FI88036B - Foerfarande foer framstaellning av saosom bensodiazepinreceptoragonister/antagonister anvaendbara 2-aryl-tetrahydro(pyrido- och pyrrolo)/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/pyrimidoner - Google Patents

Description

88036

Menetelmä bentsodiatsepiinireseptoriagonisteina/antagonisteina käyttökelpoisten 2-aryyli-tetrahydro(pyrido- ja pyrrolo)[e][1,2,4]triatsolof1,5-c]pyrimidonien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av säsom bensodiaze-pinreceptoragonister/antagonister användbara 2-aryl-tetra-hydro(pyrido- och pyrrolo)[e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimi-doner (Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta n:o 86 3904, patentti n:o 84068)

Keksinnön kohteena on menetelmä bentsodiatsepiiniresepto-riagonisteina/antagonisteina käyttökelpoisten 2-aryyli-tetrahydro(pyrido- ja pyrrolo)[e][1,2,4]triatsolo[1,5-c]-pyrimidonien valmistamiseksi, joilla on kaava (Ia) /i 2~i R'N0Cl , o

H

sen tautomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolo-- - . jen valmistamiseksi, jossa kaavassa A on -CH2-CH2- tai >CH-CH3 ja R on C1-C4-alkyyli, bentsyyli, 2-fenetyyli, bentsoyyli, ani-linokarbonyyli, etoksikarbonyyli tai fe-nyyliasetyyli ja R^^ on fenyyli, halogeeni f enyy li, furyyli, pyridyyli tai pyrrolyyli.

Muita keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ovat vastaavat isomeeriset muodot, joissa pyrimidonityppi on toisessa asemassa kuten seuraavassa esitetään: H Rt Rl N —( N-/

/ Yi 1 XN

R'\X JL (lb) ja AXÄ ac) a^n-^>0 A n \,h 2 80036

Kaavoilla (Ib) ja (Ie) esitetyt tautomeeriset muodot voivat esiintyä yhdessä edellä esitetyn kaavan (Ia) kanssa.

Edellä esitetyt yhdisteet ovat bentsodiatsepiini-vaikutta-jia/vastavaikuttajia ja niillä on anksiomoduloiva vaikutus. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat adenosiini-vaikuttajia/vastavaikuttajia. Bentsodiat-sepiini-vastavaikuttajat ovat ensi sijassa käyttökelpoisia anorektisina aineina, CNS-stimulointiaineina ja aineina, jotka lisäävät havaintokykyä. Ne ovat käyttökelpoisia myös rauhoittavien bensodiatsepiinilääkkeiden sedatiivisten vaikutusten vastavaikuttajina. Bentsodiatsepiini-vaikuttajät ovat ensisijassa käyttökelpoisia anksiolyyttisinä aineina, CNS-depressantteina ja kouristuksia estävinä aineina. Ade-nosiini-vastavaikuttajat ovat käyttökelpoisia ensi sijassa anti-astmaattisina aineina ja niitä voidaan käyttää myös hoidettaessa sydämen hidaslyöntisyyttä (bradyarrhytmias), johon liittyy kliinisiä oireita, kuten myokardiaalinen infarkti ja hengityssalpaus unessa (sleep apnea). Adenosii-nivaikuttajät ovat ensi sijassa käyttökelpoisia anti-hy-pertensiivisina aineina.

··' * Triatsolo[ 1,5-c]pyrimidiini-yhdisteitä on kuvattu lukui sissa viitejulkaisuissa. US-patentti 3,045,015 koskee ensi sijassa bisyklisiä yhdisteitä, joissa on triatsolopyrimi-diinirenkaan 2-asemassa substituoimaton aminoryhmä. Kui-"···' tenkin eräitä trisyklisiä renkaita on kuvattu yleisesti, niissä sykloheks-l-eenirengas on fuusioitunut pyrimidiini-renkaan [e]-sivulle. Nämä yhdisteet on esitetty patenttivaatimuksissa bronkodilaattoreina, hengitystä stimuloivina ja niveltulehdusta estävinä aineina. Lisäksi mainitaan an-. tibakteeriset, sedatiiviset ja hypotensiiviset ominaisuu- det. Julkaisussa J. Med. Chem. 17., 645-648 (1978), Novison päättelee, että US-patentissa 3,045,015 esitetyt yhdisteet ovat aktiivisia, koska ne inhiboivat CAMP-fosfodiesteraa-sin, Shishoo julkaisussa J. Heterocyclic Chem. 18, 43-46 3 8 ΰ O 3 6 (1981) esittää synteesit kulmikkaille trisyklisille yhdisteille, jotka ovat triatsolopyrimidiinejä, joissa hetero-sykli on fuusioitunut pyrimidiinirenkaan [e]-sivulle. Nämä ovat triatsolopyrimidiinirengassysteemin 2-asemassa subs-tituoimattomia ja niillä on H, alkyyli, aryyli tai aryyli-alkyyli samassa asemassa, jossa =0 tai -OH sijaitsee tämän keksinnön mukaisessa kaavassa (Ia).

Muita heterosyklisiä renkaita, jotka ovat fuusioituneet [1,2,4]-triatsolo[1,5-c]pyrimidiinirengassysteemin [e]-sivulle on esitetty julkaisussa Huang et ai., Tetrahedron 21, 1363-7 (1975); Leonard ja Wiemar, J.O.C. 39, 3438-40 (1974); Temple et ai., J.O.C. 30, 3601-3 (1965); Sauter ja Stanetty, Monatsh. Chem. 106, 111-6 (1975); Brown ja Shino-zuka, Australian J. Chem. 34., 189-194 (1981) ; Bhat, Schram ja Townsend, C.A. 95,98200z (1981); Bhat ja Townsend, J.C.S. perkin I, 1981. 2387-2393; Schneller ja Clough, J. Heterocyclic Chem. 1974, 975-7; Sangapure ja Agasimundin, Indian J. Chem. B, 1980, 115-117; Saikachi, Matsuo ja Matsuda,

Yakugaku Zasshi, 1969. 1434-9; ja Petric, Tisler ja Sta- novnik, Monatsh. Chem. 114. 615-624 (1983). Yhdelläkään . näistä yhdisteistä ei ole triatsolopyrimidiinin 7-aseroassa karbonyyli-, tiono- tai iminoryhmää. Lisäksi ainoastaan Saikachi et ai. mainitsevat yhdisteen, jossa on triatsolopyrimidiinin 2-asemassa aryyliryhmä. Mitään biologisia ominaisuuksia ei esitetä.

Lisäksi l,2,4-triatsolo[l,5-c]kinatsoliineja, 1,2,4-triatsolo[4,3-c]kinatsoliineja ja 1,2,4 triatsolo[2,3-c]-pyrimidiinejä, joilla on antiallergisia, hypotensiivisiä, bronkodilataattorisia, antibakteerisia, antiartriittisia ja anti-inflammatoria ominaisuuksia, on kuvattu aikaisemmin EP-julkaisussa 80176, DE-julkaisussa 2 261 095 sekä US-julkaisuissa 3,045,015 ja 3,850,932" sekä

Yllättävästi on todettu, että kaavan I mukaiset 2-aryy-li-tetrahydro(pyrido- ja pyrrolo)[e][1,2,4]triatsolo[1,5- ο Λ P -7 /* . -j o u o 6 4 e]-pyrimidonit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia bentsodiatsepiiniresepto-riagonisteina/antagonisteina.

Koska ainoat tunnetut yhdisteet, joilla on (hyödyllinen) biologinen aktiivisuus, ovat triatsolopyrimidiinirengas-systeemin 2-asemassa substituoidut substituoimattomalla aminoryhmällä, olisi odottanut, että tällainen ryhmä olisi välttämätön käyttökelpoisten, biologisten ominaisuuksien esiintymiselle. Yllättäen on nyt huomattu, että korvaamalla tämä aminoryhmä aryyli-, heteroaryyli- tai ei-aromaat-tisella heterosyklyyliosalla, saadaan myös biologisesti aktiivisia yhdisteitä. Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia anksiomodulaattoreina ja bentsodiat-sepiini- ja/tai adenosiini-vaikuttajina/vastavaikuttajina.

Tässä hakemuksessa käytettäessä termiä "alempialkyyli" tarkoitetaan mieluimmin 1-7 hiiliatomia, vielä mieluummin 1-5 hiiliatomia ja kaikkein mieluimmin 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä.

Erityisen edullisia ovat kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa R-l on 2-fluorifenyyli, A on -CH2-CH2- ja R on bent-syyli. Lisäksi muita tärkeitä yhdisteitä on esitetty esi-; merkeissä.

Patenttivaatimuksissa esitetyt yhdisteet voivat muodostaa happoadditiosuoloja, mieluimmin farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. Happoadditiosuolat voidaan muo-* dostaa lisäämällä epäorgaanisia tai orgaanisia happoja.

. *. Esimerkkejä epäorgaanisista suoloista oavt halogenidisuo- ·;; lat, erityisesti kloridit ja sulfaatit. Orgaaniset hapot ··· voivat sisältää esimerkiksi alempialkyyli- tai aryyliryh- miä, joihin on liittynyt yksi tai useampi karboksi- tai sulforyhmä. Eräitä esimerkkejä orgaanisista suoloista ovat 5

o n n 7 £ υ u U u O

esimerkiksi asetaatti-, metaanisulfonaatti-, tolueenisul-fonaatti-, fumaraatti, kinnamaatti- ja bentsoaattisuolat.

Kaavojen (Ia) - (Ie) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat bentsodiatsepiini-vaikuttajia/vastavaikuttajia ja anksiomoduloivia aineita. Lisäksi nämä yhdisteet ovat adenosiini-vastavaikuttajia, anti-astmaattisia aineita, keskushermostoa stimuloivia aineita; ne lisäävät havaintokykyä. Nämä edut tulevat esiin imettäväisillä, kuten ihmisillä, kun yhdisteitä annostetaan oraalisesti, intraperitoneaalisesti tai inhaloi-malla annoksina, jotka ovat 0,01 mg/kg - 500 mg/kg kehon painoa, mieluimmin 0,1-100 mg/kg ja vielä mieluimmin 10-30 mg/kg.

Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet sitoutuvat bentsodiatsepiinireseptoreihin ja aikaansaavat esim. ank-siolyyttiset ja/tai kouristusta vastustavat vaikutukset tai bentsodiatsepiinilääkkeiden vaikutusten vastavaikutuksen. Mainitut vaikutukset voidaan havaita in vitro- ja in vivo-testeillä, joissa käytetään koe-eläiminä mieluimmin imettäväisiä, esim. hiiriä, rottia tai apinoita. Mainitut yhdisteet voidaan antaa niille enteraalisesti tai parente-raalisesti, mieluimmin suun kautta tai ihonalaisesti, laskimonsisäisesti tai intraperitoneaalisesti, esimerkiksi gelatiinikapseleina tai vastaavasti vesipitoisten liuosten tai suspensioiden muodossa. Käytetty annos voi olla noin 0,1 - 100 mg/kg/päivä, mieluimmin se on noin 0,5 - 50 mg/kg/päivä, edullista on käyttää noin 1-25 mg/kg/päivä. In vitro käytetty annos voi olla konsentraatioltaan 10-5 - 10"10 M, mieluimmin noin 10-7 - 10“9 M.

Mainittujen uusien yhdisteiden hermostoa säätelevän aktiivisuuden, joka ilmenee niiden ominaisuutena sitoutua bent-sodiatsepiinireseptoriin, määrittäminen tehdään reseptori-sitoutumistestillä in vitro, esim. tavalla, joka on esi- 6 o -» o ~y /· O O L; O 0 tetty julkaisussa Nature 266. 732 (1977) tai Proc. Nat. Sei. USA 74., 3805 (1977). Käytettäessä tritioitua flunit-rasepaamia, muiden lääkeaineiden vaikutus mainitulle reseptorille voidaan testata helposti seuraavalla tavalla: Rotan etuaivoista saatuja synaptosomaalisia membraaneja inkuboidaan 0-5 °:ssa 30 minuutin ajan yhdessä 0,5 nM tri-tioidun flunitratsepaamin ja testattavan aineen erilaisten konsentraatioiden kanssa puskuroidussa väliaineessa, jonka pH pidetään arvossa 7,5. Testattavan aineen erilaiset kon-sentraatiot omaavat liuokset valmistetaan laimentamalla 4,2 mM varastoliuos dimetyyliasetamidi-etanoliseoksessa (1:10) 50 mM tris-HCl-puskurilla, jonka pH on 7,5. Mem-braanit, jotka sisältävät reseptorit yhdessä erilaisten määrien kanssa tritioitua flunitratsepaamia, suodatetaan lasikuitusuodattimilla, jotka sen jälkeen analysoidaan nestetuikelaskimessa. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden konsentraatio, joka tarvitaan, jotta 0,5 nM tritioidun flunitratsepaamin spesifinen sitoutuminen estyy 50 Insesti, t.s. yhdisteiden IC50-arvo, määritetään graafisesti. Seuraavat IC50-arvot (nanomolaariset arvot) saadaan tietyille esimerkkiyhdisteille: < « · I; ^ Ί o 7 ^ η U Ο Ο

Yhdiste esimerkistä # Flunitratsepaamin sitoutuminen 1 0,44 2 13,3 6 2,4 8 440 9 >1000 10 50 11 140 12 67 13 180 14 150 15 110 16 28 17 >1000

In vivo bentsodiatsepiinireseptoriin sitoutuminen määritetään pääasiassa kuten on kuvattu julkaisuissa Eur. J. Pharmacol. 4jJ, 213 (1978) ja Nature 275. 551 (1978). Testattavat yhdisteet, jotka ovat maissitärkkelyskantoaineessa, annostetaan oraalisesti tai intraperitoneaalisesti hiirille tai rotille. Kolmekymmentä minuuttia myöhemmin häntä-laskimoon injektoidaan 3H-flunitratsepaamia (2 nmoolia/kg suolaliuoksessa), ja eläimet tapetaan 20 minuutin kuluttua . flunitratsepaami-injektiosta. Sen jälkeen aivot testataan määrittämällä radioaktiivisuus nestetuikelaskimessa radio-·*" ligandin sitoutumisesta reseptoreihin. Lääkeaineella käsi tellyissä eläimissä 3H-flunitratsepaamin sitoutumisen väheneminen (verrattuna sitoutumiseen, joka havaitaan eläimillä, jotka on käsitelty ainoastaan kantoaineella) osoittaa testattavan yhdisteen sitoutumista bentsodiatsepiinireseptoriin.

Anksiolyyttiset vaikutukset havaitaan, esimerkiksi Cook-Davidsonin konflikti-menetelmällä, jossa käytetään uros Wistar-rottia, joiden paino pidetään 80 %:ssa normaalista painosta dieetillä - veden saantia ei kuitenkaan rajoiteta.

O *> O "7 f

8 O <J U O O

Niitä harjoitetaan painamaan vipua valmennushäkissä, jossa on myös nesteannostelija, valo, kaiutin ja ristikkopohja. Sekä vipu että ristikko on yhdistetty sähköiskun antavaan laitteeseen ja häkki on asetettu äänivaimennettuun huoneeseen, jossa valkoista kohinaa aikaansaava laite on aktivoituna testin ajaksi, minkä tahansa ulkoapäin tulevan kuulohavainnon naamioimiseksi. Jokainen 47 minuutin pituinen jakso muodostuu kahdesta vaihtuvasta ohjelmasta. Ensimmäinen on 30 sekunnin vaihteluväliohjelma [Variable Interval (VI) schedule], kestäen 5 minuuttia, jonka aikana jaetaan makeutettu, kondensoitu maitoannos, joka seuraa ensimmäisen vivun painalluksen jälkeen keskimäärin 30 sekunnin välein ja lääkkeellä aikaansaatua vähenemistä tässä suorituksessa pidetään osoituksena neurologisesta vajavuu-deta. Välittömästi VI-ohjelmaa seuraa sekä 1000 Hz ääni että valoilmiö, jotka osoittavat toisen "Fixed Ratio" (FR)-ohjelman alkamista, joka kestää 2 minuuttia, jolloin maitotäydennys jaetaan samanaikaisesti jalkoihin suunnatun sähköiskun kanssa, joka välittömästi seuraa kymmenettä rea-gointikertaa, jolloin muodostuu konfliktitilanne. Mainitun sähköiskun intensiteetti on 2,0-3,6 mA, vaihdellen jokai-Y; sella eläimellä, jotta eläimet säädetään noin 25-100 rea- gointikertaan tämän ohjelman kuluessa jakson aikana. Suo-rituksen lääkkeellä indusoitua lisääntymistä FR-ohjelmassa pidetään osoituksena tuskaa lievittävistä (antianxiety) vaikutuksista. Tämä lisääntynyt suoritus mitataan jalkoihin annettujen sähköiskujen lisääntyneestä lukumäärästä kuuden FR-jakson kuluessa, joista jokainen kestää 2 minuuttia.

Kouristuksia estävät vaikutukset todetaan esimerkiksi stan-: dardi Metrazole- (pentyleenitetratsoli) ja maksimaalisella sähköiskutestillä, jossa kouristuksia estävä aktiivisuus testataan, esim. oraalisesti rotilla.

Uros Wistar-rotat (130-175 g) pidetään paastolla 18 tuntia, niille annetaan kuitenkin niiden haluama määrä vettä ennen I; 9 η ί λ 7 / J \J U 0 0 testausta. Testattava yhdiste annostetaan, maissitärkkelyk-sen toimiessa kantoaineena, oraalisesti intuboimalla tilavuuden ollessa 10 ml/kehon painokilo. Tunti testattavan yhdisteen annostamisen jälkeen eläimille annetaan laskimonsisäisesti (häntälaskimo) 24 mg/kg Metrazolea vedessä tilavuuden ollessa 2,5 ml/kehon painokilo. Rotat laitetaan välittömästi läpinäkyviin sylintereihin ja tarkkaillaan ainakin 5 sekuntia kestäviä nykiviä kohtauksia seuraavan 60 sekunnin kuluessa. ED50 on annos, jolla puolet eläimistä suojellaan Metrazolen indusoimilta nykiviltä kohtauksilta havaintojaksojen aikana.

Bentsodiatsepiini-vastavaikutus mitataan diatsepaamin kouristuksia estävän aktiivisuuden vastavaikutuksella rotassa Metrazole-mallissa. Diatsepaami (5,4 mg/kg/po) ja testattava yhdiste annostetaan 1 tunti ennen Metrazole-annostus-ta.

Maksimaalisessa sähköiskumenetelmässä, jossa mitataan kouristuksen estoaktiivisuutta rotilla, tautikohtaukset indusoidaan antamalla 150 mA sähkövirtaa 0,2 sekunnin ajan sar-veiskalvoelektrodien läpi kaksi tuntia testattavan yhdisteen oraalisen annostuksen jälkeen, kuten edellä esitettiin Metrazole-testissä. ED50 on annos, jolla puolet eläimistä suojataan sähköiskun indusoimilta tautikohtauksilta ;· 5 sekunnin havaintojakson kuluessa.

Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden farmakologinen bentsodiatsepiini-vaikuttaja- ja/tai vastavaikut- * tajaominaisuus voidaan määrittää myös mittaamalla niiden • vaikutus rotan aivomembraanivalmisteessa 3H-flunitratse-paamin korvautumisesta gamma-aminovoihapon (GABA) läsnäollessa tai sen puuttuessa. 3H-muskimolsitoutumisen muutoksesta etatsolaatilla, tai etatsolaatin sitoutumisesta tai : ' : 35S-butyyli-bisyklofosforotionaatin (TBPS) sitoutumisesta.

10 r> ,*> n ? /·

O u U O O

Näin ollen keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia hermostoa aktivoivina aineina, esim. bentsodiatsepiini-reseptorin vaikuttajina/vastavaikutta-jina, esimerkiksi hoidettaessa tai käsiteltäessä hermosto-sairauksia, kuten tuskaisuutta (anxiety), kouristuskoh-tauksia (epilepsia) tai muita imettäväisten sairauksia, jotka ovat herkkiä mainitulle bentsodiatsepiinivaikutta-jille/vastavaikuttajille. Ne ovat käyttökelpoisia myös muiden arvokkaiden tuotteiden, erityisesti farmakologisesti aktiivisten, farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa.

Näistä ja muista menetelmistä on yksityiskohtaisemmin kerrottu julkaisussa Woods, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, Voi. 231, No. 3, 572-576 (1984).

Yhdisteisiin, jotka ovat bentsodiatsepiini-vaikuttajia, kuuluvat ne kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa on 2-furanyyli tai halogeenifenyyli, A on -CH2-CH2“ ja R on mieluimmin bentsyyli. Spesifisiä bentsodiatsepiini-vaikuttajia ovat esimerkkien 1, 3, 4 ja 5 yhdisteet.

r': Erityisesti keksintö koskee spesifisten, esimerkeissä mai nittujen yhdisteiden valmistusta.

1 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet voi daan valmistaa alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti. Lisäksi yhdisteet, joilla on kaava (Ia) - (Ie) voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä. Tässä esitetyt rakennekaavat johtavat kaavan (Ia) mukaisiin yhdisteisiin. Vastaavat kaavojen (Ib) ja (Ie) mukaiset tuotteet voidaan saada käyttämällä vastaavia lähtöaineita.

Menetelmässä saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste 11 ο Λ ·Λ 7 r

^ O O

R“N Γ (Π).

A ^—NHC (=0)0-alempialkyyli jossa R ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (III) mukaisen hydratsiinin kanssa O.

R1 h2n'NH <πι>· jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa hydrolysoidaan saatu yhdiste, jossa R tarkoittaa etoksikarbo-nyyliä, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R tarkoittaa vetyä, ja sen jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan haluttaessa reagoimaan bentsoyylikloridin, fenyyli-asetyylikloridin tai fenyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on bentsoyyli, fenyyliasetyyli tai anilinokarbonyyli, ja haluttaessa muutetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Reaktio tapahtuu mieluimmin inertissä liuottimessa, kuten eetteriliuottimessa, esimerkiksi dioksaanissa tai alkoho-liliuottimessa, esimerkiksi 2-metoksietanolissa, tai nes--- temäisessä amidissa, esimerkiksi dimetyyliasetamidissa. Reaktio voidaan suorittaa emäksen, kuten tertiäärisen amiinin, esimerkiksi trimetyyliamiinin, trietyyliamiinin ja erityisesti tripropyyliamiinin läsnäollessa.

: Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan muodostaa käsitte lemällä o-aminobentsonitriili alempialkyyliklooriformiaa-tilla, esimerkiksi etyyliklooriformiaatilla.

Edullisia liuottimia ovat alkoholit, erityisesti 2-metok-sietanoli ja kaikkein mieluimmin amidit, esim. 1-metyyli- 12 *4 ·Λ ~2 S-

o U O O

2-pyrrolidinoni tai dimetyyliasetamidi. Reaktio suoritetaan mieluimmin lämpötilassa, joka on 0-250 °C, edullisesti 20-150 °C:ssa.

Lisäksi valmistettu, kaavan (Ia) mukainen yhdiste voidaan muuttaa toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi.

Edellä kuvatuissa keksinnön mukaisissa yhdisteiden valmistusmenetelmissä reaktiot suoritetaan standardiolosuhteis-sa. Esimerkiksi reaktioseokset voidaan jäähdyttää tai kuumentaa sopiviin lämpötiloihin, voidaan lisätä sopivia liuottimia ja katalysaattoreita ja reaktio voidaan suorittaa inerttiatmosfäärissä.

Patenttivaatimuksissa esitetyt suolat ja neutraalit yhdisteet ovat muutettavissa toisikseen. Esimerkiksi happoaddi-tiosuolat voidaan muuttaa neutraaleiksi yhdisteiksi käsittelemällä sopivalla emäksellä ja neutraalit yhdisteet voidaan muuttaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä vastaavalla hapolla.

. Valmistusmenetelmissä käytetyt lähtöaineet ovat joko tun nettuja tai niitä voidaan valmistaa alalla tunnettujen me-: : : netelmien mukaisesti.

Kaavan (Ia) - (Ie) mukaiset yhdisteet formuloidaan farma-. seuttisiksi valmisteiksi, jotka sisältävät tehokkaan mää rän kaavan (Ia) - (Ie) mukaisia triatsolopyrimidiiniyhdis-teitä tai niiden suolaa yhdessä tavanomaisten täyteaineiden tai kantoaineiden kanssa, jotka soveltuvat joko ente-raaliseen tai parenteraaliseen, kuten oraaliseen, bronki-aaliseen, rektaaliseen tai intravenöösiin (laskimonsisäi-seen) annostukseen.

Edellä keksintöä on kuvattu yleisesti, paremman käsityksen voi saada tarkastelemalla tiettyjä, spesifisiä esimerkke- rs ^ o / 13 O -ΊΟΟ jä, jotka tässä jäljempänä esitetään ja joiden tarkoitus on ainoastaan kuvata keksintöä, ei rajoittaa vaatimuksia ellei toisin määritellä. Esimerkeissä rengassysteemien numerointi on esitetty yleisesti hyväksyttyjen nimityssään-töjen mukaisesti. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.

Esimerkki 1:

Seosta, jossa on N-bentsyyli-3-syano-4-amino-A3-piperidii-nin etyylikarbamaattia (8,2 g), o-fluoribentshydratsidia (84,43 g), 2-metoksietanolia (96 ml) ja tri-n-propyyliamii-nia (3,9 ml), hämmennetään keittäen samalla palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 42 tuntia. Seos jäähdytetään ja saostunut, kiinteä aine kerätään, pestään etanolilla, kuivataan ja kiteytetään uudestaan 2-metoksietanolista, saadaan puhdas 9-bentsvvli-2-(2-fluorifenvvli)-7,8.9.10-tetra-hvdropvridor3.4-el f 1.2.41triatsolor1.5-clPvrimidin-5(6H)-oni, joka sulaa 256-259 °:ssa. Kun tämä käsitellään ekvi-molaarisella määrällä metaanisulfonihappoa metanolissa, muuttuu vapaa emäs metaanisulfonaattisuolaksi (38 %), jonka sul.p. 306-309° sen jälkeen kun on kiteytetty uudestaan dimetyyliasetamidin ja metanolin seoksesta, 1:1.

: Etyylikarbamaatti valmistetaan seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on natriumia (43,5 g) liuotettuna absoluuttiseen etanoliin (550 ml), lisätään 4-amino-3-syano-^3-piperidiiniä (29,1 g) ja dietyylikarbonaattia (280 ml) ja koko seosta hämmennetään keittäen samalla palautusjääh-·: dyttäen typpiatmosfäärissä 2 tuntia. Liuos jäähdytetään : jäillä ja siihen lisätään varovasti jääetikkaa (145 ml), jonka jälkeen vettä (600 ml). Vesipitoinen kerros uutetaan eetterillä useita kertoja ja uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy; saanto on 94 %.

N-bentsyyli-3-syano-4-amino-A3-piperidiini voidaan valmistaa artikkelin Taylor et ai., Tetrahedron 23, 855-890 (1967) mukaisesti.

Esimerkki 2:

Ο ·"> o 2 f 'J o U j O

Kun esimerkin l etyylikarbamaatti korvataan N,N'-dikarbet-oksi-3-syano-4-amino-Ä3-piperidiinilla, saadaan 9-karbet-oksi-2-(2-fluorifenvvli)-7.8,9,lO-tetrahydroovridof 3,4-e) -r1.2.41-triatsolor1.5-clPvrimidin-5(6H) oni. sul.p. 307-311°, hajaantuen, saanto 46 %.

Lähtöaineena käytetty bis-uretaani valmistetaan seuraaval-la tavalla:

Liuokseen, jossa on natriumetoksidia etanolissa, valmistettu 40,2 g:sta natriumia liuotettuna 500 ml:aan absoluuttista etanolia, lisätään 3-syano-4-amino-A3-piperidii-niä (26,9 g) valmistetaan kuten Bachmann ja Barker ovat esittäneet, julkaisussa J. Amer.Chem.Soc. 6£, 1535 (1947)) ja koko seosta keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti typ-piatmosfäärissä. Lisätään dietyylikarbonaattia (105 ml) ja koko seosta keitetään palatusjäähdyttäen 2 tuntia typpiat-mosfäärissä, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään varovasti jääetikkaa (20 ml), jonka jälkeen vettä (1,3 1). Muodostunut liuos uutetaan eetterillä (4 x 500 ml) ja eet-j ·· teriuutteet konsentroidaan noin 600 ml:ksi, kuivataan mag- : : . nesiumsulfaatilla ja konsentroidaan alennetussa paineessa *· siirapiksi. Hiertämällä eetterin kanssa, saadaan jonkin verran kiinteää ainetta kiteytymään ja konsentroimalla eetteripitoinen emäliuos saadaan toinen erä tuotetta, sul.p. 170-172°, tämä tuote on sopivaa jatkotyöskentelyyn. Saanto on 68 %.

Esimerkki 3:

Seosta, jossa on N-bentsyyli-3-syano-3-amino-A3-piperidii-nin etyylikarbamaattia (5,3 g), bentshydratsidia (2,53 g), dimetyyliasetamidia (70 ml) ja di-isopropyylietyyliamiinia (0,5 ml), hämmennetään keittäen samalla palautusjäähdyttä- I; o ^ o -? r 15 o o en typpiatmosfäärissä 18 tuntia. Seos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, hierretään isopropanolin kanssa ja muodostunut kiinteä aine kerätään, kuivataan ja kiteytetään uudestaan 2-metoksietanolista, saadaan puhdas 9-bentsvvli-2-fenvvli-7.8.9.10-tetrahvdropvridor3,4-el-Γ1.2.41 triatsolof1.5-clPvriroidin-5(6H)oni. sul.p. 257-259° (saanto 72 %).

Esimerkki 4:

Seosta, jossa on N-bentsyyli-3-syano-4-amino-A3-piperidii-nin etyylikarbamaattia (10 g), p-fluoribentshydratsidia (4,41 g) ja l-metyyli-2-pyrrolidiinia (80 ml), hämmennetään keittäen samalla palautusjäähdyttäen typpiatmosfää-rissä 20 tuntia. Haihdutetaan alennetussa paineessa suurimman osan liuotinta poistamiseksi, sen jälkeen laimennetaan isopropanolilla (100 ml) ja hämmennetään puoli tuntia. Saostunut tuote kerätään, pestään isopropanolilla ja kuivataan. Yhdiste muutetaan p-tolueenisulfonaattisuolaksi käsittelemällä ekvimolaarisella määrällä p-tolueenisulfo-nihappoa metanolissa. Suola suspendoidaan 2-metoksietano-liin, suodatetaan ja muutetaan takaisin vapaaksi emäkseksi | laimeassa ammoniumhydroksidissa, saanto 42 %. Puhdas jLr : bentsvvli-2-(4-fluorifenvvli)-7.8.9.10-tetrahvdropvrido- ·;- Γ 3.4-e) (1.2.41 triatsoloΓ1.5-clpvrimidin-5 (6H) oni sulaa 252-256° : ssa.

Esimerkki 5:

Kun esimerkissä 3 bentshydratsidi korvataan 4-klooribents-hydratsidilla, saadaan 9-bentsvvli-2-(4-kloorifenvvli)- 7.8.9.10-tetrahvdropvridor3.4-elf1.2.41triatsoloT1.5-c1-pvrimidin-5(6H)oni. joka sulaa 250-256°:ssa, saanto on 54 %.

Esimerkki 6: »> ^ O “· f

16 ^ ^ O

Kun esimerkissä 4 p-fluoribentshydratsidi korvataan 3-fluo-ribentshydratsidilla, saadaan 9-bentsvvli-2-(3-fluorifenvv-li)-7.8.9.10-tetrahvdropvridof 3.4-elΓ1.2.41triatsolofl.5-cl-pyrimidin-5{6H)oni. joka puhdistetaan metaanisulfonaatti-suolana. Kiteytetään uudestaan dimetyyliasetamidin ja me-tanolin seoksesta, jonka jälkeen se sulaa 299-302°:ssa ja saanto on 30 %.

Esimerkki 7:

Seosta, jossa on N,N'-dikarboetoksi-3-syano-4-amino-A3-pi-peridiiniä (18,5 g), 2-furaanikarboksyylihappohydratsidia (8,73 g), 2-metoksietanolia (220 ml) ja tri-n-propyyliamii-nia (90 ml), keitetään palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 18 tuntia. Seos jäähdytetään, konsentroidaan alennetussa paineessa paksuksi lietteeksi, laimennetaan vedellä (500 ml), hämmennetään 1 tunti ja kiinteä aine kerätään, pestään metanolilla ja kuivataan ilmassa. Näin saadaan 9-karbetoksi-2-(2-furvvli)-7.8.9-10-tetrahvdropvridof 3,4-e1-Γ1.241 triatsoloΓ1.5-clPvrimidin-5(6H)oni (11,1 g), joka : ’ · hajoaa 316-320°:ssa.

Esimerkki 8: . Suspensiota, jossa on 9-karbetoksi-2-(2-fluorifenyyli)- 7,8,9,10-tetrahydropyrido[3,4-e][l,2,4]triatsolo[1,5-c]py-rimidin-5(6H)onia esimerkistä 2 (15,4 g) 2-metoksietano-lissa (145 ml) ja 4 normaalisessa vesipitoisessa natrium-hydroksidissa (73 ml), hämmennetään typpiatmosfäärissä 120°:ssa 16 tuntia. Jäähdytetyn reaktioseoksen pH sääde-: : tään vähitellen arvoon 6 laimealla kloorivetyhapolla, sa malla seosta hämmentäen. Kiinteä aine kerätään, kiteytetään uudestaan 2-metoksipropanolista ja kuivataan tyhjössä 100°:ssa 20 tuntia. Näin saatu puhdas 2-(2-fluorifenvvli^- li “N ·'> /»

17 *.< ·- >j O

7,8,9,10-tetrahvdropvridor 3,4-elr1.2.41triatsolor1.5-cl -pvrimidin-5(6H) oni sulaa 254-257°:ssa (saanto 68 %).

Esimerkki 9:

Esimerkin 8 menetelmällä saadaan esimerkin 7 uretaanista 2-2-furwll-7.8.9.10-tetrahydropyrldo[3,4-e]Cl,2,41 -triatsolof1.5-clpvrimidin-5(6H)oni. joka sulaa 240-245°:ssa (saanto 72 %).

Esimerkki 10:

Liuokseen, jossa on 2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahyd-ropyrido[3,4-e][1,2,4]triatsolof1,5-c]pyrimidin-5(6H)onia (1,03 g, esimerkki 8), trietyyliamiinia (0,9 ml) ja 1-me-tyyli-2-pyrrolidinonia (18 ml), lisätään typpiatmosfäärissä ja magneettisekoittaen jäähauteessa bentsoyylikloridia (0,83 g). Hämmennetään huoneen lämpötilassa 48 tuntia, sen jälkeen laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liukenematon aine kerätään, pestään eetterillä ja kuivataan ilmassa, saadaan puhdas 9-bentsovvli-2-(2-fluorife-nvylil-7.8.9.lO-tetrahydro-pyridof 3.4-elf 1,2,4ltriatsolo-Γ1.5-clpvrimidin-5(6H1oni. joka sulaa 342-344°:ssa, saanto on 83 %.

: : Esimerkki 11:

Seosta, jossa on 2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydropy-rido[3,4-e][1,2,4]triatsolof1,5-c]pyrimidin-5(6H)onia (80,57 g, esimerkki 8) ja fenyyliasetyylikloridia (3 ml), kuumennetaan typpiatmosfäärissä 120°:ssa 4 tuntia. Seos laimennetaan eetterillä (30 ml) ja kiinteä aine kerätään, pestään eetterillä ja kuivataan ilmassa, saadaan puhdas 9-fe-: . nvvliasetyyli-2-(2-fluorifenyvlil-7.8.9,10-tetrahvdropyri- dor3.4-e]ri.2.41triatsolori.5-clpyrimidin-5(6Hloni. sul.p. 310-313°, saanto 85 %.

Esimerkki 12: I' ^ o 7 / 18 u o U o 0

Seosta, jossa on 2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydropy-rido[3,4-e][l,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidin-5(6H)onia (0,57 g, esimerkki 8) ja fenyyli-isosyanaattia (3 ml), kuumennetaan 120°:ssa 4 tuntia, jäähdytetään ja muodostunut kiinteä aine hierretään eetterin kansa (30 ml) , suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Näin saadaan puhdas 9-fe-nvvliaminokarbonvvli-2-(2-fluorifenvvli)-7,8.9.10-tetrahvd-ropvridor3.4-el f 1.2.41triatsolor1.5-clpyrimidin-5(6H)oni. jonka sul.p. 291293°, saanto 89 %.

Esimerkki 13:

Seosta, jossa on N-metyyli-3-syano-4-amino-A3-piperidiinin etyylikarbamaattia (14,6 g), o-fluoribentshydratsidia (10,78 g), tri-n-propyyliamiinia (9,5 ml) ja 2-metoksietanolia (230 ml), hämmennetään keittäen samalla palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 66 tuntia, jäähdytetään ja konsentroidaan pieneen tilavuuteen alennetussa paineessa. Jäännös hierretään isopropanolin kanssa ja muodostunut kiinteä aine kerätään, pestään metanolilla ja kuivataan. Kiinteä aine otetaan talteen metanoliin, käsitellään ekvi-molaarisella määrällä metaanisulfonihappoa ja muodostunut suola kerätään ja kuivataan ilmassa tyhjössä, saadaan puhdas 2-(2-fluorifenvvlil9-metvvli-7.8.9.10-tetrahvdropvri-doT 3.4-elΓ1.2.41triatsolof1.5-cl-pvrimidin-5(6ΗΪ oni-metaa-nisulfonaatti. sul.p. 285287°, saanto on 41 %.

Lähtöaine valmistetaan menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1, N-metyyli-3-syano-4-amino-A3-piperidiinistä, t joka valmistetaan kuten Cologne et ai. ovat esittäneet julkaisussa Bull. Soc. Chim. France, 1963. 2264-2270, saanto on 86 %.

i.

Esimerkki 14:

( · ' 'Ί ~7 S

19 - >./ U J O

Kun esimerkissä 13 N-metyyliyhdiste korvataan N-etyyli-3-syano-4-amino-A3-piperidiinin etyylikarbamaatilla saadaan 9-etvvli-2-(2-fluorifenyvli)-7.8.9.10-tetrahvdropvrido-r 3.4-elΓ1.2.41triatsolof1.5-cl-Pvrimidin-5(6H)oni-metaani-sulfonaatti. joka sulaa 284-286°:ssa, saanto on 48 %.

Etyylikarbamaatti valmistetaan menetelmällä, joka on esitetty esimerkissä 1, N-etyyli-3-syano-4-A3-piperidiinistä, joka valmistetaan menetelmällä, jonka ovat esittäneet Cologne et ai. julkaisussa Bull. Soc. Chim. France, 1963, 2264-2270, saanto on 81 %.

Esimerkki 15:

Kun esimerkin 13 N-metyyliyhdiste korvataan N-isopropyyli- 3-syano-4-amino-A3-piperidiinin etyylikarbamaatilla, saadaan 2-(2-fluorifenvvlii-9-isopropvvli-7.8.9.10-tetrahvd-ro-pvrido Γ 3.4-elf 1.2.41triatsolo Γ1.5-clpvrimidin-5-(6H)-oni-metaanisulfonaatti. sul.p. 300-303°, saanto 62 %.

Lähtöaineena käytettyä etyylikarbamaattia valmistetaan N-isopropyyli-3-syano-4-amino-A3-piperidiinistä kuten esimer-·· kissä 1 kuvataan. Tämä aminoyhdiste valmistetaan N-isopro-pyyli-bis(0-syanoetyyli)-amiinista, kuten ovat esittäneet Cologne et ai., julkaisussa Bull. Soc. Chim. France, 1963. 2264-2270.

Amiini valmistetaan saattamalla isopropyyliamiini reagoimaan vedessä kahden moolin kanssa akrylonitriiliä ympäröivässä lämpötilassa yli 4 päivän ajan, saanto on melkein kvantitatiivinen. Aine uutetaan eetterillä, eetteriliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan paksuksi öljyksi. Kaikki välituotteet ovat öljyjä, eikä niiden puhdistaminen ole välttämätöntä.

Ο Λ O -7 /-

Esimerkki 16: 20

Kun esimerkissä 13 N-metyyliyhdiste korvataan N-/3-fenetyy-li-3-syano-4-amino-Ä3-piperidiinin etyylikarbamaatila, saadaan 2-(2-fluorifenvvli)-9HS-fenetvvli-7.8.9.10-tetra-hvdropvridor 3.4-elΓ1.2.41triatsolor1.5-clpvrimidin-5(6H)-oni-metaanisulfonaatti. sul.p. 167-171°, saanto 38%.

Lähtöaineena käytetty etyylikarbamaatti valmistettiin samalla tavalla kuin etyylikarbamaatti esimerkissä 15, paitsi että isopropyyliamiini korvataan β-fenetyyliamiinilla.

Esimerkki 17:

Kun esimerkissä 4 N-bentsyyliyhdisteen etyylikarbamaatti korvataan l-bentsyyli-3-amino-4-syano-2-metyyli-A3-pyrro-liinin etyylikarbamaatilla saadaan 8-bentsvvli-2-(2-fluo-rifenvvli)-7-metvvli-7.9-dihvdro-8H-Pvrrolor3.4-elf 1.2.4 T-triatsoloΓ1.5-cΊpvrimidin-5-(6H)oni. jonka sul.p. 290-293° sen jälkeen kun on kiteytetty uudestaan 2-metoksietanolis-ta, saanto on 36 %.

Etyylikarbamaattivälituote valmistetaan 3-amino-l-bentsyy-li-4-syano-2-metyyli-A3-pyrroliinista (Cavalla, J. Chem. Soc. 1962, 4664) kuten esimerkissä 1 esitetään.

Esimerkki 18:

Kun p-fluoribentshydratsidi esimerkissä 4 korvataan 2-kloo-ribentshydratsidilla, saadaan 9-bentswli-2(2-kloorifenvv-li)-7.8.9.10-tetrahvdropvrido Γ3.4-βΊΓ1.2,41triatsolo Γ1.5-clPvrimidin-5(6ΗΪ-oni. Se puhdistetaan muuttamalla metaa-nisulfonaattisuolaksi metanolissa, sul.p. 295-296°, kokonaissaanto 36 %.

Esimerkki 19: •Λ ”> *·\ 7 /" 21 ' ν' O Ο

Kun p-fluoribentshydratsidi esimerkissä 4 korvataan piko-liinihappohydratsidilla, saadaan 9-bentswli-2-(2-pvrid-vvli)-7.8.9.10-tetrahvdropvrido r3.4-elΓ1.2.41triatsolo-Γ1.5-clpyrimidin-5(6ΗΪ-oni ja se puhdistetaan metaanisul-fonaattisuolana, sul.p. 290-291°, kokonaissaanto 28 %.

Esimerkki 20:

Kun p-fluoribentshydratsidi esimerkissä 4 korvataan pyrro-li-2-karboksyylihappohydratsidilla, saadaan 9-bentsvvli- 2-f2-pyrrolvvli)-7,8,9.10-tetrahvdropvridof 3,4-e Hl,2,4]-triatsoloT1.5-elPvrimidin-5(6ΗΪ-oni ja puhdistetaan tritu-roimalla metanolissa, suodatetaan ja kuivataan alipaineessa. Vapaa emäs, sul.p. 297-298°, saadaan 55 %:n saannolla.

Claims (3)

1. Menetelmä bentsodiatsepiinireseptoriagonisteina/antago-nisteina käyttökelpoisten 2-aryyli-tetrahydro(pyrido- ja pyrrolo)[e][l,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidonien valmistamiseksi, joilla on kaava (Ia) N-/’ /VvN R_Nn jT I (Ia), . O H sen tautomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa A on -CH2_CH2~ tai >CH-CH3, R on C1-C4-alkyyli, bentsyyli, 2-fenetyyli, bentsoyyli, anilinokarbonyyli, etoksikarbonyyli tai fenyyliasetyyli ja on fenyyli, halogeenifenyyli, furyyli, pyridyyli tai pyrrolyyli, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste R-N' JC (n)’ ;;; NHC (=0)0-alempialkyyli jossa R ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (III) mukaisen hydratsidin kanssa (,Π)· jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa hydrolysoidaan saatu yhdiste, jossa R tarkoittaa etoksi- , Λ Λ <Λ "Λ / Ο ό υ ο ο karbonyyliä, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R tarkoittaa vetyä, ja sen jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan haluttaessa reagoimaan bentsoyyliklori-din, fenyyliasetyylikloridin tai fenyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on bentsoyyli, fenyyliasetyyli tai anilino-karbonyyli, ja haluttaessa muutetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 9-bentsyyli-2-fenyyli-7,8,9, 10-tetrahydropyrido[3,4-e][1,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidin-5(6H)-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 9-bentsyyli-2-(3-fluorifenyy-li)-7,8,9,10-tetrahydropyrido((3,4-e][l,2,4]triatsolo[1,5- c]pyrimidin-5(6H)-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. • ' - Patentkrav: