SU1738089A3 - Способ получени производных гетразепина - Google Patents

Способ получени производных гетразепина Download PDF

Info

Publication number
SU1738089A3
SU1738089A3 SU894614791A SU4614791A SU1738089A3 SU 1738089 A3 SU1738089 A3 SU 1738089A3 SU 894614791 A SU894614791 A SU 894614791A SU 4614791 A SU4614791 A SU 4614791A SU 1738089 A3 SU1738089 A3 SU 1738089A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
sun
compound
oil
formula
snz
Prior art date
Application number
SU894614791A
Other languages
English (en)
Inventor
Гейнц Вебер Карл
Гарройз Альбрехт
Штрански Вернер
Вальтер Герхард
Казальс-Штенцель Иорге
Муацевич Гойко
Гойер Губерт
Бехтель Вольф-Дитрих
Original Assignee
Берингер Ингельгейм Кг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельгейм Кг (Фирма) filed Critical Берингер Ингельгейм Кг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1738089A3 publication Critical patent/SU1738089A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности по- лучени  производных гетразепина общей ф-лы ,гО R; К О (сн2 где Л - приконденсированное однократно ненасыщенное 5, 6- или 7 член- ное кольцо; п - 0 или 1; X - группа C-R, где R5 - водород или метил, или азот; R - водород, неразветвленна  алкильна  группа с 1-4 атомами углерода, незамещенна  или замещенна  гидроксильной группой или галоидом , циклопропил, неразветвленна  алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, или галоид-, R2 и R3- одинаковы или различны, водород, фенил, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, разветвленный или неразветвленный алкил с 1-18 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метокси- лом, нитро-, амино- или алкиламино- групой с 1-4 атомами углерода, или морфолинокарбонилом, если R - водород , или же RS тиазолин и тиазол, если Rg. - водород, или R2H R вместе с азотом образуют морфолин и пи- перазин, незамещенные или одно-, или двукратно замещенные неразветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, R4 - фенил, замещенный галоидом, обладающих антагонистическим действием на активирующий тромбоциты фактор, что может быть использовано в медицине . Цель - создание новых соединений указанного класса с более высоким фармакологическим действием в меньших дозах. Синтез ведут реакцией соответствующей кислоты с амином HNRgP Соединени  малотоксичны, КТ5-0 мкмоль/л 0,2-4,0. 1 табл. СЈ Gt с ОС см

Description

Изобретение относитс  к способам получени  новых производных гетразе- пина с ценными фармакологическими свойствами, в частности к способам получени  производных гетразепина общей формулы I
о
(СНг)„
R3
де А - приконденсированное однократно ненасыщенное 5, 6- или 7-членное кольцо , п - 0 или 1;
X - группа C-RЈ-, где R - водород или метил, или атом азота; R v- водород, не разветвленна 
алкильна  группа с 1- атомами углерода, незамещенна  или замещенна  гидроксильной группой или галоидом, цикло- пропил, не разветвленна  алкоксигруппэ с 1-4 атомами углерода, или галоид}
Ј и ЕЗ одинаковы или различны и означают водород, фенил ал- кенил с 2 или 3 атомами yi- лерода, разветвленный или неразветвленный алкил с 1-18 атомами углерода, незамещен ный или замещенный гидрокси- лом, метоксилом, нитроамино или алкиламиногруппой с 1-4 атомами углерода или морфо- линокарбонилом, если Е3 - во дород, или же R3 - тиазолин и тиазол, если RZ. водород,
ли
R ги
R-3 вместе с атомом азота образуют морфолин и пиперазин, незамещенные или одно- или двукратно замещенные нераз-- ветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода; фенил, замещенный галоидом, имеющих ценные фармакологические своства , в частности антагонистическое действие на дктивирующий тромбоциты фактор.
Известно использование производных бензодиазепина- альпразолама и
1Ц
триазолама в качестве антагонистов активирующего тромбоциты фактора.
изобретени   вл етс  получение новых производных диазепина, имеющих лучшие свойства по сравнению с известными производными бензодиазепина .
Поставленна  цель достигаетс  способом получени  производных гетразепина формулы I, заключающимс  в том, что соединение общей формулы II
20
НООС-(СН2)п
где R(} R, X и п имеют указанные
значени 
5 или его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
/R2 HN
XR3
где Кг и R3 имеют указанное значение, с последующим, в случае необходимости , переведением полученного соеди5 нени  формулы I, где R - водород, в соединение, где R - незамещенный алкил или галоид, или переведением полученного соединени  формулы I, где R{ галоид, в соединение, где R( 0 алкоксигруппа, и выделением целевого продукта в виде рацемата или диасте- реомеров.
Взаимодействие4 свободной кислоты формулы II с соединением формулы III
5 осуществл ют в присутствии карбоди- имида, например циклогексилкарбоди- имида, карбонилдиимидазола или суль- фонилдиимидазола в среде инертного растворител , такого как, например,
0 диметилформамид, тетрагидрофуран, ди- оксан или галогенированные углеводороды , при температуре от 0°С до температуры кипени  реакционной смеси. В случае использвоани  реакцион5 неспособного производного соединени  формулы II, например ангидрида или галоидангидрида кислоты, реакцию провод т в среде инертного растворител  такого как, например, диметилформа5
мид, тетрагидрофуран, диоксан или пригодный углеводород, как толуол, при температуре от комнатной до температуры кипени  реакционной смеси, причем в случае необходимости добавл ют св зывающее кислоту средство, например карбонат натри , бикарбонат натри  или третичное органическое основание, например пиридин или триэтиламин.
Если соединение формулы III - жидкость , реакцию можно также осуществл ть в избытке этого соединени  без дополнительного растворител ,
Пример 1. 4-(Морфолин-4-ил- -карбонил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил- -2,3,4,5 тетрагидро-8Н- ij бензотиено
3,,А -триазолоСЧЗ-а -ГЬ/0 диазепин.
10 г (0,024 моль) 4-карбоксил-6- - (2-хлорфенил)-11 -метил-2,3,4,5-тет- рагидро-8Н-р бензотиено 3,2-г Јl ,2,4 -триазолоЈ4,3-а диазепина смешивают в 60 мл метиленхлорида с Ц,2 г (0,026 моль) карбонилдиимида- зола и перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. После добавлени  2,2 г (0,025 моль) морфо- лина продолжают перемешивание в течение 4 ч. Затем реакционную смесь промывают насыщенным раствором гид- рогенкарбоната натри  и водой, сушат органическую фазу сульфатом натри , выпаривают растворитель и остаток довод т до кристаллизации простым эфиром. Получают 9,6 г (83%) бесцветных кристаллов, которые можно пере- кристаллизовывать из изопропанола.
Точка плавлени : 242-243°С.
Рассчитано, %: С 59,80; Н 5,02, N 14,53.
Сг4н2.. )
Найдено, %: С 59,63, Н 4,95; N 14,73.
Исходную кислоту получают следующим образом.
а) 50 г (0,29 моль) сложного этилового эфира 3-оксициклогексанкарбо- новой кислоты, Ткигпд: 135-140°С (полученного гидрированием сложного эфира 3 оксибензойной кислоты) смешивают в 600 мл ацетона при с 92,5 мл хромсерной кислоты (133 г трехокиси хрома, 115 мл концентрированной серной кислоты, разбавленные водой до 500 мл) и перемешивают в течение 30 мин при 35 С. Раствор
10
5
20
25
380896
отдел ют от темно-зеленого масла и масло еще раз экстрагируют ацетоном. Продукты экстракЦии выпаривают под вакуумом, остаток поглощают метилен хлоридом и раствор промывают водой, сушат и выпаривают. Получают 50 г сложного этилового эфира 3 Циклогек- санокарбоновой кислоты в качестве  сно-желтого масла. ,
б)50 г (0,29 моль) упом нутого соединени , 51 г (0,29 моль) о-хлор- цианоацетофенона, г серы и 130мл диметилформамида перемешивают и смесь смешивают при 30-35°С с 25,9 мл три- этиламина. Дополнительно перемешивают в течение 30 мин, отгон ют ди- метилформамид, поглощают остаток в этиловом эфире уксусной кислоты и промывают водой. После высушивани  выпаривают и хроматогрэфируют над двуокисью кремни , причем смесь метиленхлорида и метанола () используют дл  элюировани . Из элюата получают в качестве главной фракции 35-40 г желтых кристаллов 2-амино- -5-этоксикарбонил-З(2-хлорбензоил)- -4,5,6,7 тетрагидро-бензо Х тиофена. Тпл 136-137°С.
в)34 г (0,02 моль) аминокетоиа, полученного аналогично примеру б, создают 8,5 мл бромаце.тилбромида в 300 мл диоксана в присутствии 7,5 мл пиридина 38 г N-бромацетильного соединени  с Тпл 105-Ю7°С, которые
35 раствор ют в 650 мл безводного этилового эфира уксусной кислоты. При комнатной температуре добавл ют при перемешивании в течение 2 ч аммиак и оставл ют сто ть в течение ночи.
40 Затем добавл ют 100 мл лед ной воды, отдел ют органическую Фазу, сушат и сгущают. Получают 30-32 г красноватого масла, которое дл  циклизации диазепина подвергают поглощению 60045 700 мл толуола. Затем добавл ют 150 г двуокиси кремни  и смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре флегмы , использу  водоотделитель. Отдел ют растворитель и остаток многократ50 но экстрагируют метанолом. Экстракты метанола выпаривают и остаток пе- рекристаллизовывают из сложного уксусного эфира. Выход составл ет 23- 25 г 7 карбэтокси-5-(о-хлорфенил)55 6,7,8,9-тетрагидро-1Н,ЗНD бензотиено 2,3-е диазепин-2-она с Тпл 209- 211°С.
г) 36,2 г (0,97 моль) приведенного диазепинона поглощаютс  350 мл ди30
гликольдиметилового эфира, добавл ют 15 г гидрогенкарбоната натри  и 30 г пентасульфида фосфора и перемешивают в течение 4-5 ч при , После охлаждени  до комнатной температуры медленно добавл ют 350 мл воды,причем выкристаллизовываетс  диазепин- тион. Ратем отсасывают кристаллы, промывают водой, раствор ют в Мети- ленхлориде, сушат раствор и выпаривают . Тион кристаллизуетс  после добавки простого эфира. Выход составл ет 30-32 г желтых кристаллов с Т ац 197-198°С.
д)14 г (0,03 моль) описанного выше диазепинона раствор ют в 170 г тетрагидрофурана и смешивают с 2,7 г гидразингидрата. Затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре , отгон ют растворитель и остаток смешивают с простым эфиром. Выход составл ет 13 г, Tnft кристаллов 199 2000С, их поглощают в 100 мл этанола и после добавлени  50 мл сложного триэтилового эфира ортоук- сусной кислоты кип т т в течение 1 ч с обратным холодильником. Затем отгон ют растворитель и остаток хрома- тографируют над двуокисью кремни 
(в качестве растворител  используют метиленхлорид и метанол 98:2). Остаток главной фракции перекристаллизо- вывают из сложного уксусного эфира. Выход составл ет 11,8 г (81% от теор.) бесцветных кристаллов 4-(этоксикарбо- нил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-8н- (J Збензотиено 3,2-fJ Ј1, 2,43триаэоло 4,3-а l ,4 -диазепи- на с Т„к 183-184°С.
е)15 г (0,036 моль) описанного выше сложного эфира смешивают в течение 30 мин при комнатной температуре с мл едкого кали в этаноле.
рагидрофурана и 20 мл диметилформами1 |да с 1,2 г (7, ммоль) карбонилдиими
дазола в течение 1 ч при комнатной температуре.
Затем добавл ют 1,8 г (7,6 ммоль) гидрохлорида S-лейцинморфолина и 0,77 г (7,6 моль) триэтиламина. Затем реакционный раствор перемешивают 0 в течение трех дней, сгущают под вакуумом , остаток поглощают дихлормета- ном и многократно экстрагируют водой После сушки упаривают органическую фазу и остаток раздел ют на оба диас- 15 тереомера путем хроматографии на сили кагеле RP 18 с использованием в качестве элюента смеси ацетонитрила, 0,01 мол рного раствора карбоната аммони  и диэтиламина (35:65:0,1). 20 Первую фракцию после упаривани  растворител  кристаллизуют из ди- этмлового эфира.
Выход составл ет 90 мг (2%} с Т „л 158-1бО°С.
25 Рассчитано, %: С 58,76j H 6,08; N 13,71.
СэоН65С1Н6038 НгО (613,18)
Найдено, %: С 58,27J H 5.82J N 13,46.
Вторичную фракцию также кристаллизуют из диэтилового эфира.
Выход составл ет 80 мг (2%) с Тпд 162-165°C.
Рассчитано, %: С 59,64; Н 6,01; N 13,91} Cl 6,87; S 5,31. 35 C30H35-C1N605 0,5HZ0 (604,17)
Найдено, %: С 59,65, Н 6,04; N 13,80; ci 5,73, s 5,36.
Пример 3. 3(Морфолин-4 ил- карбонил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил- 0 -2,3,4-, 5 тетрагидро-8НС бензотиено 3,,2,4 Триазолс|;4,,4 диазепин.
30
16 г (0,04 моль) З-карбокси-6Затем раствор выпаривают под вакуумом, (2-хлорфенил) -11-метил-2 3,4,5-твт-. остаток поглощают в воде и при ох- рагидро-8Н;р бензртиено 3,2-ЈJ 1,2, лаждении льдом устанавливают значение рН 2 н, сол ной кислоты. Кар- боновую кислоту экстрагируют метилен- хлоридом. Получают кристаллы с Tnft 312-315°С.
Пример 2. NJ.6- (2-хлорфенил) - 2,3,4,5-тетрагидро-8Н- 1J бензотие- ,2-f 1,2,4 триазоло 4,3-aJ D ,4J диазепин-4-(R,S)-илj-карбонил-лейцин- морфолид.
3 г (7,25 ммоль) рацемической цик логексанкарбоновой кислоты по примеру 1 перемешивают в смеси 55 мл тет- .
43триазоло 4,3-а D,4}диазепин и 5,3 г N-гидроксилбензтриазола суспендируют или раствор ют в 150 мл ,ft диметилформамида и смешивают с 3,4 г (О,04 моль) морфолина, При перемешивании и охлаждении льдом добавл ют 9,7 г (0,04 г моль) дициклогексилкар- бодиимида и продолжают перемешивание в течение 20-24 ч при 0-5°С. Выделенную дицикло,гексилмочевину отсасывают и фильтрат выпаривают под вакуумом , Остаток раствор ют в 100 мл 0,5 н, сол ной кислоты и отсасывают
рагидрофурана и 20 мл диметилформами1 |да с 1,2 г (7, ммоль) карбонилдиими
дазола в течение 1 ч при комнатной температуре.
Затем добавл ют 1,8 г (7,6 ммоль) гидрохлорида S-лейцинморфолина и 0,77 г (7,6 моль) триэтиламина. Затем реакционный раствор перемешивают 0 в течение трех дней, сгущают под вакуумом , остаток поглощают дихлормета- ном и многократно экстрагируют водой. После сушки упаривают органическую фазу и остаток раздел ют на оба диас- 5 тереомера путем хроматографии на сили- кагеле RP 18 с использованием в качестве элюента смеси ацетонитрила, 0,01 мол рного раствора карбоната аммони  и диэтиламина (35:65:0,1). 0 Первую фракцию после упаривани  растворител  кристаллизуют из ди- этмлового эфира.
Выход составл ет 90 мг (2%} с Т „л 158-1бО°С.
5 Рассчитано, %: С 58,76j H 6,08; N 13,71.
СэоН65С1Н6038 НгО (613,18)
Найдено, %: С 58,27J H 5.82J N 13,46.
Вторичную фракцию также кристаллизуют из диэтилового эфира.
Выход составл ет 80 мг (2%) с Тпд 162-165°C.
Рассчитано, %: С 59,64; Н 6,01; N 13,91} Cl 6,87; S 5,31. 5 C30H35-C1N605 0,5HZ0 (604,17)
Найдено, %: С 59,65, Н 6,04; N 13,80; ci 5,73, s 5,36.
Пример 3. 3(Морфолин-4 ил- карбонил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил- 0 -2,3,4-, 5 тетрагидро-8НС бензотиено 3,,2,4 Триазолс|;4,,4 диазепин.
0
(2-хлорфенил) -11-метил-2 3,4,5-твт-. рагидро-8Н;р бензртиено 3,2-ЈJ 1,2,
43триазоло 4,3-а D,4}диазепин и 5,3 г N-гидроксилбензтриазола суспендируют или раствор ют в 150 мл диметилформамида и смешивают с 3,4 г (О,04 моль) морфолина, При перемешивании и охлаждении льдом добавл ют 9,7 г (0,04 г моль) дициклогексилкар- бодиимида и продолжают перемешивание в течение 20-24 ч при 0-5°С. Выделенную дицикло,гексилмочевину отсасывают и фильтрат выпаривают под вакуумом , Остаток раствор ют в 100 мл 0,5 н, сол ной кислоты и отсасывают
нерастворенные компоненты. Фильтрат нейтрализуют и экстрагируют метилен хлоридом. Остаток метиленхлоридной фазы перекристаллизовывают метилен- хлоридом, Остаток метиленхлоридной фазы перекристаллизовывают из простого эфи0а и этилового эфира уксусной кислоты и получают г указанного соединени  с Тпл 253-255°С.
Рассчитано, %: С 59,80; Н 5,02; N 14,53.
С24Н24С1%02 (482,0) Найдено, % С 59,61; Н 5,17;
N И,07.
Пример 4, Ц-(Морфолин-4 -ил-карбонил)-11-циклопропил-6-(2- -хлорфенил) -2,3,4, 5 тетрагидро-8Н- бензотиено 3,2-f р , 2,4 триазоло 4,3-а i ,4 диазепин.
Исход  из 15 г (0,037 моль) 4- -карбокси-11-циклопропил-6-(2-хлор- фенил)-2,3 ,4,5-тетрагидро-8Н- ij бензотиено 3,2-fJ (j , 2, 4J триазоло Ј4,3-а l , 4 диазепина получают путем взаимодействи  с 32 г морфолина диметилформамиде согласно описанному в примере 3 методу 13,7 г упом нутого соединени  в виде  сно-желтого порошка, который начинает спе- Г°С.
с 61,47; н 5,53;
катьс  при 175
Рассчитано, % N 13,78.
С2бНгбС1%Ог
Найдено, %: С 61 ,17; Н 5,18; N 13,65,
Исходный материал получают следующим образом.
9,14 г (0,022 моль) 7-карбэтокси -5-(2-хлорфенил)-6,7,8,9-1Н, j бензотиено 2,3-е диазепин-2-тиона раствор ют в 100 мл диоксана или суспендируют и после добавлени  2,1k r гидразида циклопропанкарбо- новой кислоты кип т т в течение 3 ч с обратным холодильником. После выпаривани  растворител  хроматографи руют остаток над заполненной двуокисью кремни  .колонной и элюируют метиленхлоридом и метанолом (98:2), Получают 8,6 г в зкого красноватого масла, которое без дальнейшей очистки подвергают омылению в кислоту 85 мл 2 н. раствора едкого кали в этаноле.
Пример 5. 4-трет-Бутилами- нокарбонил-6-(2-хлорфенил)-11-метил- -2,3,,5-тетрагидро-БН-СОбензотиено 3, 2-f 1,2,4 триазоло 4,3-a l,4J диазепин,
2,9 г (7 ммоль) используемого в примере 1 исходного диазепина смешивают с 1,3 мл (18 ммоль) тионил- хлорида в 40 мл безводного дихлорме- тана и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Суспензию сгущают и после добавлени  25 мл (240 ммоль) трет-бутиламина нагреQ вают в течение 3 ч с обратным холодильником . атем выпаривают досуха , поглощают дихлорметаном, экстрагируют водой, Остаток органической фазы хроматографируют на силикагеле
с дихлорметаном и метанолом (95:5) и затем перекристаллизовывают из этанола и простого эфира. Выход составл ет 1,2 г указанного соединени  с
п/
273°С.
Рассчитано,: С 61,59; Н 5,60; N 14,96; ci 7,58; s 6,85.
Найдено, %: С 61,49, Н 5,83; N 14,74, С 7,49, S 6,74.
Пример 6. 3(Морфолин-4-ил- -карбонил)-6-(2-хлорфенил)-2,3,4,5 -тетрагидро-8Н- Г бензотиено 3,2-fJ j ,2 ,Ь триазоло 4,3-el Јl ,4Jдиазепин с Тпл 254-256°C.
Пример 7. 11-Бром-3-(морфо- лин-4-ил-карбонил)-6-(2-хлорфенил)- .-2,3,4,5 тетрагидро-8н- 1 бензотие- ,,2,4 триазоло1}1,,4 диазепин.
К 6,1 г (0,013 моль) соединени 
примера 6 в 50 мл хлороформа и 2,5 мл пиридина добавл ют по капл м 0,9 мл брома, растворенного в 10 мл хлороформа , и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор промывают водой, сушат , сгущают и подвергают хроматографии на двуокиси кремни . Из остатка элюата получают целевой продукт с Тпл 253°С.
Пример 8. 11-Метокси-З-(мор- фолин-4-ил-карбонил)-6-(2-хлорфенил ) -2,3,4,5 тетрагидро-8Н- l бензотиено 3,2-f l ,2,4}-триазолоЈ4,3-а2 l ,4 диазепин.
2,4 г целевого продукта примера 7, и 2,5 г едкого кали раствор ют в 250 мл метанола и нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником. Ратем отгон ют метанол, остаток поглощают в метиленхлориде и раствор промывают водой. Затем сушат, упаривают и остаток смешивают с простым эфиром, Рыход составл ет 1,4-1,6 г, Тпл 207°С.
11
to
15
Рассчитано, %: С 57,88; Н 4,86; N 11, Об.
С24нг4с1%°ъ ,0) Найдено, % С 57,92; Н 1,81; N И,01.
Пример 9. 3-(Морфолин-4- -ил-карбонил)-5(2 хлорфенил)-10-ме- тил-3,-дигидро-2Н,7Н-циклопента k, 5 тиеноГ.З, 2-f 1,2, 4J триазоло Ч 3-а 1 , диазепин.
15 г (0,038 моль) З-карбокси-5- -(2-хлорфенил) -Ю-метил-З.-Дигидро- -2Н,7Н-циклопента ,5 тиено 3, J Ј1 , 2,триазоло pt, P , диазепи- на подвергают взаимодействию с 3,5 г морфолина в присутствии дициклогек- силкарбодиимида согласно примеру 3. Получают 15 г порошка с Tnft 150°С. После перекристаллизации из этанола соединение плавитс  при температуре 1б7-1б8°С, Соединение содержит 1% кристаллического спирта. Н-ЯМР (CDC13),$ t 7,22-7,59 (м, , арил-Н); ,9 (с, широк., 2Н, СН2-7 кольцо); 2,06-4,00 (м, 13Н, циклопентил-Н, морфолин-Н)} 2,67 (с, ЗН, СНз-три- азол,-кольцо).
Аналогично примеру 3 получают следующие соединени .
Пример 10. 3-(н-Гексадецил- амино-карбонил)-5-(2-хлорфенил)-10- -метил-3,Дигидро-2Н,7Н-циклопента О, 5 тиено 3,2-f 1,2, k триазоло LA 3-а 1 ,ч диазепин в качестве светло-желтого масла. Н-ЯМР (CDC), Ь: 7,26-7,53 (, м, арил-Н); 5,86 (1Н, т, J 7 Гц, NH), ,86 (2Н, с, широк,, СН4-7-кольцо); 2,71 (ЗН, с, СН3 ) 1,39-3,3 (7Н, м, циклопентил-Н,NCH),40. N 10,99. 1,26 (28Н, с, гексадеканил); 0,88 (ЗН, т, J 6 Гц, ЗН, СН3-гексаде- канил),. -.
Пример 11. 3(диоктиламиноf i3 a р,диазепин в виде белой
пены,
Н-ЯМР (CDC).ff: 7,22-7,5 (м, Н, арил-Н) j ,9 (с, широк,, 2Н, 5 CHt 7-кольцо), 2,69 (с, ЗН, CH3-C N) 1,23-3,1 (м, 13Н, ,циклопентил-Н, К-СНгСНг-СН3), 0,82 (т, J 7 Гц, 6Н, Ы-СНг-СНг-СНз).
Пример 13. (Морфолин-Ц- -ил-карбонил)5-(2-хлорфенил)-10- -метил-7Н-циклопентаГ/1,51тиено ,2-f 1 ,2,k триазоло, 3-а D , fl диазепмн с Трп 298-300°С (метилен- хлорид и простой эфир).
Рассчитано, %: С 59,03j H b,7k
N-1M7.
C23H ClNjO (W7,9)
Найдено, %: С 58,8А; Н 4,73} 20 N Ц,69.
Пример 1. 5(Морфолин- -ил-карбонил)-7(2-хлорфенил)-12- -метил-3,,5 6 тетрагидро-2Н,9Н- -циклогепта Ттиенор -Е р ,2,4 25 триазолоp, .1 ,Г|диазепин с Тпл 290-291° С,
Рассчитано, %: С 60,53l, H 6,28; N 1,12.
C25H26C1N50«. С+96,0) Найдено, % С 60,12; Н 5,36; 30 N И,93.
Пример 15. - (Морфолин-4- -ил-карбонил)-6-(2-хлорфенил)-11- -2,3,, S-TeTparnflpo-CH- f l бензотиенор ,2-Е имидазоС1, ,диа- 35 зепин с Тп„ 2 8-250°С.
Рассчитано, %: С 62, H 5,
N 11,65.
C2SHzs-ClN4OzS(81,0)
Найдено, %: С 62,31, Н 5,36;
Пример 16. 3(И-Гексаде- циламино-карбонил)-5(2-хлорфенил)- -1О-метил-3,-дигидро-2Н,7Н-цикло-карбонил ) -5- (2-хлорфенил) -10-метил- . 45 пента С1, 5 тиено 3,2-Е имидазо , 2-а
-3,4-дигидро-2Н,7Нгциклопента ,51 тиено 3,2-f 1,2, триазоло k, 3-а J (1,диазепин в качестве в зкого масла.
1 Н-ЯМР (СВС1,),Ј: 7,33-7,55 (м, , арил-Н); Ц,92 (с, широк. 2Н, СНг- -7-кольцо),1 2,7 (с, ЗН, ){ 1,,81 (м, ЗЗН, циклопентил-Н, октиламино-СЙ2.), 0,89 (т, Гц, СН -октиламин).
Пример 12, 3-(Дипропилами- нокарбонил)-5-(2-хлорфенил)-1О-метил-3 , 1-дигирро-2И, 7Н-циклопента 5 тиено 3.2-f l ,2,триазоло
( ,Удиазепин в виде в зкого масла.
f Н-ЯМР (CDd), 5 : 7,25-7,9 (м, i+H, арил-Н)-; 6,89 (кв. Гц, 1Н, СН); 5,69 (т, J 6 Гц, 1Н, NH) 50 117 (с. широк,, 2Н, СНг-7 кольцо)-, 3,05-3,37 (м, 7Н, CHZ, CH, 5-кольцо, NCH2), 2,М (д, Гц, ЗН, CH3-C) 0,99-1,53 (м, 28Н, N-CHt-(CH2)l4.); 0,88 (т, J 8 Гц, ЗН, СНЭ-(СН2)П). Пример 17, -(Диэтиламино- карбонил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил- -2,3, , 5-тетрагидро-БН- П бензотие- но Зр2-51имидазоЈ1, ,диазепин с Tnft 201-203°C.
55
to
15
, 40. N 10,99.
7380В9 . 12
р,диазепин в виде белой
пены,
Н-ЯМР (CDC).ff: 7,22-7,5 (м, Н, арил-Н) j ,9 (с, широк,, 2Н, 5 CHt 7-кольцо), 2,69 (с, ЗН, CH3-C N)i 1,23-3,1 (м, 13Н, ,циклопентил-Н, К-СНгСНг-СН3), 0,82 (т, J 7 Гц, 6Н, Ы-СНг-СНг-СНз).
Пример 13. (Морфолин-Ц- -ил-карбонил)5-(2-хлорфенил)-10- -метил-7Н-циклопентаГ/1,51тиено ,2-f 1 ,2,k триазоло, 3-а D , fl диазепмн с Трп 298-300°С (метилен- хлорид и простой эфир).
Рассчитано, %: С 59,03j H b,7k
N-1M7.
C23H ClNjO (W7,9)
Найдено, %: С 58,8А; Н 4,73} 20 N Ц,69.
Пример 1. 5(Морфолин- -ил-карбонил)-7(2-хлорфенил)-12- -метил-3,,5 6 тетрагидро-2Н,9Н- -циклогепта Ттиенор -Е р ,2,4 25 триазолоp, .1 ,Г|диазепин с Тпл 290-291° С,
Рассчитано, %: С 60,53l, H 6,28; N 1,12.
C25H26C1N50«. С+96,0) Найдено, % С 60,12; Н 5,36; 30 N И,93.
Пример 15. - (Морфолин-4- -ил-карбонил)-6-(2-хлорфенил)-11- -2,3,, S-TeTparnflpo-CH- f l бензотиенор ,2-Е имидазоС1, ,диа- 35 зепин с Тп„ 2 8-250°С.
Рассчитано, %: С 62, H 5,
N 11,65.
C2SHzs-ClN4OzS(81,0)
Найдено, %: С 62,31, Н 5,36;
N 10,99.
Пример 16. 3(И-Гексаде- циламино-карбонил)-5(2-хлорфенил)- -1О-метил-3,-дигидро-2Н,7Н-циклопента С1, 5 тиено 3,2-Е имидазо , 2-а
пента С1, 5 тиено 3,2-Е имидазо , 2-а
( ,Удиазепин в виде в зкого масла.
f Н-ЯМР (CDd), 5 : 7,25-7,9 (м, i+H, арил-Н)-; 6,89 (кв. Гц, 1Н, СН); 5,69 (т, J 6 Гц, 1Н, NH); 117 (с. широк,, 2Н, СНг-7 кольцо)-, 3,05-3,37 (м, 7Н, CHZ, CH, 5-кольцо, NCH2), 2,М (д, Гц, ЗН, CH3-C)i 0,99-1,53 (м, 28Н, N-CHt-(CH2)l4.); 0,88 (т, J 8 Гц, ЗН, СНЭ-(СН2)П). Пример 17, -(Диэтиламино- карбонил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил- -2,3, , 5-тетрагидро-БН- П бензотие- но Зр2-51имидазоЈ1, ,диазепин с Tnft 201-203°C.
Рассчитано, 12,00. CfcyHtfClN OS
О .
/ь:
13 с 64,29;
(467,2).
н 5,83;
1
С 64,08; Н 5,90{
Найдено, N 11,87.
Пример 18. 4-(Диэтиламино- карбонил)-6-(2-хлорфенил)-10-метил- -2,3,4,5-тетрэгидро-8Н-Шбензотие- ,2-Ј имидазо{) ,2-а 1,4 диазепин с Тпл 225-228°С.
Пример 19. 3(Морфолин-4-ил -карбонил)-5(2-хлорфенил)-9-метил- -1О-бром-3,4-ДИГИДРО-2Н,7Н-циклопен- ,5 тиено 3,2-fj имидазо ft ,2 1 , 4 диааепин (начинает спекатьс  при
135°С).
Аналогично приведенным примерам получают соединени  формул А и Б, приведенные в таблице.
Rl .
$
Ј&v
.XLJ )N
A R.
V ,-.
R
Если
то X означает азот, нил, п - О,
ничего другого Р 4 Ниже привод тс  Н-ЯМР-спектры соединений по примерам 45-47, 50-57.
Пример 45. Н-ЛМР (CDClj), б; 7,18-7,72 (4н, м, арил-Н);5,89 (1Н, KB, J 2 Гц, СН); 4,80-6,00 (6Н, м, ), 5,39/4,10 (2Н, АБ- система ЛДБ 12 Гц, СН2-7-кольц оК 3,73-4,01 (4Н, м, NCH2); 3,50-3,73 (1Н, м, циклогексенил-Н); 2,41 (ЗН, д, J :2 Гц, ), 1,56-200 (6Н, м, СН -циклогексенил).
Пример 46. Н-ЯМР (CDC15), 6: 7,11-7,64 (4Н, м, арил-Н); 6,90 (1Н, KB, J 12 Гц, СН) ; 5,42/2,12
738089
14
-
10
w I t , J 12-Циклогексенил ). 50. Н-ЯМР (CDClO.ft
15
20
25
(2H, АВ-система JAB- 12 Гц, СНг-7- -кольцо); 2tk2 (ЗН, д, J 2 Гц, )-; 1,08-3,8 (15Н, м, цикло- гексенил-Н, N-(CH2CHz-)Ј), 0,83 (6Н, 2т, N 7 Гц), (CHZCH2QJ13)2.
Пример «7. Н-ЯМР (CDC13), tf: 7,20-7,60 С«Н, м, арил-Н); ,80- 5,97 (6Н, м, )} it,21/5J7 (2Н, АБ-система J/j6 12 Гц, СИ2- -7-кольцо); .О (5Н, мг ,CH2N, СН-циклогексил); 2,67 (); 1,56- 3, (СН, м, СН,
Пример
7,21-7,56 , м, арил-Н); t,67-6,09 (6Н, м, ), А,89 (2Н, с, широк., СН2-кольцоГ, 1,89-,13 (9Н, м, NCH2, циклопентенил-Н) , 2,68 (ЗН, с, СН3- ).
Пример 51. Н-ЯМР ()Д: 7,33-7,550(H, м, арил-Н)1, 4,92 (2Н, с, широк., CHg-7-кольцо)} 2,7 (ЗН, с, ,; 1,04-3,81 (ЗЗН, . м, октиламин-СН, циклопентенил-Н)j 0,89 (6Н, 2т, J 6 Гц, СН3-цикло- октил).
Пример 52. Н-ЯМР (CDC13), 0: 7,22-7,58 (4М, м, арил-Н)-; 4,9fi (2Н, с, широк,, СН2 7-кольцо), 2,69 (ЗН, с, ); 1,23-3,41 (13Н, м,
30 М-СН2СН2ОЦ), 0,82 (6Н, т(
N-CHZCH2CH3).
J 7 Гцг
5
Пример 53. Н-ЯМР (CDCl,)j(f: 7,22-7,56 (АН, м, арил-Н); 6,91 (ТН, J 2 Гц, СН); 4,80 (2Н, с,
кв
широк., СНг кольцо), 1,22-3,93 (13Н, м, Н-СН2СНг-СНз, циклопентенил-Н ); 2,43 (ЗН, д, J 2 Гц,
СИ,), 0,84 (6Н,
7 Гц,
И-СНгСН2С1Ц).
Пример 54. Н-ЯМР (CDCl,),: 7,19-7,51 (4Н, м, арил-Н), 6,88 (1Н, кв. J 2 Гц, СН); 4,90-5,99 (6Н,
м, ), 4,70 (2Н, с, широк СН -7-кольцо); 1,81-4,06 (9Н, м,
NCH
2
циклопентенил-Н)/ 2,42 (ЗН, д, „ 2 Гц, СН%-С С)
Пример 55. Н-ЯМР (CDCl3)fd: 7,28-7,54 (4Н, м, арил-Н)-, 7,28, 7,20, (2Н, 2д, J 2 Гц, ); 4,98, 4,82 (2Н, АБ-система, JAB 15 Гц, СНг-кольцо), 1,93-3,93 (13Н, м, циклопентенил-Н, морфо- лин-Н).
Пример 56/Н-ЯМР (СОС1Э),: 7,20-7,53 (4Н, м, арил-Н); 5,22 (2Н, cj широк., СН2.-7 кольцо) , 2,25 (ЗН, с, ); 1,86-3,87 (13Н, м, циклопентенил-Н , морфолин).„
15
Пример 57, Н-ЯМР (CDClJ,fiV 7,18-7,53 (4Н, м, арил-Н); 7,00 (fH, KB, J {.г Гц, СН); 4,83 (2Н, с, широк,, СН2-7-кольцо), 1,91-3,87 (13Н, м, циклопентенил-Н, морфолин-Н 2,26 (ЗН, д, J L2 Гц, ).
Антагонистическое действие соединений формулы I, которые относ тс  к категории малотоксичных веществ, на активирующий тромбоциты фактор исследуют путем определени  торможени  агрегации тромбоцитов.
Исследовани  в пробирке: торможение агрегации тромбоцитов.
Дл  определени  антагонистического действи  исследуемых веществ на активирующий тромбоциты фактор в пробирке использовалась индуцированна  активирующим тромбоциты фактором агрегаци  человеческих тромбоцитов.
Дл  получени  богатой тромбоцитами плазмы брали кровь из незастойной вены посредством пластмассового шприца, в котором находитс  3,8%-ный раствор цитрата натри . Отношение раствора цитрата натри  и крови 1:9 После осторожного перемешивани  цит- ратную кровь центрифугируют при 1200 об/мин в течение 20 мин. Определение агрегации тромбоцитов осуществл лось по способу Борн и Кросс, J,Physio. 168, 178 (193), причем к богатой тромбоцитами плазме при посто нном перемешивании добавл етс  активирующий тромбоциты фактор в качестве возбудител  агрегации.
Исследуемое соединение добавл лось за 2-3 мин до возбуждени  агрегации в объеме 10 мкл. В качестве растворител  использовали дистиллированную воду, ацетон и/или ди- метилсульфоксид. В контрольных опытах использовалось только соответствующее количество этих растворителей . После регистрации исходной абсорбции (2-3 мин) агрегаци  индуцировалась активирующим тромбоциты фактором (5-10-8М).
Дл  определени  эффективности исследуемых соединений использовали максимум первой волны агрегации. Индуцированна  активирующим тромбоциты фактором максимальна - степень абсорб- ции (-максимальна  агрегаци х 100%) исследовалась одновременно в контрольном опыте и использовалась в качестве 100%-ного значени ,
V
1738089
16
Дл  каждого исследуемого соединени , примен емого в концентраци х , опре ел ют тормоз щее действие на индуцированную активирующим тромбоциты фактором агрегацию тромбоцитов. Результаты, полученные при трех концентраци х,использовали, дл  составлени  кривой действи /концентрации и определ ли значение КТ т.е. концентраци  дл  достижени  50%-ного торможени  (агрегации).
Результаты опыта следующие:
5
0
5
5
0
5
0
,
Соединение
Альпразолам (известное )
Триазолам (известное )
Соединени  по примерам
1
2
3
Ц
5 7 8
9 10 11 12
13
14
15 17 18 19 20 21 22
23 2k
25
26
27
28
29
30
31
32
33
35
36 .
37
40
42
4з
Значение КТ50, мкмоль/л
14 9
0,5 1,2 2,5 3,0 0,3 4,0 М
о,з
3,0 3,0 0,3 0,2 2,0 0,3 0,5 0,4 0,3 3,3 ОЛ 1,8
2,7
1,0
2,0
0,7
10
1,2
1,2
4,8
0,4 0,5 0,5 1,7 3,6 1,0 1,2 1,3 0,8
о
N-C-(CH2)
20
25
, цоос(СН2)п
де А - приконденсированное однократно ненасыщенное 5, 6- или 7-членное кольцо, п - 0 или 1 ,
X - группа C-Rg., где R - водород или метил, или азот/ -Ri - водород, неразветвленна  ал- кильна  группа с 1-4 атомами углерода, незамещенна  или замещенна  гидроксильной группой или галоидом, цикло- пропил, неразветвленна  ал- коксигруппа с 1-4 атомами углерода, или галоид;
2 и В. одинаковы или различны и
означают водород, фенил, ал-, кенил с 2 или 3 атомами углерода , разветвленный или неразветвленный алкил с 1-18 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси- лом, метоксилом, нитро-, |3мино- или алкиламиногруппой
где R., R,,, X и п имеют указанные .
значени 
|или его реакционноспособное производ1- ное подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
,В:
HN
N
3
где К2иК3 имеют указанное значение, с последующим, в случае необходимости , переведением полученного соединени  формулы I, где R - водород, в соединение, где R - незамещенный алкил или галоид, или переведением по- лученного соединени  формулы I, где R - галоид, в соединение, где R - алкоксигруппа, и выделением целевого продукта в виде рацемата или диасте- реомеров,
21
17380Р9
22
Продолжение таблицы

Claims (1)

  1. Ф о р м ула изобретения ^отличаю щий с я тем, что соединение общей формулы II
    Способ получения производных гетразепина общей формулы I где А - приконденсированное однократ но ненасыщенное 5“, 6- или 7-членное кольцо, η - 0 или 1,
    X - группа С-βξ., где Р^- - водород или метил, или азот;'
    - водород, неразветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной группой или галоидом, циклопропил, неразветвленная алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, или галоид;
    К2 и Р^ одинаковы или различны и означают водород, фенил, алкенил с 2 или 3 атомами угле· рода, разветвленный или неразветвленный алкил с 1-18 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, нитро-, ι амино- или алкиламиногруппой где Р^, К4, Хил имеют указанные .
    значения & 'или его реакционноспособное производ'ное подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III 354 /
    ΗΝ
    В г к3 где ΡζиР5 имеют указанное значение, ‘с последующим, в случае необходимости, переведением полученного соединения формулы I, Где К<- водород, в соединение, где К * - незамещенный алкил или галоид, или переведением по* .лученного соединения формулы I, где К , - галоид, в соединение, где Р^ алкоксигруппа, и.выделением целевого продукта в виде рацемата или диастереомеров.
    Пример Ν’ ,к2 -< Кз *< Формула Положе- ние группы Ϊ Получение по примеру т °с 1 ПЛ » ь 1 2 3 4 5 6 7
    20 М(сгн^)2 сн3 А 3 3 226-228 21 Н(с2н5)2 СНз А 4 1 206-209 22 -^Г^М-СИз сн3 А 4 1 . 253-255 СН3 23 но-(сн2)г-ы сн3 А 4 1 250-251 СНз Н . ‘ 24 но-с-(снг)2-н сн3 А 4 1 237-238 СНз 25 Н сп3 А 3 3 220-212 орт-с--(сн2)24 СНз 26 СНз V НО-СН2>С-Н СН3 А . 4 1 198 СНз 27' н _ 1 СНа А 4. 1 223-224 НгН-СНг-СНг-Н- 28 нгм- сн3> А 4 280 СНз > 29 <0н- сн3 А 4 1 230-231 СН3 СПз 30 > снч Б 4 3 . 317-318 СНз 31 . сня Б 4 3 251-253 с2н5 . 32 Г-\ 0 н- \_г -осн3 Б 4 3 244-246 33 /~Л 0 ΪΓ*-! -осн3 А 4 8 207-209 34. о_к-со-сн2-м- сн3 Б 3 9 221-223 35 г?-™· СН3 А 4 1 267-268 36 Н3СуЧ Ϊ0ΝΗ- сн3 А 4 1 318 37 -ΝΉ-изо С}Н7 сн3 А 4 1 280 38 -Ν(μ-Π5Η7)2 сн3 А 4 1 208 39 -№1С(СН3)5 СИ.? А . 4 1 273
    Продолжение таблицы
    1 У'·--?----- Т>.....Ί Г““7 ----- -р- 5....... н 40 -М-(СНг)2-НН-СгН5 сн3 А 4 1 166-167 41 -ЫНС(СН3)3 СК3 А 4 1 278 ,осн3 х=сн 42 сн3 А 4 1 258 . ОСНз х=сн 43 -ΝΗ-Хд) сн3 А 4 Ί 270 44 -ы(с3н7)2 сн. А 4 т 224-226 45 -н(сн2-сн=снг)2 сн3 А 4 1 Масло х=сн 46 -К(С,Н7)2 сн? А 4 1 Масло А х=сн 47 -и(сн2-сн=сн2)2 СН у А 4 1 Масло 48 -эРо Ч_Л СН2С1 А 4 9 240°С 49 /“* -Ν 0 сн2он А 4 9 242 °С 50 -й(СН2-СН=СН2)г СН3 Б 3- 1 Аморн. 51 -н[(снг)7 сн?]г сн? Б 3 1 Масло 52 -Н(С3Н7)2 сн? Б 3 1 Масло 53 -П(с5н7)2 сн3 Б 3 1 Масло 54'. -й(сн2-сн=сн2)2 сн3 Б 3 1 Масло Х-СН 55 -ΐΡ о сн3 Б 3 9 Начиная с ν-/ 95°С разл. 56 -ιΡο Вг Б 3 9 Начиная с х=сн 135°С разл, 57 . /—\ -’С0 н Б х=с-ск3 3 9 Начиная с 85°С разл. 58 > -1Р0 \_/ . снз Б 3 9 130-131 • х=сн 59 ч, -К 0 V—* сн3 Б 3 9 186 п=1
SU894614791A 1986-07-22 1989-08-17 Способ получени производных гетразепина SU1738089A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3624647 1986-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1738089A3 true SU1738089A3 (ru) 1992-05-30

Family

ID=6305650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894614791A SU1738089A3 (ru) 1986-07-22 1989-08-17 Способ получени производных гетразепина

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5532233A (ru)
EP (1) EP0254245B1 (ru)
JP (1) JPH085895B2 (ru)
KR (1) KR950013564B1 (ru)
AT (1) ATE112280T1 (ru)
AU (1) AU609408B2 (ru)
CA (1) CA1338287C (ru)
CS (3) CS277445B6 (ru)
CZ (1) CZ284052B6 (ru)
DD (1) DD281389A5 (ru)
DE (1) DE3750599D1 (ru)
DK (1) DK379787A (ru)
ES (1) ES2061452T3 (ru)
FI (1) FI873180A (ru)
HU (1) HU203354B (ru)
IE (1) IE65111B1 (ru)
IL (1) IL83270A0 (ru)
MX (1) MX7463A (ru)
NO (1) NO166942C (ru)
NZ (1) NZ221153A (ru)
PH (1) PH30676A (ru)
PL (2) PL153970B1 (ru)
PT (1) PT85373B (ru)
SU (1) SU1738089A3 (ru)
YU (1) YU136187A (ru)
ZA (1) ZA875333B (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60219955A (ja) * 1984-04-16 1985-11-02 Matsushita Electric Works Ltd ステツプモ−タ
EP0230942B1 (de) * 1986-01-21 1992-04-29 Boehringer Ingelheim Kg Thieno-1,4-diazepine
US5895785A (en) * 1987-10-20 1999-04-20 Ruth Korth Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
DE3810848A1 (de) * 1988-03-30 1989-10-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
IL91386A0 (en) * 1988-08-24 1990-04-29 Boehringer Ingelheim Kg Method for treating autoimmune diseases by using a paf antagonist and pharmaceutical compositions comprising it
US5304553A (en) * 1988-10-31 1994-04-19 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
RU2117670C1 (ru) * 1988-10-31 1998-08-20 Эйсай Ко., Лтд. Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения
FI95708C (fi) 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
US5221671A (en) * 1988-10-31 1993-06-22 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
US5382579A (en) * 1988-10-31 1995-01-17 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
US5468740A (en) * 1988-10-31 1995-11-21 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
CA2010600A1 (en) * 1989-02-23 1990-08-23 Gojko Muacevic Use of paf-antagonists for treating pathological changes in blood gas
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors
AT394562B (de) * 1989-03-31 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung neuer thieno-triazolodiazepine
GB8907257D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-paf and anti-ischemic agents
GB8911030D0 (en) * 1989-05-13 1989-06-28 Scras Hetrazepine derivatives
GR1000393B (el) * 1990-03-08 1992-06-30 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης νεων θειενο-τριαζολο-διαζεπινων.
NL9000627A (nl) * 1990-03-29 1991-10-16 Scras Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines.
OA09202A (fr) * 1990-04-02 1992-06-30 Sod Conseils Rech Applic Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la thiéno-triazolo-diazépine.
DE4010528A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
GR1000348B (el) * 1990-04-27 1992-06-25 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης θειενο-τριαζολο-διαζεπινο-παραγωγων.
AT394563B (de) * 1990-05-09 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten
DE4027470A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
DE4107521A1 (de) * 1991-03-08 1992-09-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue acylaminosubstituierte hetrazepine
DE4128579A1 (de) * 1991-08-28 1993-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis
DE540767T1 (de) * 1991-11-04 2001-10-25 Korth Ruth Maria Behandlung und Vorbeugung von von erhöhten Lyso-PAF-Spiegel mediierten mentalen Erkrankungen mit PAF-Antagonisten
WO1995032963A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine
US5714262A (en) * 1995-12-22 1998-02-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Production of poly(ethylene terephthalate)
AU6517398A (en) * 1997-03-27 1998-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Therapeutic agent for autoimmune diseases
WO1999006402A1 (fr) * 1997-07-31 1999-02-11 Ube Industries, Ltd. Composes amides n-acylamino acides et intermediaires utiles dans la preparation de ceux-ci
US6323214B1 (en) 1997-10-29 2001-11-27 Medco Research, Inc Allosteric adenosine receptor modulators
US6727258B2 (en) * 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
US5939432A (en) * 1997-10-29 1999-08-17 Medco Research, Inc. Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor
US20060165700A1 (en) * 2002-09-04 2006-07-27 Ostroff Gary R Cancer therapy using whole glucan particles and antibodies
RU2707067C2 (ru) 2009-12-04 2019-11-22 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Полициклические соединения и способы их применения
EP3490607A4 (en) 2016-07-29 2020-04-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
MA45857A (fr) 2016-07-29 2021-05-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
CN116808023A (zh) 2017-02-16 2023-09-29 桑诺维恩药品公司 治疗精神分裂症的方法
JP7191085B2 (ja) 2017-08-02 2022-12-16 サノビオン ファーマシューティカルズ インク イソクロマン化合物およびその使用
MX2020008537A (es) 2018-02-16 2021-01-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales, formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
EP3938045A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
JP2023521572A (ja) 2020-03-31 2023-05-25 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｇａｂａ ａガンマ１ ｐａｍとしての新規ベンゾジアゼピン誘導体
IL297248A (en) 2020-04-14 2022-12-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc (s)-(5,4-dihydro-7h-thiano[3,2-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for the treatment of neurological and psychiatric disorders
CN116745300A (zh) * 2020-11-16 2023-09-12 勃林格殷格翰国际有限公司 作为血小板活化因子受体拮抗剂的环戊烷并噻吩甲酰胺衍生物
US11992494B2 (en) 2021-12-22 2024-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES393101A1 (es) * 1971-07-09 1974-05-16 Made Labor Sa Procedimiento para la preparacion de derivados de tieno- diazepina.
JPS5438116B2 (ru) * 1972-03-22 1979-11-19
JPS5116063B2 (ru) * 1972-05-30 1976-05-21
JPS5342400B2 (ru) * 1973-05-30 1978-11-10
US3902679A (en) * 1974-01-07 1975-09-02 Charles H Bost Wire dispenser
JPS50100096A (ru) * 1974-01-08 1975-08-08
JPS5747677B2 (ru) * 1974-03-01 1982-10-12
AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze
ZA755418B (en) * 1974-09-11 1977-06-29 Hoffmann La Roche Diazepine derivatives
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
EP0230942B1 (de) * 1986-01-21 1992-04-29 Boehringer Ingelheim Kg Thieno-1,4-diazepine
DE3610848A1 (de) * 1986-04-01 1987-10-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-diazepine
EP0268242B1 (en) * 1986-11-17 1992-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
WO1988009333A1 (en) * 1987-05-28 1988-12-01 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thieno(triazolo)diazepine compound and medicinal application of the same
WO1988009792A1 (en) * 1987-06-08 1988-12-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and their medicinal use
DE3735525C2 (de) * 1987-10-20 1997-02-20 Korth Ruth Maria Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit von paf-Acether-Rezeptor-Antagonisten
MC1999A1 (fr) * 1987-12-18 1990-01-26 Hoffmann La Roche Composes tricycliques
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0338993A1 (en) * 1988-04-21 1989-10-25 Sandoz Ag 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines
ATE84724T1 (de) * 1988-04-27 1993-02-15 Schering Corp Gewisse paf-antagonist/antihistamin-mischungen und verfahren.
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
FI95708C (fi) * 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kornecki, I.E.Gat, H.Ehrlich, Platelit - activatic factor - inducly aggregation of human platilies specifical y inhibiced by Lriazolo- benzodiazeninis, - Science , 226, p. 1454-1456, 1984. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO166942C (no) 1991-09-18
ES2061452T3 (es) 1994-12-16
NO166942B (no) 1991-06-10
CA1338287C (en) 1996-04-30
JPS6333382A (ja) 1988-02-13
DD281389A5 (de) 1990-08-08
AU609408B2 (en) 1991-05-02
CZ284052B6 (cs) 1998-08-12
FI873180A (fi) 1988-01-23
PT85373B (pt) 1990-04-30
IL83270A0 (en) 1987-12-31
NZ221153A (en) 1990-07-26
ATE112280T1 (de) 1994-10-15
US5532233A (en) 1996-07-02
ZA875333B (en) 1989-03-29
DK379787A (da) 1988-01-23
CS274456B2 (en) 1991-04-11
CS277445B6 (en) 1993-02-17
PH30676A (en) 1997-09-16
DE3750599D1 (de) 1994-11-03
AU7601587A (en) 1988-01-28
NO873041L (no) 1988-01-25
KR880001663A (ko) 1988-04-26
DK379787D0 (da) 1987-07-21
KR950013564B1 (en) 1995-11-09
PT85373A (de) 1987-08-01
EP0254245B1 (de) 1994-09-28
IE65111B1 (en) 1995-10-04
JPH085895B2 (ja) 1996-01-24
PL153970B1 (en) 1991-06-28
HUT50830A (en) 1990-03-28
PL266884A1 (en) 1988-09-15
MX7463A (es) 1993-10-01
IE871983L (en) 1988-01-22
FI873180A0 (fi) 1987-07-20
HU203354B (en) 1991-07-29
PL157209B1 (pl) 1992-05-29
CS277446B6 (en) 1993-03-17
EP0254245A1 (de) 1988-01-27
YU136187A (en) 1991-06-30
NO873041D0 (no) 1987-07-21
CS550887A2 (en) 1990-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1738089A3 (ru) Способ получени производных гетразепина
DK168094B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepin-derivater eller syreadditionssalte deraf samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden
FI95708C (fi) Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
CZ410791A3 (en) Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon
NO166367B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-1,4-diazepiner.
DE3724031A1 (de) Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung
FI89049C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tricykliska pyridinderivat och mellanprodukter
US4269980A (en) (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines
US4347186A (en) Process for preparing 5-aroyl 1,2-dihydro-3-H pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids and novel intermediates therein
SU910122A3 (ru) Способ получени тиено-(2,3-с)-или-(3,2-с)-пиридинов
US5286858A (en) Optically active thienotriazolodiazepine compounds
FI76810C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat.
SU1124887A3 (ru) Способ получени производных бензо( @ )хинолинов или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами
US4458081A (en) 5-Aroyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,1-decarboxylates
Reiter et al. On triazoles. VIII The reaction of 5‐amino‐1, 2, 4‐triazoles with ethyl 2‐cyano‐3‐ethoxyacrylate and 2‐cyano‐3‐ethoxyacrylonitrile
US5236926A (en) 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions
FI77869C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan.
CA1128935A (en) Pyrimido(1,6-a)indole derivatives
NO168247B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-metoksy-alkyl-ammonium-tetrahydrofuraner.
Shafiee et al. Selenium heterocycles XXVI. Synthesis of theino [3, 4‐b] benzofuran and selenolo [3, 4‐b] benzofuran. Two novel heterocycles
SK279997B6 (sk) 2,4,8-trisubstituované-4,5-dihydro-5-oxo-3h,6h-1,4
US4737502A (en) Compounds having antiplatelet aggregation activity, and pharmaceutical compositions containing them
NO811376L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antihypertensive lactamer
DE3624779C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsäureamiden
US4454326A (en) 5-Aroyl 6-chloro or 6-bromo 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,1-di-carboxylates