐, 페녹시, 아랄킬, 아랄콕시, 또는 할로겐, 히드록시, 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 트리플루오로메틸 및 방향족 고리상에 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로 부터 임의로 선택되는 1 내지 3의 치환체에 의하여 치환된 페닐, 페녹시, 아랄킬 또는 아랄킬옥시이다. 본 발명은 또한 여러가지 PAF-유도질병의 예방 또는 치료를 위한 약학조성물, 치료방법 및 용도를 제공한다.

상기 기호의 정의에서, 할로겐은 염소, 브롬, 불소 및 요오드이며: 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄또는 측쇄의 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, t-펜틸 또는 1-메틸부틸이 있고 : 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프트폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, t-펜틸옥시 또는 l-메틸부틸옥시가 있으며 : 피리딜에는 2-피리틸,3-피리딜 및 4-피리딜이있고,1 내지 8의 탄소원자를 가지는 알킬렌은 직쇄의 킬렌을 의미하여, 예로는 메틸랜, 에틸랜, 트러메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사베틸렌, 햅타메틸렌 또는 옥타메틸렌이 있고,1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬에 의하여 치환된 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 알킬렌은 같거나 또는 서로다른 탄소원자 또는 원자를 상에 알킬에 의하여 치환된 알킬렌을 의미하며, 예를들어 메틸메틸렌, 프토필렌, 메틸트리에틸렌, 디메틸에틸렌, 디메틸테트라메틸렌, 에틸에틸렌 또는 디메틸트리메틸렌이 있으며; 1내지 8의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, t - 부틸, n - 펜틸, 이소펜틸, 1- 메틸부틸, n - 헥실, 1- 메틸펜틸, n - 헵틸, 4 - 메틸헥실,1-에틸펜틸,1, 4-디메틸펜틸, n-옥틸, 6-메틸헵틸 또는 2-에틸헥실이 있으며, 트리플루오로메틸에 의하여 치환된 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬의 예로는 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-토리플루오로프로필, l-트리플루오로 메틸에틸 또는 2-트리플루오로메틸프로필이 있고; 1 내지 8의탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, 1-프로필부톡시, n-옥틸옥시, 5-메틸헥실옥시, 2-에틸헥실옥시 또는 1,6-디메틸헥실옥시가 있으며; 아랄킬의 예로는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 또는 4-페닐부틸이 있고; 아랄킬 옥시의 예로는 벤질옥시, 2-패닐에톡시, 3-페닐프로폭시 또는 4-페닐부톡시가 있으여며; 할로겐, 히드록시,1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 트리플루오로메틸 및 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 트리플루오로메틸 및 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 구성된 군에서 선택되는,1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 페닐, 페녹시, 아랄킬 또는 아랄킬옥시의 예로는 2-클로로페닐, 2 -브로모페닐, 3-플루오로페닐, 2,3 - 디클로로페닐, 4 - 히드록시페닐, 2 - 메틸페닐, 4 - 메틸페닐, 3 - 에틸페닐,4-프로필페닐, 4- 이소프로필페닐, 4-부틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-펜틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2 - 트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 2-프로폭시페닐, 4-부톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2-클로로페녹시, 2,3-디 -클로로페녹시, 4 - 히드록시페 녹시, 2 - 메틸페녹시, 4 - 부틸페녹시, 2,4 - 디에틸페녹시, 2 -트리플루오로메틸메톡시, 2 - 메톡시페녹시, 4 - 메특시페녹시, 2,4 - 디메톡시페녹시, 3,4,5 - 트리메톡시페녹시, 2 - 클로로벤질, 2,3-디클로로벤질, 4-히드록시벤젤, 2-메틸벤젤, 2-트리플루오로메틸벤젤, 4-메톡시벤젤, 3,4,5-트 리메톡시벤젤, 2-(2-클로로페닐)-에틸, 2-클로로벤질옥시, 2,4,-디메틸벤젤옥시, 2-트리플루오로메틸벤젤옥시, 3,4,5 - 트리메톡시벤젤옥시, 2-(2-클로로페닐)-에톡시, 2-(2,4-디메틸페닐)에톡시가 있다.

일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산부가염 예로는, 염산염, 황산염, 인산염, 브롬화수소산염및 질산염 등의 무기산과의 염 또는 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네 이트, p-롤루엔술포네이트 또는 파모에이트 등의 유기산과의 염이 있다.

본 발명의 화합물이 하나 또는 그 이상의 부재 탄소원자를 가질 경우, 라세미체, 입체이성체 및 그의 각개 광학 이성체들이 존재하며, 본 발명은 이들 도두를 포함한다.

바람직한 본 발명의 화합물에는, 식중 Ar이 피리딜, 페닐 또는 할로겐 히드록시,1 내지 5의 탄소원자를가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로 부터 임의로 선택되는 1 내지 3의 치환체에 의하여 치환된 페닐이며, A는 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 알킬렌 또는 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬에 의하여 치환된 1 내지 8의 탄소원자를 직쇄 또는 측쇄의 알킬에 의하여 치환된 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 알킬렌이고, R¹은 수소이며,R²및 R³는 같거나 서로 다르며, 각각은 수소 또는 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬이고, R⁴, R⁵및 R⁶는 같거나 서로 다르며, 각각은 수소, 히드록시,1 내지 8의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 페닐, 페녹시, 아랄킬, 아랄킬옥시 또는 할로겐,1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 및 방향족 고리상에 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1 내지 3의 치환체에 의하여 치환된 페닐, 페녹시, 아랄킬 또는 아랄킬옥시임을 특징으로 하는 일반식( I )의 화합물 및 허용되는 그의산부가염이 있다.

더욱 바람직한 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로 부터 선택된 화합물이다 : 4-(2-클로로페닐 ) -2 - [2 - (4 - 이소부틸페닐 ) 에틸] -9 - 메틸 -6H - 티에노[3,2 -f] [1, 2, 4 트리아졸로 [4,3 -a] [1, 4디아제핀, 4-(2-클로로페닐) -2-[2-(4-메틸페닐)에틸] -9-메 틸-6H-티에노-[3,2-f][1,2,4트리아졸로[4,3 -a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐) -2-[2-(4-이소부틸페닐)부틸] -9-메틸-6H-티에노-[3,2-f][1,2,4트리아졸로[4,3 -a][1,4]디아제핀, 4 - (2 - 클로로페닐 ) -2 - [2 - (4 - 메톡시페닐 )에틸] -9 - 메틸 -6H - 티에노[3,2-f][1,2,4트리아졸로[4,3 -a][1,4]디아제핀, 4 - (2 - 클로로페닐) -2 - [2 - (4 - n- 부틸페닐 )에틸] -9 - 메틸 -6H - 티에노[3,2-f][1,2,4트리아졸로[4,3 -a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐) -2- [2-(4-페닐페닐)에틸]-9-메틸 -6H - 티에노[3,2-f][1,2,4트리아졸로[4,3 -a][1,4]디아제핀 , 4 - (2 - 클로로페닐 ) -2 - (2-페닐에틸)-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4트리아졸로[4,3 -a][1,4]- 디아제핀, 4- (2 - 클로로페닐) -2 - (4 - 이소부틸벤질 ) -9 - 메 틸 -6H - 티에노[3,2-f][1,2,4트리아졸로[4,3 -a][1,4]디아제핀 , 4-(2-클로로페닐) -2-[3-(4-이소부틸페닐)프로필] -9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4트리아졸로[4,3 -a][1,4]디아제핀, 4 - (2 - 클로로페닐 ) -9 - 에틸-2 - [2 - (4 - 이소부틸페닐)에틸] -6H - 티에노[3,2-f][1,2,4트리아졸로[4,3 -a][1,4]디아제핀 , 4-(2-클로로페닐) -2- [2-(4-이소부틸페닐)에틸]- 6,9-디메틸-6H - 티에노[3,2-f][1,2,4트리아졸로[4,3 -a][1,4]디아제핀 및 4 - (2 - 클로로페닐) -2 - [2 - (4 - n- 부틸페닐)에틸] -6,9 - 디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4트리아졸로[4,3 -a][1,4]디아제핀.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(II)의 화합물을 티오화제와 반응시키고, 수득된 하기 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

R³CONHNH₂(IV)

(상기 식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다.) 일반식(I)의 화합물은 또한 일반식(III)의 화합물을 히드라진 수화물과 반응시키고, 수득된 하기 일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(VI)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체, 또는 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

R³COOH ( VI )

R³C(OR⁷)₃( VII )

[상기 식중, R⁷은 1∼5 탄소원자를 갖는 알킬(예. 메틸 또는 에틸)이고, 나머지 기호는 상기에 정의한 바와같다.]

상기 반응에서, 티오화제는 예를들면 오황화인 및 라베슨시약, 즉 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드이며, 화합물( VI )의 반응성 유도체는 예를들면 산할라이드, 산무수물, 혼합산무수물, C_1∼5알킬에스테르 및 벤질에스테르이다.

화합물( II )와 티오화제의 반응은 보동 30∼100℃ 및 불황성 용매(예. 피리딘, 디메틸아닐린, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디옥산 또는 그의 혼합 용매)에서 30분∼5시간 동안 수행된다.

화합물( III )과 화합물( IV )의 반응은 보통 실온 내지 이용된 용매의 환류 온도 및 불활성 용매(예. 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 그의 혼합 용매)에서 유기산(예. 아세트산 또는 프로피온산), 무기산(예. 염산 또는 황산) 또는 실리카셀 존재하에 30분∼5시간 동안 수행된다.

화합물( III )과 히드라진 수화물의 반응은 보통 0∼40℃ 및 불활성 용매(예. 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로필알콜 또는 부탄올)에서 5분∼3시간 동안 수행된다.

화합물( V )와 화합물( VI ) 또는 그의 반응성 유도체 또는 화합물( VIl )의 반응은 보동 실온 내지 이용된 용매의 환류 온도 및 불활성 용매(예. 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 그의 혼합 용매)에서 유기산(예. 아세트산 또는 프로피온산), 무기산(예. 염산 또는 황산) 또는 실리카겔 존재하에 30∼6시간 동안 수행된다.

R⁴, R⁵및 R⁶중 적어도 하나가 히드록시기이거나 Ar이 히드록시로 치환된 페닐인 일반식( I )의 화합물은 R⁴, R⁵및 R⁶중 적어도 하나가 상기에 정의한 알콕시이거나 Ar이 알콕시로 치환된 페닐인 일반식( I )의 화합물을 탈알킬화함으로써 제조될 수 있다.

탈알킬화제는 예를들면 브롬화수소산-아세트산, 염화알루미늄, 메티오닌-메탄술폰산, 저급알킬디 설파이드-염화알루미늄 등이다. 이 반응은 보통 실온 내지 이용된 용매의 환류온도 및 불활성용매(예. 아세트산, 메틸렌클로라이드, 콜로로포름, 디클로로에탄 또는 메칸술폰산)에서 1∼24시간 동안 수행된다.

R⁴, R⁵및 R⁶중 적어도 하나가 알콕시 또는 아르알킬옥시인 일반식( I )의 화합물은 R⁴,R⁵및 R⁶중 적어도 하나가 히드록시인 일반식( I )의 화합물을 하기 일반식( VIII )의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

R⁸-X (VIII)

[상기 식중, R⁸은 R⁴,R⁵및 R⁶에서 정의한 바와같은 알킬 또는 아르알킬이고, X는 할로겐(예. 염소 또는 브롬), 또는 메탄 술포닐옥시 또는 술포닐옥시이다.] 이 반응은 보동 0℃ 내지 이용된 용매의 환류온도에서 바락직하게는 알칼리중탄산염, 알칼리탄산염, 알칼리수산화물, 수소화나트륨, 소듐아미드 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 불활성 용매(예, 에탄올, 메탄올, 디메틸포름아미드, 디옥산 또는 2-메톡시에탄올) 중에서 30분∼24시간동안 수행된다.

일반식( I )의 화합물은 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 공지 및 통상적인 방법에 의해, 수득된 반용혼합물로부터 분리 및 정제될 수 있다.

일반식( I )의 화합물은 이 화합물을 공지 방법에 의해 무기 또는 유기산으로 처리함으로써 상술한 약학적으로 수용 가능한 염으로 전환될 수 있다.

부재 탄소원자를 갖는 본 발명의 화합물은 보통 라세미화물로 제조될 수 있다. 라세미화물은 공지의 방법에 의해 광학 이성질체로 분리될 수 있다. 이런 광학 이성질체는 광학적 활성 출발 화합물을 사용함으로써 제조될 수 있다. 각각의 부분 입체 이성질체는 분별 재결정 또는 크토마토그래피에 의해 정제될 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기의 화합물표에 예시한다:

일반식(II)의 출발 화합물은 모두 신규이며 하기 일반식( IX )의 화합물을 황의 존재하에 실온에서 또는 가열하에 알코올성 용매, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 용매에서 트리에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린과 같은 염기성 촉매로써 하기 일반식( X )의 화합물과 반응시키고, 생성된 하기 일반식( XI )의 화합물을 하기 일반식( XII )의 화합물과 반응시키고, 그리고 그렇게 수득된 N-브로모 또는 클로로-아세틸 화합물, 또는 소망한다면 N-브로모 또는 클로로-아세틸 화합물을 요오드화 칼륨 또는 요오드화 나트륨으로 처리하여 제조된 N-요오도아세틸 화합물을 냉각 또는 가열하에 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매에서 상기 반응의 경로로 반응시킨 다음, 그렇게 수득된 N-글리실 화합물을 가열하에 비활성 용매(예, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 부탄올, 벤젠, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드)에서, 바람직하게는 아세트산 또는 포로피온산과 같은 약산성 촉매의 존재하에 탈수와 함께 고리닫힘반응을 이행시킴으로써 제조될 수 있다.

상기식에서, Z¹및 Z²는 동일하거나 다르며 각각은 염소 또는 브롬과 같은 할로겐이고, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, Ar, A는 상기 정의된 바이다.

본 발명 화합물의 PAF-길항 활성을 측정하기 위하여, 토끼의 PAF-유발 혈소판 응집 (시험관내 또는 생체의 시험)에 대한 길항 효과, 또는 생쥐의 PAF-유발 치사 충격 및 쥐의 PAF 유발 발부종(footedema)에 대한 억제 효과를 조사하였다.

사용한 시험 화합물들은 다음과 같다.

화합물 A : 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]- [1,4]디아제핀

화합물 B : 4-(2-클로로페닐)-2-[4-(4-메틸페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]-[1,4]디아제핀

화합물 C : 4-(2-클로로페닐) -2-[4-(4-이소부틸페닐)부틸-9-메틸-6H-티에노[3,2-f] [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]-[1,4]디아제핀

화합물 D : 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-에톡시페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a-[1,4]디아제핀

화합물 E : 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-n-부틸페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]-[1,4]디아제핀

화합물 G : 4-(2-클로로페닐)-2-(2-페닐에틸)-9-에틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]-[1,4]디아제핀

화합물 H : 4-(클로로페닐)-2-(4-이소부틸벤질)-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]-[1,4]디아제핀

화합물 I : 4-(2-클로로페닐)-2-[3-(4-이소부틸페닐)프로필-9-에틸-6H-티에노 [3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]-[1,4]디아제핀

화합물 J : 4-(2-클로로페닐)-2-[3-(4-이소부틸페닐)프로필]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]-[1,4]디아제핀

화합물 K : 4-(2-클로로페닐)-2-[3-(4-이소부틸페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]-[1,4]디아제핀

화합물 L : 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-n-부틸페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]-[1,4]디아제핀

실험 1 : 토끼의 혈소판 응집에 대한 저해효과(시험관내 시험)

토끼로부터 혈액시료를 수집하고, 여기에 0.1부피의 3.8% 소듐 시트레이트를 가한다. 혈소판 풍부한 혈장(PRP)을 200×g에서 10분동안 혈액 시료를 원심 분리하여 제조하고, 혈소판 빈약한 혈장(PPP)를 잔류 혈액 시료를 1000×g10분동안 혈액시료를 원심분리하여 제조하였다.

응집 능력을 J.Physiology, 제168권 178면 (1963)에 설명된 지.브이.알.보온(G.V.R.Born)의 방법에 따라 혼탁도 측정 장치(6-채널 NKK 헤마트라서 1, 모델 PAT-6A)로써 측정하였다. 응집기는 PRP 및 PPP에 대하여 각각 0 및 100%의 빛 투과율 값을 주는 감도로 조정되었다. 1000rpm에서 교반하면서 0.3μl의 시험 화합물 용액 또는 운반체를 0.3ml의 PRP에 가하였다. 혼합물을 37℃에서 2분동안 유지시킨 후에, 3μl PAF (Serdary 연구실)을 혼합물에 1.8×10^-7M의 최종농도로 가하였으며, 빛 투과율을 5분동안 기록하였다.

모든 실험에서, PAF를 에탄올에 100μg/ml의 농도로 용해시켰으며, 그리고 사용할 때는 0.9% 식염수용액으로써 희석하였다.

혈소판 응집에 대한 시험 화합물의 저해 백분율을 시험 화합물의 존재 및 부재에서 최대 빛 투과율을 측정함으로써 하기 식으로 부터 계산하였다.

IC₅₀(μg/ml, 50% 저해때의 농도)를 도식으로 측정하였다. 결과는 표 1에 요약하였다.

[표 1]

실험 2 : 토끼의 혈소판 응집의 저해효과 (생체의 시험)

시험 화합물을 실험 1의 시험관내 시험에서 처럼 PRP에 가하는 대신 토끼에 경구 투여하였으며, 그 다음 시트르화된 혈액 표본 (9 부피의 혈액+1부피의 3.8% 시트르산나트륨)을 시간의 경과후 채취하였다.그 다음, 혈액 표본을 사용하여 시험 화합물 투여후 각각 1,3,6 및 24시간때의 저해효과를 실험 1에 따라 측정하였다. 결과는 표 2에 기재하였다.

[표 2]

시험 3 : 새앙쥐의 PAF-유발 치사 충격

실험을 Prostaglandins, 제30권, 545면(1985)에 설명된 영 등(Young et al.)의 방법에 따라 수행하였다.체중 25∼30g인 숫컷 ICR 생쥐(Charles River) 9∼15마리의 군들을 사용하였다.80μg/kg의 PAF(Serdary 연구소) 용액을 시험 화합물(0.1ml/10g)의 경구 투여 1시간후에 측생 꼬리 정맥(lateral tail vein)에 정맥에 정맥내 투여하였다. 모든 동물들을 PAF 주사후 24시간 동안 관측하였다. 결과들은 생존자수/채용 동물수 및 생존율(%)로 표 3에 기재하였다.

[표 3]

시험 4 : PAF 부종(edema)에 대한 효과.

실험을 Agents and Actions, 제18권, 359면(l986)에 설명된 스윙글 등(Swingle et al.)의 방법에 따라 수행하였다. 제중 약 150g인 숫컷 돈류(Donryu) 쥐 5마리의 군들을 사용하였다. 시험 화합물(25ml/kg)의 경구투여 한시간 후에 5μg/0.05ml의 PAF 용액을 오른쪽 뒷다리의 발에 피하 주사하였다. 주사 1시간 후에 뒷다리의 발 부피(foot volume)를 측정하였다. PAF 주사 전 및 후의 발 부피의 증가비를 계산하였다. 결과는 대조군에 대한 저해 백분율로 표시하고 표 4에 기재하였다.

[표 4]

본 발명 화합물의 급성 독성을 숫컷 새앙쥐 6마리에서 연구하였다. 새앙쥐를 화합물의 경구 투여 후 5일동안 관측하였다. 1000mg/kg의 화합물의 투여량일때 모든 새앙쥐가 살아 남았다.

상술한 것을 포함한 다양한 약학적 실험의 결과로 부터 본 발명의 화합물은 강력하고 장기간 지속하는 PAF-길항 활성을 나타내고, 이와같은 탁월한 활성은 본 발명의 화합물을 경구 투여하는 경우에도 관찰되고, 더우기, 본 발명에 따른 화합물의 PAF-길항활성은 에티졸람의 경우보다 더욱 강력하다는 것이 명백하다.

더우기, 본 발명의 화합물은 수용체에 높은 친화력을 갖는다고 공지된 에티졸람보다 벤조디아제핀 수용체에 친화력이 더 낮고, 진정제, 또는 근육이완 작용과 같은 중추계에 억압 효과를 나타내지 않는다.

상기 사실을 고려할때, 본 발명의 화합물은 PAF-길항제로 유용하고, 염증, 알레르기성 질병, 아나필라틱 충격, 패혈성 충격, 심근질환, 천식, 페동맥 부종 또는 성인 호흡기 질병과 같은 다양한 PAF-유발질병의 예방 또는 치료에 이용할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 약학적 허용 가능한 산부가염은 인체에 정제, 환제, 분제, 캡슐제, 입제, 용액제, 흡입제, 좌제, 경피 흡착제 또는 주사용제와 같은 약학적 조성물의 형태로 안전하게 경구 또는 비정구 투여할 수 있다.

약학적 조성물은 예를들어 적어도 하나의 화합물 치료 유효량과 부형제, 증량제, 희석제 또는 용해제와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다.

복용량은 선택되거나 사용되는 화합물, 치료되는 환자의 증세 또는 환자의 연령에 의존하나, 성인의 일일복용량은 1회 또는 수회 복용으로 0.1 내지 100mg이 바람직하다.

출발 화합물은 신규이고 Journal of Medicinal Chemistry, vol.p.214(1973)에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 하기에 출발물질의 제조방법을 더욱 상세히 기술한다.

[출발 화합물의 실시예]

a) 2-아미노-3-(2-클로로벤조일)-5-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]티오펜

29g의 2-클로로시아노아세토페논과 4.9g의 황을 50ml의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 용액에 18.5g의 트리에틸아민을 교반하면서 가한다. 계속해서, 이 혼합물에 30g의 4-(4-이소부틸페닐) 부틸알데히드를10ml의 에탄올에 용해시킨 용액을 가하고, 60℃에서 3시간 교반한다. 생성된 혼합물을 빙수에 붓고 400ml 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 오일상의 상기 아미노 화합물 70g을 얻는다.

b) 2-클로로아세틸아미노-3-(2-클로로벤조일) -5-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]티오펜

70g의 화합물( a )를 500ml의 클로로포름에 용해시킨 용액에 20g의 염화 클로로아세틸을 가하고 혼합물을 2시간동안 교반하면서 가열 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 탄산수소 나트륨 수용액 및 염화 나트륨으로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킨다. 잔류물을 실리키겔 크로마토그래피하여 조악한 오일상의 상기 클로로아세틸아미노 화합물 45g을 얻는다.

c) 2-아미노아세틸아미노-3-(2-클로로벤조일)-5-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]티오펜

45g의 클로로아세틸아미노 화합물 b)와 16g의 요오드화 나트륨을 200ml의 테트라히드로푸란에 현탁시킨 현탁액을 2시간동안 교반하면서 가열 환류한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 무수 빙냉-메탄올로-20℃로 냉각시키고, 여기에 약 30ml의 액체 암모니아를 가한다. 생성 용액의 온도를 2시간동안 실온까지 서서히 증가시킨다. 암모니아를 아스피레이터로 제거하고, 혼합물을 감압 농축하고 잔류물을 500ml의 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과한후, 여과액을 감압 농축하여 조악한 오일상의 포제 아미노 화합물 50g을 얻는다.

d) 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-온

50g의 상기 화합물 c)를 300ml의 이소프로필 알코올에 용해시킨 용액에 8.5g의 아세트산을 가하고 혼합물을 6시간동안 교반하면서 가일 환류시킨다. 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 500ml의 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과한후, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 클로로포름-메탄올(100:1 내지 100:3)용매를 용리액으로 실리카겔크로마토그래피 시킨다.

용출액 목적 부분을 감압 농축하고, 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화하여 융점 179∼181℃, 무색 결정상의 상기 티에노디아제핀 10g을 얻는다.

본 발명은 하기 실시예로 더욱 상세히 기술되나, 이들 실시예로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

[실시예 1]

4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]티아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀

9.8g의 5.5g의 라웨손(Lawesson) 시약을 200ml의 톨루엔에 현탁시킨 현탁액을 40 내지43℃에서 1시간 교반한다. 생성액을 감압농축하고, 잔류물을 클로로포름-에탄올(100:1 내지 100:2)을 용리액으로 실리카겔크로마토그래피 한다.

목적 부분을 감압 농축하여 180 내지 182℃에서 용융분해 하는 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온 9.6g을 얻는다.

9.6g의 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온을 100ml의 에탄올에 현탁시킨 현탁액에 3.5g의 100% 히드라진 수화물을 빙냉하면서 가하고 30분간 교반한다. 30 내지 40℃에서 메탄올을 완전히 증발시킨후, 잔류물에 100ml의 클로로포름을 가한다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 분리한다. 여과액을 감압 농축하여 8g을 얻는다. 100ml 톨루엔 중의 오일 용액에 5g의 아세트산 무수물을 빙냉하면서 교반하고 혼합물을 약 30분간 교반한다. 생성 혼합물에 6g의 아세트산을 가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하면서 환류한후, 감압 농축시킨다. 잔류물의 클로로포름 용액을 탄산수소나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과 분리한후, 여과액을 감압농축한다. 얻은 잔류물을 클로로포름-에탄올(100:l 내지100:3) 용매로 실리카켈 크로마토그래피한다. 용출된 목적 분말을 감압 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 융점 118 내지 121℃인 무색 결정상의 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 4.2g을 얻는다.

상기 화합물은 히드라진 수화물 대신 아세트산 히드라지드로 티온 화합물과 동일한 방법으로 반응시켜 얻는다.

[실시예 2]

4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-메탈페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀

3.9g의 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-메틸페닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-온(융점 : 195 내지 197℃)과 2.5g의 라베손시약을 50ml의 톨루엔에 현탁시킨 현탁액을 40 내지43℃에서 1시간 교반한다. 생성 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 클로로포름-메탄올(100:l 내지 100:2)로 실리카젤 크로마토그래피한다. 목적 부분을 감압 농축하여 용점 190 내지 191℃에서 분해하는 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-메틸펜틸)에틸]-1,3-디히드로-2H-치에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온 4g을 얻는다.

5g의 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-메틸페닐)에틸]-1,3-디히드로-2H티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온을 50ml의 메탄올에 현탁시킨 현탁액에 2g의 100% 히드라진 수화물을 가하고 혼합물을 30분간 교반한다. 에탄올을 30 내지 40℃에서 완전히 증발시킨 다음, 잔류물에 100ml의 클로로포름을 가하고 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과 분리한 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 100ml의 톨루엔에 용해시킨다. 이 용액에 3g의 아세트산 무수물을 빙냉하면서 교반하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 계속해서, 생성 혼합물에 4.4g의 아세트산을 가하고 1시간동안 교반하면서 가열 환류한다. 반응 혼합물을 감압 농축한후, 잔류물의 클로로포름 용액을 탄산 수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다.

여과 분리한 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 클로로포름-메탄올(l00:1 내지 100:3) 용매로 실리카겔 크로마토그래피한다. 목적. 용출부를 감압 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 융점 160 내지 162℃인 무색 결정상의 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 0.7g을 얻는다.

[실시예 3]

4-(2-클로로페닐)-2-[4-(4-이소부틸페닐)부틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀

융점 133 내지 l35℃인 8.9g의 5-(2-클로로페닐) -7-[4-(4-이소부틸페닐)부틸]-l,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-온 및 4.7g의 라베손 시약을 100ml의 톨루엔에 현탁시킨 현탁액을 38 내지 40℃에서 1시간 교반한다. 생성 용액을 강압 농축하고, 잔류물을 클로로포름-에탄올(100:1 내지 100:2)로 실리카켈 크로마토그래피한다.

목적부를 감압 농축하여 융점 169 내지 171℃에서 분해하는 5-(2-클로로페닐)-7-[4-(4-이소부틸페닐)부틸]-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온 8g을 얻는다.

8g의 5-(2-클로로페닐)-7-[4-(4-이소부틸페닐)부틸]-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온을 100ml의 메탄올에 현탁시킨 현탁액에 2.8g의 100% 히드라진 수화물을 빙냉하에서 교반하면서 가한다. 혼합물을 30분간 교반하고 감압 농축한다. 잔류물을 100ml 클로로포름에 용해시키고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과 분리한후, 여과액을 감압 농축하여 오일상의 히드라지노-형 8g을 얻는다. 히드라지노-형을 100ml의 톨루엔에 용해시킨 용액에 4g의 아세트산 무수물을 교반하면서 가하고 30분간 교반한다. 생성 혼합물에 6g의 아세트산을 가하고, 1시간동안 환류한후 감압 농축한다. 잔류룰의클토토포름 1OOm1 용액을 탄소수나트륩 수용액 및 염화나트륩 수용액으토 세척하고, 무수 황산 마그네슘으토 건조시킨다. 여과 본리한 후, 여과액을 감압 농축한다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(100:1 내지 100:3)용매로 실리카겔 크토마토그래피한다. 용출 목적부를 감압 농축하여 오일상의 4-(2-클로로페닐)-2-[4-(4-이소부틸페닐)부틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 3.8g을 얻는다.

[실시예 4]

4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀

융점 196∼198℃인 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-a]-1,4-디아제핀-2-온 및 5g의 라베숀 시약을 100ml의 톨루엔에 현탁시킨 현탁액을 45 내지 48℃에서 1시간동안 교반한다. 생성 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 클로로포름-메탄을(100:1 내지 100:2)로 실리카켈 크로마토그래피한다. 목적 부분을 감압 농축하여 융점 l85 내지 186℃에서 분해하는 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-메톡시페닐)-7-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온 7g을 얻는다.

7g의 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온을 100ml의 메탄올에 현탁시킨 현탁액에 2.7g의 100% 히드라진을 가하고 30분간 교반한다. 생성물을 30 내지 40℃에서 농축하고 잔류물을 100ml의 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 유기층을 증발 건조지키고 잔류물을 100ml의 톨루엔에 용해시킨다.

용액에 5g의 아세트산 무수물을 가하고, 혼합물을 실온에서 약 30분간 교반한다. 더우기, 반응용액에 2.9g의 아세트산을 가하고, 1시간동안 교반하면서 한류 가열하고, 농측 건조시킨다. 잔류물에 클로로포름과 물을 가하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과분리한 후, 여과액을 농축하고, 잔류물을 클로로포름-메탄올(100:l 내지 100:3)으로 실리카겔 크로마토그래피한다. 목적하는 용출부를 농축시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로 결정화하여 융점 100 내지 105℃인 무색 결정상의 -4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1.4]디아제핀 4g을 얻는다.

[실시예 5]

4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노 [3,2-f][1,2,4] [1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀

메탄술폰산 100ml중의 실시예 4에서 얻은 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 1.5g과 DL-메티오닌 5g의 혼합물을 실온에서 24시간 방치한다. 혼합물을 300ml의 얼음물에 붓고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고 메틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으토 건조시킨다. 여과 분리한후, 여과액을 농축시켜 무색결정을 침전시킨다. 결정을 여과하여 모우고, 이소프로필에테르로 세척하고 건조시켜 융점 100 내지 102℃인 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노 [3,2-f][1,2,4]트리아졸로 [4,3-a][1,4]디아제핀 0.9g을 얻는다.

[실시예 6]

4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-이소프로폭시페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노 [3,2-f][1,2,4]트리아졸로 [4,3-a][1,4]디아제핀

20ml의 2-메톡시에탄올중의 0.5g의 실시예 5에서 얻은 티에노트리아졸로 디아제핀 화합물, 0.2g의 수산화칼륨 및 0.62g의 요오드화 이소프로필을 90℃에서 4시간동안 교반한후, 생성 혼합물을 농축 건조시킨다. 잔류물을 50ml의 클로로포름에 용해시키고, 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과 분리한후, 여과액을 감압 농축시키고, 잔류물을 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로 결정화하여 융점 121 내지 124℃인 무색 결정상의 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-이소프로폭시페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀을 얻는다.

[실시예 7]

4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-n-부틸페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2, 4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀

융점 152 내지 154℃인 5g의 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-n-부틸페닐)에틸] -1,3-디히드로-2H-티에노 [2,3-e]-1,4-디아제핀-2-온과 2.8g의 라베손 시약을 100ml의 톨루엔에 현탁시킨 현탁액을 40내지 45℃에서 1시간 교반한다. 생성액을 감압 농축하고, 잔류물을 클로로포름-메탄올(100:1 내지 100:2)로 실리카겔크로마토그래피한다. 목적부를 감압 농축하여 융점 186 내지 188℃에서 분해하는 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-n-부틸페닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-티에노 [2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온 3.8g을 얻는다.

3.8g의 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-n-부틸페닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온을 50ml의 에탄올에 현탁시킨 용액에 1.4g의 100% 히드라진 수화물을 가하고, 30분간 빙냉하에서 교반한다. 생성물을 30 내지 40℃에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 100ml의 클로로포름에 용해시키고, 우수황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과 분리한후, 클로로포름을 증발시키고 잔류물을 75ml의 무수 톨루엔에 용해시킨다. 이 용액에 2.1g의 아세트산 무수물을 가하고 30분간 교반한다. 생성 혼합물에 3g의 아세트산을 가하고 2시간동안 교반하면서 환류시킨다. 냉각시킨후, 혼합물을 증발 건조시킨다. 잔류물을 100ml의 클로로포름에 용해시키고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨다. 클로로포름층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과 분리후, 여과액을 농축시 킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(100:1 내지 100:3) 용매로 실리카겔크로마토그래피한다. 목적 용출부를 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 융점 119 내지 121℃인 무색 결정상의 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-n-부틸페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노 [3,2-f][1,2,4]트리아졸로 [4,3-a][1,4]디아제핀 1g을 얻는다.

[실시예 8]

4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-페닐페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노 [3,2-f] [l,2,4] 트리아졸로[4,3-a] [1,4]디아제핀

융점 187∼189℃의 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-페닐페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노 [3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-온 7.2g 및 라베손 시약 3.9g을 톨루엔 100ml에 녹인 현탁액을 58∼60℃에서 1시간동안 교반한다. 생성용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피한 다음 클로로포름-메탄올(100:1 내지 100:2)로 용출시킨다. 목적 분획을 감압하에 농축하여 융점 190∼191℃(분해)의 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-페닐페닐)에틸-1,3-디히드로-2H-티에노 [2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온을 수득한다.

5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-페닐페닐)에틸]-l,3-디히드로-2H-티에노 [2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온 6g을 메탄올 100ml에 녹인 현탁액에 100% 히드라진 히드레이트 2.1g을 빙냉하에 가하고, 1시간동안 교반한다. 침전된 결정을 여과 수집하고 건조시켜 히드라조노 화합물 5.4g을 수득한다. 상기 화합물의 톨루엔 75ml중 현탁액에 아세트산 무수물 1.4g을 가하고 1시간 동안 교반한다. 생성용액에 아세트산 4.2g을 가하고, 1시간 동안 가열 및 교반하에 환류시켜 물을 제거한다. 냉각후, 생성 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 클로로포름 100ml에 용해시킨다. 수득된 용액에 물을 가하고, 탄산수소나트륨으로 중화시킨 다음, 물로 세척하고, 건조시킨다. 여과 분리후, 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카젤상에서 크로마토그래피하고 클로로포름-에탄올(100:1 내지 l00:3)용매로 용출시킨다. 목적 본획의 용출액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 융점 163∼165℃의 4-(2-클로로페닐) -2-[2-(4-페닐페닐)에틸]-9-에틸-6H-티에노 [3,2-f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] [l,4]디아제핀 2.8g을 무색 결정으로서 수득한다.

[실시예 9]

4-(2-클로로페닐)-2-벤질-9-메틸-6H-티에노 [3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀

5-(2-클로로페닐)-7-벤질-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-온 및 오황화인 1.2g을 피리딘 50ml에 녹인 현탁액을 82℃에서 3시간동안 교반시킨다. 생성용액을 교반하면서 빙냉수에 도입시킨다. 침전된 결정을 여과 수집하여 물로 세척한 다음, 건조시켜 융점 188∼189℃(분해)의 5-(2-클로로페닐)-7-벤질-1,3-디히드로-2H-티에노 [2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온 14g을 메탄올 50ml에 녹인 현탁액에 100% 히드라진 히드레이트 1.8g을 빙냉하에 가하고, 실온에서 30분간 교반한다. 메탄올을 증류 제거하고, 잔류물을 클로로포름 100ml에 용해시킨다. 생성용액을 염화나트륨 포화용액을 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과분리후, 여액을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 톨루엔 50ml에 용해시킨다. 생성 용액에 아세트산 무수물 1.3g과 아세트산 3.8g을 가하고, 생성 혼합물을 교반하면서 4.5시간동안 가열하에 환류시킨다. 생성혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 생성용액을 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 물로 세척한 다음, 무수황산마그네슘상에 건조시킨다. 여과분리후, 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하고 클로로포름-메탄올(100:1 내지 100:3) 용매로 용출시킨다. 목적 분획의 용출액을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 이소프로필 에테르-에틸아세테이트로 재결정하여 융점 161∼163℃의 4-(2-클로로페닐)-2-벤질-9-메틸-6H-티에노 [3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 l.5g을 연황색 결정으로서 수득한다.

[실시예 10]

4-(2-클로로페닐)-2-(2-페닐에틸)-9-에틸-6H-티에노 [3,2-f] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][l,4]디아제핀

융점 l75∼176℃의 5-(2-클로로페닐)-7-(2-페닐에틸) -1,3-디히드로-2H-티에노 [2,3-e]-1,4-디아제핀-2-온 7.5g과 라베슨 시약 4.8g을 톨루엔 150ml에 녹인 현탁액을 40∼45℃에서 1시간동안 교반한다. 생성용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피한 다음, 클로로포름-메탄올(100:1 내지 100:2)로 용출시킨다. 목적 분획을 감압하에 농축하여 5-(2-클로로페닐)-7-(2-페닐에틸)-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온 9.8g을 수득한다.

5-(2-클로로페닐)-7-(2-페닐에틸)-1,3-디히드로-2H-티에노 [2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온 9.8g을 메탄올 40ml에 녹인 현탁액에 100% 히드라진 히드레이트 3.3g을 실온에서 교반하면서 가하고, 실온에서 30분간 교반시킨다. 생성 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 생성오일을 클로로포름 20ml중에 용해시키고, 무수황산마그네슘상에서 건조하고 여과한다. 생성용액을 감압하에 더 농축하여 오일 13g을 수득한다. 오일상 히드라조노폼의 아세트산 80ml중 현탁액에 아세트산 무수물 6.4ml와 아세트산 6.9ml을 가한다. 생성 혼합물을 45분간 교반하면서 가열하에 환류시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트에 녹인 용액을 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성오일 6.5g을 실리카겔상에서 크로마토그래피시키고 클로로포름-메탄올(100:1 내지 100:3)으로 용출시킨다. 목적 분획의 용출액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로 결정화하여 융점 106∼108℃의 4-(2-클로로페닐)-2-(2-페닐에틸)-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 2g을 무색결정으로서 수득한다.

[실시예 11]

4-(2-클로로페닐) -2-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀.

융점 201∼203℃의 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-클로로페닐)]-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-온 8.2g과 라베슨 시약 4.9g을 톨루엔 160ml에 녹인 현탁액을 40∼45℃에서 1시간동안 교반시킨다. 생성 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 시킨 다음, 클로로포름-메탄올(100:1 내지 100:2)로 용출시킨다. 목적 분획을 감압하에 농축시켜 4.5g을수득한다.

5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-콜로로페닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온 4.5g을 메탄올 20ml에 녹인 현탁액에 100% 히드라진 히드레이트 1.7g을 교반하면서 빙냉하에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨다. 생성 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름 50ml에 용해시키고, 무수황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 오일 5.1g을 수득한다. 오일상 히드라조노 폼의 톨루엔 40ml중 현탁액에 아세트산 무수물 3.4ml과 아세트산 3.7ml을 가한다. 생성 혼합물을 교반시키면서 가열하에 45분간 환류시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트 50ml에 용해시키고, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 오일 3.6g을 수득한다. 생성 오일을 이소프로필에테르-에틸아세테이트로 결정화 시킨다. 침전 결정을 여과 수집하고, 이소프로필에테르-에틸아세톄이트로 재결정하여 융점 162∼164℃의 1.3g을 무색결정으로서 수득한다.

[실시예 12]

4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-n-헥실페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀.

융점 149∼151℃의 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-n-헥실페닐)에틸]-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-온 6g과 라베슨시약 5.2g을 톨루엔 100ml에 녹인 현탁액을 40∼42℃에서 1시간동안 교반시킨다. 생성 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피 시킨 다음, 클로로포름-메탄올(100:1 내지 100:2)로 용출시킨다. 목적 분획을 감압하에 농축시켜 융점 6g을 수득한다.

5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-n-헥실페닐)에틸-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온 6g을 메탄올 50ml에 녹인 현탁액에 100% 히드라진 히드레이트 2g을 빙냉하에 교반시키면서 가하고 30분간 교반시킨다. 생성 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름 100ml에 용해시키고, 무수황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 감압하에 농축시켜 오일 7g을 수득한다. 오일상 히드로조노 화합물을 톨루엔 100ml에 현탁시키고, 아세트산 무수물 3.8g과 아세트산 2.5g을 가한다. 생성 혼합물을 6시간 동안 교반시키면서 가열하에 환류시킨 다음, 생성 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 수특된 잔류물의 클로로포름 100ml중 용액을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 오일 7g을 수득한다. 수득된 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고, 클로로포름-메탄올(100:1 내지 100:3)으로 용출시킨다. 목적 분획의 용출액을 감압하에 농축시켜 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-n-헥실페닐)에틸-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 2g을 수득한다.

[실시예 13]

4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀.

융점 188∼191℃의 5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-온 2g과 라베슨시약 1.04g을 톨루엔 37ml에 녹인 현탁액을 40∼45℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 생성 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 다음, 클로로포름-에탄을(100.1 내지 100:2)로 용출시킨다. 목적 분획을 감압하에 농축시켜 1.2g을 수득한다.

5-(2-클로로페닐)-7-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온 9.1g을 데트라히드로푸란 150ml에 녹인 용액에 100% 히드라진 히드레이트 3.1g을 빙냉하에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 테트라히드로푸란을 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름 200ml에 용해시킨 다음, 생성 용액을 무수황산마그네슘 상에서 건조지킨다. 여과 분리후, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 에틸 오르토아세테이트 50ml를 가하고, 생성 혼합물을 70∼72℃에서 1시간 동안 가열한다. 생성 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카켈 상에서 크토마토그래피 시킨 다음, 클로로포름-메탄올(100:1 내지 100:3) 용매로 용출시킨다. 목적 분획의 용출액을 농축시키고, 잔류물을 이소프로필에테르로 결정화하여 융점 129.5∼131.5℃의 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 4.3g을 무색결정으로서 수득한다.

약학적 제제

(부는 중량부를 의미한다)

(1) 정제

실시예 1의 화합물 0.5부, 락토오스 25부, 결정성 셀룰로오스 35부 및 옥수수전분 3부로 이루어진 조성물을 잘 혼합하고, 2부의 옥수수전분으로부터 제조된 결합제와 혼연시킨다. 수득된 페이스트를 16메쉬 체에 통과시키고, 50℃의 오븐에서 건조시킨 다음, 24메쉬 체에 강제로 통과시킨다. 상기 수득된 분말, 옥수수전분 8부, 결정성 셀룰로오스 11부 및 활석 9부를 잘 혼합하고, 생성 혼합물을 펀치로 압축하여 활성성분 0.5mg을 함유하는 정제를 수득한다.

(2) 1% 분말

실시예 1의 화합물 1부와 락토오스 90부로 이루어진 조성물을 잘 혼합하고, 적당량의 메틸셀룰로오스로부터 제조된 결합제와 혼연시킨다. 생성 혼합물을 16메쉬 체에 통과시키고, 50℃ 오븐에서 건조시킨다. 건조된 과립을 압력을 가하여 32메쉬 체에 강제로 통과시키고, 적당량의 실리콘 디옥시드와 혼합하여 1% 분말을 제조한다.

본 발명을 위의 명세서 및 실시예에서 설명하였으나, 당업자들에 있어서는 본 발명의 사상과 범위를 벗어남이 없이 다수의 변화와 변형을 가할 수 있음은 자명할 것이다.

Claims (4)

1. 하기 일반식의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염.

   

   상기식에서, Ar은 피리딜, 페닐, 또는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 임의로 선택되는 1 내지 3의 치환체로 치환된 페닐이며, A는 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 알킬렌또는 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬에 의하여 치환된 1 내지 8의 탄소원자를 가지는알킬렌이고, R¹은 수소 또는 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬이고, R²및 R³은 같거나 서로 다르며, 각각은 수소, 트리플루오로메틸 또는 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬이고, R⁴, R⁵및 R⁶은 같거나 서로 다르며, 각각은 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸,1 내지 8의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 트리플루오로메틸에 의해 치환된 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 1 내지 8외 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 페닐, 페녹시, 아랄킬, 아랄킬옥시, 또는 방향족 고리상에 할로겐, 히드록시, 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 트리플루오로메틸 및 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 임의로 선택되는 1 내지 3의 치환체에 의하여 치환된 페닐, 페녹시, 아랄킬 또는 아랄킬옥시이다.
2. 제 1 항에 있어서, 식중 Ar이 피리딜, 페닐, 또는 할로겐, 히드록시, 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 임의로 선텍되는 1 내지 3의 치환체로 치환된 페닐이며, A는 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 알킬렌 또는 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬에 의하여 치환된 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 알킬렌이고, R¹은 수소이여, R²및 R³은 같거나 서로 다르며, 각각은 수소 또는 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬이고, R⁴, R⁵및 R⁶은 같거나 서로 다르며, 각각은 수소, 히드록시,1 내지 8의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 페닐, 페녹시, 아랄킬, 아랄킬옥시, 또는 방향족 고리상에 할로겐, 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 임의로 선택되는 1 내지 3의 치환체에 의하여 치환된 페닐, 페녹시, 아랄킬 또는 아랄킬옥시임을 특징으로 하는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염,
3. 제 1 항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 티에노트리아졸로디아제핀화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염.

   4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-이소부필페닐)에틸-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-에틸페닐)에틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[4-(4-이소부틸페닐)부틸]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][l,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀,4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-메톡시페닐)에이-9-메틸- 6H -티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-n-부틸페닐)에틸]-9-에틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀,4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-페닐페닐)에틸-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐 )-2-(2-페닐에틸)-9-에틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][14]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[3-(4-이소부틸페닐)프로필]-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,3]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀,4-(2-클로로페닐)-9-네틸-2-[2-(4-이소부틸페닐)에텐-6H-티에도[3,2-티[1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,4]디아제핀,4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[32-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀,및4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-n-부틸페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀
4. 하기 일반식의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능 첨가제로 이루어짐을 특징으로 하는 여러가지 PAF-유도 질병의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물.

   

   상기식에서, Ar은 피리딜, 페닐, 또는 할로겐, 히드록시, 트러플루오로메틸, 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 l 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 임의로 선택되는 1 내지 3의 치환체로 치환된 페닐이며, A는 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 알킬렌또는 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬에 의하여 치환된 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 알킬렌이고, R¹은 수소 또는 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬이고, R²및 R⁵은 같거나 서로 다르며, 각각은 수소, 트리플루오로에틸 또는 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬이고, R⁴, R⁵및 R6은 같거나 서로 다르며, 각각은 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 트리플루오로메틸에 외해 치환된 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 1 내지 8의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 페닐, 페녹시, 아랄킬, 아랄킬옥시, 또는 방향족 고리상에 할로겐, 히드록시, 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 트리플루오로메틸 및 1 내지 5의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 임의로 선택되는 1 내지 3의 치환체에 의하여 치환된 페닐, 페녹시, 아랄킬 또는 아랄킬옥시이다.