PL153970B1 - Process for manufacturing novel derivatives of thieno-/1,4/diazepins - Google Patents

Process for manufacturing novel derivatives of thieno-/1,4/diazepins

Info

Publication number
PL153970B1
PL153970B1 PL1987266884A PL26688487A PL153970B1 PL 153970 B1 PL153970 B1 PL 153970B1 PL 1987266884 A PL1987266884 A PL 1987266884A PL 26688487 A PL26688487 A PL 26688487A PL 153970 B1 PL153970 B1 PL 153970B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
model
pattern
group
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL1987266884A
Other languages
English (en)
Other versions
PL266884A1 (en
Inventor
Jiri Ing Csc Mazura
Josef Ing Kotlik
Maxmilian Rndr Csc Mozisek
Original Assignee
Bioster
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bioster filed Critical Bioster
Publication of PL266884A1 publication Critical patent/PL266884A1/xx
Publication of PL153970B1 publication Critical patent/PL153970B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono 87 07 20 Pierwszeństwo: 86 07 22 /P. 266884/
Republika Federalna Niemiec
153 970
GÓL
Int. Cl 5 C07D 495/14 A61K 31/41
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 15
Opis patentowy opublikowano: 1991 11 29
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu: Boehringer Ingelheim KG,
Ingelheim n/Renei /Republika Federalna Niemiec/
SPOSÓB AYTWAAZZAIA NOWYCH POCHODNYCH TIEN0-/1,4/DI^EPIN
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych heteroazepin o wzorze ogólnym i, w którym A oznacza dokondensowany pojedyńczo nienasycony pierścień 5-,
6- albo 7-członowy, Z oznacza grupę alkilową zawierającą n atmmów węgla, n oznacza O albo 1,
X oznacza grupę o n^z^rze C-Rg, w którym Rg oznacza atom wodoru, albo grupę metylową albo atom azotu, Rg oznacza atom wodoru, rozgałęzioną albo nierozgałęzionę grupę al-kirówą o 1 - 4 atomach wodoru, która ewentualnie jest podstawiona przez grupę hydroksylową albo atom chlorowca, dalej oznacza grupę □^^propylową, rozgałęzioną albo nierozgałęzi^oną grupę alkoksylową o 1 - 4 atomach węgla albo atom chlorowca, R% i Rg są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkioową lub alkenylową o 1 - 18 atomach węgla, która jest ewenOualole podstawiona przez atom chlorowca, grupę hydroksylową, metoksylową, niti-ową, aminową, alkllomroonową albo dialkllolmOlową o 1 - 4 atomach węgla w łańcuchu βΙ^^Νγ! albo przez grupę moffolinokarbonylową albo dieΐylolmlnokarboπylową jeśli Rg oznacza atom wodoru albo grupę alkllową, albo w przykładzie gdy Rg oznacza atom wodoru albo grupę mltylową. Rg oznacza grupę tlazolOlową albo tlazolllową albo Rg i Rg razem z atomem azotu oznaczają nasycony lub nienasycony ewennualnie pojedyńczo lub kilkakrotnie podstawiony przez rozgałęzione albo nierozgałęzione grupy alkllown o 1-4 atomach węgla 5albo 6- członowy pierścień, który Jako dalsze hnteroatomr ewennualnie zawera atom tlenu, siarki albo azotu, przy czym każdy dalszy atom azotu jest nwenoualnin podstawiony przez rozgałęzioną albo oinΓlzgałęziooą grupę alkllową o 1 - 4 atomach węda, R4 oznacza grupę fenylową, ewθπoualnin podstawioną atomem chlorowca ewθnoualnln w postaci ich racematów, enancjomarów, dlastenloiommeóów oraz ich mieszanin, jak również ewennualnie ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
153 970
153 970
Związek o wzorze ogólnym 1 wytwarza się w ten sposób, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R R^, X, Z i π mijję wyżej podane znaczenie albo jego reaktywną pochodną poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Rz i Rg meją wyżej podane znaczenie i eweetualnie otrzymany związek o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza atom wodoru przeprowadza sią poprzez chlorowanie w związekw którym R^ oznacza ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca grupą alkilową albo atom chlorowca, albo otrzymany związek o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom chlorowca przeprowadza sią w reakcji z alkoholem wzwiązek o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupą alkoksylową i otrzymany produkt końcowy Jako racemat, ewen^e^ie rozdziela sią na diasteaeoroomeΓy.
Związki o wzorze ogólnym 1, w którym Rg oznacza atom chloru albo bromu, wytwarza się ze zwięzków, w których Rg oznacza atom wodoru, przez reakcję z chlorem albo bromem w pirydynie. Odpowiednie zwięzki alkoksylowę wytwarza się przykładowo z jednego z wyżej wymienionych zwięzków chlorowych albo bromowych przez reakcję z odpowiednim alkoholem. Korzystnie postępuje się w ten sposób, że dopiero po zsyntetyzowaniu całkowicie sfunkcjonalioowanej heteroazepiny o w^i^rze ogólnym la wprowadza się opisanymi metodami grupy Rg jako atom chlorowca i grupa alkoksylowa.
Związki o wzorze ogólnym 1, w którym A, Z, n, Rg i Rg maję wyżej podane znaczenie, a Rg korzystnie funkcje estrową, sę cennymi zwięzkami wyjściowymi do syntezy farmakologicznie czynnych zwięzków i sę przedmiotem wynalazku Jako związki pośrednio. Estry kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym l sę cennymi zwięzkami wyjściowymi do wprowadzenia dalszych grup funkcjonalnych. Wychodzęc z estrów otrzymuje się odpowwednie kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 1 przez zmydlenia, na przykład wodorotlenkiem potasu w etanolu. Amidy kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 1 można wytwarzać znanymi sposobarnm, jak na przykład z odpowiednich kwasów karboksylowych albo równoważników kwasów karboksylowych przez reakcję z piarwszorzędowymi albo drugorzędowymi aminami lub amoniakiem.
Korzystne jest przeprowadzenie w chlorek kwasu karboksylowego albo bezwodnik kwasu karboksylowego albo bezwodnik kwasu karboksylowego, albo reakcja kwasu w obecności karbonylodiimidazolu, sulfonylodumidazolu lub cykloheksylokarbodiimidu.
Reakcją wolnego kwasu z aminą prowadzi sią w obecności karbodumidu, przykładowo cykloheksyllkarbodllmidu, karbonyloduimidu albo sulfonylldllyedazolu, w oboją^ym rozpuszczalniku, jak dimetyloformamidzie, tet rahydrofurame, dioksanie albo chlooowcowanych węglowodorach, w temperaturze miądzy 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Reakcją aminy z halogenkiem kwasowym albo bezwodnikiem kwasowym prowadzi sią w obljętryy rozpuszczalniku, na przykład dlyetrllformamldzil, tetrahydrofuramie, dioksanie albo odpowiednim węglowodorze, jak toluenie, w temperaturze miądzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, przy czym ewenKiebie dodaje sią środek wiązący kwas, jak węglan sodu, wodorowęglan sodu albo trzeclorąęlowę zasadą organiczną, na przykład pirydyną albo tmietyloannę. W przypadku am.ny ciekłej reakcją można prowadzić także w nadmiarze aminy bez dodatkowego rozpuszczalnika.
Halogenek kwasowy wzglądnie bezwodnik kwasowy otrzymuje sią z wolnego kwasu w zwykły sposób, na przykład przez reakcją kwasu z halogenkiem tionylu względnie przez reakcją soli alkalicznej kwasu z chlortom acetylu lub chlorku! kwasu chldomrówkowego. Zam^et reakcji z aminą można prowadzić reakcją także z Dochodną aminokwasu.
Estry o wzorze ogólnym 1, zwłaszcza ester utylowy lub etylowy, można przez selektywną redukcją funkcji estrowej przeprowadzić w odpowiedni alkohol. Reakcją przeprowadza sią przy odwrotnym dodaniu środka redukującego, jak na przykład alanatu litu albo borowodorku sodu /odwrotne aktywowaane/, w ogólnie stosowanych warunkach reakcji. Jak na przykład w obojątnych rozpuszczalnikach organicznych, np. eterach, tetrahydrofuranie, w temperaturze miąd^ temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej . Z kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym i, w którym Rg oznacza grupą COOH, można znanymi metodami wytwarzać karboksyloazydki, a te można dalej w obojątnych rozpuszczalnikach organicznych jak na przykład dioksanie, drogą przegrupowania Curtius'a przeprowadzić w izocyjaniany. Te izocyjaniany można ogólnie znanymi opisanymi wyżej sposobami przekształcić w uretany i modniki albo przez hydrolizą przekształcić w pierwszn^^z^c^c^we aminy.
153 970
Związki o wzorze ogólnym 1, w którym f?2 oznacza grupę heterocykliczną, jak na przykład oksazolinę, tiazolinę, tetrahydoopoąymidynę albo lmidazolinę, otrzymuje się przykaadowo z odpowiednich kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym la przez reakcję z difunkcjonalioowanę aminy Jak na przykład aminoalkoholem, aminomerkaptanem albo dlaminą, w obecności trifenylofosfiny, tetrachlorku węgla i trzedozzędowej zasady organicznej w acetonitrylu. Analogicznie do tego można wytwarzać odpowiednie 5- i 7-czoonowe zwiyzki heterocykliczne. Reakcję prowadzi się w temperaturze między 0°C i temperaturę wrzenia neszaniny reakcyjnej, korzystnie między 0°C i tem[^er^atury pokojową. Związki o wzorze ogól.nym 1, w którym oznacza grupę oksazolinową, otrzymuje się także z odpowiednio hydroksyfunkcjonnlizowanych amidów kwasów karboksylowych przez reakcję zn^nęcia pierścienia chlorkeem tionylu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, Jak na przykład dichlorometanie. Te można ewentualnie przez siarkowanie, na przykład pentasiarczkeem iosioru lub odczynnikiem Lawesso^a przeprowadzić w odpi^o^iedi^^y tiazolinę.
Jeżeli wytwarzana sposobem według wynalazku nowe heteroazepiny wykazuję asymeerycznie podstawiony atom węgla, można je znanymi metodami rozdzielić na optycznie czynne antypody, na przykład drogę ^ποιϊο^θϊii na optycznie czynnym mmteriale kolumnowym,
Według znanych analogicznych sposobów albo przez analogię do opisanych metod wytwarza się przykaadowo następujęce związki, takie Jak:
- 4-/morinUn-A-ylokarbonkąo/-6-/2-chlorofenkąo/-ll-metylo-2,3,4,5-0ftrahydrl-8H-/l/bekzlOieno/S^-f/ /1,2,4/ tklaz/lo-/4,3-// /1,4/ diazepina,
- 3-/morfolin-4-ylokarbonyąo/-6-/2-Jhllroianylo/-l-lmetylo-2,3,4,5ofetraąydro-8H-/l/ennzotfeno /3,2-i/ /l,2,4/triazolo-/4,3-a/ /1,4/diazepina,
- 3-/N,N-dietyloaminolctbonyko/l6-/22cJhoooleeylo/--l-mefylo-2,3,4,5-tetlohydrl-8H-/l/benzoOisno/3,2-i/ /1,2,4/t riazolo-/4,3-a/ /1^/daazepina,
- 4-/N,N-dietyloamikokcrbonyko/l6-/22-Jlooolθaklo/-ll-βetylo-2,3,4,5-tetaahydrl-8H-/l/benzotieno/3,2-i/ /l,2,4/trlzzolo-/4,3-a/ /1.d/daazapina,
- 4-/4-lθtyllplpθrazynn0olarbobllo/-6-/2-chlhrofonyko/oll-oltyloo2,3,445-tetrahydrol8H-/l/ benzal0enn/3,22f/ /1,2^^ rizzolo-/4,3-a/ /1^/daazepina,
- 4-/N-metyll-N-2-hydrokcyetyloo(nilokarbonylo/-6-/2-chJorofenylo/-ll-ιnltaOo-l,3,4,5-tθtrahydrol8H/l/benzal 0enn/3,22f/ /1,2,4/-t ^azolo^^-a/ /1,4/dtazθpika ,
- 4-/N,N-dimetyloaminolktbbnylo/-5-/2-chl/t/iekyl//-10-maOylo-3,4-dihydl022H,7H-cyklopenta /4/5/tfeno/3,2-i/l,2,4/tria/olo/4,3-t/ /1^/diazepina,
- 3-/N,N-dimeoyloallnokkttooylo/-5-/2-Jhloroienyl//-10-mfoylo-3,4-dląydl022H, 7H-cyklopenta /4,5/tfeno/3,2-i/ /1,2,3-a/ /1,4/diazepina,
- 3/N ,N-dietyloamlnokarbolklo/-5-/2-chl/Γoienylo/llO-blOlo-3,4-dihydto-2H,7H-cyklopefko/4,5/ tieno/S^-i/ /l,2,4/-triazolo/4,3-a/ /1,4/diazepina ,
- 4-// mo/filkr-4-ylokatb/kylomlf oąoa/lnokarbon/ko/l5-/2-chloroffnylo/-10-bι-omo-3,4-dlhydro-2H , 7H-cyąCoopnta/a ,5/t Oenno/S^-f/ /1,2,4/triazolo/4,3-a/ /1 ^/diazepina ,
- 4-/morfolin-4-yloCttbonkąo/-6-/2-JhloΓofenyąo/-ll-metylo-2,3,4,5-fottahydro-8H-/l/benzot ieno/3,2-f/lmldazo/l ,2-a/ /1^/-diazepina,
- 4-/N,N-dieOyl/αmlnn/-6-/2-chlorofenkąo/-ll-metyl/-2,3,4,5-tettahydto-8H-/l/bennallennos^-f/ imidazooi,2-a/ /1,4/diazepina,
- 3-/N-morfollnomef oyo/^-^-chlorof ekylo/tlO-mf tylo-3,4-dląydro-2H ^H-cyklopenno^ ,5/teeno /3,2-t/ /l,2,4/kΓlZlolo/4,3-α/ /1,4/dj^azepina ,
- 3-/acetoksylefoąo/-5-/2cchlolofeny^Z-lOmnetylo-3,4-dląydlo-2H,7H-cyklopenka/4,5/tleno/
3,2-t/ /1,2,4/trtazlll/4,3-a/ /1^/diazepina,
- 3-/1,2,4-t tiαzol-l-llleetylo/-5-/J-c01oiekenylo/-10-metylo-3,d-dihydΓO-HH,HH-cyklopfkta/ 4,5/Olekl/3,2-f/ /1,2,4/trtazoll/4,3-a/ /1,4/diazepina ,
- 3-/N-2,6-dlιnetylomorfollnolefylo/-5o/2-chlolofenylo/-l0lmetylo-3,4-dlhdtlo-HH, 7H-cyklopem ta/4,5/tieko/3,2-f/ /l,2,4/kΓlalolo/4,3oa/ /1,4/diazepina,
153 970
- 3-acetoksymetyło-5-/2-chlorofenylo/-3,4-dihydro-2H,7K-cyklopenta/4,5-/tieno/3,,Ζ-ί/ /1,2,4/triazolo/4,3-a/ /1,3-diazepina,
- 4-acetoksyιIιetyyoe6-/2-cl0eref ^υΙο^ ll-me ty ^-2 ,3,4,5-tet r/hydro-8H-cykloheksa/4,5/tieno/
3.2- i/imldazo/l,2-a/ /1,4/diazepina,
- 3-acbtelsymetyloe5-/2-chloroeinylo/-10-metylo-3,4-yihydro-2H,^l--ykkoopn18/44,5tieno/
3.2- f/imidazoo/,2-a/ /1,4/diazepira,
- 3-dietyeoamiroιnetyloo5-/2-clOerof erylo/OlO-rnety Oo-3,4-dlhyd ro-2- ,7--cyk lopeona^^/tleno/
3.2- f/ /l^^/trizoolo^.S-a/ /1,4/diazepina,
- 4-lydroklyyetylyoe-/22cCloeofenyly/-ll--etylo-2,3,4,5-tet ralydro-8H-cykloheeia/4,// tieno/3,2-f/ /1,2,4/n razzo^^ ,3-f/ /1,4/diazepina ,
- 4/N--oefoeonoe-ty/o/o6-/22-Cloeoeenyly/--l--etylo-2,3,4,/-tetι·ahydro-8H-/l/benzetleno/
3.2- f/ /1,2,4/tr/azolo/4,3-// /1,4/diazepina,
- 4-/pirazol-l-ilminetyloZ-e-^-cllorof enylo/-2,3,4 ,/-tet ^hydro-^-·-cykloheeia/4 tS/tiano/
3,2-f/ /l^^/tnzoolo^.S-a/ /1,4/diazepina,
- 4-/4,4-dlmetyle-2-eksjaollny2-ylo/-6-/2-Jhlorefenylo/-ll-metylo-2,3,4,5-tet ralydroo88-/l/ benzzoie^nnos,2^-f,/ /1,2,4/triazeOe/4,3-a/ /1^/d/azepinf,
- 4-/4,4-di-θtylo-2-l-iddaollnn22yloe/6-/2-clOorofenylo/-ll-metylo^,344,5^6trihydro-8-///eenzotieno/3,2-f/ /l,2,4/tr/azolo/4,3-// /1^yd/azepin/,
- 4-/1,4,4-trimetylo-2-i-idaazelnyl2lloe-6-/2-clOerofeπyloe-O1--ttyle-2,3,4,5-tetaihydro-e-///benzoi^no/S^-f/ /l^^/trfzzolo/4,3-// /1,4/diazepina,
- 4-a-inoek/b/nyyy-6-/2-cCloeoeebylo/--l--etyOo-2 ,3,4 ,5-tat ralydro-8H-/l//enzoo teno/3 ,8-1 / /1,2,4/triazoOe/4,3-a/ /1^/diazepina,
- 4-/-orfollr-4-yOolarboeylo/-6-/2-chloroeeeylo/-2,3,4,5-tbtralydro-8H-/l//bnzoeienn/3,2-f/ i-idazooi,5-a/ /1,4/diazepina,
- 4-/4 ,4-di-etyloo2-liazoeOn-2-ylo/-6-/2lCllorofany^o-ll-metylo^,3,4,5-tetralydro-8H-/l/ /enzzeienn/3,2-f/ /1,2,4/triazelo/4,3-// /1 4tydfa;z^pi^na ,
- 4-/minoel-/2-chlorofibylo/-ll--etylo-2,3,4,5-tetfahydre-8--cykkoOhbsa//,5/tieny/3,2-f/ /1,2,4/t rf^:tolo/4,3-a/ /1,4/diazepina ,
- 3-/N--orfoliryOo-etylo/-5-/2-clloΓeferylo/-10-mttylo-3,4ddlhydeo-2-,7--cyklopenta/4,5/ tieno/3,2-f/imidazo/1,2-a/ /1,4/diazepina ,
- 4-/1,2 ,4-ty/azol-l-ol-metylo/-6-/2cChlorofenylo/-ll-mbtyOo-2,3,4,5-tetzahydrel8--/l/benzotieno/S^-f/ /1,2 ,4/t y/azeOe/4,3-a/ /1,4/diazepin/,
- 4/1,2,4-t ylaze1-1-llomrtylo/-6-/2-chloroeenylo/-1O--etyle-2,3,4, 5-tet/ahyyΓO-8--/O/berzotieno/3,2-f/imidazo/l ,2-a/ /1,4/-diazepina .
Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe letbre/zbpiry o wzorze ogólny- posiadają dział/nie /ntagoniatyczrb wobec PAF. Oak wi/do^^, w przypadku PAF /czynnik aktywujący płytki/ chodzi o fosfolipid acetyle-glictryOe-btero-eo5eoryeoclellną /AGEPC/, który znany Jeat Jako potężny meedator Oipddów, który u^a/ni/ny Jeat ze zwierzęcych i ludzkich komórek prozapalnych. 3/^ t/kie kom-rki znajdują aią głównie zaaadoclłorrb i oboJątnoclłorre granu:^oc^ty, ma/rofagi /z krwi i tk/nki/ oraz trombocyty, któr/ biorą udział w odczynach zapalnych.
PAF wykazuje w f/rm/koOeglcrnym doświadczeniu zwężenie oskrze^, obniżenie ciśnienia tątrnczego kr^i, wywoływanie agregacji trombocytów oraz dział/me prezapalre. Te, dające aią wykazać doświadczalnie dzi/ł/ni/ PAF wskazują bezpośrednio albo pośrednio n/ możliwe funkcje tego ι^ο8«γ/ w /nafil/ksji, w patofizjologii dychawicy eakrzblowbj i ogólnie w z/paleniu.
Czynniki /ytagoriatyczyb wobec PAF potrzebne aą, aby z Jednej atrery wyjaśnić dalaze patofizJoeogcczne funkcje tego meddatora u zwierzącia i człowieka i z drugiej atrony leczyć pat/logiczne jtary i choroby, w których bierze udział PAF. Przykładami wak/z/ń
153 970 antagonisty PAF sę procesy zapalne drzewa tchawiczo-oskrzelowego /ostre i przewlekłe zapalenie oskrzeli, dychawica oskrzelowa/ albo nerek /zapalenie kłębuszkowe nerek/, stawów /schorzenia reumatyczne/, stany anafilaktyczne, uczulenia i zapalenia w obrębie błon śluzowych i skóry /na przykład łuszczyca/ oraz stany wstrząsowe uwarunkowane posocznicą, endotoksynami albo oparzeniami. Dalszymi ważnymi wskazaniami dla antagonistów PAF sę uszkodzenia i zapalenia w obrębie błony śluzowej żołądka i jelit, jak na przykład zapalenie żołądka, ogólnie wrzód trawienny, jednak szczególnie wrzód żołądka i wrzód dwunnatnncy.
Poza tym związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do leczenia w przypadku nastąpujęcych ustaleń wskazań: zatykajęce schorzenia płuc, jak na przykład oskrzelowa nadreaktywność, schorzenia zapalne dróg płucnych, jak na przykład chroniczne zapalenie oskrzeH, schorzenia naczyń wieńcowych, jak na przykład urazy wielonarządoWe, uczulenie, stwardnienie tętnic, zapalne schorzenie Jelit, EPH-zatrucie ciążowe /edermaproteinuria Hypertension/, schorzenia pozaustrójowego krężenia, choroby z niedokrwienia, schorzenia zapalne i immunologiczne, immuuoooduuacja przy przeszczapieniach obcych tkanek, immunommoulacja przy białaczce, rozszerzanie przerzutów, na przykład przy oskrzelowej neopllzji, schorzenia ośrodkowego układu nlrwow^^o, Jak na przykład migrena, lęk przed otwartę przestrzenię /panie diso^e^, ponadto zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku odpowwednie sę Jako środki ochronne komórek i narzędów, na przykład do ochrony nerwów, na przykład przy marskości wątroby, DIC /rozsiane oewnotrzoaczyniowl krzepnnęcie/, przy działaniach ubocznych terapii lekowej na przykład uczuleniowej reakcji układu sercowo-naczyniowego, p^r^wi^Jtani^ach środka cieniującego, działaniach ubocznych przy leczeniu guzów, nietolerancji przy transfuzji krwi, nagłej odmowie wątroby /zatrucie CC14/, przy zatruciu muchomorem sromotnym /zatrucie m^chom)r^m bulwiastym/, objawach schorzeń pasożytniczych /na przykład chorób robaczycowych/. Ponadto związki otrzymywane sposobem według wynalazku wykazuję działanie lmmuuologihzne wobec chorób: aids, cukrzycy, cukrzycy u młodocianych, cukrzycowych zmian siatkówki wobec szoku pourazowego, szoku wywołanego krwawieniem, nieUokrwiloiem, stwardnienia rozsianego. PAF łęczy wspUddzalanie hormonu tkanki /autocoid horm^r^ne/, lmfokin i innych ^^e^diitor^ów.
Znane Jest działanie antagonistyczne wobec PAF poszczególnych diazepin, porównaj Ε.Κθγοιο^ i współpracownicy. Science 226, 1454 - 1456 /1984/. Dla Alprazoalmu zmierzono według niżej opisanej metody IKg^ /stężenie przy 50% hαlowoniu agregaa,] j/ 14 /jM, dla TriazoZlmu ΙΚ&0 9 yjM. Ti, okazujęce się jako środki odprężajęce względnie nasenne i znajdujęce się w handlu związki, ze względu na ich wybitne działanie na ośrodkowy układ nerwowy, pomimo dobrego działania zntαgooistycznego wobec PAF, w wielu przypadkach nie nadaję się do użycia w terapii jako środki aotagloittyczol wobec PAF.
W przypadku zwięzków wytwarzanych sposobem według wynalazku brak natomiast działania na ośrodkowy układ nerwowy, zaś działanie aotαgonittyczol wobec PAF w porównaniu do działania znanych benzodlazepio jest co najmuj Jednakowe.
Antagonlttyhzną skuteczność wobec PAF niektórych zwięzków o wzorach ogólnych 1 badano za pomocę /alowonla agregat1 płytek krwi m vitro.
1. Badania in vitro: Hamowanie agregacji płytek krwi. Ola oznaczania działania antagonistycznego wobec PAF badanych ^desan^i zastosowano wywołanę przez PAF agregację trombocytów ludzkich in vitro. Dla uzyskania plazmy bogatej w ti^obocyty /TRP/ pobrano krew z nnJattoonoιleJ^ żyły za pomocę strzykawki plastikowej, w której znajdował się 3,8% roztwór cytrynianu sodu. Stosunek nędzy roztworem cytrynianu sodi i krwię wyno^ł 1 : 9. Po ostmożnym wymieszaniu krew cytrynannowę odwirowywano przez 20 minut przy 150 x g /1200 obrotów/minulę/. Pomar agngacci tombocytów prloaUJloo sposobem opracowanym przez Born'a i Cres^a /G. V. R. Born i M. O. Cross, 0. Physiol. 168, 178 /1963/ /, przy czym do TRP dodawano przy sta/ym mieszaniu PAF jako wywoływacz agregaa,] i.
Badanę substancję dodawano każdorazowo 2-3 minuty przed wywołaniem agregacji! w objętości 10 /ul. Oako rozpuszczalnik służyły tu albo woda destylowana, etanol ι/albo dimetylosulfotlernk . Zestawy kontrolne zawierały lUpowoednle objętości tych rozpuszczalników. Po zarejesHowanii absorpeci wyjściowej /2-3 minuty/ wywoływano agregację za pomocę PAF /5 x 10~8M/.
153 970
Dla ocenienia skuteczności substancji badanych stosowano maksimum pierwszej fali agregacji. Wywołany przez PAF maksymalny stopień absorpcji /= maksymalna agregacja x 100%/ badano każdorazowo jednocześnie o zestawie kontrolnym /o zestaw kontrolny o jednym z kanałów dwukanałowego agregometru/ do każdego badanego zestawu /drugi kanał/ i stosowano jako wartość 100%. Wartość agregacji osiągniętą pod wpływem badanej substancji podawano jako 100%.
—3 -8
Kazdę badanę substancję badano przy stężeniach 10 - 10 M zakresem próbek wyrywk/oych każdorazowo z n = 4 odnośnie działania hamującego na agregację troebocytów wywołanę przez PAF. Następnie sporządzono krzywę w układzie stężenie - działanie za pomocę trzech stężeń i ustalono ΙΚ^ /stężenie przy 50% hamowwniu agreggajj/. W przypadku niektórych zwięzków przeprowadzono jedynie orientacylne badania.
europejskiego zgłoszenia patentowego nr 176 927 znane jest działanie antagonistycz ne wobec PAF zwięzków takich jak 6-/2-chlorofelylo/-llemetylo-2,3,4,5-t6rrβhyt/o-8H-cyklol^ksea/Z^/tieno/S^-f/ /1,2^1/n^izzol^o/4.3-a/ /1,4/ diazepina /A/ oraz 6-/2-chlorofenylo/ll-βietylo-2,3,4,5-tetrahydro-BH-pirydo/4', 3's 4,5/tiθlo/3,2-f/ /1,2,4/trizzolo/4,3-a/ /1,4/” diazepina /B/. Dla tych zwięzków podane sę wartości IKgg /stężenie, przy którym /zlacz/l/ 50% hamowwnie agregaajj/ wynoszącej,5 dla /A/ względnie < 10 dla /B/. Obydwa związki w teście o
więznia tectptorów benzodiazepiny z /H/ Flunitrazeaemtem jako tαdioliglndee /Bechtel i współpracownicy z Arzneimi^βΙ^Γ^ήϋης 3a, 19B6, 534/ wartości 21 /A/ względnie /B/ /10 moi^/, co wskazuje na działanie tych zwięzków na ośrodkowy układ lerw/oy.
Niespodziewanie stwierdzono, że niektóre z wytwarzanych sposobem według wynalazku zwięzków o wzorze ogólnym la lub lb wykazuję znacznie większe wartości w teście więzenia Flunltrazepanu, a nie działaję już na ośrodkowy układ
W poniższej tablicy A podane sę wartości PAF oraz wartości dla testu więznia Flulitr8zppae'u niektórych znanych zwięzków oraz niektórych zwięzków wytworzonych sposobem według wynalazku.
Tablica A
Dane farmakologiczne
• Z przykładu nr , ^50 Wartość /tdMoo/litr/
i Stan techniki i i
A^rozo^m I 14
T tiazoram 1 9
według wynalazku I
1 Z 1 0,5
• II , 2.5
1 III i 3,0
1 Ilia i 0,3
1 XXVIII i 4,0
XXXI 1 4,0
, I 1 0,3
i la ! 3.0
1 Ib i 3,0
* Ic i 0,3
1 II i 0.2
1 III • 2,0
, IIII 1 0.3
i IX ' 0.5
1 Xa i 0.3
1 X • 0.4
' 1.2
i XI J 3.0
• XII , 0.4
1 XIII > 1,B I
153 970
C. Ó· t 3 b1 a A
, Z przykładu or 1 ^K__ Wartość /pMol/lltr/ '
XIV ' 2,7
xv ' 1.0
XVII 'i 2,0
XVIII i 0.7
XIX i 10
XX ' 1.2
XXI ' 1.2
XXIII , 0,4
XXXIII i 0,5
XXXIV 1 0.5
XXXVI ' 0,4
XXXVIII ! ll7
XXXIX . 3.6
XL • 1,0
XLIII ' 1.2
XLIV ' 1,3
XLV , 0.8
XLVI i 0.5
' 0,5
' 0,7
XLVII I o.3
LIII i 2.2
LIV i 1,8
XLVIII 1 0,2
i _
2. Badania rn vivo
2.1. Przeciwdziałano zwężeniu oskrzeli wwołyaanemu przez PAF u uśpoonych świnek morskich.
SamoOstrne oddychajęye świoki morskie rodzaju męskiego o ciężarze 300 - 450 g oa godzinę przed dożylnym yl^y^m PAF /30 og/kg x potraktowano wstępnie doustnie badaoę substancję albo kontrol^j^m oośnikiem. Następnie zwierzęta doświadczaloe riieyrllooo śródotniwnowo iretanem y ilości 2 mg/kg, po czym do żyły szyjoej, tętoicy szyjoej i tcCawicy yproiadzooo rurki. Wlew PAF poyodował i zmrzęt kontrolnych siloe, utrzymujące się zwężenie oskrzeli, które mierzooc za pomocę pojemności oddechowy, ustępliwości i oporności oraz również obniżmie ciś^Łeoia tętoiczego kry i. Po upływie około 7-10 m.oi oastępowała śmierć Opisaoyml aotagooistami PAF możoa było przeszkodzić tym działanoom oa oddychanie i yiśoieoil tętoicze krwi, jak również wystąpieon śmierci.
2.2. Przlyiydziałaiie powodowanemu przez PAF oboiżliiu tę^czeego km i uśpionych szczurów.
Normμι^μι szczury Wistar rodzaju męskiego o ciężarze 200 - 250 g zmecziono śródotniwnowo iratanem i ilości 2 mg/kg. W tętoicy szyjoej i żyle szyjoej umieszyrooo rurki Oożyloy wIiw PAF /30 og/kg x wywdał u nurząt kontrolnych silne, itrzymijęce się obniżeoie ciśmeoia tę tn iczego krwi. Możoa było Je podnieść, zależne od dayki przez dożyloe wstrzykiwana /podawanie kii^uiac^^Jr^^y/ opisaoycC zwięzków. Także doustoe albo dożyloe podanie nięzki przed rozpoczęciem WLewu PAF może przeszkodzić, zależne od dawlk(działanu obniżaję cemu ckmem tętoicze km yymUenloiego wyżej wlewu PAF.
2.3. Przeciwdziałarne bęblowi skóry wywołanemu przez PAF u szczurów /modyfikowane według
P.P. Koelzer'a i K.H. Wehr*a, Arzoeim.-ForscC. 8, 181 /1958/.
śródskóroe wstrzyknięcie PAF w^ioouJi bąbla skóry, co Jest wyrazem spowodowaoego przez PAF podniesieoia przenikliwości ściamk oaczyń.
δ
153 970
Szczurom Wistar rodzaju męskiego o ciężarze 250 + 20 g ostrzyżono krótko ścianę jamy brzusznej. Potem wstrzyknięto zwierzętom przez żyłę ogonowę 1 ml/kg 1% roztworu błękitu trypanowego. Symeerycznie do linii środkowej /biała kresa/ w trzech miejscach w odstępach około 1,5 cm podano przez śródskórne wstrzyknięcie fizoGoogcczny roztwór chlorku sodu albo roztwór PAF /12,5 - 15,0 ng/miejsce w 0,1 ml/. W miejscach wstrzykiwania roztworu chlorku sodu nie wystąpiła żadna reakcja, natomiast PAF powodował odczyn skórny /bębel/, który stawał się widoczny przez zabarwienie niebieskie o równa,] intensywności, zależnie od dawki PAF. Przez jednoczesne podanie śródskórne opisanych związków albo przez dożylne wstępne potraktowanie zwierząt można było przeszkodzić temu odczynowi! skóry wywołanemu przez PAF.
3. Działanie na ośrodkowy układ nerwowy.
Ogólnie wiadomo, że substancje tego typu budowy powoduję działania na ośrodkowy układ nerwowy, które jednak sę niepożądane dla związku o działaniu antagonistycznyn wobec PAF. Z tego względu opisane związki badano odnośnie ich działania nasennego i przećiwdrgawkowego oraz wpływu na ich ruch. Możliwe działanie nasenne badano na świnkach morskich o ciężarze 400-450 g. Dawki doustne do 200 mg/kg nie były w stanie wytworzyć u zwierząt działania nasennego albo uspokajającego. W celu zbadania działania przeciwdrgawkoiego można stosować u myszy /ciężar ciała 20 - 25 g/ antagonizm Pentetrazolowy /M.I. Gluskmann, Current Th8rJpθutiy Research, 7:721, 1965/. Dawki doustne do 100 mg/kg tych związków /1 godzina przed Pentetrazolem/ nie wykazywały w tym teście żadnego wpływu na wywołaną przez Pentetrazol /125 mg/kg śródotrzewnowo, LD 1^^ śmiertelność. Działanie zj nocną czynność ruchową /ruch/ myszy /ciężar ciała 20 - 25 g/ można badać w oświetloneJ klatce szafkowej. Przy tym mierzy się liczbę przerw strumienia światła. Dawki doustne do 300 mg/kg wymienionych wyżej związków nie wykazywały żadnej aktywności.
W tablicy A przedstawione są badania mm vitro odnośnie hamowania płytek krwi, jak to Jest opisane wyżej.
Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe związki o wzorach ogólnych la albo lb można stosować miejscowo, doustnie, przez skórę, pozajelioowo albo przez inhalację. Przy tym związki te występują jako czynne składniki w zwykłych postaciach zastosowania, na przykład w zestawach, które składają się przeważnie z obojętnego nośnika farmaceutycznego i skutecznej dawki substancci czynnej , jak na przykład w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, opłatków, proszków, roztworów, zawiesin, aerozoli do ^halseci, macc, emisji, syropów, czopków itd. Skuteczna dawka związku wytwarzanego sposobem według wynalazku wynosi przy stosowaniu doustnym 1 - 50, przeważnie 3-20 mg/dawkę, przy stosowaniu dożylnym lub dom^ś^oNym 0,001 - 50, przeważnie 0,1 - 10 mg/dawkę. Do inhalacji stosuje się roztwory, które zawierają 0,01 - 1,0, przeważnie 0,1 - 0,5% substancci czynnee.
Poniższe przykłady wytwarzania objaśniają bliżej wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład 1. 4-/morfoliz-4-ylokarbonnto/-6-/2-yhlorofenylo/-ll-ietylo2.3.4.5- tet Jahydro-8^^-/l/bezzotlθno/3,2-f/ /l,2,4/-tnaoolo/4,3-a/ /1 ^/diazepina . 10 g /0.024 mon/ 4-karboksJtoo6-/2-chlorotejzto/-ll-ietylo-2,3,4,5-tetrchtdro-8H-/l/benzotiezo/
3,2-f/ /1,2,4/trJazoto/4,3αa/djaeepiny w 60 ml dichlorometanu zadaje się 4,2 g /0,026 mola/ karbonylodlliidazolu i miesza przez 45 minut w temperaturze pokojowe]. Po dodaniu 2,2 g /0,025 mon/ (πο^οΙ!^ mieszanie kontynuuje się przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przemywa się zaJfytnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodę, fazę organiczną suszy siarczanem sodu, odparowuje rozpuszczalnik i pozostałość doprowadza do krystalizacji eterem.
Otrzymuje się 9,6 g, czyli 83% w^<^^Jzoś<^^ teoretycznej , bezbarwnych kryształów, które można ptzekrtJ-alaoiwać z izopropanolu. Tempejaturα ropnienia: 242 - 243°C. C^H^ClNg^S /482,0/ obliczono: C 59,80 H 5,02 N 14,53 znaleziono: 59,63 4,95 14,73
Przykład II. 3-/morfoliz-4-ylokarbonzto/-6-/2-yhlorofjnytol-ll-metyll2.3.4.5- jetJahydro-8H-/l/bjzzotienol3,2-f/ /1,2,4/-traazolo/4,3-a/l^/dizeepina. 16 g /0,04 mon/ 3-karbolsJ-6-/2--yhorolenylt/lll-mejytoo2,3,4,5--e-rahydrol88H/l/benzzliennl3,2-f/
153 970 /1,2 ,4/tmazdo-/4,3-a/ /1,4/diazepiny i 5.3 g N-hydroksybenzotriazolu rozprasza się względnie rozpuszcza w 150 ml dlmerylotormamldu i dodaje 3,4 g /0,04 Mo^y/ mooroliny. Przy mieszaniu i chłodzeniu lodem dodaje się 9,7 g /0,04 g mooa/ dlcySloheSsbloSarbodulmIdu i Mesza przez 20 - 24 godzin w temperaturze 0-5°C. Wtrącony dicySloheksytomtconlS odsącza się pod zmniejszonym ciśnieneem i przesącz zatęża również pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml 0,5 N kwasu solnego i nier^ozpuszczone części odsącza pod zmnmjsoonym ciśnieniem. Przesącz zobojętnia się i ekstrahuje dichlotometanem. Pozostałość fazy dichlorometanu przeSrystalzzowuje się z układu octan etylu/eter i otrzymuje 15-16 g związku ty^^wego o temperaturze topnienia 253 - 255°C. C24H24ClN502 /462,0/ obliczono: C 59,80 H 5,02 N 14,53 znaleziono: 59,61 5,17 14,07
Wychodząc z estru etylowego kwasu 4-hbdrtksbcykloheksazokarboksytowego o temperaturze wrzenia 142-145°C/18 otozymuje się stosowany jato związek wyjściowy Itwas Icarljol^lc^ według opisanych w przykładzie I sposobów wytwarzania poprzez następujące związki pośrednie:
2-aylnot3-/2-chloroeθnzollo/~6-etoksykarbotblo4,5,6,7-netrahydrobetzo/b/tiofen temperatura 167 - 168°C topnienia
pochodna bromoacetylowa temperatura 133 - 135°C topnienia
pochodna ayinoacetblowa temperatura 145 - 146°C topnienia
diazapin-2-οη temperatura 223 - 225°C topnienia
8-ntoksbkarbonyboo5-/2-chloΓOfenybo/-6-7,8,9-tete8hydro- temperatura topnienia
3HHcybkoteksa/4,5/treno/2,3-e/-diaznpino-2-rion 212 - 214°c
Przykład III. 4-tertbbubytoamittkarbotybot6-/2-clllorofenylo/-ll-mntblo?,3.4,5-tntrahbdro-8HH/l/benzotieno/3,3-f/f/l,2,4/triaoolo/4,3-a/ /1,4/diazepina . 2,9 g /7 «booi/ kwasu karboksylowego z przykładu Iw 40 ml bezwodnego dichlofomnrazu zadaje się 1,3 ml /18 mmmoi/ chlorku tiony^ i mesza przez 30 minut w tempe retorze poktojowee. Zawiesinę zatęża się i po dodaniu 25 ml /240 mmmol/ rnrtebubytomminy ogrzewa się przez 3 godziny przy orosieniu. Następnie zatęża się do sucha, pozostałość przenosi do dichlorometanu, ekstrahuje wodą. Pozostałość fazy organicznej chrommtografuje się na żelu SrzemionOiwym układem dichloro Mtan/Mtanol /95:5/ i następnie przekrbstalozowuje z układu etanol/eter. Otrzymuje się 1,2 g związku ^żu^wego o temperaturze topnienia 273°C.
obliczono: C 61,59 H 5,60 N 14,96 Cl 7,58 S 6,85 znaleziono: 61,49 5,83 14,74 7,49 6,74
Przykład IV. 3-/morfolln-4-blokarbooybo/-6-/2-chloΓofenylo/-2,3,4,5retrahydrt-8H-/l/eenzotrnno/3,2-f/ /l,2,4/trizzolo-/4,3-a/ /1^/-diazepina . Przez reakcję 8-ntoksbkarbooyboo5-//--hlltoteeybo/-6,7,8 ^-tet rahydro-lH,3H-/l/enzootieno/2,3-e/dlazeplno2-tionu z wodzianem hydrazyny i następnie z esteem destyl^ym kwasu trtomróikt>ingt otrzymuje się odpowiedni ester o zamkniętym pierścieniu, w którym Ri oznacza atom wodoru i z tego przez zmydlθnyn kwas karboksylowy i potem z niego związek tytutowb o temperaturze topnienia 254 - 256°C.
Przykład V. 3-/morfolit-4-ylokatbonylo/-5-/2-chlorofenyloZ-lO-aetylo3,4-dihydro-2H,7H-cykkopeeta/4,5/ tieno-,/3,2-/ /1.2.4/trizzolo/4,3-a/ /1,4/-diazepina. 15 g /0,038 3-karboksy-S-ZS-chlorof enylo/-10-metylo^,4-dihydro-2H ,7H-cyklopeent/4,5/ tieno /3,2-f/ /1,2,4/tTiazolo-Zą,3-a/ /1to/diazepiny i 3,5 g mottollnb przeprowadza się w sposób opisany w przykładzie II za pomocą dlcykloheksblokaretdllmldu w arnd. Otrzymuje się 15 - 16 g proszku o temperaturze topnienia 15O°C. Po pronkrysralOoowaniu z etanolu związek topnieje w temperaturze 167 - 168°C. /wiązek zawiera 1 - % alkoholu krystalizacyjnego.
1h-NMR /COClg/:<j7,22 - 7,59 /m, 4H, aryl-H/: 4,94 /s, szeroką ^, CH^^pie^cie^ j
153 970
2,06-4,00 /m, 13H, cyklopentenyl-H, morfolina-H/; 2,67 /s, 3H, CHg-triazol-pierścień/.
Zastosowany kwas wytwarza się jak następuje:
a/ 41,6 g /0,27 mola/ estru etylowego kwasu cyklrpentanono-3-karboksylowago /H. Stetzer i H.Kuhlmana, Liedęjs Ann. Chem. 197)9, 944; temperatura wrzenia 70~74°C, 47,8 g o-chlorocyjanoacetofenonu i 9 g siarki rozprasza się względnie rozpuszcza w 120 ml dimetylo^minami-du i zadaje 26,5 g tnieti^ammy w 120 ml etanolu, ogrzewa przez 33 - 45 minut do temperatury 30 - &0°C i mieszankę rlakcyjnę przeraża analoęjicznie do przykładu Iż Po cżomatograrówaniu otrzymuje się 29 - 30 g 2-/f/nz-33/2-yhlofobθnzolło/-5-θtoksykarbonylo-5,6-dihy/ro-4-cyklopenta/lr/tkrónu w postaci żółtych: kryształów o temperaturze topnieni.6 121 - 122°C.
6/ 8romaoaclylowa/ze, reakcja z amoniakiem i cyklizacja w toluenie w orecności SiO^ według przykładu Ic daję 7-ltoksykarbroylo-5-/2-chlorofenylo/-7,8-dlhydfo-3H,&^-cykkoppltaa/4,5/ tieno/2,3-e/diazepin-2-on w postaci rezrarwnych kryształów o temperaturze topnienia 158 160°C. Oiazepinon ^ddaje się dalszej reakcji analogicznie do sposoż przykładu Id. Otrzymuje się ester aolęaku trizookwego o temperaturze topnienia 175 - 176°C i z tego przez z^^^J.enie odpowwedni kwas karroksyl^owy.
Rozdzaelenil izomerów powyZszy racemat /przykład VII, temperatura topnien:i.a 167 - 168OC/ rozdziela się na jego enancjomery na kolumnie z wypełnieniem chirannmm L-poliamid - żel krzemionkowy /cleaoooa chromaiolrafia ciśnieniowa/, jako eluent stosuje się układ dioksan/z-heksan 7 : 3. Otrzymuje się ezancjomer /-/ <£ D = -6,8 oraz odpowiedni enancjomer /+/06^ » +6,7.
Przykład Va. 3-/n-heksa/ecyloamanzkarboryZo/o5-/2-cChorofθnz1o/-1O:^^0-3,4-d ihyd ^2^ 77-cyklopon i 3/4,4/516^-/3.2-f/ /1,2,4/triazolo/4,3-a/ /1,4/diazepiza.
g /15 mmml!/ odpowie/nilgo kwasu kafroksyloolgo /patrz przykład VII/ poddaje się reakcji w sposór opisany w przykładzie II z 4,5 g /18 mumii/ h^sariac/kaminy, 4,4 g /icyklohlksylokarrodiimidu 1 2,4 g hydroksybrezotrrazolu. Otrzymuje się 7 g, czyli 75% wydajności teoretycznej, jasnożółtego oleju.
1H^NMR /COClgyj c0 7,26-7,53 /4H, a, a^l-H/j 5,86 j1», t. 3 7^ NH/; 4,86 /2ż s, szeroką CH2-7-pierścień/; 2,71 /3H, s, CH3 C=N/; 1,39-3,43 /7H, m, cyklopentenyl-H, N^/; 1,26 /28H, s, heksadelknzl/: 0,88 /3H, t, 3 = 6Hz, 3H, CH3 - heksadelknzl/.
Przykład Vr. 3-/dloktyOoaalnokarboozlo/-5-/2-chloro0ezylo/-10-aetllo3,4-dihydro-2H ,77-cyklopemn/4,4/516^-/3,22f/ /1,2,4/tza^zolo/4,3-a/ /1 ^/daz^ina .
29/5 momoi/ powyższego kwasu kafroksylowlgo /przykład VII/ poddaje się reakcji według powyższej metody z 1,5 g /6 mumii/ dloktyloaminy i otrzymuje się zwięzek tltulooy w ilości 2 g, czyli 65% wydajności teoretycznej, w postaci gęstego oleju.
1-H-NMR /CDC13/: J 7,33-7,55 /m, 4H, arll-H/.· 4,92 /s. szeroki, 2H, C^^-pierścień/; 2,74 /s, 3H, CH3 C=N/; 1,04 - 3,81 /m, 33H, cyklopentlzyl H, oktyloamino CH^; 0,89 /t, 3 = 6Hz,
CH3 oktyl^oamr^^/.
Przykład Vc. 3-dlpΓopyloamanzla/brnyZy-0-/2-cChorotenz1o/-10-mely1o-3,4/ihldro-2H,77-cyklopenln/α,5/tienz/3,22f/ /1,2 ,4/-triezolo/4,3-a/ /1,4/daa2.epina. 4,8 g /10 mmmli/ dialii^lamidu rozpuszcza się w 250 ml metanolu 1 po dodaniu 1 g układu palladwęgiel /i%/ wodoruje się przy lekkim nadciśnieniu. Pobranie ^^doru Jest ilościowe. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostaje zwięzek tytulowy w postaci żałej piany.
^-NMR /CDCl.^ di 7,22-7,58 ^, 4H a^l-H/; 4,94 /s, szeroki, 2H, 2,69 /s, 3H, CH3-C=N/; 1,23-3,41 /m, 13H, cyklopentenyl-H, N-CH2CH2-CH3/: 0,82 /t, 3 » 7Hz, 6H, N-CH2 - CH2-CH3/.
Przykład VI. 4-/aor0olln-4-ylok/rronylo/-5-/2-chlorofenllo/-10-altylo7H-cyklopenta/4,5/tieno//.2-f:/ /1,2,4/ triazolo/4,3-a/ /1 ^/diaz^^a. 20 g /0,05 4-karroksyl5-/2-yhloro0lzylo/-10-metllo-3,4-dlhydro-2HJ j.of^e^nZć^a4,5/116^/3,2- 0/ /i, 2,4/t ziazolo-/4,3-a/ /1,4/diazepiny o temperaturze topnienia 285 - 286°C poddaje się reakcji z 4,6 g mof<^l.my metodę diyykloheksylokafrodiimldl do o/powlldπiego amidu. Po przerobie otrzymuje się 13 g, czyli 55% wydajności teoretycznej, krystalczncego związku ty^^wego o temperaturze ^ριζΙιζ1./ 298 - 300°C /dichloroaela/Z/ler/.
153 970 C23H22C1N5°2 /467·9/ obliczono: C 59,03 H 4,74 N 14,97 znaleziono: 58,84 4,73 14,69
Stosowany Jako związek wyjściowy kwas karboksylowy wytwarza się analogicznie do sposobu przykładu VII ze znajdującego się w handlu estru etylowego kwasu cyklopentanono2-karboksylowego 2-amlno-4-etoksykklbblylo-3-/2-chlorobeezollo/-/,6-dlhydro-4H-cyklopenta/b/ tiofen o temperaturze topnienia 122 - 124°C, zwlęzek bromoocetyl.owy o temperaturze rapnienia 148 - 150°^ zwięzek amnoi^^^^yl^(^wy o tempera turze topnienia I98 - 200°C, diazepinon o rarnperatiirze topnienia 178 - 179°^ ester etylowy triazolodiazepiny o temperaturze ^pnieMa 285 - 286°C.
Przykład VII. 5-/morfolin-4-ylokarbonylo/-7-/2-chlorofenyll/-12-metyll3,4,5,6-tetrhhydro-2H,9H-cykkohheta/4,5/-tieno/3,2-a/ /1,2,4/triazolo/4,3-a/ /1,4/diazepina. 0,75 g odpowiedniego kwasu karboksylowego poddaje się reakcCi z 0,18 g moofoliny w sposób dicyk^c^heksyl^^kai^t^odj-miidc^wy opisany w przykładzie II. Otrzymuje się pożądany amid o temperaturze topnien^ 290 - 291°C.
C25H26C1N5°2 /496.0/ obliczono: C 60,53 H 5,28 N 14,12 znaleziono: 60,12 5,36 14,93
Kwas karboksylowy można wytwarzać wychodzęc z 3-ttoksykarbonylocyklohθplanonu /A. Mmdau i G.Huoman, Chem. Ber. 105, 1459 /1972// analogicznie do uprzednio opisanej metody drogę wielostopniowej syntezy. TenppΓatufl topnienia /-ttlksykarbonylocykloOhetaleenolriazolodiazepiny: I87 - 188°C.
Przykład Vll.l. 4-/morfolin-4-yllkarbolylo/-6-/2-chlorofenylo/-ll-metylo2,3,4,5-teflahydro-8HH/l/benzoleeno/3,2-f/iraidaaZl/l,2-l/ /1,4/diazepina. 5 g /0,012 nda/ odpowiedniego kwęsu karboksylowego poddaje się reakcji. Jak opisano wyżej, według metody dicykloheksylokarbldiimidowej z 1,2 g mo^oliny. Po przerobie otrzymuje się 4,0 g wofi^li^u o temperaturze topnienia 248 - 25O°C· C25H25C1N4°2S /461'0/ obliczono: C 62,42 H 5,24 N 11,65 znaleziono: 62,31 5,36 10,99
Kwas otrzymuje się następującym sposobem. 25 g /0,06 mo^/1 diazepinotunu, wytworzonego według ^^^u pr-zykładu Id, o temperaturze topnienia 197 - 198°C w 300 ml (dioksanu z^aje się w temperaturze pokojowej 10 g propargiooaminy i przez 2-3 godzin utrzymuje w stanie wrzenia przy orosieniu. Zatęża się, pozostałość przenosi do dichlorometanu, wytrzęsa z wodą, fazę organicznę suszy i po zatężeniu oraz roztarciu z eterem otrzymuje się 18,7 g krysztaóów o tarnperaturae topnienia 179 - 181°C. 8 g /0,018 moia/ Hy^w^i^^onej wyżej aminoalltiny razem z 35 ml stężonecjo Icwasu siarkowecjo miesza się przez 15 minut w temperaturze 100°C. Wylewa si.ę na lód, wodorotlenkiem sodu ustawia pH 5 i powstały kwas karboksylowy ekstrahuje układem dichloro^^eann/^^itano^ 95 : 5. Z fazy organicznej po zwykłym przerobie otrzymuje się 5 - 6g kwasu rarbortylowtgo o temperaturze topnienia 275 - 278°C.
Przykład VIIIa. 3-klrbokky--//2-chlorofenylo/-lO-metylo-3,4-dihydro-2H,
7H-cykkolenta/a,5/tiθnn/3,2-f/imldazz/l.,2-l/ /1 ^/-diazepina. 0,4 g /0,84 οοι^/ Τ-Ββ^δγkaΓbonyloo5-/2-cllorlftnyll/-2-/--metylo-l ,3-okoksolan^-olomety^amino/-7.8-dhhydoo-3H,6Hcyklopeeta/4,5/tlθno/3,2-f/ /1,4/diazepmf w 4 nl stężonego kwasu siadowego ogrzewa się przez 5 minut do ttM^er^^ury 5°°C. Mieszaninę realtc^nę po rozcieńczeniu wodą i pfzh ctiró^eniu lodem zobojętnia się stężonym ługiem tl3owho. Roztwór ekstrahuje się dl(^h^flMelaΓ^^o i fazę organicznę po przemyciu wodę i wysuszeniu zatęża. Oako pozostałość otrzymuje się 0,22 g, czyli 65% wydajności teoretycznej kwasu.
'H-NMR /CDgOD/: < 7,4°-7,61 /o. 4H, i^I-H/j 6,93 /qu, 3 < 1Hz, 1H, CH=/; 4,22 /s, szeroką
2H. 0^-7^^^^0/: 3,18-3,67 /a , 5H, CHg, CH, ^pierścień/; 2,48 /d, □ < 1Hz, 3H, CHy.
153 970
Synteza po części znanych związków pośrednich, 2 chloroacetonu i ftalimidku potasu otrzymuje się z 93% wydajnością N-acetonyloftaliiid o temperaturze topnienia 103 135°C, który glikolu etylnoowyi i stężonym kwasem siarkowym w toluenie i przy zastosowaniu oddzielacza wody katalizuje się z 69% w^ydar^oi^cią do ketalu etylnnowego N-acetonyloftalimidu o temperaturze topnienia 91 - 93°C. Rozszczepienie ftalrnclu należy przeprowadzać wodzianem hydrazyny w molowym stosunku w etanolu, przy czym otrzymany 2-amlnomltylo-2-llltylodioksolan wy trąca się w etanokowyl roztworze i po odciągnięciu rozpuszczalnika bez dalszego oczyszczania poddaje się reakcji z 7-metokkykkJbboylok-5/2-chlorkfenylo/-7,8adhhydko-3H,6H-cyklkpenta /4,5/tteno/2,3-e/ /1,4/d:i^<^z:epino-^2-toomm /wytworzonym analogicznie do sposobu przykładu VIIb i Id/ w dioksanie z wydaJnośclą 45% do 7-letokkeZrJtboylo-5-/2--hilkokennZo/-2-/2-metylo1, 3-d t/ksolαη-2-y lot^nt'^lkaml to//7,8-dihyaro-3H , 6H--ykroken tn/4,5/tieno/3,2-f/ /1,4/diazepiny o temperaturze topnienia 166-168°C.
P rzykład VIIIb. 3-/n-heksaaecyloamltιokr Jtboylo/--t/2-chlorofenylo/-10metyl/-3,4-dhhydkO-2H ,7H--yklopentn/4,4/tlβeo/3,2-f/lmldazo/l,2--//1,4/alJzepioa . 1,9 g /4,8 ιμπι^/ odpowiedniego kwasu karboksylowego o temperaturze topnienia 175°C /otrzymanego z di/zepio-2-onu, przykład VII, analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie X albo jak podano w przykładzie Xa/ z 1,5 g /6 μιιΖΙ^ o-htkeαdeczloamioz daje 2 g, czyli 69% wydaJności teoretycznej, zwięzku tytukowtgo w postaci gęstego oleju.
1r-NMR /CDC1~/: cf 7.25 - 7,49 /m. 4H, arzl-H/j 6,89 /qu. 0 < 1Hz, 1H, CHh/j 5,69 /t, □ a 6Hz, 1H, NH/j 4,17 /s, szeroki, 2H, ^^-pierścień/j 3,05-3,37 /m, 7H, CHg, CH, ^-pierścień, NCCH/j 2,44 /d, 3 < 1Hz, 3H, CH3C:*/; 0,99-1,53 /m, 28H, N-CH2-/CH2/14/j 0,88 /t, 0 a 8Hz, 3H, CH3/CH2/o/· C25H27ClN4OS
Przykład IX. 4-atetyloaminokrJbbkylo-6-/2--hhoktkeeoZo/-ll-metylo··2,3, 4,5-tetJahyar/-8H-/l/benzotleno/3,2-f/lmidazo/l,2-a/ /1,4/dtazeptoθ. Z kdpowlθdnie// kwasu /przykład X/ otrzymuje się analogicznie, przez reakcję z dtetyloamlną, and o temperaturze t/pnieota 201 - 203°C.
/467,2/ obliczono: C 64,29 H 5,83 N 12,00 znalezlkoo: 64,08 5,90 11,87
C 64,29 64,08 Przykład
X. 4-atetyloamlookarbokoZok--/2-chloroftnylo/-10-metylo-2,3,4,5tetrahzdro-8H-///benzokleno//,,2-/imlddzo-/l,2-a//l,4/diazepina. 4,2 g /0,009 mooa/ atareptn/tionu /patrz przykład Id/ z 3 g acetalu atetyklwtg/ aldehydu 2-amiokpΓopionowego i 0,75 g kwasu p-toluenosulkoklwego w 80 ml dioksanu utrzymuje się przez 3 godziny w sI/oii wrzenia przy /rksltniu. Mieszaninę reakcyjnę zatęza się, pozostałość przenosi do dichlorometanu, przemywa wodą, suszy, ponownie za^ża i dodaje eteru izopropylowego, przy czym krystalizuje zwięzek pośredni. WyZaJnoέć: 2,7 g. 2 tej pochodnej po 15-mtouklwym o/rrαniu w stężonym kwasie slarklwym /temperalura 100°C/ można otrzymać kwas katb/kszlowz. Z οΙι/^ jak wyżej /pisano, wytwarza się /ι^.
Przykład Xa. 3-/morfoltn-4-zl/karbonylo/-5-/2-chlkrkfenylo/-9-metzl/10^™-ο-3,4^ϋ^Γο-2Η ,7H--yZkokenta/4,5/--ltno/3,2-f/lmldazo/l,2-a//l,4/dlβzeptna. Oo 1 g /2,1 m^nmkl/ 3-/morfolιn-4-ylokαtbonylo/-5-/2-chlorofenylo/-9-metylo-3.4-dihydro-2H, 7Hczklopeeta//,5/tieno/3,2-f/-lmldazz/l^-aZ/l^/d aazepmz w 30 -1 bezwkant/o lrichkokmmetanu i 0,22 g pirydyny wkrapla się w temperaturze pokojowej 0,4 g /2,5 -m-kl/ bromu. Po 16 godzinach przemywa się dwukkotnie wodą, fazę krganicrną suszy slaΓr/onem sodu i zatęża. Pozostałość filtruje się przez kolumnę ^^f^^ełnionę żelem krzemionkowym, stosujęc jako eluent dtchlokomel/o z około 4% -etanolu. Po zatężenik iIu/Iu otrzymuje się przez roztarcie z ιιθιθ- 0,5 g zwięzku ΙΖ^^^^, który od temperatury 135°C spieka się.
Przykład Xb. 3-ka rbokrofenzlo/-9-me tylo-S ,4-dhhydro-2H , 7Hcyklopeena//,5//leno/3,2-f/lmιdaJr/l,2-a//l ^/diazepina. 7,3 g /14,5 -m-ki/ 2-/1,1-dietokszpr/p-2-yloαmlno/-5-/2-chkokotenyko/--lmetoksyrαrbknylo-7,θ-dihydro-3H,6H-cyZkokentl/4,5/ tieno/2,3-e/ diazeetoz rkzeraeza się w 35 -1 stężonego kwasu elakkoweg/ i miesza przez 15 minut
153 970 w temperaturze 100°C. ^^i^tępnie mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód i alkalizuje do pH 9 amion^kiem, a potem 2 N kwasem solnym ustawia pH 5. Ekstrahuje się dichlooometanem 3 razy stosując każdorazowo 150 ml. Wysuszoną fazę organiczną filtruje się przez układ ziemia okrzemkowa/węęgee, po czym zatęża i pozostałość rozciera z małą ilością eteru.
Otrz^uje się 4,3 g związku tytuHwego o tenperaturze topnieni.a 1&0 - 1620C.
Wytwwrzanie związku wyjściowego. 10 g /25,6 odpowiedniego diazepino-2tionu i 9,5 g /65 μοΙΙ-ι- acetalu dietyowwego aldehydu 2-aoinwpropwonowego w 100 ml dioksanu ogrzewa się w temperaturze orosienia. Po 2-godzinnej reakcji oddestylowuje się rozpuszczalnik, pozostałość zadaje układem dichlorooatat/wwda<> Oddzieloną i wysuszoną fazę filtruje się przez układ żel krzemiwnkowa/waggee, zatęża i pozostałość filtruje przez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, stosując jako eluent dichlorometan z około 2% Zatężony eluat rozciera się z eterem diiwopwopyWawym. Otrzymuje się 7>4 g 2-/l,l-dlotoksypwop22tyroaoino/5-/2-chWoΓofenylo/-7mmeroksykarbwnylo-7,8-dihydro-3H, aH-cyklopenta/4,5/tisno/2,3-e/diazspiny w postaci szarobrunatnych krysztaHw o temperaturze topnienia 137 - 14°°C.
Przykład Xc. 3-karboksyy-5/2-chlorofenylo/-3,4-dhhydro-2H, TH-cyklopente/
4,5/tienw/3,2-f/0mid/zo/l,2-///l,4/dtazepina. Wychodząc z 9,8 g /0,02 ι^β/ 2-/l,l-dieroksyetyloamino/-5-/2-chrorofenylo/77o|nerokyykarbonytow7,8-dihydro-3H,6H-cykloppeta/4,5/tietw/
2,3-e/diazepiny, przez analogię do opisanego wyżej przykładu, otrzymuje się 7,5 g związku tytuoowego w postaci szarych kryształów o temperaturze topnienia> 315°C.
Wyywarzanie związku wyjściowego. Analogicznie do przykładu XII, z 10 g /25,6 mrnmli/ odpowiedniego diazepinotit^nu i 8,7 g /65 mmoli/ acetalu dietyWawego aminoaceteldehydu otrzymuje się 9,8 g wymaganego acetalu w postaci brunatnych kryształów o temperaturze topnienia 124 - 125OC.
Według opisanych wyżej sposobi, wytwarza się związki o wzorach ogólnych 4 i 5, w ktłrych jeżeli nie Jest inaczej podane, X i Y oznaczają obydwa atoo azotu, a oznacza grupę o-chlorofanylową.
K T a b 1 1 c a 1 •Ί
• Przykład ; rx2 1 R1 1 Wzór 1 ^zyc^ , Według ‘Temperatura
H I 1 1 T ogiłlny 1 1 R 2 przykładu 1 topnienia °C • 1* - -- -- --
u 1 1 2 | 4 3 4 5 1 6 7
XI , -co-n/c2h5/2 1 1 CH3 1 4 1 1 3 1 H 1 226-228 1
XII ; -co-n/c2H5/2 1 CK3 4 1 4 1 I 1 206-209
XIII 1 wzór 6 1 CH3 4 1 4 ' I , 253-255
XIV wzór 7 1 1 CK3 4 1 4 1 I 1 1 250-251
xv 1 wzór 8 t CH3 4 1 1 4 1 I 1 237-238 1
XVI 1 /c2h^2N ZCH2Z2 CH3 4 1 4 1 I 1 1 proszek
XVII , -NH-CO- 1 wzór 9 1 CH3 4 1 1 3 1 1 11 1 proszek
XVIII , wzór 10 1 CH3 4 1 4 1 ( I • 198
XIX 1 H2N-CK2CH2-NH-CO i CH3 4 1 4 1 I , 223-224
XX 1 H2-N-CO- 1 1 CH3 4 4 1 1 280 1
XXI t wzór 11 1 CH3 4 4 1 I 1 230-231
XXII 1 wzór 12 1 CH3 5 4 l I1 ' 317-318
XXIII * wzór 13 1 ch3 5 4 • II ΐ 251-253
XXII ’ wzór 13 CH3 5 3 ’ I , proszek
Will 1 wzłr 14 OCH3 - 1 3 , I 1 proszek
X^XHI wzór 14 0CH3 f 5 4 I | 1 244-246
XXXII 1 wzór 14 0CH3 4 4 1 1 207-209
XXI 1 wzór 14 - 1 4 4 III 1 147-148
XXXI 1 wzór 11 1 0CH3 1 I 5 3 • I f 1 proszek 1
153 970
c.d. tabl. 1
1 1 1 2 1 3 4 ' 5 ' 6 ' 7
r* Γ * “ “ -1 ----- - . Γ - - - Γ - - -- -- --
XXVI > wzór 14 1 H 1 5 » 4 1 1 270-271
XXIX 1 wzór 14 1 Br 1 5 1 4 1 1 280-282
XXVII wzór 14 H 5 ' 3 1
XXX , wzór 14 1 Br 1 5 1 3 1 , 120/rzzkład/
XXXVI 1 wzór 15 ' CH3 1 5 1 3 1 I 1 proszrk
XXXXII 1 wzór 11 ' CH3 1 5 1 3 1 1 preszrk
XXXXIII wzór 16 : ™3 ' 4 ' 4 ' I 1 267-268
XXXIX , wzór 17 , CH3 , 4 , 4 , I , 318
XL 1 wzór 18 ' ch3 1 4 1 4 , I 1 280
XLI 1 wzór 19 ' CH3 1 4 » 4 • I « 209
XLII * wzór 20 ; CH3 1 4 ' 4 1 I 1 273
XLLII wzór 21 . CH3 ' 4 produkt 1 ' 166-167
uboczny
I 1 1 przy XLVII 1 1
XLIV wzór 22 : CK3 ' 4 ' 4 ' I brzpostacżowy
XLV , wzór 22 . CH3 , 4 , 4 1 , 270
XLVI 1 -con/c3h7/2 - CH3 1 4 1 4 1 1 224-226
LII ' -con/ch2-ch=ch2/2 ; CH3 1 4 1 1 4 1 1 | 1 olrj |
i -CON/C3H7/2 . CH3 , 4 1 4 1 1 olrj
XLVII , --0//^2-^=^2/2 I cH3 1 , 4 1 1 4 1 1 1 1 olrj
LIII wzór 14 ' CH2Cl 1 4 1 1 4 1 1 1 1 240 1
LIV « wzór 14 1 CH/OH ' 4 1 4 1 242
XLVIII , -C0N/CH2~CH»CH2/2 ch3 I 5 1 3 1 1 , bezpostadowy
XLIX ' -CON/C-W-CH./// : % 1 5 1 ' 3 1 1 1 ' olrj
L 1 -CON/C3H7/2 : CH3 1 5 t 1 3 1 1 1 1 olrj 1
LI 1 wzór 24 cH3 1 5 1 1 3 1 1 1 1 olrj 1
x/ - mieszanina diastereoizomerów /50:50/
Poniżej podane widma ^H-NMR dla niektórych związków.
Przykład XLVII.
1H-/hR /CDCI3/: tf 7,20-7,60 /4H. o, aeyl-H/: 4,80-5,97 /6H, o, CH2=CH-/, 4,21/5,17 /2H, układ AB. 3AB=12Hz, CH2-7-pirrścirń/; 3,54-4,01 /5H, o,
CH2N, CH--yykohetkerny/; 2,67 /3HC=N/; 1,56-3,04 /{W, m, Cl^-cykleheksenyy/,
Przykład XLVIII.
XH-NMR /COCl,/: < 7,21-7,56 /Ή o. aryl-H/ι 4,67-6,09 /6H, o, CH2=CV': 4,89 /2H, s, szreeki, CH2-7-pireścirń/; 1,89-4,13 /9H, o, /C^, cyklepentrnyl H/; 2,68 /3H, s, ^3--=/.
Przykład XLIX.
1h-/MR /0001.^-7,33-7,55 /4H, o, aryl-H/; 4,92 /2H, s, szreeki, -)2-7^0^1^/( 2,74 /3H, s, C^,gC^=t^/; 1,04-3,81 /33H, o, ektyloaoina-CH2, cyklopentrnyl-H/; 0,89 /6H, 2t, 0=6Hz, HH--cykozZt yl/.
Przykład L.
-H-/MR /C0C-3/: < 7,22-7,58 /4H , o, aryl-H/; 4,94 /2H, s. szwki, CH^-idm rścirń/; 2,69 /3H, s. CHgC=N/; 1,23-3,41 /13H, o, /--ΗηΟ-η/--η/; 0,82 /6H, t, 0 = 7Hz, N-CHgCHgC^/.
153 970
Przykład LI.
1H-^NMR /CDCl^: J 7,26-7,53 /4^ m, aryl-H/: 5,96 /^H, t, 3a7Hz. NH/j 4,86 /2H. s.
szeroki, CH2-7-pierściert/: 2,71 /3H, s, CH3 C»N/: 1,39-3,43 /7H, m,cyklopentenyl-H,
NCH2/j 1,26 /28H, s. heksadekaanl/: 0,88 /3H, t, 3=6Hz, 3H. CH3-heksaddeaaHl/·

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych tieno-/l,4/diazepin o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza dokoH/ensowaHy pojedyńczo nienasycony pierścień 5-, 6- albo 7-członowy,
    Z oznacza grupę alkioową zawierającą n atomów węgla, n oznacza 0 albo 1, X oznacza grupę o wzorze C-Rg. w którym Rg oznacza atom wodoru albo grupę metylową albo X oznacza atom azotu,
    Rl oznacza atom wodoru, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę alkioową o 1-4 atomach węgla, która ewentualnie jest podstawiona przez grupę hydroksylową albo atom chlorowce, dalej oznacza grupę cyklopropylową, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, albo atom chlorowca, R2 i Rg są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę al^^wą lub alkenylową o 1 - 18 atomach węgla, która ewennualnie jest podstawiona przez atom chlorowca, grupę hydroksylową, metoksylową, nitową, a^^nornj, alkitaamtnową albo /ialkllaamtnową o 1 - 4 atomach węgla w łańcuchu alkirówym, albo przez grupę moofollnytokarbonytową albo dietytaamlnokarbonytową jeśli Ri oznacza atom wodoru albo grupę alkioową, albo w przypadku gdy Rg oznacza atom wodoru albo grupę metylową, Rg oznacza grupę tiazoHoową albo tiazoli^ną albo Rg i Rg razem z atomem azotu tworzą nasycony albo nienasycony ewennualnie pojedyńczo lub kilkakrotnie podstawiony przez rozgałęzione lub nierozgałęzioną grupy alkioowe o 1 - 4 atomach węgla 5- albo 6pierścień, który jako dalsze heteroaomy zawiera ewentualnie tlen, siarkę albo azot, przy czym każdy dalszy atom azotu jest ewentualιtie podstawiony przez rozgałęzioną lub tierozgałęzίotą grupę alkioową o 1 - 4 atomach węgla, Ri oznacza grupę fenylową ewennualnie podstawioną atomem chlorowca, znamienny tym, ze związek o wzorze ogólnym 2, w którym RR^,
    X, Z i n mają wyżej podane znaczenie albo Jego reaktywną pochodną poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i Rg mają wyżej podane znaczenie i ewen^e^ie otrzymany związek o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru poprzez chlorowcowanie, przeprowadza się w związek, w którym Ri oznacza ewennualnie podstawioną przez atom chlorowca grupę alkioową albo atom chlorowca, albo otrzymany związek o wzorze ogólnym i, w którym Ri oznacza atom chlorowca w reakcji z alkoholem przeprowadza się w związek o wzorze 1, w którym Rl oznacza grupę alkoksylową i otrzymany produkt końcowy jako racemat ewennualnie rozdziela na diastereoizomery.
    153 970 /R2
    WZÓR 3
    HO- (O^-N-CO- WZOR 6
    WZÓR 7
    CHI “
    HO-C-(CH2)2-N-CO·
    CH3
    WZÓR 8
    CH'
    O^N-C - (CH2>2 - N - CO· CHc
    WZÓR 9
    153 970
    CHą Η I 3 |
    HO-CHh-C N-CO 2 I
    CH3 c2h5 c2h5
    N-COWZÓR 10
    WZÓR 13 CZ
    O^N-COZ7
    CH3 o^jm-coWZOR 14
    WZÓR 11
    CH3
    CH3
    N-COW20R 12 .N Γ %-NHCOS
    WZÓR 1
    H3C \-N |Γ >- NHCOWZOR 17
    O
    II
    -C- NHiPr
    H \ 1
    N-CO-C^-N
    WZÓR 1
    -CO
    WZÓR 18
    153 970
    II
    -C-N(iPr)
    -C-N
    OCH3
    WZÓR 19
    WZÓR 22
    O
    II
    -C-I*C(CH3)3
    O
    WZÓR 20
    WZÓR 23
    O H
    II I
    C - N-C^-NH-Et
    H
    I
    -CO - N-{CH2)15 - CH3
    WZÓR 21
    WZÓR 24
    Zakład Wydawnictw Ul' RP. Nakład 100 egz.
    Cena 3000 zł
PL1987266884A 1986-07-22 1987-07-20 Process for manufacturing novel derivatives of thieno-/1,4/diazepins PL153970B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3624647 1986-07-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL266884A1 PL266884A1 (en) 1988-09-15
PL153970B1 true PL153970B1 (en) 1991-06-28

Family

ID=6305650

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987287349A PL157209B1 (pl) 1986-07-22 1987-07-20 Sposób wytwarzania nowych podstawionych tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin itieno[3,2-f] imidazo[1,2-a] [1,4]diazepinP ierw szen stw o:22.07.1986,DE,P 36 24 647.6 PL PL PL PL PL
PL1987266884A PL153970B1 (en) 1986-07-22 1987-07-20 Process for manufacturing novel derivatives of thieno-/1,4/diazepins

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987287349A PL157209B1 (pl) 1986-07-22 1987-07-20 Sposób wytwarzania nowych podstawionych tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin itieno[3,2-f] imidazo[1,2-a] [1,4]diazepinP ierw szen stw o:22.07.1986,DE,P 36 24 647.6 PL PL PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5532233A (pl)
EP (1) EP0254245B1 (pl)
JP (1) JPH085895B2 (pl)
KR (1) KR950013564B1 (pl)
AT (1) ATE112280T1 (pl)
AU (1) AU609408B2 (pl)
CA (1) CA1338287C (pl)
CS (3) CS277445B6 (pl)
CZ (1) CZ284052B6 (pl)
DD (1) DD281389A5 (pl)
DE (1) DE3750599D1 (pl)
DK (1) DK379787A (pl)
ES (1) ES2061452T3 (pl)
FI (1) FI873180A (pl)
HU (1) HU203354B (pl)
IE (1) IE65111B1 (pl)
IL (1) IL83270A0 (pl)
MX (1) MX7463A (pl)
NO (1) NO166942C (pl)
NZ (1) NZ221153A (pl)
PH (1) PH30676A (pl)
PL (2) PL157209B1 (pl)
PT (1) PT85373B (pl)
SU (1) SU1738089A3 (pl)
YU (1) YU136187A (pl)
ZA (1) ZA875333B (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60219955A (ja) * 1984-04-16 1985-11-02 Matsushita Electric Works Ltd ステツプモ−タ
DE3778559D1 (de) * 1986-01-21 1992-06-04 Boehringer Ingelheim Kg Thieno-1,4-diazepine.
US5895785A (en) * 1987-10-20 1999-04-20 Ruth Korth Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
DE3810848A1 (de) * 1988-03-30 1989-10-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
IL91386A0 (en) * 1988-08-24 1990-04-29 Boehringer Ingelheim Kg Method for treating autoimmune diseases by using a paf antagonist and pharmaceutical compositions comprising it
US5304553A (en) * 1988-10-31 1994-04-19 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
FI95708C (fi) 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
US5221671A (en) * 1988-10-31 1993-06-22 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
US5468740A (en) * 1988-10-31 1995-11-21 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
RU2117670C1 (ru) * 1988-10-31 1998-08-20 Эйсай Ко., Лтд. Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения
US5382579A (en) * 1988-10-31 1995-01-17 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
EP0384421A3 (de) * 1989-02-23 1992-02-12 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von PAF-Antagonisten zur Behandlung von pathologischen Blutgasveränderungen
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors
AT394562B (de) * 1989-03-31 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung neuer thieno-triazolodiazepine
GB8907257D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-paf and anti-ischemic agents
GB8911030D0 (en) * 1989-05-13 1989-06-28 Scras Hetrazepine derivatives
GR1000393B (el) * 1990-03-08 1992-06-30 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης νεων θειενο-τριαζολο-διαζεπινων.
NL9000627A (nl) * 1990-03-29 1991-10-16 Scras Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines.
DE4010528A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
OA09202A (fr) * 1990-04-02 1992-06-30 Sod Conseils Rech Applic Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la thiéno-triazolo-diazépine.
GR1000348B (el) * 1990-04-27 1992-06-25 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης θειενο-τριαζολο-διαζεπινο-παραγωγων.
AT394563B (de) * 1990-05-09 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten
DE4027470A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
DE4107521A1 (de) * 1991-03-08 1992-09-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue acylaminosubstituierte hetrazepine
DE4128579A1 (de) * 1991-08-28 1993-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis
ES2181665T3 (es) * 1991-11-04 2003-03-01 Ruth-Maria Korth Tratamiento y prevencion de enfermedades mentales, acompañadas por unos elevados niveles de liso paf, con los antagonistas de paf.
WO1995032963A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine
US5714262A (en) * 1995-12-22 1998-02-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Production of poly(ethylene terephthalate)
AU6517398A (en) * 1997-03-27 1998-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Therapeutic agent for autoimmune diseases
WO1999006402A1 (fr) * 1997-07-31 1999-02-11 Ube Industries, Ltd. Composes amides n-acylamino acides et intermediaires utiles dans la preparation de ceux-ci
US6323214B1 (en) 1997-10-29 2001-11-27 Medco Research, Inc Allosteric adenosine receptor modulators
US6727258B2 (en) * 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
US5939432A (en) 1997-10-29 1999-08-17 Medco Research, Inc. Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor
US20060165700A1 (en) * 2002-09-04 2006-07-27 Ostroff Gary R Cancer therapy using whole glucan particles and antibodies
WO2011069063A2 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic compounds and methods of use thereof
MX2019000982A (es) 2016-07-29 2019-07-04 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compuestos y composiciones y usos de los mismos.
JP7187437B2 (ja) 2016-07-29 2022-12-12 サノビオン ファーマシューティカルズ インク 化合物および組成物ならびにそれらの使用
EP3582815A1 (en) 2017-02-16 2019-12-25 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating schizophrenia
US10780074B2 (en) 2017-08-02 2020-09-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and uses thereof
SG11202007823PA (en) 2018-02-16 2020-09-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc Salts, crystal forms, and production methods thereof
EP3938045A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
IL294350A (en) 2020-03-31 2022-08-01 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives as GABA a Gamma1 Phams
CA3180115A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc. (s)-(4,5-dihydro-7h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for treating neurological and psychiatric disorders
CR20230211A (es) 2020-11-16 2023-07-13 Boehringer Ingelheim Int Derivados de ciclopentatiofen carboxamida como antagonistas del receptor del factor de activación de plaquetas
US11992494B2 (en) 2021-12-22 2024-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES393101A1 (es) * 1971-07-09 1974-05-16 Made Labor Sa Procedimiento para la preparacion de derivados de tieno- diazepina.
JPS5438116B2 (pl) * 1972-03-22 1979-11-19
JPS5116063B2 (pl) * 1972-05-30 1976-05-21
JPS5342400B2 (pl) * 1973-05-30 1978-11-10
US3902679A (en) * 1974-01-07 1975-09-02 Charles H Bost Wire dispenser
JPS50100096A (pl) * 1974-01-08 1975-08-08
JPS5747677B2 (pl) * 1974-03-01 1982-10-12
AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze
ZA755418B (en) * 1974-09-11 1977-06-29 Hoffmann La Roche Diazepine derivatives
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE3778559D1 (de) * 1986-01-21 1992-06-04 Boehringer Ingelheim Kg Thieno-1,4-diazepine.
DE3610848A1 (de) * 1986-04-01 1987-10-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-diazepine
ES2039408T3 (es) * 1986-11-17 1993-10-01 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Un procedimiento para preparar un compuesto de tienotriazolodiazepina.
ATE86256T1 (de) * 1987-05-28 1993-03-15 Yoshitomi Pharmaceutical Thieno(triazolo)diazepinverbindungen, und medizinische verwendung derselben.
WO1988009792A1 (en) * 1987-06-08 1988-12-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and their medicinal use
DE3735525C2 (de) * 1987-10-20 1997-02-20 Korth Ruth Maria Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit von paf-Acether-Rezeptor-Antagonisten
MC1999A1 (fr) * 1987-12-18 1990-01-26 Hoffmann La Roche Composes tricycliques
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0338993A1 (en) * 1988-04-21 1989-10-25 Sandoz Ag 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines
WO1989010143A1 (en) * 1988-04-27 1989-11-02 Schering Corporation Certain paf antagonist antihistamine combinations and methods
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
FI95708C (fi) * 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors

Also Published As

Publication number Publication date
KR950013564B1 (en) 1995-11-09
IE871983L (en) 1988-01-22
PH30676A (en) 1997-09-16
DD281389A5 (de) 1990-08-08
DK379787A (da) 1988-01-23
ZA875333B (en) 1989-03-29
AU7601587A (en) 1988-01-28
HU203354B (en) 1991-07-29
NO166942C (no) 1991-09-18
CS277445B6 (en) 1993-02-17
CS277446B6 (en) 1993-03-17
MX7463A (es) 1993-10-01
EP0254245B1 (de) 1994-09-28
IL83270A0 (en) 1987-12-31
PL157209B1 (pl) 1992-05-29
JPH085895B2 (ja) 1996-01-24
PT85373B (pt) 1990-04-30
CS550887A2 (en) 1990-09-12
NO166942B (no) 1991-06-10
EP0254245A1 (de) 1988-01-27
NO873041L (no) 1988-01-25
PT85373A (de) 1987-08-01
FI873180A (fi) 1988-01-23
KR880001663A (ko) 1988-04-26
AU609408B2 (en) 1991-05-02
FI873180A0 (fi) 1987-07-20
CZ284052B6 (cs) 1998-08-12
NO873041D0 (no) 1987-07-21
DK379787D0 (da) 1987-07-21
NZ221153A (en) 1990-07-26
CS274456B2 (en) 1991-04-11
US5532233A (en) 1996-07-02
JPS6333382A (ja) 1988-02-13
HUT50830A (en) 1990-03-28
SU1738089A3 (ru) 1992-05-30
IE65111B1 (en) 1995-10-04
ATE112280T1 (de) 1994-10-15
DE3750599D1 (de) 1994-11-03
PL266884A1 (en) 1988-09-15
ES2061452T3 (es) 1994-12-16
CA1338287C (en) 1996-04-30
YU136187A (en) 1991-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL153970B1 (en) Process for manufacturing novel derivatives of thieno-/1,4/diazepins
JP2506105B2 (ja) 抗高血圧活性を有する４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸類似体
FI86727C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl- eller halogenfenyl-7,8,9,10-tetrahydropyrido/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/-pyrimidoner
JPH02191281A (ja) 新規チエノ―トリアゾロ―１，４―ジアゼピノ―２―カルボン酸
US5116971A (en) Substituted-1,4-diazepines
EP0217748B1 (en) 2-Substituted-e-fused-[1,2,4,]triazolo-[1,5-c]pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof
SK33995A3 (en) Imidazodiazepines
US4469868A (en) Alkylimidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidines
IL93776A (en) Antilateral substances of type 1,4 - pretty, fresh and molten tetracyclic diazepines and pharmaceutical preparations containing them
DE3724031A1 (de) Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung
CA2062456A1 (en) Acylamino-substituted hetrazepines
HU197011B (en) Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same
US4831013A (en) 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CS203184B2 (en) Process for preparing new pyrroloquinoxalinones and pyrrolobenzodiazepinones
JP2004510773A (ja) 化学化合物
WO1993007143A1 (fr) Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation
AU625779B2 (en) Imidazodiazepine derivatives
FI91759B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/tieno/3,2-d/- ja -/3,2-e/pyrimidiinien valmistamiseksi
FI88036C (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom bensodiazepinreceptoragonister/antagonister anvaendbara 2-aryl-tetrahydro(pyrido- och pyrrolo)/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/pyrimidoner
JPH0555510B2 (pl)
KR100379585B1 (ko) 아넬화β-카르볼린
CZ215992A3 (cs) Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem
MXPA01007916A (en) Thienylbenzoylbenzazepines as vasopressin agonists