FI86727C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl- eller halogenfenyl-7,8,9,10-tetrahydropyrido/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/-pyrimidoner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl- eller halogenfenyl-7,8,9,10-tetrahydropyrido/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/-pyrimidoner Download PDFInfo
- Publication number
- FI86727C FI86727C FI882081A FI882081A FI86727C FI 86727 C FI86727 C FI 86727C FI 882081 A FI882081 A FI 882081A FI 882081 A FI882081 A FI 882081A FI 86727 C FI86727 C FI 86727C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- triazolo
- compounds
- formula
- tetrahydropyrido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
Description
86727
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyyli- tai halogeenitenyyli-7,8,9,10-tetrahydropyrido[e][1,2,4]triatso-lo[l,5-c]pyrimidonien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara 2-fenyl- eller halogen-fenyl-7,8,9,lO-tetrahydropyrido[e][1,2,4]triazolofl,5-c] -pyrimidoner Tämä keksintö koskee menetelmää 2-fenyyli- tai halofenyy-li-7,8,9,10-tetrahydropyrido-[e][1,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidonien valmistamiseksi, jotka ovat sopivia bentsodiat-sepiinireseptorivaikuttajina/vastavaikuttajina ja joilla on kaava Ia
Ri 1 2/ 1 6|
H
jossa R on a-metyylibentsyyli, karbamoyyli, fenyylisulfo- ..... nyyli, karboksimetyyli, alempialkoksikarbonyylimetyyli, karbamoyylimetyyli, syanometyyli, pyridyylimetyyli tai tetratsolyylimetyyli ja Rj tarkoittaa fenyyliä tai halofe-nyyliä, niiden tautomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan Ia mukaisten yhdisteiden tyypillisiä tautomeerisia muotoja ovat seuraavat rakenteet /’ /R'
H
(Ib) N N (Ie) 2 86727 h R, R, "/N^ ,N=< (Id) "H ae)
Triatsolo[1,5-c]pyrimidiinejä on kuvattu lukuisissa viite-julkaisuissa. US-patentit 3,045,015 ja 3,053,844 koskevat ensi sijassa bisyklisiS yhdisteitä, joissa triatsolopyrimi-diinirenkaan 2-asemassa on substituoimaton aminoryhmä. Kuitenkin eräitä trisyklisiä renkaita on kuvattu yleisesti, niissä sykloheks-l-eenirengas on fuusioitunut pyrimidiini-renkaan [e]-sivulle. Nämä yhdisteet on esitetty patenttivaatimuksissa bronkodilaattoreina, hengitystä stimuloivina ja niveltulehdusta estävinä aineina. Lisäksi mainitaan antibak-teeriset, sedatiiviset ja hypotensiiviset ominaisuudet. Julkaisussa J.Med.Chem. IT_, 645-648 (1978), Novison päättelee, että US-patentissa 3,045,015 esitetyt yhdisteet ovat aktiivisia, koska ne inhiboivat CAMP-fosfodiesteraasia.
Shishoo julkaisussa J.Heterocyclic Chem. 1J3, 43-46 (1981 ) esittää synteesit kulmikkaille trisyklisille yhdisteille, jotka ovat triatsolopyrimidiinejä, joissa heterosykli on fuusioitunut pyrimidiinirenkaan [e]-sivulle. Nämä ovat triatsolopyrimidiinirengassysteemin 2-asemassa substituoi-mattomia ja niillä on vety, alkyyli, aryyli tai aryylialkyy-li samassa asemassa, jossa sijaitsee tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä karbonyylihappi.
Muita heterosyklisiä renkaita, jotka ovat fuusioituneet [1,2,4]tr iätsolo[1,5-c]pyrimidiinirengassysteemin [e]-sivulle on esitetty julkaisuissa Huang et ai, Chem.Pharm.Bull. 22 (8) 1938-9 (1974); Huang et ai., Tetrahedron 31, 1363-7 (1975); Leonard ja Wiemar, J.O.C. 39^, 3438-40 (1974); Temple 3 86727 et ai., J.O.C. 30i, 3601-3 (1965); Sauter ja Stanetty, Mo-natsh. Chem. 106, 1111-6 (1975); Brown ja Shinozuka, Australian J.Chem. 314, 189-194 (1981 ); Bhat, Schram ja Townsend, C.A. £5, 98200z (1981); Bhat ja Townsend, J.C.S. Perkin I, 1981, 2387-2393; Schneller ja Clough, J.Heterocyclic Chem. 1974, 975-7; Sangapure ja Agasimundin, Indian J.Chem. B, 1980, 115-117; Saikachi, Matsuo ja Matsuda, Yakugaku Zasshi, 1969, 1434-9; ja Petric, Tisler ja Stanovnik, Monatsh.Chem. 114, 615-624 (1983). Yhdelläkään näistä yhdisteistä ei ole triatsolopyrimidiinin 5-asemassa karbonyyli-, tiono- tai iminoryhmää. Lisäksi ainoastaan Saikachi et ai. mainitsevat yhdisteen, jossa on.triatsolopyrimidiinin 2-asemassa aryyli-ryhmä. Mitään biologisia ominaisuuksia ei esitetä.
Triatsolopyrimidiinit, joilla on fenyylirengas fuusioituneena [e]-sivulle tämän keksinnön mukaisen renkaan A sijasta, on mainittu US-patenteissa 4,463,007 ja 4,053,600. Vastaavia pyratsolopyrimidiinejä mainitaan US-patenteissa 4,112,096, 4,112,098, 4,128,644 ja 4,164,578. US-patentissa 4,585,772 esitetään imidatsopyrimidiinejä tai tetrahydropyrimidopyri-midiinejä, joihin on fuusioituneena fenyylirengas tai 6-jä-seninen heterosyklinen rengas, jossa on 5 hiiltä ja typpi tai 4 hiiltä ja 2 typpeä. US-patentit 4,087,423 ja 4,124,764 käsittelevät pyratsolotriatsolo[4,3-c]pyrimidiinejä. US-patentit 4,479,955, 4,560,689 ja 4,602,014 koskevat pyratso-lopyridiinejä, joilla on erityisesti tyydyttynyt karbosykli-nen tai heterosyklinen rengas fuusioituneena pyridiiniren-kaaseen.
Kaikista edellä esitetyistä yhdisteistä ainoastaan triatso-lopyrimidiineillä, jotka ovat triatsolopyrimidiinirengassys-teemin 2-asemassa substituoidut vedyllä, substituoimattomal-la aminoryhmällä, karbonyyliryhmällä tai alempialkyylillä, havaitaan merkkejä (edullisesta) biologisesta aktiivisuudesta. Tämän vuoksi olisi odottanut, että tällainen ryhmä tai läheistä rakennetta oleva ryhmä olisi välttämätön käyt- 4 86727 tökelpoisten biologisten ominaisuuksien esiintymiselle. Aivan yllättäen on nyt todettu, että korvaamalla nämä ryhmät mahdollisesti substituoidulla fenyylillä saadaan myös biologisesti aktiivisia yhdisteitä. Keksinnön mukaiset uudet, käyttökelpoiset yhdisteet vaikuttavat bentsodiatsepiinire-septoreihin.
Suomalainen patenttihakemus n:o 86 3904 on tullut julkiseksi tämän hakemuksen etuoikeuspäivän jälkeen. Siinä kuvataan yleisesti kaavan Ia mukaisia yhdisteitä ja niiden synteesi-menetelmiä ilman että siinä yksityiskohtaisesti kuvattaisiin yhdisteitä, jotka on kuvattu tässä keksinnössä. Siten tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat uusia mainittuun julkaisuun nähden.
Suomalaisessa patenttihakemuksessa n:o 85 3736 kuvataan kaavan Ia mukaisia yhdisteitä, joissa tetrahydropyrimidiiniosa on korvattu konjugoidulla ja planaarisella bentseenirenkaal-la. Näillä yhdisteillä on aivan erilaiset rakennepiirteet verrattuna tässä keksinnössä esitettyihin tetrahydropyrimi-diiniyhdisteisiin. Ensinnäkin osittain tyydyttyneissä tetra-hydropyrimidiineissä ovat aikaisemmin esitetyissä bentsokon-densoiduissa johdannaisissa havaitut elektronikonjugaatiot mahdottomia, koska läsnä ei ole vapaita elektronipareja. Toiseksi aikaisempien hakemusten bentsokondensoidut rengas-systeemit ovat litteitä, kun taas tämän keksinnön mukaiset, kaavan Ia mukaiset yhdisteet ovat ei-planaarisia, mikä johtuu tetrahydropyrimidiiniosassa olevista kolmesta tyydyttyneestä hiiliatomista. Kun otetaan huomioon, että biologiset reseptorit ovat erittäin herkkiä jo pienille rakennemuutoksille niihin sitoutuvissa substraateissa, oli yllättävää havaita, että huolimatta näistä perustavaa laatua olevista eroista tämän keksinnön mukaisilla, kaavan Ia mukaisilla yhdisteil-lä on voimakas sitoutumisaffiniteetti bentsodiat-sepiinireseptoreihin ja ne ovat biologisesti ekvivalentteja bentsokondensoituihin yhdisteisiin nähden.
5 86727
Bentsodiatsepiinireseptori(BR)-vaikuttajilia on käyttöä ank-siolyyttisinä aineina, keskushermostoa vaimentavina aineina ja kouristuksia estävinä aineina. Bentsodiatsepiiniresepto-ri-käänteisvaikuttajat (aikaisemmin vastavaikuttajiin luetut) saavat vasteen reseptorilta mutta päinvastaisen kuin vaikuttajalta ja siten ne ovat käyttökelpoisia anorektisina aineina, keskushermostoa stimuloivina aineina, aineina, jotka lisäävät huomiokykyä ja ehkäisevät bentsodiatsepiinien vaikutuksia. Todelliset bentsodiatsepiini-vastavaikuttajat ainoastaan salpaavat reseptorin bentsodiatsepiineilta ilman että aikaansaavat vastetta siltä. Ne ovat ensi sijassa käyttökelpoisia bentsodiatsepiinin vaikutusten ehkäisemiseksi. Siinä määrin kuin bentsodiatsepiinireseptori-vaikuttajat synnyttävät vähemmän vastinetta kuin bentsodiatsepiinit, niitä voidaan käyttää myös bentsodiatsepiinin vaikutusten ehkäisemiseksi, kuitenkin johtuen reseptorin aiheuttaman vai-kutusvasteen muodostumisesta, se tulee ilman muuta olemaan vähemmän tehokas kuin samalla tavalla sitoutunut vastavai-kuttaj a.
Tämä keksintö koskee menetelmää 2-fenyyli- ja -halofenyy-litetrahydropyrido[e][1,2,4]triatsolo[1,5-c]pyrimidiinien valmistamiseksi, jotka ovat sopiva bentsodiatsepiiniresep-torivaikuttajina/vastavaikuttajina ja joilla on kaava la
R ^ A N
kAX
H
jossa R on a-metyylibentsyyli, karbamoyyli, fenyylisulfo-nyyli, karboksimetyyli, alempialkoksikarbonyylimetyyli, karbamoyylimetyyli, syanometyyli, pyridyylimetyyli tai tetratsolyylimetyyli ja tarkoittaa fenyyliä tai halofe- 6 86727 nyyliä, niiden tautomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Tässä hakemuksessa käytettäessä termiä "alempialkyyli" tarkoitetaan Cj-Cy-, mieluimmin C^-Cg-, vielä mieluummin C1-C4-alkyyliä. "Alempialkoksi" tarkoittaa C1-C7-> mieluimmin C2-C5-, vielä mieluummin C2-C4-alkoksia.
Halogeeni ja halo tarkoittavat fluoria, klooria ja bromia. Ellei toisin mainita, viitattaessa "yhdisteisiin" tarkoitetaan samalla myös niiden tautomeereja. Johdonmukaisuuden vuoksi viitattaessa triatsolopyrimidiinin bisykliseen rakenteeseen käytetään kaavassa Ia esitettyä numerointia.
R^ on mieluimmin fenyyli, joka on substituoimaton tai subs-tituoitu halogeenilla (mieluimmin fluorilla tai kloorilla). Edelleen edullisempia ovat substituoimaton fenyyli, 2-, 3- tai 4-fluori- tai -kloorifenyyli. R-j^-fenyyliryhmät ovat kaikkein edullisimmin orto- tai meta-, mieluimmin orto-asemassa substituoituna fluorilla tai kloorilla, mieluimmin fluorilla.
Edullisia substituentteja R ovat 2-pikolyyli, 4-pikolyyli, metoksikarbonyylimetyyli, karbamoyylimetyyli, fenyylisulfo-nyyli, karbamoyyli ja karboksimetyyli.
Erityisen edullisia kaavan Ia mukaisia yhdisteitä ovat: (1) R1=2-fluorifenyyli R=3-pikolyyli (2) R1=2-fluorifenyyli R=etoksikarbonyyli- metyyli.
Muita tärkeitä yhdisteitä löytyy esimerkeistä.
Jotkut tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä voivat muodostaa happoadditiosuoloja, mieluimmin farmaseuttisesti hyväk 7 86727 syttäviä suoloja. Suolat, jotka eivät ole farmaseuttisesti hyväksyttäviä, sopivat välituotteiksi valmistettaessa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai muutettaessa kaavan la mukainen yhdiste toiseksi kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi. Happoadditiosuolat ovat epäorgaanisia, esimerkiksi halogeni-disuoloja (kuten klorideja), ja sulfaatteja tai orgaanisia, joita ovat tyypillisesti sulfonoidut tai karboksyloidut alempialkyyli- tai aryyliryhmät. Muutamia esimerkkejä sopivista orgaanisista suoloista ovat asetaatti, metaanisulfo-naatti, tolueenisulfonaatti, fumaraatti, kinnamaatti ja bentsoaatti.
Kaavan Ia mukaiset yhdisteet vaikuttavat ensi sijassa bent-sodiatsepiinireseptoriin (BR). Näin ollen ne omaavat anksio-lyyttiset ja kouristuksia vastustavat vaikutukset ja bentso-diatsepiinilääkkeiden (kuten karbamatsepiinin) vaikutusten vastavaikutuksen.
Siten keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa keskushermoston sairauksia, kuten tuskaisuutta, kouristustiloja (esim. epilepsiaa) ja muita sairauksia, jotka ovat herkkiä bentsodiatsepiinireseptori-vaikuttajille tai seka-vaikuttaj ille/vasta-vaikuttaj ille.
Mainitut vaikutukset voidaan havaita in vitro- ja in vivo-testeillä, joissa käytetään koe-eläiminä imettäväisiä, esim. hiiriä, rottia tai apinoita. Yhdisteet voidaan antaa näissä testeissä enteraalisesti tai parenteraalisesti, mieluimmin suun kautta, ihonalaisesti, laskimonsisäisesti tai intrape-peritoneaalisesti, esimerkiksi gelatiinikapseleina tai vesipitoisina liuoksina tai suspensioina. Näissä testeissä käytetty annosalue on noin 0,1 - 100 mg/kg/päivä, mieluimmin se on noin 0,5 - 50 mg/kg/päivä, edullista on käyttää noin 1 -25 mg/kg/päivä. In vitro käytetty annos voi olla konsentraa-tioltaan noin 10-5 - 10_10M, mieluimmin noin 10~7 - 10“9 M.
8 86727
Hoidettaessa edellä esitettyjä sairauksia imettäväisillä, kuten ihmisillä, yhdisteet annostetaan oraalisesti, intra-peritoneaalisesti tai inhaloimalla annoksina, jotka ovat 0,01 mg/kg - 500 mg/kg, mieluimmin 0,1 mg/kg - 100 mg/kg ja kaikkein mieluimmin noin 10 mg/kg - noin 30 mg/kg.
Mainittujen uusien yhdisteiden keskushermostoa säätelevän aktiivisuuden, joka ilmenee niiden ominaisuutena sitoutua bentsodiatsepiinireseptoriin, määrittäminen tehdään resep-torisitoutumistestillä in vitro, esim. tavalla, joka on esitetty julkaisussa Nature 266, 732 (1977) tai Proc.Nat.Acad. Sei. USA Ti_, 3805 (1977). Käytettäessä tritioitua flunitrat-sepaamia, muiden lääkeaineiden vaikutus mainitulle reseptorille voidaan testata helposti seuraavalla tavalla: Rotan etuaivoista saatuja synaptosomaalisia membraaneja inkuboi-daan 0-5 °C:ssa 30 minuutin ajan yhdessä 0,5 nM tritioidun flunitratsepaamin ja testattavan aineen erilaisten konsent-raatioiden kanssa puskuroidussa väliaineessa, jonka pH pidetään arvossa 7,5. Testattavan aineen erilaiset konsentraati-ot omaavat liuokset valmistetaan laimentamalla 4,2 mM varas-toliuos dimetyyliasetamidi-etanoliseoksessa (1:10) 50 mM tris-HCl-puskurilla, jonka pH on 7.5. Membraanit, jotka sisältävät reseptorit yhdessä erilaisten määrien kanssa tritioitua flunitratsepaamia, suodatetaan lasikuitusuodattimilla, jotka sen jälkeen analysoidaan nestetuikelaskimessa. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden konsentraatio, joka tarvitaan, jotta 0,5 nM tritioidun flunitratsepaamin spesifinen sitoutuminen estyy 50%risesti, t.s. yhdisteiden IC5Q-arvo, määritetään graafisesti.
Seuraavassa luetellaan koetuloksia (IC50 nanomoolia/1) joillekin kaavan Ia mukaisille yhdisteille, jotka voidaan valmistaa jäljempänä esitetyllä tavalla: 9-metoksikarbonyylimetyyli-2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydropyrido[3,4-e][1,2,4]triatsolo[1,5-c]pyrimidin-5(6H)oni: 27 nM; 9 86727 2-(2-fluorifenyyli)-9-(3-pikolyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-pyrido[3,4-e][1,2,4]triatsolo[1,5-c]pyrimidin-5(6H)oni: 0,74 nM; 2-(2-fluorifenyyli)-9-(2-pikolyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-pyrido[3,4-e][1,2,4]triatsolof1,5-c]pyrimidin-5(6H)oni: 0,64 nM; 2-(2-fluorifenyyli)-9-(4-pikolyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-pyridof 3,4-e][1,2,4]triatsolof1,5-c]pyrimidin-5(6H)oni: 1,9 nM; 9-karbamoyyli-2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydropy-rido[3,4-e][1,2,4]triatsolo[1,5-c]pyrimidin-5(6H)oni: 67 nM.
In vivo bentsodiatsepiinireseptoriin sitoutuminen määritetään pääasiassa kuten on kuvattu julkaisuissa Eur. J. Pharmacol. 48, 213 (1978) ja Nature 275, 551 (1978).
Testattavat yhdisteet, jotka ovat maissitärkkelyskantoai-neessa, annostetaan oraalisesti tai intraperitoneaalisesti hiirille tai rotille.
Kolmekymmentä minuuttia myöhemmin häntälaskimoon injektoidaan 3H-flunitratsepaamia (2 nmoolia/kg suolaliuoksessa), ja eläimet tapetaan 20 minuutin kuluttua flunitratsepaami-injek-tiosta. Sen jälkeen aivot testataan määrittämällä radioaktiivisuus nestetuikelaskimessa radioligandin sitoutumisesta reseptoreihin. Lääkeaineella käsitellyissä eläimissä 3H-flu-nitratsepaamin sitoutumisen väheneminen (verrattuna sitoutumiseen, joka havaitaan eläimillä, jotka on käsitelty ainoastaan kantoaineella) osoittaa testattavan yhdisteen sitoutumista bentsodiatsepiinireseptoriin.
Anksiolyyttiset vaikutukset havaitaan, esimerkiksi Cook-Da-vidsonin konflikti-menetelmällä, jossa käytetään uros 10 86727
Wistar-rottia, joiden paino pidetään 80 %:ssa normaalista painosta dieetillä - veden saantia ei kuitenkaan rajoiteta. Niitä harjoitetaan painamaan vipua valmennushäkissä, jossa on myös nesteannostelija, valo, kaiutin ja ristikkopohja. Sekä vipu että ristikko on yhdistetty sähköiskun antavaan laitteeseen ja häkki on asetettu äänivaimennettuun huoneeseen, jossa valkoista kohinaa aikaansaava laite on aktivoituna testin ajaksi, minkä tahansa ulkoapäin tulevan kuulohavainnon naamioimiseksi. Jokainen 47 minuutin pituinen jakso muodostuu kahdesta vaihtuvasta ohjelmasta. Ensimmäinen on 30 sekunnin vaihteluväliohjelma [Variable interval (VI) schedule], kestäen 5 minuuttia, jonka aikana jaetaan makeutettu, kondensoitu maitoannos, joka seuraa ensimmäisen vivun painalluksen jälkeen keskimäärin 30 sekunnin välein ja lääkkeellä aikaansaatua vähenemistä tässä suorituksessa pidetään osoituksena neurologisesta vajavuudesta, välittömästi vi-ohjelmaa seuraa sekä 1000 Hz ääni että valoilmiö, jotka osoittavat toisen "Fixed Ratio" (FR)-ohjelman alkamista, joka kestää 2 minuuttia, jolloin maitotäydennys jaetaan samanaikaisesti jalkoihin suunnatun sähköiskun kanssa, joka välittömästi seuraa kymmenettä reagointikertaa, jolloin muodostuu konfliktitilanne. Mainitun sähköiskun intensiteetti on 1,0-2,5 mA, vaihdellen jokaisella eläimellä, jotta eläimet säädetään noin 25-100 reagointikertaan tämän ohjelman kuluessa jakson aikana. Suorituksen lääkkeellä indusoitua lisääntymistä FR-ohjelmassa pidetään osoituksena tuskaa lievittävistä (antianxiety) vaikutuksista. Tämä lisääntynyt suoritus mitataan jalkoihin annettujen sähköiskujen lisääntyneestä lukumäärästä kuuden FR-jakson kuluessa, joista jokainen kestää 2 minuuttia.
Kouristuksia estävät vaikutukset todetaan esimerkiksi standardi Metrazole- (pentyleenitetratsoli) ja maksimaalisella sähköiskutestillä, jossa kouristuksia estävä aktiivisuus testataan, esim. oraalisesti rotilla.
11 86727
Uros Wistar-rotat (130-175 g) pidetään paastolla 18 tuntia, niille annetaan kuitenkin niiden haluama määrä vettä ennen testausta. Testattava yhdiste annostetaan, maissitärkkelyk-sen toimiessa kantoaineena, oraalisesti intuboimalla tilavuuden ollessa 10 ml/kehon painokilo. Tunti testattavan yhdisteen annostamisen jälkeen eläimille annetaan laskimonsisäisesti (häntälaskimo) 24 mg/kg Metrazolea vedessä tilavuuden ollessa 2,5 ml/kehon painokilo. Rotat laitetaan välittömästi läpinäkyviin sylintereihin ja tarkkaillaan ainakin 5 sekuntia kestäviä nykiviä kohtauksia seuraavan 60 sekunnin kuluessa. ED50 on annos, jolla puolet eläimistä suojellaan Metrazolen indusoimilta nykiviltä kohtauksilta havaintojaksojen aikana.
Nämä ja muut menetelmät on yksityiskohtaisemmin kuvattu julkaisussa Woods, J.Pharmacology and Experimental Therapeutics, Voi. 231, No. 3, 572-576 (1984).
Kaavan Ia mukaiset yhdisteet (niiden tautomeerit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat) formuloidaan farmaseuttisiin valmisteisiin, jotka sisältävät tehokkaan määrän kaavan Ia mukaisia triatsolopyrimidiiniyhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä tavanomaisten täyteaineiden tai kantoaineiden kanssa, jotka soveltuvat joko enteraaliseen tai parenteraaliseen, kuten oraaliseen bronki-aaliseen, rektaaliseen tai intravenöösiin (laskimonsisäiseen) annostukseen. Edullisia ovat tabletit, rakeet tai liivateka-peselit, jotka sisältävät aktiiviaineen yhdessä a) laimennu-saineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, manni-tolin, sorbitolin, selluloosan, kalsiumfosfaattien ja/tai glysiinin kanssa, b) voiteluaineiden, esim. piihapon, talkin, steariinihapon, sen magnesium- tai kalsiumsuolan ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa, tableteissa myös c) sideaineiden, esim. magnesiumaluminiumsilikaatin, tärkkelystahnan, liivatteen, tragantln, metyyliselluloosan, natriumkarboksi-metyyliselluloosan ja/tai polyvinyylipyrrolidonin kanssa, i2 86727 haluttaessa d) hajottavien aineiden, esim. tärkkelysten, agarin, algiinihapon tai sen natriumsuolan tai kuohuseoksien kanssa ja/tai e) absorboivien aineiden, väriaineiden, maku-aineiden ja makeutusaineiden kanssa. Rae- tai tablettisydä-met voidaan varustaa sopivilla päällysteillä, jotka voivat olla mahanesteitä kestäviä. Päällysteliuoksia ovat esimerkiksi konsentroidut, vesipitoiset sokeriliuokset, jotka voivat sisältää arabikumia, polyvinyylipyrrolidonia, polyety-leeniglykolia, talkkia ja/tai titaanidioksidia. Mahanestettä kestävät päällysteet saadaan lakkaliuoksilla orgaanisissa liuottimissa, kuten sellakalla, asetyytyyli-selluloosafta-laatilla tai hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatilla etanolissa ja vastaavissa. Väriaineita tai pigmenttejä voidaan lisätä aineen nimen ja annoksen tunnistamiseksi. Kapselit valmistetaan joko kovaliivatteesta tai ne ovat pehmeitä, suljettuja kapseleita, jotka valmistetaan liivatteesta ja pehmittimestä, esim. glyserolista tai sorbitolista. Kovakap-selit sisältävät joko puristamattomia jauheseoksia, esim. kohdassa a) ja b) mainittuja tai granulaatteja, jotka ovat samanlaisia, joita käytetään tableteissa. Pehmeissä kapseleissa mainitut aktiiviaineet ovat mieluimmin liuotettuna tai suspendoituna sopiviin nesteisiin, kuten rasvaöljyihin, parafiineihin tai polyetyleeniglykoleihin. Suppositoriot ovat edullisesti kiinteitä, rasvaemulsioita tai suspensioita, jotka sisältävät aktiiviaineen, esimerkiksi luonnollisissa tai synteettisissä triglyserideissä, paratiineissa, vahoissa ja/tai polyetyleeniglykoleissa.
Koostumukset parenteraaliseen annostukseen ovat mieluimmin mainittujen aktiiviaineiden vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, mutta myös niiden öljyliuoksia tai -suspensioita esim. luonnollisissa tai synteettisissä rasvaöljyissä, kuten seesamiöljyssä tai etyylioleaatissa, sopivissa ampulleissa.
Bronkiaaliset koostumukset ovat mieluimmin aerosolisprayval-misteita, ja ne voidaan annostaa lääkeannostelijasta, kuten 13 86727 sellaisesta, joka on kuvattu US-patenteissa 4,292,966, 4,174,712 ja 4,137,914. Aktiiviaine sekoitetaan liikkuvan aineen, kuten hiilivedyn, kloorifluorihiiliyhdisteseoksen tai hiilidioksidin kanssa.
Mainitut koostumukset voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, kuten säilöntäaineita, stabilointiaineita, kostuttavia aineita tai emulgoivia aineita, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätelemiseksi ja/tai puskureita. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita ja ne valmistetaan tavanomaisten sekoitus-, granuloimis- tai päällystysmenetel-mien mukaisesti. Ne voivat sisältää noin 10-95 %, mieluimmin noin 20-70% aktiiviainetta. Niiden yksilölliset annokset, noin 50-70 kg painavalle imettäväiselle, voivat sisältää mieluimmin noin 10-200 mg, edullisesti noin 20-100 mg mainittuja aktiiviaineita.
Bentsodiatsepiini-vastavaikutus mitataan diatsepaamin kouristuksia estävän aktiivisuuden vastavaikutuksella rotassa. Diatsepaami (30 mg/kg/i.p.) ja testattava yhdiste annostetaan 30 minuuttia ja vastaavasti 1 tunti ennen testiä.
Maksimaalisessa sähköiskumenetelmässä, jossa mitataan kouristuksen estoaktiivisuutta rotilla, tautikohtaukset indusoidaan antamalla 150 mA sähkövirtaa 0,2 sekunnin ajan sar-veiskalvoelektrodien läpi kaksi tuntia testattavan yhdisteen oraalisen annostuksen jälkeen. ED5q on annos, jolla puolet eläimistä suojataan sähköiskun indusoimilta tautikohtauksilta 5 sekunnin havaintojakson kuluessa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen bentsodiatse-piini-vaikuttaja- ja/tai vastavaikuttajaominaisuus voidaan määrittää myös mittaamalla niiden vaikutus rotan aivomem-braanivalmisteessa 3H-flunitratsepaamin korvautumisesta gamma-aminovoihapon (GABA) läsnäollessa tai sen puuttuessa, 14 86727 tai ^H-muskimolsitoutumisen muutoksesta etatsolaatilla, tai etatsolaatin sitoutumisesta tai ^5S-butyyli-bisyklofosforo-tionaatin (TBPS) sitoutumisesta.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä. Lisäksi ne voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava X on
R' CN
N T
jossa R' on vety, alempialkoksikarbonyyli tai R, joka tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Z on -NHC(=0)0-alempialkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan XI mukaisen hydratsidin kanssa 0=C-R·,^ NH (XI) h2n jossa Rj^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja, tarvittaessa, muodostunut yhdiste, jossa R' tarkoittaa alempialkoksikar-bonyyliä, hydrolysoidaan ja a) alkyloidaan muodostunut yhdiste tai b) asyloidaan muodostunut yhdiste tai c) sulfonoidaan muodostunut yhdiste tai d) alkyloidaan ja hydrolysoidaan muodostunut yhdiste tai e) alkyloidaan, hydrolysoidaan ja amidoidaan muodostunut yhdiste tai is 86727 f) karbamoyloidaan muodostunut yhdiste tai g) alkyloidaan muodostunut yhdiste ja muutetaan saatu tähde R tetratsolyylirenkaaksi, ja/tai suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai muodostunut, vapaa yhdiste, joka sisältää suolaa muodostavan ryhmän, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Reaktio suoritetaan mieluimmin liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi dioksaanissa tai alkoholissa, esimerkiksi 2-metoksietanolissa tai nestemäisessä amidissa, kuten dime-tyyliasetamidissa.
Kun Z tarkoittaa -NHC(=0)O-alempialkyyliä, reaktio suoritetaan emäksen, kuten tertiäärisen amiinin, esimerkiksi N-metyylimorfoliinin, trietyyliamiinin ja erityisesti tripro-pyyliamiinin läsnäollessa. Lähtöaineen valmistamiseksi yhdisteet, joilla on kaava X, jossa Z tarkoittaa isosyanatoa, voidaan muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa Z tarkoittaa -NHC(=0)O-alempialkyyliä, käsittelemällä alempialkanolilla, kuten etano-lilla. Alempialkyyli on mieluimmin metyyli tai etyyli.
Yhdisteet, joilla on kaava X, jossa Z tarkoittaa -NH(C=)0-alempialkyyliä, voidaan muodostaa myös käsittelemällä α,β-syklinen eeniaminonitriili alempialkyyliklooriformiaatilla, esimerkiksi etyyliklooriformiaatilla.
Edullisia liuottimia, kun Z tarkoittaa -NHC(=0)O-alempialkyyliä, ovat alkoholiliuottimet, erityisesti 2-metoksietano- li. Edullinen liuotin on nestemäinen amidi, kuten dimetyyli-asetamidi. Reaktio suoritetaan mieluimmin lämpötilassa, joka on 0-250 °C, vielä mieluummin 20-150 °C.
ie 86727
Kaavan X mukaiset yhdisteet, joissa z on -NHC(=0)0-alempi-alkyyli, voidaan valmistaa helposti saattamalla yhdiste, jonka kaava on
R’ /v. CU N
reagoimaan (alempialkoksi)2C=0:n kanssa.
Menetelmän lähtöaineet, t.s. yhdisteet, joilla on kaava
Ft .CN
ra voidaan valmistaa Thorpe-Ziegler-reaktiolla, kuten yksityiskohtaisesti esitetään julkaisussa The Chemistry of Cyclic Eneaminonitriles and O-aminonitriles, toim. E.C. Taylor, Interscience (1970), New York, s. 11-56.
Edellä keksintöä on kuvattu yleisesti, paremman käsityksen voi saada tarkastelemalla tiettyjä, spesifisiä esimerkkejä, jotka tässä jäljempänä esitetään ja joiden tarkoitus on ainoastaan kuvata keksintöä, ei rajoittaa vaatimuksia ellei toisin määritellä. Esimerkeissä rengassysteemien numerointi on esitetty yleisesti hyväksyttyjen nimityssääntöjen mukaisesti. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 3,4,5,6-tetrahydroantranilonitriilin etyylikarbamaatti valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on natriumia (43,5 g) liuotettuna absoluuttiseen etanoliin (550 ml), lisätään 3,4,5,6-tetrahydroantra- i7 86 727 nilonitriiliä (29,1 g) ja dietyylikarbonaattia (280 ml) ja koko seosta hämmennetään keittäen samalla palautusjäähdyttä-en typpiatmosfäärissä 2 tuntia. Liuos jäähdytetään jäillä ja siihen lisätään varovasti jääetikkaa (145 ml), jonka jälkeen vettä (600 ml). Vesipitoinen kerros uutetaan eetterillä useita kertoja ja uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy, joka asteittain kiteytyy. Se käytetään edelleen puhdistamattomana (42,2 g).
Esimerkki 2:
Seosta, jossa on N-bentsyyli-3-syano-4-amino-A3-piperidii-nin etyylikarbamaattia (8,2 g), o-fluoribentshydratsidia (4,43 g), 2-metoksietanolia (96 ml) ja tri-n-propyyliamii-nia (3,9 ml), hämmennetään keittäen samalla palautusjäähdyt-täen typpiatmosfäärissä 42 tuntia. Seos jäähdytetään ja saostunut, kiinteä aine kerätään, pestään etanolilla, kuivataan ja kiteytetään uudestaan 2-metoksietanolista, saadaan puhdas 9-bentsyyli-2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-pyrido[3,4-e][1,2,4]triatsolo[1,5-c]pyrimidin-5(6H)-oni, joka sulaa 256-259°:ssa. Kun tämä käsitellään ekvimolaarisella määrällä metaanisulfonihappoa metanolissa, muuttuu vapaa emäs metaanisulfonaattisuolaksi (38 %), jonka sul.p. 306-309 ° sen jälkeen kun on kiteytetty uudestaan dimetyyliaset-amidin ja metanolin seoksesta, 1:1.
Edellä mainittu etyylikarbamaattijohdannainen valmistetaan esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä N-bentsyyli-3-syano- 4-amino-A3-piperidiinistä [Taylor et ai., Tetrahedron 23, 855-890 (1967)] ja saadaan öljynä, saanto 94 %.
Esimerkki 3:
Kun esimerkin 2 etyylikarbamaatti korvataan N,N'-dikarbetok-si-3-syano-4-amino-A3-piperidiinillä, saadaan 9-karbetoksi- is B 6 7 2 7 2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydropyrido[3,4-e][l,2,4]-triatsolo[l,5-c]pyrimidin-5(6H)-oni, sul.p. 307-311 °, hajaantuen, saanto 46 %.
Lähtöaineena käytetty bis-uretaahi valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on natriumetoksidia etanolissa, valmistettu 40,2 g:sta natriumia liuotettuna 500 ml:aan absoluuttista etanolia, lisätään 3-syano-4-amino-A3-piperidiiniä (26,9 g, valmistetaan kuten Bachmann ja Barker ovat esittäneet, julkaisussa J.Amer.Chem.Soc. £9, 1535 (1947)) ja koko seosta keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti typpiatmosfäärissä. Lisätään dietyylikarbonaattia (205 ml) ja koko seosta keitetään palatusjäähdyttäen 2 tuntia typpiatmosfäärissä, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään varovasti jääetikkaa (20 ml), jonka jälkeen vettä (1,3 1). Muodostunut liuos uutetaan eetterillä (4 x 500 ml) ja eetteriuutteet konsentroidaan noin 600 ml:ksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan alennetussa paineessa siirapiksi. Hiertämällä eetterin kanssa, saadaan jonkin verran kiinteää ainetta kiteytymään ja konsentroimalla eetteripitoinen emäliuos saadaan toinen erä tuotetta, sul.p. 170-172 °, tämä tuote on sopivaa jatkotyöskentelyyn. Saanto on 68 %.
Esimerkki 4:
Suspensiota, jossa on 9-karbetoksi-2-(2-fluorifenyyli)- 7,8,9,10-tetrahydropyrido[3,4-e][1,2,4]triatsolo[l,5-c]pyri-midin-5(6H)-onia esimerkistä 3 (15,4 g) 2-metoksietanolissa (145 ml) ja 4-normaalisessa vesipitoisessa natriumhydroksi-dissa (73 ml), hämmennetään typpiatmosfäärissä 120°:ssa 16 tuntia. Jäähdytetyn reaktioseoksen pH säädetään vähitellen arvoon 6 laimealla kloorivetyhapolla, samalla seosta hämmentäen. Kiinteä aine kerätään, kiteytetään uudestaan 2-metok-sipropanolista ja kuivataan tyhjössä 100 °:ssa 20 tuntia.
19 86727 Näin saatu puhdas 2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-pyrido[3,4-e][l,2,4]triatsolo[1,5-c]pyrimidin-5(6H)-oni sulaa 254-257 °:ssa (saanto 68 %).
Esimerkki 5:
Seosta, jossa on 570 mg esimerkin 4 tuotetta, 8 ml metyyli-bromiasetaattia ja 15 ml kuivaa dimetyyliformamidia, sekoitetaan 100 °:ssa typpiatmosfäärissä 1,5 tuntia. Seos kaadetaan kylmään 8%:iseen natriumbikarbonaattiliuokseen ja sekoitetaan voimakkaasti kiteiden muodostamiseksi. Kiinteä aine kerätään, pestään vedellä (2 x 20 ml), sen jälkeen eetterillä (2 x 30 ml) ja kiteytetään uudestaan etanolista, saadaan 9-karboksimetoksimetyyli-2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydropyrido[3,4-e][1,2,4)triätsolo[1,5-c]pyrimidin-5(6H)-oni, sul.p. 265-266
Esimerkki 6:
Suspensioon, jossa on 280 mg esimerkin 4 tuotetta, 197 mg 3-pikolyylikloridihydrokloridia ja 10 ml kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään typpiatmosfäärissä 0,4 ml trietyylia-miinia samalla sekoittaen ja koko seosta sekoitetaan ympäröivässä lämpötilassa 94 tuntia. Reaktio sammutetaan kylmään 5%:iseen vesipitoiseen natriumhydroksidiliuokseen, jonka jälkeen kiteet muodostuvat vähitellen liuoksesta. Tuote pestään jäävedellä (2 x 5 ml), sen jälkeen eetterillä (2 x 10 ml) ja käsitellään kaksi kertaa ekvimolaarisella määrällä metaanisulfonihappoa metanolissa (10 ml). Muodostut valkoinen kiteinen tuote kerätään, pestään eetterillä (2 x 5 ml) ja kuivataan tyhjössä, saadaan puhdas 2-(2-fluorifenyyli)- 9-(3-pikolyyli)-7,8,9,10-tetrahydropyrido[3,4-e][l,2,4]-triatsolo[1,5-c]pyrimidin-5(6H)-oni.
20 86727
Esimerkit 7 ja 8:
Esimerkissä 6 kuvatulla menetelmällä saadaan 2-pikolyyli-kloridihydrokloridista 2-(2-fluorifenyyli)-9-(2-pikolyyli)- 7,8,9,I0-tetrahydro[3,4-e][1,2,4]triatsolo[1,5-c]pyrimidin-5(6H)-oni ja vastaavasti 4-pikolyyliyhdiste valmistetaan 4-pikolyylikloridihydrokloridistä.
Esimerkki 9:
Samalla menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 6, esimerkin 4 tuote saatetaan reagoimaan bentseenisulfonyyliklo-ridin kanssa, jolloin saadaan 2-(2-fluorifenyyli)-9-fenyyli-sulfonyyli-7,8,9,10-tetrahydropyrido[3,4-e][1,2,4]triatsolo-[1,5-c]pyrimidin-5(6H)-oni.
Esimerkki 10:
Suspensioon, jossa on 500 mg esimerkin 5 tuotetta 20 ml:ssa etanolia, lisätään 1 ml 4 N vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta ja seosta sekoitetaan keittäen palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 2 tuntia. Seos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos neutraloidaan jääetikalla, samanaikaisesti jäillä jäähdyttäen, saadaan kiinteä 9-karboksimetyyli-2-(2-fluorifenyyli )-7,8,9,10-tetrahydropyrido[3,4-e][1,2,4 jtriatsolo-[1,5-c]pyrimidin-5(6H)-oni.
Esimerkki 11: 500 mg esimerkin 10 tuotetta sekoitetaan 5 ml:ssa tionyyli-kloridia 4 tuntia, jonka jälkeen konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu aine käsitellään 50 ml: 11a kylmää kyllästettyä ammoniakkiliuosta metanolissa ja sekoitetaan yön yli, jonka jälkeen seos laimennetaan vedellä ja tuote 9-karbamoyylimetyyli-2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydropyrido[3,4-e][1,2,4]triatsolo[1,5-c]pyrimidin- 2i 86727 5(6H)-oni kerätään ja kiteytetään uudestaan dimetyyliaseta-midin ja veden seoksesta.
Esimerkki 12:
Liuokseen, jossa on 570 mg esimerkin 4 tuotetta jääetikan ja veden l:1-seoksessa, lisätään 324 mg kaliumsyanaattia 3 ml: ssa vettä sekoittaen samalla 35 °:ssa. Annetaan reagoida 2 tuntia, jonka jälkeen seos kuumennetaan hetkeksi 80 °:seen, jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja tuote 9-karbamoyyli-2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydropyrido[3,4-e][l,2,4]-triatsolo[l,5-c]pyrimidin-5(6H)-oni kerätään, pestään vedellä ja puhdistetaan kiteyttämällä uudestaan dimetyyliasetami-din ja veden seoksesta.
Esimerkki 13:
Seosta, jossa on 570 mg esimerkin 4 tuotetta, 360 mg bromi-asetonitriiliä, 10 ml dimetyyliformamidia ja 0,5 ml trietyy-liamiinia, sekoitetaan typpiatmosfäärissä 4 päivää. Seos kaadetaan l0%:iseen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiliuok-seen ja sekoitetaan voimakkaasti 1/2 tunnin ajan. Aine kerätään, pestään vedellä, jonka jälkeen eetterillä ja kuivataan tyhjössä, saadaan 9-syanometyyli-2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydropyrido[3,4-e][1,2,4]triätsolo[1,5-c]pyrimidin-5(6H)-oni.
Esimerkki 14:
Seosta, jossa on 640 mg esimerkin 13 tuotetta, 1,41 g natrium-atsidia, 120 mg ammoniumkloridia ja 10 ml dimetyyliformamidia, sekoitetaan 90 °:ssa 3 tunnin ajan typpiatmosfäärissä. Seos jäähdytetään ja sammutetaan 40 ml:aan jäävettä, sekoitetaan 1/2 tuntia ja hapotetaan varovasti jääetikalla, saadaan kiinteä tuote, joka on 2-(2-fluorifenyyli)-9-tetratsolyyli-metyyli-7,8,9,10-tetrahydropyrido[3,4-e][1,2,4]triatsolo[1,5,c]-pyrimidin-5(6H)-oni.
Claims (3)
1. Menetelmä 2-fenyyli- tai halofenyyli-tetrahydropyrido- [e][l,2,4]tiatsolo-[l,5-c]pyrimidonien valmistamiseksi, jotka ovat sopivia bentsodiatsepiinireseptorivaikuttajina/vasta vaikutta j ina ja joilla on kaava /R’ R Λ N U Λ, <la) H jossa R on a-metyylibentsyyli, karbamoyyli, fenyylisulfo-nyyli, karboksimetyyli, alempialkoksikarbonyylimetyyli, karbamoyylimetyyli, syanometyyli, pyridyylimetyyli tai tetratsolyylimetyyli ja tarkoittaa fenyyliä tai halofe-nyyliä, näiden tautomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava X on 2 3 8 6 727 R’ .CN N y jossa R' on vety, alempialkoksikarbonyyli tai R, joka tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Z on -NHC(=0)0-alempialkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan XI mukaisen hydratsidin kanssa °=C-Ri (XI) NH / h2n jossa Rj^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja, tarvittaessa, muodostunut yhdiste, jossa R' tarkoittaa alempialkoksikar-bonyyliä, hydrolysoidaan ja a) alkyloidaan muodostunut yhdiste tai b) asyloidaan muodostunut yhdiste tai c) sulfonoidaan muodostunut yhdiste tai d) alkyloidaan ja hydrolysoidaan muodostunut yhdiste tai e) alkyloidaan, hydrolysoidaan ja amidoidaan muodostunut yhdiste tai f) karbamoyloidaan muodostunut yhdiste tai g) alkyloidaan muodostunut yhdiste ja muutetaan saatu tähde R tetratsolyylirenkaaksi, ja/tai suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai muodostunut, vapaa yhdiste, joka sisältää 24 86727 suolaa muodostavan ryhmän, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-(2-fluorifenyyli)-9-(3-pikolyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-pyrido[3,4-e][1,2,4]triatsolof1,5-c]pyrimidin-5(6H)oni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 9-etoksikarbonyylimetyyli-2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydropyrido[3,4-e][1,2,4)triatsolofl,5-c]pyrimidin-5(6H)oni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91317386A | 1986-09-30 | 1986-09-30 | |
| US91317386 | 1986-09-30 | ||
| US2005587 | 1987-02-27 | ||
| US07/020,055 US4831013A (en) | 1986-03-20 | 1987-02-27 | 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| PCT/EP1987/000547 WO1988002370A1 (en) | 1986-09-30 | 1987-09-25 | 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof |
| EP8700547 | 1987-09-25 | ||
| CN89106168A CN1049120A (zh) | 1986-09-30 | 1989-08-03 | 制取合成材料的方法 |
| CN89106168 | 1989-08-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882081A0 FI882081A0 (fi) | 1988-05-04 |
| FI882081A FI882081A (fi) | 1988-05-04 |
| FI86727B FI86727B (fi) | 1992-06-30 |
| FI86727C true FI86727C (fi) | 1992-10-12 |
Family
ID=36741346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882081A FI86727C (fi) | 1986-09-30 | 1988-05-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl- eller halogenfenyl-7,8,9,10-tetrahydropyrido/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/-pyrimidoner |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0263071B1 (fi) |
| JP (1) | JPH06104666B2 (fi) |
| CN (1) | CN1049120A (fi) |
| AT (1) | ATE79380T1 (fi) |
| AU (1) | AU612331B2 (fi) |
| CA (1) | CA1317590C (fi) |
| DE (1) | DE3781080T2 (fi) |
| DK (1) | DK289888A (fi) |
| ES (1) | ES2051772T3 (fi) |
| FI (1) | FI86727C (fi) |
| GR (1) | GR3006247T3 (fi) |
| IE (1) | IE59815B1 (fi) |
| WO (1) | WO1988002370A1 (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE64917B1 (en) * | 1988-02-05 | 1995-09-20 | Riker Laboratories Inc | Triazolo[1,5-c]pyrimido[1,4]azines as bronchodilators |
| US5173492A (en) * | 1989-09-14 | 1992-12-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | s-Triazolo(3,4-I)purine derivatives |
| CA2029651C (en) * | 1989-11-17 | 2000-06-06 | David D. Davey | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
| EP0459702A1 (en) * | 1990-05-29 | 1991-12-04 | Zeneca Limited | Azole Derivatives |
| US5095015A (en) * | 1990-07-24 | 1992-03-10 | Neurogen Corporation | Certain azacycloalkyl imidazopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands |
| US5185446A (en) * | 1990-09-04 | 1993-02-09 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl imidazopyrimidines; a new class of gaba brainreceptor ligands |
| US5206222A (en) * | 1991-05-22 | 1993-04-27 | Vanderbilt University | Methods for the reduction of myocardial reperfusion injury |
| GB9111131D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9111130D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Azole derivatives |
| GB9125002D0 (en) * | 1991-11-25 | 1992-01-22 | Ici Plc | Azole derivatives |
| IT1264901B1 (it) * | 1993-06-29 | 1996-10-17 | Schering Plough S P A | Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(15-c)pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2 dell'adenosina |
| CA2144330A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-02-09 | Fumio Suzuki | A therapeutic agent for parkinson's disease |
| US5955465A (en) * | 1996-03-22 | 1999-09-21 | Neurogen Corporation | 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones |
| US5677309A (en) * | 1996-03-22 | 1997-10-14 | Neurogen Corporation | 1,2,4-triazolo 4,3-c! quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones; a new class of GABA brain receptor ligands |
| CN1060698C (zh) * | 1996-04-26 | 2001-01-17 | 清华大学 | 可完成多种快速原型制造工艺的多功能设备 |
| CN1061279C (zh) * | 1996-06-21 | 2001-01-31 | 李琎 | 制造铁铝或铁三铝金属间化合物零件的方法 |
| CA2284737C (en) | 1997-03-24 | 2007-03-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine derivatives |
| ES2195545T3 (es) * | 1998-04-03 | 2003-12-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivados de triazolopurina, composicion medicinal que contiene los derivados, agnete compatibilizante del receptor a3 de adenosina y remedio contra el asma. |
| DE19826843A1 (de) * | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Imidazotriazolopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6448253B1 (en) * | 1998-09-16 | 2002-09-10 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Adenosine A3 receptor modulators |
| DE60010311T2 (de) | 1999-09-28 | 2005-05-12 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc., Naruto | Triazolpurin-derivate, medikamentzusammensetzungen, die diese enthalten und mittel, die affinität zum adenosin a3 rezeptor zeigen |
| PE20030477A1 (es) | 2001-10-15 | 2003-06-06 | Schering Corp | ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A2a |
| US7196106B2 (en) | 2002-11-05 | 2007-03-27 | Merck & Co., Inc | Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use |
| MXPA05013148A (es) * | 2003-06-10 | 2006-03-17 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Un metodo de tratamiento de un trastorno de la ansiedad. |
| WO2014101113A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperazine-substituted 7-methoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amine compounds with a2a antagonist properties |
| GB2575490A (en) | 2018-07-12 | 2020-01-15 | Recordati Ind Chimica E Farmaceutica Spa | P2X3 receptor antagonists |
| TWI837171B (zh) * | 2018-08-30 | 2024-04-01 | 日商鐵勒史東股份有限公司 | 用於抑制黃嘌呤氧化酶之肼基嘌呤化合物及三唑嘌呤化合物 |
| CA3135449A1 (en) * | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Tera Stone Co., Ltd | Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them |
| WO2022029063A1 (en) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyrido[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amines |
| CN116380599B (zh) * | 2023-06-06 | 2023-08-11 | 江苏省沙钢钢铁研究院有限公司 | 一种大尺寸非金属夹杂物的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0181282A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-05-14 | Ciba-Geigy Ag | Triazolochinazolinverbindungen |
| FR2576022B1 (fr) * | 1985-01-11 | 1987-09-11 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPS62135475A (ja) * | 1985-09-30 | 1987-06-18 | チバ−ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト | ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン |
| EP0217748B1 (en) * | 1985-09-30 | 1991-02-06 | Ciba-Geigy Ag | 2-Substituted-e-fused-[1,2,4,]triazolo-[1,5-c]pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof |
-
1987
- 1987-09-25 DE DE8787810560T patent/DE3781080T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-25 WO PCT/EP1987/000547 patent/WO1988002370A1/en active IP Right Grant
- 1987-09-25 EP EP87810560A patent/EP0263071B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-25 ES ES87810560T patent/ES2051772T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-25 AU AU80271/87A patent/AU612331B2/en not_active Ceased
- 1987-09-25 AT AT87810560T patent/ATE79380T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-25 JP JP62505839A patent/JPH06104666B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-28 CA CA000547940A patent/CA1317590C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-29 IE IE261587A patent/IE59815B1/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-05-04 FI FI882081A patent/FI86727C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 DK DK289888A patent/DK289888A/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-08-03 CN CN89106168A patent/CN1049120A/zh active Pending
-
1992
- 1992-11-13 GR GR920401657T patent/GR3006247T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1049120A (zh) | 1991-02-13 |
| DK289888D0 (da) | 1988-05-27 |
| IE59815B1 (en) | 1994-04-06 |
| JPH06104666B2 (ja) | 1994-12-21 |
| WO1988002370A1 (en) | 1988-04-07 |
| EP0263071A1 (en) | 1988-04-06 |
| FI86727B (fi) | 1992-06-30 |
| DK289888A (da) | 1988-05-27 |
| AU612331B2 (en) | 1991-07-11 |
| EP0263071B1 (en) | 1992-08-12 |
| IE872615L (en) | 1988-03-30 |
| DE3781080D1 (de) | 1992-09-17 |
| ATE79380T1 (de) | 1992-08-15 |
| GR3006247T3 (fi) | 1993-06-21 |
| FI882081A0 (fi) | 1988-05-04 |
| DE3781080T2 (de) | 1992-12-24 |
| AU8027187A (en) | 1988-04-21 |
| CA1317590C (en) | 1993-05-11 |
| JPH01500996A (ja) | 1989-04-06 |
| FI882081A (fi) | 1988-05-04 |
| ES2051772T3 (es) | 1994-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86727C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl- eller halogenfenyl-7,8,9,10-tetrahydropyrido/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/-pyrimidoner | |
| FI84068B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom bensodiazepin-receptoragonister/antagonister anvaendbara 2-aryl-cykloalkeno/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/pyrimidiner. | |
| KR101478368B1 (ko) | 유기 화합물 | |
| EP0492485B1 (en) | N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| PL153970B1 (en) | Process for manufacturing novel derivatives of thieno-/1,4/diazepins | |
| JPH08208652A (ja) | ８ａ，９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′，５′−ｄ〕ピリジン誘導体 | |
| PL208278B1 (pl) | 4-(2-Butyloamino)-2,7- dimetylo-8-(2- metylo-6- metoksypiryd-3- ylo) pirazolo[1,5-a]-1,3,5- triazyna i jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz sposób skryningu ligandów dla receptora CRF i sposób wykrywania receptorów CRF | |
| BRPI0612075A2 (pt) | pirazolo[1,5-a]pirimidinas halogenadas, processos, usos receptores gaba-a, composições e intermediários | |
| US4831013A (en) | 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
| US5968946A (en) | Heterocyclic derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| US4503050A (en) | Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines | |
| NZ243595A (en) | Imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4477450A (en) | Triazolo [4,3-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings | |
| NO167028B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)pyrimidinderivater | |
| FI88036B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom bensodiazepinreceptoragonister/antagonister anvaendbara 2-aryl-tetrahydro(pyrido- och pyrrolo)/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/pyrimidoner | |
| Galanski et al. | Studies on the chemistry of thienoanellated O, N-and S, N-containing heterocycles. Part 30: Synthesis and pharmacological properties of thieno [2, 3-b][1, 4] thiazines with potential vasopressin receptor antagonistic activity | |
| US4372956A (en) | 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI71149C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/3,4-d//2/bensazepinderivat | |
| JPS62135475A (ja) | ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン | |
| US5057534A (en) | 3-amino-5-arylpyrazole-4-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects | |
| AU2003204221B2 (en) | Dipyridoimidazolderivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| NZ230436A (en) | Imidazobenzodiazepine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| JPH0676414B2 (ja) | ベンゼン縮合複素環化合物 | |
| JPH054986A (ja) | ピラゾロキノリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD | Application lapsed | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |