MXPA06008787A - Derivados de 1h-tieno[2,3-c]pirazol utiles como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Derivados de 1h-tieno[2,3-c]pirazol utiles como inhibidores de cinasa.

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MXPA06008787A
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phenyl
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MXPA06008787A
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Simona Bindi
Daniele Fancelli
Mario Varasi
Paola Vianello
Dania Tesei
Sergio Vioglio
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Abstract

La invencion describe derivados de tieno[2,3-c]pirazol de formula (1) y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables, como se define en la especificacion, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los comprenden; los compuestos de la invencion pueden ser utiles en terapia, en el tratamiento de enfermedades asociadas con una actividad de desregulada de proteina cinasa, como cancer.

Description

neurodegenerativos. Para una referencia general al mal funcionamiento o desregulación de PKs véase, por ejemplo, Current Opinión ¡n Chemical Biology 1999, 3, 459-465. Entre las varias proteínas de cinasa conocidas en la técnica por estar implicadas en el crecimiento de células cancerígenas están, cinasas Aurora, en particular Aurora-2. La Aurora-2 se encuentra estar sobre expresada en un número de tipos de tumor diferentes. Su sitio del gen mapea a 20q13, una región cromosómica frecuentemente amplificada en muchos cánceres, que incluye mama [Cáncer Res. 1999, 59(9), 2041-4] y colon. La amplificación 20q13 se correlaciona con la escasa prognosis en pacientes con cáncer de mama de nodo negativo y la expresión incrementada de Aurora-2 es indicativa de escasa prognosis y tiempo de supervivencia disminuido en pacientes con cáncer de vejiga [J. Nati. Cáncer Inst., 2002, 94(17), 1320-9]. Para una referencia general a la función de la Aurora-2 en la función de centrosoma anormal en cáncer, véase también Molecular Cáncer Therapeutics, 2003, 2, 589-595 y Curr. Opin. Genet. & Dev. 2004, 14(1 ), 29-36.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Es un objeto de la invención, proporcionar compuestos, los cuales son útiles en terapia como agentes contra un hospedero de enfermedades causadas por y/o asociadas a una actividad de proteína cinasa desregulada y, más particularmente, actividad de la cinasa Aurora. Es otro objeto proporcionar compuestos, los cuales están dotados con proteína cinasa que inhibe la actividad y, más particularmente, actividad que inhibe la cinasa Aurora. Los presentes inventores ahora han descubierto que algunos compuestos de tieno-pirazol y derivados de los mismos, están dotados con actividad que inhibe la proteína cinasa, por ejemplo, actividad que inhibe las cinasa Aurora. Más específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de una variedad de canceres que incluyen, pero no se limitan a: carcinoma tal como vejiga, colon, riñon, hígado, pulmón, que incluye cáncer de pulmón de célula pequeña, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estomago, cerviz, tiroides, próstata y piel, que incluye carcinoma de célula escamosa; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de célula pilosa y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielogenosas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, que incluye fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas; otros tumores que incluyen melanoma, serminoma, tetracarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular y sarcoma de Kaposi. Debido al papel clave de PKs y cinasas Aurora en la regulación de la proliferación celular, estos derivados de tieno-pirazol son también útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, gloméruionefritis artritis y estenosis post-quirúrgica y restenosis. Por consiguiente, en una primera modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos proliferativos celulares causados por y/o asociados con una actividad de proteína cinasa alterada, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) en donde R es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri y R2 representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un alquilo de C-1-C3 lineal o ramificado o un grupo -VOONH2 o -CH2NR'R" o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R1 y R2 pueden formar un grupo cicloalquilo de C3-C6; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sean diferentes a un átomo de hidrógeno; R' y R" representen, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3 lineal o ramificado o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual está unidos, R' y R" pueden formar un anillo heterocíclico de fórmula en donde R'" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-1-C3 lineal o ramificado; R3 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo de C1-C3 o alcoxi de C C3 lineal o ramificado; o isómeros, tautómeros, portadores, metabolitos, profármacos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. El método anterior permite el tratamiento de trastornos proliferativos celulares causados por y/o asociados con la actividad alterada de Cinasa Aurora. En una modalidad preferida del método descrito anteriormente, el trastorno proliferativo celular es cáncer. Tipos específicos de cáncer que pueden ser tratados incluyen carcinoma, carcinoma de célula escamosa, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantorma, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de Kaposi. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri y R2 representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un alquilo de C C3 lineal o ramificado o un grupo -CONH2 o -CH2NR'R" o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R-i y R2 pueden formar un grupo cicloalquilo de C3-C6; con la condición de que al menos uno de Ri y R2 es diferente a un átomo de hidrógeno; R' y R" representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-1-C3 lineal o ramificado o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, R' y R" pueden formar un anillo heterocícliclo de fórmula en donde R'" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3 lineal o ramificado; R3 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo de C-1-C3 o alcoxi de C1-C3 lineal o ramificado; o isómeros, tautómeros, portadores, metabolitos, profármacos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. La presente invención también incluye métodos para sintetizar los compuestos de tieno-pirazol de fórmula (I) y sal sales farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden. Una apreciación más completa de la invención y muchas de las ventajas acompañantes de la misma, serán fácilmente obtenidas conforme la misma llega a ser mejor comprendida por referencia a la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se conocen en la técnica, varios compuestos heterocíclicos como inhibidores de proteína de cinasa. Como un ejemplo, derivados de 2- carboxamido y 2-ureido-pirazol se han descrito como inhibidores de proteína cinasa en las solicitudes de patente internacional WO 01/12189, WO 01/12188, WO 02/48114 y WO 02/70515, todas a nombre del mismo solicitante. También se han descrito compuestos bicíclicos fusionados que comprenden porciones de pirazol y que poseen actividad inhibitoria de cinasa en las solicitudes WO 00/69846, WO 02/12242, WO 03/028720, WO 03/097610 así corno en WO2004007504 y WO2004013146 (prioridad reivindicada respectivamente de US 60/396, 74 del 17 de Julio de 2002; y US 60/398,121 del 25 de Julio de 2002) todas a nombre del mismo solicitante. Además, también se conocen en la técnica derivados de 5-fenilsulfonil-tieno[2,3-c]pirazol como intermediarios sintéticos para la preparación de estructuras heterocíclicas más complejas, como se reportó en Monatshefte fur Chemie 128, 687-696 (1997). Los compuestos de la presente invención caen dentro del alcance de la fórmula general del documento antes mencionado WO2004013146, pero no específicamente ejemplificado en este documento. Los compuestos de fórmula (I) de la invención tienen átomos de carbono asimétricos y pueden por lo tanto, existir como isómeros ópticos individuales, como mezclas racémicas o como cualquier otra mezcla que comprende una mayoría de uno de los dos isómeros ópticos, los cuales están propuestos para estar dentro del alcance de la presente invención. Asimismo, el uso como un agente antitumor de todos los posibles isómeros y sus mezclas y de tanto los metabolitos como los bio- precursores farmacéuticamente aceptable (de otro modo referidos como profármacos) de los compuestos de fórmula (I), también están dentro del alcance de la presente invención. Los profármacos son cualquier compuesto unido de forma covalente, el cual libera el fármaco principal activo, de conformidad con la fórmula (I), in vivo. En casos cuando los compuestos pueden existir en formas tautoméricas, cada forma está contemplada para ser incluida dentro de esta invención, si existe en equilibrio o predominantemente en una forma. Como tal, a menos que se proporcione de otra forma, cuando únicamente se indica una de las siguientes formas tautoméricas de fórmula (la) o (Ib), lo restante todavía tiene que ser propuesto como comprendido dentro del alcance de la invención: En la presente descripción, a menos que se especifique de otra forma, con el término grupo arílo se pretende cualquier sistema de anillo carbocíclico aromático de 1 ó 2 porciones de anillo, ya sea fusionados o ligados entre sí a través de un enlace sencillo, por ejemplo, incluyendo grupos fenilo, ?- o D-naftilo o bifenilo. Con el término heteroarilo, se propone cualquier anillo heterocíclico aromático el cual puede comprender un heterociclo de 5 ó 6 elementos benzocondensado, con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O u S. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo de conformidad con la invención, pueden así incluir, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, fenil-pirrolilo, furilo, fenil-furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tienilo, benzotienilo, isoindolilo, benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3-triazolílo, 1-fenil-1 ,2,3-triazolilo y similares. Con los términos alquilo de C1-C3 o alcoxi de CrC3 lineal o ramificado se incluyen cualquiera de los grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. Con el término átomo de halógeno se incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Con el término cicloalquilo de C3-C6 se incluye cualquier grupo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Claramente, como estos mismos grupos cicloalquilo se pueden formar cuando R-i y R2 se toman junto con el átomo de carbono al cual están unidos, se pueden así obtener compuestos espiro cíclicos. Solo como un ejemplo, cuando Ri y R2 juntos forman un grupo ciclopentilo, se consideran con esto, derivados que tienen la siguiente fórmula general: Cuando se consideran derivados de fórmula (I) en donde R1 o R2 representan un grupo -CH2NR'R" y R' y R" están unidos junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, se pueden formar así porciones heterocíclicas como por la fórmula general. Solo como un ejemplo, considerando R-i como hidrógeno y R2 como un grupo -CH2NR'R" con R' y R" ligados juntos para formar un grupo pirrolidin-1-ilo, se consideran con estos, compuestos que tienen la siguiente fórmula general: De todo lo anterior, es claro para la persona experta, que los compuestos de fórmula (I) de la invención, se caracterizan por la presencia de una porción, aquí posteriormente simplemente referida como una porción de bencilamino, en donde el grupo de metileno es necesariamente sustituido por al menos uno de los grupos Ri y R2, el cual es diferente de hidrógeno. De conformidad con los significados proporcionados a R, cualquiera de los grupos arilo o heteroarilo anteriores pueden ser opcionalmente además sustituidos en cualquiera de sus posiciones libres por uno o más grupos, por ejemplo, grupos 1 a 6 de: halógeno, nitro, carboxi, ciano, alquilo, alquilo polifluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo; arilo, heterociclilo, alquil-heterociclilo, heterociclilo-alquilo, amino-alquilo, grupos amino y derivados de los mismos tal como, por ejemplo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o alquilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, formilamino, alquilcarboniiamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; grupos hidroxi y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, heterocililoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi o alquilidenaminoxi; grupos carbonilo y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; derivados sulfurados tales como, por ejemplo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo. A su vez, cuando es apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede además ser sustituido por uno o más de los grupos antes mencionados. Con el término grupo alquilo o alcoxi, se pretende, a menos que se proporcione de otra forma, cualquier grupo alcoxi o alquilo de C C6 lineal o ramificado, por lo tanto comprensivo, de los grupos alcoxi o alquilo de C1-C3 antes mencionados y también que comprenden n-butilo, iso-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, n- hexiloxi y similares. Con el término grupo alquenilo o alquinilo se pretende, a menos que de proporcione de otra forma, cualquier grupo alquinilo o alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado insaturado tal como, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-, 2- ó 3-butenilo, pentenilo, hexenilo, etinilo, 1- ó 2-propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. Con el término alquilo polifluorado o alcoxi se pretende, cualquier grupo alcoxi o alquilo de C-i-C6 como se definió anteriormente, en donde más de un átomo de hidrógeno es reemplazado por átomos de flúor tales como, por ejemplo, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1 ,2-difluoroetilo, 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropil-2-ilo y similares. Con el término grupo heterociclo, heterociclilo o heterocíclico, también se pretende opcionalmente un heterociclo de 4 a 7 elementos benzocondensado, por lo tanto que abarcan grupos heterocíciicos aromáticos también conocidos como grupos heteroarilo, ya sea saturados o parcialmente insaturados de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Ejemplos de estos grupos heterocíclicos de 4 ó 7 elementos son, por ejemplo, 1 ,3-dioxolano, piran, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, hexametilenimina, 1 ,4-hexahidrodiazepina, azetidina y similares. Con el término cicloalquenilo se pretende cualquier grupo cicloalquilo de C3-C6 antes mencionado, que además comprende un doble enlace tal como, por ejemplo, 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo, 1- ciclohexen-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo, 3-ciclohexen-1-ilo y similares. De todo lo anterior, es claro para la persona experta, que cualquier grupo, el cual ha sido identificado el nombre como un nombre compuesto tal como, por ejemplo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterociclilálquilo, alquiltio, ariloxi, arilalquiloxi, alquilcarboniloxi y similares, tiene que ser propuesto como construido convencionaimente a partir de las parles de las cuales se derivan. Hasta ahora, como un ejemplo, el término alcoxi-heterociclil-alquilo permanece para un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido por un heterociclo además sustituido por alcoxi, en donde alquilo, heterociclo y alcoxi son como se definen anteriormente. Del mismo modo, el término alquil-heterocicliloxi permanece para un grupo heterocicliloxi además sustituido por alquilo. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales comúnmente usadas para formar sales de metal álcali y para formar sales de adición de ácido libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Se pueden preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención, a partir de un ácido orgánico e inorgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Se pueden seleccionar ácidos orgánicos apropiados de clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, toluensulfónico, 2-hidroxietansulfónico, sulfanílico, esteárico, cíclohexilaminosulfónico, algénico, hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen, sales metálicas elaboradas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas de ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metil-glucamina) y procaína. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales de los compuestos correspondientes de la presente invención, por ejemplo, haciéndolas reaccionar con el ácido o base apropiada. Una clase preferida de compuestos de la invención es representada por los derivados de fórmula (I), en donde R es un grupo, opcionalmente además sustituido, seleccionado de tienilo, furiio, pirrolilo y fenilo. Más preferiblemente, dentro de la clase anterior, están los derivados de fórmula (I), en donde R es tienilo, furiio, pirrolilo, N-metil-pirrolilo, fenilo y fenilo sustituido por átomos de halógeno, heterociclos, grupos amino- alquilo, grupos heterocicliloxi o heterociclilalqullo. Aún más preferiblemente, dentro de la clase anterior de compuestos de fórmula (I), R se selecciona de 2-tienilo, 2-furilo, 1-metil-pirrolil-2-ilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-(1-metil-piperidil- 4-iloxi)fenilo, 4-(1 -metil-piperazinil-4-il)fenilo, 4-(1 -metil-piperazinil-4il- metil)fen¡Io, 4-(pirrolidin-1-il)metil-fenilo, 4-(piperidin-1-iI)metil-fenilo, 4-(1-metil-piperazin-4-iI)metil-fenilo, 4-(morfolino-1 -il)metil-fenilo, 4-(alquilamino)metil-fenilo, 4-(dialquilamino)metil-fenilo o 4-(morfolino-4-il)fenilo. Otra clase preferida de compuestos de la invención está representada por los derivados de fórmula (I), en donde uno de R-j y R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y el restante de Ri y R2 es metilo, etilo o un grupo -CH2NR'R" en donde R' y R" son como se mostraron anteriormente. Otra clase preferida de compuestos de la invención, está representada por los derivados de fórmula (I), en donde Ri y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-C6 y, aún más preferiblemente, ciclopropilo o ciclopentilo. Otra clase preferida de compuestos de la invención, está representada por los derivados de fórmula (I), en donde R, Ri y R2 son como se muestran anteriormente y R3 representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o un grupo seleccionado de hidroxi, metoxi o ciano. Para una referencia a cualquier compuesto específico de fórmula (I) de la invención, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, véase la siguiente sección experimental. Como se indica anteriormente, un objeto adicional de la presente invención es representado por los procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales los procedimientos comprenden: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde Alq permanece para un grupo alquilo inferior, con hidrazina o una sal de hidrazina y hacer reaccionar el compuesto intermediario así obtenido, bajo condiciones acídicas para obtener un compuesto de fórmula (III). b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con cualquier agente de protección del átomo de nitrógeno del pirazol adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (IV), en cualquiera de sus formas tautoméricas (IVa) o (IVb) y en donde Q representa dicho grupo protector; c) acilar el compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V), en donde R se muestra anteriormente y Z representa un grupo saliente adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (VI) d) hidrolizar de forma selectiva el grupo de éster terc-butílico para obtener un compuesto de fórmula (VII) e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) en donde Ri, R2 y R3 son como se muestran anteriormente, en la presencia de cualquier agente de condensación adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (IX) f) desproteger el compuesto de fórmula (IX) del grupo protector del átomo de nitrógeno del pirazol Q, para obtener el compuesto de fórmula (I) y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula (I). Un compuesto de fórmula I, en donde R es un grupo 4'-(amino-metil)fenilo sustituido, puede ser opcionalmente preparado por: f ) tratar derivados de fórmula IX, en donde R es un grupo fenilo sustituido en la posición 4' con un grupo clorometilo con amoníaco o una amina primaria o secundaria para desprotegerlos y convertirlos en un compuesto de fórmula I, en donde R es un grupo 4'-(amino-metil)fenilo opcionalmente sustituido, como se muestra en el siguiente esquema de reacción: El procedimiento anterior es un procedimiento en analogía, el cual se puede llevar a cabo de conformidad con métodos conocidos en la técnica. De lo anterior, es claro para la persona experta en la técnica, si un compuesto de fórmula (I) preparado de conformidad con el procedimiento anterior, se obtiene como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros únicos de fórmula (I) se lleva a cabo de conformidad con técnicas convencionales, está todavía dentro del alcance de la presente invención. De conformidad con la etapa (a) del procedimiento, la reacción entre un compuesto de fórmula (II) e hidrazina o una sal de hidrazina, por ejemplo diclorhidrato de hidrazina o sulfato o acetato de hidrazina, se puede llevar a cabo en la presencia de cantidades catalíticas de un ácido tal como ácido clorhídrico, acético o sulfúrico, o en la presencia de cantidades catalíticas de un ácido Lewis tal como dimetil eterato de trifluoruro de boro. Alternativamente, esta misma reacción puede también ser realizada en la presencia de cantidades catalíticas de una base fuerte tal como metóxido de sodio. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como por ejemplo, ?,?'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, ,4-dioxano, acetonitrilo, agua, metanol o etanol, a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a reflujo y por un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 18 horas. De conformidad con una modalidad preferida, dentro de los compuestos de fórmula (II), Alq representa un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquilo de Ci-C6 y aún más preferiblemente un grupo de C C4. Preferiblemente, la etapa (a) se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con hidrato de hidrazina en metanol, etanol o tetrahidrofurano a una temperatura que varía de temperatura ambiente a temperatura a reflujo. El intermediario 4-ciano-5-hidrazinotiofen-2-carboxilato de terc-butilo obtenido, se pude ya sea separar del medió"de reacción y procesar adicionalmente para los ejemplos de trabajo o, de forma alternativa, directamente procesar a través de ciclización para proporcionar el compuesto de fórmula (III). La ciclización se lleva a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente 5°C hasta aproximadamente 50°C en metano o etanol, y en la presencia de cantidades catalíticas de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o sulfúrico. De conformidad con la etapa (b) del procedimiento, el derivado así obtenido de tieno-pirazol de fórmula (III) es entonces protegido de conformidad con métodos bien conocidos, en el átomo de nitrógeno de pirazol. Como un ejemplo, la protección anterior puede ocurrir con un clorocarbonato de alquilo, en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno o mezclas de los mismos, a una temperatura que varía de aproximadamente -5°C hasta aproximadamente 35°C y por un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 72 horas, en la presencia de un depurador de protón oportuno tal como trietilamina o diisopropiletilamina. De conformidad con la etapa (c) del procedimiento, el compuesto de fórmula (IV) entonces se hace reaccionar con cualquier agente de acilación adecuado de fórmula (V) para proporcionar el compuesto de fórmula (VI), trabajando de conformidad con métodos bien conocidos en la técnica para la preparación de derivados de carboxamido. De forma típica, dentro del compuesto de fórmula (V), Z representa un átomo de halógeno y, aún más preferible, un átomo de bromo o cloro. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno o mezclas de los mismos, a una temperatura que varía de aproximadamente -10°C a reflujo y por un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas, en la presencia de un depurador de protón oportuno tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina. De lo anterior, es claro para la persona experta que la protección anterior en el átomo de nitrógeno de pirazol, en la etapa (b), es de ventaja particular conforme se previene la acilacíón con el compuesto de fórmula (V), en la etapa (c), que ocurre en el átomo de nitrógeno de pirazol. De conformidad con la etapa (d) del procedimiento, la función del carboxiéster del compuesto de fórmula (VII) es selectivamente hidrolizada para proporcionar el grupo carboxi correspondiente. La reacción se lleva a cabo bajo condiciones acídicas, preferiblemente en la presencia de ácido clorhídrico en dioxano, operando a temperatura ambiente y por un tiempo adecuado, por ejemplo hasta 72 horas. De conformidad con la etapa (e) del procedimiento, el compuesto de fórmula (VII) entonces se hace reaccionar con un derivado de amino adecuado derivado de fórmula (VIII) para conducir al compuesto correspondiente de fórmula (IX). De lo anterior es claro para la persona experta, que esta reacción puede ser realizada en una variedad de formas y condiciones operativas, las cuales son ampliamente conocidas en la técnica para la preparación de carboxamidas. Como un ejemplo, la reacción entre los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) se puede llevar a cabo en la presencia de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (TBTU), 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, 1 ,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da, poliestireno de N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetilo o poliestireno de N- c¡clohexilcarbodi¡m¡da-N'-met¡lo, en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, éster dietílico, 1 ,4- dioxano, acetonitrilo o ?,?-dimetilformamida a una temperatura que varía de aproximadamente -10°C hasta reflujo y por un tiempo adecuado, por ejemplo de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas. Dicha reacción opcionalmente se lleva a cabo en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina, o en la presencia de un reactivo de acoplamiento adicional tal como N-hidroxibenzotriazol. Alternativamente, esta misma reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, a través de un método de anhídrido mezclado, usando un cloroformiato de alquilo tal como etilo, iso-butilo o cloroformiato de iso-propilo, en la presencia de una base terciaria tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, éter dietílico, 1 ,4-dioxano o ?,?-dimetilformamida, a una temperatura que varía de aproximadamente -30°C a temperatura ambiente. De conformidad con la etapa (f) del procedimiento, el compuesto de fórmula (IX) es desprotegido en el átomo de nitrógeno de pirazol bajo condiciones básicas y trabajando de conformidad con técnicas convencionales, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de potasio o sodio acuoso en la presencia de un co-solvente adecuado como metanol, etanol, dimetilformamida, 1 ,4-dioxano, o por tratamiento con una amina terciaria tal como trietilamina o ?,?-diisopropiletilamina y usando un alcohol como metanol o etanol como solvente, la desprotección puede ocurrir a una temperatura que varía de aproximadamente 18°C a temperatura de reflujo del solvente, por un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 72 horas. Finalmente, de conformidad con la etapa f ) del procedimiento, el átomo de cloruro bencílico del compuesto de fórmula (IXa) es sustituido por tratamiento con amoníaco o una amina primaria o secundaria en un solvente adecuado como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida a una temperatura que varía de 0°C a la temperatura a reflujo del solvente. En estas condiciones, también ocurre la remoción simultánea del grupo protector en el nitrógeno de pirazol. Si se desea, la salificación de un compuesto de fórmula (I) o la conversión de una sal del mismo correspondiente en el compuesto libre (I), de conformidad con la etapa (f) del procedimiento, pueden fácilmente llevarse a cabo de conformidad con métodos bien conocidos en la técnica. Como será apreciado por la persona experta en la técnica, cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, grupos funcionales opcionales dentro de tanto materiales de partida como los intermediarios de los mismos y los cuales pueden dar lugar a reacciones colaterales ¡ndeseadas, necesitan ser apropiadamente protegidos de conformidad con técnicas convencionales. Del mismo modo, la conversión de estos últimos en los compuestos desprotegidos libres se puede llevar a cabo de conformidad con procedimientos conocidos.
Hasta ahora, cuando el derivado de tieno-pirazol de los procedimientos es protegido, el átomo de nitrógeno de pirazol es apropiadamente funcionalizado a través de la formación de carboxamido, en las etapas (c) y (e) del procedimiento, la desprotección subsecuente puede ocurrir bajo condiciones operativas moderadas, por lo tanto, permitiendo obtener el compuesto deseado de fórmula (I). Si se desea, de conformidad con una modalidad alternativa de la invención, el compuesto de fórmula (III) de la etapa (a) se puede hacer reaccionar con un exceso del compuesto de fórmula (V), trabajado como se reporta en la etapa (c), para obtener la funcionalización deseada en la porción de amino y, mientras tanto, la protección en el átomo de nitrógeno de pirazol. Por lo tanto, es un objeto adicional de la invención, un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) y sal sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, dicho procedimiento comprende: a') hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) siendo obtenido en la etapa (a) del procedimiento con un exceso de un compuesto de fórmula (V), en donde R es como se muestra anteriormente y Z representa un grupo residual adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (X) b') desproteger el compuesto de fórmula (X) en el átomo de nitrógeno de pirazol, por la etapa (f) del procedimiento, y además hacer reaccionar el compuesto resultante de conformidad con las etapas restantes (d) y (e). Todos los compuestos de fórmula (II), (V) y (VIII) se conocen o se pueden obtener de conformidad con métodos conocidos. Como un ejemplo, el material de partida de fórmula (II), en donde Alq permanece para metilo, puede ser fácilmente obtenido como sigue: partiendo de 4-ciano-5-(metilito)tiofen-2-carboxilato de etilo comercialmente disponible: La hidrólisis del grupo etoxicarbonilo se lleva a cabo de conformidad con métodos bien conocidos, por ejemplo, en la presencia de soluciones alcalinas acuosas tales como hidróxido de sodio acuoso. Por lo tanto, la esterificación se lleva a cabo de conformidad con condiciones operativas bien conocidas, en la presencia de un agente de alquüación como bromuro de tere-butilo o di-tercbutil-dicarbonato, en un solvente adecuado tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano. Finalmente, la conversión del grupo alquíltio en alquilsulfonilo se puede llevar a cabo en la presencia de cualquier agente de oxidación oportuno tal como, por ejemplo, hidrógeno, peróxido, ácido 3- cloroperoxibenzoico u oxona, en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, DMF, acetona, tolueno, acetonitrilo, metanol, etanol, agua, ácido acético, a una temperatura que varía de aproximadamente -10°C hasta reflujo y por un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 4 días. Para una referencia general con la preparación de los compuestos de fórmula (II) véase, como un ejemplo, J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001 ), 915-918; EP-A-234622; así como la siguiente sección experimental.
Farmacología Los compuestos de fórmula (I) son activos como inhibidores de proteína cinasa, más particularmente como inhibidores de Cinasa Aurora y son por lo tanto, útiles, por ejemplo, para restringir la proliferación no regulada de células tumorales. En terapia, se pueden usar en el tratamiento de varios tumores, tales como aquellos formalmente reportados, así como en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares tales como, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociadas con aterosclerosis y estenosis post-quirúrgica y restenosis. La actividad de inhibición y la potencia de compuestos seleccionados se determinan a través de un método de ensayo basado en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia Biotech). El ensayo consiste de la transferencia de porciones de fosfato radioactivamente etiquetado por la cinasa a un sustrato biotinilado. El producto biotinilado etiquetado 33P resultante, se deja unir a perlillas SPA revestidas con estreptavidina (capacidad de biotina 130 pmol/mg) y se mide la luz emitida en un contador de escintilación.
Ensayo de Inhibición de actividad de Aurora-2 Reacción de cinasa: se agregaron 8 pM de péptido biotinilado (4 repeticiones de LRRWSLG), 10 µ? de ATP (0.5 UC¡P33Y-ATP), 7.5 ng de Aurora 2, inhibidor en un volumen final de 30 pl de regulador de pH (HEPES 50 mM, pH 7.0, MgCI2 10 mM, 1 mM de DTT, 0.2 mg/ml de BSA, 3 µ? de ortovanadato) a cada cavidad de una placa de fondo en forma de U de 96 cavidades. Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción y se capturó el péptido biotinilado agregando 100 pl de suspensión de perlillas. Esterificación: se agregaron 100 pl de CsCI2 5 M a cada cavidad y se dejó ' reposar 4 horas antes que se contara la radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación IC50: se probaron inhibidores a diferentes concentraciones que varían de 0.0015 hasta 10 pM. Se analizaron los datos experimentales por el programa de computadora GraphPad Prizm usando la ecuación logística de cuatro parámetros: y = fondo+(superficie-fondo)/(1+10A((loglC50-x)*gradiente)) en donde x es el logaritmo de la concentración del inhibidor, y es la respuesta; y inicia en el fondo y llega hasta la superficie con una forma sigmoide.
Calculo de Ki: Método experimental: Se llevó a cabo la reacción en regulador de pH (10 mM de Tris, pH 7.5, 10 mM de MgC!2, 0.2 mg/ml de BSA, 7.5 mM de DTT) que contiene 3.7 nM de enzima, histona y ATP (relación constante de ATP frío/etiquetado 1/3000). La reacción de detuvo con EDTA y el sustrato se capturó en fosfomembrana (placas de 96 cavidades multitamiz de Millipore). Después del lavado extensivo, las placas multitamiz se leyeron con un contador superior. Se midió el control para cada ATP (tiempo cero) y concentraciones de histona. Diseño experimental: Se midieron las velocidades de reacción en cuatro ATPs, sustrato (histona) y concentraciones del inhibidor. Se diseñó una matriz de concentración en el punto 80 alrededor del ATP respectivo y de los valores Km del sustrato, y los valores IC50 del inhibidor (0.3, 1 , 3, 9 veces el Km o valores IC50). El experimento transcurrió en un tiempo preliminar en la ausencia de inhibidor y en el ATP diferente y las concentraciones de sustrato permitieron la selección de un tiempo de punto final único (10 min), en la proporción lineal de la reacción para el experimento de determinación de Ki. Estimados de parámetros de cinética: Se estimaron los parámetros de cinética por regresión de mínimos cuadrados no lineales simultáneos usando [ec.1] (inhibidor competitivo respecto a ATP, mecanismo aleatorio) usando la serie de datos completos (80 puntos): en donde A=[ATP], B=[Sustrato], l=[lnhibidor], Vm=velocidad máxima, Ka, Kb, Ki la constante de disociación de ATO, sustrato e inhibidor respectivamente, a y ß el factor de cooperatividad entre el sustrato y enlace de ATP y sustrato e inhibidor de enlace, respectivamente. Se probaron adicionalmente los compuestos de la invención, |n vitro, para valorar el efecto anti-proliferativo en cultivos celulares.
Ensayo de proliferación celular in Vitro Se sembró la línea celular HCT-116 de cáncer de colon humano a 5000 células/cm2 en placas de 24 cavidades (Costar) usando medio F12 (Gibco) suplementado con FCS al 10% (EuroClone, Italia), 2 mM de L-glutamina y 1 % de penicilina/estreptomicina y se mantuvo a 37°C, CO2 al 5%, y humedad relativa del 96%. Al siguiente día, las placas fueron tratadas por duplicado con 5 ul de una dilución apropiada de compuestos que parten de una solución base de 10 mM en DMSO. Se incluyeron en cada placa, dos cavidades de control no tratadas. Después de 72 horas de tratamiento, el medio se retiró y las células se separaron de cada cavidad usando 0.5 mi de Tripsina al 0.05% (p/v), EDTA al 0.02% (p/v) (Gibco). Las muestras fueron diluidas con 9.5 mi de Isotona (Coulter) y se contaron usando un contador celular Multicalibrador 3 (Beckman Coulter). Los datos fueron evaluados como porcentaje de las cavidades de control: % de CTR = (Tratada-Blanco)/(Control/Blanco). Los valores IC50 fueron calculados por Análisis de Datos/LSW usando el ajuste de curva sigmoidal de Microsoft Excel. Dado los anteriores ensayos, los compuestos de fórmula (I) de la invención, resultan poseer una actividad inhibidora remarcable de proteína cinasa, por ejemplo, actividad inhibidora de Aurora-2. Véase como un ejemplo, el siguiente cuadro I que reporta los datos experimentales de algunos compuestos representativos de la invención, siendo probados como inhibidores de cinasa Aurora-2 (IC50 nM) y por su efecto antiproliferativo celular (IC50 nM). De manera interesante, estos mismos derivados fueron probados en comparación con un compuesto estructuralmente muy cercano, junto con éste definido como el compuesto de Referencia, el cual es específicamente descrito en la solicitud de patente mencionada anteriormente PCT/EP03/07531 - véase el compuesto No. 421 del ejemplo 6.
Compuesto de Referencia: N-bencil-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; Compuesto (1 ) [R = 4-(morfolin¡I-4-il)fenil; R| = R2 = metilo; R3 = H]: N-(1 -metil-1 -feniletil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; Compuesto (2) [R = 4-(morfolinil-4-il)fenil; R|, y R2 juntos = -CH2-CH2-; R3 = H]: 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopropil)-1 H-tieno [2,3-c]pirazol-5-carboxamida; Compuesto (3) [R = 4-(morfolinil-4-il)fenil; R, = metil; R2 = H; R3 = F]: N-[(1 R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[(4-morfolin-4-¡lbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; Compuesto (5) [R = 4-(morfolinil-4-il)fenil; R| = (pirrolidinil-1 il)metilo; R2 = R3 = H]: 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1S)-1-fen¡l-2-pirrolidin-1 -iletil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; Compuesto (29) [R = 4-(4-metil-piperazinil-1-il)fenil; R| = R2 = metilo; R3= H]: N-( -metil- -feniletil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; Compuesto (36) [R = 4-(4-met¡l-piperazin¡l-1-il)fenil; R| = metilo; R2 = R3 = H] : 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1 R)-1-feniletil]-1 H- tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; Compuesto (16) [R = 2-tienil; R, = R2 = metilo; R3 = H]: N-(1- metil-1 -feniletil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5- carboxamida. CUADRO 1 De manera sorprendente, la actividad inhibidora de Aurora-2 de los compuestos de la invención, resultó ser constantemente y marcadamente superior que aquella del compuesto de Referencia. Además, aquellos mismos compuestos resultaron poseer un afecto antiproliferativo celular, significantemente superior que aquel del compuesto de Referencia siendo probado en las mismas condiciones. De todo lo anterior, los nuevos compuestos de fórmula (I) de la invención, parecen estar dotados con un perfil biológico, considerado como un todo, el cual es inesperadamente superior que aquel del compuesto más cercano de WO2004013146 y, por lo tanto, son particularmente ventajosos en terapias contra los trastornos proliferativos asociados con una actividad alterada de cinasa Aurora-2. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados ya sea como agentes únicos o, alternativamente, en combinación con tratamientos anticancerígenos conocidos, tales como terapia de radiación, o régimen de quimioterapia, en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes tipo antibióticos, agentes de alquilación, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferona, inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores COX-2), inhibidores de metaloproteasas de matriz, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosina cinasa, agentes del receptor del factor anticrecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis (por ejemplo, inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la trayectoria de transducción de la señal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores cdks, agentes de enlace a tubuiina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II y similares. Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de la escala de dosificación descrita abajo y los otros agentes farmacéuticamente activos dentro de la escala de dosificación aprobada. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser usados secuencialmente con agentes anticancerígenos conocidos, cuando una formulación de combinación es inapropiada. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para administración a un mamífero, por ejemplo, a humanos, pueden ser administrados por las rutas usuales y el nivel de dosificación depende de la edad, peso, condiciones del paciente y ruta de administración. Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede variar desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 500 mg por dosis, desde 1 a 5 veces diariamente. En general, las dosis inferiores serán administradas cuando se emplea una ruta parenteral. De este modo, por ejemplo, para administración intravenosa, una dosis en la escala por ejemplo, de 0.5 mg hasta 30 mg por kg de peso corporal, será generalmente usada. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo, oralmente, en la forma de tabletas, cápsulas, tabletas revestidas de películas o azúcar, soluciones o suspensiones líquidas; rectalmente en la forma de supositorios; parenteralmente; por ejemplo, intramuscularmente o a través de inyección intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal o infusión. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual puede ser un portador o un diluyente. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención, son usualmente preparadas siguiendo métodos convencionales y son administradas en una forma farmacéutica adecuada. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de papa; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes enlazantes, por ejemplo, almidones, goma arábica, metilcelulosa de gelatina, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes desintegradores, por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato almidón de sodio; mezclas efervescentes; tintes; endulzantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias farmacológicamente inactivas y no tóxicas usadas en formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas pueden ser manufacturadas en una manera conocida, por ejemplo, por medio de mezclado, granulación, tableteado, procedimientos de revestimiento con azúcar o revestimiento con película. Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones. Como un ejemplo, los jarabes pueden contener, como un portador, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol. Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como ejemplos de portadores, goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares, pueden contener junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones intravenosas o infusiones, pueden contener como un portador, agua estéril o preferiblemente pueden estar en la forma de soluciones estériles, acuosas, isotónicas, salinas, o pueden contener propilenglicol como un portador. Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un agente tensioactivo de éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano o lecitina. Con el fin de ilustrar mejor la presente invención, sin poseer alguna limitación a ésta, se dan ahora los siguientes ejemplos.
Sección experimental Se usó el siguiente método de CLAR en los análisis de los compuestos, como se especifica en los ejemplos sintéticos expuestos posteriormente. Como se usa en este documento, el término "Rt" se refiere al tiempo de retención (minutos), para los compuestos que usan el método de CLAR especificado posteriormente.
Método de LC-MS Se realizó CLAR/MS en una columna de Walters X Terra RP 18 (4.6 x 50 mm, 3.5 Om), usando un sistema de CLAR Walter 2790, equipado con un detector PDA 996 Walters y un espectrómetro de masas cuádruple único Micromass mod. ZQ, equipado con una fuente de ion de electror rocío (ESI). La fase Móvil A, fue el regulador de pH 5 mM acetato de amonio (pH 5.5 con ácido acético/acetonitrilo 95:5), y la fase Móvil B fue agua/acetonitrilo (5:95). El gradiente de 10 a 90% en B en 8 minutos, se mantuvo en B al 90% 2 minutos. La detección UV a 220 nm y 254 nm. La relación de flujo 1 ml/min. El volumen de inyección de 10 µ?. La exploración completa, escala de masas de 100 a 800 amu. El voltaje capilar fue de 2.5 kV; la temperatura de la fuente fue de 120°C; el cono fue de 10 V. Los tiempos de retención (LC-MS Rt) se dan en minutos a 220 nm ó 245 nm. La masa se da como relación m/z.
EJEMPL0 1 Ácido 4-ciano-5-(metiltio)tiofen-2-carboxílico Se agregó hidróxido de sodio acuoso (20% p/p de solución, 9 mi), a una solución de 4-ciano-5-(metiltio)tiofen-2-carboxilato de etilo (10 g, 44 mmol) en 1 ,4-dioxano (100 mi) a 5°C. Después de agitar por 4 horas a temperatura ambiente, se agregó agua (500 mi) a la mezcla de reacción, y el pH se ajustó a aproximadamente 2.5 agregando solución 2N de ácido clorhídrico acuoso. Un sólido blanco se separó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar 8.5 g del compuesto del título. LC-MS: Rt 2.4; [M+H]+ 200.
EJEMPLO 2 4-ciano-S-(metiltio)tiofen-2-carboxilato de tere-butilo Una mezcla de ácido 4-ciano-5-(metiltio)tiofen-2-carboxílico (2.0 g, 10 mmol), cloruro de benciltrimetilamonio (2.25 g, 10 mmol), bromuro de tere-butilo (54 mi, 480 mmol) y carbonato de potasio anhidro (36 g, 260 mmol) en dimetilacetamida (100 mi), se agitó a 60°C por 6 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y evaporó bajo presión reducida para dar un residuo, el cual se purificó por cromatografía (eluyente acetato de etilo/n-hexano 3:1 ) así proporcionando 1.5 g del compuesto del título. LC-MS: Rt 7.4; [M+Hf 256.
EJEMPLO 3 4-ciano-5-(metilsulfonil)tiofen-2-carboxilato de tere-butilo Una mezcla de 4-ciano-5-(metiltio)tiofen-2-carboxilato de tere-butilo (1.4 g, 5.5 mmol) y oxono (14.4 g, 21.5 mmol) en dimetilformamida (100 mi), se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción entonces se vertió en hielo/agua (400 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó a sequedad para proporcionar 1.5 g del compuesto del título. LC-MS: Rt 6.2; [M+H]+ 288.
EJEMPLO 4 4-ciano-5-hidrazinotiofen-2-carboxilato de tere-butilo Una mezcla de 4-ciano-5-(metilsulfonil)tiofen-2-carboxilato de tere-butilo (2.0 g, 7.0 mmol) e hidrato de hidrazina (1.7 mi) en alcohol metílico (30 mi), se agitó a 60°C por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. A través de la purificación por cromatografía (n-hexano/acetato de etilo 3:2), se obtuvo así, 1 g del compuesto del título. LC-ME: Rt 5.6; [M+H]+ 240.
EJEMPLO 5 3-amino-1H-tienolZ3-clpirazol-5-carboxilato de tere-butilo Una mezcla de 4-ciano-5-hidrazinotiofen-2-carboxilato de tere-butilo (1.0 g, 4.2 mmol) y ácido clorhídrico (0.7 mi de una solución al 37%) en alcohol metílico (15 mi), se agitó a temperatura ambiente por 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó para proporcionar 0.9 g del compuesto del título. LC-MS: Rt 4.5; [M+H]+ 240.
EJEMPLO 6 3-am¡no-1 H-tienor2,3-c1pirazol-1 ,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1-etilo Una solución de clorocarbonato de etilo (4.90 mi, 5.17 mmol) en tetrahidrofurano (TF, 60 mi), se agregó lentamente a una mezcla de 3-amino-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de tere-butilo (12.0 g, 50.2 mmol) y düsopropiletilamina (DIEA, 51.5 mi, 301 mmol) en TF (300 mi), manteniendo la temperatura entre -5 y - 0°C. La reacción se mantuvo a la misma temperatura por 5 minutos, después se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla obtenida se evaporó a sequedad bajo vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo (AcOEt) y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y evaporó a sequedad. El material crudo resultante se trituró con éter dietílico para dar 13.7 g del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: Rt 5.6; [M+H]+ 312.
EJEMPLO 7 3-f(4-morfolin-4-ilbenzoH)amino1-1 H-tienof2,3-c1pirazol-1 ,5-dicarboxi de 5-terc-butil 1 -etilo Se agregó cloruro de oxalilo (20.2 mi, 231 mmol) a una suspensión de ácido 4-morfolin-4-ilbenzoico (7.98 g, 38.5 mmol) en diclorometano seco (DCM, 210 mi), y dimetilformamida (DMF, 0.04 mi). Después de someter a reflujo la mezcla por 6.5 horas, los volátiles fueron cuidadosamente removidos bajo presión reducida (recuperando el residuo tres veces con tolueno). El clorhidrato de cloruro de 4-morfolin-4-ilbenzoilo resultante, se agregó en forma de porciones (en aproximadamente 0.5 horas) a una suspensión de 3-amino-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 ,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1 -etilo (6.0 g, 19.3 mmol) en DMC seco (200 mi) y piridina (23.2 mi, 289 mmol), bajo agitación a 5°C. La suspensión resultante se agitó por 20 horas a temperatura ambiente. Se agregaron entonces a la mezcla de reacción, 300 mi de DCM y 300 mi de bicarbonato de sodio acuoso; la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y evaporó. La purificación por cromatografía (DCM/acetato de etilo 7:3) dio 4.05 g del compuesto del título. LC-MS: Rt 7.2; [M+H]+ 501. Operando en una forma análoga y haciendo reaccionar 3-amino-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 ,5-carboxilato de 5-terc-butil -etilo con el derivado cloruro de acilo apropiado, se prepararon así los siguientes compuestos: 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazoI- 1 ,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1 -etilo; 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 ,5- dicarboxilato de 5-terc-butil 1 -etilo; 3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 ,5- dicarboxilato de 5-terc-butil -etilo; 3-{[(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol- 1 ,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1 -etilo; 3-(2-furoilamino)-1 H-tienó[2,3-c]pirazol-1 ,5-dicarboxilato de 5-terc-butil ? -etilo; 3-({4-[(l-metilpiperid¡n-4-il)ox¡]benzoil}am¡no)-1 H-tíeno[2,3-c]pirazol-1 ,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1 -etilo; 3-({4-[(4-metilpiperaz¡n-1-il)metil]benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 ,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1 -etilo.
EJEMPLO 8 Clorhidrato del ácido 1-(etoxicarbonil)-3-r(4-morfolin-4-¡lbenzoil)amino]- 1H-t¡enor2,3-c1pirazol-5-carboxílico Se agregó 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 ,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1 -etilo (4.05 g), a una solución de ácido clorhídrico en dioxano (solución 88 mi, 4N). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 72 horas. Posteriormente, los volátiles fueron removidos por evaporación bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico, filtró, se lavó extensivamente con éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C para dar 3.4 g del compuesto del título, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: Rt 3.1 ; [M+H]+ 445. Operando como se reportó anteriormente y partiendo del compuesto intermediario resultante, los siguientes derivados fueron preparados análogamente: Clorhidrato de ácido 1-(etoxicarbonil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Ácido 1 -(etoxícarbonil)-3-[(4-fluorobenzoil)amíno]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Ácido 1-(etoxicarbonil)-3-[(tien-2-ilcarbonil) amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Ácido 1 -(etoxicarbonil)-3-{[(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Ácido 1-(etoxicarbonil)-3-(2-furoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Clorhidrato del ácido 1-(etoxicarbonil)-3-({4-[(l-met¡lpiperidin-4-¡l)oxi]benzo¡]} amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Clorhidrato del ácido 1-(etoxicarbonil)-3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}am¡no)- H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico.
EJEMPLO 9 5-{f(1-metii-1-feniletil)aminolcarbonil}-3-f(4-morfolin-4-ilbenz 1H-tienor2,3-clpirazol-1-carboxilato de etilo Una mezcla de cumilamina (1.43 g, 10.6 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol- il)-1 ,1 ,3J3-íetrametiluron¡o (TBTU, 3.40 g, 10.6 mmol), clorhidrato del ácido 1-(etoxicarbonil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzo¡l)amino]-1 H- tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (3.40 mg, 7.07 mmol) y ?,?'- diisopropiletilamina (12.1 mi, 7.07 mmol) en 80 mi de dimetilformamida, se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los volátiles fueron removidos por evaporación bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró, se lavó extensivamente con éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C, para dar 3.7 g del compuesto del título, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: Rt 6.8; [M+H]+ 562. Operando como se reportó anteriormente y partiendo del derivado intermediario adecuado, los siguientes compuestos fueron preparados análogamente: 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-5-{[(1-fenilciclopropil)am¡no] carbonil}-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo; 5-({[(1 R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}carbonil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo; 3-[(4-morfoIin-4-ilbenzoil)amino]-5-({[( R)-1- fenilpropil]amino}carbonil)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo; 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-5-({[(1 S)-1 -fenil-2-pirrolidin-1 - iletil]amino}carbonil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo; 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-5-({[(1 S)-2-morfoiin-4-il-1 - feniletil]amino}carbonil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo; 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}- 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo; 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}- 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo; 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-({[(1 R)-1-fenilpropil]amino}carbonil)- 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo; 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-({[(1 S)-1 -fenil-1 -pirrolidin-1 -iletil]amino}carbonil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxiIato de etilo; 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-({[(1 R)-1 -(4-fluorofenil)etil]amino}carbonil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo; 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-({[(1 S)-2-morfolin-4-il-1 -feniletil]amino}carbonil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo; 5-{[(1-etil-1-fenilpropil)amino]carbonil}-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 -carboxilato de etilo; 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-{[(1-feniIciclopentil)amino]carbonil}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 -carboxilato de etilo; 5-({[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]amino}carbonil)-3-[(tien-2- ¡lcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-1 -carboxilato de etilo; 5-{[(1-metil-1-feni1etil)amino]carbonil}-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]- 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 -carboxilato de etilo; 5-({[(1 R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}carbonil)-3-[(tien-2- ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 -carboxilato de etilo; 5-{[(1-fenilcicloprop¡l)amino]carbonil}-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]- 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 -carboxilato de etilo; Clorhidrato del ácido 1-(etoxicarbonil)-3-({4-[(4-metilpiperazin-1- ??)metil]benzo??}amino)-1 H-t?eno[2,3-c]pirazol-5-carbox??ico; 5-({[(1 R)-1-fenilpropil]amino}carbonil)-3-[(tien-2- ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 -carboxilato de etilo; 5-{[(1 -metil-1 -feniletil)amino]carbonil}-3-{[(1 -metil-1 H-pirrol-2- il)carbonil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol- -carboxilato de etilo; 3-{[(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 -carboxilato de etilo; 3-(2-furoilamino)-5-{[(1 -fenilciclopropil)amino]carbonil}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 -carboxilato de etilo; 3-(2-furoilamino)-5-{[(1 -metil-1 -feniletil)amino]carbonil}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 -carboxilato de etilo; 5-{[(1 -metil-1 -feniletil)amino]carbonil}-3-({4-[(1-metilpiper¡din-4-il)oxi]benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 -carboxilato de etilo; 3-({4-[(1-metilp¡peridin-4-il)oxi]benzoil}amino)-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 -carboxilato de etilo; 5-{[(1 -metil-1 -feniletil)amino]carbonil}-3-({4-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo; 3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-5-{[(1- fenilciclopropil)amino]carbonil}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo.
EJEMPLO 10 N-(1-metil-1-feniletil)-3-f(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino 1H-tienof2,3- clpirazol-5-carboxamida (1) Una suspensión de 5-{[( -metil-1 -feniletil)amino]carbonil}-3-[(4- morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo (3.71 g, 6.6 mmol) en metanol (MeOH, 70 mi) y trietilamina (TEA, 7 mi), se agitó a 70°C por 5 horas. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se recuperó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y evaporó. La purificación por cromatografía (DCM/MeOH 47:3), dio 2.8 g del compuesto del título. LC-MS: Rt 5.70; [M+H]+ 490. Operando como se reportó anteriormente y partiendo del derivado intermediario adecuado, los siguientes compuestos fueron preparados análogamente: 2) 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopropil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5.5; [M+H]+ 488; 3) N-[(1 R)-1 -(4-fluorofenil)etil]-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]- 1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5.6; [M+H]+ 494; 4) 3-[{4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1 R)-1-fenilpropil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5.8; [M+H]+ 490; 5) 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; . LC-MS: Rt 4. 3; [M+H]+ 545; 6) 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1 S)-2-morfolin-4-il-1 -feniletil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5; [M+H]+ 561 ; 7) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1 -fenilciclopropil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5.7; [M+H]+ 421 ; 8) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1 -metil-1 -feniletil)-1 ?-??'???[2,3-c]pirazol-5-carboxamic!a; LC-MS: Rt 6.1 ; [M+H]+ 423; 9) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1 R)-1-fenilpropil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 6.1 ; [M+Hf 423; 10) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]- H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 4.4; [M+H]+ 478; 11 ) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[( R)-1-(4-fluorofenil)etil]- H- tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5.9; [M+H]+ 427; 12) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]- 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5.3; [M+H]+ 494; 13) N-(1 -etil-1 -fenilpropil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1 H- tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: RÍ 6.7; [M+H]+ 451 ; 14) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1 -fenilciclopentil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 6. 5; [M+Hf 449; 15) N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 4.55; [M+H]+ 482; 16) N-(1-metil-1-feniletil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5.64; [M+H]+ 411 ; 17) N-[(1 R)-1-(4-fluorofenil) etil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5.63; [ +H]+ 4 5; 18) N-(1-fenilciclopropil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3- c]pirazol-5-carboxamida; LC- S: Rt 5.43; [ +H]+ 409; 19) N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]- 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 3. 83; [M+H]+ 466; 20) N-[(1 R)-1-fenilpropil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H- tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5.81 ; [M+H]+ 411 ; 21 ) N-(1-metil-1-feniletil)-3-{[(1-metil-1 H-pirrol-2- il)carbonil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5.84; [M+Hf 408; 22) 3-{[(1-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-N-(1-fenilcicIopropil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5.57; [M+Hf 406; 23) 3-(2-furoilamino)-N-(1-fenilciclopropil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol- 5-carboxamida LC-MS: Rt 5.04; [M+H]+ 393; 24) 3-(2-furoilamino)-N-(l-metil-1 -feniletil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: Rt 5.35; [M+H]+ 395; 25) N-(1-metil-1-feniletil)-3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 3.76; [M+H]+ 5 8; 26) 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-N-(1- fenilciclopropil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: RÍ 3.75; [M+H]+ 516; 27) N-(1 -metil-1 -feniletil)-3-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)metil]benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 3.8; [M+H]+ 517; 28) 3-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]benzoil}amino)-N-(1 -fenilciclopropil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida. LC-MS: Rt 3.58; [M+H]+ 515. .
EJEMPLO 11 1-f4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoin-3-{f4-(4-metilpiperazin-1- ¡l)benzo¡namino}-1 H-tienor2,3-clpirazol-5-carboxilato de terc-butilo Se agregó cloruro de oxalilo (11 mi, 127 mmol) a una suspensión de ácido 4-(4-metilpiperaz¡n-1-¡l)benzoico (4.62 g, 21 mmol) en DCM (150 mi) y DMF (0.15 mi). Después de someter a reflujo la mezcla por 6.5 horas, los volátiles fueron cuidadosamente removidos bajo presión reducida (recuperando el residuo tres veces con tolueno). El clorhidrato de cloruro de 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoilo resultante, se agregó en forma de porciones (en aproximadamente 6 horas), a una suspensión de 3-amino-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de terc-butilo (0.62 g, 2.6 mmol) en DMC seco (80 mi) y piridina (3.1 mi, 39 mmol), bajo agitación a 5°C. La suspensión resultante se agitó por 72 horas a temperatura ambiente. Se agregaron entonces a la mezcla de reacción, 300 mi de bicarbonato de sodio acuoso y la capa orgánica se separó, se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y evaporó. El residuo (6.2 g), una mezcla del compuesto del título del ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico y de anhídrido 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico, se usó en el siguiente ejemplo sin purificación.
EJEMPLO 12 3-{r4-(4-met¡lpiperazin-1-il)benzoinamino}-1H-tienor2,3-clpirazol-5- carboxilato de tere-butilo La mezcla obtenida como se describe en el Ejemplo 11 (6.2 g), se trató con MeOH (45 mi) y TEA (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Después, la solución se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (solución 7N de DCM/MeOH/amoníaco en alcohol metílico 94:5:1 ) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (0.500 g). LC-MS: Rt 4.72, [M+H]+ 442.
EJEMPLO 13 Clorhidrato del ácido 3-{r4-(4-metilpíperazín-1-il)benzoH1amino)-1H- tienof2,3-c1pirazol-5-carboxílico Una mezcla de 3-{[4-(4-met¡lpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1 H- í¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de tere-butilo (0.50 g, 1.1 mmol) en ácido clorhídrico 4M en dioxano (15 mi), se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, los volátiles fueron removidos por evaporación bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter etílico para dar 0.496 g del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: Rt (m) 1.85, [M+H]+ 386.
EJEMPLO 14 N-(1-metil-1-feniletil)-3-{f4-(4-metM^ tienor2,3-c1pirazol-5-carboxamida A una suspensión enfriada en hielo de ácido 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxNico ( 13 mg, 0.27 mmol) y ?,?'-diisopropiletilamina (2.1 mmol, 0.38 mi) en 3 mi de N,N-dimetilformamida, se agregó por goteo, 0.154 mi de etilcloroformiato (1.6 mmol). Después de 20 minutos, se agregó 1-metil-1-fenil-etilamina (0.302 mi, 2.1 mmol) a la solución obtenida, y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Después de la evaporación del solvente, el residuo se recuperó con alcohol metílico (9 mi) y trietilamina (1 mi) y se agitó a 40°C por 2 horas. La mezcla de reacción entonces se evaporó a sequedad para dar un aceite, el cual se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, usando solución 7N de diclorometano/metanol/amoníaco en alcohol metílico (93:6:1 ) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (61 mg). LC-MS: Rt 4.14, [M+H]+ 489. Operando como se reportó anteriormente y partiendo del derivado intermediario adecuado, los siguientes compuestos fueron preparados análogamente: 30) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1 R)-1-fenilpropil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: Rt 4.54; [M+H]+ 503; 31 ) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzoil]amino}-N-[(1 S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: Rt 3.14; [M+H]+ 574; 32) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzoil]amino}-N-[(1 S)-1 -fenil-2-pirrolidin-1 -iletil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: 2.56; [M+H]+ 558; 33) N-(1 -etil- -fenilpropil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzoil amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS : Rt4. 4; [M+H]+ 531 ; 34) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzoil]amino}-N-(1 - fenilciclopentil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: Rt 5.75; [M+H]+ 529; 35) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzoil]amino}-N-(1 - fenilciclopropil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: Rt 3.47; [M+H]+ 501 ; 36) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzoil]amino}-N-[(1 R)-1 -feniletil]- 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: Rt 4.54; [M+H]+ 489.
EJEMPLO 15 3-[(4-clorometil-benzoil)amino1-1 H-tienof2,3-c]pirazol-1 ,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1 -etilo Se agregó cloruro de 4-clorometilbenzoilo (5.42 g, 28.7 mmol) a una suspensión de 3-amino-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de tere-butilo (5.94 g, 19.1 mmol) en DCM seco (150 mi) y 2,4,6-colidina (6.94 g, 57.3 mmol) bajo agitación a 20°C. La suspensión resultante se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. Se agregaron entonces a la mezcla de reacción, 300 mi de bicarbonato de sodio acuoso y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y evaporó. El residuo se trituró con hexano, se filtró y secó a 40°C bajo vacío para dar 8.3 g del compuesto del título. LC-MS: Rt [M+H]+ 464. Operando como se reportó anteriormente y partiendo del derivado intermediario adecuado, los siguientes compuestos fueron preparados análogamente: 3-[(4-clorometil-benzoil)amino]-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo.
EJEMPLO 16 Ácido 1 -(etoxicarbonil)-3-r(4-clorometil-benzoil)amino1-1 H-tienor2,3- clpirazol-5-carboxílico Se agregó 3-[(4-clorometil-benzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-1 ,5-dicarboxilato de 5-terc-butil -etilo (8.2 g), a una solución de ácido clorhídrico en dioxano (solución de 88 mi, 4N). La mezcla resultante se agitó a 50°C por 2 horas. Posteriormente, los volátiles fueron removidos por evaporación bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó extensivamente con éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C para dar 5.7 g del compuesto del título, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. • LC-MS: Rt; [M+H]+ 408.
EJEMPLO 17 5"(r(1-metíl-1-feniletil)amino1carbonil>-3-r(4-clorometil-benzoi tienof2,3-clpirazol-1-carboxi)ato de etilo Una mezcla de cumilamina (1.43 g, 10.6 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetramet¡luronio (TBTU, 3.40 g, 10.6 mmol), 1-(etoxicarbonil)-3-[(4-clorometil-benzoil)am¡no]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxíllco (2.88 mg, 7.07 mmol) y ?,?'-diisopropiletilamina (18.2 mi, 10.6 mmol) en 150 mi de diclorometano, se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2N y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Los volátiles fueron removidos por evaporación bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter di-etílico, se filtró, lavó extensivamente con éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C, para dar 3.3 g del compuesto del título, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS; Rt; [M+H]+ 408.
EJEMPLO 18 1-(metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil- benzoilaminoH H-tienor2,3-c1pirazol-5-carboxílico (37) Se agregó pirrolidina (1.81 mi, 21.8 mmol), a una suspensión de -{[(1 -metil-1 -feniletil)amino]carbonil}-3-[(4-clorometil-benzoil)amino]-1 H- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo (3.80 mg, 7.25 mmol) en 100 mi de etanol seco. Y la mezcla resultante se agitó a 79°C por 1 hora. Posteriormente, los volátiles fueron removidos por evaporación bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/alcohol metílico/amoníaco acuoso 92:8:01 ) para dar 1.2 g del compuesto del título. LC-MS: Rt 3.8; [M+Hf 488. Operando como se reportó anteriormente y partiendo del derivado intermediario adecuado, los siguientes compuestos fueron preparados análogamente: 38) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-ilmetíl-benzoiIamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; LC-MS: Rt 4.4; [M+H]+ 504. 39) (1 -metil-1 -fenil-etil)~amida del ácido 3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; LC-MS: Rt 4.9; [M+H]+ 502. 40) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amída del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxíl¡co; Rt 4. 7; [M+H]+ 476. 41) Ácido (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(1 ,1-dioxo-1-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3- c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5.1 ; [M+H]+ 552. 42) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-morfolin- 4-¡lmet¡l-bénzoilamino)- H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5.4; [M+H]+ 522. 43) [1(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]amida del ácido 3-(4-morfolin-4- ilmetil-benzo¡lam¡no)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxíl¡co; [M+H]+ 522. 44) [1-(4-fiuoro-fenil)-1-met¡l-etil]-am¡da del ácido 3-(4-morfolin- 4-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílíco; [M+Hf 522. 45) Éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(1-metil-1-fenil- etilcarbamoil -1 H-tieno[2,3-c]pirazol-3-ilcarbamoil]-bencil}-piperazin-1- carboxílico; Rt 6.6; [M+H]+ 603. 46) (1-meíil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(4-fluoro-p/peridin- 1-ilmetil)-benzo¡lamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5.5; [M+H]+ 520. 47) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-piperazin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4. 6; [M+H]+ 503. 48) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-imidazol-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4. 9; [M+H]+ 485. 49) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-tiazolidin-3-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 6.3; [M+H]+ 506. 50) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)- H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4.3; [ +H]+ 506. 51 ) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etíl]-amida del ácido 3-(4-píperídin-1 -ilmetil-benzoilam¡no)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4.5; [M+H]+ 520. 52) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-piperidin-1 -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 520. 53) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 3.7; [M+H]+ 474. 54) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 492. 55) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-azetidin- -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 492. 56) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-azetidin- -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+Hf 492. 57) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(4-terc-butil- piperazin-1-ilmet¡l)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxílico; Rt 4.4; [M+Hf 559. 58) [1-(4-fluoro-fenil)-1-met¡l-et¡l]-amida del ácido 3-(4-pirrolid¡n- 1-ilmet¡l-benzoilamino)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4.4; [M+Hf 506. 59) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-piperid¡n- 1 -ilmet¡I-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4.6; [M+Hf 520. 60) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-fenilacet¡lamino-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 448. 61 ) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-dimetilaminometil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 462. 62) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-ciclopropilaminomet¡l-benzo¡lamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4.1 ; [M+H]+ 474. 63) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-ciclobutilaminometil-benzoilaminoJ-I H-tieno^^-cJpirazol-S-carboxílico; Rt 4.3; [M+Hf 488. 64) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3- {4-[(isopropil-metil-amino)-met¡l]-benzoilamino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4.3; [M+Hf 488. 65) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-ciclopentilaminometH-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4.5; [M+H]+ 502. 66) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-{4-[(diisopropilamino)-metil]-benzoilamino)-l H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5.1 ; [M+H]+ 518. 67) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-aminometil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 434. 68) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-pirrolidin- 1 -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 506. 69) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 518. 70) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 518. 71) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 518. 72) [1-(4-metoxi-fenil)-1-meí/l-etil]-amida del ácido 3-(4-piperidin- -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 532. 73) [1-(3-metoxi-fenil)-1-met¡l-etil]-am¡da del ácido 3-(4-piperidin-1 -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 532. 74) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida ácido 3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 532. 75) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-am¡da del ácido 3-(4-azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 504. 76) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-eíil]-amida del ácido 3-(4-azetidin-1 -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [ +H]+ 504 77) [1-(4-metoxi-fenil)-1-met¡l-etil]-amida del ácido 3-(4-azetidin- -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 504. 78) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-morfolln- -ilmetil-benzollam¡no)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 534. 79) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-morfolin--ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+Hf 534. 80) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-et¡l]-amida del ácido 3-(4-morfolin- 4-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxílico; [M+H]+ 534 81) [1-metil-1-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil- piperaz¡n-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 547. 82) [1-metil-1-(3-metoxi-fenil)-et¡l]-amida del ácido 3-[4-(4-metil- piperazin-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 547. 83) [1-metil-1-(4-metoxi-fenil)-et¡l]-amida del ácido 3-[4-(4-metil- piperazin-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 547. 84) [1-metil-1-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilam¡no]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 535. 85) [1-metil-1-(3-fIuoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilam¡no]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 535. 86) [1-metil-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxíl¡co; [M+H]+ 535. 87) [1-meiil-1-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiper¡din-4-¡l)ox¡]benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+Hf 536. 88) [1-metil-1-(3-fluoro-fen¡l)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1- ????????G? ?'?-4-??)?? 5T?????}3G????)-1?-?????[2,3-?]??G3???-5-?3G ???????; [M+H]+ 536. 89) [1-metil-1-(4-fiuoro-fenil)-et¡l]-amida del ácido 3-({4-[(1- metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+Hf 536. 90) [1-metil-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1- metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 548. 91 ) [1-metil-1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1- metilpiperidin-4-il)ox benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 548. 92) [1-metil-1-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1- met¡lpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 548. 93) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-ciclopropilaminometil-benzo¡lam¡no)-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxílico; [M+H]+ 492. 94) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etilJ-amida del ácido 3-(4-cicloprop¡lam¡nometil-benzo¡lamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 504. 95) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilarnino]- H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 494. 96) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4- (isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 506. 97) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-azepan-1-ilmetil- benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; RÍ 4.6; [M+H]+ 516. 98) [1-(2-fIuoro-fenil)-1-metil-et¡l]-amida del ácido 3-(4-azepan- 1 -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 534. 99) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-pirazol-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5.0; [M+H]+ 485.
EJEMPLO 19 Operando como se reportó anteriormente en el Ejemplo 10, los siguientes compuestos fueron preparados análogamente, partiendo de los derivados intermediarios adecuados: 100) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-metox¡-benzoilamino)-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxílico; [ +H]+ 435. 101 ) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(3-metox¡- benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxíl¡co; [M+H]+ 435. 102) (1-metil-1-fen¡l-et¡l)-amida del ácido 3-(2-metoxi- benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 435. 103) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(3-morfolin-4-il- benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxíl¡co; [M+H] 490. 104) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin- 1 -il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 503. 105) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-dimetilamino-benzoiIamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 448. 106) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[(furan-3-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxíl¡co; [M+H]+ 395. 107) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[(tiofen-3-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 411. 108) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[( 1 -metil-1 H-pirrol-3-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 408. 109) (1-metil-1-fenil-etil)-am¡da del ácido 3-[(1-metil-1 H-pirazol- 3-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 409. 110) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[(1-metil-1 H-pirazol- 5-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; ¦ [ +H]+ 409. 111 ) (1-metil-1-fen¡l-etil)-amida del ácido 3-[(piridin-2-carbonil)- amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 406. 112) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[(piridin-3-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 406. 113) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[(piridin-4-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 406. 114) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-cloro-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 439. 115) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido (4-fenoxi-benzoilam¡no)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 497. 16) [1-(2-metoxi-fenil)-1-met¡l-etil]-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 520. 117) [1-(4-metoxi-fen¡l)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4- morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 520. 118) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil- piperazin-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 533. 119) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil- piperazin-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+Hf 533. 120) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 533. 121 ) (1-etil-1-fenil-propil)-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 6.5; [M+H]+ 439. 122) (l-fenil-ciclopentil)-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 6.3; [M+H]+ 437. 123) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5.7; [M+H]+ 429. 124) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(tiofen-2- carbonil)-amino]-1 H-tienof2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5.6; [M+H]+ 429. 125) ((S)-2-morfolin-4-¡l-1-fenil-et¡l)-amida del ácido 3-(4- trifluorometoxi-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxílico; Rt 5.61 ; [M+H]+ 560. 126) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(2- dimetilamino-etoxi)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxíIico; [M+H]+ 510. 127) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxílico; [M+H]+ 492. 128) ((S)-1- fenil-2-piperidin-1-il-etil)-amida del ácido 3-(4-fluoro-benzoilamino)- H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4.7; [M+Hf 492. 129) ('l-etil-l-fenil-propil)-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; RÍ 6.4; 518. 130) ((S)-1-fenil-2-piper¡din-1-il-etil)-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilico; Rt 4.4; [M+H]+ 480. 131 ) (l-fenil-ciclopentil)-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 6.1 ; [M+H]+ 516. 132) [1-(3-cloro-fenil)-1-metil-et¡l]-amida del ácido 3-[4-(4-metil- piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4.8; [M+Hf 537. 133) [1-(3-cloro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-fluoro- benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 6.3; [M+HJ+ 457. 134) (l-fenil-ciclopropil)-amida del ácido 3-(4-metoxi- benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt5.5; [M+Hf 433. 135) ( -fenil-ciclopropil)-amida del ácido 3-(4-trifluorometoxi- benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 6.5; [M+H]+ 487. 136) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[(6-morfolin-4-il-pirid¡n-3-carboniI)-amino]- H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt5.2 [M+H]+ 491. 137) ((S)-1-metil-2-morfolin-4-il-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; RÍ5.5 [M+H]+575. 138) (1-metil-1-piridin-4-¡l-etil)-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt4.4[M+H]+ 491. 139) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4.3; [M+Hf 521. 140) [1-(3-metoxi-fen¡l)-1-met¡l-et¡l]-am¡da del ácido 3-(4- morfolin-4-il-benzoilamino)- H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5.7; [M+H]+ 520. 141 ) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4- metil-piperazin-1-il)-benzoilaminoJ-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4.4; [M+H]+ 521. 142) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4- metil-p¡perazin-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; RÍ 4.5; [M+H]+ 521. 143) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-metansuIfoníl-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5.4; [M+H]+ 483. 144) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(1 ,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4.9 [M+H]+ 538. 145) [1-metil-1-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-etil]-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 6.7; [M+H]+ 559. 146) [1-metil-1-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilico; Rt 5.2; [M+H]+ 572. 147) [1-(3-metansulfonil-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4- morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxíl¡co; Rt 4.6 [ +H]+ 568. 148) [1-(2-f!uoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-morfolin- 4-¡l-benzoilamino)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5.8; [M+H]+ 508. 149) [1-(3-flüoro-fenil)-1-metil-et¡l]-amida del ácido 3-(4-morfolin- 4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5.9; [M+H]+ 508. 150) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5.9; [M+H]+ 508. 151 ) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5.7; [M+H]+ 429. 152) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-et¡l]-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 441. 153) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 441. 154) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 441. 155) 1-(2- fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(furan-2- carbonil)-amiho]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [ +H]+ 413. 156) 1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(furan-2-carbonil)-am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxíl¡co; [M+Hf 413. 157) 1-(4- fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(furan-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno [2,3-c]pirazol-5-carboxilico; [M+H]+ 413. 158) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(furan-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 413. 159) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 427. 160) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [ +H]+ 439. 161 ) 1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-metil- H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 427. 162) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-metil- H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 426. 163) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-et¡l]-amida del ácido 3-[(1-metil-1 H- pirazol-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-cJpirazol--5-carboxílico; [M+H]+ 426. 164) 1-(2-metoxi-fenil)-1-meíil-etil]-amida del ácido 3-[(1-metil- 1 H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 438. 165) ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 476. 166) ((S)-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 476. 167) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-benzoilamino- H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 405. 168) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(3-fluoro-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 423. 169) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-(2-fluoro-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 423.
EJEMPLOS DE PRUEBAS BIOLOGICAS Los siguientes compuestos, seleccionados de conformidad con los métodos descritos en la sección de farmacología anterior, fueron todos mostrados por tener valores IC5o para inhibición de Aurora-2 por debajo de 20 n ; Compuestos: 1 ; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 11 ; 15; 16; 17; 18; 19; 20; 21 ; 22; 23; 24; 25; 27; 29; 30; 31 ; 32; 33; 34; 35; 36; 37; 38; 39; 40; 41 ; 42; 46; 47; 48; 49; 50; 51 ; 53; 57; 58; 59; 62; 63; 64; 65; 122; 123; 124; 126; 131 ; 132; 134; 136; 137; 138; 139; 140; 141 ; 142; 143; 144; 147; 148; 149; 150 y 151.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- El uso de un compuesto de fórmula (I) en donde R es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri y R2 representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un alquilo de C1-C3 lineal o ramificado o un grupo -VOONH2 o -CH2NR'R" o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R-i y R2 pueden formar un grupo cicloalquilo de C3-C-6; con la condición de que al menos uno de R-¡ y R2 sean diferentes a un átomo de hidrógeno; R' y R" representen, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C3 lineal o ramificado o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual está unidos, R' y R" pueden formar un anillo heterocíclico de fórmula en donde R'" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3 lineal o ramificado; R3 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo de C1-C3 o alcoxi de C-1-C3 lineal o ramificado; o isómeros, tautómeros, portadores, metabolitos, profármacos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, para la · elaboración de un medicamento para tratar trastornos proliferativos celulares causados por y/o asociados con una actividad alterada de proteína cinasa en un mamífero. uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde los trastornos son causados por y/o asociados con una actividad de cinasa Aurora alterada. 3. - El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde la cinasa Aurora es Aurora 2. 4. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo que consiste de cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades auto-inmunes y trastornos neurodegenerativos. uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de carcinoma, carcinoma de célula escamosa, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de Kaposi. 6.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo que consiste de hiperplasia de próstata benigna, poliposis adenomatosis familiar, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de las células lisas vasculares asociadas con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomérulonefritis y estenosis post-quirúrgica y restenosis. 7. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el mamífero es sometido además a una terapia de radiación o régimen de quimioterapia en combinación con al menos un agente citostático o citotóxico. 8. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el mamífero en necesidad del mismo es un humano. 9. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la actividad de la cinasa Aurora 2 es inhibida al poner en contacto la cinasa con una cantidad efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación . 10. - Un compuesto de fórmula (I) en donde R es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R^ y R2 representan, el mismo o diferente é independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un alquilo de C-1-C3 lineal o ramificado o un grupo -CONH2 o - CH2NR'R" o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R^ y R2 pueden formar un grupo cicloalquilo de C3-C6; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 es diferente a un átomo de hidrógeno; R' y R" representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-1-C3 lineal o ramificado o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, R' y R" pueden formar un anillo heterocícliclo de fórmula en donde R"' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C3 lineal o ramificado; R3 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo de C1-C3 o alcoxi de C-1-C3 lineal o ramificado; o isómeros, tautómeros, portadores, metabolitos, profármacos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. 11. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R es un grupo, opcionalmente sustituido adicionalmente, seleccionado de tienilo, furilo, pirrolilo y fenilo. 12. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R es tienilo, furilo, pirrolilo, N-metil-pirrolilo y fenilo sustituido por átomos de halógeno, grupos heterociclos, heterocililoxi o heterocililalquilo. 13.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R se selecciona de 2-tienilo, 2-furilo, 1-metil-pirrolil-2-ilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-(1 -metil-piperidil-4-iloxi)fenilo, 4-(1-metil-piperazinil-4-il)fenilo, 4-(1-metil-piperazinil-4il-metil)fenilo, 4-(pirrolidin-1 -il)metil-fenilo, 4-(piperidin-1 -il)metil-fenilo, 4-(1 -metil-piperazin-4-il)metil-fenilo, 4-(morfolino-1-il)metil-fenilo, 4-(alquilamino)metil-fenilo, 4-(dialquilamino)metil-fenilo o 4-(morfolino-4-il)fenilo. 14. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 0, caracterizado además porque uno de Ri y R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y el resto de R-t y R2 es metilo, etilo o un grupo -CH2NR'R" en donde R' y R" son como se exponen anteriormente. 15. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Ri y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-C6. 16. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R-? y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo ciclopropilo o ciclopentilo. 17. - El compuesto de fórmula (I), caracterizado además porque R, Ri y R2 son como se definen en la reivindicación 10 y R3 representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o un grupo seleccionado de hidroxi, metoxi o ciano. 18. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R es opcionalmente sustituido, en cualquiera de sus posiciones libres, de 1 a 6 grupos, seleccionados de: halógeno, nitro, carboxi, ciano, alquilo, alquilo polifluorados, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo; arilo, heterociclilo, alquil-heterociclilo, heterociclil-alquilo, amino-alquilo, grupos amino u derivados de los mismos, tales como alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos tales como formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; grupos hidroxi y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, heterocililoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi o alquilidenaminoxi; grupos carbonilo y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; derivados sulfurados tales como, por ejemplo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo. 19.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 10, opcionalmente en la forma de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste de: 1 ) N-(1-metil-1-feniletiI)-3-[(4-morfolin-4- ilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 2) 3-[(4-morfolin-4- ilbenzo¡l)amino]-N-(1-fenilciclopropil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 3) N-[(1 R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3- c]pirazol-5-carboxamida; 4) 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1 R)-1-fenilpropil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 5) 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1 S)-1 -fenil-2-pirrolidin-1 -iletil]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 6) 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1 S)-2-morfolin-4-il-1 -feniletil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 7) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopropil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 8) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1-metil-1-feniletil)- H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 9) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1 R)-1-fenilpropil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 10) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1 S)-1 -fenil-2-pirrolidin-1 -iletil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 11 ) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1 R)-1 -(4-fluorofenil)etil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 12) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 13) N-( 1 -etil-1 -fenilpropil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 14) 3-[(4- fluorobenzoil)amino]-N-(1-fen¡lc¡clopentil)-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5- carboxamida; 15) N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]- 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 6) N-(1-meíil-1-feniletil)-3-[(tien-2- ¡lcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 17) N-[(1 R)-1 -(4-fluorofenil)etil]-3-[(t¡en-2-ilcarbonil)am¡no]-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 18) N-(1-fenilcicloprop¡l)-3-[(t¡en-2-¡lcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 19) N-[(1 S)-1 -fen¡l-2-pirrol¡din-1 -iletil]-3- [(t¡en-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 20) N-[(1 R)-1-fenilpropn]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]piYazol-5-carboxamida; 21 ) N-(1 -metil-1 -fen¡letil)-3-{[(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 22) 3-{[(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-N-(1-fenilc¡clopropil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazoi-5-carboxam¡da; 23) 3-(2-furoilamino)-N-(1-fenilcicloprop¡l)-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 24) 3-(2-furoilamino)-N-(1 -metil-1 -fenilet¡l)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 25) N-(1-metil-1-feniletil)-3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzojl}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 26) 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-¡l)oxi]benzoil}amino)-N-(1-fenilciclopropil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 27) N-(1 -metil-1 -feniletil)-3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 28) 3-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]benzoil}amino)-N-(1 -fenilciclopropil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 29) N-(1 -metil-1 -feniletil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 30) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1 R)-1-fenilpropil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol- 5-carboxamida; 31 ) 3-{[4-(4-metilp¡peraz¡n-1 -il)benzo¡l]am¡no}-N-[(1 S)-2- morfolin-4-il-1-feniletil]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 32) 3-{[4-(4- met¡lpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1S)-1-fen¡l-2-p¡rrolidin-1-¡let¡l]-1 H- tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 33) N-(1-etil-1-fenilpropil)-3-{[4-(4- metilpiperazin-1-il)benzoii amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 34) 3- {[4-(4-metilp¡perazin-1-il)benzoil]amino}-N-(1-fenilciclopentil)-1 H-tieno[2,3- c]p¡razol-5-carboxamida; 35) 3-{[4-(4-metilpiperaz¡n-1 -il)benzoil]amino}-N-(1 - fenilciclopropil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 36) 3-{[4-(4- metilp¡perazin-1-¡l)benzoil]am¡no}-N-[(1 R)-1-fenilet¡l]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5- carboxamida; 37) 1-(metil-1-fenil-et¡l)-amida del ácido 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil- benzo¡lamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 38) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-¡lmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 39) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 40) (1 -metil- -fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 41 ) Ácido (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(1 ,1-dioxo- -tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3- c]pirazol-5-carboxílico; 42) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 43) [1 (2-fluoro-feniI)-1-metil-etil]amida del ácido 3-(4-morfolin-4-¡lmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 44) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-¡lmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 45) Ester terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(1 -metil- -fenil-etilcarbamoil)-1 H-tieno[2, 3- c]pirazol-3-ilcarbamoil]-benc¡l}-piperaz¡n-1-carboxílico; 46) (1-metil-1 -fenil-etil)- amida del ácido 3-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3- c]pirazol-5-carboxílico; 47) (l-meíil-l-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-piperazin- 1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 48) (1 -metil-1 -fenil- etil)-amida del ácido 3-(4-imidazol-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3- c]pirazol-5-carboxílico; 49) (1-meíil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-tiazolidin- 3-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 50) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-pirrolidin-1-iImetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 51 ) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-piperidin-1 -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 52) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 53) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 54) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 55) [1-(3-íluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 56) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 57) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(4-terc-butil-piperazin-1-¡lmetil)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 58) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 59) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5- carboxílico; 60) (1-met¡l-1-fenil-et¡l)-am¡da del ácido 3-fenilacetilamino-1 H- tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 61 ) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-(4- dimetilaminometil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 62) (1 - metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-ciclopropilaminometil-benzoilamino)-1 H- tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 63) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4- ciclobutilaminometil-benzo¡lamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 64) (1- metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3- {4-[(isopropil-metil-amino)-metil]- benzoilamino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 65) ( 1 -metil-1 -fenil-etil)- amida del ácido 3-(4-ciclopentilaminometil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3- c]pirazol-5-carboxílico; 66) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-{4- [(diisopropilamino)-metil]-benzoilamino)-l H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 67) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-aminometil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 68) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 69) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 70) [1 -(3-metox¡-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 71 ) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 72) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-am¡da del ácido 3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 73) [1-(3-metoxi-fen¡l)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 74) [1 -(2-metoxi-fenil)-1 -metil-etil]-amida ácido 3-(4-piperidin-1 -ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5- carboxílico; 75) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4~azetidin-1- ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 76) [1-(3-metox¡- fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H- tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 77) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 78) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-ilmetil- benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 79) [1-(3-metoxi-fenil)-1- metil-etil]-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilam¡no)-1 H-tieno[2,3- c]pirazol-5-carboxílico; 80) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4- morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 81 ) [1 - metil-1-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)- benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 82) [1-metil-1-(3-metox¡-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 83) [1-metil-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metiI-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 84) [1-metil-1-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 85) [1-meíil-1-(3-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-¡l)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 86) [1-metil-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 87) [1-metil-1-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5- carboxílico; 88) [1 -metil-1 -(3-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1- meti piperidin-4-i^)ox benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 89) [1-metil-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4- il)oxi]benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 90) [1 -metil-1 -(4- metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4- il)oxi]benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 91 ) [1 -metil-1 -(3- metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4- ¡l)oxi]benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 92) [1 -metil-1 -(2- metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4- il)oxi]benzoil}amino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 93) 1 -(2-fluoro-fenil)- 1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-ciclopropilaminometil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 94) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-ciclopropilaminometil-benzoilamino)- H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 95) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 96) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-et¡l]-amida del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5~carboxílico; 97) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-azepan-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 98) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-azepan-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 99) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-pirazol-1-ilmetil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 100) (1 -metil-1 -feni!-etil)-amida del ácido 3-(4-metoxi-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 101 ) (1 -metil-1 -fenil-etil)- amida del ácido 3-(3-metoxi-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5- carboxílico; 102) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-(2-metoxi- benzoilamino)- H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 03) (1 -metil-1 -fenil-etil)- amida del ácido 3-(3-morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5- carboxílico; 104) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1~ il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 105) (1 -metil-1 -fenil-etil)- amida del ácido 3-(4-dimetilamino-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5- carboxílico; 106) ( -metil- -fenil-etil)-amida del ácido 3-[(furan-3-carbonil)- amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 107) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[(tiofen-3-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 108) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[(1 -metil-1 H-pirrol-3-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 109) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 110) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[( -metil-1 H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 111 ) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[(piridin-2-carbonil)-amino]- H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 1 2) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[(piridin-3-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 1 3) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[(piridin-4-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 4) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-cloro-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 115) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido (4-fenox¡-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 116) [1 -(2-metoxi-fenil)-1 -metil-et¡l]-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3- c]pirazol-5-carboxílico; 117) [1-(4-metoxi-fenil)-1-met¡l-etil]-amida del ácido 3- (4-morfolin-4-¡l-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 118) [1 -(2- metoxi-fenil)-1-metil-et¡l]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)- benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 119) [1-(3-metoxi-fenil)-1- metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-¡l)-benzoilamino]-1 H- tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 120) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5- carboxílico; 121 ) (1-etil-1-fenil-propil)-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carboniI)- amino]-1 H tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 122) (l-fenil-ciclopentil)-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 123) [1- (2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]- H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 124) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 125) ((S)-2-morfolin-4-il-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-trifluorometoxi-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilico; 126) [1-(2-fIuoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 127) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)~benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxíllco; 28) ((S)-1- fenil-2-piperidin-1-il-etil)-amida del ácido 3-(4-fluoro-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 129) (1-etil-1-fenil-propil)-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 130) ((S)-1-fenil-2-p¡périd¡n-1-il-etil)-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 131 ) (l-fenil-ciclopentil)-amida del ácido 3-(4- morfolin-4-il-benzoilarnino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 132) [1-(3- cloro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)- benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 133) [1-(3-cloro-fenil)-1- metil-etil]-amida del ácido 3-(4-fluoro-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5- carboxílico; 134) (l-fenil-ciclopropil)-amida del ácido 3-(4-metoxi- benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilico; 135) (1 -fenil-ciclopropil)- amida del ácido 3-(4-trifluorometoxi-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5- carboxílico; 136) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[(6-morfolin-4-il-piridin- 3-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 137) ((S)-1 -metil-2- morfolin-4-il-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 138) (1-metil-1-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 139) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilico; 140) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2)3-c]pirazol-5-carboxílico; 141 ) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilico; 142) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 143) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-metansulfonil-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 144) (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(1 ,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-benzoilamino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 145) [1-metil-1-(3-pirrolidin-1-il-feriil)-etil]-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il- benzoilam¡no)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxíl¡co; 146) [1 -metil-1 -(3-pirrolidin- 1-¡l-fenil)-etil]-am¡da del ácido 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1 H- tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 147) [1-(3-metansulfonil-fenil)-1-metil-etil]- amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5- carboxílico; 148) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-morfolin-4- ¡l-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 149) [1 -(3-fluoro-fenil)-1 - met¡l-etil]-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3- c]pirazol-5-carboxílico; 150) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4- morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 151 ) [1 -(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxíl¡co; 152) [1-(2-metoxi-fenil)-1-met¡l-etil]-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 153) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 154) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 55) 1-(2- fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(furan-2-carbonil)-amino]-IH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 156) 1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(furan-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 157) 1-(4- fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(furan-2-carbonil)-amino]-IH-tieno [2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 158) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(furan-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 159) 1-(2-fIuoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 160) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]- amida del ácido 3-[(1-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1 H-t¡eno[2,3- c]pirazol-5-carboxílico; 161) 1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3- [(1-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 162) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-metil-1 H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 163) 1-(2-fluoro-fenil)-1- metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-metil-1 H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 164) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-metil-1 H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 165) ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)- H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 166) ((S)-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 167) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-benzoilamino-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 168) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(3-fluoro-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; 169) ( 1 -metil-1 -fenil-etii)-amida del ácido 3-(2-fluoro-benzoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico. 20.- Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, de conformidad con la reivindicación 10, el procedimiento comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde Alq permanece para un grupo alquilo inferior, con hidrazina o una sal de hidrazina y hacer reaccionar el compuesto intermediario así obtenido, bajo condiciones acídicas para obtener un compuesto de fórmula (III). b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con cualquier agente de protección del átomo de nitrógeno del pirazol adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (IV), en cualquiera de sus formas tautoméricas (IVa) o (IVb) y en donde Q representa dicho grupo protector; c) acilar el compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V), en donde R es como se define en la reivindicación 10 y Z representa un grupo saliente adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (VI) d) hidrolizar de forma selectiva el grupo de éster terc-butílico para obtener un compuesto de fórmula (VII) e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) en donde R-i, F¾ y R3 son como se definen en la reivindicación 10, en la presencia de cualquier agente de condensación adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (IX) f) desproteger el compuesto de fórmula (IX) del grupo protector del átomo de nitrógeno del pirazol Q, para obtener el compuesto de fórmula (I) y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula (I). 21.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque dentro de los compuestos de fórmula (II), Alq representa etilo. 22.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque dentro de los compuestos de fórmula (IV), Q representa el grupo etoxicarbonilo (-COOEt). 23.- Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) y las sales del mismo farmacéuticamente aceptables, de conformidad con la reivindicación 10, el procedimiento comprende: a') hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) siendo obtenido en la etapa (a) de conformidad con la reivindicación 20, con un exceso de un compuesto de fórmula (V), en donde R es como se define en la reivindicación 10 y Z representa un grupo residual adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (X) b') desproteger el compuesto de fórmula (X) en el átomo de nitrógeno de pirazol, por la etapa (f) del procedimiento, y además hacer reaccionar el compuesto resultante de conformidad con las etapas restantes (d) y (e), de conformidad con la reivindicación 20. 24.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 ó 23, dentro de los compuestos de fórmula (V), caracterizado además porque Z representa un átomo de cloro o bromo. 25. Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) y sal sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, de conformidad con la reivindicación 10, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde Alq permanece para un grupo alquilo inferior, con hidrazina o una sal de hidrazina y hacer reaccionar el compuesto intermediario así obtenido, bajo condiciones acídicas para obtener un compuesto de fórmula (III). b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con cualquier agente de protección del átomo de nitrógeno de pirazol adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (IV), en cualquiera de sus formas tautoméricas (IVa) o (IVb) y en donde Q representa dicho grupo protector; c) acilar el compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V), en donde R es como se define en la reivindicación 10 y Z representa un grupo saliente adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (VI) d) hidrolizar de forma selectiva el grupo de éster terc-butílico para obtener un compuesto de fórmula (VII) e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) en donde Ri , R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 10, en la presencia de cualquier agente de condensación adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (IX) f ) tratar derivados de fórmula IX, en donde R es un grupo fenilo sustituido en la posición 4' con un grupo clorometilo con amoníaco o una amina primaria o secundaria para desprotegerlos y convertirlos en un compuesto de fórmula I, en donde R es un grupo 4'-(amino-metil)fenilo opcionalmente sustituido: 26.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 10, y al menos un excipiente, portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. 27.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque comprende uno o más agentes quimioterapéuticos. 28.- Un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 10, o composiciones farmacéuticas de los mismos como se define en la reivindicación 26, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia anticancerígena. 29.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 10, en la elaboración de un medicamento con actividad antitumor.
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