CS277446B6 - Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof - Google Patents

Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CS277446B6
CS277446B6 CS891931A CS193187A CS277446B6 CS 277446 B6 CS277446 B6 CS 277446B6 CS 891931 A CS891931 A CS 891931A CS 193187 A CS193187 A CS 193187A CS 277446 B6 CS277446 B6 CS 277446B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
optionally
paf
bromine
hydrogen
Prior art date
Application number
CS891931A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-Heinz Dr Weber
Albrecht Dr Harreus
Werner Dr Stransky
Gerhard Dr Walther
Stenzel Jorge Dr Casals
Gojko Dr Muacevic
Hubert Dr Heuer
Wolf-Dietrich Dr Bechtel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CS277446B6 publication Critical patent/CS277446B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových hetrazepinů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv a meziproduktů.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou nové hetrazepiny odpovídající obecnému vzorci Xa
ve kterém
A představuje nekondenzovaný pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh obsahující jednu násobnou vazbu,
Z představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s n atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
X a X nezávisle na sobě znamenají zbytek C-Rf nebo atom dusíku, s výhodou oba atom dusíku nebo X zbytek C-Rf a Y atom dusíku, oba tyto symboly současně však neznamenají zbytky C-Rf, kde Rf znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Rf představuje, atom vodíku, methylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou nebo atomem halogenu, methoxyskupinu nebo atom chloru nebo bromu,
R2 znamená zbytek obecného vzorce
R kde jednotlivé symboly R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R-j představuje fenylovou skupinu popřípadě substituovanou v poloze 2 halogenem, s výhodou bromem. Zvlášt výhodné jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce la, ve kterém
A představuje nakondenzovaný pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující jednu násobnou vazbu, výhodně substituovaný v poloze 3 nebo 4 hetrazepinu,
Z znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s n atomy uhlíku, n má hodnotu 0,1 nebo 2,
X a Y znamenají atomy dusíku nebo X znamená skupinu C-H nebo C-CH3 a Y znamená atom dusíku, představuje atom vodíku, methoxyskupinu, atom bromu nebo výhodně methylovou skupinu a
R2 znamená Δ2 - imidazolinový zbytek substituovaný jednou nebo několika methylovými, ethylovými nebo/a isopropylovými skupinami.
Jako alkylové skupiny jsou výhodné, pokud není uvedeno jinak, methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová a terč. butylová skupina.
Zvlášť výhodné jsou anelované šestičlenné kruhy ve významu symbolu A, v nichž postranní řetězec Zn-R2 se nachází v poloze 3 nebo 4 hetrazepinu, nebo anelované pětičlenné kruhy ve významu symbolu A, v nichž postranní řetězec 2n-R2 zaujímá polohu 3 hetrazepinu.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby shorauvedených sloučenin obecného vzorce la, popřípadě ve formě racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí, jakož i jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce la, v němž R2 znamená kyanoskupinu, nechá reagovat s ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou, vzniklý imidoethylester se podrobí reakci s ethylendiaminem popřípadě substituovaným alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a pak se popřípadě alkyluje volná funkce N-H působením známých alkylačních činidel, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce la, ve kterém R·^ znamená atom vodíku, působením chloru nebo bromu v přítomnosti báze převeze na odpovídající sloučeninu obecného vzorce la, v němž R^ znamená chlor nebo brom nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce la, ve kterém R-j.
znamená atom halogenu, působením methoxidu alkalického kovu převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce la, v němž R^ znamená methoxyskupinu a produkt se popřípadě převede na farmakologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo/a se rozštěpí na opticky aktivní isomery.
Cyklizace podle vynálezu probíhá tedy přes imidoethylesterhydrochlorid a jeho reakcí s diaminem (Pinnerova reakce). Imidoethylesterhydrochlorid se připravuje reakcí nitrolu s nadbytkem ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý krystalický surový produkt se pak v ethanolu, účelně nejprve za chlazení ledem a pak za varu pod zpětným chladičem, nechá reagovat s popřípadě alkylovým ethylendiaminem. Tímto způsobem se získávají sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž R2 znamená shora definovaný 2-imidazolinový zbytek, jehož aminovou funkci je možno v případě, že obsahuje vazbu N?*H, o sobě známými metodami alkylovat.
Sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém R-j_ znamená atom chloru nebo bromu, se připravují ze sloučenin obsahujících ve významu symbolu R-j_ atom vodíku reakcí s chlorem nebo bromem v pyridinu.
Příslušné methoxysloučeniny se získají například z výše zmíněných chlor-, popřípadě bromderivátů reakcí s methoxidem alkalického kovu.
S výhodou se atomy halogenů a alkoxyskupiny ve významu symbolu R-j_ zavádějí shora popsanými metodami až po výstavbě jinak úplného hetrazepinu obecného vzorce Ia.
Pokud sloučeniny získané způsobem podle vynálezu obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku, lze je známými metodami štěpit na opticky aktivní antipody, například chromatografií na sloupci opticky aktivního materiálu.
Výchozí látky obecného vzorce Ia, v němž R2 znamená kyanoskupinu, se získají z odpovídajících primárních amidů kyselin reakcí s oxychloridem fosforečným v inertním organickém rozpouštědle, například v dichlorethanu, za varu pod zpětným chladičem, nebo reakcí příslušného bromidu s například triethylamoniumkyanidem, výhodně při teplotě místnosti.
Primární amidy kyselin, používané k přípravě výchozích nitrilů, lze připravit z odpovídajících kyselin či jejich reaktivních derivátů o sobě známým způsobem. Zmíněné kyseliny se získávají z odpovídajících esterů obecného vzorce Ia
ve kterém
R' znamená s výhodou nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvlášř výhodně methylovou nebo ethylovou skupinu, zmýdelněním.
Estery shora uvedeného obecného vzorce Ia jsou samy farmakologicky účinné a jejich příprava, stejně jako příprava shora zmíněných primárních amidů, jsou detailně popsány v čs. patentu č.- 274456.
Jako výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, se uvádějí například
4—[4,4-dimethyl-2-imidazolin-2-yl]-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin,
4-(1,4,4-trimethyl-2-imidazolin-2-yl]-6- (2-chlorfenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[l]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo(4,3-a][1,41diazepin.
Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu působí antagonisticky na faktor aktivující destičky (PAF). Jak je známo, jedná se v případě PAF o fosfolipid acetyl-glycerylether-fosforyl-cho— lin (AGEPC), který je znám jako účinný mediátor lipidů uvolňovaný proinflamatorickými buňkami zvířat a lidí. K těmto buňkám náležejí převážně basofilní a neutrofilní granulocyty, makrofágy (z krve a tkání), jakož i thrombocyty, které se podílejí na zánětlivých reakcích.
Při farmakologických pokusech působí PAF bronchokonstrikci, snížení krevního tlaku, iniciuje shlukování thrombocytů a vykazuje proinflamatorický účinek.
Tyto experimentálně prokazatelné účinky PAF poukazují přímo nebo nepřímo na možné funkce tohoto mediátoru v anafylaxi, patofyziologii bronchiálního astmatu a při zánětech obecně.
Antagonisty PAF jsou potřebné jednak proto, aby bylo možno objasnit další pathofyziologické funkce tohoto mediátoru u zvířat a lidí, a jednak proto, aby bylo možno léčit pathologické stavy a choroby, na nichž se PAF podílí. Jako příklady indikací antagonistů PAF je možno uvést zánětlivé procesy tracheobronchiálního stromu (akutní a chronická bronchitida, astma bronchiale) nebo ledvin (glomerulonefritida) nebo kloubů (revmatické choroby), anafylaktické stavy, alergie a záněty sliznice a kůže (například psoriasa), jakož i šoky vyvolané sepsí, endotoxiny nebo popáleninami. Dalšími důležitými indikacemi pro antagonisty PAF jsou poškození a záněty v oblastech sliznice žaludku a střev, jako je například gastritida a peptické vředy obecně, zejména však vředy žaludeční a dvanáctníkové.
Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu se dále hodí k léčbě následujících chorob:
obstruktivní onemocnění plic, jako je například bronchiální hyperreaktivita, zánětlivé choroby plicních cest, jako je například chronická bronchitida, choroby srdce a oběhového systému, jako například polytrauma, anafylaxe, arteriosklerosa, zánětlivá onemocnění střev, gestosa v těhotenství, poruchy při mimotělním oběhu, ischemické choroby, zánětlivé a imunologické choroby, imunomodulace při transplantacích cizích tkání, imunomodulace při leukémii, rozsev metastáz, například při bronchiální neoplasii, onemocnění centrálního nervového systému, jako je například migréna nebo agarosofobie (panické reakce), vedlejší účinky chemoterapie, například anafylaktoidní oběhové reakce, nahodilé případy po aplikaci kontrastních látek, vedlejší účinky při léčbě nádorů, projevy inkompatibility při krevních transfuších, filminantní selhání jater (intoxikace tetrachlormethanem), intoxikace Amanita phalloida (otrava muchomůrkou hlíznatou), symptomy parazitárních onemocnění (například střevní choroby), a dále pak se sloučeniny podle vynálezu projevují jako cytoprotektivní a organoprotektivní činidla, například k ochraně nervů při jaterní cirrhose, při DIC (disseminované intravasální thromby), jakož i k léčbě interakcí PAF s tkáňovými hormony, lymfokiny a jinými mediátory. Dále přicházejí v úvahu terapie imunologických funkcí při AIDS, diabetes, juvenilní diabetes, diabetická retinopathie, polytraumatický šok, hermorrhagický šok, CNS, ischemie a roztroušená sklerosa.
Antagonistický účinek individuálních benzodiazepinů na PAF je znám (viz například E. Kornecki a spol., Science 226, 1454 až 1456 (1984). Pro alprazolam byla níže popsanou metodou zjištěna hodnota ΙΚ^θ (koncentrace inhibující srážení z 50 %) 14 μπιοί, pro triazolam pak 9 μιηοΐ. Tyto sloučeniny, které se osvědčily jako trankvilizační činidla, popřípadě jako hypnotika a nacházejí se na trhu, jsou však v důsledku svého výrazného sedativního účinku vzdor svému dobrému antagonistickému účinku na PAF v četných případech nevhodné pro terapeutické nasazení jako antagonisty PAF.
U sloučenin získaných způsobem podle vynálezu naproti tomu sedativní účinek chybí, zatímco jejich antagonistický účinek na PAF je v porovnání se známými benzodiazepiny přinejmenším stejný.
V následující části jsou popsány metody, jimiž byla zjišťována farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu.
Antagonistická účinnost na PAF některých sloučenin obecného vzorce Ia byla zjišťována pomocí testu inhibice srážení krevních destiček in vitro.
I. Test in vitro - inhibice srážení krevních destiček
Ke stanovení antagonistického účinku testované látky se používá test založený na srážení thrombocytů člověka způsobeném PAF, který se provádí in vitro. K získání plasmy bohaté na thrombocyty (TRP) se z neuzavřené žíly pomocí stříkačky z plastické hmoty odebere krev (ve stříkačce je přítomen 3,8% roztok citronanu sodného). Poměr mezi roztokem citronanu sodného a krví je 1:9. Po opatrném promíchání se citrátová krev 20 minut odstředúje při 150 x g (1200 otáček/min). Srážení thrombocytů se měří postupem, který vypracovali Born a Cross [G.V.R. Born a M. J. Cross,
J. Physiol. 168, 178 (1963)], při němž se k TRP za neustálého míchání přidává PAF jako iniciátor srážení.
Testovaná látka se přidává v objemu 10 μΐ, a to vždy 2 až 3 minuty před iniciací srážení. Jako rozpouštědlo slouží destilovaná voda, ethanol nebo/a dimethylsulfoxid. V kontrolních pokusech se používá stejných objemů těchto rozpouštědel. Po zaznamenání výchozí absorpce (2 až 3 minuty) se pak vyvolá srážení pomocí PAF (5 x 10~8 mol).
Ke stanovení účinku testované látky se používá maxima první vlny srážení. Pracuje se s dvoukanálovým agregometrem, s jehož pomocí se v paralelním pokusu (kontrolní pokus v jednom kanálu) prováděném vedle pokusu s testovanou látkou (druhý kanál) vždy současně zjišťuje maximální míra absorpce vyvolané PAF (která se rovná hodnotě maximálního srážení x 100 %), jež se používá jako 100% hodnota.
Srážení, k němuž dojde při aplikaci testované látky, se udává v procentech.
Každá testovaná látka se zkoumá (n = 4) v koncentračním rozmezí od 10~3 do 10“8 mol co do svého inhibičního účinku na srážení thrombocytů vyvolané PAF. Za použití 3 koncentrací se sestrojí křivka závislosti účinku na koncentraci a zjistí se hodnoty IK50 (koncentrace, při níž dochází k 50% inhibici srážení). U několika sloučenin se provádějí pouze orientační pokusy.
Ze zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 176 927 je znám antagonistický účinek na PAF 6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl—2,3,4,5-tetrahydro-8H-cyklohexa[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepinu (A) a 6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3',4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo(4,3-a][1,4]diazepinu (B).
Pro tyto sloučeniny jsou udávány hodnoty IK50 (koncentrace, při níž dochází k 50% inhibici srážení) < 2,5 (A), resp. < 10 (B).
Obě tyto sloučeniny vykazují při testu vazby na receptory benzodiazepinu s [3H]-flunitrazepamem jako radioligandem (Bechtel a spol., Arzneimittelforschung 3a, 1986, 534) hodnoty 21 (A), popřípadě (B) (10”9 mol), což svědčí o centrálním účinku těchto sloučenin. S překvapením bylo nyní zjištěno, že některé sloučeniny obecného vzorce la podle vynálezu při testu vazby flunitrazepamu vykazují podstatně vyšší hodnoty a již nepůsobí na centrální nervový systém.
V následující tabulce A jsou uvedeny pro některé známé sloučeniny a pro reprezentativní sloučeniny z níže uvedených příkladů provedení zjištěné hodnoty inhibice srážení krevních destiček in vitro (PAF 106 [mol]) a hodnoty zjištěné při testu vazby flunitrazepamu (FNB 10“9 [mol]).
CS- 277446 B6
Tabulka A
testovaná látka IK50 PAF 10”6[mol] IK50 FNB 109 [mol]
(1) stev techniky
Alprazolam 14 5,5
Triazolam 9 1,4
Sloučenina (A) < 2,5 21
Sloučenina (B) < 7 35
(2) podle vynálezu:
příklad 3 2,3
příklad 6 0,9 —
2. Testy in vivo
2.1 Antagonisování bronchokonstrikce vyvolané PAF u narkotisovaných morčat.
Spontánně dýchající samci morčat o hmotnosti 300 až 450 g se hodinu před intravenosní infusí PAF [30 ng/(kgxmin)] orálně premedikují testovanou látkou nebo nosným prostředím (kontrolní pokus). Pokusná zvířata se pak anestetisuj i intraperitoneálním podáním 2 mg/kg urethanu, načež se jim do véna jugularis, do arteria carotis a do průdušnice zavedou kanyly. Infuse PAF vyvolá u kontrolních zvířat silnou trvalou bronchokonstrikci, . která se měří na základě dechového objemu, kompliance a resistence, a dále snížení krevního tlaku. Zhruba po 7 až 10 minutách nastává smrt. Pomočí popisovaných antagonistů PAF je možno potlačit shora uvedené účinky na dýchání a krevní tlak a zabránit uhynutí.
2.2 Antagonisování poklesu krevního tlaku vyvolaného u narkotisovaných krys PAF
Normotonní samci krys (Wistar) o hmotnosti 200 až 250 g se anestetisuji intraperitoneálním podáním 2 mg/kg urethanu a zavedou se jim kanyly do véna jugularis a arteria carotis. Intravenosní infusí PAF [30 mg/(kgxmin)] se u kontrolních zvířat vyvolá silný trvalý pokles krevního tlaku. Tento účinek je možno snížit (v závislosti na dávce) intravenosní aplikací (kumulativní podání) popisovaných sloučenin. Rovněž orálním podáním nebo intravenosním podáním testované látky před zahájením infuse PAF je možno shora popsaný pokles krevního tlaku v závislosti na dávce testované látky zmenšit nebo úplně zrušit.
2.3 Antagonisování vzniku kožního pupenu vyvolaného aplikací PAF [modifikováno podle P.P. Koelzera a K.H. Wehra, Arzneim, -Forsch. 8, 181 (1958)]
Intrakutánní injekce PAF způsobí kožní pupen, který je projevem zvýšení propustnosti cév vyvolaného PAF.
Samcům krys (Wistar) o hmotnosti 250 ± 20 g se na břiše nakrátko ostříhá srst a pak se jim do ocasní žíly injekčně apliCS 277446 B6 kuje 1 ml/kg 1% roztoku trypanové modři. Symetricky k linea alba se zvířatům na třech místech vzdálených od sebe cca 1,5 cm intrakutánní injekcí aplikuje fyziologický solný roztok nebo roztok PAF (12,5 až 15,0 ng/místo, v objemu 0,1 ml). Zatímco v místě aplikace solného roztoku nedochází k žádné reakci, způsobí PAF kožní reakci (pupen), která se projeví modrým zbarvením v místě injekční aplikace, jež má různou intensitu (v závislosti na dávce PAF). Současnou intrakutánní aplikaci popisovaných sloučenin nebo intravenosní premedikací těmito sloučeninami je možno těmto kožním reakcím vyvolaným PAF zabránit.
3. Účinky na centrální nervový systém
Je obecně známo, že sloučeniny tohoto strukturního typu působí na centrální nervový systém, což však u sloučenin s antagonistickým účinkem na PAF není žádoucí. Proto byl u popisovaných sloučenin zjišťován jejich hypnogenní a antikonvulsivní účinek, jakož i jejich vliv na pohyblivost (lokomoci) pokusných zvířat. Možný hypnotický účinek byl zkoumán na morčatech o hmotnosti 400 až 450 g. Po orálním podání těchto látek v dávkách od 200 mg/kg nebyly u pokusných zvířat pozorovány žádné hypnotické nebo sedativni účinky.
Ke stanovení antikonvulsivního účinku je možno použít test antagonisování účinků pentetrazolu na myši o hmotnosti 20 až 25 g (viz M.I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7, 721, 1965). Orálně podané dávky testovaných sloučenin (do 100 mg/kg), aplikované 1 hodinu před podáním pentetrazolu, nevykazují při tomto testu žádný vliv na mortalitu způsobenou intraperitoneální aplikaci pentetrazolu v dávce 125 mg/kg (LD100).
Účinek na noční pohyblivost myší o hmotnosti 20 až 25 g je možno zkoumat v kleci opatřené fotobuňkou, přičemž se zjišťuje počet přerušení světelného paprsku. Testované látky při orálním podání v dávkách do 300 mg/kg nevykazují při tomto testu žádnou aktivitu.
Nové sloučeniny obecného vzorce Ta je možno aplikovat místně, orálně, transdermálně, parenterálně nebo inhalačně. Popisované sloučeniny přitom tvoří účinné složky běžných lékových forem, například preparátů sestávajících v podstatě z inertního farmaceutického nosiče a efektivní dávky účinné složky, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, oplatky, prášky, roztoky, .suspenze, inhalační aerosoly, masti, emulze, sirupy, čípky apod. Účinná dávka sloučeniny podle · vynálezu se při orálním podání pohybuje mezi 1 a 50, s výhodou mezi 3 a 20 mg/dávka, při intramuskulárním podání mezi 0,001 a 50, výhodně mezi 0,1 a 10 mg/dávka. K inhalaci se používají roztoky obsahující 0,01 až 1,0, výhodně 0,1 až 0,5 % účinné látky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
4-karboxy-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]— benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
a) K 50 g (0,29 mol) ethylesteru 3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny (teplota varu 135-140 °C/2,4 kPa; připraven hydrogenací příslušného esteru 3-hydroxybenzoové kyseliny) v 600 ml acetonu se při teplotě 25 až 30 ’C přidá 92,5 ml chromsírové směsi (připravena ze 133 g oxidu chromového na 115 ml koncentrované kyseliny sírové a zředěna vodou na objem 500 ml) a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě 35 ’C. Roztok se od tmavě zeleného olejovitého materiálu oddělí dekantací a olej se znovu extrahuje acetonem. Extrakty se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Získá se 50 g ethylesteru 3-cyklohexanonkarboxylové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
b) Smísí se 50 g (0,29 mol) shora připravené sloučeniny, 51 g (0,29 mol) o-chlorkyanacetofenonu, 9,3 g síry a 130 ml dimethylformamidu a ke směsi se za míchání při teplotě 30 až 35 °C přidá
25,9 ml triethylaminu. Reakční směs se 30 minut míchá, pak se dimethylformamid oddestiluje, zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Odparek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (95 : 5) jako elučního činidla. Z eluátu se jako hlavní frakce získá 35 až 40 g žlutého krystalického 2-amino-5-ethoxykarbonyl-3-(2-chlorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofenů o teplotě tání 136 až 137 °C.
c) Ze 34 g (0,02 mol) aminoketonu připravené v odstavci b) se reakcí s 8,5 ml bromacetylbromidu ve 300 ml dioxanu v přítomnosti
7,5 ml pyridinu získá 38 g příslušného N-bromacetylderivátu, který taje při 150 až 107 °C. Tento materiál se rozpustí v 650 ml bezvodého ethylacetátu, do roztoku se za míchání 2 hodiny uvádí amoniak, výsledná směs se nechá přes noc stát, pak se k ní přidá 100 ml vody s ledem, organická fáze se oddělí a po vysušení se odpaří. Zbude 30 až 32 g načervenalého oleje, který se k cyklizaci na diazepin vyjme 600 až 700 ml toluenu, k roztoku se přidá 150 g oxidu křemičitého a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody. Rozpouštědlo se oddekantuje a zbytek se za.horka několikrát extrahuje methanolem. Methanolické extrakty se odpaří a odparek se překrystaluje z ethylacetátu. Ve výtěžku 23 až 25 g se získá 7-ethoxykarbonyl-5-(o-chlorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH,3H-[1jbenzothieno[2,3-e]diazepin-2-on o teplotě tání 209 až 211 °C.
d) 36,2 g (0,97 mol) shora připraveného diazepinonu se rozpustí ve 350 ml dimethylesteru diethylenglykolu, k roztoku se přidá 15 g hydrogenuhličitanu sodného a 30 g sirníku fosforečného a směs se 4 až 5 hodin míchá při teplotě 75 až 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi pozvolna přidá 350 ml vody, přičemž vykrystaluje příslušný diazepinthion. Krystaly se odsají, promyjí se vodou a rozpustí se v methylenchloridu. Roztok se vysuší a odpaří se. Z odparku vykrystaluje po přidání etheru žádaný thion ve formě žlutých krystalů. Produkt tající při 197 až 198 °C rezultuje ve výtěžku 30 až 32 g.
e) 14 g (0,03 mol) shora uvedeného ve 170 ml tetrahydrofuranu a k diazepinthionu se rozpustí roztoku se přidá 2,7 g hydrazin-hydrátu. Směs se 30 minut míchá pak se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek Získá se 13 g krystalického materiálu 200 ’C. Tento materiál se vyjme 100 ml ethanolu, k roztoku se přidá 50 ml triethylesteru orthooctové kyseliny a směs se 1 hodinu zahřívá k varu. pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (98 : 2) jako elučního činidla.
Zbytek po odpaření hlavní frakce se překrystaluje z ethylacetátu.
Získá se 11,8 g (81 % teorie) 4-(ethoxykarbonyl)-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno.[ 3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepinu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 183 až 184 eC.
při teplotě místnosti, se rozmíchá s etherem, o teplotě tání 199 až
f) 15 g (0,036 mol) shora popsaného esteru se spolu se 150 mol 2N ethanoiického louhu draselného 30 minut míchá při teplotě místnosti. Reakčni roztok se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou a za chlazení ledem se 2N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 5 až 6. Karboxylové kyselina se pak extrahuje methylenchloridem. Po zpracování extraktu se získá krystalický produkt uvedený v názvu’, o teplotě tání 312 až 315 °C.
Příklad 2
4-kyan-e-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno (3, 2-f ] [1,2,4 ]triazolo[ 4, 3-a] [1,4] diazepin
10-,3 g (25 mmol) 4-karbamoyl-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepinu se suspenduje ve 150 ml dichlorethanu a 9 ml oxychloridu fosforečného a suspenze se 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakčni směs vylije na led, zalkalizuje se a extrahuje se dichlormethanem. Z organické fáze se po chromatografickém vyčištění na silikagelu, za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95 : 5) jako elučního činidla, a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a etheru získá 7,6 g (78 %) žádaného kyanidu o teplotě tání 212 °C.
Pro C2OH16C1N5S (393,89) vypočteno: 60,98 % C, 4,09 % H, 17,78 % N, 9,00 % Cl;
nalezeno: 60,93 % C, 4,07 % H, 17,71 % N, 9,16 % Cl.
Příklad 3
4-[2-imidazolin-2-yl]-6-(2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3,4 g (8,6 mmol) kyanidu z příkladu 2 se smísí s 8 ml 30% ethanolické kyseliny chlorovodíkové, a směs se nechá 10 dnů stát v chladničce. Vysrážený imidoesterhydrochlorid se odfiltruje a tento surový produkt se rychle zpracovává dále tak, že se k němu za chlazení ledem přikape 10 ml ethylendiaminu a směs se 20 hodin zahřívá na 80 °C. Po odpaření nadbytku aminu se odparek vyjme ledově chladnou vodou, pH se upraví na hodnotu 3, směs se promyje dichlormethanem a organická fáze se odloží. Vodná fáze se silně zalkalizuje a. znovu se extrahuje dichlormethanem. Tato poslední organická fáze se vysuší, odpaří se a zbytek se chromatografuje na zásaditém oxidu hlinitém, za použití směsi dichlořmethanu a methanolu (97 : 3) jako elučniho činidla. Jako první frakce se izoluje sloučenina uvedená v názvu. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a etheru se získá 1,2 g (34 %) imidazoliňu tajícího při 230 °C a odpovídajícího vzorci
Pro C22H21C1N6 (436,96) vypočteno: 60,47 % C, 4,84 % H, 19,23 % N, 8,11 % Cl, 7,34 % S; nalezeno: 60,52 % C, 4,80 % H, 19,23 % N, 8,09 % Cl, 7,24 % S.
Jako druhá frakce se získá ve výtěžku 1,1 g amid kyseliny vzorce
o teplotě tání 223 až 224 “C.
Příklad 4
4-[4,4-dimethylimidazolin-2-yl]-6-(2-chlorfenyl-ll-methyl-2,3,4,tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin
17,6 g (44,7 mmol) nitrilu z příkladu 2 se rozpustí ve směsi 100 ml etheru a 100 ml ethanolu a do tohoto roztoku se při teplotě 0 °C 2 hodiny uvádí suchý plynný chlorovodík. Reakčni směs se pak nechá v dobře uzavřené nádobě 2 dny stát, pak se rozpouštědlo odpaří a k surovému imidoesteru se přidá 20 g 1,2-diamino-2-methylpropanu a 30 ml ethanolu. Po tříhodinovém zahřívání na 80 °C se reakčni směs zpracuje způsobem uvedeným v příkladu 3.
Získá se 13,3 g (64 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu, tající po krystalizací ze směsi ethanolu a etheru při 272 °C. Analýza:
vypočteno: 61,99 % C, 5,42 % H, 18,07 % N, 7,62 % Cl, 6,90 % S; nalezeno: 61,66 % C, 5,46 % H, 18,00 % N, 7,56 % Cl, 6,55 % S.
Příklad 5
4- [l-methyl-2-amidazolin-2-yl]-6-(2-chlorfenyl)-11-methy1-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
0,65 g (1,5 mmol) imidazolinu získaného v příkladu 3 se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu za přídavku 5 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 0,08 g natriumhydridu (80% disperze v oleji), směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá roztok 0,1. ml (1,6 mmol) methyljodidu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 24 hodinách se reakčni směs odpaří a zbytek se shora popsaným způsobem chromatografuje na zásaditém oxidu hlinitém.
Získá se 0,2 g (29 %) žádaného N-methylimidazolinu, který ve formě hemihydrátu taje při 195 až 197 °C.
Pro C23H23C1N6S x 1/2 H20 (460) vypočteno: 60,05 % C, 5,26 % H, 18,27 % N, 7,71 % Cl, 6,97 % S; nalezeno: 60,30 % C, 5,11 % H, 18,25 % N, 7,78 % Cl, 7,08 % S.
se vycházelo z náslePři číslovaní používaném v přiklad dující struktury:
.y
X
Podle shora popsaného postupu je možno připravit rovněž následující sloučeniny typu A, uvedené v tabulce I. V tomto vzorci, pokud není uvedeno jinak, znamenají oba symboly X a Y atomy dusíku a R3 představuje o-chlorfenylovou skupinu.
V tabulce I se používají následující zkratky: Et - ethyl i-Pr = isopropyl
Tabulka I příklad χ poloha teplota číslo r2 Rl Κ* tání
pokračování tabulky
poloha teplota tání /°C/
CH3 A 4
250 až 252
206
186
198 až'199
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy několika farmaceutických prostředků obsahujících jako účinné složky sloučeniny obecného vzorce la. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jedná se u udávaných dílů o díly hmotnostní.
1. Tablety
Složení:
účinná látka obecného vzorce la 0,020 dílu kyselina stearová 0,010 dílu dextrosa 1,890 dílu celkem 1,920 dílu
Příprava:
Jednotlivé složky se o sobě známým způsobem smísí a ze směsi se vylisují tablety, z nichž každá má hmotnost 1,92 g a obsahuje 20 mg účinné látky.
2. Mast
Složení:
účinná látka obecného vzorce la 50 mg masťový základ do 10 g
Příprava:
Účinná látka se rozetře s 0,5 g masťového základu a zbylá část masťového základu se postupně přidává po dávkách 1,0 g, které se s mastí vždy důkladně promísí. Získá se 0,5% mast. Distribuce účinné látky v masťovém základu se kontroluje opticky pod mikroskopem.
3. Krém
Složení:
účinná látka obecného vzorce la 50 mg krémový základ 10 g
Příprava:
Účinná látka se rozetře s 0,5 g krémového základu a zbylá část krémového základu se postupně přidává po dávkách 1,0 g a s krémem se pomocí těrky důkladně promísí. Získá se 0,5% krém. Distribuce účinné látky v krémovém základu se kontroluje opticky pod mikroskopem.
4. Roztok v ampulích
Složení:
účinná látka obecného vzorce la 1,0 mg chlorid sodný 45,0 mg voda pro injekce do 5,0 ml
Příprava:
Účinná látka se při vlastním pH nebo popřípadě při pH 5,5 až
6,5 rozpustí ve vodě a k roztoku se přidá chlorid sodný jako isotonizující přísada. Výsledný roztok se apyrogenně zfiltruje a filtrátem se za aseptických podmínek plní ampule, které se pak sterilizují a zataví. Ampule obsahují 1 mg, 5 mg a 10 mg účinné látky.
5. Čípky
Složení účinná látka obecného vzorce la 1,0 dílu kakaové máslo (teplota tání 36 až 37 °C) 1200,0 dílu karnaubský vosk 5,0 dílu
Příprava:
Kakaové máslo se spolu s karnaubským voskem roztaví, při teplotě 45 °C se k tavenině přidá účinná látka a směs se míchá až do úplného dispergování účinné látky. Směsí se pak plní formy o příslušné velikosti a hotové čípky se účelně zabalí.
6. Inhalační roztoky
Složení:
a) účinná látka obecného vzorce la 500 mg
sodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny 50 mg
benzalkoniumchlorid 25 mg
chlorid sodný 880 mg
destilovaná voda do 100 ml
Příprava:
Předloží se 96 % celkového množství vody, v němž se postupně rozpustí sodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny, benzalkoniumchlorid, chlorid sodný a účinná látka na čirý roztok, který se doplní zbývající vodou. Výsledným roztokem se plní kapací lahvičky o obsahu 20 ml. Jedna dávka (20 kapek, 1 ml) obsahuje 5 mg účinné látky.
b) účinná látka obecného vzorce la 500 mg chlorid sodný 820 mg destilovaná voda do 100 ml
Příprava:
V 96 % celkového množství vody se postupně rozpustí účinná látka a chlorid sodný a roztok se doplní zbývající vodou. Výsledným roztokem se pak plní jednodávkové zásobníky o obsahu 4 ml. Tato dávka roztoku obsahuje 20 mg účinné látky.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nové hetrazepiny obecného vzorce Ia
    i.
    ve kterém
    A představuje nakondenzovaný pěti-, šest- nebo sedmičlenný kruh obsahující jednu násobnou vazbu,
    Z představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s n atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
    X a Y nezávisle na sobě znamenají zbytek C-R^ nebo atom dusíku, s výhodou oba atom dusíku nebo X zbytek C-Ra Y atom dusíku, oba tyto symboly současně však neznamenají zbytky C-R^, kde R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R-L představuje atom vodíku, methylovou skupinu, která může být popřípadě substituována hydroxylovou skupinou nebo atomem halogenu, methoxyskupinu nebo atom chloru nebo bromu,
    R2 znamená zbytek obecného vzorce
    R
    R kde jednotlivé symboly R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
    R3 představuje fenylovou skupinu popřípadě substituovanou v poloze 2 halogenem, s výhodou bromem, popřípadě ve formě racemátu, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí, jakož i jejich fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Způsob výroby nových hetrazepinů obecného vzorce la podle nároku 1, jejich isomerů a adičních solí s kyselinami, přijatelných z fyziologického hlediska, vyznačující se tím, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce la, v němž R2 znamená kyanoskupinu, nechá reagovat s ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou při teplotě od -10 °C do teploty místnosti, vzniklý imidoethylester se podrobí reakci s ethylendiaminem popřípadě substituovaným alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a pak se popřípadě alkyluje volná funkce N-H působením alkylačních činidel zavádějících alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce la, ve kterém R-j_ znamená atom vodíku, působením chloru nebo bromu v přítomnosti báze převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce la, v němž R-j_ znamená chlor nebo brom nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce la, ve kterém R-j_ znamená atom halogenu, působením methoxidu alkalického kovu převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce la, v němž znamená methoxyskupinu a produkt se popřípadě převede na farmakologieky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo/a se rozštěpí na opticky aktivní isomery.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se reakce imidoethylesteru s popřípadě shora uvedeným způsobem substituovaným ethylendiaminem provádí v ethanolu, zpočátku za chlazení ledem a pak za varu pod zpětným chladičem.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro léčbu chorob, na jejichž vzniku se podílí faktor, aktivující destičky, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden hetrazepin obecného vzorce la podle nároku 1.
CS891931A 1986-07-22 1987-07-21 Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof CS277446B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3624647 1986-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS277446B6 true CS277446B6 (en) 1993-03-17

Family

ID=6305650

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS891931A CS277446B6 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
CS891930A CS277445B6 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them
CS550887A CS274456B2 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Method of new tetrazepines production

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS891930A CS277445B6 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them
CS550887A CS274456B2 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Method of new tetrazepines production

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5532233A (cs)
EP (1) EP0254245B1 (cs)
JP (1) JPH085895B2 (cs)
KR (1) KR950013564B1 (cs)
AT (1) ATE112280T1 (cs)
AU (1) AU609408B2 (cs)
CA (1) CA1338287C (cs)
CS (3) CS277446B6 (cs)
CZ (1) CZ284052B6 (cs)
DD (1) DD281389A5 (cs)
DE (1) DE3750599D1 (cs)
DK (1) DK379787A (cs)
ES (1) ES2061452T3 (cs)
FI (1) FI873180A (cs)
HU (1) HU203354B (cs)
IE (1) IE65111B1 (cs)
IL (1) IL83270A0 (cs)
MX (1) MX7463A (cs)
NO (1) NO166942C (cs)
NZ (1) NZ221153A (cs)
PH (1) PH30676A (cs)
PL (2) PL153970B1 (cs)
PT (1) PT85373B (cs)
SU (1) SU1738089A3 (cs)
YU (1) YU136187A (cs)
ZA (1) ZA875333B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60219955A (ja) * 1984-04-16 1985-11-02 Matsushita Electric Works Ltd ステツプモ−タ
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
US5895785A (en) * 1987-10-20 1999-04-20 Ruth Korth Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
DE3810848A1 (de) * 1988-03-30 1989-10-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
IL91386A0 (en) * 1988-08-24 1990-04-29 Boehringer Ingelheim Kg Method for treating autoimmune diseases by using a paf antagonist and pharmaceutical compositions comprising it
FI95708C (fi) 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
US5468740A (en) * 1988-10-31 1995-11-21 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
RU2117670C1 (ru) * 1988-10-31 1998-08-20 Эйсай Ко., Лтд. Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения
US5221671A (en) * 1988-10-31 1993-06-22 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
US5304553A (en) * 1988-10-31 1994-04-19 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
US5382579A (en) * 1988-10-31 1995-01-17 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
EP0384421A3 (de) * 1989-02-23 1992-02-12 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von PAF-Antagonisten zur Behandlung von pathologischen Blutgasveränderungen
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors
GB8907257D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-paf and anti-ischemic agents
AT394562B (de) * 1989-03-31 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung neuer thieno-triazolodiazepine
GB8911030D0 (en) * 1989-05-13 1989-06-28 Scras Hetrazepine derivatives
GR1000393B (el) * 1990-03-08 1992-06-30 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης νεων θειενο-τριαζολο-διαζεπινων.
NL9000627A (nl) * 1990-03-29 1991-10-16 Scras Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines.
DE4010528A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
OA09202A (fr) * 1990-04-02 1992-06-30 Sod Conseils Rech Applic Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la thiéno-triazolo-diazépine.
GR1000348B (el) * 1990-04-27 1992-06-25 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης θειενο-τριαζολο-διαζεπινο-παραγωγων.
AT394563B (de) * 1990-05-09 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten
DE4027470A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
DE4107521A1 (de) * 1991-03-08 1992-09-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue acylaminosubstituierte hetrazepine
DE4128579A1 (de) * 1991-08-28 1993-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis
ES2181665T3 (es) * 1991-11-04 2003-03-01 Ruth-Maria Korth Tratamiento y prevencion de enfermedades mentales, acompañadas por unos elevados niveles de liso paf, con los antagonistas de paf.
WO1995032963A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine
US5714262A (en) * 1995-12-22 1998-02-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Production of poly(ethylene terephthalate)
WO1998043638A1 (fr) * 1997-03-27 1998-10-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent therapeutique pour maladies auto-immunes
JP4019157B2 (ja) * 1997-07-31 2007-12-12 宇部興産株式会社 Ｎ−アシルアミノ酸アミド化合物及びその製造中間体
US5939432A (en) 1997-10-29 1999-08-17 Medco Research, Inc. Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor
US6727258B2 (en) * 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
US6323214B1 (en) 1997-10-29 2001-11-27 Medco Research, Inc Allosteric adenosine receptor modulators
US20060165700A1 (en) * 2002-09-04 2006-07-27 Ostroff Gary R Cancer therapy using whole glucan particles and antibodies
KR102074089B1 (ko) 2009-12-04 2020-02-05 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
MA45795A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
EA201990400A1 (ru) 2016-07-29 2019-07-31 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Соединения и композиции и их применение
KR102605854B1 (ko) 2017-02-16 2023-11-23 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 조현병의 치료방법
EP3661929B1 (en) 2017-08-02 2021-07-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Isochroman compounds and uses thereof
MX2020008537A (es) 2018-02-16 2021-01-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales, formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
US11136304B2 (en) 2019-03-14 2021-10-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a heterocyclic compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
CN115380034A (zh) 2020-03-31 2022-11-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为GABA Aγ1 PAM的苯并二氮杂䓬衍生物
CN115734785A (zh) 2020-04-14 2023-03-03 桑诺维恩药品公司 (S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺用于治疗神经和精神方面的病症
AU2021379248A1 (en) 2020-11-16 2023-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists
US11992494B2 (en) 2021-12-22 2024-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES393101A1 (es) * 1971-07-09 1974-05-16 Made Labor Sa Procedimiento para la preparacion de derivados de tieno- diazepina.
JPS5438116B2 (cs) * 1972-03-22 1979-11-19
JPS5116063B2 (cs) * 1972-05-30 1976-05-21
JPS5342400B2 (cs) * 1973-05-30 1978-11-10
US3902679A (en) * 1974-01-07 1975-09-02 Charles H Bost Wire dispenser
JPS50100096A (cs) * 1974-01-08 1975-08-08
JPS5747677B2 (cs) * 1974-03-01 1982-10-12
AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze
ZA755418B (en) * 1974-09-11 1977-06-29 Hoffmann La Roche Diazepine derivatives
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
DE3610848A1 (de) * 1986-04-01 1987-10-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-diazepine
EP0268242B1 (en) * 1986-11-17 1992-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
US4960770A (en) * 1987-05-28 1990-10-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-alkyl thieno(triazolo)diazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
WO1988009792A1 (en) * 1987-06-08 1988-12-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and their medicinal use
DE3735525C2 (de) * 1987-10-20 1997-02-20 Korth Ruth Maria Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit von paf-Acether-Rezeptor-Antagonisten
MC1999A1 (fr) * 1987-12-18 1990-01-26 Hoffmann La Roche Composes tricycliques
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0338993A1 (en) * 1988-04-21 1989-10-25 Sandoz Ag 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines
JPH0655673B2 (ja) * 1988-04-27 1994-07-27 シェリング・コーポレーション Ｐａｆ拮抗薬‐抗ヒスタミン剤の組合せ及び使用方法
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
FI95708C (fi) * 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors

Also Published As

Publication number Publication date
IL83270A0 (en) 1987-12-31
NO873041L (no) 1988-01-25
IE871983L (en) 1988-01-22
CS277445B6 (en) 1993-02-17
PL153970B1 (en) 1991-06-28
NO166942B (no) 1991-06-10
ATE112280T1 (de) 1994-10-15
PT85373A (de) 1987-08-01
YU136187A (en) 1991-06-30
FI873180A (fi) 1988-01-23
EP0254245B1 (de) 1994-09-28
NO166942C (no) 1991-09-18
NZ221153A (en) 1990-07-26
FI873180A0 (fi) 1987-07-20
KR950013564B1 (en) 1995-11-09
PT85373B (pt) 1990-04-30
US5532233A (en) 1996-07-02
MX7463A (es) 1993-10-01
AU609408B2 (en) 1991-05-02
AU7601587A (en) 1988-01-28
PL266884A1 (en) 1988-09-15
CZ284052B6 (cs) 1998-08-12
NO873041D0 (no) 1987-07-21
EP0254245A1 (de) 1988-01-27
DD281389A5 (de) 1990-08-08
JPH085895B2 (ja) 1996-01-24
CS274456B2 (en) 1991-04-11
HU203354B (en) 1991-07-29
JPS6333382A (ja) 1988-02-13
CA1338287C (en) 1996-04-30
IE65111B1 (en) 1995-10-04
CS550887A2 (en) 1990-09-12
DK379787A (da) 1988-01-23
PH30676A (en) 1997-09-16
KR880001663A (ko) 1988-04-26
DK379787D0 (da) 1987-07-21
DE3750599D1 (de) 1994-11-03
HUT50830A (en) 1990-03-28
ZA875333B (en) 1989-03-29
SU1738089A3 (ru) 1992-05-30
PL157209B1 (pl) 1992-05-29
ES2061452T3 (es) 1994-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS277446B6 (en) Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
US4666908A (en) 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
FI73430C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tetracykliska t-butylimidazodiazepin-1-karboxylat.
US4062848A (en) Tetracyclic compounds
US4900729A (en) Thieno-1,4-diazepines
KR100322319B1 (ko) 사이클릭유도체및이를함유하는약제학적조성물
US5532235A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
EP0091241A2 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
CS254992B2 (en) Method of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxyl acids&#39; new amides production
US7465722B2 (en) Biphenyl vasopressin agonists
DE3724031A1 (de) Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung
US4479955A (en) Heterocycle-fused pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
JPH0565288A (ja) 新規なアシルアミノ置換ヘトラゼピン誘導体、その製法及びそれを含有する医薬組成物
CZ17988A3 (en) BENZOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE OR BENZOTHIOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
Wright Jr et al. Thromboxane synthetase inhibitors and antihypertensive agents. 4. N-[(1H-imidazol-1-yl) alkyl] derivatives of quinazoline-2, 4 (1H, 3H)-diones, quinazolin-4 (3H)-ones, and 1, 2, 3-benzotriazin-4 (3H)-ones
WO1992020681A1 (en) Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
CS258483B2 (en) Method of new thienopyridones production
US3957783A (en) Thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives
NO873108L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner.
US4503060A (en) 3-Imino-3H-dibenzo-[c,f]-imidazo-[1,5-a]azepine pharmaceuticals
EP0268242A1 (en) PAF-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
US4560689A (en) Heterocyclic-fused pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
KR900004832B1 (ko) 치환된 스피로 피리딘 유도체 및 이의 제조방법
FI63577B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydropyrimido(1,2-a)bentsimidatsol-2(1h)-on-derivat
JPS62135475A (ja) ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020721